JP3195352B2 - アレルギーおよび炎症疾患の治療用化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は新規化合物、これらの化合物を含有する医薬
組成物、ならびにアレルギー性および炎症性疾患の治療
および腫瘍壊死因子（TNF）の産生の阻害におけるそれ
らの使用に関する。

発明の背景 気管支喘息は、気道の可逆的狭窄および外的刺激に対
する呼吸管の反応性亢進を特徴とする複合的多因性疾患
である。

複数の媒介物質が喘息の発病に関与しているので、こ
の疾患についての新規治療薬の確認は困難となる。従っ
て、１つの媒介物質の影響を除去することにより慢性喘
息の３要因全てに実質的な影響を与えることは有り得な
いと考えられる。「媒介物質法」に代わる方法は、この
病気の病態生理学的原因の細胞の活性を調節することで
ある。

そのような方法の一つはcAMP（アデノシン・サイクリ
ック３′,5′−モノホスフェート）のレベルを上昇させ
ることである。サイクリックAMPは、広範囲のホルモ
ン、神経伝達物質および薬剤に対する生物学的応答を媒
介する第二のメッセンジャーであることが示されている
［クレブス・エンドクリノロジー・プロシーディングス
・オブ・ザ・フォース・インターナショナル・コングレ
ス・エクサープト・メディカ（Krebs Endocrinology Pr
oceedings of the 4th International Congress Excerp
ta Medica）,17−29,1973］。適当な作用物質が特異的
細胞表面受容体と結合する場合、アデニル酸サイクラー
ゼは活性化され、これはMg⁺²−ATPをcAMPに速い速度で
変換する。

サイクリックAMPは、外因性（アレルギー性）喘息の
病態生理学に関連する細胞の、全てでないとしても、大
部分の活性を調節する。それ自体、cAMPの増加は、以下
に示す有益な効果をもたらす：（１）気道平滑筋の緩
和、（２）肥満細胞媒介物質の放出の抑制、（３）好中
球脱顆粒の抑制、（４）好塩基球脱顆粒の阻害、および
（５）単球およびマクロファージ活性化の抑制。かくし
て、アデニル酸サイクラーゼを活性化するかまたはホス
ホジエステラーゼを阻害する化合物は、不適当な気道平
滑筋の活性化および種々の炎症細胞を抑制するのに有効
である。cAMP不活化についての主要な細胞機構は１また
はそれ以上のサイクリック・ヌクレオチド・ホスホジエ
ステラーゼ（PDE）と称せられる一連のイソ酵素による
３′−ホスホジエステル結合の加水分解である。

あるサイクリック・ヌクレオチド・ホスホジエステラ
ーゼ（PDE）イソ酵素、PDE IVは、気道平滑筋および炎
症性細胞におけるcAMPの破損の原因となることが示され
ている。［トーフィー、喘息用の新規薬剤における「ホ
スホジエステラーゼ・アイソザイムズ：ポテンシャル・
ターゲッツ・フォア・ノベル・アンチアスマティック・
エージェント」（Trophy,“Phosphodiesterase Isozyme
s:Potential Targets for Novel Anti−asthmatic Agen
ts"in New Drugs for Asthma），バーンズ編（Barnes,e
d.）IBCテクニカル・サービセス・リミテッド（IBC Tec
hnical Services Ltd.）,1989］。研究は、この酵素の
阻害が、気道平滑筋の緩和をもたらすだけでなく、単球
および好中球の活性化を阻害することに加えて、肥大細
胞、好塩基球および好中球の脱顆粒を抑制することを指
摘する。さらには、PDE IV阻害剤の有益な効果は、in v
ivoの場合のように、標的細胞のアデニル酸サイクラー
ゼ活性が適当なホルモンまたはオートコイドにより上昇
した場合、著しく強化される。このように、PDE IV阻害
剤は、プロスタグランジンE₂およびプロスタサイクリン
（アデニル酸サイクラーゼの活性化物質）のレベルが上
昇している喘息肺において有効である。このような化合
物は、気管支喘息の薬物療法に対する独特の解決方法を
提供し、現在市場にある医薬よりも有意な優れた治療効
果を有する。

本発明の化合物はまた、腫瘍壊死因子（TNF）、血清
糖タンパク質の産生を阻害する。過度または未調整のTN
F産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形
性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎；敗血症、敗
血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒
性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリ
ア、慢性肺炎、珪肺症、肺サイコイドーシス、骨再吸収
症、再潅流障害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反
応、インフルエンザのような感染症による発熱および筋
肉痛、感染または悪性腫瘍に対して二次的な悪液質、ヒ
ト後天性免疫不全症候群（AIDS）に対して二次的な悪液
質、AIDS、ARC（AIDS関連症候群）、ケロイド形成、瘢
痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、または熱病、
さらに多発性硬化症、自己免疫糖尿病および全身性エリ
テマトーデスなどの多くの自己免疫疾患を含む多くの疾
患の媒介または悪化に関連がある。

AIDSは、Ｔリンパ球のヒト免疫不全ウイルス（HIV）
での感染の結果起こる。少なくとも３種の型または系統
のHIVが確認されている。即ち、HIV−１、HIV−２およ
びHIV−３である。HIV感染の結果、Ｔ細胞介在免疫性が
損なわれ、感染した個体は重度の日和見感染および／ま
たは異常な腫瘍を示す。HIVがＴリンパ球に侵入するに
はＴリンパ球が活性化されなければならない。HIV−１
またはHIV−２のようなウイルスはＴ細胞の活性化の後
にＴリンパ球に感染し、このようなウイルスタンパク質
の発現および／または複製は、このようなＴ細胞活性化
により媒介または維持される。活性化されたＴリンパ球
が一旦HIVに感染すると、該Ｔリンパ球は活性化状態に
維持され、HIV遺伝子の発現および／またはHIVの複製を
続ける。

サイトカイン、特にTNFは、Ｔリンパ球の活性化を維
持することにて役割を果たすことにより活性化Ｔ細胞介
在HIVタンパク質発現および／またはウイルス複製に関
連する。従って、HIV感染の個体における、サイトカイ
ン、特にTNF産生の阻害によるようなサイトカイン活性
の干渉は、Ｔ細胞活性化の維持を助成的に制限し、これ
により、未だ感染していない細胞に対するHIV感染性の
進行を軽減し、その結果、HIV感染により起こる免疫機
能不全の進行が遅くなるかまたはなくなる。単球、マク
ロファージならびにクッパー細胞およびグリア細胞のよ
うな関連細胞もまた、HIV感染の維持に関与する。Ｔ細
胞などのこれらの細胞は、ウイルス複製の目標であり、
ウイルス複製のレベルは、該細胞の活性化状態に依存す
る。［ローゼンベルグ（Rosenberg）ら、ジ・イムノパ
ソジェネシス・オブ・エッチ・アイ・ブイ・インフェク
ション・アドバンセス・イン・イムノロジー（The Immu
nopathogenesis of HIV Infection,Advances in Immuno
logy）、第57巻（1989）参照］。TNFのようなモノカイ
ンは、単球および／またはマクロファージにおけるHIV
複製を活性化することが示されている［ポリ（Poli）
ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミ
ー・オブ・サイエンシス（Proc.Natl.Acad.Sci.）87:78
2−784（1990）参照］。従って、モノカイン産生または
活性の阻害は、Ｔ細胞に関して前記したように、HIV進
行の制限を助成する。

TNFはまた、サイトメガロウイルス（CMV）、インフル
エンザウイルス、アデノウイルスおよびヘルペスウイル
スのような他のウイルスの感染症についての種々の役割
にも前記と同様の理由から関連がある。

TNFはまた酵母および真菌感染症とも関連がある。特
にカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）はヒト
単球および自然キラー細胞にてin vitroのTNF産生を誘
発することが示されている。［リーピ（Riipi）ら、イ
ンフェクション・アンド・イミュニティー（Infection
and Immunity）、58（９）:2750−54（1990）；および
ジャファリ（Jafari）ら、ジャーナル・オブ・インフェ
クシャス・ディシーズ（Journal of Infections Diseas
es）、164:389−95（1991）参照。また、ウェイサン（W
asan）ら、アンチミクロバイアル・アージェンツ・アン
ド・ケモセラピー（Antimicrobial Agents and Chemoth
erapy）、35（10）:2046−48（1991）；およびルーク
（Luke）ら、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・デ
ィシーズ（Journal of Infectious Diseases）、162:21
1−214（1990）参照］。

TNFの悪影響をコントロールする能力は、TNFを阻害す
る化合物の使用を必要とする哺乳動物にて該化合物の使
用により増進される。TNFの過度のおよび／または未調
整の産生により悪化するかまたは起こるTNF媒介疾患の
治療において有用な化合物がいぜんとして必要とされて
いる。

発明の要約 本発明は、ホスホジエステラーゼIV（PDE IV）の酵素
活性（または触媒活性）の媒介または阻害において有用
である下記式（Ｉ）の新規化合物に関する。式（Ｉ）の
新規化合物はまた腫瘍壊死因子（TNF）阻害活性を有す
る。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容さ
れる担体または希釈体からなる医薬組成物に関する。

本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるPDE IVの
酵素活性（または触媒活性）を媒介または阻害する方法
であって、有効量の以下に示す式（Ｉ）の化合物をその
媒介または阻害を必要とする哺乳動物に投与することか
らなる方法に関する。

本発明はさらに、アレルギー性および炎症性疾患の治
療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物に有効量の式
（Ｉ）の化合物を投与することからなる、該疾患の治療
法を提供する。

本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物を、喘息の
治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に投与することか
らなる、喘息治療法を提供する。

本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物においてTNF産生
を阻害する方法であって、そのような治療を必要とする
哺乳動物にTNF阻害に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投
与することからなる阻害方法に関する。この方法は、該
方法に敏感に反応するある種のTNF媒介疾患状態の予防
的治療または防止に用いられる。

本発明はまた、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染
したヒトの治療法であって、このようなヒトにTNF阻害
に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる
治療法に関する。

式（Ｉ）の化合物は、別のウイルス性感染症の治療に
おいて有用であり、このようなウイルスはTNFによるア
ップレギュレーションに対して感受性であるかまたはin
vivoにおけるTNF産生を惹起する。

加えて、式（Ｉ）の化合物はまた、酵母おおよび真菌
感染症の治療においても有用であり、このような酵母お
よび真菌はTNFによるアップレギュレーションに対して
感受性であるかまたはin vivoにおけるTNF産生を惹起す
る。

本発明の新規化合物は、構造式： ［式中、 R₁は−（CR₄R₅）nC（Ｏ）Ｏ（CR₄R₅）mR₆、−（CR
₄R₅）nC（Ｏ）NR₄−（CR₄R₅）mR₆、−（CR₄R₅）nO（CR₄
R₅）mR₆または−（CR₄R₅）rR₆（ここで、アルキル部分
は、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換され
ていてもよい）； ｍは０〜2; ｎは１〜4; ｒは１〜6; R₄およびR₅は、独立して、水素またはC_1-2アルキルか
ら選択され； R₆は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置
換アリール、アリールオキシC_1-3アルキル、ハロ置換ア
リールオキシC_1-3アルキル、インダニル、インデニル、
C_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フ
ラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒド
ロチエニル、チエニル、テトラヒドロチオピラニル、チ
オピラニル、C_3-6シクロアルキルまたは１もしくは２個
の不飽和結合を含有するC_4-6シクロアルキル（ここで、
シクロアルキルおよび複素環部分は所望により１〜３個
のメチル基または１個のエチル基で置換されていてもよ
い）； ただし、 （ａ）R₆がヒドロキシルの場合、ｍは２であるか；また
は （ｂ）R₆がヒドロキシルの場合、ｒは２〜６であるか；
または （ｃ）R₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒド
ロチオピラニル、２−テトラヒドロフラニルまたは２−
テトラヒドロチエニルの場合、ｍは１または２である
か；または （ｄ）R₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒド
ロチオピラニル、２−テトラヒドロフラニルまたは２−
テトラヒドロチエニルの場合、ｒは１〜６であり； （ｅ）ｎが１でｍが０の場合、R₆は−（CR₄R₅）nO（CR₄
R₅）mR₆においてＨ以外の基であり； ＸはYR₂、ハロゲン、ニトロ、NR₄R₅またはホルミルア
ミン； ＹはＯまたはＳ（Ｏ）ｍ′； ｍ′は０、１または２の数； X₂はＯまたはNR₈; X₃は水素またはX; R₂は、独立して、所望により１またはそれ以上のハロ
ゲンで置換されていてもよい−CH₃または−CH₂CH₃から
選択され； ｓは０〜4; R₃は水素、ハロゲン、C_1-4アルキル、CH₂NHC（Ｏ）Ｃ
（Ｏ）NH₂、ハロ置換C_1-4アルキル、−CH＝CR_８′Ｒ
_８′、所望によりＲ_８′で置換されていてもよいシクロ
プロピル、CN、OR₈、CH₂OR₈、NR₈R₁₀、CH₂NR₈R₁₀、Ｃ
（Ｚ′）Ｈ、Ｃ（Ｏ）OR₈、Ｃ（Ｏ）NR₈R₁₀またはＣ≡C
R_８′； Ｚ′はＯ、NR₉、NOR₈、NCN、Ｃ（−CN）_２、CR₈CN、C
R₈NO₂、CR₈C（Ｏ）OR₈、CR₈C（Ｏ）NR₈R₈、Ｃ（−CN）N
O₂、Ｃ（−CN）Ｃ（Ｏ）OR₉またはＣ（−CN）Ｃ（Ｏ）N
R₈R₈; ＺはCR₈R₈OR₁₄、CR₈R₈OR₁₅、CR₈R₈SR₁₄、CR₈R₈SR₁₅、
CR₈R₈S（Ｏ）ｍ′R₇、CR₈R₈NR₁₀R₁₄、CR₈R₈NR₁₀S（Ｏ）
₂NR₁₀R₁₄、CR₈R₈NR₁₀S（Ｏ）₂R₇、CR₈R₈NR₁₀C（Ｙ′）R
₁₄、CR₈R₈NR₁₀C（Ｏ）OR₇、CR₈R₈NR₁₀C（Ｙ′）NR
₁₀R₁₄、CR₈R₈NR₁₀C（NCN）NR₁₀R₁₄、CR₈R₈NR₁₀C（CR₄NO
₂）NR₁₀R₁₄、CR₈R₈NR₁₀C（NCN）SR₉、CR₈R₈NR₁₀C（CR₄N
O₂）SR₉、CR₈R₈C（Ｏ）OR₁₄、CR₈R₈C（Ｙ′）NR₁₀R₁₄、
CR₈R₈C（NR₁₀）NR₁₀R₁₄、CR₈R₈CN、CR₈R₈（テトラゾリ
ル）、CR₈R₈（イミダゾリル）、CR₈R₈（イミダゾリジニ
ル）、CR₈R₈（ピラゾリル）、CR₈R₈（チアゾリル）、CR
₈R₈（チアゾリジニル）、CR₈R₈（オキサゾリル）、CR₈R
₈（オキサゾリジニル）、CR₈R₈（トリアゾリル）、CR₈R
₈（イソキサゾリル）、CR₈R₈（オキサジアゾリル）、CR
₈R₈（チアジアゾリル）、CR₈R₈（モルホリニル）、CR₈R
₈（ピペリジニル）、CR₈R₈（ピペラジニル）、CR₈R
₈（ピロリル）、CR₈R₈C（NOR₈）R₁₄、CR₈R₈C（NOR₁₄）R
₈、CR₈R₈NR₁₀C（NR₁₀）SR₉、CR₈R₈NR₁₀C（NR₁₀）NR₁₀R
₁₄、CR₈R₈NR₁₀C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NR₁₀R₁₄、またはCR₈R₈NR
₁₀C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）OR₁₄; X₅はＨ、R₉、OR₈、CN、Ｃ（Ｏ）R₈、Ｃ（Ｏ）OR₈、Ｃ
（Ｏ）NR₈R₈またはNR₈R₈;あるいは、ＺおよびX₅は、一
緒になって−CR₈R₈O−； Ｙ′はＯまたはS; R₇は−（CR₄R₅）qR₁₂またはC_1-6アルキル（ここで、R
₁₂またはC_1-6アルキル基は、所望により１〜３個のフッ
素で置換されていてもよいC_1-2アルキルで所望により１
回またはそれ以上置換されていてもよく）、−Ｆ、−B
r、−Cl、−NO₂、−NR₁₀R₁₁、−Ｃ（Ｏ）R₈、−Ｃ
（Ｏ）OR₈、−OR₈、−CN、−Ｃ（Ｏ）NR₁₀R₁₁、−OC
（Ｏ）NR₁₀R₁₁、−OC（Ｏ）R₈、−NR₁₀C（Ｏ）NR
₁₀R₁₁、−NR₁₀C（Ｏ）R₁₁、−NR₁₀C（Ｏ）OR₉、−NR₁₀C
（Ｏ）R₁₃、−Ｃ（NR₁₀）NR₁₀R₁₁、−Ｃ（NCN）NR
₁₀R₁₁、−Ｃ（NCN）SR₉、−NR₁₀C（NCN）SR₉、−NR₁₀C
（NCN）NR₁₀R₁₁、−NR₁₀S（Ｏ）₂R₉、−Ｓ（Ｏ）ｍ′
R₉、−NR₁₀C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NR₁₀R₁₁、−NR₁₀C（Ｏ）Ｃ
（Ｏ）R₁₀、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリ
ル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル； ｑは０、１または2; R₁₂はC_3-7シクロアルキル、（２−、３−または４−
ピリジル）、ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２
−イミダゾリル）、チアゾリル、トリアゾリル、ピロリ
ル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラ
ニル、（２−または３−チエニル）、（４−または５−
チアゾリル）、キノリニル、ナフチルまたはフェニル； R₈は、独立して、水素またはR₉から選択され； Ｒ_８′はR₈またはフッ素； R₉は、所望により１〜３個のフッ素により置換されて
いてもよいC_1-4アルキル； R₁₀はOR₈またはR₁₁; R₁₁は水素または所望により１〜３個のフッ素により
置換されていてもよいC_1-4アルキル；またはR₁₀およびR
₁₁がNR₁₀R₁₁である場合、これらは窒素原子と一緒にな
って、所望により、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少な
くとも１個の別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜
７員環を形成し； R₁₃はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダ
ゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサ
ゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであ
り、これらの複素環は、各々、炭素原子を介して結合し
ており、各々、置換されていないか、または１もしくは
２個のC_1-2アルキル基で置換されていてもよい； R₁₄は水素またはR₇;あるいはR₁₀およびR₁₄がNR₁₀R₁₄
である場合、これらは窒素原子と一緒になって、所望に
よりＯ、ＮまたはＳから選択される１またはそれ以上の
別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成
し； R₁₅はＣ（Ｏ）R₁₄、Ｃ（Ｏ）NR₈R₁₄、Ｓ（Ｏ）₂NR₈R
₁₄、Ｓ（Ｏ）₂R₇を意味する； ただし： （ｆ）R₁₂がＮ−ピラゾリル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−
トリアゾリル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−
ピペリジニルまたはＮ−モルホリニルである場合、ｑは
１以外の数であり； （ｇ）X₂R₁がOCF₂HまたはOCF₃であり、ＸがＦ、OCF₂Hま
たはOCF₃であり、X₃がＨであり、ｓが０であり、X₅がＨ
であり、ＺがCH₂CR₁₄であり、R₁₄がC_1-7非置換アルキル
である場合、R₃はＨ以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩であ
る。

発明の詳細な記載 本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、ならびに式（Ｉ）
の化合物および医薬上許容される担体または希釈体から
なる医薬組成物に関する。本発明はまた、PDE IVの酵素
活性（または触媒活性）の媒介または阻害の必要のある
哺乳動物において該活性を媒介または阻害する方法、お
よびTNF産生の阻害を必要とする哺乳動物において該産
生を阻害する方法であって、該哺乳動物に有効量の式
（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。

ホスホジエステラーゼIV阻害剤は、喘息、慢性気管支
炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、ア
レルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球増加性肉芽種、
乾癬、慢性関節リウマチ、敗血性ショック、潰瘍性大腸
炎、クローン病、心筋層および脳の再潅流傷害、慢性糸
球体腎炎、内毒素ショックおよび成人呼吸窮迫症候群を
包含する、種々のアレルギー性および炎症性疾患の治療
において有用である。加えて、PDE IVは尿崩症［キドニ
ー・インターナショナル（Kidney Int.）,37:362,1990;
キドニー・インターナショナル,35:494,1989］ならびに
鬱病および多梗塞痴呆のような中枢神経系障害の治療に
おいて有用である。

式（Ｉ）の化合物はまた、ウイルス性感染症の治療に
おいても有用であり、この場合、このようなウイルス
は、TNFによるアップレギュレーションに対して感受性
であるかまたは、in vivoでのTNF産生を惹起する。本発
明の治療に関連するウイルスは、感染の結果TNFを産生
するものであるか、または式（Ｉ）にTNF阻害物質によ
り、直接または間接的に複製が減少するような、阻害に
対して感受性のものである。このようなウイルスは、限
定されるものではないが、HIV−１、HIV−２およびHIV
−３、サイトメガロウイルス（CMV）、インフルエン
ザ、アデノウイルスおよびヘルペス群のウイルス、例え
ば、限定されるものではないが、帯状ヘルペスおよび単
純ヘルペスを包含する。

本発明は、さらに詳しくは、TNF阻害有効量の式
（Ｉ）の化合物をヒト免疫不全ウイルス（HIV）で苦し
んでいる哺乳動物に投与することからなるかかる哺乳動
物の治療方法に関する。

式（Ｉ）の化合物はまた、TNF産生の阻害に必要なヒ
ト以外の動物の獣医学治療に関連して使用される。動物
における治療的または予防的治療のためのTNF誘発疾患
は、前記のような病状、特にウイルス性感染症を含む。
かかるウイルスの例は、ネコ免疫不全ウイルス（FIV）
またはウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、
ビスナウイルス、レトロウイルス（maedi virus）およ
び他のレンチウイルスなどの他のレトロウイルス感染症
を含むが、これに限定されない。

式（Ｉ）の化合物はまた、酵母および真菌感染症の治
療においても有用であり、この場合、このような酵母お
よび真菌は、TNFによるアップレギュレーションに対し
て感受性であるかまたは、in vivoでのTNF産生を惹起す
る。治療に関して好ましい病状は、真菌性髄膜炎であ
る。加えて、式（Ｉ）の化合物は、全身性酵母および真
菌感染症について選択される他の医薬と組み合せて投与
してもよい。真菌感染症に関して選択される医薬は、限
定されるものではないが、ポリマイシンＢのようなポリ
ミキシンと称される一群の化合物、クロトリマゾール、
エコナゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾールのよ
うなイミダゾールと称される一群の化合物；フルコナゾ
ールおよびイトラナゾールのようなトリアゾールと称さ
れる一群の化合物；アンフォテリシンと称される一群の
化合物、特にアンフォテリシンＢおよびリポソーム性ア
ンフォテリシンＢを包含する。

抗真菌薬の式（Ｉ）の化合物との共投与は、当業者に
周知であるような、該化合物について好ましい組成物、
例えば種々のアンフォテリシンＢ処方である。抗真菌薬
の式（Ｉ）の化合物との共投与は、同時に投与するこ
と、あるいは実際には哺乳動物に連続したやり方で該薬
剤を分割投与することを意味する。特に、式（Ｉ）の化
合物は、とりわけ全身性真菌感染症の場合、アンフォテ
リシンＢ処方と一緒に共投与される。治療に関して好ま
しい微生物は、カンジダ属の微生物である。式（Ｉ）の
化合物は、抗ウイルス剤または抗菌剤と同様の方法で共
投与される。

式（Ｉ）の化合物はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物
を哺乳動物に投与することにより、抗真菌剤、抗菌剤ま
たは抗ウイルス剤の毒性を抑制および／または軽減する
ために用いられる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物はア
ンフォテリシン種の化合物、特にアンフォテリシンＢの
毒性を抑制または軽減するために投与される。

好ましい化合物は、以下のとおりである。

式（Ｉ）の化合物についてR₁が１またはそれ以上のハ
ロゲンで置換されたアルキルである場合、ハロゲンは好
ましくはフッ素および塩素であり、より好ましくは１ま
たはそれ以上のフッ素で置換されたC_1-4アルキルであ
る。好ましいハロ置換アルキル鎖長は炭素原子が１また
は２個であり、最も好ましいのは−CF₃、−CH₂F、−CHF
₂、−CF₂CHF₂、−CH₂CF₃および−CH₂CHF₂基である。式
（Ｉ）の化合物について好ましいR₁置換基は、CH₂−シ
クロプロピル、CH₂−C_5-6シクロアルキル、C_4-6シクロ
アルキル、C_7-11ポリシクロアルキル、（３−または４
−シクロペンテニル）、フェニル、テトラヒドロフラン
−３−イル、所望により１またはそれ以上のフッ素で置
換されていてもよいベンジルまたはC_1-2アルキル、−
（CH₂）_1-3C（Ｏ）Ｏ（CH₂）_0-2CH₃、−（CH₂）_1-3O（C
H₂）_0-2CH₃および−（CH₂）_2-4OHである。

R₁基が（CR₄R₅）基を含む場合、R₄およびR₅基は、独
立して、ハロゲンまたはアルキルである。これにより、
メチレン単位の（CR₄R₅）ｎまたは（CR₄R₅）ｍの各々が
分枝し、繰り返しメチレン単位の各々が互いに独立し、
例えば、ｎが２である（CR₄R₅）ｎは、例えば−CH₂CH
（CH₃）−とすることができる。繰り返しメチレン単位
または分枝炭化水素の各水素原子は、所望により、互い
に独立したフッ素で置換されていてもよく、例えば前記
の好ましいR₁置換基を得ることができる。

R₁がC_7-11のポリシクロアルキルである場合、例とし
ては、ビシクロ［2.2.1］−ヘプチル、ビシクロ［2.2.
2］オクチル、ビシクロ［3.2.1］オクチル、トリシクロ
［5.2.1.0^２′６］デシル等があり、別の例が、サッカ
マノ（Saccamano）ら、WO87/06576（1987年11月５日公
開、その開示を出展明示により本明細書の一部とする）
に記載されている。

Ｚは好ましくは、CR₈R₈OR₁₄、CR₈R₈OR₁₅、CR₈R₈S
R₁₄、CR₈R₈SR₁₅、CR₈R₈S（Ｏ）ｍ′R₇、CR₈R₈NR₁₀R₁₄、
CR₈R₈NS（Ｏ）₂NR₁₀R₁₄、CR₈R₈NS（Ｏ）₂R₇、CR₈R₈NR₁₀
C（Ｏ）R₁₄、CR₈R₈NR₁₀C（Ｏ）OR₇、CR₈R₈NR₁₀C（Ｏ）N
R₁₀R₁₄、CR₈R₈NR₁₀C（NCN）NR₁₀R₁₄、CR₈R₈NR₁₀C（CR₄N
O₂）NR₁₀R₁₄、CR₈R₈NR₁₀C（NCN）SR₉、CR₈R₈NR₁₀C（CR₄
NO₂）SR₉、CR₈R₈C（Ｏ）OR₁₄、CR₈R₈C（Ｏ）NR₁₀R₁₄、C
R₈R₈C（NR₁₀）NR₁₀R₁₄、CR₈R₈CN、CR₈R₈C（NOR₈）R₁₄、
CR₈R₈C（NOR₁₄）R₈、CR₈R₈NR₁₀C（NR₁₀）SR₉、CR₈R₈NR
₁₀C（NR₁₀）NR₁₀R₁₄、CR₈R₈NR₁₀C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NR₁₀R
₁₄またはCR₈R₈NR₁₀C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）OR₁₄であり；最も好
ましいのは、ＺのR₈基がＨであり、ＺのR₁₄基がR₄であ
る化合物である。

好ましいX₅基は、Ｈ、OH、OCH₃、CN、Ｃ（Ｏ）R₈、Ｃ
（Ｏ）OH、Ｃ（Ｏ）OCH₃、Ｃ（Ｏ）NH₂、CON（C
H₃）_２、NH₂、またはＮ（CH₃）_２である。最も好ましい
基は、Ｈ、OH、CN、Ｃ（Ｏ）OH、Ｃ（Ｏ）NH₂またはNH₂
である。

ＺおよびX₅が一緒になって−CR₈R₈CO−である好まし
い基は、−CH₂CO−である。

式（Ｉ）についての好ましいＸ基は、ＸがYR₂、Ｙが
酸素のものである。式（Ｉ）についての好ましいX₂基は
X₂が酸素であるものである。式（Ｉ）についての好まし
いX₃基は、X₃が水素であるものである。好ましいR₂基
は、適用可能ならば、所望により１またはその以上のハ
ロゲンで置換されていてもよいC_1-2アルキルである。ハ
ロゲン原子は、好ましくは、フッ素および塩素、より好
ましくはフッ素である。より好ましいR₂基は、R₂がメチ
ル、またはフッ素−置換アルキル、特にC_1-2アルキル、
例えば−CF₃、−CHF₂、または−CH₂CHF₂である。最も好
ましいくは、−CHF₂および−CH₃基である。

好ましいR₃基は、Ｃ（Ｏ）NH₂、Ｃ≡CR₃、CH₂NHC
（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NH₂、CN、Ｃ（Ｚ′）Ｈ、CH₂OH、CH₂F、
CF₂HおよびCF₃である。最も好ましいのは、Ｃ≡CHおよ
びCNである。Ｚ′は、好ましくは、ＯまたはNOR₈であ
る。

好ましいR₇は、所望により置換されていてもよい−
（CH₂）_1-2（シクロプロピル）、−（CH₂）_0-2（シクロ
ブチル）、−（CH₂）_0-2（シクロペンチル）、−（C
H₂）_0-2（シクロヘキシル）、−（CH₂）_0-2（２−、３
−または４−ピリジル）、−（CH₂）_1-2（２−イミダゾ
リル）、−（CH₂）_２（４−モルホリニル）、−（CH₂）
_２（４−ピペラジニル）、−（CH₂）_1-2（２−チエニ
ル）、−（CH₂）_1-2（４−チアゾリル）および−（C
H₂）_0-2フェニルである。

−NR₁₀R₁₁部分のR₁₀およびR₁₁がそれらが結合してい
る窒素原子と一緒になって、所望により、Ｏ、Ｎまたは
Ｓから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含
有していてもよい５〜７員環を形成する場合、好ましい
環は、限定されるものではないが、１−イミダゾリル、
２−（R₈）−１−イミダゾリウ、１−ピラゾリル、３−
（R₈）−１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリ
アゾリル、５−（R₈）−１−トリアゾリル、５−（R₈）
−２−トリアゾリル、５−（R₈）−１−テトラゾリル、
５−（R₈）−２−テトラゾリル、１−テトラゾリル、２
−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、４−
（R₈）−１−ピペラジニルまたはピロリル環を包含す
る。

−NR₁₀R₁₄部分のR₁₀およびR₁₄がそれらが結合してい
る窒素原子と一緒になって、所望により、Ｏ、Ｎまたは
Ｓから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含
有していてもよい５〜７員環を形成する場合、好ましい
環は、限定されるものではないが、１−イミダゾリル、
１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリ
ル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニ
ル、ピペラジニルおよびピロリルである。各環は、式
（Ｉ）について記載したように、適用可能であるなら
ば、可能な窒素または炭素がR₇基でさらに置換されてい
てもよい。このような炭素置換の例は、限定されるもの
ではないが、２−（R₇）−１−イミダゾリル、４−
（R₇）−１−イミダゾリル、５−（R₇）−１−イミダゾ
リル、３−（R₇）−１−ピラゾリル、４−（R₇）−１−
ピラゾリル、５−（R₇）−１−ピラゾリル、４−（R₇）
−２−トリアゾリル、５−（R₇）−２−トリアゾリル、
４−（R₇）−１−トリアゾリル、５−（R₇）−１−トリ
アゾリル、５−（R₇）−１−テトラゾリルおよび５−
（R₇）−２−テトラゾリルを包含する。適用可能なR₇に
よる窒素置換は、限定されるものではないが、１−
（R₇）−２−テトラゾリル、２−（R₇）−１−テトアゾ
リル、４−（R₇）−１−ピペラジニルを包含する。適用
可能な場合、環はR₇で一回またはそれ以上の回数置換さ
れていてもよい。

複素環を含有するNR₁₀R₁₄についての好ましい基は、
５−（R₁₄）−１−テトラゾリル、２−（R₁₄）−１−イ
ミダゾリル、５−（R₁₄）−２−テトラゾリル、または
４−（R₁₄）−１−ピペラジニルを包含する。

R₁₃についての好ましい環は、（２−、４−または５
−イミダゾリル）、（３−、４−または５−ピラゾリ
ル）、（４−または５−トリアゾリル［1,2,3］）、
（３−または５−トリアゾリル［1,2,4］）、（５−テ
トラゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリ
ル）、（３−、４−または５−イソオキサゾリル）、
（３−または５−オキサジアゾリル［1,2,4］）、（２
−オキサジアゾリル［1,3,4］）、（２−チアジアゾリ
ル［1,3,4］）、（２−、４−または５−チアゾリ
ル）、（２−、４−または５−オキサゾリジニル）、
（２−、４−または５−チアゾリジニル）または（２
−、４−または５−イミダゾリジニル）を包含する。

R₇基が、所望により、イミダゾリル、ピラゾリル、ト
リアゾリル、テトラゾリルまたはチアゾリルのような複
素環で置換されていてもよい場合、該複素環自体は、所
望により可能な窒素または炭素原子についてR₈で置換さ
れてもよく、例えば、１−（R₈）−２−イミダゾリル、
１−（R₈）−４−イミダゾリル、１−（R₈）−５−イミ
ダゾリル、１−（R₈）−３−ピラゾリル、１−（R₈）−
４−ピラゾリル、１−（R₈）−５−ピラゾリル、１−
（R₆）−４−トリアゾリルまたは１−（R₈）−５−トリ
アゾリルである。適用可能ならば、該環はR₈で１回また
はそれ以上の回数置換されてもよい。

好ましい化合物は、R₁が−CH₂−シクロプロピル、−C
H₂−C_5-6シクロアルキル、−C_4-6シクロアルキル、テト
ラヒドロフラン−３−イル、（３−または４−シクロペ
ンテニル）、所望により１またはそれ以上のフッ素で置
換されていてもよいベンジルまたはC_1-2アルキルおよび
−（CH₂）_2-4OH;R₂がメチル、またはフッ素−置換アル
キル;R₃がCNまたはＣ≡CR₈;XがYR₂である式（Ｉ）の化
合物である。

最も好ましい化合物は、R₁が−CH₂−シクロプロピ
ル、シクロペンチル、メチルまたはCF₂H;R₃がCNまたは
Ｃ≡CH;XがYR₂;Yが酸素;X₂が酸素;X₃が水素；およびR₂
がCF₂Hまたはメチルである化合物である。

式（Ｉ）の好ましい下位群の化合物は、式（Ia）： ［式中、 R₁は−CH₂−シクロプロピル、−CH₂−C_5-6シクロアル
キル、−C_4-6シクロアルキル、C_7-11ポリシクロアルキ
ル、（３−または４−シクロペンテニル）、フェニル、
テトラヒドロフラン−３−イル、所望により１またはそ
れ以上のフッ素で置換されていてもよいベンジルまたは
C_1-2アルキル、−（CH₂）_1-3C（Ｏ）Ｏ（CH₂）_0-2CH₃、
−（CH₂）_1-3O（CH₂）_0-2CH₃および−（CH₂）_2-4OHであ
り； ＸはYR₂、ハロゲン、ニトロ、NR₄R₅またはホルミルア
ミン； Ｙ′はＯまたはＳ（Ｏ）ｍ′； ｍ′は０、１または2; R₂は、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換
されていてもよい−CH₃または−CH₂CH₃; R₃は水素、C_1-4アルキル、CH₂NHC（Ｏ）Ｃ（Ｏ）N
H₂、ハロ置換C_1-4アルキル、CN、CH₂OR₈、Ｃ（Ｚ′）
Ｈ、Ｃ（Ｏ）OR₈、Ｃ（Ｏ）NR₈R₁₀またはＣ≡CR₈; Ｚ′はＯまたはNOR₈; ＺはCR₈R₈OR₁₄、CR₈R₈OR₁₅、CR₈R₈SR₁₄、CR₈R₈SR₁₅、
CR₈R₈S（Ｏ）ｍ′R₇、CR₈R₈NR₁₀R₁₄、CR₈R₈NS（Ｏ）₂NR
₁₀R₁₄、CR₈R₈NS（Ｏ）₂R₇、CR₈R₈NR₁₀C（Ｙ′）R₁₄、CR
₈R₈NR₁₀C（Ｏ）OR₇、CR₈R₈NR₁₀C（Ｙ′）NR₁₀R₁₄、CR₈R
₈NR₁₀C（NCN）NR₁₀R₁₄、CR₈R₈NR₁₀C（CR₄NO₂）NR
₁₀R₁₄、CR₈R₈NR₁₀C（NCN）SR₉、CR₈R₈NR₁₀C（CR₄NO₂）S
R₉、CR₈R₈C（Ｙ′）OR₁₄、CR₈R₈C（Ｙ′）NR₁₀R₁₄、CR₈
R₈C（NR₁₀）NR₁₀R₁₄、CR₈R₈CN、CR₈R₈C（NOR₈）R₁₄、CR
₈R₈C（NOR₁₄）R₈、CR₈R₈NR₁₀C（NR₁₀）SR₉、CR₈R₈NR₁₀C
（NR₁₀）NR₁₀R₁₄、CR₈R₈NR₁₀C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NR₁₀R₁₄ま
たはCR₈R₈NR₁₀C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）OR₁₄; X₅はＨ、OR₈、CN、Ｃ（Ｏ）OR₈またはNR₈R₈;あるい
は、ＺおよびX₅は一緒になって−CR₈R₈CO−； ＹはＯまたはS; R₇は−（CR₄R₅）qR₁₂またはC_1-6アルキル（ここで、R
₁₂またはC_1-6アルキル基は、所望により、１〜３個のフ
ッ素で置換されていてもよいメチルまたはエチルで所望
により１回またはそれ以上の回数置換されていてもよ
い）、−Ｆ、−Br、−Cl、−NO₂、−NR₁₀R₁₁、−Ｃ
（Ｏ）R₈、−Ｃ（Ｏ）OR₈、−OR₈、−CN、−Ｃ（Ｏ）NR
₁₀R₁₁、−OC（Ｏ）NR₁₀R₁₁、−OC（Ｏ）R₈、−NR₁₀C
（Ｏ）NR₁₀R₁₁、−NR₁₀C（Ｏ）R₁₁、−NR₁₀C（Ｏ）O
R₉、−NR₁₀C（Ｏ）R₁₃、−Ｃ（NR₁₀）NR₁₀R₁₁、−Ｃ（N
CN）NR₁₀R₁₁、−Ｃ（NCN）SR₉、−NR₁₀C（NCN）SR₉、−
NR₁₀C（NCN）NR₁₀R₁₁、−NR₁₀S（Ｏ）₂R₉、−Ｓ（Ｏ）
ｍ′R₉、−NR₁₀C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NR₁₀R₁₁、−NR₁₀C
（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NR₁₀、チアゾリル、イミダゾリル、オキ
サゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリ
ル； ｑは０、１または2; R₁₂はC₃−C₇シクロアルキル、（２−、３−または４
−ピリジル）、（１−または２−イミダゾリル）、ピペ
ラジニル、モルホリニル、（２−または３−チエニ
ル）、（４−または５−チアゾリル）またはフェニル； R₈は、独立して、水素またはR₉から選択され； R₉は所望により１〜３個のフッ素により置換されても
よいC_1-4アルキル； R₁₀はOR₈またはR₁₁; R₁₁は水素または所望により１〜３個のフッ素により
置換されていてもよいC_1-4アルキルであるか；またはR
₁₀およびR₁₁がNR₁₀R₁₁である場合、これらは窒素と一緒
になって、所望により、Ｏ、ＮまたはＳから選択される
少なくとも１個の別のヘテロ原子を含有していてもよい
５〜７員環を形成し； R₁₃はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダ
ゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサ
ゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであ
り、これらの複素環は、各々、炭素原子を介して結合し
ており、それぞれは、置換されていないか、または１ま
たは２個のC_1-2アルキル基で置換されていてもよい； R₁₄は水素またはR₇;あるいはR₁₀およびR₁₄がNR₁₀R₁₄
である場合、これらは窒素と一緒になって、所望によ
り、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１またはそれ以上の
別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成
し； R₁₅はＣ（Ｏ）R₁₄、Ｃ（Ｏ）NR₈R₁₄、Ｓ（Ｏ）₂NR₈R
₁₄、Ｓ（Ｏ）₂R₇を意味する； ただし： （ａ）R₁₂がＮ−イミダゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ
−ピロリル、Ｎ−ピペラジニルまたはＮ−モルホリニル
である場合、ｑは１以外の数であり； （ｂ）R₁がCF₂HまたはCF₃であり、ＸがＦ、OCF₂Hまたは
OCF₃であり、X₅がＨであり、ＺがCH₂OR₁₄であり、R₁₄が
C_1-7非置換アルキルである場合、R₃はＨ以外の基であ
る］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩であ
る。

式（Ｉ）の化合物の例としては、以下のものが挙げら
れる： ２−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−イル］
酢酸メチル； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメト
キシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−イ
ル］メタノール； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメト
キシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−イ
ル］メチルアミン； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメト
キシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−1,1−
ジイル］オキシラン； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメト
キシ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシシクロ
ヘキサン−１−イル］メタノール； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピル
メトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−1,
1−ジイル］オキシラン；および トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピル
メトキシ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシシ
クロヘキサン−１−イル］メタノール。

定義 「C_1-3アルキル」、「C_1-4アルキル」、「C_1-6アルキ
ル」、または「アルキル」なる語は、鎖長が制限されな
いかぎり、１〜10個の直鎖または分枝鎖の基を含み、限
定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブ
チル、tert−ブチルを包含する。「アルケニル」は、鎖
長が制限されないかぎり、１〜６個の炭素長の直鎖また
は分枝鎖の基を含み、限定されるものではないが、ビニ
ル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−プロピニル
または３−メチル−２−プロペニルを包含する。「シク
ロアルキル」または「シクロアルキルアルキル」なる語
は、３〜７個の炭素原子の基を含み、例えばシクロプロ
ピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルまたはシ
クロヘキシルである。「アリール」または「アラルキ
ル」は、特に記載しないかぎり、６〜10個の炭素原子の
芳香族環または環系、例えば、フェニル、ベンジル、フ
ェネチルまたはナフチルを意味する。好ましくは、アリ
ール環は、単環、即ちフェニルである。そのアルキル鎖
は、１〜４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基の両方を
包含することを意味する。「ヘテロアリール」は、１ま
たはそれ以上のヘテロ原子を含む芳香族環系、例えばイ
ミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、
ピリミジル、ピラゾリル、ピロリル、フラニルまたはチ
エニルを意味する。「ハロ」は塩素、フッ素、臭素また
はヨウ素を意味する。

「IL−１の産生を阻害する」または「TNFの産生を阻
害する」とは次のことを意味する： （ａ）あらゆる細胞（単球またはマクロファージが含ま
れるがこれに限定されない）によるIL−１のin vivoに
おける放出の阻害により、ヒトにおいて正常レベルまた
は正常レベル以下に、過度のin vivoにおけるIL−１ま
たはTNFレベルが、各々、減少すること； （ｂ）翻訳または転写レベルで、ヒトにおいて正常レベ
ルまたは正常レベル以下に、過度のin vivoにおけるIL
−１またはTNFレベルが、各々、ダウンレギュレーショ
ンすること； （ｃ）翻訳後の事象としてのIL−１またはTNFレベルの
直接合成を抑制することによってダウンレギュレーショ
ンすること。

「TNF媒介疾患または症状」なる語は、TNF自体の産生
または他の放出されるサイトカイン（例えば、IL−１ま
たはIL−６であるが、これに限定されない）を誘起する
TNFのいずれかによって、TNFが役割を果たすいずれかお
よびあらゆる症状を意味する。例えばIL−１が主成分で
あり、その産生または作用がTNFに対する応答にて悪化
または分泌される症状は、TNFにより媒介される症状と
考えられる。

TNF−β（リンホトキシンとしても公知）は、TNF−α
（カヘクチンとしても公知）と構造的に近似しており、
それぞれが同様な生物学的応答を誘発し、同一の細胞受
容体に結合するので、TNF−αおよびTNF−βは共に本発
明の化合物により阻害され、かくして、本明細書におい
て、特記しない限り、集合的に「TNF」という。好まし
くは、TNF−αを阻害する。

「サイトカイン」は、細胞の機能に作用し、免疫、炎
症、または造血応答において細胞間の相互作用を調節す
る分子である、いずれの分泌ポリペプチドをも意味す
る。サイトカインは、いずれの細胞がそれらを産生する
かとは無関係に、モノカインおよびリンホカインを含む
が、これに限定されない。例えば、モノカインは、一般
に、マクロファージおよび／または単球などの単核細胞
によって産生および分泌される場合に引用されるが、ナ
チュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、内皮細
胞、脳星状細胞、骨髄間質細胞、表皮ケラチノサイト、
およびＢリンパ球などの多くの他の細胞は、モノカイン
を生産しない。リンホカインは、一般に、リンパ球によ
って産生される場合に引用される。本発明のサイトカイ
ンの例は、インターメイキン−１（IL−１）、インター
ロイキン−６（IL−６）、インターロイキン−８（IL−
８）、腫瘍壊死因子−アルファ（TNF−α）および腫瘍
壊死因子−ベータ（TNF−β）を含むが、これに限定さ
れない。

HIVに感染したヒトの治療において用いるための本発
明により阻害されるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性
化および／または活性化Ｔ細胞媒介HIV遺伝子発現およ
び／または複製の開始および／または維持に関連し、お
よび／または（ｂ）カヘキシーまたは筋肉変性のような
サイトカイン媒介疾患に付随する問題に関連するサイト
カインでなければならない。好ましくは、このサイトカ
インはTNF−αである。

式（Ｉ）のすべての化合物は、好ましくは、マクロフ
ァージ、単球またはマクロファージと単球による、TNF
産生の阻害を必要とするヒトを含めた哺乳動物における
TNF産生阻害法において有用である。式（Ｉ）のすべて
の化合物は、PDE IVの酵素または触媒活性を阻害または
媒介する法、およびこれにより媒介される疾患の治療に
おいて有用である。

調製方法： 式（Ｉ）の化合物の調製は、以下の実施例に概要を示
す操作に従って当業者であれば行うことができる。実施
例に記載されていない式（Ｉ）の残りのいずれの化合物
の調製も、本明細書に開示された方法に類似する方法に
より調製できる。該方法は： （ａ）R₃がＣ（＝Ｚ′）Ｈ以外の基であり、ＺがCH₂COO
CH₃である式（Ｉ）の化合物に関しては、式（２）： ［式中、R₁は式（Ｉ）に関して定義したR₁であるかまた
はR₁に変換可能な基を表わし、ＸおよびX₃は式（Ｉ）に
関して定義したＸおよびX₃であるかまたはＸおよびX₃に
変換可能な基を表わし、R₃は式（Ｉ）に関して定義した
R₃であるかまたはR₃に変換可能な基を意味する］ で示される化合物を、安定化酢酸アニオン、例えば、ト
リメチルホスホノ酢酸ナトリウムまたはエチル（トリメ
チルシリル）酢酸リチウムと、適当な非反応性溶媒中、
例えば1,2−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラ
ン中で反応させ、次いで、得られたエチリデン中間体
を、例えば、水素および好適な触媒で還元させて、R₃が
Ｃ（＝Ｚ′）Ｈ以外の基であり、ＺがCH₂COOCH₃である
式（Ｉ）の化合物を得る;R₃がＣ（＝Ｚ′）Ｈであるそ
のような式（Ｉ）の化合物の調製は、＝Ｚ′がアルデヒ
ド保護基（例、ジメチルアセタールまたはジオキソラ
ン）である式（２）の化合物から同様の方法にて進め、
続いて脱保護してアルデヒドを得、その後、当業者に公
知の標準的操作により、Ｚ′がＯ以外の基である残りの
式（Ｉ）の化合物とする。

R₃がCOOR₈以外であり、ＺがCH₂COOCH₃である式（Ｉ）
の化合物のエステル部分を、例えば、メタノール中の水
酸化カリウムにより鹸化して、R₃がCOOR₈以外であり、
ＺがCH₂COOHである式（Ｉ）の化合物を得る;R₃がCOOR₈
であるそのような式（Ｉ）の化合物の調製は、＝Ｚ′が
アルデヒド保護基（例えば、ジメチルアセタールまたは
ジオキソラン）である式（２）の化合物から同様の方法
にて進め、続いて脱保護してアルデヒドを得、その後、
当業者に公知の標準的操作により、R₃がCOOR₈である残
りの式（Ｉ）の化合物とする。

R₃がＣ（＝Ｚ′）Ｈ以外の基であり、ＺがCH₂OHであ
る化合物は、種々の方法によって調製される。例えば、
ある化学的に敏感な官能基の適当な操作により、ウイッ
ティッヒ，ピーターソン（Wittig,Peterson）または他
のオレフィン化反応により、R₁が式（Ｉ）に関して定義
したR₁であるかまたはR₁に変換可能な基を表わし、Ｘお
よびX₃が式（Ｉ）に関して定義したＸおよびX₃であるか
またはＸおよびX₃に変換可能な基を表わし、R₃が式
（Ｉ）に関して定義したR₃であるかまたはR₃に変換可能
な基を表わし、R₃がＣ（＝Ｚ′）Ｈ以外である式（２）
の化合物のケトンを、対応するオレフィンに転換し、続
いて例えば、ヒドロホウ素化−酸化する;R₃がＣ（＝
Ｚ′）Ｈであるそのような式（Ｉ）の化合物の調製は、
＝Ｚ′がアルデヒド保護基（例、ジメチルアセタールま
たはジオキソラン）である式（２）の化合物から同様の
方法にて進め、続いて脱保護してアルデヒドにし、その
後、当業者に公知の標準的操作により、Ｚ′がＯ以外の
基である残りの式（Ｉ）の化合物とする。

別法として、式（Ｉ）の化合物は、式（２）の適当な
化合物のケトンのホモロゲイション（homologation）に
よって、例えば、ケトンチオアセタール形成、次なるア
ルデヒドへの加水分解および還元によって、得ることが
できる。かかるホモロゲイション化アルデヒド中間体の
還元よりはむしろ、例えば、アルコール性溶媒中のギ酸
アンモニウムおよびシアノホウ水素化ナトリウムによる
還元アミノ化により、R₃がＣ（＝Ｚ′）Ｈ以外であり、
ＺがCH₂NH₂である式（Ｉ）の化合物を得る;R₃が（Ｃ＝
Ｚ′）Ｈであるそのような式（Ｉ）の化合物の調製は、
＝Ｚ′がアルデヒド保護基（例、ジメチルアセタールま
たはジオキソラン）である承認されたアルデヒド中間化
合物から同様の方法にて進め、続いて脱保護してアルデ
ヒドにし、その後、当業者に公知の標準的操作により、
Ｚ′がＯ以外の基である残りの式（Ｉ）の化合物とす
る。

式（Ｉ）の化合物は、異なる物理的および生物学的性
質を有する２種の異なるジアステレオマーの形態で存在
すると考えられ、このような異性体は標準的クロマトグ
ラフィー方法により分離できる。このような異性体は、
当業者に公知の広範なＯ、ＳおよびＮアルキル化または
アシル化法により、独立して、Ｚが例えばCR₈R₈OR₁₄、C
R₈R₈OR₁₅、CR₈R₈NR₁₃R₁₄、CR₈R₈NS（Ｏ）₂NR₁₃R₁₄、CR₈
R₈NS（Ｏ）₂R₇またはCR₈R₈NR₁₃C（Ｙ′）R₁₄である他の
式（Ｉ）の化合物に変換できる。

例えば、化学的に敏感な官能基の操作により、NR₁₃R
₁₄が、１−または２−テトラゾールのような環である式
（１）の化合物は、Ｚが、CR₈R₈Lにおける場合のＬ脱離
基を有し、Ｌがメシラート、トシラート、クロリドまた
はブロミドである適当な式（Ｉ）の化合物と、HNR₁₃R₁₄
の適当な金属塩（例、５−（R₁₄）−テトラゾール）と
の反応から誘導され、そのＺがメシラート、トシラー
ト、BrまたはClである適当な式（Ｉ）の化合物は、Ｚが
CR₈R₈OHである適当な式（Ｉ）の化合物から誘導され
る。SR₁₄またはSR₁₅の適当な金属塩を用いる以外は同様
の方法を使用して、ＺがCR₈R₈SR₁₄またはCR₈R₈SR₁₅であ
る式（Ｉ）の化合物を調製する。

式（２）の化合物は、1992年４月２日に出願された係
属中の出願USSN 07/862,083に記載された方法により調
製される。

次の実施例を用いて本発明の製造および使用を説明す
る。これらの実施例は本発明の範囲および実施を何ら制
限するものではない。

合成例 調製例１ ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン（式２の中
間体） 1a.（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）アセトニトリル ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアル
デヒド（20g、90.8ミリモル）のアセトニトリル（100m
L）中溶液に、臭化リチウム（15g、173ミリモル）を添
加し、続いてトリメチルシリルクロリド（17.4mL、137
ミリモル）を滴下した。15分後、反応混合物を０℃に冷
却し、1,1,3,3−テトラメチルジシロキサン（26.7mL、1
51ミリモル）を滴下し、得られた混合物を室温に加温し
た。３時間攪拌した後、混合物を２層に分けた。下層を
除去し、塩化メチレンで希釈し、セライトを通して濾過
した。瀘液を減圧下に濃縮し、塩化メチレンに溶解し、
再濾過した。溶媒を真空下に除去して、淡黄褐色油状物
を得た。この粗ａ−ブロモ−３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシトルエンのジメチルホルムアミド（160m
L）中溶液に、アルゴン雰囲気下でシアン化ナトリウム
（10.1g、206ミリモル）を添加し、得られた混合物を室
温で18時間撹拌し、次いで冷水（600mL）中に注ぎ、エ
ーテルで３回抽出した。有機抽出物を水で３回、食塩水
で１回洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）させた。溶媒を真
空下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（10％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製し、灰
白色固体を得る（17.7g、84％）：融点32〜34℃；さら
に、わずかに不純な物質を付加的に単離した（1.3g）。

1b.4−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル）ピメリン酸ジメチル （３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）アセトニトリ
ル（7.0g、30.3ミリモル）のアセトニトリル（200mL）
中溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリトン−Ｂのメタノ
ール中40％溶液（1.4mL、3.03ミリモル）を添加し、混
合物を加熱還流した。アクリル酸メチル（27mL、303ミ
リモル）を慎重に添加し、反応混合物を還流温度に５時
間維持し、次に冷却した。混合物をエーテルで希釈し、
1N塩酸で１回および食塩水で１回洗浄し、乾燥（硫酸マ
グネシウム）させ、溶媒を真空下に除去する。固体残渣
を５％エタノール／ヘキサンでトリチュレートして、白
色固体を得た（9g、74％）：融点81〜82℃；濾液よりさ
らに1.1g（９％）を得た。

元素分析（C₂₂H₂₉NO₆として） 計算値（％）:C,65.49;H,7.25;N,3.47 測定値（％）:C,65.47;H,7.11;N,3.49 1c.2−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサ
ン−１−オン ４−シアノ−４−（３−シクロペンチル
オキシ−４−メトキシフェニル）ピメリン酸ジメチル
（5.9g、14.6ミリモル）の乾燥1,2−ジメトキシエタン
（120mL）中溶液に、アルゴン雰囲気下で、水素化ナト
リウム（80％鉱油中懸濁液、1.05g、43.8ミリモル）を
添加した。混合物を4.5時間加熱還流し、次に室温まで
冷却し、16時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をエ
ーテルおよび酸性水間で分配した。有機抽出物を乾燥
（硫酸マグネシウム）させ、溶媒を真空下に除去した。
残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル（3:1）で溶出）により精製して、白色泡状物を
得た（4.9g、93％）。

元素分析（C₁₉H₂₃NO₃・1/4H₂Oとして） 計算値（％）:C,67.09;H,6.84;N,3.72 測定値（％）:C,66.92;H,6.61;N,3.74 1d.4−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン ２−カ
ルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロペンチル
オキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−
オン（0.80g、2.15ミリモル）、ジメチルスルホキシド
（16mL）、水（1mL）および塩化ナトリウム（0.8g）の
混合物を、アルゴン雰囲気下、140〜145℃で５時間加熱
した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（3:1）
で溶出）により精製して、黄色固体を得た。ヘキサン／
酢酸エチルでトリチュレートして、白色固体を得た（0.
52g、77％）：融点111〜112℃。

元素分析（C₁₉H₂₃NO₃として） 計算値（％）:C,72.82;H,7.40;N,4.47 測定値（％）:C,72.72;H,7.39;N,4.48 実施例１ ２−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ
−４−メトイシフェニル）シクロヘキサン−１−イル］
酢酸メチル 3a.4−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４
−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−イリデン酢
酸メチル アルゴン雰囲気下、室温で、メチルジエチル
ホスホナート（1.2mL、6.68ミリモル）のエチレングリ
コールジメチルエーテル（10mL）中溶液を水素化ナトリ
ウム固体（0.22g、7.3ミリモル、鉱油中80％分散物）で
処理した。1.5時間撹拌した後、４−シアノ−４−（３
−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シ
クロヘキサノン（1.0g、3.34ミリモル）を添加し、該混
合物さらに３時間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレ
ンおよび水に分配し、２回抽出し、乾燥させ（炭酸カリ
ウム）、油に蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグ
ラフィーに付してヘキサン／酢酸エチル（2:1）で溶離
することによって精製して、油（0.48g、40％）を得
た。

元素分析（C₂₁H₂₅NO₄・1/8H₂Oとして） 計算値（％）:C,70.51;H,7.12;N,3.92 測定値（％）:C,70.36;H,7.01;N,3.89 3b.2−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
シ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−イ
ル］酢酸メルル 50psiで３時間、４−シアノ−４−
（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニ
ル）シクロヘキサン−１−イリジン酢酸メチル（0.19
g、0.52ミリモル）のメタノール（10mL）中溶液を10％
パラジウム−炭で水素添加した。反応混合物をセライト
を介して濾過し、塩化メチレンで洗浄し、蒸発させた。
フラッシュカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン
／酢酸エチル（3:1）で溶離することによって精製し
て、油（0.16g、86％）を得た。

元素分析（C₂₁H₂₇NO₄として） 計算値（％）:C,70.56;H,7.61;N,3.92 測定値（％）:C,70.49;H,7.65;N,3.88 実施例２ シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
シ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−イ
ル］メタノール ２−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−イル］
酢酸メチル（0.18g、0.52ミリモル）のメタノール（0.0
25mL）および水素化ホウ素リチウム（0.2g、0.78ミリモ
ル）を有するエーテル（2.0mL）中の懸濁液を、アルゴ
ン雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩化メ
チレンおよび酸性水に分配し、３回抽出し、乾燥させ
（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。フラッシュカラム
クロマトグラフィーに付してヘキサン／酢酸エチル（1:
1）で溶離することによって精製して、白色固体（0.1
g、58.5％）を得た：融点119〜120℃。

元素分析（C₁₉H₂₅NO₃として） 計算値（％）:C,72.35;H,7.99;N,4.44 測定値（％）:C,71.96;H,7.90;N,4.33 実施例３ シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
シ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−イ
ル］メチルアミン アルゴン雰囲気下のシス−［４−シアノ−４−（３−
シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シク
ロヘキサン−１−イル］メタノール（0.05g、0.16ミリ
モル）のテトラヒドロフラン（1.2mL）中溶液をトリフ
ェニルホスフィン（0.04g、0.16ミリモル）、フタルイ
ミド（0.02g、0.16ミリモル）で処理し、次いで、ジエ
チルアゾジカルボキシラート（0.03mL、0.16ミリモル）
を滴下した。該反応フラスコをホイルで覆い、該混合物
を室温で30時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／
酢酸エチル（2:1）で溶離することによって精製して、
次いで、フタルイミド（0.06g、89.7％）を得、これ
を、アルゴン雰囲気下でエタノール（0.5mL）に溶解さ
せ、水素化ヒドラジン（0.08mL、0.15ミリモル）と一緒
に３時間還流させた。反応を冷却させ、沈澱物を濾去
し、濾液をシリカカラムに付し、生成物をクロロホルム
／メタノール（95:5）で溶離して油（0.3g、60％）を得
た。

元素分析（C₁₉H₂₆N₂O₃・1/4H₂Oとして） 計算値（％）:C,71.55;H,8.37;N,8.78 測定値（％）:C,71.47;H,8.21;N,8.67 実施例４ シス−［４−シアノ−４−（３−シクプロピルメトキ
シ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−イ
ル］メチレンオキシド アルゴン雰囲気下、室温での鉱油中80％水素化ナトリ
ウム（0.06g、2.00ミリモル）およびトリメチルスルホ
ニウムヨージド（0.41g、2.00ミリモル）の混合物に、
ジメチルスルホキシド（4mL）を滴下し、該反応混合物
を0.5時間撹拌した。４−シアノ−４−（３−シクロプ
ロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサ
ン−１−オン（0.50g、1.67ミリモル）のジメチルスル
ホキシド（2mL）中溶液を添加し、45時間撹拌し続け
た。該反応混合物を飽和塩化アンモニウムで急冷し、酢
酸エチルおよび水に分配し、乾燥させ（硫酸マグネシウ
ム）、溶媒を真空除去した。残留物をフラッシュクロマ
トグラフィーに付して酢酸エチル／ヘキサン（3:7）で
溶離することによって精製して、白色固体（0.28g、53
％）を得た：融点90〜91℃。

元素分析（C₁₉H₂₃NO₃・1/4H₂Oとして） 計算値（％）:C,71.79;H,7.45;N,4.41 測定値（％）:C,71.97;H,7.33;N,4.36 少量のトランス異性体（0.09g、17％）も単離され
た。

実施例５ シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメト
キシ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシシクロ
ヘキサン−１−イル］メタノール アルゴン雰囲気下のシス−［４−シアノ−４−（３−
シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シク
ロヘキサン−１−イル］メチレンオキシド（0.14g、0.4
5ミリモル）および水酸化カリウム（0.02g、0.36ミリモ
ル）のジメチルスルホキシド／水（85:15）（14mL）中
混合物を100〜110℃で1.5時間加熱し、冷却し、水で希
釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を水で４
回、食塩水で１回洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウ
ム）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーに付
して２％メタノール／ジクロロメタンで溶離することに
よって精製して、白色固体としてシス異性体（0.09g、6
0％）を得た：融点48〜50℃。

元素分析（C₁₉H₂₅NO₄・1/8H₂Oとして） 計算値（％）:C,68.39;H,7.63;N,4.20 測定値（％）:C,68.23;H,7.59;N,4.13 実施例６ トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
トキシ−４−メトキシフェニル）−１−シクロヘキサン
−１−イル］メチレンオキシド アルゴン雰囲気下、室温での鉱油中80％水素化ナトリ
ウム（0.33g、11ミリモル）およびトリメチルスルホキ
ソニウムヨージド（1.69g、7.67ミリモル）の混合物に
ジメチルスルホキシド（12mL）を滴下し、該反応混合物
を30分間撹拌した。４−シアノ−４−（３−シクロプロ
ピルメトキシ−３−メトキシフェニル）シクロヘキサン
−１−オン（2.00g、6.68ミリモル）のジメチルスルホ
キシド（5mL）中溶液を添加し、30分間撹拌し続けた。
該反応混合物を飽和塩化アンモニウムで急冷し、酢酸エ
チルおよび水に分配し、乾燥させ（硫酸マグネシウ
ム）、溶媒を真空除去した。残留物をフラッシュクロマ
トグラフィーに付して酢酸エチル／ヘキサン（1:3）で
溶離することによって精製して、無色の油（1.42g、68
％）を得た。

元素分析（C₁₉H₂₃NO₃・H₂Oとして） 計算値（％）:C,68.86;H,7.30;N,4.23 測定値（％）:C,69.22;H,7.11;N,4.17 出発物質も回収された（0.6g、30％）。

実施例７ トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
トキシ−４−メトキシフェニル）−１ヒドロキシシクロ
ヘキサン−１−イル］メタノール アルゴン雰囲気下でのトランス−［４−シアノ−４−
（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニ
ル）−シクロヘキサン−１−イル］メチレンオキシド
（1.31g、4.18ミリモル）および水酸化カリウム（0.14
g、2.5ミリモル）のジメチルスルホキシド／水（85:1
5）（140mL）中混合物を100〜110℃で１時間加熱し、次
いで、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し
た。有機抽出物を水で５回洗浄し、乾燥させ（硫酸マグ
ネシウム）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ
ーに付してメタノール／ジクロロメタン（3.5:96.5）で
溶離することによって精製して、粘着性白色固体として
トランス異性体（0.96g、69％）を得た：融点38〜42
℃。

元素分析（C₁₉H₂₅NO₄として） 計算値（％）:C,68.86;H,7.60;N,4.23 測定値（％）:C,68.96;H,7.62;N,4.03 治療法 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を用
いるために、それだけを使用するが、好ましい方法は、
標準的製薬慣習に従って、担体／希釈剤を含むそれらを
提供することである。デリバリーの選択方法および化合
物の安全性に適合し得るいずれの製剤を使用してもよ
い。当業者は、処方技術の分野における標準的慣習に従
って、許容される製剤を選択し、調製することができ
る。

式（Ｉ）の化合物は、所望の治療活性を生成するのに
充分量のかかる薬物を慣用方法に従って標準的な医薬的
担体と混合して調製した慣用の投与形態で、経口（この
経路によって有効な場合）、経口、静脈内、腹腔内およ
び筋肉内投与、局所的、非経口、または吸入によって投
与してもよい。

局所投与に対する治療効果について要求される式
（Ｉ）の化合物の量は、もちろん、選択される化合物、
病状の性質および重篤度ならびに治療を受ける動物によ
って変化し、最終的には医師の裁量による。

経口投与用の一日用量は、適当には約0.001mg/kgから
100mg/kg、好ましくは0.01mg/kgから40mg/kgの式（Ｉ）
の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離塩基とし
て換算）である。活性成分を一日に１〜６回、活性を示
すのに十分な量服用する。

実用例 実施例Ａ ヒト単球によるin vitro TNF産生に関する式（Ｉ）の化
合物の阻害効果 ヒト単球によるin vitro TNF産生に関する式（Ｉ）の
化合物の阻害効果は、バジャー（Badger）ら、EPO公開
出願第0411754A2号（1991年２月６日）およびハンナ（H
anna）、WO90/15534号（1990年12月27日）に記載されて
いるプロトコルにより測定できる。

実施例Ｂ 内毒素ショックの２つの実験を、式（Ｉ）の化合物に
関するin vivo TNF活性を測定するのに用いる。これら
の実験に用いるプロトコルは、バジャーら、EPO公開出
願第0411754A2号（1991年２月６日）およびハンナ、WO9
0/15534号（1990年12月27日）に記載されている。

本明細書において例示した化合物は、内毒素の注射に
より誘発されるTNFの血清レベルの低下において陽性のi
n vivo応答を示した。

実施例Ｃ PDEイソ酵素の単離 式（Ｉ）の化合物のホスホジエステラーゼ阻害活性お
よび選択性は、５つの異なるPDEイソ酵素組を用いて測
定できる。異なるイソ酵素源として用いた組織は以下の
とおりである:1）PDE I b:ブタ大静脈;2）PDE I c:モル
モット心臓;3）PDE III:モルモット心臓;4）PDE IV:ヒ
ト単球；および５）PDE V（「I a」とも言う）：イヌ気
管。PDE I a、I b、I cおよびIIIを、標準的クロマトグ
ラフィー技法を用いて部分的に精製する［トーフィーお
よびシースリンスキ（TorphyおよびCieslinski），モレ
キュラー・ファーマコロジー（Mol.Pharmacol.）,37;20
6〜214（1990）］。PDE IVを、動力学的に均質になるま
で、アニオン交換、続いてヘパリン−セファロース・ク
ロマトグラフィーの連続的使用により精製する［トーフ
ィー（Torphy）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル
・ケミストリー（J.Biol.Chem.）、267:1798〜1804（19
92）］。

ホスホジエステラーゼ活性は、トーフィーおよびシー
スリンスキ、モレキュラー・ファーマコロジー,37:206
〜214（1990）のプロトコルにおいて記載されているよ
うに試験する。式（Ｉ）について本明細書に記載されて
いる実施例の化合物は、ナノモルからμＭの範囲にて正
のIC₅₀を示した。

実施例Ｄ 選択されたPDE IV阻害剤の、完全な組織におけるcAMP
蓄積増加能をＵ−937細胞を用いて評価し、ヒト単球細
胞系は多量のPDE IVを含有することが示された。完全細
胞におけるPDE IV阻害活性を評価するために、非分化Ｕ
−937細胞（約10⁵細胞／反応管）を種々の濃度（0.01〜
1000μＭ）のPDE阻害剤と共に１分間インキュベート
し、１μＭプロスタグランジンE₂でさらに４分間インキ
ュベートした。反応開始の５分後に、17.5％の過塩素酸
を添加することにより細胞を溶解させ、1M炭酸カリウム
を添加することによりそのpHを中和させ、RIAによりcAM
P含量を評価した。この検定の一般的プロトコルは、ブ
ルッカー（Brooker）ら、ラジオイムノアッセイ・オブ
・サイクリックAMP・アンド・サイクリックGMP（Radioi
mmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMP），アドブ
・サイクリック・ヌクレオチド・レス（Adv.Cyclic Nuc
leotide Res.）,10:1〜33（1979）に記載されている。
式（Ｉ）について本明細書に記載されている実施例の化
合物は、前記検定においてμＭの範囲にて正のEC₅₀を示
した。

これらの化合物を本発明の記載に従って投与した場
合、毒性効果は何ら考えられない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、 R₁は−（CR₄R₅）_rR₆（ここで、アルキル部分は、１また
   はそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい）； ｒは０〜6; R₄およびR₅は、独立して、水素またはC_1-2アルキルから
   選択され； R₆はC_3-6シクロアルキルまたは１もしくは２個の不飽和
   結合を含有するC_4-6シクロアルキル（ここで、シクロア
   ルキルおよび複素環部分は１〜３個のメチル基または１
   個のエチル基で置換されていてもよい）； ＸはYR₂; ＹはＯまたはＳ（Ｏ）_ｍ′； ｍ′は０、１または2; X₂はＯまたはNR₈; R₂は、独立して、１またはそれ以上のハロゲンで置換さ
   れていてもよい−CH₃または−CH₂CH₃から選択され； R₃は−CH＝CR_８′Ｒ_８′、CNまたはＣ≡CR_８′； ＺはCR₈R₈OR₁₄、CR₈R₈NR₁₀R₁₄またはCR₈R₈C（Ｏ）OR₁₄; X₅はH;あるいは、ＺおよびX₅は、一緒になって−CR₈R₈O
   −； R₈は、独立して、水素またはR₉から選択され； Ｒ_８′はR₈またはフッ素； R₉は、１〜３個のフッ素により置換されていてもよいC
   _1-4アルキル； R₁₀はOR₈またはR₁₁; R₁₁は水素または１〜３個のフッ素により置換されてい
   てもよいC_1-4アルキル； R₁₄は水素を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. 【請求項２】２−［４−シアノ−４−（３−シクロペン
   チルオキシ４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１
   −イル］酢酸メチル； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
   シ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−イ
   ル］メタノール； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
   シ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−イ
   ル］メチルアミン； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
   シ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−1,1−ジ
   イル］オキシラン； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
   シ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシシクロヘ
   キサン−１−イル］メタノール； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
   トキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−1,1
   −ジイル］オキシラン；または トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
   トキシ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシシク
   ロヘキサン−１−イル］メタノール である請求項１記載の化合物。