MXPA03003455A - Agonistas del receptor beta3-adrenergico y usos de los mismos. - Google Patents

Agonistas del receptor beta3-adrenergico y usos de los mismos.

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Abstract

El presente invento proporciona agonistas del receptorß3-adrenérgico, de Fórmula estructural (I) (ve fórmula) los estereoisómeros y profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profármacos, fórmula en que Ar, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, e Y son como aquíse definen;el invento proporciona además productos intermediosútiles para la preparación de los compuestos de Fórmula (I);combinaciones de los compuestos de Fórmula (l), los estereoisómeros y profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profármacos, con agentes antiobesidad;composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de Fórmula (l), los estereoisómeros y profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profármacos, o composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de Fórmula (l), los estereoisómeros y profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profármacos, y agentes antiobesidad;y métodos para tratar enfermedades, estados o trastornos mediados por el receptorß3-adrenérgico en un mamífero, métodos que comprenden administrar al mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), un estereoisómero o profármaco del mismo, o una composición farmacéutica de los mismos;o una combinación de un compuesto de Fórmula (l), una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, estereoisómero o profármaco, y un agente antiobesidad, o una composición farmacéutica de la mis

Description

AGONISTAS DEL RECEPTOR BETA3-ADRENERGICO Y USOS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCION El presente invento se refiere a compuestos de Fórmula (I) representados más adelante, compuestos que son agonistas del receptor ß3, -adrenérgico y, en consecuencia, son útiles como, ínter alia, agentes hipoglucemiantes y agentes antiobesidad. El invento se refiere además a productos intermedios útiles en la preparación de los compuestos de Fórmula (I); a combinaciones de los compuestos de Fórmula (I) con agentes antiobesidad; a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y dichas combinaciones; y a métodos para usar los compuestos, las combinaciones y las composiciones farmacéuticas en el tratamiento de enfermedades, estados o trastornos mediados por receptores 33-adrenórgicos en un mamífero. Los compuestos y las combinaciones del invento también poseen utilidad para aumentar el contenido de carne magra en animales comestibles, es decir, en animales ungulados tales como ganado vacuno, cerdos y similares, así como en aves de corral. Los compuestos y las combinaciones de este invento también poseen utilidad en el tratamiento de trastornos de la motilidad intestinal, depresión, enfermedad prostética, dislipidemia y trastornos inflamatorios de las vías aéreas.
FUNDAMENTO DE LA INVENCION La diabetes mellitus es una enfermedad caracterizada por defectos metabólicos en la producción y utilización de carbohidratos, lo que da lugar a una insuficiencia para mantener unos niveles de azúcar sanguíneo apropiados. Los resultados de estos defectos incluyen, ínter alia, un nivel elevado de glucosa sanguínea o hiperglucemia. La investigación en el tratamiento de la diabetes se ha centrado en intentos para normalizar los niveles de glucosa sanguínea en ayunas y post-prandiales. Los tratamientos actuales incluyen la administración de insulina exógena, la administración oral de fármacos y terapias dietéticas. Se admiten dos formas principales de diabetes mellitus. La diabetes de Tipo 1 , o diabetes mellitus dependiente de insulina (IDD ; del inglés, jnsulin-dependent diabetes mellitus), es el resultado de una deficiencia absoluta de insulina, la hormona que regula la utilización de carbohidratos. La diabetes de Tipo 2, o diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM; del inglés, non-jnsulin-dependent diabetes mellitus), se presenta a menudo con niveles normales, o incluso elevados, de insulina y parece ser el resultado de la incapacidad de tejidos para responder apropiadamente a la insulina. La mayoría de los pacientes diabéticos de Tipo 2 son además obesos.
Los compuestos del invento reducen éticamente los niveles de glucosa sanguínea cuando se administran oralmente a mamíferos con hiperglucemia o diabetes. La obesidad constituye un riesgo importante para la salud, que conduce a mortalidad y a la aparición de diabetes mellitus de Tipo 2, hipertensión y dislipidemia. En los Estados Unidos, más del 50 % de la población adulta tiene sobrepeso y casi el 25 % de la población es considerada obesa. La incidencia de la obesidad crece en los Estados Unidos con un ritmo de crecimiento anual acumulativo del tres por ciento. Aunque la inmensa mayoría de la obesidad se presenta en los Estados Unidos y Europa, también crece la aparición de obesidad en Japón. Además, la obesidad es una enfermedad devastadora que también puede hacer estragos en la salud metal y el amor propio de un individuo, lo que puede afectar finalmente a la capacidad de una persona para relacionarse socialmente con otras. Desafortunadamente, la etiología exacta de la obesidad es compleja y mal entendida, y los estereotipos y prejuicios sociales relativos a la obesidad sólo tienden a exacerbar los efectos sicológicos de la enfermedad. A causa del impacto de la obesidad en la sociedad en general, se han dedicado muchos esfuerzos para tratar la obesidad; sin embargo, el éxito en el tratamiento y/o prevención a largo plazo de la obesidad resulta difícil de conseguir. Los compuestos, las composiciones farmacéuticas y las combinaciones del invento también reducen el peso corporal o disminuyen la ganancia de peso cuando se administran a un mamífero. La capacidad de los compuestos para afectar a la ganancia de peso es debida a la activación de receptores 3-adrenórgicos que estimulan el metabolismo del tejido adiposo. Los agentes 3-adrenérgicos han sido generalmente clasificados en subtipos específicos de los receptores ß? , ß2 y ß3. Los agonistas de receptores ß promueven la activación de la adenil ciclasa. La activación de receptores ß? acarrea un aumento de la frecuencia cardiaca, mientras que la activación de receptores ß2 provoca relajación del tejido muscular liso, lo que produce una caída de la presión sanguínea y el inicio de temblores del músculo esquelético. Se sabe que la activación de receptores ß3 estimula la lipolisis (por ejemplo, la escisión de triglicéridos del tejido adiposo en glicerol y ácidos grasos) y la tasa metabólica (gasto energético), promoviendo por ello la pérdida de masa grasa. En consecuencia, los compuestos que estimulan los receptores ß3 son por lo tanto útiles como agentes antiobesidad y pueden ser además usados para aumentar el contenido de carne magra en animales comestibles. Además, los compuestos que son agonistas del receptor ß3 tienen actividad hipoglucemiante. Sin embargo, se desconoce actualmente el mecanismo exacto de este efecto. Hasta hace poco, se pensaba que los receptores ß3-adrenórgicos se hallaban predominantemente en el tejido adiposo; sin embargo, se sabe ahora que se encuentran receptores ß3 en tejidos tan diversos como el intestino [J. Clin. Invest. 91, 344 (1.993)] y el cerebro [Eur. J. Pharm. 219, 193 (1.992)]. Se ha demostrado también que la estimulación de receptores ß3 provoca la relajación del músculo liso del colon, la tráquea y los bronquios [véanse, por ejemplo, Life Sciences 44, 1.41 1 (1.989), Br. J. Pharm. 1 12, 55 (1 .994) y Br. J. Pharmacol. 1 10, 1.311 (1 .993)]. Además, se ha hallado también que la estimulación de receptores ß3 provoca la relajación del íleon de cobaya contraído por histamina [véase, por ejemplo, J. Pharm. Exp. Ther. 260, 1 , 192 (1.992)]. El receptor ß3 se expresa también en la próstata humana [J. Clin. Invest. 91 , 344 (1.993)]. Debido a que la estimulación del receptor ß3 causa la relajación de músculos lisos de los que se ha mostrado que expresan el receptor ß3 es decir, el músculo liso intestinal, una persona con experiencia normal en la técnica predeciría también la relajación del músculo liso prostático. Por lo tanto, los agonistas ß3 son útiles en el tratamiento o la prevención de la enfermedad prostética. En la Patente de EE.UU. n° 5.977.124 comúnmente cedida se describen ciertos agonistas del receptor que tienen utilidad en el tratamiento de, ínter alia, la hipoglucemia y la obesidad. En la Patente de EE.UU. n° 5.776.983 se describen ciertas catecolaminas · útiles como agonistas ß3. En la Patente de EE.UU. n° 5.030.640 se describen ciertos etanol-amino-alquil-indoles -heterocíclicos que son útiles como activadores del crecimiento, broncodilatadores, antidepresivos y agentes antiobesidad. En la Patente de EE.UU. n° 5.019.578 se describen ciertas etanolaminas a-heterocíclicas que son útiles como activadores del crecimiento.
En la Patente de EE.UU. n° 4.478.849 se describen composiciones farmacéuticas que comprenden ciertos derivados de etanolamina, y métodos para usar dichas composiciones en el tratamiento de la obesidad y/o la hiperglucemia. En la Patente de EE.UU. n° 4.358.455 se describen ciertos compuestos heterocíclicos de la fórmula estructural Het-CHOH-CH2-NH-aralquilo, compuestos que son útiles para tratar el glaucoma y la enfermedad cardiovascular. En la Publicación n° 0.516.349 de Solicitud de Patente Europea, publicada el 2 de Diciembre de 1.992, se describen ciertas 2-hidroxifenetil-aminas que poseen utilidades antiobesidad, hipoglucemiante y relacionadas. En la Patente de EE.UU. n° 5.153.210 se describen ciertos compuestos heterocíclicos de fórmula R°-X-CH(OH)-CH2- -N(R1)-C(R2) (R3)-(CH2)n-Y-A-R R5, compuestos que son útiles como agentes antiobesidad y antihiperglucómicos. En la Publicación n° WO 99/65877 de Solicitud de Patente Internacional PCT, publicada el 23 de Diciembre de 1.999, se describen compuestos heterocíclicos que tienen la fórmula estructural compuestos que son útiles para el tratamiento de enfermedades susceptibles de mejoría mediante la administración de un agonista atípico de receptor beta-adrenórgico.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION El presente invento proporciona agonistas del receptor ß3-adrenórgico, de fórmula estructural (I) los estereoisómeros y profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profármacos, fórmula en que Ar, R, R1 t R2, R3, R4, R5, Re, R7, Re, X, e Y son como se definen más adelante. En otro aspecto, el invento proporciona productos intermedios útiles para la preparación de los compuestos de Fórmula (I); combinaciones de los compuestos de Fórmula (I), los estereoisómeros y profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profármacos, con agentes antiobesidad; composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de Fórmula (I), los estereoisómeros y profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profármacos, o composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de Fórmula (I), los estereoisómeros y profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profármacos, y agentes antiobesidad; y métodos para tratar enfermedades, estados o trastornos mediados por el receptor 3-adrenórgico en un mamífero, métodos que comprenden administrar al mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), un estereoisómero o profármaco del mismo, o una composición farmacéutica de los mismos; o una combinación de un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, estereoisómero o profármaco, y un agente antiobesidad, o una composición farmacéutica de la misma.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION El presente invento proporciona agonistas del receptor ß3- adrenórgico, de fórmula estructural (I) los estereoisómeros y profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, estereoisómeros y profármacos, fórmula en que Ar es piridilo, oxazolilo, tiazolilo o fenilo; R es hidrógeno, hidroxilo, oxo, halógeno, -CF3, -alquilo (C-i-C6), - alcoxilo (C Ce), -cicloalquilo (C3-C8), -NR9R10, -NR9SO2R 0, -NR9COR10, o - S02R9; Ri es hidrógeno, -alquilo (C C6), halógeno, -alcoxilo (Ci-Ce), o hidroxilo; R2> 3 y RA son independientemente hidrógeno, o -alquilo (d- C6); R5 es un heterociclo con anillo de 5 ó 6 miembros, que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, oxo, -acilo (Ci-Ce), -CO2R9, -NR9R10, hidroxilo, -alcoxilo (C Ce), -CONR9R10, -NR9S02 io, -SO2NR9R10, o -SO2R9; -alquilo (CrCe) opcionalmente sustituido con -cicloalquilo (C3-C8), halógeno, arilo, alcoxilo (C C6), -haloalquilo (C C6), alquilalcoxilo, hidroxilo, -NR9R10, -NR9SO2R10, -SO2NR9Ri0, -S02R9, o heterociclo; -cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido con -alquilo (CrC6), -cicloalquilo (C3-C8), halógeno, arilo, -alcoxilo (CrC6), -haloalquilo (d-Ce), alquilalcoxilo, hidroxilo, -NR9Ri0, -NR9SO2R10. -SO2NR9R10, -SO2R9, o heterociclo; arilo opcionalmente sustituido con -alquilo (Ci-C6), -cicloalquilo (C3-C7), halógeno, arilo, -alcoxilo (Ci-C6), -haloalquilo (d-Ce), alquilalcoxilo, hidroxilo, -NR9R10, -NR9SO2R10, -SO2NR9R10, -S02R9, o heterociclo; o heterociclo opcionalmente sustituido con -alquilo (Ci-Ce), -cicloalquilo (Ca-Ce), halógeno, arilo, -alcoxilo (C-pCe), -haloalquilo (C1-C6), alquilalcoxilo, hidroxilo, -NR9R10, -NR9SO2R10- -SO2NR9R10, -S02R9, o heterociclo; Re es hidrógeno, -alquilo (C1-C4), o halógeno; R9 y R10 son independientemente hidrógeno, -alquilo (CrCe), alquilalcoxilo, -cicloalquilo (03-08), -haloalquilo (CrC6), -alcoxilo (Ci-C6), arilo, o heterociclo; X es un enlace directo u oxígeno; e Y es un enlace directo, -alquilo (CrC6), -OCH2-, -CH20- u oxígeno; con tal que: (i) cuando Ar sea fenilo, R sea -NR9SO2R10, -SO2NR9Ri0, o - S02R9; y (ii) cuando Ar sea fenilo, -NR9SO2R10, y tanto Re como R7 sean hidrógeno, R5 no sea entonces imidazolilo. Son especialmente preferidos los compuestos de Fórmula (I), los estereoisómeros y profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profánnacos, en los que Ar, R. Ri, R2. R3. R , Rs> Re. R7. Re. X, e Y son como se definieron anteriormente, que existen en la estereoconfiguración (R), representados por la Fórmula (G) siguiente: Un primer subgrupo generalmente preferido de los compuestos de Fórmula (I), los estereoisómeros y profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profármacos, comprende los compuestos en que Ar es piridilo; R, R1 , R2, R3, R y e son hidrógeno; X es oxígeno; Y es un enlace directo; y R5 es un heterociclo con anillo de cinco o seis miembros, seleccionado del grupo que consiste en dihidropiridazinonilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolinilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinonilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinonilo, pirimidilo, tiadiazolilo, tiazolinilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo. En el primer subgrupo generalmente preferido de los compuestos de Fórmula (I), los estereoisómeros y profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profármacos, son particularmente preferidos los compuestos siguientes: (R)-2-{2-[4-(4-benzofuran-2-il-tiazol-2-il)-fenoxi]-etilamino}-1 -piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-benciloximetil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etil-amino}-1 -piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-butil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-terc-butil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etil-amino}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-ciclopentil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etil-amino}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2,5-dimetil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etil-amino}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-(2-{4-t2-(2-etil-piridin-4-il)-tiazol-4-il]-fenoxi}-etilamino)-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-etil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(4-et¡l-tiazol-2-¡l)-fenoxi]-etilam¡no}-1 -p¡rid¡n-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-etil-tiazol-4-il)-fenoxi]-et¡lamino}-1 -pirid¡n-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-hidroximetil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etil-amino}-1-piridin- 3-¡l-etanol; (R)-6-{4-[2-(2-hidroxi-2-p¡ridin-3-il-etilamino)-etoxi]-fenil}-4,5-d¡h¡dro-2H-piridazin-3-ona; (R)-2-[2-(4-imidazol-1-il-fenoxi)-etilamino]-1-piridin-3-¡l-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-¡sopropil-1 H-im¡dazol-4-il)-fenoxi]-et¡l-am¡no}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-¡sopropil-oxazol-4-il)-fenox¡]-etil-amino}-1 -piridin-3-il-etano!; (R)-2-{2-[4-(2-isopropil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etil-amino}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-metoximetil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etil-amino}-1-p¡rid¡n-3-il-etanol; (R)-2-(2-{4-[2-(4-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-fenoxi}-etilamino)-1 -piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-met¡l-1 H-imidazol-4-¡l)-fenoxi]-etil-am¡no}-1-piridin- 3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(5-metil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-fenox¡]-etilamino}-1 -pir¡din-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-metil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1-piridin-3-¡l-etanol; (R)-2-{2-[4-(5-metil-oxazol-4-il)-fenoxi]-et¡lam¡no}-1-piridin-3-¡l-etanol; (R)-2-(2-{4-[2-(2-met¡!-propano-2-sulfonilmetil)-tiazol-4-¡l]-fenoxi}-etilamino)-1-piridin-3-¡l-etanol; (R)-2-{2-[4-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-fenoxi]-etil-amino}-1-pindin-3-¡l-etanol; (R)-2-{2-[4-(4-metil-tiazol-2-il)-fenoxi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-metil-tiazol-4-¡l)-fenox¡]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(5-met¡l-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-fenoxi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2'-metil-[2,4']bitiazolil-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1-piridin- 3-¡l-etanol; (R)-2-[2-(4-oxazol-4-¡l-fenoxi)-et¡lamino]-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-[2-(4-oxazol-5-il-fenoxi)-et¡lamino]-1-pindin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-fenil-1 H-imidazol-4-il)-fenoxi]-etil-amino}-1-pir¡d¡n- 3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-feníl-tiazol-4-il)-fenox¡]-et¡lamino}-1-p¡ridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(4-fenil-tiazol-2-ilHenoxi]-etilamino}-1-p¡ndin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-prop¡l-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilam¡no}-1-pirid¡n-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(1 H-pirazol-3-il)-fenoxi]-etilamino}-1 -p¡ridin-3-il-etanol; (R)-1 ^iridin-3-¡l-2-{2-[4-(2^irid¡n-3-il-1 H-imidazol-4-¡l)-fenoxi]-etilamino}-etanol; (R)-1 -pir¡din-3-¡l-2-{2-[4-(2-piridin-4-il-1 H-imidazol-4-il)-fenoxi]-et¡lamino}-etanol; (R)-1-plrid¡n-3-il-2-{2-[4-(2-pirid¡n-3-il-tiazol-4-¡l)-fenoxi]-etilaminoj-etanol; (R)-1 -p¡ridin-3-¡l-2-{2-[4-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-fenox¡]-etilaminoj-etanol; (R)-1-pir¡din-3-il-2-[2-(4-tiazol-2-¡l-fenoxi)-etil-amino]-etanol; (R)-1-piridin-3-¡l-2-[2-(4-tiazol-4-il-fenoxi)-etil-am¡no]-etanol; (R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-t¡ofen-2-¡l-1 H-imidazol-4-¡l)-fenoxi]-etilamino}-etanol; (R)-1-pirid¡n-3-il-2-{2-[4-(2-tiofen-2-il-t¡azol-4-¡l)-fenoxi]-et¡lam¡no}-etanol; (R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(4-p-tolil-tiazol-2-il)-fenox¡]-etilamino}-etanol; (R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-p-tolil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilam¡no}-etanol; (R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-trifluorometil-1 H-im¡dazol-4-il)-fenox¡]-etilaminoj-etanol; (R)-1 -piridin-3-il-2-(2-{4-[2-(4-tnfluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-fenoxi}-etilamino)-etanol; (R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-fenoxi]-etilaminoj-etanol; y (R)-1-pir¡d¡n-3-¡l-2-{2-[4-(2-trifluorometil-tiazol-4-il)-fenox¡]-etilaminoj-etanol. En el primer subgrupo generalmente preferido de los compuestos de Fórmula (I), los estereoisómeros y profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profármacos, son especialmente preferidos los compuestos siguientes: (R)-2-{2-[4-(etil-tiazol-2-il)-fenoxi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-metoximetil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etil-amino}-1-piridin- 3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-metil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-[2-(4-oxazol-4-il-fenoxi)-etilamino]-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(1 H-pirazol-3-ilKenoxi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-1-piridin-3-il-2-[2-(4-tiazol-2-il-fenoxi)-etil-amino]-etanol; -piridin-3-il-2-[2-(4-tiazol-4-il-fenoxi)-etil-amino]-etanol; y (R)-1 -piridin-3-il-2-{2-[4-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-fenoxi]-etilamino}-etanol. Un segundo subgrupo generalmente preferido de los compuestos de Fórmula (I), los estereoisómeros y profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, estereoisómeros y profármacos, comprende los compuestos en que Ar es fenilo; R es -NR9SO2R10; i es hidrógeno, hidroxilo o halógeno; R2, R3, R4 y Ra son hidrógeno; X es oxígeno; Y es un enlace directo; y R5 es un heterociclo con anillo de cinco o seis miembros, seleccionado del grupo que consiste en dihidropiridazinonilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolinilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinonilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinonilo, pirimidilo, tiadiazolilo, tiazolinilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo. En el segundo subgrupo generalmente preferido de los compuestos de Fórmula (I), los estereoisómeros y profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profármacos, son particularmente preferidos los compuestos siguientes: (R)-N-[2-cloro-5-(2-{2-[4-(2-etil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1 -hidroxi-etil)-fenil]-metanosulfonamida; (R)-N-[2-cloro-5-(2-{2-[4-(2-etil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1-hidroxi-etil)-fenil]-metanosulfonamida; (R)-N-[2-cloro-5-(1 -hidroxi-2-{2-[4-(2-isopropil-1 H-imidazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etil)-fenil]-metanosulfonamida; (R)-N-[2-cloro-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-isopropil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etil)-fenil]-metanosulfonamida; (R)-N-[2-cloro-5-(1-h¡droxi-2-{2-[4-(2-metil-oxazol-4-¡l)-fenox¡]-et¡|am¡no}-etil)-fanil]-metanosulfonam¡da; (R)-N-[2-cloro-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-metil-1 H-imidazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etil)-fenil]-metanosulfonamida; (R)-N-[2-cloro-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etil)-fenil]-metanosulfonamida; (R)-N-(2-cloro-5-{1-hidroxi-2-[2-(4-oxazol-4-¡l-fenox¡)-et¡lamino]-etil}-fenil)-metanosulfonamida; (R)_N-[2-cloro-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-fen¡l-1 H-imidazol-4-¡l)-fenoxi]-etilam¡no}-etil)-fenil]-metanosulfonamida; (R)-N-[2-cloro-5-(1-hidroxi-2-{2 -[4-(2-p¡ridin-3-il-1 H-¡m¡dazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etil)-fenil]-metanosulfonamida; (R)-N-[2-cloro-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-piridin-4-¡l-1 H-imidazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etil)-fenil]-metanosulfonam¡da; (R)-N-(2-cloro-5-{1-hidroxi-2-[2-(4-t¡azol-4-il-fenoxi)-et¡lamino]-etil}-fenil)-metanosulfonamida; y (R)-N-[2-cloro-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-trifluorometil-1 H-imidazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etil)-fenil]-metanosulfonamida. En el segundo subgrupo generalmente preferido de los compuestos de Fórmula (I), los estereoisómeros y profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profármacos, son especialmente preferidos los compuestos siguientes: (R)-N-[2-cloro-5-(2-{4-(2-etil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1 - idroxi-etil)-fenil]-metanosulfonamida; (R)-N-[2-cloro-5-(2-{4-(2-etil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1 -hidroxi-etil)-fenil]-metanosulfonamida; (R)-N-[2-cloro-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etil)-fenil]-metanosulfonamida; (R)-N-(2-cloro-5-{1-hidroxi-2-[2-(4-tiazol-4-il-fenoxi)-etilamino]-etil}-fenil)-metanosulfonamida; (R)-N-[2-cloro-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-metil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etil)-fenil]-metanosulfonamida; y (R)-N-(2-cloro-5-{1 -hidroxi-2-[2-(4-oxazol-4-il-fenoxi)-etilamino]-etil}-fenil)-sulfonamida. El presente invento proporciona además ciertos productos intermedios amínicos que son útiles en la preparación de los compuestos de Fórmula (I), productos intermedios amínicos que comprenden compuestos que tienen la fórmula estructural y las sales de los mismos por adición de ácido, fórmula en la que: Rs es un heterociclo con anillo de 5 ó 6 miembros, seleccionado del grupo que consiste en isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolinilo, oxazolilo, pirazolilo, piridazinilo, tiadiazolilo, tiazolinilo, tiazolilo y triazinilo; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, oxo, -acilo (CrC6), -C02R9, -NR9R10, hidroxilo, -alcoxilo (CrC6), -CONR9R 0, -NR9SO2R10, -SO2NR9R10, o -SO2R9; -alquilo (C-i-C6) opcionalmente sustituido con -cicloalquilo (C3-C8), halógeno, arilo, alcoxilo (C-i-C6), -haloalquilo (Ci-C6), alquilalcoxilo, hidroxilo, -NR9R10, -NR9SO2R10, -SO2NR9Ri0, -S02R9, o heterociclo; -cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido con -alquilo (C Ce), -cicloalquilo (C3-C8), halógeno, arilo, -alcoxilo (CrCe), -haloalquilo (CrCe), alquilalcoxilo, hidroxilo, -NR9R10, -NR9SO2R10, -S02NR9Rio, -SO2R9, o heterociclo; arilo opcionalmente sustituido con -alquilo (CrCe). -cicloalquilo (C3-C7), halógeno, arilo, -alcoxilo (Ci-C6), -haloalquilo (C-pCe), alquilalcoxilo, hidroxilo, -NR9R10, -NR9SO2R10, -S02NR9Rio, -SO2R9, o heterociclo; o heterociclo opcionalmente sustituido con -alquilo (CrC6), -cicloalquilo (C3-C8), halógeno, arilo, -alcoxilo (CrCe). -haloalquilo (CrC6), alquilalcoxilo, hidroxilo, -NR9R10, -NR9S02Rio. -SO2NR9R10, -SO2R9, o heterociclo; R8 es hidrógeno, -alquilo (C1-C4), o halógeno; e Y es un enlace directo, o -CH2-. Los productos intermedios amínicos generalmente preferidos de la fórmula estructural anteriormente mostrada comprenden los compuestos seleccionados del grupo que consiste en: 2-[4-(4-benzofuran-2-il-tiazol-2-il)-fenoxi]-etilamina; 2-[4-(2-benciloximetil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etilamina; 2-[4-(2-terc-butil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamina; 2-[4-(2-butil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamina; 2-[4-(2-ciclopentil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamina; 2-[4-(2,5-dimetil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etilamina; 2-[4-(2-etil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etilamina; 2-{4-[2-(2-etil-piridin-4-il)-tiazol-4-il]-fenoxi}-etil-amina; 2-[4-(4-etil-tiazol-2-il)-fenoxi]-etilamina; 2-[4-(4-etil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamina; 2-[4-(2-hidroximetil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etilamina; 2-[4-(2-isopropil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etilamina; 2-[4-(2-isopropil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamina; 2-[4-(2-metoximetil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etilamina; 2-{4-[2-(4-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-fenoxi}-etilamina; 2-[4-(2-metil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etilamina; 2-[4-(5-metil-oxazol-4-¡l)-fenoxi]-et¡lam¡na; 2-(3-metil-4-oxazol-4-il)-fenoxi]-etilamina; 2-{4-[2-(2-metil-propano-2-sulfonilmetil)-tiazol-4-il]-fenoxi}-etilamina; 2-[4-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-fenoxi]-etilamina; 2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamina; 2-[4-(4-metil-tiazol-2-il)-fenoxi]-etilamina; 2-[4-(2'-metil-[2,4']bitiazolil-4-il)-fenoxi]-etilamina; - [4-(5-metil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-fenoxi]-etilam¡na; - (4-[1 ,3,5]oxadiazol-2-¡l-fenoxi)-etilamina; - (4-oxazol-2-¡l-fenoxi)-etilamina; - (4-oxazol-4-il-fenoxi)-etilamina; - (4-oxazol-5-il-fenoxi)-etilam¡na; - [4-(2-fenetil-tiazol-4-il)-fenox¡]-etilam¡na; - [4-(5-fenil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-¡lmetil)-fenoxi]-etil-amina; - [4-(4-fenil-tiazol-2-il)-fenoxi]-etilamina; - [4-(2-fen¡l-tiazol-4-il)-fenil]-et¡lamina; - [4-(2-propil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamina; - (4-pirazol-1-il-fenoxi)-etilamina; - [4-(1 H-pirazol-3-¡l)-fenoxi]-et¡lamina; - [4-(2-p¡ridin-3-il-tiazol-4-il)-fenox¡]-etilam¡na; - [4-(2-p¡r¡d¡n-4-¡l-tiazol-4-¡l)-fenox¡]-etilamina; - (4-[1 ,2,3]tiadiazol-5-il-fenoxi)-etilamina; - (4-tiazol-2-il-fenoxi)-etilamina; - (4-tiazol-4-il-fenoxi)-etilamina; - -(2-tiofen-2-il-t¡azol-4-il)-fenox¡]-et¡lam¡na; - -(2-p-tolil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamina; - 4-(4-p-tolil-tiazol-2-il)-fenoxi]-etilamina; - 4-(2-trifluorometil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamina; - [4-[2-(4-trifIuorometil-fenil)-tiazol-4-il]-fenoxi}-etilam¡na; - 4-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-fenox¡]-etilamina; y 2-[4-(5-tr¡fluorometil-2H-p¡razol-3-¡l)-fenoxi]-et¡lam¡na; y las sales de los mismos por adición de ácido. Los compuestos y productos intermedios del presente invento pueden ser nombrados de acuerdo con los sistemas de nomenclatura de la Unión Internacional para Química Pura y Aplicada (IUPAC; del inglés, International Unión for Puré and Applied Chemistry) o de los Compendios Químicos (CAS; del inglés, Chemical Abstraéis Service). El contenido de átomos de carbono de los diversos restos que contienen hidrocarburo puede venir señalado por un prefijo que indica los números mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto; es decir, el prefijo (Ca-Cb) indica un resto con un contenido de átomos de carbono que va del número entero "a" al número entero "b", ambos inclusive. De este modo, por ejemplo, alquilo (C1-C3) se refiere a un alquilo con de uno a tres átomos de carbono, ambos inclusive, o metilo, etilo, propilo, isopropilo, y todas las formas isómeras, y las formas de cadenas lineales y ramificadas de los mismos. El término "alquilo" significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos representativos de grupos alquilo comprenden metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, sec-butilo, pentilo y hexilo. El término "alcoxilo" significa un grupo alquilo unido a un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de grupos alcoxilo incluyen metoxilo, etoxilo, terc-butoxilo, propoxilo e isobutoxilo.
Los términos "halógeno" y "halo" significan un radical procedente de cloro, flúor, bromo o yodo. El término "cicloalquilo" significa un hidrocarburo cíclico. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. También es posible que el grupo cicloalquilo tenga uno o más dobles o triples enlaces, o una combinación de dobles enlaces y triples enlaces, pero sin ser aromático. Los ejemplos de grupos cicloalquilo que tienen un doble o triple enlace incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, ciclobutadienilo y similares. Se advierte también que el término "cicloalquilo" incluye compuestos policíclicos, tales como compuestos bicíclicos y tricíclicos. El término "acilo" significa un grupo procedente de un ácido orgánico (-COOH) por escisión del grupo hidroxilo (-OH). El término "arilo" significa un hidrocarburo cíclico aromático. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo. El grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido. El término "heteroátomo" incluye oxígeno, nitrógeno, azufre y fósforo. El término "heterociclo", como se emplea en las definiciones de R5, Re, R7, Ra y Río, significa un radical hidrocarbonado cíclico, aromático o no aromático, en el que entre uno y cuatro de sus átomos de carbono han sido sustituidos por heteroátomos. Si el radical heterocíclico contiene más de un heteroátomo, los heteroátomos individuales pueden ser iguales o diferentes.
Los ejemplos representativos de grupos heterocíclicos de cinco y seis miembros, aromáticos o no aromáticos, incluyen cromenilo, dihidropiridazinonilo, dihidropiridazinilo, furilo, imidazolidinilo, imidazolilo, indazolilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinoleilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazinilo, oxazolinilo, oxazolilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, purinilo, piranilo, pirazolilo, piridazinonilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinonilo, pirimidilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinolizinilo, quinoleilo, quinoxalinilo, tiadiazolilo, tiazolinilo, tiazolilo, tienilo, tiomorfolinilo, triazolilo, y xantenilo. Ha de entenderse que el radical heterocíclico puede estar enlazado a otro grupo de más de una manera. Si no se especifica una disposición particular de enlaces, se consideran entonces todas las disposiciones posibles. Por ejemplo, el término "piridilo" incluye 2-, 3- y 4-piridilo, y el término "tienilo" incluye 2- y 3-tienilo. Son ejemplos representativos específicos de grupos heterocíclicos de cinco a seis miembros, aromáticos o no aromáticos: 1 ,4-dioxanilo, 3H-1 ,2,3-dioxazolilo, ,2,4-dioxazolilo, 1 ,3,2-dioxazolilo, 1 ,3,4-dioxazolilo, 1 ,2-dioxinilo, 1,3-dioxinilo, 1,3-dioxolanilo, 1 ,4-ditianilo, 1 ,2-ditiolilo, 1 ,3-ditiolilo, 2-imidazolinilo, 2H-imidazolilo, o-isoxazinilo, p-isoxazinilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 4H-1.2-oxazinilo, 2H-1 ,3-oxazinilo, 6H-1 ,3-oxaz¡nilo, 6H-1 ,2-oxazinilo, 1 ,4-oxazinilo, 2H-1 ,2-oxazinilo, 4H-1 ,4-oxazinilo, 1 ,2,5-oxatiazinilo, 1 ,4-oxazinilo, 1 ,2,5-oxatiazinilo, 1 ,2,6-oxatiazinilo, 1 ,4,2-oxadiazinilo, 5H-1 ,2,5-oxatiazolilo, 3H-1.2- oxatiolilo, 1 ,3-oxatiolilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, 2-pirazolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo y 1 ,3,5-tritianilo. Se advierte además que el radical heterocíclico puede comprender más de un anillo. Por ejemplo, un grupo naftilo es un grupo representativo de un sistema bicíclico de anillos fusionados. Se considera además que el presente invento incluye grupos anulares que tienen átomos puente, o grupos anulares que tienen una espiroorientación. Por ejemplo, el término "espirocicloalquilo" significa un anillo cicloalquílico que tiene una espirounión (la unión formada por un solo átomo que es el único miembro común de los anillos). Además, se entiende que, a menos que se advierta específicamente otra cosa, todos los isómeros adecuados de los grupos anulares cíclicos están aquí incluidos. Son anillos bicíclicos ejemplares que consisten en dos anillos fusionados parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados de cinco y/o seis miembros, considerados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos: antranililo, benzoimidazolilo, benzofurilo, 2H-1-benzopiranilo, benzotiazolilo, benzo[b]tienilo, benzo[c]tienilo, 2H-1 ,3-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazinilo, 1 H-2,3-benzoxazinilo, 4H-3,1-benzoxazinilo, 2H-1 ,2-benzoxazinilo, 4H-1 ,4-benzoxazinilo, benzoxazolilo, cinolinilo, ciclopenta[b]piridinilo, decalinilo, indazolilo, ¡ndenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 1 H-indoxazinilo, isobenzofurilo, isoindenilo, isoindolilo, isoquinoleinilo, naftilo, naftiridinilo, ftalazinilo, 1 ,8-pteridinilo, purinilo, pirano[3,4-b]pirrolilo, pirido-[3,2-b]piridinilo, pirido[3,4-b]piridinilo, pirido[4,3-b]-piridinilo, quinazolinilo, quinoleinilo, quinoxalinilo, y tetralinilo. El término "sustituido" significa que un átomo de hidrógeno de una molécula ha sido reemplazado por un átomo o molécula diferente. El átomo o molécula que reemplaza al átomo de hidrógeno es denominado "sustituyente". La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto de Fórmula (I), un estereoisómero o profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, estereoisómero o profármaco, que atenúa, mejora o suprime uno o más síntomas de una enfermedad, estado o trastorno particular, o evita o retrasa el inicio de uno o más síntomas de una enfermedad, estado o trastorno particular. El término "mamífero" significa animales que incluyen, por ejemplo, perros, gatos, vacas, ovejas, caballos y seres humanos. Los mamíferos preferidos incluyen los seres humanos, incluyendo los miembros de ambos sexos, el masculino y el femenino. La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o la composición debe ser química y/o toxicológicamente compatible con los demás ingredientes que comprenden una formulación, y/o con el mamífero que la recibe como tratamiento.
Los términos "tratar" y "tratamiento" abarcan tanto el tratamiento preventivo, es decir, profiláctico, como el paliativo. En otro aspecto del presente invento, los compuestos de Fórmula (I), los estereoisómeros y profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profármacos, pueden emplearse en combinación con un agente antiobesidad. El agente antiobesidad es preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de la secreción de apoliproteína B/proteína microsómica de transferencia de triglicóridos (apo-B/MTP), un agonista de MCR-4, un agonista de la colecistoquinina A (CCK-A; del inglés, cholecystokinin-A), un inhibidor de la reabsorción monoamínica (tal como sibutramina), un agente simpatomimético, un agente serotoninórgico (tal como fenfluramina o dexfenfluramina), un agonista de dopamina (tal como bromocriptina), un compuesto análogo del receptor de la hormona estimuladora de melanocitos, un antagonista del receptor cannabinoide, un antagonista de la hormona concentradora de melanina, leptina (la proteína OB), un compuesto análogo de leptina, un agonista del receptor de leptina, un antagonista de galanina, un inhibidor de lipasa (tal como tetrahidrolipstatina; es decir, orlistat), un agente anorexígeno (tal como un agonista de bombesina), un antagonista del neuropéptido Y, un agente tiromimótlco, deshidroepiandrosterona o un compuesto análogo de la misma, un agonista o antagonista del receptor glucocorticoide, un antagonista del receptor de orexina, un antagonista de la proteína ligante de urocortina, un agonista del receptor del póptido 1 de tipo glucagón, un factor neurotrófico ciliar (tal como Axokina), y la proteína humana relacionada con el agutí (AGRP; del inglés, agouti-related protein). Otros agentes antiobesidad, incluyendo los agentes preferidos que se exponen más adelante, son bien conocidos por, o serán bien evidentes a la luz de la presente descripción para, una persona con experiencia normal en la técnica. Los agentes antiobesidad especialmente preferidos comprenden los compuestos seleccionados del grupo que consiste en orlistat, sibutramina, fenfluramina, dexfenfluramina, bromocriptina, fentermina, efedrina, leptina, fenilpropanol-amina y seudoefedrina. Los agentes antiobesidad representativos para uso en las combinaciones, composiciones farmacéuticas y métodos del invento pueden ser preparados usando métodos conocidos por una persona con experiencia normal en la técnica; por ejemplo, la fentermina puede ser preparada del modo descrito en la Patente de EE.UU. n° 2.408.345, la sibutramina puede ser preparada del modo descrito en la Patente de EE.UU. n° 4.929.629, la fenfluramina y la dexfenfluramina pueden ser preparadas del modo descrito en la Patente de EE.UU. n° 3.198.834, la bromocriptina puede ser preparada del modo descrito en las Patentes de EE.UU. n08 3.752.814 y 3.752.888, y el orlistat puede ser preparado del modo descrito en las Patentes de EE.UU. nos 5.274.143, 5.420.305, 5.540.917 y 5.643.874. El presente invento proporciona además métodos para tratar enfermedades, estados o trastornos mediados por receptores p3-adreriérgicos en un mamífero que necesite dicho tratamiento, métodos que comprenden administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o un estereoisómero o profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, estereoisómero o profármaco; una combinación de un compuesto de Fórmula (I), un estereoisómero o profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero o profármaco, y un agente antiobesidad; una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), un estereoisómero o profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, estereoisómero o profármaco, y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable; o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), un estereoisómero o profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, estereoisómero o profármaco, y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable, y un agente antiobesidad. Preferiblemente, la enfermedad, estado o trastorno mediados por receptores p3-adrenórgicos es seleccionado del grupo que consiste en obesidad, diabetes, síndrome del colon irritable, enfermedad intestinal inflamatoria, esofagitis, duodenitis, enfermedad de Crohn, proctitis, asma, trastorno de la motilidad intestinal, úlcera, gastritis, hipercolesterolemia, enfermedad cardiovascular, incontinencia urinaria, depresión, enfermedad prostética, dislipidemia, y trastorno inflamatorio de las vías aéreas.
El invento proporciona además métodos para aumentar el contenido de carne magra en animales comestibles, métodos que comprenden administrar al animal comestible una cantidad de un compuesto de Fórmula (I), un estereoisómero o profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, estereoisómero o profármaco, que aumenta el contenido de carne magra; una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de Fórmula (I), un estereoisómero o profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, estereoisómero o profármaco, que aumenta el contenido de carne magra, y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable; o una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de Fórmula (I), un estereoisómero o profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, estereoisómero o profármaco, que aumenta el contenido de carne magra, y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable, y un agente antiobesidad. Los compuestos de Fórmula (I), los estereoisómeros y profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profármacos, pueden administrarse a un paciente con niveles de dosificación en el intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1.000 mg por día. Para un ser humano adulto normal que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kg, una dosificación en el intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 300 mg es típicamente suficiente. Sin embargo, puede que se requiera cierta variabilidad en el intervalo general de dosificación dependiendo de la edad y el peso del sujeto que se trata, la prevista vía de administración, el agente antiobesidad particular que se administra y similares. La determinación de los intervalos de dosificación y las dosificaciones óptimas para un paciente concreto está bien dentro de la capacidad de un experto en la técnica que tiene la ventaja de la descripción presente. Se advierte también que los compuestos del presente invento pueden ser usados en formulaciones de liberación continua, liberación controlada y liberación retardada, fonnas que son también bien conocidas por quien tiene una experiencia normal en la técnica. La dosificación del agente antiobesidad será también generalmente dependiente de diversos factores que incluyen la salud del sujeto que se trata, el grado de tratamiento deseado, la naturaleza y la clase de la terapia concurrente, si la hubiera, y la frecuencia de tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. En general, el intervalo de dosificación del agente antiobesidad está en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del individuo por día, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del individuo por día. Sin embargo, puede que también se requiera cierta variabilidad en el intervalo general de dosificación dependiendo de la edad y el peso del sujeto que se trata, la prevista vía de administración, el agente antiobesidad particular que se administra y similares. La determinación de los intervalos de dosificación y las dosificaciones óptimas para un paciente concreto está también dentro de la capacidad de un experto en la técnica que tiene la ventaja de la descripción presente. De acuerdo con los métodos del invento, se administra un compuesto de Fórmula (I), un estereoisómero o profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero o profármaco; o un compuesto de Fórmula (I), un estereoisómero o profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero o profármaco, y un agente antiobesidad, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica, a un sujeto que necesita dicho tratamiento. En el aspecto de combinación del invento, el compuesto de Fórmula (I), un estereoisómero o profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero o profármaco, y el agente antiobesidad, pueden administrarse separadamente o en la composición farmacéutica que comprende ambos. Se prefiere generalmente que dicha administración sea oral. Sin embargo, si el sujeto que se trata es incapaz de tragar, o, en otro caso, la administración oral resulta perjudicial o indeseable, será apropiada una administración parenteral o transdórmica. De acuerdo con los métodos del invento, cuando el compuesto de Fórmula (I), un estereoisómero o profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero o profármaco; o un compuesto de Fórmula (I), un estereoisómero o profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero o profármaco, y un agente antiobesidad, se administran juntos, dichas administraciones pueden ser sucesivas en el tiempo o simultáneas, prefiriéndose generalmente el método simultáneo. Para administraciones sucesivas, el compuesto de Fórmula (I), el estereoisómero o profármaco del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero o profármaco, y el agente antiobesidad, pueden administrarse en cualquier orden. Se prefiere generalmente que dichas administraciones sean orales. Se prefiere especialmente que dichas administraciones sean orales y simultáneas. Cuando el compuesto de Fórmula (I), el estereoisómero o profármaco del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero o profármaco, y el agente antiobesidad, se administran sucesivamente, la administración de cada uno puede ser mediante métodos iguales o diferentes. De acuerdo con los métodos del invento, el compuesto de Fórmula (I), un estereoisómero o profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero o profármaco; o un compuesto de Fórmula (I), un estereoisómero o profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero o profármaco, y un agente antiobesidad, se administran preferiblemente en forma de una composición farmacéutica que comprende un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable. En consecuencia, el compuesto de Fórmula (I), un estereoisómero o profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, estereoisómero o profármaco; o un compuesto de Fórmula (I), un estereoisómero o profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero o profármaco, y un agente antiobesidad, pueden ser administrados separada o conjuntamente a un paciente en cualquier forma de dosificación convencional oral, rectal, transdérmica, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (por ejemplo, polvo, ungüento o gota), bucal o nasal. Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles farmacéuticamente aceptables, acuosas o no acuosas, y polvos estériles para reconstitución en disoluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de vehículos, agentes diluyentes o disolventes acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables, tales como el oleato de etilo. Puede mantenerse una fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de agentes tensioactivos. Estas composiciones pueden contener también agentes adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsivos y dispersivos. La prevención de la contaminación de las composiciones por microorganismos puede ser llevada a cabo con diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, tales como, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. Puede que también sea deseable incluir agentes isotónicos, tales como, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico y similares. La absorción prolongada de las composiciones farmacéuticas inyectables puede ser generada mediante el uso de agentes capaces de retrasar la absorción, tales como, por ejemplo, monoestearato alumínico y gelatina. Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo es mezclado con al menos un excipiente (o vehículo) farmacéutico inerte habitual, tal como citrato sódico o fosfato dicálcico, o (a) cargas o agentes para dar cuerpo, como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, manitol y ácido silícico; (b) agentes aglutinantes, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; (c) agentes humectantes, como por ejemplo, glicerol; (d) agentes disgregativos, como por ejemplo, agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato sódico; (e) agentes retardadores de la disolución, como por ejemplo, parafina; (f) agentes aceleradores de la absorción, como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (h) agentes adsorbentes, como por ejemplo, caolín y bentonita; y/o (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato cálcico, estearato magnésico, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas y tabletas, las formas de dosificación pueden comprender también agentes tampón. Composiciones sólidas de un tipo similar pueden utilizarse también como cargas en cápsulas de gelatina blanda o dura cargadas, usando excipientes tales como lactosa o azúcar lácteo, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas tales como tabletas, grageas, cápsulas y gránulos pueden ser preparadas con revestimientos y cubiertas, tales como revestimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener también agentes opacificadores, y pueden tener además una composición tal que liberen el compuesto activo o los compuestos activos de un modo retardado. Sustancias polímeras y ceras son ejemplos de composiciones embebedoras que pueden utilizarse. Los compuestos activos pueden estar también en forma microencapsulada, si fuera apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, la forma de dosificación liquida puede contener agentes diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y agentes emulsivos, como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de semilla de ajonjolí, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles, y esteres de sorbitán y ácidos grasos, o mezclas de estas sustancias, y similares. Además de dichos agentes diluyentes inertes, la composición puede incluir agentes adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsivos y suspendedores, y agentes edulcorantes, saboreadores y aromatizantes. Las suspensiones, además del compuesto activo, pueden comprender agentes suspendedores, como por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, esteres de polioxietileno-sorbitol y sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares. Las composiciones para administración rectal o vaginal comprenden preferiblemente supositorios, los cuales pueden ser preparados al mezclar un compuesto del presente invento con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol y una cera para supositorios, que son sólidos a la temperatura ambiental ordinaria pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal para liberar el componente activo. Las formas de dosificación para administración tópica de los compuestos de Fórmula (I), los estereoisómeros y profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profármacos; y los compuestos de Fórmula (I), los estereoisómeros y profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profármacos, y los agentes antiobesidad, pueden comprender ungüentos, polvos, composiciones para pulverización y composiciones para inhalación. El agente activo o los agentes activos se mezclan bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y con cualesquier conservantes, tampones o agentes propulsores que puedan requerirse. Se considera que las formulaciones oftálmicas/ ungüentos,, polvos y disoluciones oculares, quedan también incluidas dentro del alcance del presente invento. Los párrafos siguientes describen formulaciones y dosificaciones ejemplares, etc., útiles para animales no humanos. La administración de los compuestos de Fórmula (I), los estereoisómeros y profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profármacos; y los compuestos de Fórmula (I), los estereoisómeros y profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profármacos, y los agentes antiobesidad, puede efectuarse oralmente o no oralmente, tal como, por ejemplo, por inyección. Se administra una cantidad de un compuesto de Fórmula (I), o un estereoisómero o profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, estereoisómero o profármaco; o un compuesto de Fórmula (I), un estereoisómero o profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, estereoisómero o profármaco, y un agente antiobesidad, de modo que se reciba una dosis eficaz, generalmente una dosis diaria que, cuando se administra oralmente a un animal, es normalmente entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 1.000 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal. Convenientemente, el compuesto puede ir en el agua potable para que se ingiera una dosis terapéutica del compuesto con el suministro diario de agua. El compuesto puede ser directamente dosificado en el agua potable, preferiblemente en forma de un concentrado líquido soluble en agua (tal como una disolución acuosa de una sal soluble en agua). Convenientemente, el compuesto puede ser también añadido directamente al pienso, tal cual es o en forma de un suplemento de pienso para animales, también denominado premezcla o concentrado. Para la inclusión del agente en el pienso, se emplea más comúnmente una premezcla o concentrado del compuesto en un vehículo. Los vehículos adecuados son líquidos o sólidos, según se desee, tales como agua, diversas harinas, tales como harina de alfalfa, harina de soja, harina de aceite de semilla de algodón, harina de aceite de linaza, harina de mazorca de maíz y harina de maíz, melaza, urea, harina de huesos, y mezclas minerales tales como las empleadas comúnmente en piensos para aves de corral. Un vehículo particularmente eficaz es el respectivo pienso del propio animal; es decir, una pequeña porción de dicho pienso. El vehículo facilita la distribución uniforme del compuesto en el pienso acabado con el que se combina la premezcla. Es importante que el compuesto se combine a fondo con la premezcla y, posteriormente, con el pienso. A este respecto, el compuesto puede ser dispersado o disuelto en un vehículo oleoso adecuado, tal como aceite de soja, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o similar, o en un disolvente orgánico volátil, y luego ser combinado con el vehículo. Se apreciará que es posible una gran variación de las proporciones del compuesto en el concentrado ya que la cantidad de compuesto activo en el pienso acabado puede ser ajustada al combinar la proporción apropiada de premezcla con el pienso para obtener un nivel deseado de compuesto. El fabricante de piensos puede combinar concentrados de alta potencia con un vehículo proteico, tal como harina de aceite de soja y otras harinas, como se describió anteriormente, para producir suplementos concentrados que sean adecuados para la alimentación directa de animales. En tales casos, se permite que los animales consuman la dieta habitual. Alternativamente, pueden añadirse directamente tales suplementos concentrados al pienso para producir un pienso acabado y nutritivamente equilibrado que contenga un nivel terapéuticamente eficaz de un compuesto del presente invento. Las mezclas son combinadas a fondo mediante procedimientos estándares, tales como en una mezcladora de dos cuerpos, para asegurar la homogeneidad.
Si se usa el suplemento como un acondicionador superficial para el pienso, también ayuda a asegurar la uniformidad de distribución del compuesto a través de la parte superior del pienso acondicionado. El agua potable y el pienso eficaces para aumentar el depósito de carne magra y mejorar la relación de carne magra a grasa son generalmente preparados mezclando un compuesto del invento con una cantidad suficiente de pienso para animales con objeto de obtener de aproximadamente 10~3 a 500 ppm del compuesto en el pienso o el agua. El pienso medicinal preferido para cerdos, ganado vacuno, ovejas y cabras contiene generalmente de 1 a 400 gramos de ingrediente activo por tonelada de pienso, siendo normalmente de aproximadamente 50 a 300 gramos por tonelada de pienso la cantidad óptima para estos animales. Los piensos preferidos para aves de corral y animales de compañía contienen normalmente de aproximadamente 1 a 400 gramos, y preferiblemente de 10 a 400 gramos, de ingrediente activo por tonelada de pienso. Para administración parenteral a animales, los compuestos del presente invento pueden ser preparados en forma de una pasta o un glóbulo y ser administrados como una implantación, normalmente bajo la piel de la cabeza u oreja del animal en que se busca un aumento del depósito de carne magra y una mejora de la relación de carne magra a grasa. En general, la administración parenteral implica la inyección de una cantidad suficiente de un compuesto del presente invento para proporcionar al animal de 0.01 a 20 mg del ingrediente activo/kg de peso corporal/día. La dosificación preferida para aves de corral, cerdos, ganado vacuno, ovejas, cabras y animales de compañía está en el intervalo de 0.05 a 10 mg de ingrediente activo/kg de peso corporal/día. Las formulaciones en forma de pasta pueden ser preparadas al dispersar el compuesto activo en un aceite farmacéuticamente aceptable, tal como aceite de cacahuete, aceite de ajonjolí, aceite de maíz o similar. Los glóbulos que contienen una cantidad eficaz de un compuesto, composición farmacéutica o combinación del presente invento pueden ser preparados al mezclar un compuesto del presente invento con un agente diluyente tal como carbowax, cera de carnauba o similar, y puede añadirse un lubricante, tal como estearato de magnesio o calcio, para mejorar el procedimiento de formación de glóbulos. Por supuesto, se reconoce que puede administrarse más de un glóbulo a un animal para conseguir el nivel de dosis deseado que proporcione el aumento del depósito de carne magra y la mejora de la relación de carne magra a grasa deseados. Además, se ha hallado también que pueden hacerse periódicamente implantaciones durante el periodo de tratamiento del animal con objeto de mantener el apropiado nivel de fármaco en el cuerpo del animal. El presente invento presenta diversas características veterinarias ventajosas. Para el propietario de un animal de compañía o el veterinario que desee aumentar la magrez y/o recortar la grasa indeseada de animales de compañía, el presente invento proporciona el medio por el cual esto puede ser realizado. Para criadores de aves de corral y de cerdos, la utilización del método del presente invento proporciona animales más magros que merecen precios de venta más elevados por parte de la industria cárnica. Las expresiones "sales, esteres, amidas y profármacos farmacéuticamente aceptables" significan las sales de carboxilato, sales por adición de aminoácido, esteres, amidas y profármacos de un compuesto que son, dentro del alcance del buen juicio módico, adecuados para uso con pacientes sin tener una toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similar excesivas, proporcionalmente con una razonable relación de beneficio/riesgo, y eficaces para su uso previsto, así como las formas iónicas dipolares, cuando son posibles. El término "sales" se refiere a sales inorgánicas y orgánicas de un compuesto de Fórmula (I) o de un estóreoisómero o profármaco del mismo. Estas sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y la purificación finales de un compuesto, o al hacer reaccionar separadamente un compuesto de Fórmula (I), o un estereoisómero o profármaco del mismo, con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislar la sal así formada. La sales representativas incluyen las sales de hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, besilato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, lauriisulfonato y similares. Estas pueden incluir cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes atóxicos de amonio, amonio cuaternario y aminas, incluyendo, pero sin limitarse a, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares [véase, por ejemplo, Berge et al., J. Pharm. Sci. 66., 1-19 (1.977)]. El término "profármaco" significa un compuesto que es transformado in vivo para producir un compuesto de Fórmula (I), un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o el estereoisómero. La transformación puede tener lugar por diversos mecanismos, tal como a través de una hidrólisis en sangre. Una discusión del uso de profármacos es proporcionada por T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems" (Profármacos como Nuevos Sistemas de Distribución), Volumen 14 de A.C.S. Symposium Series, y en "Bioreversible Carriers in Drug Design" (Vehículos Biorreversibles en el Diseño de Fármacos), compilado por Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1.987. Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula (I), un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o el estereoisómero, contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un óster formado por sustitución del átomo de hidrógeno del grupo ácido por un grupo tal como alquilo (Ci-C8), alcanoil (C2-C12)-oximetilo, l-(alcanoiloxi) etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1 -(alcoxicarbonil-oxi) etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxi-carbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-[N-(alcoxicarbonil)amino]etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolac-ton-4-ilo, di-N,N-alquil (Ci-C2)-aminoalquilo (C2-C3) (tal como pdimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo (C1-C2), ?,?-di-alquil (C1-C2) -carbamoil-alquilo (d-C^), o piperidino-, pirrolidino- o morfolino-alquilo (C2-C3). Similarmente, si un compuesto de Fórmula (I) o un estereoisómero del mismo comprende un grupo funcional alcohol, puede formarse un profármaco por sustitución del átomo de hidrógeno del grupo alcohol por un grupo tal como alcanoil (d-Ce)-oximetilo, 1 -[alcanoiloxi (d-Ce)] etilo, 1-metil-1-[alcanoiloxi (?-?-?T)] etilo, alcoxi (C C6) -carboniloximetilo, N-alcoxi (CrC6)-carbonilaminometilo, succinoilo, alcanoílo (d-Ce), a-amino-alcanoílo (C1-C4), arilacilo, -aminoacilo, o -aminoacil-a-aminoacilo, en los que cada grupo a-aminoacilo es independientemente seleccionado entre los L-aminoácidos presentes en la naturaleza, P(O) (OH)2, -P(O) [O-alquilo (d-C6)b o glicosilo (el radical que resulta de la escisión de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetálica de un carbohidrato). Si un compuesto de Fórmula (I) o un estereoisómero del mismo lleva incorporado un grupo funcional amina, puede formarse un profármaco por sustitución de un átomo de hidrógeno del grupo amina por un grupo tal como R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR' -carbonita en que cada uno de R y R' es independientemente alquilo (Ci-C-m), cicloalquilo (C3-C7) o bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o un a-aminoacil natural-a-aminoacilo natural, -C(OH)C(0)OY en que Y es H, alquilo (CrC6) o bencilo, -C(OY0)Yi, en que Y2 es alquilo (C1-C4), e Y-¡ es alquilo (C-i-C6), carboxi-alquilo (C C6), amino-alquilo (C1-C4) o mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-Ce)-aminoalquilo, -C(Y2)Y3 en que Y2 es H o metilo, e Y3 es mono-N-o di-N,N-alquil (CrC6)-amino, morfolino, piperidin-1 -ilo o pirrolidin-1-ilo. Los compuestos de Fórmula (I) pueden contener centros asimóticos o quirales y, por lo tanto, existir en diferentes formas estereoisómeras. Se considera que todas las formas estereoisómeras de los compuestos de Fórmula (I), asi como las mezclas de las mismas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte del presente invento. Además, el presente invento abarca todos los isómeros geométricos y de posición. Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula (I) lleva incorporado un doble enlace, tanto la forma cis como la trans, asi como las mezclas, quedan incluidas dentro del alcance del invento. Los diastereoisómeros individuales de las mezclas diastereisómeras pueden ser separados basándose en sus diferencias físico-químicas mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden ser separados al convertir la mezcla enantiómera en una mezcla diastereisómera por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un alcohol), separar los diastereoisómeros y convertir (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Además, algunos de los compuestos de Fórmula (I) pueden ser atropoisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos), y estos son considerados parte de este invento. Los compuestos de Fórmula (I) pueden existir tanto en forma no solvatada como en forma solvatada con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares, y se considera que el invento incluye tanto la forma solvatada como la no solvatada. Es también posible que los compuestos de Fórmula (I) puedan existir en diferentes formas tautómeras, y todas estas formas están incluidas dentro del alcance del invento. Por ejemplo, todas las formas tautómeras del resto imidazol están incluidas en el invento. Además, por ejemplo, todas las formas ceto-enólicas o imina-enamínicas de los compuestos están incluidas en el invento. Se considera también que el invento aquí descrito abarca compuestos de Fórmula (I) que pueden ser sintetizados in vitro usando técnicas de laboratorio, tales como las bien conocidas por el químico orgánico sintético de experiencia normal, o ser sintetizados usando técnicas in vivo, tales como por medio de metabolismo, fermentación, digestión y similares. Se considera también que los compuestos de Fórmula (I) pueden ser sintetizados usando una combinación de técnicas in vitro e in vivo.
El presente invento abarca también compuestos de Fórmula (I) isotópicamente marcados que son idénticos a los aquí citados salvo por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se halla normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a compuestos del invento incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 80, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 3eCI, respectivamente. Se considera que los compuestos de Fórmula (I), los estereoisómeros y profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros o profármacos, que contienen los susodichos isótopos y/o otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de este invento. Algunos compuestos de Fórmula (I) isotópicamente marcados, tales como, por ejemplo, aquellos en que están incorporados isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos sobre distribución tisular de compuestos y/o sustratos. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir, 3H, y carbono- 4, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, tal como, por ejemplo, una semivida in vivo aumentada o unos requisitos de dosificación reducidos, y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos de Fórmula (I) isotópicamente marcados pueden ser generalmente preparados llevando a cabo procedimientos análogos a los descritos en los esquemas y/o ejemplos siguientes, al sustituir un reactivo no isotópicamente marcado por un reactivo isotópicamente marcado. Los compuestos de Fórmula (I) pueden ser preparados mediante procedimientos que incluyen los conocidos, o análogos a los conocidos, en las técnicas químicas. Tales procedimientos para la preparación de compuestos de Fórmula (I) como los anteriormente definidos son ilustrados de acuerdo con las secuencias sintéticas ejemplares que se exponen más adelante en los Esquemas I a III. Además, los Esquemas IV a VI ilustran vías sintéticas ejemplares para los productos intermedios útiles en la producción de los compuestos de Fórmula (I). A menos que se califiquen de otra manera, los significados de los radicales genéricos son como se indicaron anteriormente. En la secuencia sintética denominada Esquema I, un derivado oxiránico (III) apropiadamente sustituido es hecho condensar con una amina (II) apropiadamente sustituida, para producir un compuesto de Fórmula (I). Los derivados amínicos (II) pueden ser convenientemente preparados del modo representado en los Esquemas generales IV, V y VI siguientes; sin embargo, otros métodos de preparación de dichos derivados amínicos serán conocidos por una persona que tenga una experiencia normal en la técnica y la ventaja de las enseñanzas de la presente descripción. Los derivados oxiránicos (III) pueden ser preparados de acuerdo con métodos conocidos, incluyendo los expuestos en, por ejemplo, las Patentes de EE.UU. nos 5.541.197, 5.561 .142, 5.705.515 y 6.037.362, cuyas descripciones se incorporan aquí por referencia. Cuando son asequibles, dichos derivados oxiránicos pueden ser también obtenidos de fuentes comerciales.
ESQUEMA I n Ri EtoH OH H rV* (iii) O') V} La condensación del oxirano (III) y la amina (II) es llevada muy convenientemente a cabo a una temperatura elevada en un disolvente prótico polar, tal como, por ejemplo, un alcohol tal como metanol o etanol. Alternativamente, puede emplearse también un sistema codisolvente, tal como, por ejemplo, añadiendo un codisolvente aprótico polar, tal como dimetilsulfóxido, al disolvente prótico. El aislamiento y la purificación del compuesto de Fórmula (I) así formado pueden ser luego efectuados de acuerdo con métodos conocidos. Más adelante, en el método preparativo general denominado Método A, se describe un ejemplo de dichas condensación y purificación. Alternativamente, como se representa en el Esquema II, los compuestos de Fórmula (I) pueden ser también preparados al hacer condensar una amina (II) con un alcohol (IV) apropiadamente sustituido y protegido. El alcohol protegido (IV) lleva incorporado un grupo lábil adecuado que es susceptible de desplazamiento por ataque nucleófilo del átomo de nitrógeno de la amina (II). Los grupos lábiles adecuados que pueden emplearse en el alcohol protegido (IV) pueden comprender, por ejemplo, mesilatos, tosilatos, nosilatos y haluros, tales como, por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros. Los derivados (IV) de alcohol protegido pueden ser preparados de acuerdo con métodos conocidos, incluyendo, por ejemplo, los métodos descritos en la Patente de EE.UU. n° 6.008.361 comúnmente cedida, cuya descripción se incorpora aquí por referencia. Sin embargo, otros métodos de preparación de dichos alcoholes protegidos serán conocidos por, o evidentes a la luz de la descripción presente para, una persona con experiencia normal en la técnica [véase, por ejemplo, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos Protectores en Síntesis Orgánica), John Wiley & Sons, New York, EE.UU. (1.991 ), y las referencias en él citadas].
ESQUEMA II La condensación del alcohol protegido (IV) y la amina (II) es efectuada típicamente en presencia de una apropiada base esféricamente impedida, tal como, por ejemplo, N.N-diisopropiletilamina (base de Hunig) en un disolvente aprótico polar, tal como dimetilsulfóxido, a temperatura elevada. El amino-alcohol protegido (V) así formado puede ser luego desprotegido de acuerdo con métodos preparativos bien conocidos, tales como, por ejemplo, cuando (V) es un derivado sililado, preferiblemente por tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio. Más adelante, en el método preparativo general denominado Método B, se describe un ejemplo de dichas condensación y desprotección. Alternativamente, como se muestra en el Esquema III, los compuestos de Fórmula (I) pueden ser también preparados por deshalogenación de un compuesto de Fórmula (la) en el que el grupo Ar representa un derivado de 6-cloropiridina apropiadamente sustituido.
ESQUEMA III La deshalogenación del derivado (la) de 6-cloropiridina anteriormente mencionado puede ser efectuada de acuerdo con métodos conocidos. Muy convenientemente, dicha deshalogenación es llevada a cabo usando un catalizador metálico, preferiblemente paladio sobre carbono, en un disolvente polar, tal como metanol. La reacción es llevada preferiblemente a cabo a temperatura ambiental durante un periodo de varias horas, es decir, durante la noche. Otros métodos para efectuar reacciones de deshalogenación de esta clase serán conocidos por una persona con experiencia normal en la técnica. Más adelante, en el método preparativo general denominado Método C, se describe un ejemplo de dicha reacción de deshalogenación. Con relación a los Esquemas I y II, los susodichos derivados amlnicos de fórmula (II) pueden ser preparados de acuerdo con las secuencias sintéticas ejemplares que se representan más adelante en los Esquemas IV, V y VI. Sin embargo, ha de entenderse que dichos ejemplos se presentan con fines de ilustración de estas realizaciones del presente invento y no han de ser considerados en modo alguno como limitaciones del mismo, ya que otros métodos de preparación de dichos derivados amínicos serán conocidos por, o evidentes para, una persona que tenga una experiencia normal en la técnica y la ventaja de la presente descripción.
ESQUEMA IV MeC b.
El anterior Esquema general IV representa una conveniente vía sintética ejemplar para derivados amínicos (II), en que un derivado (VI) de anisol apropiadamente sustituido sirve como plataforma sintética sobre la que puede construirse el resto heterocíclico Re. Dichos derivados de anisol serán bien conocidos por una persona con experiencia normal en la técnica y pueden ser preparados de acuerdo con métodos conocidos o ser obtenidos comercialmente. Los derivados (VI) de anisol pueden ser hechos funcionales del modo ilustrado más adelante en los Esquemas IVa a IVc para producir derivados heteroarílicos (VII). Aunque el Esquema general IV, y los esquemas sintéticos relacionados con el mismo que se muestran más adelante, representan el uso de un derivado (VI) de anisol, ha de entenderse que puede emplearse también un derivado de fenol apropiadamente sustituido en lugar del derivado de anisol cuando dicho fenol sea químicamente compatible con otros grupos funcionales y/o reactivos que puedan estar presentes o utilizarse en operaciones sintéticas subsiguientes. Los derivados heteroarílicos (VII) así producidos son luego desmetilados con, por ejemplo, ácido metanosulfónico o tribromuro de boro, para formar un derivado (VIII) de fenol apropiadamente sustituido. El derivado (VIII) de fenol así producido es luego hecho copular con un amino-alcohol protegido, para formar el derivado (IX) con amina protegida. Más adelante, en el Ejemplo 1 , se proporciona un ejemplo de dicha reacción de copulación. La capacidad para seleccionar un apropiado grupo protector de aminas para formar el alcohol (IX) con amina protegida está bien al alcance de una persona con experiencia normal en la técnica. Para ejemplos de grupos protectores de aminas típicos, véanse, por ejemplo, T. W. Greene, supra, y las referencias allí citadas. La reacción de copulación entre el derivado fenólico (VIII) y el derivado (IX) con amina protegida puede ser efectuada de acuerdo con metodologías que serán bien conocidas por una persona con experiencia normal en la técnica; sin embargo, dicha copulación es preferiblemente efectuada por medio de la llamada reacción de Mitsunobu. Esta reacción es llevada típicamente a cabo con agitación a temperatura ambiental (o a temperatura elevada si se requiere), en presencia de un agente deshidratante, tal como, por ejemplo, una cantidad estequiométrica de un compuesto de diazocarboxilo, tal como 1 ,1 '-(azodicarbonil)-dipiperidina (ADDP), y una fosfina, tal como, por ejemplo, trifenilfosfina. La reacción puede ser llevada a cabo en cualquier disolvente inerte con respecto a la reacción, tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida, un hidrocarburo, o un disolvente hidrocarbonado halogenado. El derivado (IX) con amina protegida así formado es luego desprotegido de una manera convencional, tal como, por ejemplo, por tratamiento con ácido metanosulfónico u otros distintos agentes desprotectores, bajo condiciones que serán bien conocidas por una persona con experiencia normal en la técnica, incluyendo una hidrogenolisis en presencia de un catalizador metálico adecuado, tal como paladio sobre carbono en un disolvente inerte. La reacción de hidrogenolisis es típicamente efectuada a una temperatura entre la temperatura ambiental y aproximadamente 90°C. Más adelante, en el Ejemplo 2, se proporciona un ejemplo de dicha reacción de desprotección. Los esquemas específicos siguientes, denominados Esquemas IVa a IVe, ejemplifican las síntesis de diversos precursores sintéticos para los diferentes derivados amínicos (II) representados en los Esquemas I, II y IV, en que el resto heterocíclico Re es como se muestra más adelante. Como antes, ha de entenderse que estos ejemplos se presentan con fines de ilustración y no de limitación.
ESQUEMA IVa sin disolvente o (Vía) EtOH o CHCI3 (Vlla) 80-140 *C Z = O.S,NH Los derivados (Vlla) de anisol con funcionalidad tiazol, oxazol e imidazol pueden ser producidos de acuerdo con la vía ejemplar representada en el Esquema IVa, partiendo de un derivado (Vía) de tioamida, amida o amidina apropiadamente sustituido. Dichos derivados de tioamida, amida o amidina serán bien conocidos por una persona con experiencia normal en la técnica, y pueden obtenerse comercialmente o prepararse mediante métodos preparativos conocidos. El derivado (Vía) de tioamida, amida o amidina es ciclado con una a-bromocetona apropiada, para formar el derivado (Vlla) deseado. Dichas a-bromocetonas también serán bien conocidas por un experto en la técnica, y también pueden ser obtenidas comercialmente o ser preparadas por una persona con experiencia normal en la técnica de acuerdo con métodos conocidos.
ESQUEMA IVb Alternativamente, pueden sintetizarse derivados regioisómeros (Vllb) de tiazol, oxazol e imidazol de acuerdo con la vía sintética ejemplar que se muestra en el Esquema IVb. En el Esquema IVb, un derivado (Vlb) de anisol apropiadamente sustituido y acilado es a-halogenado, preferiblemente a-bromado, de acuerdo con métodos convencionales, tal como, por ejemplo, mediante la reacción de (Vlb) con tribromuro de tetrabutilamonio (TBABBr3) o ácido dibromobarbitúrico (DBBA; del inglés, dibromobarbituric acid). La a-bromocetona sustituida (Vlb') así producida es luego hecha condensar con un derivado de tioamida, amida o amidina apropiado, para formar el derivado (Vllb) de tiazol, oxazol o imidazol. Dicha condensación puede efectuarse neta o, preferiblemente, en presencia de un disolvente polar, tal como un alcohol o un hidrocarburo halogenado, tal como cloroformo.
ESQUEMA IVc (VIC) (VIC) (Vllc) H-NOH ? · 0, NRfl O RgNMNHj y (Vllc1) X - O, NR, Los derivados intermedios (Vllc) de isoxazol o pirazol pueden ser sintetizados de acuerdo con la vía ejemplar representada en el Esquema IVc. En el Esquema IVc, un derivado (VIc) de anisol adiado es hecho reaccionar con un óster apropiadamente sustituido y un éter corona, tal como, por ejemplo, 18-corona-6, en presencia de una base orgánica, tal como terc-butóxido potásico, en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, a temperatura elevada. El derivado dicetónico (VIc1) así formado es luego ciclado con un derivado de hidrazina apropiadamente sustituido o hidroxilamina en un disolvente polar, tal como etanol, a temperatura elevada para producir el derivado (Vllc) de pirazol y su regioisómero (Vllc1).
ESQUEMA IVd » 0, NR» Los derivados intermedios (Vlld) de isoxazol o pirazol pueden ser sintetizados de acuerdo con la vía ejemplar representada en el Esquema IVd. En el Esquema IVd, un derivado dicetónico (Vid) apropiadamente sustituido es hecho condensar con un derivado de hidrazina apropiadamente sustituido o hidroxilamina para proporcionar derivados fenólicos (Vlld). El derivado dicetónico (Vid) intermedio puede obtenerse de fuentes comerciales o prepararse de acuerdo con métodos conocidos. La reacción de condensación es preferiblemente efectuada en un disolvente polar, tal como etanol, a temperatura elevada. Más adelante, en el Ejemplo 35, se proporciona una preparación ejemplar de un compuesto de fórmula (Vlld).
ESQUEMA IVe (Vlle') Los derivados intermedios (Vlle) de imidazol o los derivados (Vlle1) de pirazol pueden ser preparados del modo anteriormente esbozado en el Esquema ejemplar (IVe). Como se representa en el Esquema (IVe), un derivado (VIe) de ácido borónico apropiadamente sustituido es hecho reaccionar con un derivado de imidazol o pirazol apropiadamente sustituido, en presencia de un catalizador adecuado, preferiblemente acetato de cobre (II), en un disolvente hidrocarbonado halogenado, preferiblemente diclorometano, para formar el derivado (Vlle) de imidazol o el derivado (Vlle1) de pirazol, respectivamente. Los derivados (VIe) de ácido borónico, así como los derivados de imidazol o pirazol apropiadamente sustituidos, pueden obtenerse comercialmente o prepararse de acuerdo con métodos conocidos. Más adelante, en el Ejemplo 30, se proporciona una preparación ejemplar de un compuesto de fórmula (Vlle').
ESQUEMA V El Esquema V anterior representa una vía alternativa ejemplar para una amina de fórmula (II), partiendo de un derivado (X) de fluorobenceno apropiadamente sustituido. Dichos derivados (X) de fluorobenceno pueden obtenerse comercialmente o, alternativamente, pueden prepararse mediante métodos conocidos. El derivado (X) de fluorobenceno, que sirve como un andamio sintético a partir del cual se monta el resto heteroclclico R5, es hecho reaccionar con un amino-alcohol hecho apropiadamente funcional, para proporcionar la amina (II). La reacción entre el amino-alcohol y el derivado (XI) de fluorobenceno es típicamente efectuada en un disolvente aprótico polar, preferiblemente dimetilsulfóxido, a una temperatura elevada, en presencia de una base orgánica o inorgánica, preferiblemente terc-butóxido potásico. Más adelante, en los Ejemplos 28 y 29, se proporciona una síntesis representativa de una amina (II) como la representada en el Esquema V.
ESQUEMA Va El Esquema Va anterior ilustra un procedimiento sintético conveniente y generalmente aplicable para el precursor de amina heterocíclica de fórmula (XI) mostrado en el Esquema V, en que R5 representa un resto de piridazin-3-ona. Aquí, el material (Xa) de fluorobenceno de partida es hecho condensar con hidrato de hidrazina en un disolvente prótico polar, tal como etanol, a temperatura elevada, para formar el precursor amlnico (Xla). Más adelante, en el Ejemplo 28, se describe una síntesis ejemplar de un precursor (Xla) como el mostrado en el Esquema Va.
ESQUEMA VI En el Esquema VI se muestra una síntesis alternativa y generalmente aplicable de un producto amínico intermedio (II), partiendo de una amina protegida (XII). La amina protegida (XII), que puede ser preparada por métodos conocidos, es hecha funcional con objeto de formar la amina (IX) que sirve posteriormente como una base sintética para la preparación de la amina protegida (IX) que lleva incorporado el resto heteroctclico sustituido R5. Más adelante, en los Esquemas Vía a Vid, se ilustran preparaciones representativas de dichos restos heterocíciicos. Típicamente, el material (XII) de amina protegida de partida, en que X es un enlace directo, es preparado mediante una derivatización apropiada de un material de fenalquilamina de partida comercialmente asequible. Más adelante, en el Ejemplo 1 1 , se describe un ejemplo de dicha derivatización. Cuando X representa oxígeno, dichos derivados (XII) de amina protegida proceden típicamente de una susodicha reacción de copulación de Mitsunobu entre un fenol comercialmente asequible y apropiadamente sustituido y un derivado de etanolamina. Más adelante, en el Ejemplo 20, se proporciona un ejemplo de dicha reacción de copulación.
ESQUEMA Vía En el Esquema Vía, el derivado (XI la) con amina protegida es acilado bajo condiciones estándares de reacción de Friedel-Crafts, para formar el derivado acilado (Xlla'). Dicha acilación será bien conocida por una persona con experiencia normal en la técnica y es típicamente efectuada al tratar (Xlla) con un cloruro de acilo apropiadamente sustituido, en presencia de un ácido de Lewis, es decir, cloruro de aluminio (III), en un disolvente inerte con respecto a la reacción, tal como diclorometano o un disolvente hidrocarbonado halogenado similar, a temperatura ambiental o una temperatura inferior. El derivado acilado (Xlla) así producido es luego -halogenado con respecto al grupo cetona del resto acilo para formar la a-halocetona (Xlla"). Dicha oc-halogenación, preferiblemente a-bromación, puede ser efectuada de acuerdo con métodos convencionales, preferiblemente mediante la reacción de (Xlla) con tribromuro de tetrabutilamonio (TBABBr3) o ácido dibromobarbitúrico (DEBA). Más adelante, en el Ejemplo 21 , se proporciona un ejemplo de dicha reacción de a-bromación. La a-bromocetona (Xlla") preferida así producida es luego hecha condensar con un derivado apropiado de tioamida, amida o amidina para formar un derivado protegido (IXa) de tiazol, oxazol o imidazol, respectivamente. Aunque la reacción de condensación puede ser efectuada en ausencia de un disolvente, es decir, neta, con fines de pureza del producto y facilidad del procesamiento y purificación de la mezcla de reacción, se prefiere generalmente que la reacción de condensación sea llevada a cabo en un disolvente inerte con respecto a la reacción, incluyendo, por ejemplo, etanol, cloroformo o un disolvente similar. Más adelante, en el Ejemplo 22, se proporciona un ejemplo de dicha reacción de condensación. El derivado (IXa) de amina protegida así producido puede ser luego desprotegido de acuerdo con las metodologías anteriormente descritas en el Esquema IV. Más adelante, en el Ejemplo 23, se proporciona un ejemplo de dicha reacción de desprotección.
ESQUEMA Vlb Los derivados protegidos (IXb) de triazol mostrados en el Esquema Vlb pueden ser producidos por reacción de un derivado amídico (Xllb) con amina protegida, con un dimetilaminodimetilacetal apropiadamente sustituido, a temperatura elevada, bajo condiciones netas, seguida de tratamiento con hidrato de hidrazina en ácido acético glacial, también a temperatura elevada. El derivado (IXb) de amina protegida así formado puede ser luego desprotegido del modo anteriormente mostrado y descrito en el Esquema IV.
ESQUEMA Vlc Los derivados (IXc) de oxadiazol mostrados en el Esquema Vlc pueden ser sintetizados al hacer reaccionar una hidrazida (XI le) apropiadamente sustituida, con un cloruro de acilo bajo condiciones estándares, es decir, en presencia de una base, preferiblemente una base orgánica tal como trietilamina, en un disolvente inerte con respecto a la reacción, tal como diclorometano. Si es necesario, el producto intermedio resultante de diacil-hidrazida puede ser luego tratado con un agente ciclante, tal como anhídrido tríflico, para efectuar el cierre del anillo. El derivado (IXc) de amina protegida así producido puede ser luego desprotegido del modo anteriormente mostrado y descrito en el Esquema IV. Más adelante, en los Ejemplos 24 a 27, en que Y representa -CH2-, se proporciona una secuencia sintética ejemplar que ilustra la preparación de un derivado (IXc) de amina protegida, así como la subsiguiente desprotección del mismo.
ESQUEMA Vid Los derivados protegidos (IXd) de tiazol, oxazol o imidazol representados en el Esquema Vid pueden ser preparados partiendo de un nitrilo (Xlld). Típicamente, el nitrilo (Xlld) es preparado por medio de la susodicha reacción de copulación de Mitsunobu entre un fenol comercialmente asequible y derivados de etanolamina. La reducción del nitrilo (Xlld) con, por ejemplo, un hidruro metálico, tal como hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H; del inglés, diisobutylaluminum hydride), en un disolvente hidrocarbonado inerte con respecto a la reacción, tal como tolueno o hexanos, o un disolvente hidrocarbonado halogenado, tal como diclorometano, proporciona el aldehido (Xlld'). El aldehido (Xlld') así producido es luego a-halogenado para formar el a-haloaldehído (Xlld"). Dicha a-halogenación es preferiblemente efectuada del modo anteriormente expuesto en el Esquema Vía. El a-bromoaldehído (Xlla") preferido es luego hecho condensar con un derivado apropiado de tioamida, amida o amidina para formar el derivado protegido (IXd) de tiazol, oxazol o imidazol, también preferiblemente de acuerdo con el método anteriormente descrito en el Esquema Vía. El derivado (IXd) de amina protegida así formado puede ser luego desprotegido del modo anteriormente mostrado y descrito en el Esquema IV. Pueden usarse métodos y/o técnicas convencionales de separación y purificación, conocidos por una persona con experiencia normal en la técnica, para aislar los compuestos de Fórmula (I) así como los diferentes productos intermedios con ellos relacionados. Dichas técnicas serán bien conocidas por una persona con experiencia normal en la técnica y pueden incluir, por ejemplo, todos los tipos de cromatografía (cromatografía líquida de alta eficacia, cromatografía en columna usando agentes adsorbentes comunes, tales como gel de sílice, y cromatografía en capa fina), recristalización, y técnicas de extracción diferencial (es decir, líquido-líquido).
Parte experimental Síntesis químicas Las realizaciones del presente invento son ilustradas mediante los ejemplos siguientes. Sin embargo, ha de entenderse que las realizaciones del invento no se limitan a los detalles específicos de esos ejemplos, ya que otras variaciones de los mismos serán conocidas por, o serán evidentes a la luz de la presente descripción para, una persona con experiencia normal en la técnica.
EJEMPLO 1 Ester bencílico del ácido (2-r4-(4-metll-oxazol-2-il)-fenox¡1-etill-carbámico Se combinaron éster bencílico del ácido [2-(4-carbamoil-fenoxi)-etil]-carbámico (322 mg, 1.02 milimoles) y 1-bromo-2,2-dimetoxipropano (3.8 g, 20.4 milimoles) en un matraz de fondo redondo y se calentó la mezcla a aproximadamente 130°C durante aproximadamente treinta minutos. La mezcla de reacción fue luego enfriada a la temperatura ambiental y fue vertida en agua. La mezcla fue sometida a extracción con acetato de etilo, y los extractos combinados fueron secados sobre sulfato magnésico, filtrados, y concentrados in vacuo. El material crudo resultante fue purificado por cromatografía en columna [hexanos/acetato de etilo (1 :1 )] para obtener el producto oxazólico deseado (167 mg, 47 % de rendimiento). Espectrometría de masas de baja resolución (LRMS; del inglés, low resolution mass spectrometry) ([M+H]+) = 353.1.
EJEMPLO 2 2-f4-(4-metll-oxa2ol-2-il)-fanoxi1-etllamina Se disolvió el compuesto del titulo del Ejemplo 1 , éster bencílico del ácido {2-[4-(4-metil-oxazol-2-il)-fenoxi]-etil}-carbámico (166 mg, 0.47 milimoles), en metanol (5 mi) y se añadieron Pd al 10 %/C (50 mg) y 1 ,4-ciclohexadieno (192 mg, 2.4 milimoles) a la disolución resultante. La mezcla fue dejada en agitación durante aproximadamente dieciséis horas y fue luego filtrada a través de diatomita, y el lecho filtrante fue lavado con metanol. El producto de filtración fue concentrado in vacuo hasta sequedad, y el material resultante (92 mg, 90 % de rendimiento), del que se determinó que era puro por resonancia magnética nuclear de 1H (1H-NMR; del inglés, 1H-nuclear magnetic resonance), fue usado directamente sin una purificación ulterior. LRMS ([M+H]+) = 219.2.
EJEMPLO 3 4-hldroxl-tlobenzamlda En un matraz de fondo redondo se calentaron 4-hidroxibenzonitrilo (5.00 g, 41.9 milimoles), ácido dietiltioíosforico (7.02 g, 41.9 milimoles) y agua (8 mi) a aproximadamente 80°C durante aproximadamente treinta minutos, con agitación. Luego se añadieron 10 mi adicionales de agua a la suspensión y se calentó la mezcla de reacción durante aproximadamente una hora más. La mezcla fue luego dejada en agitación durante aproximadamente dieciséis horas a temperatura ambiental y fue luego sometida a extracción con agua y éter dietílico/acetato de etilo (1 :1 ). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato magnésico, filtrados y concentrados in vacuo. El sólido resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexanos a acetato de etilo). El producto fue aislado en forma de sólido amarillo (5.54 g, 87 % de rendimiento). 1H-NMR (CD3OD): 6, 6.74 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.7 Hz).
EJEMPLO 4 4-(4-fenil-tlazol-2-ilHenol En un matraz de fondo redondo, se disolvieron 2-bromoacetofenona (520 mg, 2.61 milimoles) y 4-hidroxi-tiobenzamida (400 mg, 2.61 milimoles) en etanol (10 mi) y se calentó la disolución resultante a reflujo. Después de aproximadamente una hora, la mezcla de reacción fue enfriada a aproximadamente 35°C y fue dejada en agitación durante aproximadamente doce horas adicionales. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo hasta un aceite, se volvió a disolver el residuo en acetato de etilo y cloruro de metileno, y se sometió la disolución a extracción con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Los extractos combinados fueron luego sometidos a extracción con salmuera, secados sobre sulfato magnésico, filtrados, y concentrados in vacuo hasta un aceite. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloruro de metileno a metanol al 2 %/cloruro de metileno). El producto del titulo fue aislado en forma de sólido blanco (516 mg, 78 % de rendimiento). LRMS ([ +HD = 254.1.
EJEMPLO 5 (2-r4- 4-fenll-tlazol-2-in-fenoxn-etll)-carbamato de bencllo Se disolvió 4-(4-fenil-tiazol-2-il)-fenol (516 mg, 2.03 milimoles) en tolueno (6.8 mi) y se añadieron trifenilfosfina (786 mg, 3.00 milimoles) y N-(2-hidroxietil)-carbamato de bencilo (585 mg, 3.00 milimoles). Se enfrió la disolución a aproximadamente 0°C y se añadió 1 ,1-(azodicarbonil)-dipiperidina (757 mg, 3.00 milimoles). Se dejó la mezcla en agitación a aproximadamente 0°C durante aproximadamente 10 minutos y luego se dejó que se calentara a la temperatura ambiental. Se añadieron 6,8 mi adicionales de tolueno y 6.8 mi de tetrahidrofurano a la disolución viscosa. La mezcla de reacción fue agitada durante aproximadamente cuarenta y ocho horas, y los sólidos fueron luego separados por filtración y enjuagados con un volumen mínimo de tolueno/tetrahidrofurano (1 :1 ). El producto de filtración fue concentrado in vacuo hasta un semisólido que fue luego purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloruro de metileno a metanol al 2 %/cloruro de metileno) para obtener 396 mg de producto puro (45 % de rendimiento). LRMS ([M+H]+) = 430.9.
EJEMPLO 6 2-r4-(4-fenll-tlazol-2-in-fenox¡1-etllamlna Se disolvió {2-[4-(4-fenil-tiazol-2-il)-fenoxi]-etil}-carbamato de bencilo (396 mg, 0.92 milimoles) en cloruro de metileno (4.6 mi) y se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (0.895 mi, 13.8 milimoles) para obtener una disolución amarilla homogénea. La mezcla de reacción fue dejada en agitación durante aproximadamente dieciséis horas, diluida con cloruro de metileno, y alcalinizada hasta un pH de 12-13 con hidróxido sódico 1 M. La mezcla fue luego sometida a extracción con cloruro de metileno, y los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato magnésico, filtrados, y concentrados in vacuo. El material crudo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloruro de metileno a metanol al 2 Ir/cloruro de metileno) para obtener el producto con un rendimiento de 78 % (213 mg). LRMS ([M+H]+) = 297.2.
EJEMPLO 7 (2-f4-(2-metil-1 H-lmldazol-4-il)-fenoxi1-etll>-carbamato de bencllo Se combinaron hidrocloruro de acetamidina (1 12 mg, 1.18 milimoles), [2-(4-bromoacetil-fenoxi)-etil]-carbamato de bencilo (160 mg, 0.39 milimoles) y etóxido sódico (80.3 mg, 1.18 milimoles) en un matraz de fondo redondo y se disolvieron en etanol, y se calentó la disolución a aproximadamente 80°C durante aproximadamente dos horas. Luego se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiental y se filtró la mezcla heterogénea resultante. El producto de filtración fue luego concentrado in vacuo hasta un aceite que fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; metanol al 5 %/cloruro de metileno a metanol al 10 %/cloruro de metileno) para obtener 92 mg (64 % de rendimiento) del producto deseado. LRMS ([M+H]+) = 352.2.
EJEMPLO 8 2-r4-(2-metll-1 H-imidazol-4-ll)-fenoxll-etllamina En un matraz Parr purgado con nitrógeno, se disolvió {2-[4-(2-metil-1 H-imidazol-4-il)-fenoxi]-etil}-carbamato de bencilo (78 mg, 0.22 milimoles) en metanol (15 mi) y se añadió Pd al 10 %/C (20 mg) en una porción. El material fue luego hidrogenado a aproximadamente 310.26 kPa durante aproximadamente cuatro horas. La mezcla de reacción fue luego filtrada a través de un lecho de diatomita, y el lecho filtrante fue lavado con metanol. Se concentró in vacuo el producto de filtración, y se continuó con el material resultante (49 mg, 00 % de rendimiento) sin una purificación ulterior. LRMS ( [M+H]+) = 218.2.
EJEMPLO 9 N-r2-(4-acetll-fenlh-9til1-acetamida En un matraz secado a la llama, de 500 mi de capacidad, se disolvió N-fenetil-acetamida (6.53 g, 40.0 milimoles) en cloruro de metileno (65 mi) y se añadió cloruro de acetilo (7.22 g, 92.0 milimoles) en una porción. Se enfrió a aproximadamente 0°C la disolución resultante y se añadió cloruro de aluminio (18.1 g, 136 milimoles) en porciones a lo largo de aproximadamente treinta minutos. Se agitó la disolución durante aproximadamente cinco minutos a aproximadamente 0°C, y luego se retiró el baño de hielo y se calentó la mezcla a reflujo durante aproximadamente treinta minutos. Una vez enfriada a la temperatura ambiental, la mezcla de reacción fue vertida sobre agua con hielo, agitada durante aproximadamente diez minutos y sometida luego a extracción con cloruro de metileno (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados fueron luego lavados sucesivamente con agua y salmuera, secados sobre sulfato magnésico, filtrados, y concentrados in vacuo. Se determinó por NMR que el sólido blanco resultante (7.52 g, 92 % de rendimiento) tenía una pureza de aproximadamente 90 %, y dicho sólido fue empleado directamente sin una purificación ulterior. LRMS ([M+H]+) = 206.2.
EJEMPLO 10 N-f2-(4-bromoacetil-fenil)-et¡n-acatamida En un matraz de fondo redondo, se disolvió N-[2-(4-acetil-fenil)-etil]-acetamida (7.23 g, 35.2 milimoles) en cloruro de metileno (120 mi) y metanol (60 mi). Se añadió tribromuro de tetrabutilamonio (17.0 g, 35.2 milimoles) en una porción a esa disolución y se dejó la mezcla en agitación durante la noche a temperatura ambiental. Luego se eliminaron los compuestos volátiles ¡n vacuo para obtener un aceite que fue luego resuspendido en 100 mi de cloruro de metileno y sometido a extracción con 125 mi de una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Los extractos acuosos fueron sometidos a una nueva extracción con cloruro de metileno (3 x 100 mi), y los extractos orgánicos combinados fueron luego lavados con agua, secados sobre sulfato magnésico, filtrados, y concentrados in vacuo. El aceite crudo fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloruro de metileno a metanol al 7 %/cloruro de metileno), y el material resultante fue lavado con 1 10 mi de agua para obtener 8.27 g (83 % de rendimiento) de producto puro en forma de sólido blanco. LRMS ([M-1]-) = 283.0, 284.9.
EJEMPLO 11 N-f2-r4-(2-fenll-tiazol-4-in-feniH-etll)-acetamida En un matraz de fondo redondo, se combinaron tiobenzamida (357 mg, 2.60 milimoles) y N-[2-(4-bromoacetil-fenil)-etil]-acetamida (740 mg, 2.60 milimoles) en etanol (30 mi) y se calentó la mezcla a aproximadamente 80°C durante aproximadamente tres horas. La mezcla de reacción fue luego concentrada in vacuo para obtener un sólido blancuzco. Se determinó por NMR que el material resultante (838 mg, 100 % de rendimiento) era puro, y dicho material fue llevado directamente a la siguiente operación sin una purificación ulterior. LRMS ([M+H]+) = 323.2.
EJEMPLO 12 2-r4-(2-fenil-tiazol-4-ll)-fenin-etllamlna En un matraz de fondo redondo, se añadió N-{2-[4-(2-fenil-tiazol-4-il)-fenil]-etil}-acetamida (838 mg, 2.60 milimoles) a 5.0 mi de HCI concentrado y se calentó la disolución resultante a aproximadamente 120°C durante aproximadamente dieciséis horas. La disolución fue luego enfriada a aproximadamente 0°C, alcalinizada hasta un pH de 12 con hidróxido sódico 5 M, y sometida a extracción con cuatro porciones de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados fueron luego lavados con salmuera, secados sobre sulfato magnésico, y concentrados in vacuo. El material crudo fue purificado mediante cromatografía en columna (gel de sílice; cloruro de metileno a metanol al 20 %/cloruro de metileno) para obtener el producto (617 mg, 85 % de rendimiento). LRMS ([M+H]+) = 281 .2.
EJEMPLO 13 N-(1.1 -dimetíl-2-fenll-etin-2.2.2-trifluoroacatamlda En un matraz secado a la llama, de 500 mi de capacidad, se disolvieron hidrocloruro de fentermina (5.0 g, 26.9 milimoles) y piridina (7.0 mi, 86.2 milimoles) en cloruro de metileno (100 mi). Se enfrió la disolución resultante a aproximadamente 0°C y se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (7.6 mi, 53.9 milimoles) a lo largo de aproximadamente cuatro minutos. Se agitó la disolución durante aproximadamente cinco minutos a aproximadamente 0°C y luego se retiró el baño de hielo. Tras una agitación de aproximadamente noventa minutos a temperatura ambiental, se volvió a enfriar la mezcla de reacción a aproximadamente 0°C y se añadieron 100 mi de una disolución acuosa saturada de cloruro amónico. Luego se separaron las capas orgánica y acuosa, y se volvió a someter la capa acuosa a extracción con otra porción de 100 mi de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, secados sobre sulfato magnésico, filtrados, y concentrados in vacuo. El sólido blanco resultante (6.35 g, 96 % de rendimiento) fue usado sin una purificación ulterior. LRMS ([M-1]-) = 244.2.
EJEMPLO 14 N-r2-(4-acetll-feni0-1.1 -dimetil-etlll-2.2.2-1 tri-fluoroacetamida Se cargó un matraz secado a la llama, de 250 mi de capacidad, con N-(1 ,1-d¡metil-2-fenil-etil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (5.93 g, 24.2 milimoles), cloruro de acetilo (4.00 g, 55.6 milimoles) y cloruro de metileno. Se enfrió la disolución resultante a aproximadamente 0°C y se añadió cloruro de aluminio (III) (1 1.0 g, 82.2 milimoles) en porciones a lo largo de aproximadamente treinta minutos. Durante el curso de la adición, el color de la disolución cambió de incoloro a marrón verdoso. Una vez completada la adición, la disolución fue calentada a reflujo durante aproximadamente treinta minutos, y luego fue enfriada a la temperatura ambiental y fue vertida sobre 300 mi de agua con hielo. Después de una agitación de aproximadamente diez minutos, se diluyó la mezcla con 125 mi de cloruro de metileno y se separaron las capas. La capa acuosa fue sometida a extracción con 125 mi adicionales de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados fueron luego lavados sucesivamente con agua y salmuera, y después fueron secados sobre sulfato magnésico, filtrados, y concentrados in vacuo. El aceite resultante (6.9 g, 99 % de rendimiento), del que se determinó por NMR que tenía una pureza de aproximadamente 85 %, fue llevado a la reacción subsiguiente sin una purificación ulterior.
L MS ([M+1]+) = 288.2.
EJEMPLO 15 N-f2-(bromoacetll-fenil)-1 ,1 -dlmetll-etin-2.2.2-trl-fluoroacetamida En un matraz de fondo redondo, se disolvió N-(1 ,1 -dimetil-2-fenil-etil)-2,2,2-trifluoroacetamida (6.90g, 21.0 milimoles) en cloruro de metileno (66 mi) y metanol (33 mi). Se añadió tribromuro de tetrabutilamonio (10.6 g, 22.0 milimoles) en una porción a esta disolución y se dejó la mezcla en agitación a temperatura ambiental durante la noche. Después se eliminaron in vacuo los compuestos volátiles hasta un aceite que fue luego resuspendido en 100 mi de cloruro de metileno y fue sometido a extracción con 125 mi de una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Los extractos acuosos fueron sometidos a una nueva extracción con cloruro de metileno (3 x 10 mi), y los extractos orgánicos combinados fueron luego lavados con agua, secados sobre sulfato magnésico, filtrados, y concentrados in vacuo. El aceite crudo fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloruro de metileno al 60 %/hexanos a acetato de etilo al 10 %/cloruro de metileno), y el material resultante (5.18 g) fue recristalizado en hexanos para obtener 3.14 g (41 % de rendimiento) de producto puro en forma de sólido blanco esponjoso.
EJEMPLO 16 N 1 -dimetil-2-r4-(2-rnetil-tiazol-4-in-fenill-etll>-2,2.2-trlfluoroacetamida En un matraz de fondo redondo, se disolvieron N-[2-(bromoacetil-fenil)-1 ,1 -dimetil-etil]-2,2,2-trifluoroacetamida (388 mg, 1.06 milimoles) y tioacetamida (80 mg, 1.06 milimoles) en etanol (10 mi), y se calentó la mezcla a aproximadamente 80°C durante aproximadamente dos horas y media. La mezcla de reacción fue luego concentrada in vacuo hasta un aceite que fue llevado a la siguiente reacción sin una purificación ulterior. LRMS ( [M+1]+) = 343.2.
EJEMPLO 17 1.1 -dimetil-2-r4-(2-metil-tlazol-4-in-fenlll-etilamlna En un matraz de fondo redondo, se suspendió N-{1 ,1-dimetil-2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenil]-etil}-2,2,2-tri-fluoroacetamida (-362 mg, 1.06 miiimoles) en 7.5 mi de metanoi/tetrahidrofurano (2:1 , volumen/volumen) y se añadió gota a gota hidróxido sódico 5 M (3.2 mi, 15 equivalentes). El color de la disolución cambió de incoloro a marrón dorado, y luego se dejó la disolución en agitación a temperatura ambiental durante la noche. La mezcla de reacción fue luego concentrada in vacuo para eliminar compuestos volátiles, y el residuo fue sometido a reparto entre acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa acuosa fue separada y fue lavada dos veces más con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados fueron luego lavados con salmuera, secados sobre sulfato magnésico, filtrados, y concentrados in vacuo para obtener el producto (242 mg, 93 % de rendimiento para ambas operaciones) que fue usado directamente sin una purificación ulterior. LRMS ( [M+1]+) = 247.3.
EJEMPLO 18 (2-r4-(5-metil- H-n ,2.41triazol-3-ilmetih-fenoxil-etil)-carbamato de terc- butilo Se combinaron [2-(4-carbamoilmetil-fenoxi)-etil]-carbamato de terc-butilo (605 mg, 2.05 milimoles) y dimetilacetal de N,N-dimetilacetamida (5 mi) y se calentó la mezcla a aproximadamente 120°C durante aproximadamente noventa minutos. La disolución naranja fue luego dejada enfriar a la temperatura ambiental y fue concentrada in vacuo. Luego se disolvió el aceite resultante en ácido acético (6 mi) y se añadió hidrato de hidrazina (0.20 mi, 4.10 milimoles) a la disolución. La mezcla fue calentada a aproximadamente 90°C durante aproximadamente noventa minutos y fue luego vertida en agua, y el pH fue llevado a 7 por adición de hidróxido sódico 5 M. El material fue luego sometido a reparto entre acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y fue sometido a extracción con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, secados sobre sulfato magnésico, filtrados, y concentrados in vacuo. El material crudo fue purificado mediante cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo a metanol al 4 %/cloroformo) para obtener 403 mg (59 % de rendimiento) del producto deseado. LRMS ([M+H]+) = 333.2.
EJEMPLO 19 2-r4-(5-metll-4H-r .2.41trlazol-3-llmetil)-fenoxll-etil-amina Se añadió ácido trifluoroacético (1 .7 mi) a una disolución de {2-[4-(5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetil)-fenoxi]-etil}-carbamato de tere-butilo (380 mg, 1.14 milimoles) en cloruro de metileno (10 mi). La mezcla resultante fue agitada durante aproximadamente treinta minutos y fue luego concentrada in vacuo. Luego se disolvió el aceite crudo resultante en acetato de etilo y se llevó el pH a 10 con hidróxido sódico acuoso. La capa acuosa fue sometida a extracción con acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, secados sobre sulfato magnésico, filtrados, y concentrados in vacuo para obtener 120 mg (45 % de rendimiento) del producto amínico. LRMS ([M+H]+) = 233.1.
EJEMPLO 20 f2-(4-acetil-fenoxi)-etin-carbamato de bencilo En un matraz de fondo redondo provisto de un agitador mecánico, se disolvió 4-hidroxiacetofenona (5.00 g, 36.7 miiimoles) en tolueno (122 mi) y se añadieron trifenilfosfina (14.4 g, 55.1 miiimoles) y N-(2-hidroxietil)carbamato de bencilo (10.8 g, 55.1 miiimoles). Se enfrió la mezcla de reacción a aproximadamente 0°C y se añadió 1 ,1 '-(azodicarbonil)dipiperidina (13.9 g, 55.1 miiimoles) en una porción. Se dejó que la mezcla se calentara a la temperatura ambiental y, tras una agitación de aproximadamente diez minutos, se añadieron 122 mi adicionales de tolueno y 122 mi de tetrahidrofurano a la disolución naranja viscosa. Se agitó la mezcla durante veinticuatro horas adicionales y se separaron los sólidos por filtración. El producto de filtración fue concentrado in vacuo, y el sólido resultante fue purificado mediante cromatografía en columna [gel de sílice; hexanos a hexanos/acetato de etilo (2:1 )] para obtener 9.68 g (84 % de rendimiento) del producto deseado en forma de sólido blanco. LRMS ( [M-1]") = 312.2.
EJEMPLO 21 r2-(4-bromoacetil-fenoxl)-etil1-carbamato de bencllo Se disolvió [2-(4-acetil-fenoxi)-etil]-carbamato de bencilo (10.2 g, 32.5 milimoles) en cloruro de metiieno (100 mi) y metanol (50 mi), y se añadió tnbromuro de tetrabutilamonio (15.7 g, 32.5 milimoles) en una porción. La mezcla de reacción fue agitada durante aproximadamente dieciséis horas y fue luego sofocada con agua. La fase acuosa fue sometida a extracción con acetato de etilo y fue luego lavada con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y con una disolución saturada de Na2S203. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato magnésico, filtrados, y concentrados in vacuo, y el material crudo resultante fue purificado por cromatografía en columna [gel de sílice; hexanos a hexanos/acetato de etilo (2:1 )] para obtener un aceite incoloro que solidificó tras reposo (1 1.5 g, 90 % de rendimiento).
EJEMPLO 22 {2-f4-(2-metil-oxazol-4-¡0-fenoxn-etll>-carbamato de bencilo Se combinaron acetamida (2.95 g, 50.0 milimoles) y [2-(4-bromoacetilfenoxi)-etil]-carbamato de bencilo (1.20 g, 3.06 milimoles) en un matraz de fondo redondo y se calentó la mezcla a aproximadamente 130°C durante aproximadamente noventa minutos. Luego se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiental, y el sólido naranja resultante fue sometido a reparto entre acetato de etilo y agua y fue sometido tres veces a extracción con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, secados sobre sulfato magnésico, filtrados, y concentrados in vacuo. El sólido crudo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloruro de metileno a acetato de etilo al 10 %/cloruro de metileno) para obtener 621 mg (58 % de rendimiento) del producto en forma de sólido blanco. LRMS ( [M+H]+) = 353.3.
EJEMPLO 23 2-f4-(2-metil-oxazol-4-il)-fenoxl1-etllamina Se purgó con nitrógeno un matraz de fondo redondo que contenía {2-[4-(2-metil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etil}-carbamato de bencilo (788 mg, 2.07 milimoles), y se añadieron Pd al 10 %/C (200 mg, 20 % en peso), acetato de etilo (15 mi) y metanol (5 mi). Luego se añadió 1 ,4-ciclohexadieno (0.90 mi, 9.60 milimoles) a la mezcla, y se dejó la disolución en agitación a temperatura ambiental durante aproximadamente una hora. La mezcla de reacción fue luego filtrada a través de un lecho de diatomita, y la torta de filtración fue lavada con metanol. El producto de filtración fue concentrado in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloruro de metileno a metanol al 20 %/cloruro de metileno) para obtener 456 mg (89 % de rendimiento) del producto deseado. LRMS ([M+H]+) = 247.2.
EJEMPLO 24 Ester bis(1 ,1 -dimetlletílico) del ácido G2-G4-(2-?G(1.1- dlmetlletoxi)carbonil1met¡lamlno)-2-oxoetll)fenox¡1etil>-imidodlcarbón¡co En un matraz de fondo redondo, se disolvió 2-[4-(2-amino-etoxi)-fenil]-N-metil-acetamida (7.78 g, 37.3 milimoles) en dimetiisulfóxido (30 ml), y se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (12.2 g, 55.9 milimoles) en una porción a temperatura ambiental. Una vez agitada la mezcla de reacción durante aproximadamente noventa minutos, se añadieron dimetilaminopiridina (4,56 g, 37.3 milimoles) y 8.14 g adicionales (37.3 milimoles) de dicarbonato de di-terc-butilo. Después de un total de aproximadamente cuatro horas, se añadió una porción adicional de dimetilaminopiridina (12.2 g, 55.9 milimoles) y se dejó la mezcla de reacción en agitación durante la noche. La mezcla fue luego diluida con éter dietílico (150 ml) y fue vertida en agua (150 ml). La fase acuosa fue sometida dos veces a extracción con éter dietílico, y los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, secados sobre sulfato magnésico, filtrados, y concentrados in vacuo. El material crudo resultante fue luego purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; acetato de etilo al 5 %/hexanos a acetato de etilo al 35 %/hexanos) para obtener el material deseado (1 1.5 g, 22.6 milimoles).
EJEMPLO 25 Hidrazlda del ácido 4-r2-fbisf(1 ,1 -dimetlletoxl)carbonll1am¡no>etoxl1- bencenoacético matraz de fondo redondo que contenía éster bis(1 ,1 dimetiletílico) del ácido {2-[4-(2-{[(1 ,1-dimetil-etoxi) carbonil]metilamino}-2-oxoetil)fenoxi]etil}-imidodicarbónico (3.10 g, 6.09 milimoles) en metanol (30 mi), se añadió gota a gota monohidrato de hidrazina (1.03 mi, 21.3 milimoles). La disolución resultante fue dejada en agitación a temperatura ambiental durante la noche y fue luego concentrada in vacuo hasta un aceite. El residuo fue sometido a reparto entre cloruro de metileno y una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y fue sometido a extracción con cloruro de metileno. El material crudo fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloruro de metileno a metanol al 5 %/cloruro de metileno) para obtener 1.63 g (65 % de rendimiento) del producto deseado en forma de un aceite que cristalizó tras reposo.
EJEMPLO 26 2-benzollhldrazida del ácido 4-f2-fbisr(1.1 - dlmetlletoxi:carboninamino)etoxiybencenoacétlco Se añadieron cloruro de benzoilo (0.258 mi, 2.22 milimoles) y trietilamina (0.310 mi, 2.22 milimoles) a una disolución de hidrazida del ácido 4-[2-{bis[(1 ,1 -dimetiletoxi)carbonil]amino}etoxi]-bencenoacótico (760 mg, 1.86 milimoles) en diclorometano (20 mi). La disolución resultante fue agitada durante aproximadamente veinticuatro horas, sofocada con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y sometida a extracción con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato magnésico, filtrados, y concentrados in vacuo para obtener un sólido crudo. Este material fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexanos a acetato de etilo al 50 %/hexanos) para obtener 451 mg (47 % de rendimiento) del producto en forma de sólido blanco. LRMS ([M-H]") = 512.1.
EJEMPLO 27 2-r4-(5-fenil-ri.3.41oxadlazol-2-llmetll)-fenoxi1-etllamina Se añadió piridina (0.150 mi, 1.86 milimoles) a una disolución de 2-benzoilhidrazida del ácido 4-[2-{bis[(1 ,1-dimetiletoxi)carbonil]amino}etoxi]-bencenoacético (435 mg, 0.847 milimoles) en cloruro de metileno (12 mi). Se enfrió la mezcla a aproximadamente -10°C y se añadió gota a gota anhídrido tríflico (0.299 mi, 1.78 milimoles). Una vez completada la adición, se retiró el baño frío y se agitó la mezcla de reacción durante aproximadamente una hora adicional. Se sofocó luego la reacción con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se sometió tres veces la mezcla a extracción con cloruro de metileno. Los extractos combinados fueron lavados con salmuera, secados sobre sulfato magnésico, filtrados, y concentrados in vacuo. El material crudo fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloruro de metileno a metanol al 20 %/cloruro de metileno) para obtener 60 mg (25 % de rendimiento) del producto amínico. LRMS ([M+H]+) = 296.1 .
EJEMPLO 28 6-(4-fluoro-fenil)-4.5-dihldro-2H-piridazin-3-ona matraz de fondo redondo, se disolvieron ácido 4-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-butírico (4.90 g, 25.0 milimoles) e hidrato de hidrazina (1.70 mi, 35.0 milimoles) en etanol (50 mi), y se calentó la mezcla de reacción a aproximadamente 80°C durante aproximadamente noventa minutos. La mezcla fue dejada enfriar a la temperatura ambiental y fue luego concentrada in vacuo. Los sólidos resultantes fueron suspendidos y agitados en etanol (10 mi) durante diez minutos, y la mezcla fue luego filtrada para obtener el producto puro (4.14 g, 21 .5 milimoles, 86 % de rendimiento). LRMS ([M+H]+) = 193.2; punto de fusión de 191-193°C.
EJEMPLO 29 6-r4-(2-amlno-etoxn-fenll1-4,5-dlhldro-2H-piridazin-3-ona En un matraz de fondo redondo, secado a la llama, se disolvió etanolamina (1.7 mi, 28.1 milimoles) en dimetilsulfóxido (9.5 mi) y se añadió terc-butóxido potásico (95 %, 3.3 g, 28.1 milimoles) a la disolución. Se agitó esta mezcla a aproximadamente 65°C durante aproximadamente diez minutos y luego se añadió 6-(4-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (3.6 g, 18.7 milimoles). Esta disolución de color oscuro fue calentada a aproximadamente 80°C durante aproximadamente doce horas, y fue luego enfriada a la temperatura ambiental. Se añadió agua y se separó el sólido pardo resultante por filtración. Este sólido crudo fue luego purificado mediante cromatografía en columna (gel de sílice; metanol al 5 %/diclorometano a metanol al 15 %/diclorometano) para obtener el producto en forma de sólido blanco (1.5 g, 34 % de rendimiento). LRMS ([M+H]+) = 234.2.
EJEMPLO 30 1 -f4-metoxl-fenll)-1 H-pirazol Se añadió acetato de cobre (II) (960 mg, 5.28 milimoles) a un matraz, secado a la llama, cargado con pirazol (240 mg, 3.52 milimoles), ácido 4-metoxifenilborónico (1.07 g, 7.04 milimoles), tamices moleculares 4 A (polvo activado 1.35) y piridina (570 µ?, 7.04 milimoles) en cloruro de metileno. La mezcla de reacción fue agitada durante aproximadamente dos días a temperatura ambiental y fue luego filtrada a través de diatomita. El producto de filtración fue concentrado in vacuo y fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; elución ¡socrática mediante acetato de etilo al 8 %/hexanos) para obtener 381 mg (2.18 milimoles, 62 % de rendimiento) del compuesto del título. LRMS ([M+H]+) = 175.2.
EJEMPLO 31 4-plrazol-1 -H-fenol Se disolvió el compuesto del título del Ejemplo 30, 1-(4-metox¡-fenil)-1 H-pirazol (400 mg, 2.30 milimoles), en cloruro de metileno (8 mi) y se enfrió la disolución a -78°C. Se añadió gota a gota tribromuro de boro (1.0 M en cloruro de metileno, 5.05 mi) a la disolución a lo largo de aproximadamente cinco minutos para obtener una disolución de color marrón. Se dejó la mezcla de reacción en agitación durante aproximadamente treinta minutos, se retiró el baño refrigerante y se dejó la mezcla en agitación a temperatura ambiental durante aproximadamente tres horas adicionales. Se vertió la mezcla en agua y se ajustó el pH de la mezcla resultante a aproximadamente 8. La mezcla fue sometida a extracción con cloruro de metileno (3 x 25 mi), y las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato magnésico, filtradas, y concentradas in vacuo. El material crudo resultante fue purificado mediante cromatografía en columna (acetato de etilo al 25 %/hexanos) para obtener 183 mg (50 % de rendimiento) del producto deseado en forma de aceite. LRMS ([M+H]+) = 161 .1 .
EJEMPLO 32 2-(4-pirazol-1-ll-fenoxl)-etllamlna Se cargó un matraz de fondo redondo con 4-pirazol-1-il-fenol (175 mg, 1.09 milimoles) y luego se añadieron 3.6 mi de tolueno, trifenilfosfina (430 mg, 1.64 milimoles) y N-(2-hidroxietil)carbamato de bencilo (320 mg, 1.64 milimoles). Se enfrió la disolución a 0°C y se añadió 1 ,1 '-(azodicarbonil)-dipiperidina (414 mg, 1.64 milimoles). Se dejó la mezcla en agitación durante aproximadamente diez minutos a aproximadamente 0°C y luego se dejó que se calentara a la temperatura ambiental. Se añadieron 36 mi adicionales de tolueno y 3.6 mi de tetrahidrofurano a la disolución viscosa. La mezcla de reacción fue agitada durante aproximadamente cuarenta y ocho horas, y los sólidos precipitados fueron separados por filtración y fueron lavados con un volumen mínimo de tolueno/tetrahidrofurano (1 :1 ). El producto de filtración fue concentrado in vacuo para obtener el producto intermedio: éster bencílico del ácido [2-(4-pirazol-1-il-fenoxi) -etil]-carbámico, en forma de un aceite que fue usado directamente en la operación siguiente.
Se disolvió el éster bencílico crudo anterior (1.23 g) en metanol (5 mi) y se añadieron Pd al 10 %/C (350 mg) y formiato amónico (315 mg, 5.0 milimoles) a la mezcla resultante. La mezcla fue dejada en agitación durante aproximadamente dieciséis horas y fue luego filtrada a través de diatomita. El producto de filtración fue concentrado in vacuo hasta sequedad, y el residuo fue luego suspendido en agua y fue sometido a extracción con acetato de etilo. Los extractos combinados fueron secados sobre sulfato magnésico, filtrados, y concentrados in vacuo. El material crudo resultante fue purificado por cromatografía en columna (metanol al 15 %/cloruro de metileno) para obtener 130 mg (57 % de rendimiento para ambas operaciones) de producto deseado.
EJEMPLO 33 2-r4-(5-trlfluorometil-1 H-plrazol-3-il)-fenox¡1-etilamina En un matraz de fondo redondo, secado a la llama, se disolvió etanolamina (836 mg, 13.7 milimoles) en dimetilsulfóxido (2.7 mi) y se añadió terc-butóxido potásico (95 %, 1.54 g, 13.7 milimoles) a la disolución. Se agitó esta mezcla a aproximadamente 65°C durante aproximadamente diez minutos y luego se añadió 5-(4-fluoro-fenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol (630 mg, 2.74 milimoles). La disolución de color oscuro fue calentada a aproximadamente 85°C durante aproximadamente dieciocho horas y fue luego dejada enfriar a la temperatura ambiental. Se añadió agua y se recogió por filtración el sólido resultante de color pardo. Este producto crudo fue purificado por cromatografía en columna (metanol al 5 %/diclorometano a metanol al 20 %/diclorometano) para obtener el producto en forma de sólido blanco (255 mg, 25 % de rendimiento). LRMS ([M+H]+) = 272.2.
EJEMPLO 34 4-11.2.31 tladlazol-4-ll -fenol Se disolvió 4-(4-metoxi-fenil)-[1 ,2,3]tiadiazol (1 .06 g, 5.50 milimoles) en cloruro de metileno (20 mi) y se enfrió la disolución a aproximadamente -78°C. Se añadió gota a gota tribromuro de boro (1.0 M en cloruro de metileno, 12.1 mi) a la disolución para obtener una disolución de color marrón. Se dejó la mezcla de reacción en agitación durante aproximadamente quince minutos, se retiró el baño refrigerante y se dejó la mezcla en agitación a temperatura ambiental durante aproximadamente doce horas adicionales. Se vertió la mezcla en agua y se ajustó el pH de la mezcla resultante a aproximadamente 6. La mezcla fue sometida a extracción con cloruro de metileno (3 x 100 mi), y las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato sódico, filtradas, y concentradas in vacuo para obtener 924 mg (94 % de rendimiento) del compuesto deseado del título en forma de sólido pardo. LRMS ([M+H]+) = 179.1.
EJEMPLO 35 2-(4-n.2,31tladlazol-4-ll-fenoxl)-etilamina Se cargó un matraz de fondo redondo con 4-[ ,2,3]-tladiazol-4-il-fenol (875 mg, 4.90 milimoles) y se añadieron 16 mi de tolueno, trifenilfosfina (1.93 g, 7.36 milimoles) y N-(2-hidroxietil)carbamato de bencilo (1.44 g, 7.36 milimoles). Se enfrió la disolución a 0°C y se añadió 1 ,1 '-(azodicarbonil)-dipiperidina (1.86 g, 7.36 milimoles). Se dejó la mezcla en agitación durante aproximadamente diez minutos a aproximadamente 0°C y luego se dejó que se calentara a la temperatura ambiental. Se añadieron 16 mi adicionales de tolueno y 16 mi de tetrahidrofurano a la disolución viscosa. La mezcla de reacción fue agitada durante aproximadamente cuarenta y ocho horas, y los sólidos precipitados fueron separados por filtración y fueron lavados con un volumen mínimo de tolueno/tetrahidrofurano (1 :1 ). El producto de filtración fue concentrado in vacuo para obtener un producto crudo que fue purificado mediante cromatografía en columna (hexanos al 50 %/acetato de etilo) para obtener el óster bencílico del ácido [2-(4-[1 ,2,3]tiad¡azol-4-fenoxi)-etil]-carbámico (3.0 g, 57 % de rendimiento). Se disolvió el óster bencílico purificado anterior en cloruro de metileno (7 mi) y se añadió ácido metanosulfónico (1.35 mi, 20.9 milimoles) a la disolución. La disolución resultante fue calentada a aproximadamente 35°C durante aproximadamente dos horas, y fue luego diluida con cloruro de metileno y agua. Se ajustó el pH a aproximadamente 12 con hidróxido sódico 5 N y se sometió la mezcla a extracción con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato magnésico, filtrados, y concentrados in vacuo. El material crudo resultante fue purificado por cromatografía en columna (metanol al 20 %/cloruro de metileno) para obtener 68 mg (59 % de rendimiento) del producto amínico deseado. LRMS ([M+H]+) = 222.2.
EJEMPLO 36 4-(4-metoxl-fenll)-isoxazol Se cargó un matraz de fondo redondo con carbonato potásico (1.45 g, 10.5 milimoles) y etanol (14 mi). A esta mezcla se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (730 mg, 10.5 milimoles) y 2-(4-metoxifenil)- malondialdehldo (1.25 g, 7.00 milimoles). Se calentó la mezcla de reacción a aproximadamente 80°C durante aproximadamente tres horas. La mezcla de reacción fue luego concentrada in vacuo hasta aproximadamente un cuarto de su volumen y fue sometida a reparto entre agua y acetato de etilo. La mezcla fue sometida a extracción con acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato magnésico, filtrados, y concentrados in vacuo hasta un aceite oscuro. Este material crudo fue purificado mediante cromatografía en columna (acetato de etilo al 10 %/hexanos) para obtener 1 .06 g (86 % de rendimiento) del producto deseado. LRMS ([M-H]') = 174.1.
EJEMPLO 37 4-lsoxazol-4-ll-fenol Se añadieron D,L-metionina (1.30 g, 8.73 milimoles), 4-(4-metoxi-fenil)-isoxazol (1.02 g, 5.82 milimoles) y ácido metanosulfónico (24 mi) a un matraz de fondo redondo. La disolución resultante fue calentada a aproximadamente 70°C durante aproximadamente dieciocho horas, y fue luego dejada enfriar a la temperatura ambiental y vertida sobre agua con hielo. Se ajustó el pH de la mezcla a aproximadamente 4 y se filtró la mezcla heterogénea. El sólido fue lavado con agua y fue luego secado para obtener el compuesto del título forma de sólido blancuzco (640 mg, 68 de rendimiento). LRMS ([M-H]-) = 160.0.
EJEMPLO 38 Ester bencílico del ácido í2-(4-lsoxazol-4-ll-fenoxl)-etll1-carbámico Se cargó un matraz de fondo redondo con 4-isoxazol-4-il-fenol (570 mg, 3.54 milimoles) y se añadieron 12 mi de tolueno, trifenilfosfina (1.39 g, 5.30 milimoles) y N-(2-hidroxietil)carbamato de bencilo (1.04 g, 5.30 milimoles). Se enfrió la disolución a aproximadamente 0°C y se añadió 1 ,1'-(azodicarbonil)-dipiperidina (1.34 g, 5.30 milimoles). Se dejó la mezcla en agitación durante aproximadamente diez minutos a aproximadamente 0°C y luego se dejó que se calentara la disolución a la temperatura ambiental. Se añadieron 12 mi adicionales de tolueno y 12 mi de tetrahidrofurano a la disolución viscosa. La mezcla de reacción fue agitada durante aproximadamente veinticuatro horas, y los sólidos precipitados fueron luego separados por filtración y fueron lavados con un volumen mínimo de tolueno/tetrahidrofurano (1 :1 ). El producto de filtración fue concentrado para obtener el producto crudo que fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo al 30 %/hexanos) para obtener el producto deseado en forma de sólido blanco (1.06 g, 88 % de rendimiento).
EJEMPLO 39 2-(4-isoxazol-4-il-fenoxQ-etÍlamlna Se disolvió éster bencílico del ácido [2-(4-¡soxazol-4-il-fenoxi)-etil]-carbámico (1.00 g, 2.81 milimoles) en cloruro de metileno (14 mi) y se añadió ácido metanosulfónico (2.73 mi, 42.2 milimoles). La mezcla resultante fue calentada a aproximadamente 35°C durante aproximadamente dos horas y fue luego diluida con cloruro de metileno y agua. Se ajustó el pH de la mezcla a aproximadamente 12 con hidróxido sódico 5 N y se sometió la mezcla a extracción con cloruro de metileno. Los extractos combinados fueron secados sobre sulfato magnésico, filtrados, y concentrados in vacuo. El producto crudo resultante fue purificado por cromatografía en columna (metanol al 20 %/clonjro de metileno) para obtener 202 mg (53 % de rendimiento) de la amina deseada. LRMS ([M+Hf) = 205.3. Los compuestos de Fórmula (I) pueden ser preparados de acuerdo con los tres métodos preparativos generales anteriormente esbozados en los Esquemas I, II y III, denominados más adelante Método A, Método B y Método C, respectivamente, usando precursores sintéticos apropiados, incluyendo los precursores anteriormente descritos en los Ejemplos 1 a 38, o compuestos análogos de los mismos.
METODO A (ESQUEMA I) (R)-1-(6-cloro-plrldln-3-in-2 2-r4-(4-fenil-tiazol-2-in-fenoxll-etllamino - etanol En un matraz de fondo redondo, se disolvieron (R)-2-cloro-5-oxiranil-piridina (Patente de EE.UU. n° 5.541.197; 73.0 mg, 0.477 milimoles) y el compuesto del título del Ejemplo 4 (2-[4-(4-fenil-tiazol-2-il)-fenoxi]-etilamina; 212 mg, 0.716 milimoles) en 5 mi de etanol y se calentó la mezcla a aproximadamente 80°C durante aproximadamente dieciséis horas. La disolución fue luego concentrada in vacuo hasta un aceite, y el material crudo fue purificado por cromatografía en columna (clonjro de metiieno a cloruro de metiieno al 2 %/metanol) para obtener 107 mg (0.236 milimoles, 50 %) del compuesto del título en forma de sólido blanco. LRMS ([M+H]+) = 452.2.
Utilizando materiales de partida apropiados, se prepararon los compuestos siguientes de una manera análoga a la empleada para la preparación del compuesto del titulo del Método A: (R)-2-{2-[4-(4-benzofuran-2-il-tiazol-2-il)-fenoxi]-etilamino}-1-(6-cloro-piridin-3-¡l)-etanol; (R)-2-{2-[4-(4-bifenil-4-il-tiazol-2-il)-fenoxi]-etil-amino}-1-(6-cloro-piridin-3-il)-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-butil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1-(6-cloro-piridin- 3-il)-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-terc-butil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etil-amino}-1 -(6-cloro-piridin-3-il)-etanol; (R)-N-[2-cloro-5-(2-{1 ,1 -dimetil-2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenil]-etilamino}-1-hidroxi-etil)-fenil]-metanosulfonamida; (R)-N-[2-cloro-5-(2-{1 ,1-dimet¡l-2- [4-(2-fenil-tiazol-4-il)-fenil]-etilamino}-1 -hidroxi-etil)-fenil]-metanosulfonamida; (R)-N-[2-cloro-5-(2-{2-[4-(2-etil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1-hidroxi-etil)-fenil]-metanosulfonamida; (R)-N-[2-cloro-5-(2-{2-[4-(2-etil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1-hidroxi-etil)-fenil]-metanosulfonamida; (R)-N-[2-cloro-5-(2-{2-[4-(2-etil-tiazol-4-il)-fenil]-1 ,1 -dimetil-etilamino}-1-hidroxi-etil)-fenil]-metanosulfonamida; (R)-N-[2-cloro-5-(1 -hidroxi-2-{2-[4-(2-isopropil-1 H-imidazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etil)-fenil]-metanosulfonamida; (R)-N-[2-cloro-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-¡sopropil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etil)-fenil]-metanosulfonamida; (R)-N-[2-cloro-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-metil-1 H-imidazol-4-¡l)-fenoxi]-etilam¡no}-etil)-fenil]-metanosulfonamida; (R)-N-[2-cloro-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-metil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etil)-fenil]-metanosulfonamida; (R)-N-[2-cloro-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-met¡l-tiazol-4-il)-fenox¡]-at¡lamino}-et¡l)-fenil]-metanosulfonamida; (R)-N-(2-cloro-5-{1-h¡droxi-2-[2-(4-oxazol-4-¡l-fenoxi)-et¡lamino]-etil}-fen¡l)-metanosulfonamida; (R)-N-[2-cloro-5-(1-hidrox¡-2-{2-[4-(2-fen¡l-1 H-imidazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etil)-fenil]-metanosulfonamida; (R)-N-[2-cloro-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-piridin-3-il-1 H-¡m¡dazol-4-il)-fenoxi]-et¡lamino}-etil)-fenil]-matanosulfonamida; (R)-N-[2-cloro-5-(1 -hidroxi-2-{2-[4-(2-piridin-4-il-1 H-imidazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etil)-fenil]-metanosulfonamida; (R)-N-(2-cloro-5-{1-hidroxi-2-[2-(4-tiazol-4-¡l-fenox¡)-etilamino]-etilHenil)-metanosulfonamida; (R)-N-[2-cloro-5-(1-hidrox¡-2-{2 - [4-(2-tr¡fluorometil-1 H-imidazol-4-¡l)-fenoxi]-etilam¡no}-etil)-fen¡l]-metanosulfonamida; (R)-1-(6-cloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-ciclopentil-tiazol-4-¡l)-fenoxi]-etilamino}-etanol; (R)-1 -(6-cloro piridin-3 ¡l)-2-{1 ,1 -dimetil-2-[4-(2-metil-t¡azol-4-¡l)-fenil]-etilamino}-etanol; (R)-1 -(6-cloro piridin-3 il)-2-[1 ,1-d¡metil-2-(4-oxazol-4-¡l-fenoxi)-etilamino]-etanol; (R)-1-(6-cloro. piridin-3 il)-2-{2-[4-(2,5-dimetil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etanol; (R)-1 -(6-cloro-piridin-3-il)-2-[1 ,1-dimetil-2-(4-oxazol-5-il-fenoxi)-etilamino]-etanol; (R)-1-(6-cloro-piridin-3-il)-2-{1 ,1-dimetil-2-[4-(2-fenil-tiazol-4-il)-fenil]-etilamino}-etanol; (R)-1 -(6-cloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-etil-oxazol-4-il)-fenoxi]-Gtilamino}-etanol; (R)-1-(6-cloro-piridin-3-il)-2-(2-{4-[2-(2-etil-piridin-4-il)-tiazol-4-il]-fenoxi}-etilamino)-etanol; (R)-1 -(6-cloro-piridin-3-il)-2-{2-[3-(2-etil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etanol; (R)-1-(6-cloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(4-etil-tiazol-2-il)-fenoxi]-etilamino}-etanol; (R)-1-(6-cloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-etil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilaminoj-etanol; (R)-1-(6-cloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-etil-tiazol-4-il)-fenil]-etilaminoj-etanol; (R)-1-(6-cloro-p¡ridin ¦3-il)-2-{2-[4-(2-etil-tiazol-4-il)-fenil]-1 ,1-dimetil-etilaminoj-etanol; (R)-1-(6-cloro-pir¡din ¦3-il)-2-{2-[4-(2-isopropil-1 H-imidazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etanol; (R)-1-(6-cloro-piridin 3-il)-2-{2-[4-(2-isopropil-oxazol-4-il)-fenox¡]-etilamino}-8tanol; (R)-1-(6-cloro-piridin 3-il)-2-{2-[4-(2-isopropil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilaminoj-etanol; (R)-1-(6-cloro-piridin 3-il)-2-(2-{4-[2-(4-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-fenoxi}-et¡lamino)-etanol; (R)-1-(6-cloro-pirid¡n 3-il)-2-{2-[4-(2'-metil-[2,4']bitiazolil-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etanol; (R)-1-(6-cloro-pir¡din 3-¡l)-2-{2-[4-(2-metil-1 H-imidazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etanol; (R)-1-(6-cloro-p¡ndin ¦3-il)-2-{2-[4-(5-fenil-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-¡lmetil)-fenoxi]-etilamino}-etanol; (R)-1-(6-cloro-pirid¡n 3-il)-2-{2-[4-(4-fenil-tiazol-2-il)-fenoxi]-etilaminoj-etanol; (R)-1-(6-cloro-piridin 3-il)-2-{2-[3-(2-fenil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etanol; (R)-1-(6-cloro-pirídin ¦3-il)-2-{2-[4-(2-fenil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etanol; (R)-1-(6-cloro-piridin-3 il)-2-{2-[4-(2-fenil-t¡azol-4-¡l)-fenil]-etilaminoj-etanol; (R)-1-(6-cloro-pirid¡n-3' il)-2-{2-[4-(2-propil-tiazol-4-¡l)-fenoxi]-etilaminoj-etanol; (R)-1-(6-cloro-piridin-3 ¡l)-2-{2-[4-(1 H-p¡razol-3-il)-fenoxi]-etilaminoj-etanol; (R)-1-(6-cloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-p¡r¡d¡n-3-il-1H-imidazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etanol; (R)-1-(6-cloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-pind¡n-4-il-1H-¡m¡dazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etanol; (R)-1-(6-cloro-p¡rid¡n-3-¡l)-2-{2-[3-(2-piridin-3-N-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etanol; (R)-1-(6-cloro-pirid¡n-3-il)-2-{2-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilam¡no}-etanol; (R)-1 -(6-cloro-pir¡din-3-¡l)-2-{2-[4-(2-pir¡d¡n-3-¡l-tiazol-4-¡l)-fenoxi]-etilamino}-etanol; (R)-1-(6-cloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilaminoj-etanol; (R)-1-(6-cloro-pirid¡n-3-¡l)-2-{2-[4-(2-piridin-3-¡l-tiazol-4-il)-fenil]-et¡lamino}-etanol; (R)-1-(6-cloro-piridin-3-il)-2-[2-(4-tiazol-2-¡l-fenoxi)-etilamino]-etanol; (R)-1-(6-cloro-piridin-3-il)-2-[2-(4-tiazol-4-il-fenoxi)-etilamino]-etanol; (R)-1 -(6-cloro-piridin-3-il)-2-{2- [4-(2-tiofen-2-il-1 H-imidazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etanol; (R)-1-(6-cloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-tiofen-2-il-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamino -etanol; (R)-1-(6-cloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-p-tolii-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etanol; (R)-1-(6-cloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(4-p-tolil-tiazol-2-il)-fenoxi]-etilaminoj-etanol; (R)-1-(6-cloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-trifluorometil-1 H-imidazoM-il)-fenoxi]-etilamino}-etanol; (R)-1-(6-cloro-piridin-3-il)-2-(2-{3-[2-(4-trifIuoro-metil-fenil)-tiazol-4-il]-fenoxi}-etilamino)-etanol; (R)-1 -(6-cloro-piridin-3-il)-2-(2-{4-[2-(4-trifluoro-metil-fenil)-tiazol- 4-il]-fenoxi}-etilamino)-etanol; (R)-1-(6-cloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-trifIuorom8til-tiazoM-il)-fenil]-etilamino}-etanol; (R)-1-(6-cloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-trifluorometil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etanol; y (R)-1-(6-cloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-fenoxi]-etilamino}-etanol.
METODO B (ESQUEMA II) (R)-N-r5-(1 -(terc-butil-dimet¡l-s¡laniloxl)-2 2-f4-(2-metil-tiazoU-il)-fenoxll- etilamlno)-etil)-plrldln-2-in-acetamlda En un matraz de fondo redondo, se disolvieron 2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamina (175 mg, 0.747 milimoles) y óster 2-(6-acetilamino-piridin-3-il)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etílico del ácido tolueno-4-sulfónico (231 mg, 0.498 milimoles) en dimetilsulfóxido (0.50 mi), y se añadió diisopropil-etil-amina (0.105 mi, 0.600 milimoles) en una porción. La mezcla resultante fue calentada a aproximadamente 80 °C durante aproximadamente dieciséis horas y fue luego sometida a reparto entre éter dietílico y agua. La fase acuosa fue sometida cuatro veces a extracción con éter dietílico, y los extractos orgánicos combinados fueron luego lavados con salmuera, secados sobre sulfato magnésico, filtrados, y concentrados in vacuo. El sólido blanco resultante fue purificado por cromatografía en columna (cloruro de metileno a metanol al 10 %/cloruro de metileno) para obtener 117 mg (45 %) del producto deseado. LRMS [[M+1]+) = 527.1.
(R)-N-f5-(1-hidroxi-2-f2-f4-(2-metll-tlazol-4-il)-fenoxil-etilamino)-etin- piridln-2-lll-acetamlda A una disolución de (R)-N-[5-(1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-{2- [4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etil-amino}-etil)^iridin-2-il]-acetamida (1 15 mg, 0.218 milimoles) en tetrahidrofurano (1.5 mi) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1 .0 M en tetrahidrofurano, 0.65 mi, 0.65 milimoles) a temperatura ambiental. La disolución resultante fue dejada en agitación durante aproximadamente dos horas y media, y la mezcla de reacción fue luego sometida a reparto entre acetato de etilo y agua. Se ajustó el pH de la mezcla a aproximadamente 10-1 1 y luego se sometió la fase acuosa a extracción con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, secados sobre sulfato magnésico, filtrados, y concentrados in vacuo. El material crudo resultante fue purificado mediante cromatografía en columna (cloruro de metileno a metanol al 20 %/cloruro de metileno) para obtener 75 mg (83 %) del producto deseado. LRMS ([M+1]+) = 413.2.
(R)-1 -(6-amlno-piridln-3-IM-2-f2-r4-(2-metll-tiazol-4-in-fenoxn-etilamino)- etanol En un matraz de fondo redondo, se disolvió (R)-N-[5-(1 -hidroxi-2-{2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etil-amino}-etil)-piridin-2-il]-acetamida (74 mg, 0.18 milimoles) en 1.0 mi de etanol y se añadieron 1.0 mi de hidróxido sódico 2 M a la disolución. La mezcla de reacción fue después calentada a aproximadamente 80°C durante aproximadamente veinte minutos y fue luego diluida con agua, y el pH fue ajustado a aproximadamente 11. La fase acuosa fue sometida a extracción con cuatro porciones de cloruro de metileno, y los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato magnésico, filtrados, y concentrados in vacuo. El material crudo resultante fue purificado por cromatografía en columna (cloruro de metileno a metanol al 20 %/cloruro de metileno) para obtener 49 mg (74 %) del producto deseado. LRMS ([M+1]+) = 371.2.
METODO C (ESQUEMA III) 2-f2-f4-(4-fenil-tlazol-2-in-fenoxi1-etilamlno)-1 -piridin-3^il-etanol En un matraz de fondo redondo, purgado con nitrógeno, se disolvió 1-(6-cloro-piridin-3-il)-2-{2-(4-fenil-tiazol-2-il)-fenoxi]-etilamino}-etanol (107 mg, 236 milimoles) en una mezcla de metanol (2.3 mi), THF (0.5 mi) y acetato de etilo (0.5 mi). Luego se añadieron sucesivamente paladio sobre carbono (10 %, 107 mg, 100 % en peso), y formiato amónico (149 mg, 2.36 milimoles). La mezcla de reacción fue agitada durante la noche y fue filtrada a través de diatomita, y la torta de filtración fue enjuagada con acetato de etilo. El producto de filtración fue concentrado hasta un sólido blanco que fue purificado mediante cromatografía en columna (cloruro de metileno a metanol al 4 %/cloruro de metileno) para obtener un sólido de color amarillo pálido (44 mg, 44 %). LRMS ( [M+H]+) = 418.3. Utilizando materiales de partida apropiados, se prepararon los compuestos siguientes de una manera análoga a la empleada para la preparación del compuesto del titulo del Método C: (R)-1-(6-amino-piridin-3-¡l)-2-{2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenox¡]-etilaminoj-etanol; (R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-pirid¡n-3-il-1 H-¡m¡dazol-4-¡l)-fenoxi]-etilamino}-etanol; (R)-1 -pir¡din-3-il-2-{2- [4-(2-p¡ridin-4-il-1 H-imidazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etanol; (R)-1-p¡ridin-3-¡l-2-{2-[3-(2-pirid¡n-3-il-tiazol-4-¡l)-fenoxi]-etilaminoj-etanol; (R)-1-piridin-3-il-2-{2-[3-(2-p¡ridiri-4-il-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etanol; (R)-1-piríd¡n-3-¡l-2-{2-[4-(2-pirid¡n-3-¡l-tiazol-4-¡l)-fenox¡]-etilamino}-etanol; (R)-1-p¡r¡d¡n-3-¡l-2-{2-[4-(2-p¡rid¡n-3-il-tiazol-4-il)-fenil]-et¡lamino}-etanol; (R)-1 -piridin-3-il-2-{2-[4-(2-p¡ridin-4-il-tiazol-4-¡l)-f8nox¡]-et¡lam¡no}-etanol; (R)-1-p¡ridin-3-¡l-2-[2-(4-[1 ,2,3]tiadiazol-5-il-fenox¡)-et¡lam¡no]-etanol; (R)-1-piridin-3-il-2-[2-(4-tiazol-2-il-fenoxi)-etilam¡no]-etanol; (R)-1-p¡r¡d¡n-3-il-2-[2-(4-tiazol-4-il-fenoxi)-etilamino]-etanol; (R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-tiofen-2-il-1 H-imidazo -il)-fenoxi]-etilaminoj-etanol; (R)-1 -p¡ridin-3-il-2-{2-[4-(2-tiofen-2-il-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etanol; (R)-1-pir¡din-3-¡l-2-{2-[4-(4-p-tolil-tiazol-2-il)-fenoxi]-et¡lamino}-etanol; (R)-1 -piridin-3-il-2-{2-[4-(2-p-tolil-t¡azol-4-il)-fenoxi]-et¡lamino}-etanol; (R)-1 -p¡rid¡n-3-¡l-2-{2-[4-(4H[1 ,2,4]triazol-3-il)-fenoxi]-et¡lam¡no}-etanol; (R)-1 ^¡rid¡n-3-il-2-{2-[4-(2-trifluorometil-1 H-imidazol-4-¡l)-fenox¡]-et¡lamino}-etanol; (R)-1 -piridin-3-¡l-2-(2-{3-[2-(4-tr¡fluorometil-fen¡l)-tiazol-4-il]-fenox¡}-etilamino)-etanol; (R)-1-piridin-3-¡l-2-(2-{4-[2-(4-tr¡fluoromet¡l-fenil)-tiazol-4-il]-fenoxi}-etilamino)-etanol; (R)-1 -pirid¡n-3-il-2-{2-[4-(5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-fenoxi]-etilamino}-etanol; (R)-1-pir¡din-3-¡l-2-{2-[4-(4-tr¡fluorometil-tiazol-2-il)-fenoxi]-et¡lam¡no}-etanol; (R)-1-pirid¡n-3-il-2-{2-[4-(2-trifluoromet¡l-t¡azol-4-il)-fenox¡]-etilamino}-etanol; (R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-trifluorometil-tiazol-4-il)-fen¡l]-etilamino}-etanol; (R)-2-{2-[4-(4-benzofuran-2-il-tiazol-2-il)-fenoxi]-etilam¡no}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-benciloximet¡l-oxazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1 -piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-butil-tiazol-4-¡l)-fenoxi]-etilamino}-1 -pirid¡n-3-¡l-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-terc-butil-t¡azol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1 -p¡ridin-3-¡l-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-c¡clopent¡l-tiazol-4-¡l)-fenoxi]-etil-amino}-1 -piridin-3-il-etanol; (R)-2-{1 ,1 -dimetil-2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenil]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2,5-dimetil-oxazol-4-il)-fenox¡]-etilamino}-1-p¡rid¡n-3-il-etanol; (R)-2-[1 ,1-d¡metil-2-(4-oxazol-4-il-fenoxi)-etilam¡no]-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-[1 ,1-dimetil-2-(4-oxazol-5-il-fenoxi)-etilam¡no]-1-pirid¡n-3-¡l-etanol; (R)-2-{1 ,1-dimetil-2-[4-(2-fen¡l-tiazol-4-il)-fenil]-etilam¡no}-1 -pír¡din-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-etil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1-piridin-3-¡l-etanol; (R)-2-(2-{4-[2-(2-etil-piridin-4-¡l)-tiazol-4-il]-fenoxi}-etilamino)-1-p¡ridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[3-(2-etil-tiazol-4-¡l)-fenoxi]-et¡lamino}-1-pir¡din-3-¡l-etanol; (R)-2-{2-[4-(4-etil-tiazol-2-il)-fenoxi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-etil-tiazol-4-¡l)-fenoxi]-etilam¡no}-1-pirid¡n-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-etil-tiazol-4-il)-fenil]-1 ,1-dimetil-etilamino}-1-piridin- 3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-etil-tiazol-4-il)-fenil]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-hidroximetil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-6-{4-[2-(2-hidroxi-2-pindin-3-il-etilamino)-etoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; (R)-2-{2-[4-(2-isopropil-1 H-imidazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-isopropil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1 -piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-t4-(2-¡sopropil-t¡azol-4-il)-fenox¡]-etilamino}-1-pir¡din-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-metoximetil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-(2-{4-[2-(4-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-fenoxi}-etilamino)-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-metil-1H-imidazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1-piridin-3- ¡l-etanol; (R)-2-{2-[4-(2--metil-[2,4']bitiazolil-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1-piridin- 3-¡l-etanol; (R)-2-{2-[4-(5-metil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-fenoxi]-etilamino}-1 -piridin-3-il-etanol; (R)-2-[2-(3-metil-4-oxazol-4-il-fenoxi)-etilamino]-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-metil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(5-metil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-(2-{4-[2-(2-metil-propano-2-sulfonilmetil)-tiazol-4-il]-fenoxi}-etilamino)-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-fenoxi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(5-metil-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetil)-fenoxi]-etilamino}-1 -piridin-3-i!-etanol; (R)-2-{2-[4-(4-metil-tiazol-2-il)-fenoxi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[3-(2-metil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-metil-t¡azol-4-¡l)-fenoxi]-etilamino}-1-pirid¡n-3-¡l-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-met¡l-tiazol-4-¡l)-fen¡l]-et¡lamino}-1 -pirid¡n-3-¡l-etanol; (R)-2-{2-[4-(5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-fenox¡]-Gt¡lamino}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-[2-(4-[1 ,3,4]oxad¡azol-2-il-fenoxi)-etilamino]-1 -p¡ridin-3-il-etanol; (R)-2-[2-(4-oxazol-2-il-fenoxi)-et¡lamino]-1-pir¡din-3-¡l-etanol; (R)-2-[2-(4-oxazol-4-¡l-f8nox¡)-etilam¡no]-1 -p¡rid¡n-3-N-etanol; (R)-2-[2-(4-oxazol-5-¡l-fenoxi)-etilamino]-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-fenetil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-fenil-1 H-imidazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1-p¡ridin-3- ¡l-etanol; (R)-2-{2-[3-(2-fenil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1-p¡ridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-fenil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1 -piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-fenil-tiazol-4-il)-fenil]-etilamino}-1-piridin-3-ll-etanol; (R)-2-{2-[4-(4-fenil-tiazol-2-il)-fenox¡]-etilamino}-1-piridin-3-il- (R)-2-{2-[4-(5-fenil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilmet¡l)-fenoxi]-et¡lam¡no}-1- (R)-2-{2-[4-(2-propil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-[2-(4-pirazol-3-il-f9noxi)-etilamino]-1-p¡rid¡n-3-il-etanol; y (R)-2-{2-[4-(1 H-pirazol-3-il)-fenoxi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol.
Formación de sales Las formas "sal hidrocloruro" de los compuestos de Fórmula (I) pueden ser preparadas de acuerdo con el ejemplo siguiente. Se disolvió el compuesto (R)-2-{2-[4-(4-fenil-tiazol-2-il)-fenoxi]-etilamino}-1 -piridin-3-il-etanol (40 mg, 0.095 milimoles) en aproximadamente 3 ml de cloruro de metileno, y se añadió gota a gota HCI 1.0 M en éter dietílico (0.28 ml, 0.28 milimoles) a la disolución. La suspensión turbia resultante fue concentrada in vacuo para obtener 47 mg de un sólido blanco.
Ensayos biológicos La utilidad de los compuestos de Fórmula (I), los estereoisómeros y profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profármacos, en la práctica del presente invento se puede evidenciar por su actividad en al menos uno de los protocolos descritos a continuación.
ENSAYO 1 Selectividad de los receptores B3 con respecto a los receptores y ß¾ adrenérglcos La actividad y selectividad in vitro de agonistas sobre el receptor p3 con respecto a aquéllas sobre los receptores ß? y p2 adrenérgicos pueden ser determinadas mediante la medición de la acumulación de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP; del inglés, cyclic adenosine monophosphate) en células ovóricas de hámster chino. Células ováricas de hámster chino únicamente transfectadas con el cDNA para el receptor P3, ß2 o ß3 -adrenérgico humano son cultivadas hasta confluencia en medio F12 de Ham (Gibco BRL, Life Technologies Incorporated, Grand Island, New York, EE.UU.) que contiene suero bovino fetal al 10 %, 500 mg/ml de geneticina, 100 U/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina y 250 ng/ml de fungizona, de acuerdo con el procedimiento descrito en el Catálogo Americano de Cultivos Tipo [ATCC (American Type Culture Catalog)] de Líneas Celulares e Hibridomas, séptima edición, 1.992, -página 36, ATCC CCL 61 CHO-K1. Los compuestos son preparados como disoluciones concentradas 25 mM en DMSO (concentración final de DIVISO: 0.1 %), diluidos en medio F12 de Ham y añadidos a las células en una concentración de 10"10 a 10"5 M junto con isobutilmetilxantina 10"5 M para inhibir la actividad fosfodiesterasa. El medio y las células se incuban luego durante sesenta minutos a 37°C. Al final del periodo de incubación, el medio es aspirado y las células son lisadas en HCI 0.01 N. El contenido celular de cAMP es luego determinado por radioinmunoensayo (RIA) usando un sistema de New England Nuclear (Burlington, Massachusetts, EE.UU.). Hay una correlación directa entre el contenido celular de cAMP y el agonismo del receptor ß-?, ß2 o ß3 -adrenórgico. El isoproterenol, un agonista ß-adrenérgico total y no selectivo, es incluido como un testigo positivo en una concentración 0"5 M.
ENSAYO 2 _ Muchos receptores acoplados a proteína G (GPCRs; del inglés, G protein-coupled receptora) presentan al menos dos estados de afinidad por el agonista. La unión de alta afinidad del agonista a GPCRs requiere la asociación o el acoplamiento del receptor con el complejo de protelna G heterotrímera unida a guanosina 5'-difosfato (GDP). En general, el sitio de unión de baja afinidad del agonista indica el estado desacoplado del receptor. El sitio de unión de alta afinidad del agonista puede convertirse en el sitio de baja afinidad por adición de guanosina trifosfato (GTP) o sus compuestos análogos. En ausencia de agonista, las proteínas G presentan alta afinidad por GDP. En presencia de agonista, las proteínas G presentan alta afinidad por GTP. De este modo, cuando se añaden agonista y GTP al complejo de receptor/proteína G, la GTP desplaza a la GDP y desacopla el receptor de la proteína G. Mediante ensayos de unión competitiva con radioligandos pueden detectarse dos estados de afinidad para agonistas. Con agonistas para muchos GPCRs, se observa generalmente un ajuste de dos sitios que puede ser calculado utilizando un programa informático comercialmente asequible. El sitio de alta afinidad (K|H) corresponde al estado acoplado con protelna G, y, en el caso, de receptores p3-adrenórgicos, se correlaciona bien con la dosis eficaz mediana (ED50) funcional para la estimulación de la acumulación de cAMP. Con objeto de identificar los compuestos que atenúan la unión de [125l]cianopindolol (ICYP; del inglés, [125l]cyanopindolol) a receptores ß3-adrenérgicos, puede usarse el siguiente ensayo de unión con radioligandos.
Ensayos De Unión Con Radioliqandos Ensayo de unión competitiva con ICYP por receptores Qy adrenérgicos La actividad específica de [ 25l] CYP es 7.4 x 1013 Bq/milimol. El ICYP experimenta una desintegración catastrófica tras radiolisis. Por lo tanto, la actividad específica siempre permanece en 7.4 x 1013 Bq/milimol, aunque la concentración disminuirá con el tiempo. La concentración final de ICYP es 250 pM. Por lo tanto, ha de prepararse una disolución concentrada 2.5 nM (10 x). El [125I]CYP puede obtenerse de New England Nuclear, Boston, Massachusetts, EE.UU.
Competidores Pueden analizarse. hasta cuatro compuestos en trece curvas de competición con un formato de 96 pocilios. A continuación se esboza un ejemplo para un único compuesto. [Comp. 1] A 1.2 -10 B 1.2 -9.3 C 1.2 -9 D 1.2 -8.3 E 1.2 -8 F 1.2 -7.3 G 1.2 -7 H 1.2 -6.3 A 3.4 -6 B 3.4 -5 C 3.4 -4 D 1.3 pindolol E 3.4 TOTAL El compuesto siguiente empezaría en F 3.4. Se añaden a las placas dos parejas de totales y unión inespecífica. Los pocilios E 3.4 y G 7.8 son para cuentas por minuto (cpm) totales unidas.
Los pocilios D 3.4 y H 7.8 son para pindolol 100 µ?, para determinar la unión inespecífica.
Se añade en orden a cada pocilio: 20 µ? de tampón a los pocilios "total" 20 µ? de pindolol 1 mM a los pocilios de pindolol 20 µ? del compuesto en cada concentración a los pocilios apropiados 20 µ? de ICYP 2.5 nM a todos los pocilios 160 µ? de membranas diluidas hasta 15 µ9/160 µ?.
Procedimiento 1. Establecer un ensayo para "Packard 96 Well Unifilter" con filtros GF/C (Packard Meriden, Connecticut, EE.UU.) usando una placa para microtitulación de 96 pocilios. 2. Incubar 90-120 minutos con sacudimiento a temperatura ambiental. 3. Usando una cosechadora Packard de células (Packard Meriden, Connecticut, EE.UU.), aspirar las muestras en el cabezal de procesamiento. Utilizar un filtro previamente empapado (PEI al 0.3 %). 4. Lavar cuatro veces con tampón frío de lavado. 5. Secar la placa y añadir 25 µ? de Microscint (ICN Manufacturers, Costa Mesa, California, EE.UU.) a cada pocilio. 6. Someter las muestras a cuenta en un aparato lector de placas beta Wallac (Wallac, Turku, Finlandia).
Tampón de unión - Hepes 50 mM/MgC 10 mM, pH de 7.4 (preparado a partir de una disolución concentrada 10 x) - Albúmina sérica bovina (BSA; del inglés, bovine serum albumin) (fracción V) al 0.2 % - Inhibidores de proteasas (preparados en forma de disolución concentrada 100 x) 100 µg/ml de bacitracina 100 µg/ml de benzamidina 5 µ9/??? de apretina 5 µ? ?p? de leupeptina Tampón de lavado - Hepes 50 nM/MgCI2 10 mM, pH de 7.4, enfriado con hielo (preparado a partir de una disolución concentrada 10 x) ENSAYO 3 Consumo de oxígeno Como es bien sabido por una persona con experiencia normal en la técnica, durante un gasto energético aumentado los animales consumen generalmente cantidades aumentadas de oxígeno. Además, combustibles metabólicos tales como, por ejemplo, glucosa y ácidos grasos, son oxidados hasta C02 y H20 con el concomitante desprendimiento de calor, un efecto denominado comúnmente "termogénesis" en la técnica. En consecuencia, la medición del consumo de oxígeno en animales, incluyendo seres humanos y animales de compañía, es una medida indirecta de la termogénesis, y la calorimetría indirecta puede ser comúnmente usada en animales, por ejemplo, en seres humanos, por una persona con experiencia normal en la técnica, para medir dichos gastos energéticos. La capacidad de los compuestos de Fórmula (I), los estereoisómeros y profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profármacos, para generar una respuesta termógena puede ser demostrada de acuerdo con el siguiente protocolo utilizando machos de rata Sprague-Dawley (Charles River, Wilmington, Massachusetts, EE.UU.). El consumo de oxígeno de animales completos puede ser medido usando un calorímetro indirecto de circuito abierto (Oxymax™, Columbus Instruments, Columbus, Ohio, EE.UU.). Los sensores de gases son calibrados con nitrógeno gaseoso y una mezcla de gases (dióxido de carbono al 0.5 %, oxígeno al 20.5 % y nitrógeno al 79 %; Abco Industrial Supplies, Water-ford, Connecticut, EE.UU.) antes de cada experimento. Se introducen machos de rata Sprague-Dawley (300-380 g de peso corporal) en cámaras herméticamente cerradas (43 x 43 x 10 cm) del calorímetro y se colocan las cámaras en monitores de actividad. Se ajusta a 1 .6-1.7 l/min el caudal de aire a través de las cámaras. El programa informático del calorímetro calcula el consumo de oxígeno (ml/kg/hora) basándose en el caudal de aire a través de las cámaras y en la diferencia del contenido de oxígeno en las lumbreras de entrada y de salida. Los monitores de actividad tienen quince haces de luz infrarroja separados por 2.5 cm en cada eje; se registra actividad ambulatoria cuando se interrumpen dos haces consecutivos (las interrupciones repetidas del mismo haz no son registradas), y se registran los resultados en forma de números computados. El consumo basal de oxígeno y la actividad ambulatoria se miden cada diez minutos durante un periodo de dos horas y media a tres horas. Al final del periodo basal, se abren las cámaras y se administra el compuesto de ensayo (0.01 -20 mg/kg, preparado en agua, metilcelulosa al 0.5 %, u otro vehículo adecuado) o una cantidad equivalente de vehículo mediante una sonda oral. El consumo de oxígeno y la actividad ambulatoria se miden cada diez minutos durante un periodo adicional de dos a seis horas después de la administración. El cambio porcentual del consumo de oxígeno es calculado determinando la media de los valores posteriores a la administración y dividiendo por el consumo basal de oxígeno (valor medio de los valores previos a la administración, salvo el de la primera hora). Los valores de consumo de oxígeno obtenidos durante los periodos de tiempo en que la actividad ambulatoria excede de 100 (números computados) son excluidos del cálculo. De este modo, los valores representan el % de cambio del consumo de oxígeno en reposo.
ENSAYO 4 Actividad hipoglucemiante Los compuestos de Fórmula (I) pueden ser analizados en cuanto a su actividad hipoglucemiante de acuerdo con el procedimiento siguiente y como una ayuda para determinar dosificaciones cuando se comparan con otros compuestos de ensayo y otros patrones. Se alojan ratones C57 BL/6J-ob/ob (Jackson Laboratory. Bar Harbor, Maine, EE.UU.) de cinco a ocho semanas de edad en jaulas, en una cantidad de cinco animales por jaula, a una temperatura ambiental de 66 °C bajo prácticas estándares de cuidado de animales. Después de un periodo de aclimatación de una semana, se pesan los animales y se recogen 25 microlitros de sangre por medio de una sangría ocular antes de cualquier tratamiento. La muestra de sangre es diluida inmediatamente 1 :5 con disolución salina que contiene heparina sódica al 2 %, en tubos dispuestos en hielo. Se centrifugan las muestras de sangre durante dos minutos para separar los glóbulos rojos y se analiza la concentración de glucosa en el sobrenadante utilizando un autoanalizador clínico (Abbott Spectrum® CCx; Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois, EE.UU.). Se reagrupan luego los animales, en grupos de cinco animales por jaula, de modo que los valores medios de glucosa de los grupos sean similares. Luego, una o dos veces al día y durante cinco días, se administra a los ratones el compuesto de ensayo (0.01 -20 mg/kg), un testigo positivo tal como englitazona o ciglitazona (50 mg/kg por vía oral) [Patente de EE.UU. n° 4.467.902; Sohda et al., Chem. Pharm. Bull. 32, 4.460-4.465 (1.984)], o el vehículo. Todos los compuestos se administran mediante sonda oral en un vehículo que consiste en metilcelulosa al 0.5 % (peso/volumen), o en otro vehículo adecuado. El Día 5, los animales son pesados de nuevo y son sangrados (por vía ocular) para determinar los niveles de glucosa sanguínea del modo anteriormente descrito. La glucosa plasmática es luego calculada mediante la ecuación: Glucosa plasmática (mg/dl) = Valor de la Muestra x 5 x 1.67 = 8.35 x Valor de la Muestra, siendo 5 el factor de dilución y 1.67 el ajuste del hematocrito plasmático (suponiendo que el hematocrito es 40 %) Los animales a los que se administró el vehículo mantienen niveles hiperglucémicos sustancialmente inalterados (por ejemplo, 300 mg/dl), mientras que los animales testigo positivos presentan niveles de glucosa reducidos (por ejemplo, 130 mg/dl). La actividad de los compuestos de ensayo en cuanto a la reducción del nivel de glucosa es expresada en términos de % de normalización de glucosa. Por ejemplo, un nivel de glucosa que es el mismo que el del testigo positivo es expresado como 100 %.
ENSAYO 5 Selectividad por los receptores ß? y ß¾ La selectividad in vivo por los receptores ß? y ß2 puede ser determinada mediante mediciones de frecuencia cardiaca, presión sanguínea y concentración de potasio plasmático realizadas en ratas conscientes sometidas a cateterismo (machos, Sprague-Dawley, 300-400 g de peso corporal). Para implantar los catéteres, se anestesian las ratas con pentobarbital (50-60 mg/kg, intraperitonealmente) y se introduce una cánula de tubo PE50 en la arteria carótida izquierda. El catéter es introducido subcutáneamente, exteriorizado por la parte posterior del cuello, llenado con una disolución de polivinilpirrolidona en disolución salina heparinizada, cerrado herméticamente mediante llama, y tapado. Los experimentos son llevados a cabo siete días después de la cirugía. El día del experimento, los catéteres son destapados y son purgados con disolución salina. Después de al menos treinta minutos, se miden los valores básales de la frecuencia cardiaca y la presión sanguínea fijando el catéter a un transductor de presión, se registran los resultados en un aparato registrador poligráfico Grass Model 7 (Grass Medical Instruments, Quincy, Massachusetts, EE.UU.), y se obtiene del catéter arterial una muestra sanguínea basal (0.5 mi). Una vez obtenidos los valores básales, se administra el compuesto de ensayo o el vehículo mediante sonda oral, se realizan mediciones de la presión sanguínea (medida de la actividad ß2) y la frecuencia cardiaca (medida de la actividad ß a los 15, 30, 45 y 60 minutos, y se obtienen muestras de sangre a los 30 y 60 minutos para la determinación de potasio (ß2). Puede probarse el isoproterenol, un ß-agonista no selectivo, como testigo positivo en dosis comprendidas en el intervalo de 0.001 a 1 mg/kg (inyectado subcutáneamente en disolución salina como vehículo). El potasio plasmático es determinado por espectrofotometría de llama. Para determinar los cambios, los valores básales son restados de la medía de los valores posteriores a la administración.
ENSAYO 6 Reducción de la motllldad Intestinal Los compuestos de Fórmula (I) tienen el efecto de reducir la motilidad intestinal y, por lo tanto, tienen utilidad para ayudar en el tratamiento de diversos trastornos gastrointestinales, tales como síndrome de colon irritable, ulceración péptica, esofagitis, gastritis, duodenitis (incluyendo la provocada por Helícobacter pylori), ulceraciones intestinales (incluyendo enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y proctitis), y ulceraciones gastrointestinales. Se ha propuesto que la motilidad de la contracción del músculo liso no esfinteriano está mediada por actividad en receptores 3-adrenórgicos. La disponibilidad de un agonista especifico de receptores ß3, con poca actividad en los receptores ß? y ß2, ayudará al control farmacológico de la motilidad intestinal sin efectos cardiovasculares concurrentes.
La actividad ¡n vivo de los compuestos de Fórmula (I) para el tratamiento o la prevención de trastornos de la motilidad intestinal puede ser determinada de acuerdo con los procedimientos siguientes. Se administran oralmente 0.01 -20 mg/kg del compuesto de ensayo o el vehículo (agua destilada) a machos de rata (175-225 g) procedentes de Sprague-Dawley (CD), previamente dejados 18 horas en ayuno. Treinta minutos después de la administración del compuesto de ensayo, se administran oralmente 0.25 mi de una disolución de cromato sódico en disolución salina al 0.9 % que contiene aproximadamente 20.000 cpm de 51 Cr (actividad específica de 1.295 x 1010 Bq/mg de Cr) a las ratas. Veinte minutos más tarde, se sacrifican las ratas, se ligan luego las junturas gastroesofágicas, pilóricas e ileocecales, y se extirpan los estómagos y los intestinos delgados. Luego se dividen los intestinos delgados en diez trozos de igual longitud y se analiza la radioactividad del estómago y de cada trozo de intestino con un contador gamma. El índice de vaciamiento gástrico puede ser luego determinado para cada rata al comparar la cantidad de radiactividad en el intestino con respecto a la cantidad total en el intestino más el estómago. Además, el centro geométrico de la distribución del marcador radiactivo es luego usado como una medida del índice de tránsito global a través del estómago y el intestino. El centro geométrico es calculado sumando los productos de las fracciones de 51Cr en cada segmento por el número de segmento: centro geométrico = S [(fracción de 51 Cr por segmento) x (número de segmento)]. Para estos cálculos, el estómago es considerado el segmento número 0, y los diez segmentos intestinales son los números 1 a 10. De este modo, un centro geométrico de 0.0 indica que la carga completa de 51Cr permanece en el estómago. Se reúnen los datos de los dos experimentos y se realizan evaluaciones estadísticas utilizando el test de comparación múltiple de Dunnett. Alternativamente, machos de rata Sprague-Dawley (CD) (175- 225 g) dejados en ayunas durante la noche, en grupos de ocho, pueden ser anestesiados con metoxiflurano. Luego se hace una pequeña incisión abdominal y se liga el píloro. Inmediatamente después de la ligación, se inyecta una disolución del compuesto de ensayo o el vehículo (agua destilada) en el duodeno proximal. Las dosis del compuesto de ensayo usado deberían ser 0.01-20 mg/kg de peso corporal. Se cierran luego las incisiones y se deja que las ratas se recuperen de la anestesia. Dos horas después de la ligación, las ratas son sacrificadas y el fluido gástrico es recogido y es clarificado por centrifugación. El volumen total de secreción es determinado por pesada, y la acidez es determinada por valoración hasta un pH de 7.0 con hidróxido sódico 0.1 N usando un valorador automático. Luego se reúnen los datos de dos experimentos. Como un testigo positivo, puede incluirse un grupo de ratas tratadas con 10 mg/kg de cimetidina, un antagonista antisecretor del receptor H2 de histamina. Pueden realizarse evaluaciones estadísticas usando el test t de Student. La actividad in vitro relativa a la relajación del íleon contraído procedente de íleon aislado de cobaya es determinada de acuerdo con los procedimientos siguientes. Segmentos aislados frescos de íleon de cobaya (aproximadamente 1.5 cm de longitud) son montados en baños tisulares que contienen disolución salina fisiológica de Tyrode a aproximadamente 30°C y son gaseados continuamente con oxígeno:dióxido de carbono (95 %:5 %). Los tejidos son luego equilibrados durante 60-90 minutos bajo una tensión de 4.0 g con objeto de alcanzar lineas de base estables. Luego se añade histamina a los baños, de un modo acumulativo en concentraciones comprendidas en el intervalo de 1 nM a 10 mM. La tensión máxima generada después de cada adición de histamina es registrada en un Fisiógrafo Grass (Grass Medical Instruments, Quincy, Massachusetts, EE.UU.). Se lavan luego los tejidos con varios cambios de disolución de Tyrode, se reajusta la tensión basal a 4.0 g, y luego se obtiene de nuevo una línea de base estable. Luego se expone cada tejido a una única concentración de un compuesto de ensayo (1 nM - 10 mM) o al vehículo y, después de un periodo de equilibrado de treinta minutos, se repite la curva de dosis de histamina-respuesta. Los resultados de múltiples experimentos son normalizados (0-100 %) con respecto a la respuesta máxima de los tejidos testigo y son representados gráficamente en forma de porcentaje de tensión máxima frente al logaritmo de la concentración de histamina en ausencia y presencia del compuesto de ensayo.
ENSAYO 7 Protección frente a la ulceración gástrica Se niega alimento (pero no agua) a hembras de rata Sprague-Dawley (Charles River, Wilmington, Massachusetts, EE.UU.) que pesan 70-120 g. Luego se permite el acceso al alimento durante noventa minutos. Luego se administra oralmente una sola dosis del compuesto de ensayo (0.01-20 mg/kg en un volumen de dosificación de 1 ml/100 g), y después se inyecta subcutáneamente indometacina (Sigma Chemical Company, Saint Louis, Missouri, EE.UU.; 60 mg/kg, 1 ml/100 g de peso corporal). Las ratas testigo reciben la inyección subcutánea de indometacina y la administración oral del vehículo (metilcelulosa al 0.5 % en agua destilada) para el agonista del receptor P-adrenórgico. Luego se deja el acceso continuo de los animales al alimento, pero se les retira el agua. Los animales son luego sacrificados mediante dislocación cervical seis horas después de la administración de indometacina. Los estómagos son luego extirpados, abiertos a lo largo de la curvatura mayor y lavados en disolución salina al 0.9 %. Un observador que desconoce el régimen de administración lleva a cabo una evaluación del daño gástrico. Se coloca una rejilla de plástico transparente, dividida en secciones de 1 mm2, sobre el antro y se evalúa el área del daño macroscópico como el área total de lesiones visibles en mm2. Este valor es luego expresado como un porcentaje del área total del antro.
ENSAYO 8 Actividad antldepreslva Se obtienen de Charles River, Wilmington, Massachusetts, EE.UU., machos de ratón CD1 que pesan entre 20 y 25 g, y ratas Sprague-Dawley que pesan entre 200 y 250 g. Se disuelven los compuestos de ensayo de Fórmula (I) en agua. Los compuestos se administran a los ratones en un volumen de 10 ml/kg, y a las ratas en un volumen de 2 ml/kg. Los animales testigo reciben el vehículo. Los resultados de ensayo positivos para los parámetros siguientes indican actividad antidepresiva. (1 ) Antagonismo de la hipotermia provocada por reserpina Se administra reserpina (2.5 mg/kg, intraperitonealmente, disuelta en ácido cítrico al 1 %) a ratones. Tres horas y media más tarde se miden sus temperaturas rectales. Luego se dividen los ratones en grupos diferentes con objeto de obtener la misma temperatura rectal media en cada grupo. Media hora más tarde (es decir, cuatro horas después de la administración de reserpina), se administra el vehículo o el compuesto de ensayo a los ratones. Noventa minutos más tarde (es decir, cinco horas y treinta minutos después de la administración de reserpina), se mide de nuevo la temperatura rectal [Bourin et al., "The Valué of the Reserpine Test in Psychopharmacology" (El Valor del Ensayo de Reserpina en Psicofarmacología), Arzneim. Forsch 33, 1.173 (1.983)]. (2) Antagonismo de la hipotermia provocada por apomorfina Media hora después de colocar los ratones en jaulas individuales, se registran sus temperaturas rectales. Se distribuyen los animales con objeto de obtener la misma temperatura rectal media en cada grupo. Se administra apomorfina (16 mg/kg, subcutáneamente) treinta minutos después del compuesto de ensayo o el vehículo. Treinta minutos después del tratamiento con apomorfina, se mide de nuevo la temperatura rectal [Puech et al., "Antagonism of Hypothermia and Behavioral Responso to Apomorphine; A Simple, Rapid and Discriminating Test for Screening Anti-Depressants and Neuroleptics" (Antagonismo de la Hipotermia y la Respuesta de Conducta provocadas por Apomorfina; Un Ensayo Sencillo, Rápido y Discriminante para Explorar Antidepresivos y Neurolépticos), Psychopharmacology 75, 84 (1.981 )]. (3) Efecto sobre la conducta de desamparo aprendida Este ensayo se lleva esencialmente a cabo del modo descrito por Giral et al,, "Reversal of Helpless Behavior in Rats by Putativo 5-HTiA Agonists" [(Inversión de la Conducta Desamparada en Ratas por Supuestos Agonistas de 5-HT1A), Biol. Psychiat. 23, 237 (1.988)]. Se proporcionan descargas eléctricas a las patas de machos de rata Sprague-Dawley albina, dispuestos en cámaras (20 x 10 x 10) con paredes y cubiertas de Plexiglás®. Los suelos están hechos de rejillas de acero inoxidable (malla de 1.5 cm). Se proporciona una descarga de corriente constante en forma de sesenta descargas inevitables, aleatorias y revueltas (15 s de duración, 0.8 mA, cada 60+15 s) al suelo de rejilla. Luego se ponen ratas testigo en cámaras idénticas, pero no se les administran descargas. Todos las pruebas de preacondicionamiento son llevadas a cabo el Día 1 , entre las 9 y las 1 1 de la mañana. 48 horas después (Día 3) de la descarga inevitable, se inicia el entrenamiento de evitación en cajas (60 x 21 x 30 cm) de tránsito bidireccional automatizadas, con paredes de Plexiglás® y un suelo que consiste en varillas de acero inoxidable separadas por 1.0 cm, con objeto de evaluar los defectos de escapatoria. Cada caja de tránsito está dividida en dos cámaras de igual tamaño por un tabique de acero inoxidable que tiene una puerta que proporciona acceso al compartimento adyacente a través de un espacio de 7 x 7 cm. Las sesiones en la caja de tránsito se llevan a cabo durante tres días consecutivos (Días 3, 4 y 5). Se ponen individualmente los animales en la caja de tránsito, se deja que se habitúen al ambiente durante cinco minutos (sólo en la primera sesión), y luego se someten a treinta pruebas. El intervalo entre pruebas debe ser treinta segundos. Durante los primeros tres segundos de cada prueba se presenta una señal luminosa, usada como un estimulo condicionado. Atravesar la puerta hacia el otro compartimento de la caja durante este periodo de "sólo estímulo condicionado" (referido como respuesta de evitación) permite a las ratas evitar las descargas. Puede presentarse un periodo de estímulo condicionado más descarga (0.8 mA) en las patas si no se produce una respuesta de evitación. Atravesar la puerta hacia el otro compartimento durante este periodo de "estímulo condicionado más descarga" es referido como respuesta de escapatoria. Se considera que una ausencia de respuesta de escapatoria durante el estímulo condicionado de tres segundos de duración más descarga es un fallo de escapatoria. Las ratas (n = 10 por grupo) son tratadas aleatoriamente de acuerdo con uno de los protocolos siguientes: la muestra testigo, que no recibe descargas y a la que sólo se administra vehículo, o los animales experimentales con descarga inevitable son tratados diariamente con el vehículo o el compuesto de ensayo. Los animales son tratados oralmente a lo largo de cinco días consecutivos, es decir, seis horas después del pretratamiento con descargas del Día 1 , y luego dos veces por día, con media dosis por la mañana (30 minutos antes de la sesión en la caja de tránsito) y media dosis por la tarde (salvo el Día 5). Se lleva a cabo un análisis estadístico sobre el número medio de fallos de escapatoria usando un análisis bidireccional de la varianza (sujetos x sesiones), seguido de un test de Dunnett.
ENSAYO 9 Relajación bronquial y motllldad ciliar La actividad in vitro de los compuestos de Fórmula (I) para el tratamiento de trastornos inflamatorios de las vías aéreas, tales como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva, puede ser determinada por medición de la relajación de los anillos bronquiales de cobaya de acuerdo con el procedimiento siguiente. Los anillos bronquiales de cobaya son obtenidos de cobayas tricolor de cualquier sexo (250-350 g), anestesiadas con uretano (1.25 g/kg), y son suspendidos bajo una tensión inicial de 2.0 g en disolución de Krebs a 37°C, gaseada con oxígeno al 95 %: dióxido de carbono al 5 %. Después de aproximadamente una hora de equilibrado, los anillos bronquiales de cobaya son hechos contraer con acetilcolina (10"3 M), hechos relajar con teofilina (10"3 M) hasta la máxima relajación, y luego dejados equilibrar durante sesenta minutos más mientras son lavados con disolución de Krebs cada quince minutos. Los cambios de tensión son medidos isométricamente con extensómetros y amplificadores y son presentados en un aparato registrador. La composición de la disolución de Krebs es (mM): NaCI 118.0; FCI 5.4; CaC^ 2.5; KHPO4 1.2; MgS04 1 .2; NaHC03 25.0; y glucosa 1 1.7. Para analizar los efectos de los compuestos de ensayo sobre la tensión en reposo, se obtienen curvas de concentración acumulada-respuesta mediante la adición de los compuestos de ensayo (10"9 - 10"? M) cada diez a veinte minutos hasta que se alcanza una meseta. Los efectos relajantes de los compuestos de ensayo se expresan como porcentajes de las relajaciones máximas provocadas por teofilina (3 x 0"3 M).
ENSAYO 10 Enfermedad prostética Las próstatas ventrales de machos (300-400 g) de rata Sprague-Dawley anestesiados con éter dietílico son rápidamente extirpardas y puestas en disolución de Krebs oxigenada. Mientras se mantienen a temperatura ambiental en este tampón, se separan los tejidos adiposo y conjuntivo adherentes. Las próstatas son luego suspendidas en 10 mi de baños para órganos, que contienen disolución de Krebs calentada a 37°C y gaseada con una mezcla de oxígeno al 95 % y dióxido de carbono al 5 %. La composición de la disolución de Krebs es NaCI 1 18.4 mM, KCI 4.7 mM, MgS04 1.2 mM, CaCI2 2.5 mM, dextrosa 11.1 mM, NaHC03 25.0 mM y KH2P0 1.2 mM, disueltos en agua destilada y desmineralizada. Se fijan los tejidos a transductores isométricos de fuerza-desplazamiento y se registra la contracción isomótrica baja una tensión de carga de 0.5 g. Antes de la adición de los compuestos de ensayo, se lleva a cabo un equilibrado durante una o dos horas. Se provocan primero contracciones submáximas mediante concentraciones repetidas de fenilefrina 1 x 10"6 M, hasta que se obtienen respuestas constantes. Los experimentos de tratamiento con testigo y tratamiento con compuesto de ensayo son llevados a cabo en preparaciones diferentes. Se determina una curva de concentración-respuesta para concentraciones acumuladas de fenilefrina o acetilcolina (10"9 a 10"4 M). Para el análisis de compuestos, se determina una curva de concentración-respuesta para fenilefrina o acetilcolina en presencia de los compuestos. La actividad in vitro de los compuestos de Fórmula (I) en cuanto a su eficacia específica en la próstata humana puede ser también determinada del modo siguiente. Se obtienen muestras de tejido prostético de pacientes con hipertrofia prostética benigna sintomática que están sufriendo una prostatectomía abierta. El tejido prostético humano aislado es cortado en de cinco a ocho tiras (cada tira de 3 mm de anchura, 3 mm de grosor y 15 mm de longitud). Las tiras son montadas verticalmente en baños para órganos, que contienen 20 mi de disolución de Krebs-Henseleit con la siguiente composición (mM): NaCI 1 12; KCI 5.9; MgCI2 1.2; CaCI2 2; NaHC03 25; NaHPCv 1 .2; y glucosa 1 1.5. El medio es mantenido a 37°C y en un pH de 7.4, y es equilibrado con una mezcla de gases que consiste en oxigeno al 95 % y dióxido de carbono al 5 %. Se aplica una tensión de reposo de 0.5 g y se registran ¡sométricamente las respuestas por medio de un transductor de fuerza-desplazamiento. Antes de comenzar los experimentos, las preparaciones son equilibradas durante noventa minutos. Las curvas de concentración-respuesta para fenilefrina o acetilcolina (10"9 a 10^ M) son determinadas añadiendo directamente el compuesto al medio del baño de un modo acumulativo. Para analizar los compuestos, las tiras prostéticas son incubadas en presencia del compuesto (1 ó 10 µ?) durante treinta minutos antes y luego se añade fenilefrina o acetilcolina al medio de un modo acumulativo para obtener la curva de concentración-respuesta en presencia del compuesto.
ENSAYO 11 Efecto sobre los niveles de triglicóridos y la dlslipldemla Los compuestos de Fórmula (I) reducen los niveles de triglicóridos y los niveles de colesterol y elevan los niveles de lipoproteína de alta densidad (HDL; del inglés, high density lipoprotein) y, por lo tanto, son útiles para combatir los estados módicos en que se piensa que dichas reducciones (y dicha elevación) son beneficiosas. Por lo tanto, los compuestos de Fórmula (I) pueden ser usados en el tratamiento de la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia y los estados con bajos niveles de HDL, además de en el tratamiento de la enfermedad aterosclerótica, tal como aquélla que afecta a arterias coronarias, cerebrovasculares y periféricas, la enfermedad cardiovascular y estados relacionados. La actividad de los compuestos de Fórmula (I) sobre la dislipidemia puede ser determinada de acuerdo con el procedimiento siguiente. Se administra el compuesto de ensayo (0.01 -20 mg/kg, n = 15 por grupo) o el vehículo [metilcelulosa al 0.5 % (peso/volumen)/agua destilada, agua, u otro vehículo adecuado] una o dos veces al día durante tres semanas, mediante sonda oral, a ratones C57BIJ6J ob/ob (machos, 30-40 g de peso corporal, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine, EE.UU.) alojados en jaulas (5 ratones por jaula) con espacio ambientalmente controlado. Al final del estudio, veinticuatro horas después de haberse administrado la dosis final de compuesto, se sacrifican los ratones por decapitación y se recoge sangre. Se determinan las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos libres y triglicóridos usando un autoanalizador clínico (Abbott Spectrum® CCx; Abbott Laboratorios, Abbott Park, Illinois, EE.UU.).
ENSAYO 12 Disminución de la grasa corporal La actividad de los compuestos de Fórmula (I) en cuanto a la disminución de la grasa corporal puede ser determinada de acuerdo con el procedimiento siguiente. Se alojan ratones C57BL/6J ob/ob (machos, 30-40 g de peso corporal, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine, EE.UU.) en jaulas (cinco ratones por jaula) con espacio ambientalmente controlado, con alimento (pienso en glóbulos para roedores) y agua disponibles ad libitum. Se administra el compuesto (0.01-20 mg/kg, n = 15 por grupo) o el vehículo [metilcelulosa al 0.5 % (peso/volumen)/agua destilada, agua, u otro vehículo adecuado] una o dos veces al día durante tres semanas, por sonda oral. Se mide diariamente el peso corporal de cada ratón y se determina la ingesta alimenticia por jaula pesando la cantidad de alimento que queda en el comedero. Al final del estudio, veinticuatro horas después de haberse administrado la dosis final de compuesto, los ratones son pesados y son luego sacrificados por dislocación cervical. Las almohadillas epididimarias grasas de cada ratón son extirpadas y pesadas. Se determina la relación de grasa a peso corporal de cada ratón usando los pesos corporales absolutos y los pesos de las almohadillas grasas. Una reducción del peso de las almohadillas grasas indica una reducción de la grasa corporal total.

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de Fórmula (I) los estereoisómeros de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y estereoisómeros en donde, Ar es piridilo o fenilo; R es hidrógeno, hidroxi, halógeno, -CF3, -alquilo (C Ce), -alcoxi (d-Ce), -cicloalquilo (C3-C8), -NR9R 0, -NR9SO2R10, -NR9COR10, o -SO2R9; Ri es hidrógeno, -alquilo (CrCe), halógeno, -alcoxi (Ci-C6) o hidroxi; R2, R3, R4 son independientemente hidrógeno, o -alquilo (CrCe); R5 es un heterociclo con anillo aromático de 5 ó 6 miembros, que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno; Re y R7 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, -acilo (CrCe), -C02R9, -NR9R10, hidroxi, -alcoxilo (Ci-C6), -CONR9R10, -NR9SO2R10, -SO2NR9R 0, o -S02Rg; -alquilo (CrCe) opcionalmente sustituido con -cicloalquilo (C3-Ce), halógeno, ahlo, alcoxi (CrC6), -haloalquilo (CrCe), alquilalcoxi, hidroxi, -NR9R10, -NR9S02Rio, -SO2NR9Ri0, -S02R9, o heterociclo; -cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido con -alquilo (C-pCe), -cicloalquilo (C3-Ce), halógeno, arilo, -alcoxi (C-i-Ce), -haloalquilo (d-Ce), alquilalcoxi, hidroxi, -NR9R10, -NR9SO2R10, -SO2NR9R10, -SO2R9, o heterociclo; arilo opcionalmente sustituido con -alquilo (Ci-Ce), -cicloalquilo (C3-C7), halógeno, arilo, -alcoxi (Ci-C6), -haloalquilo (CrC6), alquilalcoxi, hidroxi, -NR9R10, -NR9SO2R10, -SO2NR9R10, -SO2R9, o heterociclo; o heterociclo opcionalmente sustituido con -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C8), halógeno, arilo, -alcoxi (CrC6), -haloalquilo (C Ce), alquilalcoxi, hidroxi, -NRgRio, -NR9SO2R10- -SO2NR9R10, -S02Rg, o heterociclo; Rs es hidrógeno, -alquilo (C1-C4), o halógeno; R9 y R-m son independientemente hidrógeno, -alquilo (Ci-C6), alquilalcoxi, -cicloalquilo (C3-Ce), -haloalquilo (CrCe), -alcoxi (Ci-C6), arilo, o heterociclo; X es un enlace directo u oxígeno; e Y es un enlace directo, -alquilo (CrCe), -OCH2-, -CH2O- u oxígeno; con tal que: (i) cuando Ar sea fenilo, R sea -NR9SO2R10, -SO2NR9R 0, o -S02R9; y (ii) cuando Ar sea fenilo, R sea -NR9SO2R10, y tanto Re como R7 sean hidrógeno, R5 no sea entonces imidazolilo.
2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar es piridilo; R, R-i , R2, R3, R4 y Re son hidrógeno; X es oxígeno; Y es un enlace directo; y R5 es un heterociclo con anillo de cinco o seis miembros, seleccionado del grupo que consiste en imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pírazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque es seleccionado del grupo que consiste en: (R)- 2-{2-[4-(4-benzofuran-2-il-tiazol-2-il)-fenoxi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-benciloximetil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1 -piridin-3-il-etanol; (R)- 2- {2-[4-(2-butil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1--piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-terc-butil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1 -piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-ciclopentil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2,5-dimetil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1 -piridin-3-il-etanol; (R)-2-(2-{4- [2-(2-etil-piridin-4-il)-tiazol-4-il]-fenoxi}-etilamino)-1 -piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-etil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1 -piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(4-etil-tiazol-2-il)-fenoxi]-etilaminü}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-etil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1 -piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-hidroximetil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(4-fenil-tiazol-2-il)-fenoxi]-etilamino}-1 -piridin-3-il-etanol; (R)-2-{2-[4-(2-propil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1 -piridin- 3- il-etanol; (R)-2-{2-[4-(1 H-pirazol-3-il)-fenoxi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol; (R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-piridin-3-il-1 H-imidazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etanol; (R)-1 -piridin-3-il-2-{2-[4-(2-piridin-4-il-1 H-imidazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etanol; (R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilaminoj-etanol; (R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etanol; (R)-1-piridin-3-il-2-[2-(4-tiazol-2-il-fenoxi)-etilamino]-etanol; (R)-1 -piridin-3-il-2-[2-(4-tiazol-4-il-fenoxi)-etilamino]-etanol; (R)-1 -piridin-3-il-2-{2-[4-(2-tiofen-2-il-1 H-imidazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etanol; (R)-1 -piridin-3-il-2-{2-[4-(2-tiofen-2-il-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etanol; (R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(4-p-tolil-tiazol-2-il)-fenoxi]-etilamino}-etanol; (R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-p-tolil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etanol; (R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2- trifluorometil-1 H-¡midazol-4-ilHenoxi]-etilam¡no}-etanol; (R)-1-pirid¡n-3-il-2-(2-{4-[2-(4-trifluorometil-fenil) iazol-4-il]-fenoxi}-et¡lamino)-etanol; (R)-1 -pÍridin-3-il-2-{2-[4-(4-trifluorometil-tiazol-2-¡l)-fenoxi]-et¡lam¡no}-etanol; y (R)-1 -piridin-3-il-2-{2-[4-(2-trifluorometil-tiazol-4-il)-fenox¡]-et¡lam¡no}-etanol; un estereoisómero o profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, estereoisómero o profármaco.
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar es fenilo; R es -NR9SO2R10; R1 es hidrógeno, hidroxi o halógeno; R2, R3, R4 y R8 son hidrógeno; X es oxígeno; Y es un enlace directo; y R5 es un heterociclo con anillo de cinco o seis miembros, seleccionado del grupo que consiste en imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo.
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque es seleccionado del grupo que consiste en: (R)- N-[2-cloro-5-(2-{2-[4-(2-etil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1-hidroxi-etil)-feni metanosulfonamida; (R)-N-[2-cloro-5-(2-{2-[4-(2-etil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-1-hidroxi-etil)-fenil]-metanosulfonamida; (R)-N-[2-cloro-5-(1 -hidroxi-2-{2-[4-(2-isopropil-1 H-imidazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etil)-fenil]-metanosulfonamida; (R)-N-[2-cloro-5-(1 -hidroxi-2-{2-[4-(2-isopropil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etil)-fenil]-metanosulfonamida; (R)-N-[2-cloro-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-metil-oxazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etil)-fenil]-metanosulfonamida; (R)-N-[2-cloro-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-metil-1 H-¡midazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etil)- fenil]-metanosulfonamida; (R)-N-[2-cloro-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etil)-fenil]-metanosulfonamida; (R)-N-(2-cloro-5-{1-hidroxi-2- [2-(4-oxazol-4-il-fenoxi)-etilamino]-etil}-fenil)-metanosulfonamida; (R)-N-[2-cloro-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-fenil- H-imidazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-et metanosulfonamida; (R)-N-[2-cloro-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-piridin-3-il-1 H-imidazol-4-il)-fenoxi] -etilamino}-etil)-fenil]-metanosulfonamida; (R)-N-[2-cloro-5-(1-h¡drox¡-2-{2-[4-(2-piridin^-il-1 H-imtá^ metanosulfonamida; (R)-N-(2-cloro-5-{1-hidroxi-2-[2-(4-tiazol-4-il-fenoxi)-etilamino]-etil}-fenil)-metanosulfonamida; y (R)-N-[2-cloro-5-(1 - idroxi-2-{2-[4-(2-trifluorometil-1 H-imidazol-4-il)-fenoxi]-etilamino}-etil)-fenil]-metanosulfonamida; un estereoisómero o profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, estereoisómero o profármaco.
6.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , un estereoisómero o profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, estereoisómero o profármaco para la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad, estado o trastorno mediados por el receptor 3-adrenórgico en un mamífero, en el que dicha enfermedad, estado o trastorno mediados por el receptor 3-adrenórgico es seleccionado del grupo que consiste en obesidad, diabetes, síndrome del colon irritable, enfermedad intestinal inflamatoria, esofagitis, duodenitis, enfermedad de Crohn, proctitis, asma, trastorno de la motilidad intestinal, úlcera, gastritis, hipercolesterolemia, enfermedad cardiovascular, incontinencia urinaria, depresión, enfermedad prostética, dislipidemia, y trastorno inflamatorio de las vías aéreas.
7. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , un estereoisómero o profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, estereoisómero o profármaco para la elaboración de un medicamento para aumentar el contenido de carne magra en un animal comestible.
8. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 , un estereoisómero o profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, estereoisómero o profármaco, y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable.
9. - El uso de una composición de la reivindicación 8, para la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad, estado o trastorno mediados por el receptor 3-adrenérgico en un mamífero, en el que dicha enfermedad, estado o trastorno mediados por el receptor p3-adrenórgico es seleccionado del grupo que consiste en obesidad, diabetes, síndrome del colon irritable, enfermedad intestinal inflamatoria, esofagitis, duodenitis, enfermedad de Crohn, proctitis, asma, trastorno de la motilidad intestinal, úlcera, gastritis, hipercolesterolemia, enfermedad cardiovascular, incontinencia urinaria, depresión, enfermedad prostética, dislipidemia, y trastorno inflamatorio de las vías aéreas.
10. - El uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 8, para la elaboración de un medicamento para aumentar el contenido de carne magra en un animal comestible.
11. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 , un estereoisómero o profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, estereoisómero o profármaco; un agente antiobesidad; y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable.
12. - La composición de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque dicho agente antiobesidad es seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de apo-B/ TP, un agonista de MC -4, un agonista de CCK-A, un inhibidor de la reabsorción monoamínica, un agente simpatomimótico, un agente serotoninérgico, un agonista de dopamina, un compuesto análogo del receptor de la hormona estimuladora de melanocitos, un antagonista del receptor cannabinoide, un antagonista de la hormona concentradora de melanina, leptina, un compuesto análogo de leptina, un agonista del receptor de leptina, un antagonista de galanina, un inhibidor de lipasa, un agonista de bombesina, un antagonista del neuropéptido Y, un agente tiromimético, deshidroepiandrosterona o un compuesto análogo de la misma, un agonista o antagonista del receptor glucocorticoide, un antagonista del receptor de orexina, un antagonista de la proteína ligante de urocortina, un agonista del receptor del póptido 1 de tipo glucagón, un factor neurotrófico ciliar, y AGRP.
13. - La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dicho agente antiobesidad es seleccionado del grupo que consiste en fentermina, efedrina, leptina, fenilpropanolamina y seudoefedrina; dicho inhibidor de la reabsorción monoamínica es sibutramina; dicho agente serotoninórgico es fenfluramina o dexfenfluramina, dicho agonista de dopamina es bromocriptina; dicho inhibidor de lipasa es orlistat; y dicho agente anorexlgeno es un agonista de bombesina.
14. - El uso de una composición de la reivindicación 1 1 , para la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad, estado o trastorno mediados por el receptor 3-adrenérgico en un mamífero, en el que dicha enfermedad, estado o trastorno mediados por el receptor 3-adrenórgico es seleccionado del grupo que consiste en obesidad, diabetes, síndrome del colon irritable, enfermedad intestinal inflamatoria, esofagitis, duodenitis, enfermedad de Crohn, proctitis, asma, trastorno de la motilidad intestinal, úlcera, gastritis, hipercolesterolemia, enfermedad cardiovascular, incontinencia urinaria, depresión, enfermedad prostética, dislipidemia, y trastorno inflamatorio de las vías aéreas. 5. - El uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 1 1 , para la elaboración de un medicamento para aumentar el contenido de carne magra en un animal comestible. RESUMEN DE LA INVENCION El presente invento proporciona agonistas del receptor ß3-adrenérgico, de Fórmula estructural (I) (l) los estereoisómeros y profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profármacos, fórmula en que Ar, R, Ri, R2, 3, 4, Rs, Re, R7. Re, X, e Y son como aquí se definen; el invento proporciona además productos intermedios útiles para la preparación de los compuestos de Fórmula (I); combinaciones de los compuestos de Fórmula (I), los estereoisómeros y profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profármacos, con agentes antiobesidad; composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de Fórmula (I), los estereoisómeros y profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profármacos, o composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de Fórmula (I), los estereoisómeros y profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profármacos, y agentes antiobesidad; y métodos para tratar enfermedades, estados o trastornos mediados por el receptor 3-adrenórgico en un mamífero, métodos que comprenden administrar al mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), un estereoisómero o profármaco del mismo, o una composición farmacéutica de los mismos; o una combinación de un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, estereoisómero o profármaco, y un agente antiobesidad, o una composición farmacéutica de la misma. 17B P03/334F
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