ES2238458T3 - Piperidinas para uso como antagonistas de los receptores de orexina. - Google Patents

Piperidinas para uso como antagonistas de los receptores de orexina.

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ES2238458T3
ES2238458T3 ES01951591T ES01951591T ES2238458T3 ES 2238458 T3 ES2238458 T3 ES 2238458T3 ES 01951591 T ES01951591 T ES 01951591T ES 01951591 T ES01951591 T ES 01951591T ES 2238458 T3 ES2238458 T3 ES 2238458T3
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Christopher Norbert c/o GlaxoSmithKline JOHNSON
Geoffrey c/o GlaxoSmithKline STEMP
Kevin c/o GlaxoSmithKline THEWLIS
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Fórmula)** en donde: Y representa un grupo (CH2)n, donde n representa 0, 1 o 2; R1 es fenilo, naftilo, un grupo heteroarilo mono o bicíclico que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; o un grupo NR3R4 donde uno de R3 y R4 es hidrógeno o alquilo(C1, 4) opcionalmente sustituido y el otro es fenilo, naftilo o un grupo heteroarilo mono o bicíclico que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o R3 y R4 junto con el átomo de N al que están unidos forman una amina cíclica de 5 a 7 miembros que tiene un anillo de fenilo opcionalmente condensado; cualquiera de los grupos R1 puede estar opcionalmente sustituido; R2 representa fenilo o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde el grupo fenilo o heteroarilo está sustituido con R5, y sustituyentes opcionales adicionales; o R2 representa un grupo aromático bicíclico o heteroaromático bicíclico opcionalmente sustituidoque contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; R5 representa un grupo alcoxi(C1-4) opcionalmente sustituido, halo, alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Piperidinas para uso como antagonistas de los receptores de orexina.
Esta invención se refiere a derivados de N-aroil-aminas cíclicas y a su uso como productos farmacéuticos.
Muchos procesos biológicos significativos desde un punto de vista médico están mediados por proteínas que participan en las rutas de transducción de señales en las que están implicadas las proteínas G y/o segundos mensajeros.
Se han identificado polipéptidos y polinucleótidos que codifican el receptor neuropeptídico humano acoplado a las proteínas G con 7 dominios transmembranarios, receptor 1 de orexina 1 (HFGAN72), y se describen en los documentos EP-A-875565, EP-A-875566 y WO 96/34877. Se han identificado polipéptidos y polinucleótidos que codifican un segundo receptor humano de orexina, receptor 2 de orexina (HFGANP), y se describen en el documento EP-A-893498.
En el documento EP-A-849361, se describen polipéptidos y polinucleótidos que codifican polipéptidos que son ligandos para el receptor 1 de orexina, p.ej. orexina-A (Lig72A).
Los receptores de orexina se encuentran en el anfitrión mamífero y pueden ser responsables de muchas funciones biológicas, entre ellas patologías que incluyen pero no se limitan a depresión; ansiedad; adicciones; trastorno obsesivo compulsivo; neurosis/trastorno afectivo; neurosis/trastorno depresivo; neurosis con ansiedad; trastorno distímico; trastorno de la conducta; trastorno del humor; disfunción sexual; disfunción psicosexual; trastorno del sexo; trastorno sexual; esquizofrenia; depresión maníaca; delirio; demencia; retraso mental grave y discinesias tales como la enfermedad de Huntington y el síndrome de Gilles de la Tourett; alteración de los ritmos biológicos y circadianos; trastornos de la alimentación, tales como anorexia, bulimia, caquexia y obesidad; diabetes; trastornos del apetito y del gusto; vómitos/náuseas; asma; cáncer; enfermedad de Parkinson; síndrome/enfermedad de Cushing; adenoma basófilo; prolactinoma; hiperprolactinemia; hipopituitarismo; adenoma/tumor de hipófisis; enfermedades hipotalámicas; síndrome de Froehlich; enfermedad adrenohipofisaria; enfermedad hipofisaria; adenoma/tumor de hipófisis; hormona de crecimiento pituitaria; hipofunción adrenohipofisiaria; hiperfunción adrenohiposifiaria; hipogonadismo hipotalámico; síndrome de Kallman (anosmia, hiposmia); amenorrea funcional o psicógena; hipopituitarismo; hipotiroidismo hipotalámico; disfunción hipotalámico-adrenal; hiperprolactinemia idiopática; trastornos hipotalámicos de deficiencia de la hormona de crecimiento; deficiencia de hormona de crecimiento idiopática; enanismo; gigantismo; acromegalia; alteración de los ritmos biológicos y circadianos; y alteraciones del sueños asociadas con enfermedades tales como trastornos neurológicos, dolor neuropático y síndrome de las piernas sin descanso, enfermedades de pulmón y corazón; insuficiencia cardíaca aguda y congestiva; hipotensión; hipertensión; retención de orina; osteoporosis; angina de pecho; infarto de miocardio; accidente cerebral isquémico o hemorrágico; hemorragia subaracnoidea; lesión en la cabeza tal como una hemorragia subaracnoidea asociada a un traumatismo craneoencefálico; úlceras; alergias; hipertrofia prostática benigna; insuficiencia renal crónica; enfermedad renal; disminución de la tolerancia de glucosa; migrañas; hiperalgesia; dolor; aumento o exageración de la sensibilidad al dolor, tal como hiperalgesia, causalgia y alodinia; dolor agudo; dolor por quemaduras; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de espalda; síndromes I y II de dolor regional complejo; dolor artrítico; dolor por lesiones deportivas; dolor relacionado con infecciones, p.ej., VIH, síndrome post-polio y neuralgia postherpética; dolor del miembro fantasma; dolor laboral; dolor oncológico; dolor post-quimioterapéutico; dolor post-accidente cerebrovascular; dolor post-operatorio; neuralgia; estados asociados con dolor visceral, incluidos el síndrome del intestino irritable, migraña y angina; incontinencia de la vejiga urinaria, p.ej. incontinencia por urgencia; tolerancia a narcóticos o abstinencia de narcóticos; trastornos del sueño; apnea del sueño; narcolepsia; insomnio; parasomnio; síndrome de inadaptación horaria; y trastornos neurodegenerativos, que incluyen entidades nosológicas tales como el complejo desinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofia; degeneración palidoponto-nigral, epilepsia, y trastornos convulsivos.
Se ha demostrado experimentalmente que la administración central del ligando orexina A (descrito más detalladamente a continuación) estimula la ingesta de alimentos en ratas durante un periodo de tiempo de 4 horas. Este incremento era aproximadamente cuatro veces mayor que en ratas testigo que recibían vehículo. Estos datos sugieren que orexina-A puede ser un regulador endógeno del apetito. Por tanto, los antagonistas de su receptor pueden ser útiles en el tratamiento de obesidad y diabetes, véase Cell, 1998, 92, 573-585.
En las sociedades occidentales hay una incidencia significativa de obesidad. De acuerdo con las definiciones de la OMS, una media del 35% de individuos en 39 estudios tienen sobrepeso y un 22% más es clínicamente obeso. Se ha calculado que el 5,7% del gasto sanitario total en los EE.UU. de América son consecuencia de la obesidad. Aproximadamente el 85% de los diabéticos de tipo 2 son obesos y la dieta y el ejercicio físico tienen mucha importancia en todos los diabéticos. La incidencia de diabetes diagnosticada en los países occidentales es típicamente 5% y se estima que hay igual número de casos no diagnosticados. La incidencia de ambas enfermedades está creciendo, lo que demuestra la inadecuación de los tratamientos actuales que pueden ser o bien ineficaces o tener riesgos de toxicidad, incluyendo efectos cardiovasculares. El tratamiento de la diabetes con sulfonilureas o insulina puede causar hipoglucemia, mientras que la metformina causa efectos secundarios gastrointestinales. Ningún tratamiento con fármacos para la diabetes de tipo 2 ha demostrado que reduzca las complicaciones a largo plazo de la enfermedad. Los sensibilizadores de insulina serán útiles para muchos diabéticos, sin embargo no tienen efecto antiobesidad.
Estudios EEG sobre el sueño de ratas también han demostrado que la administración central de orexina A, un agonista de los receptores de orexina, causa un incremento de despertares dependiente de la dosis, en gran medida a costa de una reducción en el sueño paradójico y en el sueño 2 de onda lenta, cuando se administra al comienzo del periodo de sueño normal. Por lo tanto, los antagonistas de su receptor pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del sueño, incluido el insomnio.
Las solicitudes internacionales de patentes WO99/09024, WO99/58533, WO00/47577 y WO00/47580 describen derivados de fenilurea y WO00/47576 describe derivados de quinolinil-cinamida como antagonistas de los receptores de orexina.
La presente invención proporciona derivados de N-aroil aminas cíclicas que son antagonistas no peptídicos de receptores de orexina humana, en particular receptores de orexina-1. En particular, estos compuestos tienen utilidad potencial en el tratamiento de la obesidad, incluida la obesidad observada en los pacientes diabéticos de tipo 2 (no insulino-dependientes) y/o trastornos del sueño.
De acuerdo con la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I):
1
en donde:
Y representa un grupo (CH_{2})_{n}, donde n representa 0, 1 o 2;
R^{1} es fenilo, naftilo, un grupo heteroarilo mono o bicíclico que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; o un grupo NR^{3}R^{4} donde uno de R^{3} y R^{4} es hidrógeno o alquilo(C_{1-4}) opcionalmente sustituido y el otro es fenilo, naftilo o un grupo heteroarilo mono o bicíclico que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o R^{3} y R^{4} junto con el átomo de N al que están unidos forman una amina cíclica de 5 a 7 miembros que tiene un anillo de fenilo opcionalmente condensado; cualquiera de los grupos R^{1} puede estar opcionalmente sustituido;
R^{2} representa fenilo o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde el grupo fenilo o heteroarilo está sustituido con R^{5}, y sustituyentes opcionales adicionales; o R^{2} representa un grupo aromático bicíclico o heteroaromático bicíclico opcionalmente sustituido que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
R^{5} representa un grupo alcoxi(C_{1-4}) opcionalmente sustituido, halo, alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Y es preferiblemente (CH_{2})_{n} donde n es 1.
Un grupo específico de compuestos que se pueden mencionar son aquellos en que R^{1} es fenilo, naftilo o un grupo heteroarilo mono o bicíclico que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Preferiblemente R^{1} es un grupo fenilo o benzofuranilo opcionalmente sustituido. El grupo fenilo puede tener hasta 5, preferiblemente 1, 2 o 3 sustituyentes opcionales.
Cuando R^{1} es un grupo NR^{3}R^{4}, preferiblemente uno de R^{3} y R^{4} es fenilo opcionalmente sustituido. El grupo fenilo puede tener hasta 5, preferiblemente 1, 2 o 3 sustituyentes opcionales.
Ejemplos de grupos donde R^{1} o uno de R^{3} y R^{4} es un grupo heteroarilo mono o bicíclico que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, incluyen piridilo, furanilo, indolilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, benzoxazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, azaindolilo, indazolilo o naftiridinilo. Un grupo alternativo es piridilo, furanilo, indolilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purazinilo y quinoxalinilo. Lo más preferiblemente R^{1} es un grupo fenilo o benzofuranilo opcionalmente sustituido.
Cuando R^{3} y R^{4} junto con el átomo de N al que están unidos forman una amina cíclica de 5 a 7 miembros que tiene un anillo de fenilo opcionalmente condensado, dicho grupo es preferiblemente un resto indolinilo opcionalmente sustituido con flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi.
Preferiblemente cuando R^{2} representa fenilo o un grupo heteroarilo, el grupo R^{5} está situado adyacente al punto de unión al carbonilo de amida.
Ejemplos de grupos en que R^{2} representa un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contienen hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, incluyen tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridazilo, isoxazolilo y tiofenilo.
Preferiblemente R^{2} representa fenilo, tiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, piridazilo, isoxazolilo o tiofenilo opcionalmente sustituido. R^{2} puede representar fenilo, tiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, piridazilo o isoxazolilo opcionalmente sustituido.
Ejemplos de grupos donde R^{5} es un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, incluyen furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, triazolilo, triazinilo, piridazilo, pirimidinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirazolilo o pirimidinilo.
Más preferiblemente R^{5} puede representar un grupo trifluorometoxi, halo, alquilo(C_{4-6}), fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S.
Aún más preferiblemente R^{5} representa un grupo fenilo, piridilo, oxadiazolilo, furanilo, pirimidinilo o metoxi.
Lo más preferiblemente R^{5} se selecciona de trifluorometoxi, metoxi, halo, o un grupo fenilo, piridilo, pirazolilo u oxadiazolilo opcionalmente sustituido.
Entre los sustituyentes opcionales para los grupos R^{1} a R^{5} se incluyen halógeno, un grupo hidroxi, oxo, ciano, nitro, alquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-4}), haloalquilo(C_{1-4}), haloalcoxi(C_{1-4}), aril-alcoxi(C_{1-4}), alquil(C_{1-4})tio, hidroxialquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-4})alquilo(C_{1-4}), cicloalquil(C_{3-6})alcoxi(C_{1-4}), alcanoílo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-4})carbonilo, alquil(C_{1-4})sulfonilo, alquil(C_{1-4})sulfoniloxi, alquil(C_{1-4})sulfonil-alquilo(C_{1-4}), arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, arilsulfonil-alquilo(C_{1-4}), alquil(C_{1-4})sulfonamido, alquil(C_{1-4})amido, alquil(C_{1-4})sulfonamido-alquilo(C_{1-4}), alquil(C_{1-4})amido-alquilo(C_{1-4}), arilsulfonamido, arilcarboxamido, arilsulfonamido-alquilo(C_{1-4}), arilcarboxamidoalquilo(C_{1-4}), aroílo, aroil-alquilo(C_{1-4}), o aril-alcanoílo(C_{1-4}); un grupo R^{a}R^{b}N-, R^{a}OCO(CH_{2})_{r}, R^{a}CON(R^{4})(CH_{2})_{r}, R^{a}R^{b}NCO(CH_{2})_{r}, R^{a}R^{b}
NSO_{2}(CH_{2})_{r} o R^{a}SO_{2}NR^{b}(CH_{2})_{r} donde cada uno de R^{a} y R^{b} independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1-4}) o, cuando es apropiado, R^{a}R^{b} forma parte de un anillo de azacicloalcano(C_{3-6}) o (2-oxo)azacicloalcano(C_{3-6}) y r representa cero o un número entero de 1 a 4. Sustituyentes alternativos incluyen hidroxialquilo(C_{1-4}), e hidroxi-alcoxi(C_{2-4}).
Además, R^{1} puede estar opcionalmente sustituido con un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, ciano o alcanoílo(C_{1-4}); o con un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-2}) o un grupo R^{a}R^{b}N-; en el que R^{a} y R^{b} son como se definió anteriormente.
Sustituyentes opcionales preferidos para R^{2} son halógeno, ciano, alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, alcoxi(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, o R^{a}R^{b}N- donde R^{a} y R^{b} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1-4}).
En los grupos R^{1} a R^{5}, los sustituyentes situados en posición orto uno respecto del otro pueden unirse para formar un anillo.
Cuando está presente un átomo de halógeno en el compuesto de fórmula (I), puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.
Cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquilo, ya sea en solitario o formando parte de un grupo de mayor tamaño, p.ej. alcoxi o alquiltio, el grupo alquilo puede ser de cadena lineal, ramificada o cíclica, o combinaciones de ellas, y preferiblemente es metilo o etilo.
Se apreciará que los compuestos de fórmula (I) pueden existir como enantiómeros R o S. La presente invención incluye dentro de su alcance todos estos isómeros, incluyendo las mezclas. Cuando hay más centros quirales en los compuestos de fórmula (I), la presente invención incluye dentro de su alcance todos los posibles diastereoisómeros, incluidas sus mezclas. Las diferentes formas isómeras se pueden separar o resolver unas de otras por métodos convencionales, o cualquier isómero dado puede obtenerse por métodos convencionales de síntesis o por síntesis estereoespecíficas o asimétricas.
Se entenderá que la invención incluye derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) y que éstos están incluidos en el alcance de la invención.
En el sentido en que se utiliza aquí, "derivado farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier sal o éster o sal de dicho éster, farmacéuticamente aceptable, de un compuesto de fórmula (I) o, que al administrarlo al receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I) o un metabolito activo del mismo.
Compuestos particulares de acuerdo con la invención incluyen los mencionados en los ejemplos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Se apreciará que para su uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) deben ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables serán evidentes para los expertos en la técnica, e incluyen las sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluensulfónico, metansulfónico o naftalensulfónico. Pueden utilizarse otras sales, p.ej., oxalatos, por ejemplo en el aislamiento de los compuestos de fórmula (I), y se incluyen dentro del alcance de esta invención. También se incluyen dentro del alcance de la invención los solvatos e hidratos de los compuestos de fórmula (I).
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácidos con uno o más equivalentes del ácido. La presente invención incluye dentro de su alcance todos las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles.
Como los compuestos de fórmula (I) están destinados a usarse en composiciones farmacéuticas, será fácil de entender que se proporcionan todos ellos preferiblemente en estado sustancialmente puro, con una pureza de al menos 60%, más adecuadamente al menos 75% y preferiblemente al menos 85%, especialmente al menos 98% (los porcentajes se dan en una base ponderal). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden utilizar para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) y sus sales. Los siguientes esquemas detallan rutas sintéticas para los compuestos de la invención.
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Esquema 1
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2
donde Y y R^{2} son como se definen para la fórmula (I), R^{1} es fenilo, naftilo o un grupo heteroarilo que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, grupos que pueden estar opcionalmente sustituidos, P es un grupo protector y L^{1} y L^{2} son grupos salientes.
Ejemplos de grupos protectores P incluyen t-butiloxicarbonilo, trifluoroacetilo, benciloxicarbonilo y bencilo opcionalmente sustituido. Las condiciones de desprotección, etapa (ii), dependerán del grupo protector particular; para los grupos mencionados anteriormente, éstas son, respectivamente, ácidas (p.ej. ácido trifluoroacético en diclorometano), básicas (p.ej. carbonato de potasio en un disolvente tal como metanol acuoso) e hidrogenólisis catalítica en un disolvente inerte (p.ej. usando paladio sobre carbón vegetal en un alcohol inferior o acetato de etilo).
Ejemplos de grupos salientes adecuados L^{1} y L^{2} incluyen halógeno, hidroxi, OC(=O)alquilo, OC(=O)O-alquilo y OSO_{2}Me. Las etapas (i) y (iii) se pueden llevar a cabo utilizando una amplia gama de condiciones conocidas de acilación, p.ej. en un disolvente inerte tal como diclorometano, en presencia de una base tal como trietilamina. Alternativamente, estas etapas se pueden llevar a cabo cuando L^{1} o L^{2} representa hidroxi, en cuyo caso la reacción tiene lugar en un disolvente inerte tal como diclorometano en presencia de un reactivo diimida tal como hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, y un activador tal como 1-hidroxibenzotriazol.
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Esquema 2
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3
donde Y, R^{2}, R^{3} y R^{4} se definen como para la fórmula (I), P es un grupo protector como se describe para el esquema 1 y L^{2} es un grupo saliente como se describe para el esquema 1. La formación del enlace urea, etapa (iv) se puede efectuar utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, en un disolvente inerte tal como diclorometano mediante el uso de un reactivo isocianato adecuado, ya sea directamente o generado in situ a partir de un ácido o derivado de ácido adecuado, y un reactivo azida tal como difenil fosforil azida. La etapa (iv) también se puede efectuar por reacción con un reactivo cloruro de carbamoílo ya sea directamente o generado in situ a partir de aminas adecuadas con reactivos tales como fosgeno o trifosgeno. Alternativamente esta reacción se puede llevar a cabo con una amina adecuada en un disolvente inerte en presencia de reactivos dicarbonílicos, tales como 1,1'-dicarbonildiimidazol. La etapa (vi) se puede efectuar utilizando una amplia gama de condiciones de acilación, como las descritas para el esquema 1.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 3
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4
donde Y, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se definen como para la fórmula (I), P y P^{1} son grupos protectores de amino como los descritos para el esquema 1 y L^{1} y L^{2} son grupos salientes como los descritos para el esquema 1.
Ejemplos de grupos protectores P y P^{1} incluyen t-butiloxicarbonilo, trifluoroacetilo, benciloxicarbonilo y bencilo opcionalmente sustituido. Las condiciones de desprotección, etapa (x), dependerán del grupo protector particular; para los grupos mencionados anteriormente, éstas son, respectivamente, ácidas (p.ej. ácido trifluoroacético en diclorometano), básicas (p.ej. carbonato de potasio en un disolvente tal como metanol acuoso) e hidrogenólisis catalítica en un disolvente inerte (p.ej. usando paladio sobre carbón vegetal en un alcohol inferior o acetato de etilo). En el esquema 3, los grupos protectores P y P^{1} se eligen de modo que sean diferentes. La etapa (xii) se puede llevar a cabo como se describe para la etapa (iV) del esquema 2.
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Esquema 4
5
donde Y y R^{2} son como se definen para la fórmula (I), R^{1} es fenilo, naftilo o un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, grupos que pueden estar opcionalmente sustituidos y L^{1} y L^{2} son grupos salientes como los descritos para el esquema 1.
El compuesto (A) se puede preparar como se describe en O. Froelich et al., Tet. Asym. 1993, 4 (11), 2335 y referencias allí citadas.
Esquema 5
6
donde Y, R^{2}, R^{3} y R^{4} se definen como para la fórmula (I) y L^{2} es un grupo saliente como el descrito para el esquema 1. La etapa (xix) se puede llevar a cabo como se describe para la etapa (iv) del esquema 2.
Los materiales de partida para usar en los esquemas 1 a 5 están disponibles en el mercado, o son conocidos por la bibliografía, o se pueden preparar por métodos conocidos. Dentro del alcance de los esquemas anteriores, se considera incluida la interconversión de grupos funcionales.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar en solitario o como colecciones de compuestos que comprenden al menos 2, p.ej. 5 a 1000, preferiblemente 10 a 100 compuestos de fórmula (I). Las colecciones de compuestos se pueden preparar por una técnica combinatoria de "división y mezcla" o por síntesis paralela múltiple utilizando química en fase solución o en fase sólida, por procedimientos conocidos por el experto en la técnica.
Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una colección de compuestos que comprende al menos 2 compuestos de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar convencionalmente por reacción con el ácido o derivado de ácido apropiado.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos en los que se requiere un antagonista de un receptor de orexina humana, tales como obesidad y diabetes; prolactinoma; hipoprolactinemia; trastornos hipotalámicos de deficiencia de la hormona de crecimiento; deficiencia de hormona de crecimiento idiopática; síndrome/enfermedad de Cushing; disfunción hipotalámico-adrenal; enanismo; trastornos del sueño; apnea del sueño; narcolepsia; insomnio; parasomnio; síndrome de inadaptación horaria; alteraciones del sueño asociadas a enfermedades tales como trastornos neurológicos, dolor neuropático y síndrome de las piernas sin descanso; enfermedades de pulmón y corazón; depresión; ansiedad; adicciones; trastorno obsesivo compulsivo; trastorno afectivo con neurosis, trastorno depresivo con neurosis; neurosis con ansiedad; trastorno distímico; trastorno de la conducta; trastorno del humor; disfunción sexual; disfunción psicosexual; trastorno del sexo; trastorno sexual; esquizofrenia; depresión maníaca; delirio; demencia; bulimia e hipopituitarismo.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables son particularmente útiles para el tratamiento de obesidad, incluida la obesidad asociada a la diabetes de tipo 2, y los trastornos del sueño.
Otras enfermedades o trastornos que se pueden tratar de acuerdo con la invención incluyen las alteraciones de los ritmos biológicos y circadianos; la enfermedad adrenohipofisaria; la enfermedad hipofisaria; el adenoma/tumor de hipófisis; la hipofunción adrenohipofisiaria; la amenorrea funcional o psicógena; la hiperfunción adrenohiposifiaria; las migrañas; la hiperalgesia; el dolor; el aumento o la exageración de la sensibilidad al dolor, tal como hiperalgesia, causalgia y alodinia; el dolor agudo; el dolor por quemaduras; el dolor facial atípico; el dolor neuropático; el dolor de espalda; los síndromes I y II de dolor regional complejo; el dolor artrítico; el dolor por lesiones deportivas; el dolor relacionado con infecciones, p.ej., VIH, síndrome post-polio y neuralgia postherpética; el dolor del miembro fantasma; el dolor laboral; el dolor oncológico; el dolor post-quimioterapéutico; el dolor post-accidente cerebrovascular; el dolor post-operatorio; las neuralgias; y la tolerancia a narcóticos o la abstinencia de narcóticos;
La invención también proporciona un método de tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos donde se requiere un antagonista de un receptor de orexina humana, que comprende administrar a un individuo que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades o trastornos donde se requiere un antagonista de un receptor de orexina humana.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o trastornos donde se requiere un antagonista de un receptor de orexina humana.
Para uso en terapia, los compuestos de la invención se administran habitualmente como una composición farmacéutica. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables se pueden administrar por cualquier método conveniente, p.ej. por administración oral, parenteral, bucal, sublingual, nasal, rectal o transdérmica, y las composiciones farmacéuticas adaptadas en consecuencia.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables que son activos cuando se administran oralmente se pueden formular como líquidos o sólidos, p.ej. como jarabes, suspensiones, emulsiones, comprimidos, cápsulas o pastillas para chupar.
Una formulación líquida generalmente consistirá en una suspensión o solución del ingrediente activo en uno o más vehículos líquidos adecuados, p.ej., un disolvente acuoso tal como agua, etanol o glicerina, o un disolvente no acuoso, tal como polietilenglicol o un aceite. La formulación también puede contener un agente de suspensión, un conservante, un agente saporífero y/o un colorante.
Se puede preparar una composición en forma de comprimido utilizando uno o más vehículos farmacéuticos adecuados cualesquiera, tales como estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa.
Se puede preparar una composición en forma de cápsula utilizando procedimientos rutinarios de encapsulación, p.ej. pelets que contienen el ingrediente activo, utilizando vehículos clásicos y después cargando con ellos una cápsula de gelatina dura; alternativamente se puede preparar una dispersión o suspensión utilizando uno o más vehículos farmacéuticos adecuados cualesquiera, p.ej., gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y después se carga una cápsula de gelatina blanda con la dispersión o suspensión.
Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión del ingrediente activo en un vehículo acuoso estéril o aceite parenteralmente aceptable, p.ej. polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Alternativamente, la solución se puede liofilizar y después reconstituir con un disolvente adecuado justo antes de su administración.
Las composiciones para administración nasal se pueden formular convenientemente como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones en aerosol típicamente comprenden una solución o una suspensión fina del ingrediente activo en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable y habitualmente se presentan en cantidades individuales o multidosis en forma estéril en un envase cerrado herméticamente que puede tener forma de cartucho o recarga para uso con un dispositivo atomizador. Alternativamente, el envase cerrado herméticamente puede ser un dispositivo dispensador desechable tal como un inhalador nasal de una sola dosis o un dispensador de aerosol provisto de una válvula medidora. Cuando la forma de dosificación comprende un dispensador de aerosol, contendrá un propelente que puede ser un gas comprimido, p.ej. aire o un propelente orgánico tal como un fluoroclorohidrocarburo o hidrofluorocarburo. Las formas de dosificación de aerosol también pueden tener forma de atomizadores bombeables.
Las composiciones adecuadas para administración bucal o sublingual incluyen comprimidos, pastillas para chupar y de otras clases donde el ingrediente activo se formula con un vehículo tal como azúcar y goma arábiga, tragacanto, o gelatina y glicerina.
Las composiciones para administración rectal están convenientemente en forma de supositorios que contienen una base convencional de supositorios tal como la manteca de cacao.
Las composiciones adecuadas para administración transdérmica incluyen pomadas, geles y parches.
Preferiblemente la composición está en forma de dosis unitaria tal como un comprimido, una cápsula o una ampolla.
La dosis del compuesto de fórmula (I), un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, utilizado en el tratamiento o la profilaxis de los trastornos o las enfermedades que se han mencionado anteriormente variará de la manera habitual según el trastorno o enfermedad particular que se está tratando, el peso del individuo y otros factores similares. Sin embargo, como regla general, las dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 a 1000 mg, más adecuadamente de 0,05 a 500 mg. Las dosis unitarias se pueden administrar más de una vez al día, por ejemplo dos o tres veces al día, de modo que la dosis diaria total está en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg; y dicha terapia puede prolongarse durante varias semanas o varios meses. En el caso de derivados farmacéuticamente aceptables, las cifras anteriores están calculadas para el compuesto de origen de fórmula (I).
No se indican ni cabe esperar efectos toxicológicos cuando se administra un compuesto de fórmula (I) en el intervalo de dosificación mencionado anteriormente.
La orexina-A humana tiene la siguiente secuencia de aminoácidos:
7
La orexina-A se puede emplear en procedimientos de rastreo para compuestos que inhiben la activación del ligando para el receptor 1 de orexina.
En general, tales procedimientos de rastreo implican proporcionar células apropiadas que expresan el receptor 1 de orexina en su superficie. Tales células incluyen células de mamíferos, levadura. Drosophila o E. coli. En particular, se utiliza un polinucleótido que codifica el receptor 1 de orexina para transfectar células que expresan el receptor. Después, el receptor expresado se pone en contacto con un compuesto de ensayo y un ligando para el receptor 1 de orexina para observar la inhibición de una respuesta funcional. Uno de estos procedimientos de rastreo lleva aparejado el uso de melanóforos que se transfectan para expresar el receptor 1 de orexina, como se describe en la patente internacional WO 92/01810.
Otro procedimiento de rastreo implica introducir ARN que codifica el receptor 1 de orexina en oocitos de Xenopus para expresar pasajeramente el receptor. Los oocitos que expresan el receptor se ponen luego en contacto con un ligando para el receptor y un compuesto de ensayo, y seguidamente se procede a la detección de la inhibición de una señal en el caso de rastrear compuestos que se cree que inhiben la activación del receptor por el ligando.
Otro método implica rastrear compuestos que inhiben la activación del receptor mediante detección de la inhibición de la unión de un ligando marcado para el receptor 1 de orexina a células que tienen el receptor en su superficie. Este método implica transfectar una célula eucariótica con ADN que codifica el receptor 1 de orexina, tal que la célula expresa el receptor en su superficie y poner en contacto la célula o preparación de membrana celular con un compuesto en presencia de una forma marcada de un ligando para el receptor 1 de orexina. El ligando puede contener un marcador radiactivo. La cantidad de ligando marcado unido a los receptores se mide, p.ej., midiendo la radiactividad.
Todavía otra técnica de rastreo implica el uso de un equipo FLIPR para rastreo de alto rendimiento de compuestos de ensayo que inhiben la movilización de iones de calcio intracelulares, u otros iones, al afectar a la interacción de un ligando para el receptor 1 de orexina con el receptor 1 de orexina.
Todas las publicaciones, incluyendo, aunque sin limitarse a ello, las patentes y solicitudes de patentes mencionadas en esta memoria, se incorporan a la presente por referencia como si cada publicación individual se indicara específica e individualmente incorporada a la presente por referencia como expuesta en su totalidad.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de compuestos farmacológicamente activos de la invención. Las Descripciones D1-D16 ilustran la preparación de intermedios para los compuestos de la invención.
En los Ejemplos, los espectros de ^{1}H NMR se midieron a 250 MHz en CDCl_{3} salvo indicación en contrario.
Las abreviaturas utilizadas aquí tienen los siguientes significados.
MDC significa dicloruro de metileno
DMF significa N,N-dimetilformamida.
Descripción 1(a)
(RS)-2-(Benzamidometil)-1-(t-butiloxicarbonil)piperidina
Se añadió cloruro de benzoílo (1,64 g, 11,7 mmol) a una mezcla agitada de (RS)-2-(aminometil)-1-(t-butiloxicarbonil)piperidina (2,50 g, 11,7 mmol) y trietilamina (2,4 ml, 17,6 mmol) in MDC (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante 1 h en atmósfera de argón y después se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (50 ml), y después con agua (2x50 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), filtró y evaporó a vacío para dar un aceite amarillo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (100 g) eluyendo con acetato de etilo al 10-50% en hexano para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (3,37 g, 91%). ^{1}HNMR: 1,37 (9H, s), 1,67 (6H, m), 2,90 (1H, m), 3,28 (1H, m), 4,03 (2H, m), 4,56 (1H, m), 6,85 (1H, s ancho), 7,42 (3H, m), 7,78 (2H, m).
El siguiente compuesto se preparó de manera similar a la Descripción 1(a):
1(b)
(RS)-1-(t-butiloxicarbonil)-2-(4-fluorobenzamidometil)piperidina
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 337 (MH^{+}). C_{18}H_{25}FN_{2}O_{3} requiere 336.
Descripción 2(a)
(RS)-2-(Benzamidometil)piperidina
Se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) a una solución de (RS)-2-(Benzamidometil)-1-(t-butiloxicarbonil)piperidina (3,36 g, 10,6 mmol) en MDC (100 ml), y la mezcla se agitó a 20ºC en argón durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó a vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (1,73 g, 75%). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 219 (MH^{+}); C_{13}H_{18}N_{2}O requiere 218. ^{1}H NMR \delta: 1,20 (1H, m), 130-1,77 (5H, m), 1,83 (1H, m), 2,64 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3,08 (1H, m), 3,26 (1H, m), 3,52 (1H, m), 6,71 (1H, s ancho), 7,47 (3H, m), 7,79 (2H, m).
El siguiente compuesto se preparó de manera similar a la Descripción 2(a):
\newpage
2(b)
(RS)-2-(4-fluorobenzamidometil)piperidina
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 237 (MH^{+}); C_{13}H_{17}FN_{2}O requiere 236.
Descripción 3(a)
(RS)-1-(t-butiloxicarbonil)-2-((3-fenilureido)metil)-piperidina
A una solución de (RS)-(2-aminometil)-1-(t-butiloxicarbonil)piperidina (1 g, 5 mmol) en MDC (10 ml) a 0ºC en argón se añadió isocianato de fenilo (0,6 ml, 5,5 mmol) en MDC (2 ml) gota a gota a lo largo de 10 min. La solución resultante se dejó alcanzar la temperatura ambiente y, después de agitar durante una noche, se evaporó hasta dejar un chicle que se redisolvió en MDC y se lavó sucesivamente con HCl 1M, y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo-hexano, dio el producto del título como un sólido incoloro (0,74 g, 45%). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 334 (MH^{+}); C_{13}H_{17}FN_{2}O requiere 333. ^{1}H NMR \delta: 1,40 (9H, s), 1,40-1,70 (6H, m), 2,91 (1H, m), 3,00-3,30 (1H, s ancho), 3,60-3,85 (1H, s ancho), 3,93 (1H, m), 4,25-4,40 (1H, m), 5,44 (1H, s), 6,90-7,10 (1H, m), 7,12 (1H, s ancho), 7,20-7,50 (4H, m).
El siguiente compuesto se preparó de manera similar a la Descripción 3(a):
3(b)
(RS)-1-(t-butiloxicarbonil)-2-((3-(4-fluoro)fenilureido)metil)piperidina
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 352 (MH^{+}). C_{18}H_{26}FN_{3}O requiere 351.
Descripción 4(a)
(RS)-2-((3-fenilureido)metil)piperidina
Una solución de (RS)-1-(t-butiloxicarbonil)-2-((3-fenilureido)metil)piperidina (0,73 g, 2 mmol) en MDC (30 ml) y ácido trifluoroacético (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se evaporó. El aceite resultante se disolvió en HCl 0,5M (20 ml) y se lavó dos veces con acetato de etilo (20 ml). La fase acuosa se alcalinizó hasta pH 14 con solución acuosa de NaOH en presencia de MDC (30 ml). La capa acuosa se separó y extrajo con MDC (4x50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron hasta obtener un chicle claro (0,37 g, 73%). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 234 (MH^{+}); C_{13}H_{19}N_{3}O requiere 233. ^{1}H NMR \delta: 1,05-1,20 (1H, m), 1,20-1,45 (2H, m), 1,50-1,70 (3H, m), 1,77 (1H, m), 2,50-2,75 (2H, m), 2,95-3,15 (2H, m), 3,20-3,40 (1H, m), 5,77 (1H, m), 7,00-7,10 (1H, m), 7,20-7,35 (4H, m), 7,73 (1H, s ancho).
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a la Descripción 4(a):
4(b)
(RS)-2-((3-(4-Fluoro)fenilureido)metil)piperidina
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 252 (MH^{+}); C_{13}H_{18}FN_{3} O requiere 251.
4(c)
(Piperidin-2-ilmetil)amida de ácido (RS)-2,3-dihidroindol-1-carboxílico
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 260 (MH^{+}); C_{15}H_{21}N_{3}O requiere 259.
Descripción 5
(RS)-1-(t-butiloxicarbonil)-2-(trifluoroacetamidometil)piperidina
Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (1,03 ml, 7,3 mmol) a una solución agitada de (RS)-2-(aminometil)-1-(t-butiloxicarbonil)piperidina (1,42 g, 6,63 mmol) y trietilamina (1,1 ml, 7,9 mmol) en MDC anhidro a 0ºC en argón. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 2 h, y después a temperatura ambiente durante otras 66 h. La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (2,03 g, 99%). ^{1}H NMR \delta: 1,20-1,60 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,60-1,80 (4H, m), 2,75-2,95 (1H, m), 3,10-3,30 (1H, m), 3,80-4,05 (2H, m), 4,40-4,50 (1H, m), 7,10-7,70 (1H, m ancho).
\newpage
Descripción 6
(RS)-2-(Trifluoroacetamidometil)piperidina
De manera idéntica a la descrita en la Descripción 2, se preparó el compuesto del título a partir de (RS)-1-(t-butiloxicarbonil)-2-(Trifluoroacetamidometil)piperidina (2 g, 6,45 mmol) como un sólido incoloro (1,2 g, 89%). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 211 (MH^{+}); C_{8}H_{13}F_{3}N_{2}O requiere 210.
Descripción 7(a)
(RS)-1-((4-(2-Metil-5-fenil)tiazolil)carbonil)-2-(trifluoro-acetamidometil)piperidina
Utilizando el método de la Descripción 1, se preparó el compuesto del título a partir de (RS)-2-(Trifluoroacetami-
dometil)piperidina (0,6 g, 2,86 mmol) y cloruro de 2-metil-5-feniltiazol-4-carbonilo (0,8 g, 3,37 mmol) como un chicle anaranjado pálido (1,1 g, 94%). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 412 (MH^{+}). C_{19}H_{20}F_{3}N_{3}O_{2}S requiere 411.
El siguiente compuesto se preparó de manera similar a la Descripción 7(a):
7(b)
(RS)-1-((2-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil))benzoil)-2-(trifluoroacetamidometil)piperidina
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 397 (MH^{+}); C_{18}H_{19}F_{3}N_{4}O_{3} requiere 396.
7(c)
(S)-2-(t-Butiloxicarbonilaminometil)-1-((4-(2-metil-5-(4-fluorofenil))-tiazolil)carbonil)piperidina
Utilizando el método de la Descripción 1, se preparó el compuesto del título a partir de (S)-2-(t-butiloxicarbonilaminometil)piperidina (0,9 g, 4,23 mmol) y cloruro de 2-metil-5-(4-fluorofenil)tiazol-4-carbonilo (1,08 g, 4,23 mmol) como un sólido amorfo anaranjado pálido (1,6 g, 87%). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 434 (MH^{+}). C_{22}H_{28}FN_{3}O_{3}S requiere 433.
Descripción 8(a)
(RS)-2-(Aminometil)-1-((4-(2-metil-5-fenil)tiazolil)-carbonil)piperidina
(RS)-1-((4-(2-Metil-5-fenil)tiazolil)carbonil)-2-(trifluoroacetamidometil)-piperidina (1,05 g, 2,55 mmol) y carbonato de potasio (2,3 g, 16,6 mmol) en metanol (50 ml) y agua (10 ml) se calentaron a 83ºC durante 1,5 h. La mezcla resultante se enfrió, se evaporó a vacío y se repartió entre MDC (100 ml) y NaOH 1M (100 ml). La capa acuosa se extrajo con MDC (2x100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron a vacío para dar el compuesto del título como un chicle incoloro (0,64 g, 80%). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 316 (MH^{+}). C_{17}H_{21}N_{3}OS requiere 315.
El siguiente compuesto se preparó de manera similar a la Descripción 8(a):
8(b)
(RS)-2-(Aminometil)-1-((2-(5-(3-metil)-1,2,4-oxadiazolil))benzoil)-piperidina
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 301 (MH^{+}). C_{16}H_{20}N_{4}O_{2} requiere 300.
Descripción 9(a)
(R)-2-((S)-2-(4-fluorobenzamidometil)piperidin-1-il)-2-feniletanol
Una solución de cloruro de 4-fluorobenzoílo (0,46 ml, 3,89 mmol) en MDC (5 ml) se añadió gota a gota, enfriando con hielo, a una solución agitada de (R)-2-((S)-2-(aminometil)piperidin-1-il)-2-feniletanol (1,1 g, 3,89 mmol) (O. Froelich et al. Tetrahedron Asymmetry. 1993, 4(11), 2335) y trietilamina (1,62 ml, 11,66 mmol) en MDC (25 ml). La solución resultante se dejó estar a temperatura ambiente durante una noche, se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando elución en gradiente con 30-100% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (1,24 g, 74%). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 357 (MH^{+}). C_{21}H_{25}FN_{2}O_{2} requiere 356. [\alpha]^{25}_{D} = -74,2º (c=1, CHCl_{3}).
El siguiente compuesto se preparó de manera similar a la Descripción 9(a):
\newpage
Descripción 9(b)
(S)-2-((R)-2-(4-Fluorobenzamidometil)piperidin-1-il)-2-feniletanol
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 357 (MH^{+}). C_{21}H_{25}FN_{2}O_{2} requiere 356. [\alpha]^{24}_{D} = +75,4º (c=1, CHCl_{3}).
Descripción 10(a)
(S)-2-(4-Fluorobenzamidometil)piperidina
Se añadió negro de paladio (0,2 g) a una solución agitada de (R)-2-((S)-2-(4-fluorobenzamidometil)piperidin-1-il)-2-feniletanol (1,1 g, 3,09 mmol) en metanol (30 ml) en argón. A esta mezcla se añadió ácido fórmico (11 gotas, exceso) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1h, se filtró a través de un tapón corto de tierra de diatomeas y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se repartió entre HCl 1M (10 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se alcalinizó con NaOH 1M y se extrajo en MDC (3x50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron a vacío para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0,72 g, 99%). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 237 (MH^{+}); C_{13}H_{17}FN_{2}O requiere 236. [\alpha]^{25}_{D} = +21,2º (c=1, CHCl_{3}).
El siguiente compuesto se preparó de manera similar a la Descripción 10(a):
10(b)
(R)-2-(4-Fluorobenzamidometil)piperidina
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 237 (MH^{+}); C_{13}H_{17}FN_{2}O requiere 236. [\alpha]^{24}_{D} = -23,7º (c=1, CHCl_{3}).
Descripción 11
(R)-2-((S)-2-((3-(4-Fluoro)fenilureido)metil)piperidin-1-il)-2-feniletanol
Una solución de isocianato de 4-fluorofenilo (0,44 ml, 3,89 mmol) en MDC (5 ml) se añadió gota a gota, enfriando con hielo, a una solución agitada de (R)-2-((S)-2-(aminometil)piperidin-1-il)-2-feniletanol (1,1 g, 3,89 mmol). La solución resultante se dejó estar a temperatura ambiente durante una noche, se evaporó a vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice utilizando elución en gradiente con 25-100% de acetato de etilo en hexano y después 2-5% de metanol en acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (1,16 g, 67%). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 372. (MH^{+}). C_{21}H_{26}FN_{3}O_{2} requiere 371. [\alpha]^{26}_{D} = -85,8º (c=1, CHCl_{3}).
Descripción 12
(S)-((3-(4-Fluoro)fenilureido)metil)piperidina
Utilizando el método de la Descripción 10, se preparó el compuesto del título a partir de (R)-2-((S)-2-((3-(4-fluoro)fenilureido)metil)piperidin-1-il)-2-feniletanol (0,9 g, 2,43 mmol) como un sólido incoloro (0,53 g, 87%). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 252 (MH^{+}); C_{13}H_{18}FN_{3}O requiere 251. [\alpha]^{25}_{D} = +48,8º (c=1, CHCl_{3}).
Descripción 13
(Piperidin-(1-t-butiloxicarbonil)-2-ilmetil)amida de ácido (RS)-2,3-dihidroindol-1-carboxílico
Se añadió gota a gota una solución de (RS)-2-(aminometil)-1-(t-butiloxicarbonil)piperidina (2,14 g, 10 mmol) en MDC anhidro (10 ml) a una solución agitada de 1,1-carbonildiimidazol (1,62 g, 10 mmol) en MDC anhidro (25 ml) a temperatura ambiente en argón. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en DMF anhidra (15 ml). A esta solución en argón se añadió una solución de indolina (1,19 g, 10 mmol) en DMF anhidra (5 ml) con agitación. La mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 5 h, se enfrió y se vertió en agua (500 ml). La mezcla se extrajo con éter dietílico (2x250 ml) y los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron a vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando elución en gradiente con 10-50% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título como un sólido rosa pálido (3 g, 84%). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 360 (MH^{+}). C_{20}H_{29}N_{3}O_{3} requiere 359.
Descripción 14
(R)-2-((S)-2-(t-Butiloxicarbonilaminometil)piperidin-1-il)-2-feniletanol
Una solución de dicarbonato de di-t-butilo (5,6 g, 25,6 mmol) en MDC (20 ml) se añadió gota a gota, enfriando con hielo, a una solución agitada de (R)-2-((S)-2-(aminometil)piperidin-1-il)-2-feniletanol (6 g, 25,6 mmol) en MDC (180 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La evaporación a vacío dio el compuesto del título como chicle espeso (8,6 g, 100%). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 335 (MH^{+}). C_{19}H_{30}N_{2}O_{3} requiere 334.
Descripción 15
(S)-2-(t-Butiloxicarbonilaminometil)piperidina
Una solución de (R)-2-((S)-2-(t-butiloxicarbonilaminometil)piperidin-1-il)-2-feniletanol (8 g, 23,96 mmol) en etanol (150 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente y presión atmosférica en presencia de pasta de paladio al 10% sobre carbono conteniendo 60% de agua (2,4 g) durante 18 h. La filtración a través de tierra de diatomeas y la evaporación a vacío dieron un residuo que se repartió entre una solución acuosa saturada de ácido cítrico y acetato de etilo (200 ml de cada). La capa orgánica se extrajo con solución saturada de ácido cítrico (50 ml) y las capas acuosas combinadas se lavaron con acetato de etilo (100 ml), se alcalinizaron con NaOH 2N y se extrajeron con MDC (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron a vacío para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (4,5 g, 87%). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 215 (MH^{+}). C_{11}H_{22}N_{2}O_{2} requiere 214.
Descripción 16
(S)-2-(2-Aminometil)-1-((4-(2-metil-5-(4-fluorofenil))tiazolil)-carbonil)piperidina
Utilizando el método de la Descripción 2(a), se preparó el compuesto del título a partir de (S)-2-(t-butiloxicarbonilaminometil)-1-((4-(2-metil-5-(4-fluorofenil))tiazolil)-carbonil)piperidina (1,6 g, 3,7 mmol) como un chicle pardo pálido (1,05 g, 85%). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 334 (MH^{+}); C_{17}H_{20}FN_{3}OS requiere 333.
Ejemplo 1 (RS)-2-(Benzamidometil)-1-((4-(2-metil-5-fenil)tiazolil)-carbonil-piperidina
Se añadió cloruro de 2-metil-5-feniltiazol-4-carbonilo (14,25 mg, 0,06 mmol) en MDC (1 ml) a una solución de (RS)-2-(Benzamidometil)piperidina (10,9 mg, 0,05 mmol), y trietilamina (0,15 ml, 0,1 mmol) en MDC (2 ml), y la mezcla se sacudió a 20ºC durante 0,5 h. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (3 ml). La capa orgánica se añadió directamente a un cartucho precargado con 10 g de sílice y se eluyó con 30-100% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (16,0 mg, 76%). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 420 (MH^{+}); C_{24}H_{25}N_{3}O_{2}S requiere 419. ^{1}H NMR \delta: 1,29-1,83 (6H, m), 2,47 y 2,69 (3H, 2 x s), 2,70-3,06 (1H, m), 3,18 y 3,48 (1H, 2 x m), 3,40 y 4,68 (1H, 2 x m), 3,90-4,28 (1H, m), 4,03 y 5,09 (1H, 2 x m), 7,19 (1H, m), 7,44 (7H, m), 7,84 y 8,03 (2H, 2 x m), 8,21 (1H, s ancho).
Los compuestos de los Ejemplos siguientes se prepararon a partir de la amina y el cloruro de ácido apropiados utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1.
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Ejemplo 9 (RS)-1-((4-(2-Metil-5-fenil)tiazolil)carbonil)-2-((3-fenilureido)metil)-piperidina
Cloruro de 2-metil-5-feniltiazol-4-carbonilo (35 mg, 0,15 mmol) en MDC (3 ml) se añadió a una solución de (RS)-2-((3-fenilureido)metil)piperidina (35 mg, 0,15 mmol) y trietilamina (45 mg, 0,45 mmol) en MDC (3 ml) y la mezcla se sacudió a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (4 ml). La capa orgánica se añadió directamente a un cartucho precargado con 10 g de sílice seca y se eluyó con mezclas de 30-100% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título como un aceite anaranjado pálido (44 mg, 68%). Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 435 (MH^{+}). C_{24}H_{26}N_{4}O_{2}S requiere 434.
Los compuestos de los Ejemplos siguientes se prepararon a partir de la amina y el cloruro de ácido apropiados utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 9.
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Ejemplo 14 (RS)-2-((2-Furil)carbonilaminometil)-1-((4-(2-metil-5-fenil)tiazolil)-carbonil)piperidina
Utilizando el método del Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título a partir de (RS)-2-(aminometil)-1((4-(2-metil-5-fenil)tiazolil)carbonil)piperidina (0,03 g, 0,095 mmol) y cloruro de 2-furoílo (0,011 ml, 0,11 mmol) como un sólido incoloro (0,0245 g, 63%). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 410 (MH^{+}); C_{22}H_{23}N_{3}O_{3}S requiere 409.
Ejemplo 15 (RS)-2-(2-Piridilamidometil)-1-((4-(2-metil-5-fenil)tiazolil)carbonil)-piperidina
Una mezcla de (RS)-2-(aminometil)-1-((4-(2-metil-5-fenil)tiazolil)carbonil)-piperidina (0,03 g, 0,095 mmol), ácido piridin-2-carboxílico (0,013 g, 0,105 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,02 g, 0,105 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,005 g, 0,03 mmol) en MDC (3 ml) se agitó durante 20 h. La mezcla resultante se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (8 ml) y la capa orgánica se añadió directamente a un cartucho precargado con gel de sílice seca (10 g). La elución con gradiente de 10-100% de acetato de etilo en hexano dio el compuesto del título como un sólido incoloro (0,031g, 78%). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 421 (MH^{+}). C_{23}H_{24}N_{4}O_{2}S requiere 420.
Los compuestos de los Ejemplos siguientes se prepararon a partir de la amina y el cloruro de ácido apropiados utilizando procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos 15 y 14.
12
Ejemplo 23 (RS)-2-((3-((4-Fluoro)fenil)ureido)metil)-1-((4-(2-metil-5-fenil)tiazolil)-carbonil)piperidina
Se añadió isocianato de 4-fluorofenilo (0,013 ml, 0,11 mmol) a una solución de (RS)-2-(aminometil)-1-((4-(2-metil-5-fenil)tiazolil)carbonil)piperidina (0,03 g, 0,095 mmol) en MDC (2 ml), y la solución resultante se dejó estar a temperatura ambiente durante 16 h. La solución se añadió encima de un cartucho precargado con 10 g de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de 30-100% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0,023 g, 53%). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 453 (MH^{+}). C_{24}H_{25}FN_{4}O_{2}S requiere 452.
Ejemplo 24 (1-(1-(2-(3-Metil-(1,2,4)-oxadiazol-5-il)-fenil)metanoil)piperidin-2-ilmetil)amida de ácido (RS)-2,3-dihidroindol-1-carboxílico
Se añadió cloruro de 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-benzoílo (0,045 g, 0,2 mmol) en MDC (1,7 ml) a una solución de (piperidin-2-ilmetil)amida de ácido 2,3-dihidroindol-1-carboxílico (0,05 g, 0,193 mmol) y trietilamina (0,1 ml, 0,72 mmol) en MDC (3 ml). Después de 20 horas la mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (8 ml). La capa orgánica se añadió directamente a un cartucho precargado con 10 g de gel de sílice seca y se eluyó con gradiente de 10-100% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0,043 mg, 50%). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 446 (MH^{+}). C_{25}H_{27}N_{5}O_{3} requiere 445.
Los compuestos de los Ejemplos siguientes se prepararon a partir de la amina y el ácido apropiados utilizando un procedimiento similar al descrito en los Ejemplos 23 y 24.
\vskip1.000000\baselineskip
13
Ejemplo 29 (S)-2-(((4-Fluoro)fenil)carbonilaminometil)-1-((4-(2-metil-5-fenil)-tiazolil)carbonil)piperidina
Utilizando el método del Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título a partir de (S)-2-(4-fluorobenzamidometil)piperidina (0,1 g, 0,42 mmol) y cloruro de 2-metil-5-feniltiazol-4-carbonilo (0,12 g, 0,51 mmol) como un sólido incoloro (0,16 g, 87%). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 438 (MH^{+}). C_{24}H_{24}FN_{3}O_{2}S requiere 437. [\alpha]^{26}_{D} = -132º (c=1, CHCl_{3}).
Los compuestos de los Ejemplos siguientes se prepararon a partir de la amina y el cloruro de ácido apropiados utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 29.
14
Ejemplo 32 (S)-2-((3-((4-Fluoro)fenil)ureido)metil)-1-((4-(2-metil-5-fenil)tiazolil)-carbonil)piperidina
Utilizando el método del Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título a partir de (S)-2((3-(4-fluoro)fenilureido)metil)piperidina (0,1 g, 0,4 mmol) y cloruro de 2-metil-5-feniltiazol-4-carbonilo (0,12 g, 0,51 mmol) como un sólido incoloro (0,089 g, 57%). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 453 (MH^{+}). C_{24}H_{25}FN_{4}O_{2}S requiere 452. [\alpha]^{23}_{D} = -63º (c=1, CHCl_{3}).
El compuesto del Ejemplo siguiente se preparó a partir de la amina y el cloruro de ácido apropiados utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 32.
15
Ejemplo 34 (S)-2-((7-Benzofuranil)carbonilaminometil)-1-((4-(2-metil-5-(4-fluorofenil)-tiazolil)carbonil)piperidina
Utilizando el método del Ejemplo 15, se preparó el compuesto del título a partir de (S)-2-aminometil-1((4-(2-metil-5-(4-fluorofenil))tiazolil)carbonil)piperidina (0,1 g, 0,3 mmol) y ácido benzofuran-7-carboxílico (0,058 g, 0,36 mmol) como un sólido amorfo incoloro (0,102 g, 71%). Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 478 (MH^{+}). C_{26}H_{24}FN_{3}O_{3}S requiere 477.
Los compuestos de los Ejemplos siguientes se prepararon utilizando métodos similares a los descritos previamente.
16
17
18
19
20
21
22
Ejemplo 123 (S)-2-((4-Benzofuranil)carbonilaminometil)-1-((4-(2-metil-5-(4-fluorofenil)-tiazolil)carbonil)piperidina
Utilizando el método del Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título a partir de cloruro de (S)-2-aminometil-1-(4-(2-metil-5-(4-fluorofenil))tiazolil)carbonil)piperidina (0,1 g, 0,3 mmol) y cloruro de benzofuran-4-carbonilo (0,066 g, 0,36 mmol) como un sólido amorfo incoloro (0,098 g, 68%). Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 478 (MH^{+}). C_{26}H_{24}FN_{3}O_{3}S requiere 477.
Ejemplo 124 (S)-2-(((3,4-Difluoro)fenil)carbonilaminometil)-1-((4-(2-hidroximetil-5-(4-fluorofenil))tiazolil)carbonil)piperidina
Utilizando el método del Ejemplo 15, se preparó el compuesto del título a partir de (S)-2-(((3,4-difluoro)fenil)carbonilaminometil)piperidina (0,4 g, 1,58 mmol) y ácido 5-(4-fluorofenil)-2-(hidroximetil)tiazol-4-carboxílico (0,28 g, 1,2 mmol) como un sólido amorfo incoloro (0,088 g, 15%). Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 490 (MH^{+}); C_{24}H_{22}F_{3}N_{3}O_{3}S requiere 489.
Se entiende que la presente invención abarca todas las combinaciones de subgrupos particulares y preferidos descritos aquí anteriormente.
Determinación de la actividad antagonista del receptor 1 de orexina
La actividad antagonista del receptor 1 de orexina de los compuestos de fórmula (I) se determinó de acuerdo con el siguiente método experimental.
Método experimental
Se cultivaron células HEK293 que expresan el receptor 1 de orexina humano en medio celular (medio MEM con sales de Earl) que contenían L-Glutamina 2 mM, 0,4 mg/ml de Sulfato G418 de GIBCO BRL y 10% de suero vacuno fetal inactivado con calor, de Gibco BRL. Las células se sembraron a razón de 20.000 células/100 \mul/pocillo en placas estériles de fondo claro negro de 96 pocillos, de Costar, que se habían cubierto previamente con 10 \mug/pocillo de poli-L-lisina de SIGMA. Las placas sembradas se incubaron durante una noche a 37ºC en CO_{2} al 5%.
Se prepararon agonistas como soluciones madre 1 mM en agua:DMSO (1:1). Se estimaron los valores de CE_{50}(la concentración requerida para producir el 50% de la respuesta máxima) utilizando 11 diluciones semilogarítmicas (Biomek 2000, Beckman) en tampón de Tyrode que contenía probenecid (HEPES 10 mM con NaCl 145 mM, glucosa 10 mM, KCl 2,5 mM, CaCl_{2}1,5 mM, MgCl_{2} 1,2 mM y probenecid 2,5 mM; pH 7,4). Se prepararon antagonistas como soluciones madre 10 mM en DMSO (100%). Se determinaron los valores de CI_{50} del antagonista (la concentración de compuesto necesaria para inhibir el 50% de la respuesta del agonista) frente a orexina-A humana 3,0 nM utilizando 11 diluciones semilogarítmicas en tampón de Tyrode que contenía 10% de DMSO y probenecid.
El día del ensayo, se añadieron 50 \mul de medio celular que contenía probenecid (Sigma) y Fluo3AM (Texas Fluorescence Laboratories) (Quadra, Tomtec) a cada pocillo para dar concentraciones finales de 2,5 mM y 4 \muM, respectivamente. Las placas de 96 pocillos se incubaron durante 90 minutos a 37ºC en CO_{2} al 5%. Luego se aspiró la solución de carga que contenía colorante y se lavaron las células con 4x150 \mul de tampón de Tyrode que contenía probenecid y 0,1% de gelatina (Denley Cell Wash). El volumen de tampón que quedaba en cada pocillo era de 125 \mul. Se añadió antagonista o tampón (25 \mul) (Quadra), las placas de células se agitaron suavemente y se incubaron a 37ºC en CO_{2} al 5% durante 30 min. Después, las placas de células se transfirieron al lector de placas visualizadas por fluorescencia (FLIPR, Molecular Devices) y se mantuvieron a 37ºC en aire humidificado. Antes de la adición de fármaco, se tomó una sola imagen de la placa de células (ensayo señal) para evaluar la consistencia de la carga de colorante. El protocolo experimental utilizaba 60 imágenes tomadas a intervalos de 1 segundo, seguidas de otras 24 imágenes a intervalos de 5 segundos. Se añadieron los agonistas (por el FLIPR) después de 20 segundos (durante la lectura continua): A partir de cada pocillo, se determinó la fluorescencia máxima a lo largo del período de ensayo y se restó de esta cifra la media de las lecturas 1-19 inclusive. El incremento máximo en la fluorescencia se representó gráficamente frente a la concentración de compuesto y la curva se ajustó iterativamente utilizando un ajuste logístico de cuatro parámetros (como describen Bowen y Jerman, TiPS, 1995, 16, 413-417) para generar un valor de efecto de la concentración. Los valores de Kb del antagonista se calcularon utilizando la ecuación:
K_{b}= CI_{50}/(1+([3/CE_{50}])
donde CE_{50} era la potencia de orexina-A humana determinada en el ensayo (en términos nM) y CI_{50} se expresa en términos de molaridad.
Los compuestos de los Ejemplos ensayados de acuerdo con este método tenían valores de pKb en el intervalo de 6,8 - 9,6 en el receptor 1 de orexina clonado humano.
La actividad antagonista del receptor 2 de orexina de los compuestos de fórmula (I) se determinó de acuerdo con el siguiente método experimental.
Método experimental
Se cultivaron células CHO-DG44 que expresan el receptor 2 de orexina humano en medio celular (medio MEM con sales de Earl) que contenían L-Glutamina 2 mM, 0,4 mg/ml de Sulfato G418 de GIBCO BRL y 10% de suero vacuno fetal inactivado con calor, de Gibco BRL. Las células se sembraron a razón de 20.000 células/100 \mul/pocillo en placas estériles de fondo claro negro de 96 pocillos, de Costar, que se habían cubierto previamente con 10 \mug/pocillo de poli-L-lisina de SIGMA. Las placas sembradas se incubaron durante una noche a 37ºC en CO_{2} al 5%.
Se prepararon agonistas como soluciones madre 1 mM en agua:DMSO (1:1). Se estimaron los valores de CE_{50} (la concentración requerida para producir el 50% de la respuesta máxima) utilizando 11 diluciones semilogarítmicas (Biomek 2000, Beckman) en tampón de Tyrode que contenía probenecid (HEPES 10 mM con NaCl 145 mM, glucosa 10 mM, KCl 2,5 mM, CaCl_{2}1,5 mM, MgCl_{2} 1,2 mM y probenecid 2,5 mM; pH 7,4). Se prepararon antagonistas como soluciones madre 10 mM en DMSO (100%). Se determinaron los valores de CI_{50} del antagonista (la concentración de compuesto necesaria para inhibir el 50% de la respuesta del agonista) frente a orexina-A humana 10,0 nM utilizando 11 diluciones semilogarítmicas en tampón de Tyrode que contenía 10% de DMSO y probenecid.
El día del ensayo, se añadieron 50 \mul de medio celular que contenía probenecid (Sigma) y Fluo3AM (Texas Fluorescence Laboratories) (Quadra, Tomtec) a cada pocillo para dar concentraciones finales de 2,5 mM y 4 \muM, respectivamente. Las placas de 96 pocillos se incubaron durante 60 minutos a 37ºC en CO_{2} al 5%. Luego se aspiró la solución de carga que contenía colorante y se lavaron las células con 4x150 \mul de tampón de Tyrode que contenía probenecid y 0,1% de gelatina (Denley Cell Wash). El volumen de tampón que quedaba en cada pocillo era de 125 \mul. Se añadió antagonista o tampón (25 \mul) (Quadra), las placas de células se agitaron suavemente y se incubaron a 37ºC en CO_{2} al 5% durante 30 min. Después, las placas de células se transfirieron al lector de placas visualizadas por fluorescencia (FLIPR, Molecular Devices). Antes de la adición de fármaco, se tomó una sola imagen de la placa de células (ensayo señal) para evaluar la consistencia de la carga de colorante. El protocolo experimental utilizaba 60 imágenes tomadas a intervalos de 1 segundo, seguidas de otras 24 imágenes a intervalos de 5 segundos. Se añadieron los agonistas (por el FLIPR) después de 20 segundos (durante la lectura continua). A partir de cada pocillo, se determinó la fluorescencia máxima a lo largo del período de ensayo y se restó de esta cifra la media de las lecturas 1-19 inclusive. El incremento máximo en la fluorescencia se representó gráficamente frente a la concentración de compuesto y la curva se ajustó iterativamente utilizando un ajuste logístico de cuatro parámetros (como describen Bowen y Jerman, TiPS, 1995, 16, 413-417) para generar un valor de efecto de la concentración. Los valores de Kb del antagonista se calcularon utilizando la ecuación:
Kb = CI_{50}/(1+([3/CE_{50}])
donde CE_{50} era la potencia de orexina-A humana determinada en el ensayo (en términos nM) y CI_{50} se expresa en términos de molaridad.
Los compuestos de los Ejemplos ensayados de acuerdo con este método tenían valores de pKb en el intervalo de 6,1-9,5 en el receptor 2 de orexina clonado humano.
La solicitud de la que forman parte esta descripción y las reivindicaciones se puede utilizar como base para prioridad respecto de cualquier solicitud subsiguiente. Las reivindicaciones de tal solicitud subsiguiente pueden estar dirigidas a cualquier característica o combinación de características descritas aquí. Pueden tener forma de reivindicaciones de producto, composición, procedimiento o uso y pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limatición, las siguientes reivindicaciones.

Claims (14)

1. Un compuesto de fórmula (I):
23
en donde:
Y representa un grupo (CH_{2})_{n}, donde n representa 0, 1 o 2;
R^{1} es fenilo, naftilo, un grupo heteroarilo mono o bicíclico que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; o un grupo NR^{3}R^{4} donde uno de R^{3} y R^{4} es hidrógeno o alquilo(C_{1-4}) opcionalmente sustituido y el otro es fenilo, naftilo o un grupo heteroarilo mono o bicíclico que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o R^{3} y R^{4} junto con el átomo de N al que están unidos forman una amina cíclica de 5 a 7 miembros que tiene un anillo de fenilo opcionalmente condensado; cualquiera de los grupos R^{1} puede estar opcionalmente sustituido;
R^{2} representa fenilo o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde el grupo fenilo o heteroarilo está sustituido con R^{5}, y sustituyentes opcionales adicionales; o R^{2} representa un grupo aromático bicíclico o heteroaromático bicíclico opcionalmente sustituido que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
R^{5} representa un grupo alcoxi(C_{1-4}) opcionalmente sustituido, halo, alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde Y es (CH_{2})_{n} donde n es 1.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, donde R^{1} es fenilo o benzofuranilo opcionalmente sustituido.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R^{2} representa fenilo, tiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, piridazilo, isoxazolilo o tiofenilo opcionalmente sustituido.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R^{2} está opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, alcoxi(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, o R^{a}R^{b}N- donde R^{a} y R^{b} independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1-4}).
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde R^{2} está sustituido con R^{5} donde R^{5} representa un grupo fenilo, piridilo, oxadiazolilo, furanilo, pirimidinilo or metoxi opcionalmente sustituido.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula general:
24
donde R^{1} y R^{2} son:
25 
\vskip1.000000\baselineskip
250 
\vskip1.000000\baselineskip
26
27 
\vskip1.000000\baselineskip
28
8. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
29
donde R^{1} y R^{2} son:
30 
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} y R^{2} son:
32
33
34
35
36
37
10. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
(RS)-2-(Benzamidometil)-1-((4-(2-metil-5-fenil)tiazolil)-carbonil-piperidina
(RS)-1-((4-(2-Metil-5-fenil)tiazolil)carbonil)-2-((3-fenilureido)metil)-piperidina
(RS)-2-((2-Furil)carbonilaminometil)-1-((4-(2-metil-5-fenil)tiazolil)-carbonil)piperidina
(RS)-2-(2-Piridilamidometil)-1-((4-(2-metil-5-fenil)tiazolil)carbonil)-piperidina
(RS)-2-((3-((4-Fluoro)fenil)ureido)metil)-1-((4-(2-metil-5-fenil)tiazolil)-carbonil)piperidina
(1-(1-(2-(3-Metil-(1,2,4)-oxadiazol-5-il)-fenil)metanoil)piperidin-2-ilmetil)amida de ácido (RS)-2,3-dihidroindol-1-carboxílico
(S)-2-(((4-Fluoro)fenil)carbonilaminometil)-1-((4-(2-metil-5-fenil)-tiazolil)carbonil)piperidina
(S)-2-((3-((4-Fluoro)fenil)ureido)metil)-1-((4-(2-metil-5-fenil)tiazolil)-carbonil)piperidina
(S)-2-((7-Benzofuranil)carbonilaminometil)-1-((4-(2-metil-5-(4-fluorofenil)-tiazolil)carbonil)piperidina
(S)-2-((4-Benzofuranil)carbonilaminometil)-1-((4-(2-metil-5-(4-fluorofenil)-tiazolil)carbonil)piperidina
(S)-2-(((3,4-Difluoro)fenil)carbonilaminometil)-1-((4-(2-hidroximetil-5-(4-fluorofenil))tiazolil)carbonil)piperi-
dina
11. El compuesto según la reivindicación 1 (S)-2-((4-Benzofuranil)carbonil-aminometil)-1-((4-(2-metil-5-(4-fluorofenil))tiazolil)carbonil)piperidina
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Uso de un compuesto de fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de diabetes, obesidad o trastornos del sueño.
14. Uso según la reivindicación 13, donde el trastorno del sueño es resultado de la alteración de los ritmos biológicos y circadianos o es un trastorno seleccionado entre apnea del sueño, narcolepsia, insomnio, parasomnio, síndrome de inadaptación horaria o trastornos del sueño asociados con enfermedades neurológicas.
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