CN104185420B - 用于治疗或预防逆转录病毒和其它病毒感染的抗病毒jak抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了治疗和预防HIV感染的化合物、组合物和方法。所述化合物为吡咯[2,3‑b]吡啶和吡咯[2,3‑b]嘧啶JAK抑制剂。还公开了这些JAK抑制剂和另外的抗逆转录病毒化合物的组合，所述抗逆转录病毒化合物例如NRTI、NNRTI、整合酶抑制剂、进入抑制剂、蛋白酶抑制剂等。在一个实施方案中，所述组合包括腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶和鸟嘌呤核苷抗病毒剂的组合，任选地与至少一种另外的通过不同于核苷类似物的机制起作用的抗病毒剂进一步组合。该组合具有消灭HIV在受感染的患者中存在的可能性。

Description

用于治疗或预防逆转录病毒和其它病毒感染的抗病毒JAK抑 制剂
背景技术
1983年，AIDS的病原学原因被确定为人类免疫缺陷病毒(HIV-1)。1985年，据报道，合成核苷3’-叠氮基-3’-脱氧胸腺嘧啶核苷(AZT)抑制人类免疫缺陷病毒的复制。从那以后，许多其它合成核苷，包括2',3'-双脱氧肌苷(DDI)，2',3'-双脱氧胞苷(DDC)，2',3'-双脱氧-2',3'-双脱氢胸苷(D4T)，((1S,4R)-4-[2-氨基-6-(环丙胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-硫酸甲醇(ABC)，顺式-2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷((-)-FTC)，以及(-)-顺式-2-羟甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷(3TC)，已证明可有效对抗HIV-1。在通过细胞激酶细胞磷酸化为5’-三磷酸盐后，这些合成的核苷并入病毒DNA的生长线，由于没有3’羟基的存在引起链终止。它们也可抑制病毒酶逆转录酶。
HIV-1的耐药变体可在用抗病毒剂长期治疗后出现。药物抗性最典型地通过编码病毒复制中所使用的酶的基因突变而发生，并且在HIV-1的情况下，最典型的酶是逆转录酶，蛋白酶或DNA聚合酶。近来，已经证实通过将化合物与第二种、以及或许第三种抗病毒化合物组合或交替施用能够延长、强化或恢复抗HIV-1感染的药物的效力，上述抗病毒化合物诱导与主要药物(principle drug)导致的不同的突变。可替代地，所述药物的药代动力学、生物学分布或其他参数能够通过这样的组合或交替疗法而发生改变。一般而言，组合疗法通常要优于交替疗法，因为组合疗法对病毒产生多重并行的压力。然而，药物抗性仍可出现，并且还没有鉴定出有效的治疗，这样患者最后可能停止治疗。
使用粘附抑制剂和融合抑制剂以及其它抗病毒药物治疗AIDS已经有点有效。目前对于HIV-1感染的临床治疗包括称为高效抗逆转录病毒疗法("HAART")的三种药物组合。HAART通常包含核苷逆转录酶抑制剂，非核苷逆转录酶抑制剂和HIV-1蛋白酶抑制剂的不同组合。在顺从的患者中，HAART对于AIDS可有效降低HIV-1感染的死亡率和延缓病程。然而，这些多药疗法不能消除HIV-1并且长期治疗常常导致多药抗性。并且，这些药物中的许多为高毒性的和/或需要复杂的给药方案，这降低了顺从性并限制了效力。因此，存在对于开发预防和治疗HIV-1感染和AIDS的其它药物的持续需求。
具有使采用传统抗逆转录病毒疗法的患者的病毒学失败最小化的组合疗法将是有用的。提供可通过完全破坏所有病毒储库中的病毒来提供对HIV/AIDS治疗的疗法也将是有用的。本发明提供此类疗法，以及使用该疗法治疗的方法。
发明概述
提供了抗逆转录病毒JAK抑制剂，包括该抑制剂的组合物，以及其用于治疗病毒感染的方法。可使用本文所述化合物治疗的病毒的实例包括HIV(包括HIV-1和HIV-2)，黄病毒科病毒(比如HCV和登革病毒)，以及甲病毒(比如基孔肯雅病毒)。
代表性的JAK抑制剂包括美国专利第7,598,257号中公开的那些，其中的一个实例为鲁索利替尼(Jakafi,Incyte)，其具有如下所示的结构：
代表性的JAK抑制剂还包括美国专利第Re 41,783；7,842,699；7,803,805；7,687,507；7,601,727；7,569,569；7,192,963；7,091,208；6,890,929,6,696,567；6,962,993；6,635,762；6,627,754；以及6,610,847号中公开的那些，其中的一个实例为托法替尼(Pfizer)，其具有如下所示的结构：
并且其具有化学名称3-{(3R,4R)-4甲基-3-[甲基-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧-丙腈。
在一个实施方案中，所述化合物具有下式：
其中：
或者其药学上可接受的盐；其中
R1为式的基团
其中y为0,1或2；
R4选自由氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基组成的组，其中所述烷基，烯基和炔基任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，硝基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰氨基取代；或者
R4为(C3-C10)环烷基，其中所述环烷基任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，氰基(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，硝基，硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R5为(C2-C9)杂环烷基，其中所述杂环烷基必须由一个至五个羧基，氰基，氨基，氘，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH，(C1-C6)烷基氨基-CO--，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基，硝基，氰基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，硝基(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基，氨基(C1-C6)酰基，氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基，R15R16N--CO--O--，R15R16N--CO--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S(O)m，R15R16NS(O)m，R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基，R15S(O)mR16N，R15S(O)mR16(C1-C6)烷基，其中m为0,1或2并且R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或下式的基团取代：
其中a为0，1，2，3或4；
b，c，e，f和g各自独立地为0或1；
d为0，1，2或3；
X为S(O)n(其中n为0，1或2)；氧，羰基或--C(＝N-氰基)-；
Y为S(O)n(其中n为0，1或2)；或者羰基；以及
Z为羰基，C(O)O--，C(O)NR—或S(O)n(其中n为0，1或2)；
R6，R7，R8，R9，R10和R11各自独立地选自由氢或任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，氰基(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，硝基，硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代的(C1-C6)烷基组成的组；
R12为羧基，氰基，氨基，氧，氘，羟基，三氟甲基，(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO—NH，(C1-C6)烷基氨基-CO--，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷基氨基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基，硝基，氰基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，硝基(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基，氨基(C1-C6)酰基，氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基，R15R16N--CO--O--，R15R16N--CO--(C1-C6)烷基，R15C(O)NH，R15OC(O)NH，R15NHC(O)NH，(C1-C6)烷基-S(O)m，(C1-C6)烷基-S(O)m--(C1-C6)烷基，R15R16NS(O)m，R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基，R15S(O)mR16N或R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0,1或2并且R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R2和R3各自独立地选自由氢，氘，氨基，卤代，羟基，硝基，羧基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基组成的组，其中所述烷基，烷氧基或环烷基任选地由选自卤代，羟基，羧基，氨基(C1-C6)烷基硫基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C5-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基，(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基的一个至三个基团取代；或者R2和R3各自独立地为(C3-C10)环烷基，(C3-C10)环烷氧基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳基氨基，(C1-C6)烷基硫基，(C6-C10)芳基硫基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C6-C10)芳基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--，(C1-C6)烷基氨基-CO--，(C5-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基或者(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基，杂环烷基和芳基任选地由一个至三个卤代，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-CO--NH--，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--，(C1-C6)烷基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--(C1-C6)烷氧基，羧基，羧基(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷氧基，苄氧羰基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳基，氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羧基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基，(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--，(C1-C6)烷基-CO--NH--，氰基，(C5-C9)杂环烷基，氨基-CO--NH--，(C1-C6)烷基氨基-CO--NH--，((C1-C6)烷基)2氨基-CO--NH--，(C6-C10)芳基氨基-CO--NH--，(C5-C9)杂芳基氨基-CO--NH--，(C1-C6)烷基氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代。
所述JAK抑制剂还包括式B的化合物：
包括其药学上可接受的盐形式或前药，其中：
A1和A2独立地选自C和N；
T，U和V独立地选自O，S，N，CR5和NR6；
其中由A1，A2，U，T和V形成的五元环为芳香族的；
X为N或CR4；
Y为C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，C2-8亚炔基，(CR11R12)p--(C3-10环亚烷基)-(CR11R12)q，(CR11R12)p-(亚芳基)-(CR11R12)q，(CR11R12)\p--(C1-10杂环亚烷基)-(CR11R12)q，(CR11R12)p-(杂亚芳基)-(CR11R12)q，(CR11R12)pO(CR11R12)q，(CR11R12)pS(CR11R12)q，(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q，(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q，(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q，(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q，(CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q，(CR11R12)pNRc(CR11R12)q，(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q，(CR11R12)pS(O)(CR11R12)q，(CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q，(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q或(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q，其中所述C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，C2-8亚炔基，环亚烷基，亚芳基，杂环亚烷基或杂亚芳基任选地由1，2或3个独立地选自-D1-D2-D3-D4的取代基取代；
Z为H,卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，＝C--Ri，＝N--Ri，Cy1，CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl)Rb和S(O)2NRcRd，其中所述C1-8烷基，C2-8烯基或C2-8炔基优选地由1个，2个，3个，4个，5个或6个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy1，CN，N2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl))Rb和S(O)2NRcRd的取代基取代；
其中，当Z为H时，n为1；
或者--(Y)n-Z部分与i)所述部分所连接的A2，ii)T或V的R5或R6，以及iii)T或V的R5或R6所连接的C或N原子一起形成与由A1A2,U,T和V形成的五元环稠合的4元至20元芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基环，其中所述4元至20元芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基环任选地由1,2,3,4或5个独立地选自(W)m-Q的取代基取代；
W为C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，C2-8亚炔基，O，S，C(O)，C(O)NRc'，C(O)O，OC(O)，OC(O)NRc'，NRc'，NRc'C(O)NRd'，S(O)，S(O)NRc'，S(O)2或者S(O)2NRc'；
Q为H，卤代，CN，NO2，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-8卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基，其中所述C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-8卤代烷基，芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基任选地由1个，2个，3个或4个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy2，CN，NO2，ORa'，SRa'，C(O)Rb'，C(O)NRc'Rd'，C(O)ORa'，OC(O)Rb'，OC(O)NRc'Rd'，NRc'Rd'，NRc'C(O)Rb'，NRc'C(O)N Rc'Rd'，N Rc'C(O)ORa'，S(O)Rb'，S(O)N Rc'Rd'，S(O)2Rb'，NRc'S(O)2Rb'和S(O)2N Rc'Rd'的取代基所取代；
Cy1和Cy2独立地选自芳基，杂芳基，环烷基和杂环烷基，每个任选地由1,2,3,4或5个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，CN，NO2，ORa”，SRa”，C(O)Rb”，C(O)NRc′′Rd”，C(O)ORa”，OC(O)Rb”，OC(O)N Rc′′Rd”，NRc′′Rd”，NRc′′C(O)Rb”，NRc”C(O)ORa”，NRc”S(O)Rb”，NRc”S(O)2Rb”，S(O)Rb”，S(O)NRc”Rd”，S(O)2Rb”和S(O)2NRc”Rd'的取代基取代；
R1，R2，R3和R4独立地选自H，卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，CN，NO2，OR7，SR7，C(O)R8，C(O)NR9R1O，C(O)OR7OC(O)R8，OC(O)NR9R10，NR9R10，NR9C(O)R8，NRcC(O)OR7，S(O)R8，S(O)NR9R10，S(O)2R8，NR9S(O)2R8和S(O)2NR9R10；
R5为H，卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，CN，NO2，OR7，SR7，C(O)R8，C(O)NR9R10，C(O)OR7，OC(O)R8，OC(O)NR9R10，NR9R10，NR9C(O)R8，NR9C(O)OR7，S(O)R8，S(O)NR9R10，S(O)2R8，NR9S(O)2R8，或S(O)2NR9R10；
R6为H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，OR7，C(O)R8，C(O)NR9R10，C(O)OR7，S(O)R8，S(O)NR9R10，S(O)2R8或S(O)2NR9R10；
R7为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基；
R8为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基；
R9和R10独立地选自H，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基羰基，芳基羰基，C1-6烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基和杂环烷基烷基；
或者R9和R10与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基；
R11和R12独立地选自H和-E1-E2-E3-E4；
D1和E1独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，杂亚芳基和杂环亚烷基，其中所述C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，杂亚芳基和杂环亚烷基中的每一个任选地由1个，2个或3个独立地选自卤代，CN，NO2，N3，SCN，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代；
D2和E2独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，(C1-6亚烷基)r--O--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--S--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--NRc--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--CO--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--COO--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--CONRc--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--SO--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--SO2--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--SONRc--(C1-6亚烷基)s和(C1-6亚烷基)r--NRcCONRf--(C1-6亚烷基)，其中所述C1-6亚烷基，C2-6亚烯基和C2-6亚炔基中的每一个任选地由1个，2个或3个独立地选自卤代，CN，NO2，N3，SCN，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代；
D3和E3独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，杂亚芳基和杂环亚烷基，其中所述C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，杂亚芳基和杂环亚烷基中的每一个任选地由1个，2个或3个独立地选自卤代，CN，NO2，N3，SCN，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代；
E4和E4独立地选自H，卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy1，CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRa，C(O)ORa，OC(O)RbOC(O)NRcRd NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl)Rb和S(O)2NRcRd，其中所述C1-8烷基，C2-8烯基或C2-8炔基任选地由1个，2个，3个，4个，5个或6个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy1，CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl))Rb，和S(O)2NRcRd的取代基取代；
Ra为H，Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基和杂环烷基的取代基取代；
Rb为H，Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基和杂环烷基的取代基取代；
Ra'和Ra”独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基和杂环烷基的取代基取代；
Rb'和Rb”独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基和杂环烷基的取代基取代；
Rc和Rd独立地选自H，Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基任选地由1个，2个或3个独立地选自Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基和卤代磺酰基的取代基取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基，所述4元，5元，6元或7元杂环烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基和卤代磺酰基的取代基取代；
Rc'和Rd'独立地选自H，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基和杂环烷基的取代基取代；
或者Rc'和Rd'与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基，所述4元，5元，6元或7元杂环烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基和杂环烷基的取代基取代；
Rc”和Rd”独立地选自H，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，C1-6卤代烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基和杂环烷基的取代基取代；
或者Rc”和Rd”与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基，所述4元，5元，6元或7元杂环烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基和杂环烷基的取代基取代；
Ri为H，CN，NO2或C1-6烷基；
Re和Rf独立地选自H和C1-6烷基；
Ri为H，CN或NO2；
m为0或1；
n为0或1；
p为0，1，2，3，4，5或6；
q为0，1，2，3，4，5或6；
r为0或1；并且
s为0或1。
其它JAK抑制剂包括CEP-701(来他替尼,Cephalon Technology)，JAK 2 FL3激酶；AZD1480(Astra Zeneca)，JAK2抑制剂；LY3009104/INCB28050(Eli Lilly,Incyte)，JAK 1/2抑制剂；Pacritinib/SB1518(S*BIO)，JAK 2抑制剂；VX-509(Vertex)，JAK 3抑制剂；GLPG0634(Galapagos)，JAK 1抑制剂；INC424(Novartis)，JAK抑制剂；R-348(Rigel)，JAK 3抑制剂；CYT387(YM Bioscience)，JAK1/2抑制剂；TG 10138，JAK 2抑制剂；AEG 3482(Axon)，JAK抑制剂；以及它们的药学上可接受的盐和前药。
来他替尼具有下式：
AEG 3482具有下式：
TG 10138具有下式：
CYT387具有下式：
AZD1480具有下式
LY3009104被认为是(R)-3-(4-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基-3-环戊基-丙腈
Pacritinib具有下式：
所述化合物包括在美国公开号20110020469；20110118255；20100311743；20100310675；20100280026；20100160287；20100081657；20100081645；20090181938；20080032963；20070259869；和20070249031中描述的那些。
所述化合物还包括在美国公开号20110251215；20110224157；20110223210；20110207754；20110136781；20110086835；20110086810；20110082159；20100190804；20100022522；20090318405；20090286778；20090233903；20090215766；20090197869；20090181959；20080312259；20080312258；20080188500；以及20080167287；20080039457中描述的那些。
所述化合物还包括在美国公开号20100311693；20080021013；20060128780；20040186157；和20030162775中描述的那些。
所述化合物还包括在美国公开号20110245256；20100009978；20090098137；和20080261973中描述的那些。
所述化合物还包括在美国公开号20110092499中描述的那些。代表性的化合物包括：
1. 7-碘代-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 2. 7-(4-氨基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 3. N-(4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙烯酰胺 4. 7-(3-氨基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2--胺5. N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙烯酰胺 7. N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 8. 甲基2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-羧酸盐 9. N-(4-吗啉代苯基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2-胺 10. 7-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶--2-胺 11. 4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺 12. N,N-二甲基-3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺 13. 1-乙基-3-(2-甲氧基-4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)尿素 14. N-(4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺15. 2-甲氧基-4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)酚-l 16. 2-氰基-N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基-)苯基)乙酰胺 17. N-(氰基甲基)-2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺 18. N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺 19. 1-乙基-3-(4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)尿素 20. N-(3-硝基苯基)-7-苯基噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 21. 7-碘代-N-(3-硝基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 22. N1-(7-(2-乙基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺 25. N-叔丁基-3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺 26. N1-(7-碘代噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺 28. 7-(4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 29. 7-(2-乙基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 30. N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基-)乙酰胺 31. N-(氰基甲基)-N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺 32. N-(氰基甲基)-N-(4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7--基)苯基)甲烷磺酰胺 33. N-(3-(5-甲基-2-(4-吗啉代苯基氨基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺 34. 4-(5-甲基-2-(4-吗啉代苯基氨基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺 36. N-(4-(5-甲基-2-(4-吗啉代苯基氨基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺 37. 7-碘代-N-(4-吗啉代苯基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2-胺 38. 7-(2-异丙基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺39. 7-溴代-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 40. N7-(2-异丙基苯基)-N2-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2,7-二胺 41. N7-(4-异丙基苯基)-N2-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2,7-二胺 42. 7-(5-氨基-2-甲基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 43. N-(氰基甲基)-4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺 44. 7-碘代-N-(3-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 45. 7-(4-氨基-3-硝基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2--胺 46. 7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 47.(3-(7-碘代噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)甲醇 48.N-叔丁基-3-(2-(3-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺 49. N-叔丁基-3-(2-(3-(羟基甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺 50. N-(4-吗啉代苯基)-7-(4-硝基苯基硫)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2-胺 51. N-叔丁基-3-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺 52. 7-(4-氨基-3-硝基苯基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 53. N-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 54. N-叔丁基-3-(2-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺 55. 7-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺56. N-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 57. N-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 58. 7-碘代-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 59. N-叔丁基-3-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺 60. 2-氰基-N-(4-甲基-3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙酰胺 61.乙基3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯甲酸盐 62. 7-溴代-N-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 63. N-(3-(2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙酰胺 64. N-(氰基甲基)-3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基-)苯甲酰胺 65. N-叔丁基-3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺66. N-叔丁基-3-(2-(4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺 67.叔丁基4-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-1-羧酸盐 68. 7-溴代-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 69. N-叔丁基-3-(2-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)噻吩[3,-2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺70. N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺71. N-(氰基甲基)-3-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺72. N-叔丁基-3-(2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]-嘧啶-7-基)苯磺酰胺 73.叔丁基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)氨基甲酸苄酯74. 3-(2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺 75.7-(3-氯代-4-氟代苯基)-N-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻吩-[3,2-d]嘧啶-2-胺76.叔丁基4-(2-(4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-1-羧酸盐 77. 7-(苯并[d][1,3]二氧代-5-基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 78.叔丁基5-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-1H-吲哚-1-羧酸盐 79. 7-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺80.叔丁基4-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐 81.叔丁基吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)氨基甲酸苄酯82. N-(3-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-苯基)乙酰胺 83. N-(4-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙酰胺 84. N-(3-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺 85. 7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩-[3,2-d]嘧啶-2-胺 86. N-(2-甲氧基-4-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙酰胺 87. 7-溴代-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 88.(3-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇 89.(4-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇 90.(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇91.(4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇 92. N-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苄基)甲烷磺酰胺 93.叔丁基吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)氨基甲酸苄酯 94. N-(4-(吗啉代甲基)苯基)-7-(3-(哌嗪-1-基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 95. 7-(6-(2-吗啉代乙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 96. 7-(2-乙基苯基)-N-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 97. 7-(4-(氨基甲基)苯基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 98. N-(4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 99. N-(2,4-二甲氧基苯基)-7-苯基噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 100.7-溴代-N-(3,4-二甲氧基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 101. N-(3,4-二甲氧基苯基)-7-苯基噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺
R348(Rigel)在Velotta等人的“A novel JAK3 inhibitor,R348,attenuateschronic airway allograft rejection,”Transplantation.2009年3月15日；87(5):653-9中进行了定义。
本发明还涉及式A和式B的化合物，以及本文所述其它JAK抑制剂的药学上可接受的酸加成盐的用途。用于制备本发明的前述碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为形成无毒酸加成盐的那些，所述无毒酸加成盐即包含药学上可接受的阴离子的盐，比如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸性磷酸盐，醋酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酸性柠檬酸盐，酒石酸盐，酒石酸氢盐，琥珀酸盐，马来酸盐，延胡索酸盐，葡糖酸盐，蔗糖盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。
本发明还涉及式A和式B的碱加成盐的用途。可用作制备本质上为酸性的式A和式B的那些化合物的药学上可接受的碱盐(base salts)的试剂的化学碱为与此类化合物形成无毒碱盐的那些。此类无毒碱盐包括但不限于来源于此类药学上可接受的阳离子比如碱金属阳离子(例如，钾和钠)和碱土金属阳离子(例如，钙和镁)的那些，铵或水溶性胺加成盐比如N-甲葡糖胺-(葡甲胺)，和低级烷醇铵及药学上可接受的有机胺类的其它碱盐。
本文所述JAK抑制剂包括所有的构象异构体，例如顺式和反式异构体。具有不对称中心的那些化合物以不同的对映体和非对映体形式存在。本发明涉及化合物的所有光学异构体和立体异构体以及其混合物的用途，并且涉及可利用或包含它们的所有药物组合物和治疗方法。就这一点而言，本发明包括E和Z两种构型。式A和式B的化合物也可作为互变异构体而存在。本发明涉及所有此类互变异构体及其混合物的用途。
本发明还涵盖含有式A和式B的化合物的前药的药物组合物。本发明还涵盖治疗或预防可由蛋白激酶，比如酶Janus Kinase 1,2或3的抑制剂治疗或预防的病毒感染的方法，所述方法包括施用式A和式B化合物的前药。具有游离的氨基，酰胺基(amido)，羟基或羧基基团的式A和式B化合物可转化为前药。前药包括其中一个氨基酸残基或两个或更多(即，两个，三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过肽键与式A和式B化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团共价连接的化合物。所述氨基酸残基包括20个天然存在的氨基酸，通常用三个字母符号指定，并且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜(methioine sulfone)。前药还包括其中碳酸盐、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通过前药侧链的羰基碳共价键合到式A和式B的上述取代基的化合物。
所述JAK抑制剂还可与其它抗逆转录病毒剂组合使用，其它抗逆转录病毒剂包括逆转录酶抑制剂，比如核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)，非核苷病毒聚合酶抑制剂，蛋白酶抑制剂，融合抑制剂，进入抑制剂，粘附抑制剂，和整合酶抑制剂比如雷特格韦(raltegravir)(拉替拉韦(Isentress))或MK-0518，GS-9137(埃替格韦(Elvitegravir)，Gilead Sciences)，GS-8374(Gilead Sciences)或GSK-364735。
在一个实施方案中，除了本文所述JAK抑制剂外，所述组合还包括至少一种腺嘌呤核苷抗病毒剂，至少一种胞嘧啶核苷抗病毒剂，至少一种鸟嘌呤核苷抗病毒剂，和至少一种胸腺嘧啶核苷抗病毒剂。在该实施方案的一个方面，治疗组合包括，并且进一步包括选自逆转录酶抑制剂，特别是非核苷病毒聚合酶抑制剂，蛋白酶抑制剂，融合抑制剂，进入抑制剂，粘附抑制剂，和整合酶抑制剂比如雷特格韦(拉替拉韦)或MK-0518，GS-9137(埃替格韦，Gilead Sciences)，GS-8374(Gilead Sciences)或GSK-364735中的至少一种附加剂。
某些JAK抑制剂也是CYP3A4的抑制剂，这意味着它们将显著增加结合CYP3A4的任何抗HIV药物(包括HIV-1蛋白酶抑制剂)的Cmax血浆水平。
据信，该疗法，特别是当在HIV-1感染发展的早期阶段施用时，具有消除患者中的HIV-1感染的可能性。虽然不希望受限于特定的理论，然而据信所述JAK抑制剂以不大可能引起抗性的方式起作用(即，不涉及酶的抑制，或者以将引起酶突变的方式的修饰碱基的引入)。
而且，当所述JAK抑制剂与包含所有可能的碱基(ACTG)的不同核苷组合时，任选地在附加剂的存在下，所述组合使病毒适应其逆转录酶并发展对任何类别的核苷抗病毒核苷(即，腺嘌呤，胞嘧啶，胸腺嘧啶，或鸟嘌呤)的抗性的能力最小化，因为它将对存在的至少一种其它核苷抗病毒剂，和/或附加的非NRTI治疗剂敏感。此外，采用不同碱基攻击相同靶标比如HIV-1聚合酶的活性位点使得所有可能生长的病毒DNA链发生完全和彻底的链终止。除了四种不同核苷之外，使用NNRTI(ACTG类似物)可能更加有效，因为NNRTI结合于HIV-聚合酶并通过在酶活性部位的天然核苷相互作用而导致酶的构型发生改变从而阻止链延伸。
在这些实施方案的任一个中，附加的治疗剂可与这些剂，特别是包括具有不同攻击模式的剂组合使用。此类剂包括但不限于：抗病毒剂，比如细胞因子，例如rIFNα、rIFNβ、rIFNγ；两性霉素B，作为具有抗HIV活性的脂质结合分子的；特定的病毒诱变剂(例如，病毒唑(ribavirin))，HIV-1VIF抑制剂和糖蛋白加工抑制剂。代表性的抗TNFα疗法包括但不限于英夫利昔(golimumab)(Remicade)，阿达木单抗(adalimumab)(Humira)，妥珠单抗(certolizumab pegol)(Cimzia)，和高利单抗(golimumab)(Simponi)，单独或与循环受体融合蛋白比如依那西普(Enbrel)一起。
当组合施用时，所述剂可以单一剂型或多种剂型施用。在一些实施方案中，一些抗病毒剂为口服施用，而其它抗病毒剂通过注射施用，其可在大约相同的时间或不同的时间发生。
所述药物可以不同的方式使用以治疗或预防HIV，并且，在一个实施方案中，治愈HIV感染。本发明包含两种类型的抗病毒剂或其药学上可接受的衍生物的组合，这种组合是协同的，即比两者之中的任一剂或单独的疗法更好。
在一个实施方案中，使用本文所述的JAK抑制剂，巨噬细胞耗尽剂(例如，装载氯膦酸盐的脂质体，氯化钆(GdCl))，加上HAART疗法的组合。
在另一个实施方案中，使用组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC抑制剂)和白介素7(IL-7)和HAART和JAK抑制剂的组合。
在另一个实施方案中，在施用疫苗或免疫调节剂前、期间或后，向患者施用JAK抑制剂。
也可使用这些方法的组合。
本文所述抗病毒组合提供了治疗的手段，其不仅可减小抗病毒活性所需的单个药物的有效剂量，从而减小毒性，还可增进其绝对的抗病毒效应，由于通过多种机制攻击病毒。也就是说，本文所述的各种组合均是有用的，因为它们的协同作用允许较少药物的使用，和/或当以与单独使用时相同的量使用时增加药物的效力。
单独或组合使用JAK抑制剂提供一种防止病毒抗性的发展的手段，从而为临床医生提供更有效的治疗。
单独或组合或交替疗法中使用的本发明JAK抑制剂可用于预防和治疗HIV-1感染和其它相关病况比如AIDS相关综合征(ARC)、持续性全身***病(PGL)、AIDS相关神经性病况、抗HIV抗体阳性和HIV阳性病况、卡波济氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、血小板减少性紫癜和机会性感染。此外，这些化合物或制剂可在抗HIV抗体或HIV抗原阳性或者已接触HIV的个体中预防性地使用以预防或延迟临床疾病的进程。所述疗法也可用于治疗其他病毒感染，比如HIV-2。
本发明包括用于黄病毒科病毒感染，包括丙型肝炎病毒属(HCV)、瘟病毒属(BVDV,CSFV,BDV)或黄病毒属(登革病毒，日本脑炎病毒群(包括西尼罗病毒)和黄热病病毒)以及甲病毒属比如基孔肯雅病毒的所用成员，的治疗或预防的方法，治疗或预防(prophylaxis)的用途。
附图说明
图1是显示在急性感染的静息的巨噬细胞中，以及在外周血单核(PBM)细胞中JAK抑制剂托法替尼或Jakafi对比FDA批准的对照AZT和3TC的效能和毒性的图表。半数有效抗病毒浓度(EC50)数据(效能)按照化合物的μM浓度进行显示。还显示了在PBM、细胞、CEM细胞和Vero细胞中的IC50值(毒性)(μM)。
图2是显示在与所述化合物一起孵育5天的活化的PBM细胞中各种浓度的托法替尼或Jakafi对细胞增殖的影响[总细胞数目(106个细胞)对μM药物]的图表。显示环己酰亚胺作为阳性对照，并且也显示了用于每个化合物的“细胞加培养基”对照。
图3是显示在与所述化合物一起孵育5天的活化的PBM细胞中各种浓度的托法替尼或Jakafi对细胞活力的影响(％活力对μM药物)的图表。显示环己酰亚胺作为阳性对照，也显示了用于每个化合物的“细胞加培养基”对照。
图4a-f显示在评定活力前暴露于各种浓度的Jakafi或托法替尼5天的PHA+IL-2刺激的原代人淋巴细胞的使用碘化丙啶的流式细胞检测分析结果(流式细胞术)。直方图和散点图为用来自8个供体的混合细胞进行的至少3个独立的实验中获得的代表性数据。
图4a为显示侧向散射(SSC)门限策略的散点图，其中第一个图中X轴为侧向散射脉冲高度(SSC-h)以及Y轴为侧向散射脉冲宽度(SSC-w)，以及在第二个图中，用前向散射脉冲高度(FSC-H)的X轴和前向散射脉冲宽度(FSC-W)的Y轴显示前向散射光(FSC)，并且建立基于前向散射(FSC)和侧向散射(SSC)的门限策略并在所有样品(A)中一致地使用。
图4B为显示使用碘化丙啶染色的流式细胞术研究结果的直方图，其由藻红蛋白(PE-A)通道读数，观察活细胞的细胞计数。碘化丙啶为大分子，其专门***死细胞/垂死细胞的DNA并可通过PE荧光检测(流式细胞术)。活细胞不摄取碘化丙啶，因此它们没有荧光或不能通过PE通道检测。在药物不存在下孵育的细胞为92.8％的存活(因此这些细胞中的92.8％不摄取碘化丙啶染料)，以及暴露于95℃加热1分钟的细胞(死细胞的阳性对照)为2.8％的存活(因此仅2.8％的细胞为碘化丙啶染色阴性，而97.2％是死的，因此对碘化丙啶染色阳性)(B)。数据按照每个样品中的总的细胞百分数进行显示，其中基于在药物不存在下培养的活细胞建立门限。
图4c显示比较暴露于Jakafi的细胞和没有药物(即，对照)的细胞的细胞活力的直方图，对于0.1μM Jakafi，1.0μM Jakafi，10μM Jakafi和50μM Jakafi的浓度。
图4d显示比较暴露于托法替尼的细胞和没有药物(即，对照)的细胞的细胞活力的直方图，对于0.1μM托法替尼，1.0μM托法替尼，10μM托法替尼和50μM托法替尼的浓度。
图4e和4f为分别显示图4c(Jakafi)和4d(托法替尼)所示实验的平均偏差和标准偏差的图表；
图5a和5b为显示在原代人淋巴细胞(图5a)和巨噬细胞(图5b)中共同施用jakafi和托法替尼的HIV-1复制对未处理对照的百分比抑制的图表。数据按照Y轴上的百分比抑制(％)对X轴上的药物浓度(μM)进行显示。
图6a和6b为Jakafi和托法替尼针对原代人淋巴细胞中的各种抗NRTI的HIV-1的50倍倍增(FI50)和90倍倍增(FI90)的图表。还显示了用NRTI AZT，(-)FTC，3TC，D4T，ddI，EFV和TDF的结果。
图7a-7d为显示各种Jak抑制剂(环己酰亚胺(黑色线)，托法替尼(灰色线)，以及Jakafi(虚线))对PHA(图7a和7c)或者PHA+IL-2(图7b和7d)刺激的原代人淋巴细胞的增殖和活力的影响的图表。图7a和7b按照％活细胞对Jak抑制剂的浓度(μM)进行显示。图7c和7d按照细胞计数(106个细胞)对Jak抑制剂的浓度(μM)进行显示。
图8a和8b为显示托法替尼和Jakafi抑制潜伏的HIV-1的再活化的图表。图8a显示在原代的基于中央记忆的T细胞潜伏模型(Bosque和Planelles(2009)Induction of HIV-1latency and reactivation in primary memory CD4+T cells.Blood113:58-65)中的结果，按照潜伏HIV-1再活化的％抑制对Jak抑制剂的浓度(μM)。图8b显示在J-Lat潜伏T细胞***(Jordan等,(2003)HIV reproducibly establishes a latent infection afteracute infection of T cells in vitro.The EMBO Journal,Vol.22 No.8 pp.1868±1877)中的结果，按照潜伏HIV-1再活化的％抑制对Jak抑制剂的浓度(μM)。
图9a和9b为显示托法替尼和Jakafi抑制在原代人巨噬细胞中潜伏的HIV-1再活化的图表。托法替尼(图9a)和Jakafi(图9b)抑制在原代人巨噬细胞中潜伏的HIV-1再活化，当药物在再活化期间施加于细胞而在其后去除时。在再活化后72小时内，托法替尼抑制～40％的再活化而Jakafi抑制～35％的再活化。
图10a和10b为显示抑制百分比对无药(对照)对微摩尔的Jak抑制剂的图表。以菱形显示的线表示Jak抑制剂托法替尼，以方形显示的线表示Jak抑制剂Jakafi。
具体实施方式
本发明涉及用于治疗病毒感染的化合物、组合物和方法，所述病毒感染比如HIV感染，包括HIV-1和HIV-2感染。在一个实施方案中，所述化合物为杂芳基取代的吡咯[2,3-b]吡啶和杂芳基取代的吡咯[2,3-b]嘧啶，其调节Janus激酶的活性(JAK抑制剂)。
本发明的各种实施方案在下文进行了更详细地描述，并将参照以下非限制性的定义得到更好的理解。
定义：
除非另有定义，本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员所通常理解的相同的含义。本文引用的所有专利、申请、公开申请和其它出版物均通过引用整体并入，除非另有说明。在对于本文的一个术语有多种定义的情况下，以本节中的那些为准，除非另有说明。
如本文使用的，任何“R”基团，比如但没有限制，R1，Rla，R1b，Rc和R1d代表可连接至所指示原子的取代基。R基团的非限制性的清单包括但不限于氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，环炔基，芳基，杂芳基，杂脂环基(heteroalicyclyl)，芳烷基，杂芳烷基，(杂脂环基)烷基，羟基，保护羟基，烷氧基，芳氧基，酯，酰基，酯，巯基，氰基，卤素，硫代羰基，O-氨基甲酰基，N-氨基甲酰基，O-硫代氨基甲酰基，N-硫代氨基甲酰基，C-酰氨基，N-酰胺基，S-磺酰氨基(S-sulfonamido)，N-亚磺酰氨基(N-sulfonamide)，C-羧基，保护C-羧基，O-羧基，异氰酸基，氰硫基，异硫氰基，硝基，甲硅烷基，亚氧硫基(sulfenyl)，亚磺酰基(sulfinyl)，磺酰基，卤代烷基，卤代烷氧基，三卤代甲磺酰基(trihalomethanesulfonyl)，三卤代甲磺酰氨基(trihalomethanesulfonamido)，以及氨基，包括单-取代氨基和二-取代氨基和其保护衍生物。R基团可为取代的或未被取代的。如果两个“R”基团共价键合在相同的原子或键合到相邻的原子，那么它们可为如本文所定义的“一起(taken together)”以形成环烷基，环烯基，环炔基，芳基，杂芳基或杂脂环基。例如，但没有限制，如果NR'R"基团的R'和R"提到“一起”，那么它意指它们彼此键合在它们的末端原子以形成包括氮的环：
每当基团被描述为“任选地取代的”时，那个基团可为未被取代的或由一个或多个所指示的取代基取代。同样地，当基团被描述为“未被取代的或取代的”时，如果被取代，那么所述取代基可选自一个或多个所指示的取代基。如果没有指示取代基，那么这意味着所指示的“任选地取代的”或“取代的”基团可用单独地和独立地选自烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，环炔基，芳基，杂芳基，杂脂环基，芳烷基，杂芳烷基，(杂脂环基)烷基，羟基，保护羟基，烷氧基，芳氧基，酰基，酯，巯基，烷基硫基，芳基硫基，氰基，卤素，硫代羰基，O-氨基甲酰基，N-氨基甲酰基，O-硫代氨基甲酰基，N-硫代氨基甲酰基，C-酰氨基，N-酰胺基，S-磺酰氨基，N-亚磺酰氨基，C-羧基，保护C-羧基，O-羧基，异氰酸基，氰硫基，异硫氰基，硝基，甲硅烷基，亚氧硫基，亚磺酰基，磺酰基，卤代烷基，卤代烷氧基，三卤代甲磺酰基，三卤代甲磺酰氨基，以及氨基，包括单-取代氨基和二-取代氨基和其保护衍生物中的一个或多个基团取代。这些取代基中的每一个均可被进一步取代。
如本文使用的，“Ca至Cb”其中“a”和“b”为整数，指的是烷基、烯基或炔基基团中碳原子的数目，或者环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基的环中碳原子的数目。即，所述烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、环炔基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂脂环基的环可包含“a”至“b”(包括)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”指的是具有1至4个碳原子的所有烷基，即CH3–、CH3CH2–、CH3CH2CH2–、(CH3)2CH–、CH3CH2CH2CH2–、CH3CH2CH(CH3)–和(CH3)3C–。如果对于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基没有指定“a”和“b”，那么将假定这些定义中所描述的最宽范围。
如本文使用的，术语“烷基”可为包含完全饱和(无双键或三键)的烃基团的直链或分支烃链。所述烷基基团可具有1至20个碳原子(每当出现在本文中时，比如“1至20”的数字范围指的是给定范围内的每个整数；例如，“1至20个碳原子”意为所述烷基可由1个碳原子，2个碳原子，3个碳原子等等直到并包括20个碳原子组成，尽管本定义也涵盖没有指定数字范围的术语“烷基”的情况)。所述烷基也可为具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。所述烷基也可为具有1至6个碳原子的低级烷基。所述化合物的烷基可指定为“C1-C6烷基”或类似的指定。仅以实例的方式，“C1–C4烷基”表示在烷基链中具有1至4个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。仅以实例的方式，“C1–C6烷基”表示在烷基链中具有1至6个碳原子。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。所述烷基可为取代的或未被取代的。
如本文使用的，“烯基”指的是在直链或支链烃链中含有一个或多个双键的烃基。烯基可为未被取代的或取代的。
如本文使用的，“炔基”指的是在直链或支链烃链中含有一个或多个三键的烃基。炔基可为未被取代的或取代的。
如本文使用的，术语“烷氧基”包括O-烷基基团，其中“烷基”如上文所定义的。如本文使用的，“环烷基”指的是完全饱和(无双键或三键)单环或多环烃环体系。当由两个或更多环组成时，所述环可以稠合方式连接在一起。环烷基的环可含有3至10个原子或含有3至8个原子。环烷基可为未被取代的或取代的。典型的环烷基包括但绝不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
如本文使用的，“环烯基”指的是在至少一个环中含有一个或多个双键的单环或多环烃环体系；但是，如果有多于一个双键，那么所述双键不能在所有环中形成完全离域的π电子体系(否则该基团就是本文中所定义的芳基)。当其由两个或更多环组成时，所述环可以稠合方式连接在一起。环烯基可为未被取代的或取代的。
如本文使用的，“环炔基”指的是在至少一个环中含有一个或多个三键的单环或多环烃环体系。如果具有多于一个三键，那么所述三键不能在所有环中形成完全离域的π电子体系。当其由两个或更多环组成时，所述环可以稠合方式连接在一起。环炔基可为未被取代的或取代的。
如本文使用的，“芳基”指的是在所有环中具有完全离域的π电子体系的碳环形(全碳)单环或多环芳香环体系(包括其中两个碳环形环共享一个化学键的稠合环体系)。芳基中的碳原子数目可变化。例如，芳基为C6-14芳基、C6-10芳基或者C6芳基。芳基的实例包括但不限于苯、萘和薁(azulene)。芳基可为取代的或未被取代的。
如本文使用的，“杂芳基”指的是单环或多环的芳香环体系(具有完全离域的π电子体系的环体系)，其含有一个或多个杂原子，即除碳以外的元素，包括但不限于氮、氧和硫。杂芳基环中的原子数目可变化。例如，所述杂芳基的环可含有4至14个原子，5至10个原子或5至6个原子。此外，术语“杂芳基”包括其中两个环，比如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环，或者至少两个杂芳基环共享至少一个化学键的稠合环体系。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、恶唑、苯并恶唑、1,2,3-恶二唑、1,2,4-恶二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异恶唑、苯并异恶唑、异噻唑、***、苯并***、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基可为取代的或未被取代的。
如本文使用的，“杂脂环”或“杂脂环基”指的是三元、四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元、直至18元单环、双环和三环环体系，其中碳原子连同1至5个杂原子构成所述环体系。杂环可任选地包含一个或多个不饱和键，但是所述不饱和键以这样的方式排布，即完全离域的π电子体系不在所有环中出现。所述杂原子独立地选自氧、硫和氮。杂环还可含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团，以便使所述定义包括氧代体系和硫代体系，比如内酰胺、内酯、环状亚胺、环状硫代亚胺、环状氨基甲酸酯等。当由两个或更多环组成时，所述环可以稠合方式连接在一起。此外，杂脂环中的任意氮可分成四部分。杂脂环基(Heteroalicyclyl)或杂脂环基(heteroalicyclic group)可为未被取代的或取代的。这样的“杂脂环”或“杂脂环基”的实例包括但不限于l,3-二氧芑、l,3-二氧六环、l,4-二氧六环、l,2-二氧戊环、l,3-二氧戊环、l,4-二氧戊环、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-恶嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二酮哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三氧杂环己烷、六氢-l,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异恶唑啉、异恶唑烷、恶唑啉、恶唑烷、恶唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉基、环氧乙烷基、哌啶氮氧化物(piperidine N-Oxide)、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮、pyrrolidione、A-哌啶酮基、吡唑啉、吡唑烷基、2-氧代吡咯烷基、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜以及它们的苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑啉酮、四氢喹啉、3,4-亚甲二氧基苯基)。
“芳烷基”为经由作为取代基的低级亚烷基连接的芳基。芳烷基的低级亚烷基和芳基可为取代的或未被取代的。实例包括但不限于苄基、取代苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基和naphtylalkyl。
“杂芳烷基”为经由作为取代基的低级亚烷基连接的杂芳基。杂芳烷基的低级亚烷基和杂芳基可为取代的或未被取代的。实例包括但不限于2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异恶唑基烷基和咪唑基烷基，和它们的取代以及苯并稠合类似物。
“(杂脂环基)烷基”为经由作为取代基的低级亚烷基连接的杂环或杂脂环基。(杂脂环基)烷基的低级亚烷基和杂环或杂环基可为取代的或未被取代的。实例包括但不限于四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(哌啶-4-基)乙基、(哌啶-4-基)丙基、(四氢-2H-噻喃-4-基)甲基和(1,3-噻嗪烷-4-基)甲基。
“低级亚烷基”为经由其末端碳原子形成键以连接分子片段的直链连接基团(tethering group)。实例包括但不限于亚甲基(–CH2–)、亚乙基(–CH2CH2–)、亚丙基(–CH2CH2CH2–)，以及亚丁基(–CH2CH2CH2CH2–)。低级亚烷基可为取代的或未被取代的。
如本文使用的，“烷氧基(alkoxy)”是指式-OR，其中R是以上定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。所述烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基等。烷氧基可以是取代的或未被取代的。
如本文使用的，“酰基”是指经由作为取代基的羰基连接的氢、烷基、烯基、炔基或芳基。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰和丙烯酰基。酰基可以是取代的或未被取代的。
如本文使用的，“羟烷基”是指其中一个或多个氢原子被羟基取代的烷基。羟烷基的实例包括但不限于2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基和2,2-二羟乙基。羟烷基可以是取代的或未被取代的。
如本文使用的，“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素取代的烷基(例如，单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)。这样的基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1-氯-2-氟甲基、2-氟异丁基。卤代烷基可以是取代的或未被取代的。
如本文使用的，“卤代烷氧基”是指其中一个或多个氢原子被卤素取代的烷氧基(例如，单卤代烷氧基、二卤代烷氧基和三卤代烷氧基)。这样的基团包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和1-氯-2-氟甲氧基、2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可以是取代的或未被取代的。
“亚氧硫基(sulfenyl)”是指“-SR”基团，其中其中R是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。亚氧硫基可以是取代的或未被取代的。
“亚磺酰基(sulfinyl)”是指“–S(＝O)–R”基团，其中R与对于亚氧硫基所定义的相同。亚磺酰基可以是取代的或未被取代的。
“磺酰基(sulfonyl)”是指“SO2R”基团，其中R与对于亚氧硫基所定义的相同。磺酰基可以是取代的或未被取代的。
“O-羧基”是指“RC(＝O)O–”基团，其中R为是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基，如本文所定义的。O-羧基可以是取代的或未被取代的。
术语“酯”和“C-羧基”是指“–C(＝O)OR”基团，其中R与对于O-羧基所定义的相同。酯和C-羧基可以是取代的或未被取代的。
“硫代羰基”是指“–C(＝S)R”基团，其中R与对于O-羧基所定义的相同。硫代羰基可以是取代的或未被取代的。
“三卤代甲磺酰基”是指“X3CSO2–”基团，其中X为卤素。
“三卤代甲磺酰氨基”是指“X3CS(O)2RN–”基团，其中X为卤素并且R如对于O-羧基所定义的。
如本文使用的术语“氨基”是指–NH2基团。
如本文使用的，术语“羟基”是指–OH基团。
“氰基”指的是“–CN”基团。
如本文使用的术语“叠氮基”是指–N3基团。
“异氰酸基”基团是指“-NCO”基团。
“氰硫基”基团是指“-CNS”基团。
“异硫氰基”基团是指“-NCS”基团。
“巯基”基团是指“-SH”基团。
“羰基”基团是指C＝O基团。
“S-磺酰氨基”基团是指“–SO1NRARB”基团，其中RA和RB与对于O-羧基所定义的R相同。S-磺酰氨基可以是取代的或未被取代的。
“N-磺酰氨基”基团是指“RBSO2N(RA)–”基团，其中RA和RB与对于O-羧基所定义的R相同。N-磺酰氨基可以是取代的或未被取代的。
“O-氨基甲酰基”是指“–OC(＝O)NRARB”基团，其中RA和RB与对于O-羧基所定义的R相同。O-氨基甲酰基可以是取代的或未被取代的。
“N-氨基甲酰基”是指“RBOC(＝O)NRA–”基团，其中RA和RB与对于O-羧基所定义的R相同。N-氨基甲酰基可以是取代的或未被取代的。
“O-硫代氨基甲酰基”是指“–OC(＝S)–NRARB”基团，其中RA和RB与对于O-羧基所定义的R相同。O-硫代氨基甲酰基可以是取代的或未被取代的。
“N-硫代氨基甲酰基”是指“RBOC(＝S)NRA–”基团，其中RA和RB与对于O-羧基所定义的R相同。N-硫代氨基甲酰基可以是取代的或未被取代的。
“C-酰氨基”是指“–C(＝O)NRARB”基团，其中RA和RB与对于O-羧基所定义的R相同。C-酰氨基可以是取代的或未被取代的。
“N-酰氨基”是指“RBC(＝O)NRA–”基团，其中RA和RB与对于O-羧基所定义的R相同。N-酰氨基可以是取代的或未被取代的。
如本文使用的，“有机基羰基(organylcarbonyl)”是指式–C(＝O)R'的基团，其中R'可为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。有机基羰基可以是取代的或未被取代的。
如本文使用的术语“烷氧基羰基”是指式–C(＝O)OR'的基团，其中R'与对于有机基羰基所定义的相同。烷氧基羰基可以是取代的或未被取代的。
如本文使用的，“有机基氨基羰基(organylaminocarbonyl)”是指式C(＝O)NR'R"的基团，其中R'和R"独立地选自如对于有机基羰基所定义的相同的取代基。有机基氨基羰基可以是取代的或未被取代的。
如本文使用的，术语“乙酰丙酰基(levulinoyl)”是指–C(＝O)CH2CH2C(＝O)CH3基团。
如本文使用的，术语“卤原子”意为元素周期表第7栏的射频稳定原子中的任何一种，即氟、氯、溴或碘，优选氟和氯。
当取代基的数目未指定(例如卤代烷基)时，可存在一个或多个取代基。例如“卤代烷基”可以包含一个或多个相同或不同的卤素。作为另一实例，“C1-C3烷氧基苯基”可以包含一个或多个相同或不同的含有一个、两个或三个原子的烷氧基。
如本文使用的，术语“核苷”是指由与杂环碱基、其互变异构体或其衍生物的特定部分连接的任何戊糖或修饰的戊糖部分组成的化合物，所述杂环碱基、其互变异构体或其衍生物的特定部分如嘌呤的9位、嘧啶的1位或杂环碱基衍生物的等效位置。实例包括但不限于包含核糖部分的核糖核苷和包含脱氧核糖部分的脱氧核苷，并且在某些情况下，所述核苷为核苷药物类似物。如本文使用的，术语“核苷药物类似物”是指由具有治疗活性(比如抗病毒活性、抗肿瘤活性、抗寄生虫活性和/或抗菌活性)的核苷组成的化合物。
如本文使用的，术语“核苷酸”是指在5’位或核苷衍生物的等效位置具有磷酸酯取代的核苷。
如本文使用的，术语“杂环碱基”是指嘌呤、嘧啶和其衍生物。术语“嘌呤”是指取代的嘌呤、它的互变异构体和其类似物。同样地，术语“嘧啶”是指取代的嘧啶，它的互变异构体和其类似物。嘌呤的实例包括但不限于嘌呤、腺嘌呤、鸟嘌呤、次黄嘌呤、黄嘌呤、可可碱、咖啡因、尿酸和异鸟嘌呤。嘧啶的实例包括但不限于胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶及其衍生物。嘌呤类似物的实例是1,2,4-***-3-甲酰胺。
杂环碱基的其它非限制性实例包括二氨基嘌呤、8-氧-N6-甲基腺嘌呤、7-脱氮杂黄嘌呤、7-脱氮杂鸟嘌呤、N4,N4-桥亚乙基胞嘧啶、N6,N6-桥亚乙基-2,6-二氨基嘌呤、5-甲基胞嘧啶、5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、假异胞嘧啶、异胞嘧啶、异鸟嘌呤以及美国专利第5,432,272号和第7,125,855号中描述的其它杂环碱基，其为了公开其它杂环碱基的有限目的通过引用并入本文。
术语“-O-连接的氨基酸”是指经由其主链羧基官能基连接至所示部分的氨基酸。当氨基酸被连接时，作为羧基官能基的-OH区段的部分的氢不存在并且氨基酸经由剩余的氧来连接。-O-连接的氨基酸可在存在于氨基酸酸上的任意氮基团处被保护。例如，-O-连接的氨基酸可含有酰胺基团或氨基甲酸酯基团。合适的氨基酸保护基团包括但不限于苄氧羰基(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)、叔丁氧羰基(BOC)、9-芴甲氧羰基(FMOC)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)以及甲苯磺酰基(Ts)。术语“-N-连接的氨基酸”是指经由其主链氨基或单取代的氨基连接至所示部分的氨基酸。当氨基酸连接在-N-连接的氨基酸中时，作为主链氨基或单取代的氨基的部分的氢之一不存在并且氨基酸经由氮连接。-N-连接的氨基酸可在存在于氨基酸中的任意羟基或羧基处被保护。例如，-N-连接的氨基酸可含有酯基或醚基。合适的氨基酸保护基团包括但不限于甲酯、乙酯、丙酯、苄酯、叔丁酯、甲硅烷基酯、原酸酯和恶唑啉。如本文所使用的，术语“氨基酸”是指任意的氨基酸(标准的氨基酸和非标准的氨基酸)，其包括但不限于α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸和δ-氨基酸。合适的氨基酸的实例包括但不限于丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。
术语“衍生物”、“变体”或其它类似的术语是指为其它化合物的类似物的化合物。
术语“保护基(protecting group)”和“保护基(protecting groups)”是指被引入至分子中以防止分子中的存在基团发生不期望的化学反应的任何原子或原子组。保护基部分的实例描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis,3.Ed.John Wiley&Sons(1999)以及J.F.W.McOmie,Protective Groups in OrganicChemistry Plenum Press(1973)中，二者均为公开合适的保护基的有限目的以引用的方式并入本文。保护基部分可以以这样的方式选择，使得它们对某些反应条件稳定并在适当阶段使用本领域已知的方法容易除去。保护基的非限制性实例包括苄基，取代的苄基；烷基羰基(例如叔丁氧基羰基(BOC))；芳烷基羰基(例如苄氧基羰基、苯甲酰基)；取代的甲基醚(例如甲氧基甲基醚)；取代的乙基醚；取代的苄基醚；四氢吡喃基醚；甲硅烷基醚(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基)；酯(例如苯甲酸酯)；碳酸酯(例如甲氧基甲基碳酸酯)；磺酸酯(例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯)；脂肪族缩酮(例如二甲基缩醛)；环状缩酮(例如1,3-二氧六环或1,3-二氧戊环)；脂肪族缩醛；环状缩醛；脂肪族半缩醛；环状半缩醛；以及环状二硫代缩酮(例如1,3-二噻烷或1,3-二硫戊环)。
“离去基团”是指在化学反应中能够被另一原子或部分取代的任何原子或部分。更具体地，在某些实施方案中，“离去基团”是指其在亲核取代反应中被取代的原子或部分。在某些实施方案中，“离去基团”是作为强酸的共轭碱的任何原子或部分。合适的离去基团的实例包括但不限于甲苯磺酸酯和卤素。可例如在Organic Chemistry,2d ed,FrancisCarey(1992),pages 328-331,Introduction to Organic Chemistry,2d ed.,AndrewStreitwieser and Clayton Heathcock(1981),pages 169-171；和Organic Chemistry,5thed.,John McMurry(2000),pages 398和408中找到离去基团的非限制特征和实例；其全部为了公开离去基团的特征和实例的有限目的以引用的方式并入本文。
除非另有说明，本文使用的用于任何保护性基团、氨基酸和其它化合物的缩写与它们通常的用法、公认的缩写或IUPAC-IUB生物化学***命名委员会的缩写一致(参见Biochem.1972 11:942-944)。
“前药”是指在体内转化成母体药物的剂。前药通常是有效的，因为在某些情况下它们比母体药物更容易施用。例如，它们通过口服施用可能是生物可利用的，而母体药物不是。在药物组合物中前药相对于母体药物还可以具有改善的溶解度。前药的实例包括具有连接至母体药物的一个或多个生物不稳定基团的化合物(例如，式I的化合物和/或式II的化合物)。例如，一个或多个生物不稳定的基团可连接至母体药物的官能基(例如，通过将一个或多个生物不稳定的基团连接至磷酸酯)。当多于一个生物不稳定基团被连接时，所述生物不稳定基团可以是相同的或不同的。所述生物不稳定基团可以连接(例如，通过共价键)至氧或杂原子，所述杂原子比如单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯和/或含有碳、氮或硫的稳定的磷酸酯类似物(在本段下文中称作“磷酸酯”)中的磷。在一些情况下，当通过将一个或多个生物不稳定基团连接至磷酸酯而形成前药时，在宿主中的所述生物不稳定基团的去除产生磷酸酯。形成前药的生物不稳定基团的去除可通过各种方法实现，所述方法包括但不限于氧化、还原、氨基化、脱氨基化、羟基化、脱羟基化、水解、脱水、烷基化、脱烷基化、酰基化、脱酰基、磷酸化、脱磷酸化、水化和/或脱水。没有限制，前药的实例为作为酯(所述“前药”)施用的化合物，从而容易通过其中水溶解性对流动性不利的细胞膜进行传送，但是一旦在其中水溶解性对流动性有利的细胞内部，则代谢水解成羧酸-活性实体。前药的另一实例可包含连接至酸基团的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢或裂解从而显现出活性部分。前药部分的另一实例包括以下部分：R*,R*C(＝O)OCH2—、R*C(＝O)SCH2CH2—、R*C(＝O)SCHR'NH—、苯基—O—、N-连接的氨基酸、O-连接的氨基酸、肽、碳水化合物和脂质，其中每个R独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、酰基、磺酸酯、脂质、N-连接的氨基酸、O-连接的氨基酸、肽和胆固醇。前药可为碳酸酯。所述碳酸酯可为环状碳酸酯。所述环状碳酸酯可包含处于两个羟基之间的羰基从而形成五元或六元环。例如，在前药的设计(Design of Prodrugs)(由H.Bimdgaard，Elsevier编辑，1985)中描述了合适的前药衍生物的选择和制备的常规步骤，该文献为了描述合适的前药衍生物的步骤和制备的有限目的通过引用并入本文。
术语“前药酯”是指本文公开的化合物的衍生物，其通过在生理条件下引入被水解的若干酯形成基团中的任何基团而形成。前药酯基团的实例包括新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、酞基(phthalidyl)、茚满基和甲氧基甲基，以及本领域已知的其它此类基团，包括(5-R-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基。前药酯基团的其它实例可在例如T.Higuchi和V.Stella,in"Pro-drugs as Novel Delivery Systems",Vol.14,A.C.S.SymposiumSeries,American Chemical Society(1975)；和"Bioreversible Carriers in DrugDesign:Theory and Application",由E.B.Roche编辑的,Pergamon Press:New York,14-21(1987)(提供用作包含羧基的化合物的前药的酯的实例)中找到。上述参考文献中的每一个均为了公开可形成前药酯的酯形成基团的有限目的而以引用的方式并入本文。
术语“药物上可接受的盐”是指不对所给药的有机体产生显著刺激并且不破坏化合物的生物活性和性质的化合物的盐。在某些实施方案中，所述盐是化合物的酸加成盐。药物盐可通过使化合物与无机酸反应来获得，所述无机酸例如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等。药物盐也可通过使化合物与有机酸反应来获得，所述有机酸例如脂肪族羧酸或芳香族羧酸或磺酸，如乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲基苯磺酸、水杨酸或萘磺酸。药物盐还可通过使化合物与碱反应以形成盐来获得，例如铵盐，碱金属盐如钠盐或钾盐，碱土金属盐如钙盐或镁盐，有机碱的盐，所述有机碱如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己基胺、三乙醇胺、乙二胺，以及与氨基酸的盐，所述氨基酸如精氨酸、赖氨酸等。
如本文使用的术语“保护的”，除非另有限定，是指被引入至氧、氮或磷原子以防止其进一步反应或用于其它目的的基团。有机合成领域中的技术人员已知很多氮和氧保护基团。如本文使用的术语芳基，除非另有说明，是指苯基、联苯基或萘基，并且优选苯基。所述芳基可任选地由选自由羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯组成的组的一个或多个部分取代，该基团未被保护，或者必要时被保护，正如本领域技术人员所知，例如Greene等,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,第二版,1991中所教导的。
术语嘌呤或嘧啶碱包括但不限于腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-酰基嘌呤(其中酰基为C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基))、N6-苄基嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-乙炔嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羟基烷基嘌呤、N6-硫代烷基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶(包括6-氮杂胞嘧啶)、2-和/或4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)、C5-烷基嘧啶、C5-苄基嘧啶、C5-卤代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-乙炔嘧啶、C5-酰基嘧啶、C5-羟烷基嘌呤、C5-氨基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-氨基嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮杂胞苷基、5-氮杂尿嘧啶基、***并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基及吡唑并嘧啶基。嘌呤碱包括但不限于鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、2,6-二氨基嘌呤、2-氯-2-氨基嘌呤、肌苷及6-氯嘌呤。碱上的官能性氧和氮基团可根据需要或期望被保护。合适的保护基为本领域的技术人员所熟知且包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基、酰基比如乙酰基和丙酰基、甲磺酰基以及对甲苯磺酰基。
术语酰基是指羧酸酯，其中酯基的非羰基部分选自直链、支链或环状烷基或低级烷基，烷氧基烷基包括甲氧基甲基，芳烷基包括苄基，芳氧基烷基比如苯氧甲基，芳基包括任选地由卤素、C1至C4烷基或C1至C4烷氧基取代的苯基，磺酸酯比如烷基或芳烷基磺酰基(包括甲磺酰基)，单、二或三磷酸酯，三苯甲基或单甲氧基三苯甲基，取代的苄基，三烷基甲硅烷基(例如二甲基叔丁基甲硅烷基)或者二苯基甲基甲硅烷基。酯中的芳基优选包括苯基。酰基还可包括天然的或合成的氨基酸部分。
如本文使用的，术语“基本上无”或“基本上不存在”是指包括至少95％至98％，或者更优选包括99％至100％的核苷的指定对映异构体的核苷组合物。
同样地，术语“分离的”是指包括至少85％或90％重量，优选95％至98％重量，并且更优选99％至100％重量的核苷，余数包含其它化学物种或对映异构体的核苷组合物。
如本文使用的，术语“宿主”是指病毒可在其中复制的单细胞或多细胞有机体，包括细胞系和动物，并且优选地为人类。或者，宿主可携带病毒基因组的一部分，其复制或功能可被本发明化合物改变。术语宿主具体指感染的细胞、被病毒基因组的全部或部分感染的细胞，和动物尤其是灵长类动物(包括黑猩猩)和人。当涉及非正常的细胞增殖时，术语“宿主”是指可在其中模拟非正常的细胞增殖的单细胞或多细胞有机体。术语宿主具体指由于自然的或非自然的原因(例如，分别由于基因突变或基因工程)的非正常增殖的细胞，和动物尤其是灵长类动物(包括黑猩猩)和人。在本发明的大多数动物应用中，所述宿主为人类患者。但是某些适应征的兽医学应用被清楚地涵盖在本发明(比如牛中的牛病毒性腹泻病毒、猪中的猪霍乱病毒和绵羊中的边界病病毒)。
除非另有说明，如本文使用的术语“卤代”包括氟代、氯代、溴代或碘代。
本发明的化合物可包含双键。当此类键存在时，本发明的化合物以顺式和反式构型以及其混合物存在。
除非另有说明，在本文中提及的烷基和烯基，以及本文中提及的其它基团的烷基部分(例如烷氧基)，可为线性的或分支的，并且它们也可为环状的(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)或者为线性或分支的并且包含环状部分。除非另有说明，卤素包括氟、氯、溴和碘。
当在本文中使用时，(C2-C9)杂环烷基是指吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、硫代吡喃基、吖丙啶基、环氧乙烷基(oxiranyl)、亚甲二氧基、苯并二氢吡喃基(chromenyl)、异恶唑烷基(isoxazolidinyl)、1,3-恶唑烷-3-基、异噻唑烷基(isothiazolidinyl)、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫代吗啉基、1,2-四氢噻嗪-2-基、1,3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、吗啉基、1,2-四氢二嗪-2-基、1,3-四氢二嗪-1-基、四氢氮杂基(tetrahydroazepinyl)、哌嗪基、苯并二氢吡喃基等。本领域的普通技术人员将理解所述(C2-C9)杂环烷基环的连接是通过碳或sp3杂交氮原子。
当在本文中使用时，(C2-C9)杂芳基是指呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、吡咯基、***基、四唑基、咪唑基、1,3,5-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,3,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、吡唑[3,4-b]吡啶基、肉啉基、蝶啶烷基、嘌呤基、6,7-二氢-5H-[1]吡啶基(pyrindinyl)、苯并[b]硫代苯基、5,6,7,8-四氢-喹啉-3-基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异恶唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚基、中氮茚基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹恶唑啉基、喹唑啉基、苯并恶嗪基等。本领域的普通技术人员将理解所述(C2-C9)杂环烷基环的连接是通过碳原子或sp3杂交氮原子。
当在本文中使用时，(C6-C10)芳基是指苯基或萘基。
如本文使用的，术语抗病毒核苷剂是指具有抗HIV活性的抗病毒核苷。所述剂也可对其它病毒感染产生活性，只要它们对HIV产生活性。
术语“抗病毒胸腺嘧啶核苷”是指具有抗HIV活性的胸腺嘧啶类似物，包括但不限于AZT(齐多夫定)和D4T(2',3'-双脱氢-3'脱氧胸腺嘧啶(stravudine)，以及1--D-二氧戊环)胸腺嘧啶(DOT)或者它们的前药。
术语“抗病毒鸟嘌呤核苷”是指具有抗HIV活性的鸟嘌呤类似物，包括但不限于HBG[9-(4-羟丁基)鸟嘌呤],洛布卡韦(lobucavir)([1R(1α,2β,3α)]-9-[2,3-二(羟甲基)环丁基]鸟嘌呤)，阿巴卡韦(abacavir)((1S,4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇硫酸盐(盐)，G-碳环形核苷的前药)和U.S.专利第5,994,321号中公开的其它抗病毒鸟嘌呤核苷。
术语“抗病毒胞嘧啶核苷”是指具有抗HIV活性的胞嘧啶类似物，包括但不限于(-)-2',3'-双脱氧-3'-硫代胞嘧啶核苷(3TC)和其5-氟代类似物[(-)-FTC,恩曲他滨]，2',3'-双脱氧胞苷(DDC),Racivir，β-D-2’,3’-双脱氢-2’,3’-双脱氧-5-氟代胞嘧啶核苷(DFC,D-d4FC,RVT,Dexelvucitabine)和其对映异构体L-D4FC，以及阿普瑞西他滨(apricitabine)(APC,AVX754,BCH-10618)。
术语“抗病毒腺嘌呤核苷”是指具有抗HIV活性的腺嘌呤类似物，包括但不限于2',3'-双脱氧-腺苷(ddAdo)，2’,3’-双脱氧肌苷(DDI)，9-(2-膦酰基甲氧基乙基)腺嘌呤(PMEA)，9-R-2-膦羧基甲氧基丙基腺嘌呤(PMPA,替诺福韦)(K65R抵抗PMPA)，富马酸替诺福韦酯(9-[(R)-2[[二[[异丙氧基羰基)氧基]-甲氧基]-氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸酯,TDF)，二(异丙氧基甲基羰基)PMPA[二(poc)PMPA]，GS-9148(Gilead Sciences)以及在Balzarini,J.；De Clercq,E.Acyclic purine nucleoside phosphonates as retrovirusinhibitors.In:Jeffries D J,De Clercq E.,editors.Antiviral chemotherapy.NewYork,N.Y:John Wiley&Sons,Inc.；1995.pp.41–45中公开的那些，其内容通过引用并入本文。
整个说明书中，术语AZT可与术语齐多夫定交换使用。同样地，整个说明书中，其它抗病毒剂的缩略名和常用名可交换使用。
如本文使用的，术语DAPD((2R,4R)-2-氨基-9-[(2-羟甲基)-I,3-二氧戊环-4-基]腺嘌呤)还打算包括称为APD[(-)-β-D-2-氨基嘌呤二氧戊环]的DAPD的相关形式，以及DAPD的所有光学活性形式，包括光学活性形式和消旋体和其磷酸酯前药以及二氧戊环-G和6-甲氧基或6-氯代衍生物。
如本文使用的，“药学上可接受的盐”是指当施用于受试者时，能够直接或间接提供核苷抗病毒剂或者其自身表现出活性的药学上可接受的盐。
如本文使用的，与核苷抗病毒剂有关的术语“前药”是指核苷抗病毒剂的5'和N-酰化的、烷基化的或磷酸化(包括单、二和三磷酸酯以及稳定的磷酸酯和磷脂)的衍生物。在一个实施方案中，酰基为羧酸酯，其中酯基的非羰基部分选自直链的、支链的或环状烷基，烷氧基烷基包括甲氧基甲基，芳烷基包括苄基，芳氧基烷基包括苯氧甲基，芳基包括任选地由卤素、烷基、烷基或烷氧基取代的苯基，磺酸酯比如烷基或芳烷基磺酰基(包括甲磺酰基)，三苯甲基或单甲氧基三苯甲基，取代的苄基，三烷基甲硅烷基或者二苯基甲基甲硅烷基。酯中的酰基优选包括苯基。所述烷基可为直链的、支链的或环状的并且优选为C1-18。
如本文使用的，术语“抗性病毒(resistant virus)”是指在恒定细胞系中与幼稚病毒相比表现出EC50增加三倍或更多，通常五倍或更大的倍数的病毒，所述细胞包括但不限于外周血单核细胞(PBMC)或MT2或MT4细胞。
如本文使用的，术语“基本纯”或“基本一种旋光异构体形式”指包括至少95％-98％、或更优选99％-100％的本文所述JAK抑制剂的单一对映体的组合物，以及任选地，指类似浓度的核苷的单一对映体。在优选实施方案中，所述JAK抑制剂以基本纯的形式施用。
I.JAK抑制剂
代表性的JAK抑制剂包括美国专利第7,598,257号中公开的那些，其中的一个实例为Ruxolitinib(Jakafi,Incyte)，其具有以下所示的结构：
代表性的JAK抑制剂还包括美国专利第Re 41,783；7,842,699；7,803,805；7,687,507；7,601,727；7,569,569；7,192,963；7,091,208；6,890,929,6,696,567；6,962,993；6,635,762；6,627,754；和6,610,847号中公开的那些，其中的一个实例为Tofacitinib，其具有以下所示的结构：
Tofacitinib(Pfizer)，其具有化学名称：3-{(3R,4R)-4甲基-3-[甲基-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈。
在一个实施方案中，所述化合物具有下式：
其中：
或者其药学上可接受的盐或前药；其中
R1为式的基团
其中y为0,1或2；
R4选自由氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基组成的组，其中所述烷基、烯基和炔基任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，硝基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰氨基取代；或者
R4为(C3-C10)环烷基，其中所述环烷基任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，氰基(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，硝基，硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R5为(C2-C9)杂环烷基，其中所述杂环烷基必须由一个至五个羧基，氰基，氨基，氘，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH，(C1-C6)烷基氨基-CO--，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基，硝基，氰基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，硝基(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基，氨基(C1-C6)酰基，氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基，R15R16N--CO--O--，R15R16N--CO--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S(O)m，R15R16NS(O)m，R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基，R15S(O)mR16N，R15S(O)mR16(C1-C6)烷基，其中m为0,1或2并且R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或下式的基团取代：
其中a为0，1，2，3或4；
b，c，e，f和g各自独立地为0或1；
d为0，1，2或3；
X为S(O)n(其中n为0，1或2)；氧，羰基或--C(＝N-氰基)-；
Y为S(O)n(其中n为0，1或2)；或者羰基；以及
Z为羰基，C(O)O--，C(O)NR—或S(O)n(其中n为0，1或2)；
R6，R7，R8，R9，R10和R11各自独立地选自由氢或任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，氰基(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，硝基，硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代的(C1-C6)烷基组成的组；
R12为羧基，氰基，氨基，氧，氘，羟基，三氟甲基，(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO—NH，(C1-C6)烷基氨基-CO--，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷基氨基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基，硝基，氰基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，硝基(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基，氨基(C1-C6)酰基，氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基，R15R16N--CO--O--，R15R16N--CO--(C1-C6)烷基，R15C(O)NH，R15OC(O)NH，R15NHC(O)NH，(C1-C6)烷基-S(O)m，(C1-C6)烷基-S(O)m--(C1-C6)烷基，R15R16NS(O)m，R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基，R15S(O)mR16N或R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0,1或2并且R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R2和R3各自独立地选自由氢，氘，氨基，卤代，羟基，硝基，羧基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基组成的组，其中所述烷基，烷氧基或环烷基任选地由一个至三个选自卤代，羟基，羧基，氨基(C1-C6)烷基硫基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C5-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基，(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基的基团取代；或者R2和R3各自独立地为(C3-C10)环烷基，(C3-C10)环烷氧基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳基氨基，(C1-C6)烷基硫基，(C6-C10)芳基硫基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C6-C10)芳基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--，(C1-C6)烷基氨基-CO--，(C5-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基或者(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基，杂环烷基和芳基任选地由一个至三个卤代，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-CO--NH--，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--，(C1-C6)烷基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--(C1-C6)烷氧基，羧基，羧基(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷氧基，苄氧羰基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳基，氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羧基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基，(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--，(C1-C6)烷基-CO--NH--，氰基，(C5-C9)杂环烷基，氨基-CO--NH--，(C1-C6)烷基氨基-CO--NH--，((C1-C6)烷基)2氨基-CO--NH--，(C6-C10)芳基氨基-CO--NH--，(C5-C9)杂芳基氨基-CO--NH--，(C1-C6)烷基氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代。
所述JAK抑制剂还包括式B的化合物：
包括其药学上可接受的盐形式或前药，其中：
A1和A2独立地选自C和N；
T，U和V独立地选自O，S，N，CR5和NR6；
其中由A1，A2，U，T和V形成的五元环为芳香族的；
X为N或CR4；
Y为C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，C2-8亚炔基，(CR11R12)p--(C3-10环亚烷基)-(CR11R12)q，(CR11R12)p-(亚芳基)-(CR11R12)q，(CR11R12)\p--(C1-10杂环亚烷基)-(CR11R12)q，(CR11R12)p-(杂亚芳基)-(CR11R12)q，(CR11R12)pO(CR11R12)q，(CR11R12)pS(CR11R12)q，(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q，(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q，(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q，(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q，(CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q，(CR11R12)pNRc(CR11R12)q，(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q，(CR11R12)pS(O)(CR11R12)q，(CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q，(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q或(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q，其中所述C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，C2-8亚炔基，环亚烷基，亚芳基，杂环亚烷基或杂亚芳基任选地由1，2或3个独立地选自-D1-D2-D3-D4的取代基取代；
Z为H,卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，＝C--Ri，＝N--Ri，Cy1，CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl)Rb和S(O)2NRcRd，其中所述C1-8烷基，C2-8烯基或C2-8炔基优选地由1个，2个，3个，4个，5个或6个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy1，CN，N2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl))Rb和S(O)2NRcRd的取代基取代；
其中，当Z为H时，n为1；
或者--(Y)n-Z部分与i)所述部分所连接的A2，ii)T或V的R5或R6，以及iii)所述T或V的R5或R6所连接的C或N原子一起形成与由A1A2,U,T和V形成的五元环稠合的4元至20元芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基环，其中所述4元至20元芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基环任选地由1,2,3,4或5个独立地选自(W)m-Q的取代基取代；
W为C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，C2-8亚炔基，O，S，C(O)，C(O)NRc'，C(O)O，OC(O)，OC(O)NRc'，NRc'，NRc'C(O)NRd'，S(O)，S(O)NRc'，S(O)2或者S(O)2NRc'；
Q为H，卤代，CN，NO2，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-8卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基，其中所述C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-8卤代烷基，芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基任选地由1个，2个，3个或4个取代基独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy2，CN，NO2，ORa'，SRa'，C(O)Rb'，C(O)NRc'Rd'，C(O)ORa'，OC(O)Rb'，OC(O)NRc'Rd'，NRc'Rd'，NRc'C(O)Rb'，NRc'C(O)N Rc'Rd'，N Rc'C(O)ORa'，S(O)Rb'，S(O)N Rc'Rd'，S(O)2Rb'，NRc'S(O)2Rb'和S(O)2N Rc'Rd'的所取代；
Cy1和Cy2独立地选自芳基，杂芳基，环烷基和杂环烷基，每个任选地由1,2,3,4或5个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，CN，NO2，ORa”，SRa”，C(O)Rb”，C(O)NRc′′Rd”，C(O)ORa”，OC(O)Rb”，OC(O)N Rc′′Rd”，NRc′′Rd”，NRc′′C(O)Rb”，NRc”C(O)ORa”，NRc”S(O)Rb”，NRc”S(O)2Rb”，S(O)Rb”，S(O)NRc”Rd”，S(O)2Rb”和S(O)2NRc”Rd'的取代基取代；
R1，R2，R3和R4独立地选自H，卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，CN，NO2，OR7，SR7，C(O)R8，C(O)NR9R1O，C(O)OR7OC(O)R8，OC(O)NR9R10，NR9R10，NR9C(O)R8，NRcC(O)OR7，S(O)R8，S(O)NR9R10，S(O)2R8，NR9S(O)2R8和S(O)2NR9R10；
R5为H，卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，CN，NO2，OR7，SR7，C(O)R8，C(O)NR9R10，C(O)OR7，OC(O)R8，OC(O)NR9R10，NR9R10，NR9C(O)R8，NR9C(O)OR7，S(O)R8，S(O)NR9R10，S(O)2R8，NR9S(O)2R8，或S(O)2NR9R10；
R6为H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，OR7，C(O)R8，C(O)NR9R10，C(O)OR7，S(O)R8，S(O)NR9R10，S(O)2R8或S(O)2NR9R10；
R7为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基；
R8为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基；
R9和R10独立地选自H，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基羰基，芳基羰基，C1-6烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基和杂环烷基烷基；
或者R9和R10与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基；
R11和R12独立地选自H和-E1-E2-E3-E4；
D1和E1独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，杂亚芳基和杂环亚烷基，其中所述C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，杂亚芳基和杂环亚烷基中的每一个任选地由1个，2个或3个独立地选自卤代，CN，NO2，N3，SCN，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代；
D2和E2独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，(C1-6亚烷基)r--O--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--S--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--NRc--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--CO--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--COO--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--CONRc--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--SO--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--SO2--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--SONRc--(C1-6亚烷基)s和(C1-6亚烷基)r--NRcCONRf--(C1-6亚烷基)，其中所述C1-6亚烷基，C2-6亚烯基和C2-6亚炔基中的每一个任选地由1个，2个或3个独立地选自卤代，CN，NO2，N3，SCN，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代；
D3和E3独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，杂亚芳基和杂环亚烷基，其中所述C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，杂亚芳基和杂环亚烷基中的每一个任选地由1个，2个或3个独立地选自卤代，CN，NO2，N3，SCN，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代；
E4和E4独立地选自H，卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy1，CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRa，C(O)ORa，OC(O)RbOC(O)NRcRd NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl)Rb和S(O)2NRcRd，其中所述C1-8烷基，C2-8烯基或C2-8炔基任选地由1个，2个，3个，4个，5个或6个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy1，CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl))Rb，和S(O)2NRcRd的取代基取代；
Ra为H，Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基和杂环烷基的取代基取代；
Rb为H，Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基和杂环烷基的取代基取代；
Ra'和Ra”独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基和杂环烷基的取代基取代；
Rb'和Rb”独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基和杂环烷基的取代基取代；
Rc和Rd独立地选自H，Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基任选地由1个，2个或3个独立地选自Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基和卤代磺酰基的取代基取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基，所述4元，5元，6元或7元杂环烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基和卤代磺酰基的取代基取代；
Rc'和Rd'独立地选自H，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基和杂环烷基的取代基取代；
或者Rc'和Rd'与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基，所述4元，5元，6元或7元杂环烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基和杂环烷基的取代基取代；
Rc”和Rd”独立地选自H，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，C1-6卤代烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基和杂环烷基的取代基取代；
或者Rc”和Rd”与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基，所述4元，5元，6元或7元杂环烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基和杂环烷基的取代基取代；
Ri为H，CN，NO2或C1-6烷基；
Re和Rf独立地选自H和C1-6烷基；
Ri为H，CN或NO2；
m为0或1；
n为0或1；
p为0，1，2，3，4，5或6；
q为0，1，2，3，4，5或6；
r为0或1；并且
s为0或1。
其它JAK抑制剂包括CEP-701(来他替尼,Cephalon Technology)，JAK 2 FL3激酶；AZD1480(Astra Zeneca)，JAK2抑制剂；LY3009104/INCB28050(Eli Lilly,Incyte)，JAK 1/2抑制剂；Pacritinib/SB1518(S*BIO)，JAK 2抑制剂；VX-509(Vertex)，JAK 3抑制剂；GLPG0634(Galapagos)，JAK 1抑制剂；INC424(Novartis)，JAK抑制剂；R-348(Rigel)，JAK 3抑制剂；CYT387(YM Bioscience)，JAK1/2抑制剂；TG 10138，JAK 2抑制剂；AEG 3482(Axon)，JAK抑制剂；以及它们的药学上可接受的盐和前药。
来他替尼具有下式：
AEG 3482具有下式：
TG 10138具有下式：
CYT387具有下式：
AZD1480具有下式
LY3009104被认为是(R)-3-(4-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基-3-环戊基-丙腈
Pacritinib具有下式：
所述化合物包括在美国公开号20110020469；20110118255；20100311743；20100310675；20100280026；20100160287；20100081657；20100081645；20090181938；20080032963；20070259869；和20070249031中描述的那些。
所述化合物还包括在美国公开号20110251215；20110224157；20110223210；20110207754；20110136781；20110086835；20110086810；20110082159；20100190804；20100022522；20090318405；20090286778；20090233903；20090215766；20090197869；20090181959；20080312259；20080312258；20080188500；以及20080167287；20080039457中描述的那些。
所述化合物还包括在美国公开号20100311693；20080021013；20060128780；20040186157；和20030162775中描述的那些。
所述化合物还包括在美国公开号20110245256；20100009978；20090098137；和20080261973中描述的那些。
所述化合物还包括在美国公开号20110092499中描述的那些。代表性的化合物包括：
1. 7-碘代-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 2. 7-(4-氨基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 3. N-(4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙烯酰胺 4. 7-(3-氨基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2--胺5. N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙烯酰胺 7. N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 8.甲基2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-羧酸盐 9. N-(4-吗啉代苯基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2-胺 10. 7-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶--2-胺 11. 4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺 12. N,N-二甲基-3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺 13. 1-乙基-3-(2-甲氧基-4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)尿素 14. N-(4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺15. 2-甲氧基-4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)酚-l 16. 2-氰基-N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基-)苯基)乙酰胺 17. N-(氰基甲基)-2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺 18. N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺 19. 1-乙基-3-(4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)尿素 20. N-(3-硝基苯基)-7-苯基噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 21. 7-碘代-N-(3-硝基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 22. N1-(7-(2-乙基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺 25. N-叔丁基-3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺 26. N1-(7-碘代噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺 28. 7-(4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 29. 7-(2-乙基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 30. N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基-)乙酰胺 31. N-(氰基甲基)-N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺 32. N-(氰基甲基)-N-(4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7--基)苯基)甲烷磺酰胺 33. N-(3-(5-甲基-2-(4-吗啉代苯基氨基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺 34. 4-(5-甲基-2-(4-吗啉代苯基氨基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺 36. N-(4-(5-甲基-2-(4-吗啉代苯基氨基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺 37. 7-碘代-N-(4-吗啉代苯基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2-胺 38. 7-(2-异丙基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺39. 7-溴代-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 40. N7-(2-异丙基苯基)-N2-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2,7-二胺 41. N7-(4-异丙基苯基)-N2-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2,7-二胺 42. 7-(5-氨基-2-甲基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 43. N-(氰基甲基)-4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺 44. 7-碘代-N-(3-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 45. 7-(4-氨基-3-硝基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 46. 7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 47.(3-(7-碘代噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)甲醇 48.N-叔丁基-3-(2-(3-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺 49. N-叔丁基-3-(2-(3-(羟基甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺 50. N-(4-吗啉代苯基)-7-(4-硝基苯基硫)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2-胺 51. N-叔丁基-3-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺 52. 7-(4-氨基-3-硝基苯基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 53. N-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 54. N-叔丁基-3-(2-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺 55. 7-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺56. N-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 57. N-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 58. 7-碘代-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 59. N-叔丁基-3-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺 60. 2-氰基-N-(4-甲基-3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙酰胺 61.乙基3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯甲酸盐 62. 7-溴代-N-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 63. N-(3-(2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙酰胺 64. N-(氰基甲基)-3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基-)苯甲酰胺 65. N-叔丁基-3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺66. N-叔丁基-3-(2-(4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺 67.叔丁基4-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-1-羧酸盐 68. 7-溴代-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 69. N-叔丁基-3-(2-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)噻吩[3,-2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺70. N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺71. N-(氰基甲基)-3-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺72. N-叔丁基-3-(2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]-嘧啶-7-基)苯磺酰胺 73.叔丁基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)氨基甲酸苄酯74. 3-(2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺 75.7-(3-氯代-4-氟代苯基)-N-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻吩-[3,2-d]嘧啶-2-胺76.叔丁基4-(2-(4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-1-羧酸盐 77. 7-(苯并[d][1,3]二氧代-5-基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 78.叔丁基5-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-1H-吲哚-1-羧酸盐 79. 7-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺80.叔丁基4-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐 81.叔丁基吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)氨基甲酸苄酯82. N-(3-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-苯基)乙酰胺 83. N-(4-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙酰胺 84. N-(3-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺 85. 7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩-[3,2-d]嘧啶-2-胺 86. N-(2-甲氧基-4-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙酰胺 87. 7-溴代-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 88.(3-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇 89.(4-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇 90.(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇91.(4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇 92. N-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苄基)甲烷磺酰胺 93.叔丁基吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)氨基甲酸苄酯 94. N-(4-(吗啉代甲基)苯基)-7-(3-(哌嗪-1-基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 95. 7-(6-(2-吗啉代乙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 96. 7-(2-乙基苯基)-N-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 97. 7-(4-(氨基甲基)苯基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 98. N-(4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 99. N-(2,4-二甲氧基苯基)-7-苯基噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 100.7-溴代-N-(3,4-二甲氧基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺 101. N-(3,4-二甲氧基苯基)-7-苯基噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺
R348(Rigel)在Velotta等人的“A novel JAK3 inhibitor,R348,attenuateschronic airway allograft rejection,”Transplantation.2009年3月15日；87(5):653-9中进行了定义。
本发明还涉及式A和式B的化合物，以及本文所述其它JAK抑制剂的药学上可接受的酸加成盐。用于制备本发明的前述碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为形成无毒酸加成盐的那些，所述无毒酸加成盐即包含药学上可接受的阴离子的盐，比如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸性磷酸盐，醋酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酸性柠檬酸盐，酒石酸盐，酒石酸氢盐，琥珀酸盐，马来酸盐，延胡索酸盐，葡糖酸盐，蔗糖盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。
本发明还涉及式A和式B的碱加成盐。可用作制备本质上为酸性的式A和式B的那些化合物的药学上可接受的碱盐(base salts)的试剂的化学碱为与此类化合物形成无毒碱盐的那些。此类无毒碱盐包括但不限于来源于此类药学上可接受的阳离子比如碱金属阳离子(例如，钾和钠)和碱土金属阳离子(例如，钙和镁)的那些，铵或水溶性胺加成盐比如N-甲葡糖胺-(葡甲胺)，和低级烷醇铵及药学上可接受的有机胺类的其它碱盐。
本发明的组合物包括所有的构象异构体，例如顺式和反式异构体。本发明的化合物具有不对称中心并因此以不同的对映体和非对映体形式存在。本发明涉及本发明化合物的所有光学异构体和立体异构体以及其混合物的用途，并且涉及可利用或包含它们的所有药物组合物和治疗方法。就这一点而言，本发明包括E和Z两种构型。式A和式B的化合物也可作为互变异构体而存在。本发明涉及所有此类互变异构体及其混合物的用途。
本发明还涵盖含有式A和式B的化合物的前药的药物组合物，以及它们在治疗或预防HIV中的用途。本发明还涵盖治疗或预防可由蛋白激酶，比如酶Janus Kinase 1,2或3的抑制剂治疗或预防的病毒感染的方法，所述方法包括施用式A和式B化合物的前药。具有游离的氨基，酰胺基，羟基或羧基基团的式A和式B化合物可转化为前药。前药包括其中一个氨基酸残基或两个或更多(即，两个，三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过肽键与式A和式B化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团共价连接的化合物。所述氨基酸残基包括20个天然存在的氨基酸，通常用三个字母符号指定，并且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸、异锁链赖氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。前药还包括其中碳酸盐、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通过前药侧链的羰基碳共价键合到式A和式B的上述取代基的化合物。
II.JAK抑制剂和其它抗病毒剂的组合
在一个实施方案中，所述组合物包括如本文所述抗逆转录病毒JAK抑制剂和一种或多种其它抗病毒剂。
在该实施方案的一个方面，所述JAK抑制剂和其它抗病毒剂组合或交替施用，并且在一个方面，以两种剂协同对病毒起作用的方式。本文所述组合物和方法可用于治疗受药物抗性型HIV感染的患者，具体地，包括M184V/I，多药抗性病毒(例如，Q151M)，K65R突变，胸腺嘧啶类似物突变(TAMS)等的型。TAMS包括但不限于在逆转录酶(RT)位点41，67，70，210，215和219的突变，其赋予临床上显著的对于每种核苷RT抑制剂(除了3TC)的抗性。
虽然不希望囿于特定的理论，但是据信本文所述JAK抑制剂以与迄今为止已知的抗逆转录病毒治疗不相关的方式起作用，因为所述化合物不以与NRTI、NNRTI、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、进入抑制剂等相同的方式起作用，所有这些均直接干扰病毒复制循环中的步骤。不如说，它们以细胞内的方式起作用，在某种程度上不大可能引起抗性。更具体地说，作用机制是独立的并且不同于直接调节或干扰病毒复制循环自身，并因此缺乏使得药物抗性病毒出现的选择性压力。
而且，本文所述JAK抑制剂和一种或多种其它抗病毒剂的组合可帮助阻止对其它抗病毒剂的病毒抗性的发展。因此，所述JAK抑制剂与这些其它抗病毒剂的共制剂(co-formulation)可对与常规疗法相关的各种突变起“抗性防护剂”的作用，并提供比任一单独的治疗更好的疗法。
在该实施方案的一个方面，施用具有以各种各样的机制攻击HIV的能力的组合疗法。也就是说，所述组合疗法包括有效量的至少一种腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶和鸟嘌呤核苷抗病毒剂，以及一种或多种除了NRTI之外的经由不同机制来抑制HIV病毒载量的其它剂。实例包括逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、进入抑制剂、粘附抑制剂、聚合酶抑制剂和整合酶抑制剂，比如，整合酶抑制剂比如雷特格韦(Isentress)或MK-0518，GS-9137(Gilead Sciences)，GS-8374(Gilead Sciences)，或GSK-364735。
据信，该疗法，特别是当在HIV感染发展的早期阶段施用时，具有消除患者中的HIV感染的可能性。也就是说，不同核苷和其它剂的存在使得该病毒调节其逆转录酶并对任何类别的核苷抗病毒核苷(即，腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶或鸟嘌呤)产生抗性的能力最小化，因为它对存在的至少一种其它核苷抗病毒剂，和/或其它非NRTI治疗剂敏感。此外，某些剂的亲脂特性将使得其能够穿透病毒可在那儿复制的某些隔室(例如，脑、睾丸、内脏)。
下文将更详细地描述代表性的剂。
粘附和融合抑制剂
粘附和融合抑制剂为抗HIV药物，其通过阻止病毒粘附至新细胞和突破细胞膜而适用于保护细胞免受HIV的感染。这些药物可防止细胞免受游离的病毒(血液中)感染或通过接触感染的细胞而发生感染。这些剂对消化道酸(digestive acid)敏感，因此通常通过将其分解而进行递送，这些药物大多数通过注射或静脉输注给予。
实例示于下面的表格中：
进入抑制剂(包括融合抑制剂)
人体试验中的其它融合和粘附抑制剂包括AK602、AMD070、BMS-378806、HGS004、INCB9471、PRO 140、Schering C、SP01A和TAK-652。
AK602为CCR5阻断剂，由日本熊本大学开发。
AnorMed的AMD070阻断CD4 T-细胞上的CXCR4受体以抑制HIV融合。
BMS-378806是一种粘附至gp120的粘附抑制剂，gp120是HIV病毒的一部分。
Human Genome Sciences的HGS004是一种单克隆抗体CCR5阻断剂。
INCB 9471由Incyte Corporation进行销售。
Progenies的PRO 140通过结合至CD4细胞表面上的受体蛋白而阻断融合。
Samaritan Pharmaceuticals的SP01A是HIV进入抑制剂。
Takeda的TAK-652阻断与CCR5受体的结合。
聚合酶抑制剂
HIV-1逆转录酶(RT)的DNA聚合活性能够通过至少三种机理上独特类型的化合物而得到抑制。它们中的两种是链终止核苷类似物(NRTI)和变构的非-核苷RT抑制剂(NNRTI)。第三种类型包括焦磷酸酯模拟物，如膦甲酸(膦甲酸钠，PFA)。
这种逆转录酶具有第二种酶活性，核糖核酸酶H(RNase H)活性，其定位于该酶中的第二活性位点。RNase H活性能够通过各种小分子(聚合酶抑制剂)而得到抑制。该小分子的实例包括二酮酸，其直接结合于RNase H结构域，或类似于PFA的化合物，其被认为在聚合酶结构域中发生结合。
这些化合物的实例列于下表中。
HIV疗法：核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)
HIV疗法：非-核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)
整合酶抑制剂
代表性的整合酶抑制剂包括globoidnan A、L-000870812、S/GSK1349572、S/GSK1265744、雷特格韦和埃替格韦，有或没有药代动力学(PK)增强剂(booster)比如利托那韦(ritonavir)或Gilead的药代动力学增强剂(也称为PK增强剂)，GS 9350。
合适的整合酶抑制剂包括在以下专利中描述的那些：
美国专利申请号11/595,429，题为“HIV INTEGRASE INHIBITORS”，其在2006年11月10日以B.Narasimhulu Naidu等人的名义提交并在2007年5月17日以美国公开号20070111985公开并被转让给Bristol-Meyers Squibb Company。
美国专利申请号11/561,039，题为“HIV INTEGRASE INHIBITORS”，其在2006年11月17日以B.Narasimhulu Naidu等人的名义提交，并在2007年6月7日以美国公开号20070129379公开并被转让给Bristol-Meyers Squibb Company。
美国专利申请号11/599,580，题为“HIV INTEGRASE INHIBITORS”，其在2006年11月14日以B.Narasimhulu Naidu等人的名义提交，并在2007年5月17日以美国公开号20070112190公开并被转让给Bristol-Meyers Squibb Company。
美国专利申请号11/754,462，题为“HIV INTEGRASE INHIBITORS”，其在2007年5月29日以B.Narasimhulu Naidu等人的名义提交，并在2007年12月6号以美国公开号20070281917公开并被转让给Bristol-Meyers Squibb Company。
美国专利申请号11/768,458，题为“HIV INTEGRASE INHIBITORS”，其在2007年6月26日以Michael A.Walker等人的名义提交，并在2008年1月3日以美国公开号20080004265公开并被转让给Bristol-Meyers Squibb Company。
美国专利申请号12/132,145，题为“HIV INTEGRASE INHIBITORS”，其在2008年6月3日以B.Narasimhulu Naidu等人的名义提交；于2008年12月11日以美国公开号20080306051公开并被转让给Bristol-Meyers Squibb Company。
美国专利申请号11/505,149，题为“BICYCLIC HETEROCYCLES AS HIV INTEGRASEINHIBITORS”，其在2006年8月16日以B.Narasimhulu Naidu等人的名义提交并在2006年12月7日以美国公开号20060276466公开。
美国专利申请号11/590,637，题为“HIV INTEGRASE INHIBITORS”，其在2006年10月31日以B.Narasimhulu Naidu等人的名义提交并于2007年5月17日以美国公开号20070111984公开并被转让给Bristol-Meyers Squibb Company。
美国专利申请号12/162,975，题为“USE OF6-(3-CHLORO-2-FLUOROBENZYL)-1-[(2S)-1-HYDROXY-3-METHYLBUTAN-2-YL]-7-METHOXY-4-OXO-1,4-DIHYDROQUINOLINE-3-CARBOXYLIC ACID OR SALT THEREOF FOR TREATING RETROVIRUS INFECTION”，其在2007年2月1日以Yuji Matsuzaki等人的名义提交并于2009年1月15日以美国公开号20090018162公开。
美国专利申请号11/767,021，题为“6-(HETEROCYCLYL-SUBSTITUTED BENZYL)-4-OXOQUINOLINE COMPOUND AND USE THEREOF AS HIV INTEGRASE INHIBITOR”，其在2007年6月22日以Motohid,Satoh等人的名义提交并于2008年8月28日以美国公开号20080207618公开。
美国专利申请号12/042,628，题为“USE OF QUINOLINE DERIVATIVES WITH ANTI-INTEGRASE EFFECT AND APPLICATIONS THEREOF”，其在2008年3月5日以Aurelia Mousnier等人的名义提交并于2008年7月3日以美国公开号20080161350公开并被转让给Bioalliance Pharma SA。
美国专利申请号12/169,367，题为“NOVEL PYRIMIDINECARBOXAMIDEDERIVATIVES”，其在2008年7月8日以Scott L.Harbeson的名义提交并在2009年2月5日以美国公开号20090035324公开。
美国专利申请号10/587,857，题为“NAPHTHYRIDINE DERIVATIVES HAVINGINHIBITORY ACTIVITY AGAINST HIV INTEGRASE”，其在2005年2月2日以Teruhiko Taishi等人的名义提交并于2009年9月10日以美国公开号20090227621公开。
美国专利申请号11/500,387，题为“NITROGEN-CONTAINING HETEROARYLCOMPOUNDS HAVING INHIBITORY ACTIVITY AGAINST HIV INTEGRASE”，其在2006年8月8日以Masahiro Fuji等人的名义提交并于2006年12月28日以美国公开号20060293334公开。
美国专利申请号12/097,859，题为“METHODS FOR IMPROVING THEPHARMACOKINETICS OF HIV INTEGRASE INHIBITORS”，其在2006年12月29日以BrianP.Kearney等人的名义提交并于2009年9月17日以美国公开号20090233964公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号11/807,303，题为“PRE-ORGANIZED TRICYCLIC INTEGRASEINHIBITOR COMPOUNDS”，其在2007年5月25日以James M.Chen等人的名义提交并于2009年1月29日以美国公开号20090029939公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号10/587,601，题为“HIV INTEGRASE INHIBITORS”，其在2005年3月1日以Philip Jones等人的名义提交并于2007年7月12日以美国公开号20070161639公开并被转让给Merck and Co.,Inc。
美国专利申请号10/592,222，题为“HIV INTEGRASE INHIBITORS”，其在2005年3月4日以Peter D.Jones等人的名义提交并于2008年1月10日以美国公开号20080009490公开并被转让给Merck and Co.,Inc。
美国专利申请号11/992,531，题为“HIV INTEGRASE INHIBITORS”，其在2006年9月26日以Vincenzo Summa等人的名义提交并于2009年9月3日以美国公开号20090221571公开并被转让给Merck and Co.,Inc。
美国专利申请号10/587,682，题为“HIV INTEGRASE INHIBITORS”，其在2005年3月9日以Wei Han等人的名义提交并于2007年8月2日以美国公开号20070179196公开并被转让给Merck and Co.,Inc。
美国专利申请号11/641,508，题为“N-SUBSTITUTED HYDROXYPYRIMIDINONECARBOXAMIDE INHIBITORS OF HIV INTEGRASE”，其在2006年12月19日以BenedettaCrescenzi等人的名义提交并于2007年5月31日以美国公开号20070123524公开并被转让给Merck and Co.,Inc。
美国专利申请号11/435,671，题为“INTEGRASE INHIBITOR COMPOUNDS”，其在2006年5月16日以Zhenhong R.Cai等人的名义提交并于2007年3月29日以美国公开号20070072831公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号11/804,041，题为“INTEGRASE INHIBITORS”，其在2007年5月16日以Zhenhong R.Cai等人的名义提交并于2008年3月6日以美国公开号20080058315公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号11/880,854，题为“NOVEL HIV REVERSE TRANSCRIPTASEINHIBITORS”，其在2007年7月24日以Hongyan Guo等人的名义提交并于2008年3月20日以美国公开号20080070920公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号10/585,504，题为“PYRIMIDYL PHOSPHONATE ANTIVIRALCOMPOUNDS AND METHODS OF USE”，其在2005年11月1日以Haolun Jin等人的名义提交并于2008年6月26日以美国公开号20080153783公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号11/579,772，题为“HIV INTEGRASE INHIBITORS”，其在2005年5月3日以John S.Wai等人的名义提交并于2008年11月20日以美国公开号20080287394公开并被转让给Merck and Co.,Inc。
美国专利申请号10/591,914，题为“HIV INTEGRASE INHIBITORS”，其在2005年3月4日以Matthew M.Morrissette等人的名义提交并于2008年6月12日以美国公开号20080139579公开并被转让给Merck and Co.,Inc。
美国专利申请号11/629,153，题为“HIV INTEGRASE INHIBITORS”，其在2005年6月3日以John S.Wai等人的名义提交并于2008年6月18日以美国公开号20080015187公开并被转让给Merck and Co.,Inc。
美国专利申请号12/043,636，题为“HIV INTEGRASE INHIBITORS,PHARMACEUTICALCOMPOSITIONS AND METHOD FOR THEIR USE”，其在2008年3月6日以Qiyue Hu等人的名义提交并于2008年9月11日以美国公开号20080221154公开并被转让给Pfizer,Inc。
PCT WO 2007/019098，题为“HIV INTEGRASE INHIBITORS,”SmithKline BeechamCorporation,Shionogi&Co.Ltd.和Takashi Kawasuji作为申请人，以及Brian Johns作为发明人，公开于2007年2月15日。
美国专利申请号12/306,198，题为“MODULATORS OF PHARMACOKINETICPROPERTIES OF THERAPEUTICS”，其以Desai,Manoj C.等人的名义提交并于2009年11月26日以美国公开号20090291952公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号12/274,107，题为“INTEGRASE INHIBITORS”，其在2008年11月19日以Jabri,Salman Y.等人的名义提交并于2009年11月26日以美国公开号20090291921公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号12/215,605“ANTIVIRAL COMPOUNDS”，其在2008年6月26日以Cho,Aesop等人的名义提交并于2009年10月15日以美国公开号20090257978公开并转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号12/097,859METHODS FOR IMPROVING THE PHARMACOKINETICS OFHIV INTEGRASE INHIBITORS，其在2006年12月29日以Kearney；Brian P.等人的名义提交并于2009年9月17日以美国公开号20090233964公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号11/658,419，题为“PHOSPHONATE ANALOGS OF HIV INHIBITORCOMPOUNDS”，其于2005年7月26日以Boojamra；Constantine G.等人的名义提交并于2009年8月13日以美国公开号20090202470公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号12/215,601，题为“ANTIVIRAL COMPOUNDS”，其在2008年6月26日以Cottell,Jeromy J.等人的名义提交并于2009年7月23日以美国公开号20090186869公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号12/217,496，题为“MODULATORS OF PHARMACOKINETICPROPERTIES OF THERAPEUTICS”，以Desai,Manoj C.,等人的名义，并于2009年7月16日以美国公开号20090181902公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号12/340,419，题为“INHIBITORS OF CYTOCHROME P450”，其在2008年12月19日以Desai,Manoj C.等人的名义提交并于2009年7月9日以美国公开号20090175820公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号12/195,161，题为“COMPOSITIONS AND METHODS FORCOMBINATION ANTIVIRAL THERAPY”，其在2008年8月20日以Dahl,Terrence C.等人的名义提交并于2009年6月4日以美国公开号20090143314公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号12/208,952，题为“PROCESS AND INTERMEDIATES FOR PREPARINGINTEGRASE INHIBITORS”，其在2008年9月11日以Dowdy,Eric等人的名义提交并于2009年4月16日以美国公开号20090099366公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号12/147,220，题为“THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND METHODS”，其在2008年6月26日以Kearney,Brian P.等人的名义提交并于2009年4月9日以美国公开号20090093482公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号12/147,041，题为“THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND METHODS”，其在2008年6月26日以Kearney,Brian P.等人的名义提交，于2009年4月9日以美国公开号20090093467公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号12/215,266，题为“ANTIVIRAL COMPOUNDS”，其于2008年6月26日以Cai,Zhenhong R.等人的名义提交，于2009年2月19日以美国公开号20090047252公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号12/204,174，题为“COMPOSITIONS AND METHODS FORCOMBINATION ANTIVIRAL THERAPY”，其在2008年9月4日以Dahl,Terrence C.等人的名义提交，于2009年2月5日以美国公开号20090036408公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号10/585,504，题为“PYRIMIDYL PHOSPHONATE ANTIVIRALCOMPOUNDS AND METHODS OF USE”，其在2005年11月1日以Jin,Haolun等人的名义提交，并于2008年6月26日以美国公开号20080153783公开并被转让给Gilead Sciences,In。
美国专利申请号11/853,606，题为“PROCESS AND INTERMEDIATES FOR PREPARINGINTEGRASE INHIBITORS”，其在2007年9月11日以Dowdy,Eric等人的名义提交，并于2008年5月29日以美国公开号20080125594公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号11/644,811，题为“PROCESSES AND INTERMEDIATES USEFUL FORPREPARING INTEGRASE INHIBITOR COMPOUNDS”，其在2006年12月21日以Evans,Jared W.等人的名义提交，并于2008年2月14日以美国公开号20080039487公开并被转让给GileadSciences,Inc。
美国专利申请号10/586,627，题为“USE OF ADEFOVIR OR TENOFOVIR FORINHIBITING MMTV-LIKE VIRUSES INVOLVED IN BREAST CANCER AND PRIMARY BILIARYCIRRHOSIS”，其在2007年7月20日以Cihlar,Tomas等人的名义提交，并于2007年12月6日以美国公开号20070281911公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号11/435,671，题为“INTEGRASE INHIBITOR COMPOUNDS”，其在2006年5月16日以Cai,Zhenhong R.等人的名义提交，并于2007年3月29日以美国公开号20070072831公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号11/190,225，题为“PHOSPHONATE ANALOGS OF HIV INHIBITORCOMPOUNDS”，其在2005年7月26日以Boojamra,Constantine G.等人的名义提交，于2007年3月1日以美国公开号20070049754公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号10/511,182，题为“NON NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASEINHIBITORS”，其在2005年2月28日以Chen,James M.等人的名义提交，于2006年6月15日以美国公开号20060128692公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号11/033,422，题为“PYRIMIDYL PHOSPHONATE ANTIVIRALCOMPOUNDS AND METHODS OF USE”，其在2005年1月11日以Jin,Haolun等人的名义提交，于2005年12月22日以美国公开号20050282839公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号11/040,929，题为“METHODS OF INHIBITION OF MMTV-LIKEVIRUSES”，其在2005年1月21日以Cihlar,Tomas等人的名义提交，于2005年10月27日以美国公开号20050239753公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号10/423,496，题为“CELLULAR ACCUMULATION OF PHOSPHONATEANALOGS OF HIV PROTEASE INHIBITOR COMPOUNDS”，其在2003年4月25日以Arimilli,Murty N.等人的名义提交，于2005年9月22日以美国公开号20050209197公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号10/424,130，题为“NON NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASEINHIBITORS”，其在2003年4月25日以Chen,James M.等人的名义提交，并于2005年9月8日以美国公开号20050197320公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号10/944,118，题为“AZA-QUINOLINOL PHOSPHONATE INTEGRASEINHIBITOR COMPOUNDS”，其在2004年9月17日以Jin,Haolun等人的名义提交，于2005年6月23日以美国公开号20050137199公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号10/903,288，题为“NUCLEOBASE PHOSPHONATE ANALOGS FORANTIVIRAL TREATMENT”，其在2004年7月30日以Krawczyk,Steven H.的名义提交，于2005年3月17日以美国公开号20050059637公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号10/757,141，题为“COMPOSITIONS AND METHODS FORCOMBINATION ANTIVIRAL THERAPY”，其在2004年1月13日以Dahl,Terrance C.等人的名义提交，于2004年11月11日以美国公开号20040224917公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号10/757,122，题为“COMPOSITIONS AND METHODS FORCOMBINATION ANTIVIRAL THERAPY”，其在2004年1月13日以Dahl,Terrance C.等人的名义提交，于2004年11月11日以美国公开号20040224916公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号10/687,373，题为“PRE-ORGANIZED TRICYCLIC INTEGRASEINHIBITOR COMPOUNDS”，其在2003年10月16日以Chen,James M.等人的名义提交，于2004年8月26日以美国公开号20040167124公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号10/687,374，题为“PRE-ORGANIZED TRICYCLIC INTEGRASEINHIBITOR COMPOUNDS”，其在2003年10月15日以Chen,James M.等人的名义提交，于2004年8月12日以美国公开号20040157804公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号10/424,186，题为“METHOD AND COMPOSITIONS FOR IDENTIFYINGANTI-HIV THERAPEUTIC COMPOUNDS”，其在2003年4月25日以Birkus,Gabriel等人的名义提交，于2004年6月24日以美国公开号20040121316公开并被转让给Gilead Sciences,Inc。
美国专利申请号11/820,444，题为“DIKETO ACIDS WITH NUCLEOBASE SCAFFOLDS:ANTI-HIV REPLICATION INHIBITORS TARGETED AT HIV INTEGRASE”，其在2007年6月19日以Nair,Vasu等人的名义提交，于2007年11月8日以美国公开号20070259823公开并被转让给乔治亚大学研究基金会股份有限公司(University of Georgia Research Foundation,Inc)。
美国专利申请号11/047,229，题为“DIKETO ACIDS WITH NUCLEOBASE SCAFFOLDS:ANTI-HIV REPLICATION INHIBITORS TARGETED AT HIV INTEGRASE”，其在2005年1月31日以Nair,Vasu等人的名义提交，于2006年8月3日以美国公开号20060172973公开。
美国专利申请号11/827,959，题为“PYRIDINONE DIKETO ACIDS:INHIBITORS OFHIV REPLICATION”，其在2007年7月13日以Nair,Vasu等人的名义提交，于2008年1月24日以美国公开号20080020010公开并被转让给乔治亚大学研究基金会股份有限公司。
其它整合酶抑制剂包括L-870,810(Merck)、INH-001(Inhibitex)、L870810(Merck)、PL-2500(由吡哆醇1-5-磷酸盐衍生物(Procyon)单分子(Sunesis)组成)、V-165(Rega Institute,Belgium)、Mycelium integrasone(一种真菌聚酮，Merck)、GS 9224(Gilead Sciences)、AVX-I(Avexa)、ITI-367(一种恶二唑前整合酶抑制剂)(GeorgeWashington University)、GSK364735(GSK/Shionogi)、GS-9160(GSK)、S-1360(Shionogi-GlaxoSmithKline Pharmaceuticals LLC)、RSC 1838(GSK/Shionogi)、GS-9137(单独摄取或与利托那韦一起摄取)(Gilead)、MK-2048(Merck)、S/GSK 1349572和S/GSK 1265744(不需要PK增强剂)(GSK/Shionogi)、6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧-1,4-二氢化氮杂萘-3-羧酸(美国专利申请公开号20090018162)、S-1360、L-870810、MK-0518(Merck)、C-2507(Merck)、BMS 538158(Bristol Myers Squibb)和L-900564(Merck)。
L-900564的结构如下所示：
Nair等，J Med Chem.2006年1月26日；49(2):445–447公开了以下整合酶抑制剂：
在Pais等，J Med Chem.2002年7月18日；45(15):3184-94中公开了其它整合酶抑制剂。
一些整合酶抑制剂为多肽类，包括在Divita等人，Antiviral Research，第71卷，第2-3期，2006年9月，第260-267页中公开的那些。
可用于本文所述治疗方法的另外的整合酶抑制剂包括118-D-24，例如其在Vatakis,Journal of Virology,2009年4月,p.3374-3378,Vol.83,No.7中被公开。
其它整合酶抑制剂包括在McKeel et al.,“Dynamic Modulation of HIV-1Integrase Structure and Function by Cellular LEDGF Protein,JBC Papers inPress中公开的那些。在2008年9月18日以稿件M805843200出版。
其它代表性的整合酶抑制剂包括二咖啡酰奎宁酸(DCQA)，比如在Zhu等人,“Irreversible Inhibition of Human Immunodeficiency Virus Type 1 Integrase byDicaffeoylquinic Acids,”Journal of Virology,1999年4月,p.3309-3316,Vol.73,No.4中公开的那些。
还有作为整合酶抑制剂起作用的各种核苷化合物，包括在Mazumder,A.,N.Neamati,J.P.Sommadossi,G.Gosselin,R.F.Schinazi,J.L.Imbach,和Y.Pommier.1996.Effects of nucleotide analogues on human immunodeficiencyvirus type 1integrase.Mol.Pharmacol.49:621-628中公开的那些。
蛋白酶抑制剂
蛋白酶抑制剂通过阻止病毒复制治疗或预防HIV感染。它们通过抑制HIV蛋白酶活性而起作用，这种酶能够切断最后组装成新病毒子的新生蛋白。实例如下表中所示。
HIV疗法：蛋白酶抑制剂(PI)
HIV疗法：其他类型的药物
细胞抑制剂
HIV疗法：基于免疫的疗法
III.组合或交替HIV剂
一般而言，在交替治疗期间，顺次施用有效剂量的每一种药剂，而在组合疗法中，一起施用有效剂量的两种或多种药剂。例如，在交替疗法中，能够在有效时间段内以有效量施用一种或多种第一药剂从而治疗病毒感染，而随后用一种或多种第二药剂替代治疗方案中的第一药剂，同样在有效时间段内以有效量施用。
剂量将取决于多种因素，诸如每种药物的吸收、生物学分布、代谢和***速度等，以及本领域技术人员已知的其他因素。应该注意到，剂量值也将随着所缓解的病况的严重度而发生变化。应该进一步理解，对于任何特定的受试者，具体的剂量方案和时间表应该根据个体需要和给予或监控该组合物施用的人员的专业判断而随时间进行调整。
包括本文所述JAK抑制剂的抗HIV化合物的合适剂量范围的实例能够在科技文献和医师桌上手册(Physicians Desk Reference)中找到。本文中描述的其他化合物的合适剂量范围的许多实例也能够在公共文献中找到或能够采用已知的程序确定。这些剂量范围能够根据所需进行修改以实现所需结果。
本文描述的某些JAK抑制剂也是CYP3A4的抑制剂，这意味着它们将显著增加与CYP3A4结合的任何抗HIV药物(包括HIV-1蛋白酶抑制剂)的Cmax血浆水平。当确定此类化合物的合适剂量时可考虑到该信息。
IV.治疗HCV感染的组合疗法
其它剂的非限制性实例包括：
HCV蛋白酶抑制剂：实例包括Medivir HCV蛋白酶抑制剂(HCV-PI或TMC435)(Medivir/Tibotec)；MK-7009(Merck)，RG7227(ITMN-191)(Roche/Pharmasset/InterMune)，博赛泼维(boceprevir)(SCH 503034)(Schering)，SCH 446211(Schering)，narlaprevir SCH900518(Schering/Merck)，ABT-450(Abbott/Enanta)，ACH-1625(Achillion)，BI 201335(Boehringer Ingelheim)，PHX1766(Phenomix)，VX-500(Vertex)和特拉匹韦(telaprevir)(VX-950)(Vertex)。蛋白酶抑制剂的另外的实例包括基于底物的NS3蛋白酶抑制剂(Attwood等,Antiviral peptide derivatives,PCT WO 98/22496,1998；Attwood等,Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999,10,259-273；Attwood等,Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents,GermanPatent Pub.DE 19914474；Tung等,Inhibitors of serine proteases,particularlyhepatitis C virus NS3 protease,PCT WO 98/17679)，包括α-酮基酰胺和肼基脲，和以亲电部分如硼酸或磷酸酯终止的抑制剂(Llinas-Brunet等,Hepatitis C inhibitorpeptide analogues,PCT WO 99/07734)；非基于底物的NS3蛋白酶抑制剂，如2,4,6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(Sudo K.等,Biochemical and Biophysical ResearchCommunications,1997,238,643-647；Sudo K.等,Antiviral Chemistry andChemotherapy,1998,9,186)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者的酰胺上被14碳链取代，后者具有对位苯氧基苯基；以及Sch 68631，一种菲醌，一种HCV蛋白酶抑制剂(Chu M.等,Tetrahedron Letters 37:7229-7232,1996)。
从真菌灰黄青霉(Penicillium griseofulvum)分离的SCH 351633被鉴定为蛋白酶抑制剂(Chu M.等,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952)。从水蛭分离的Eglin c为数种丝氨酸蛋白酶的有效抑制剂，所述丝氨酸蛋白酶比如S.griseus蛋白酶A和B，a-糜蛋白酶，糜酶和枯草杆菌蛋白酶。Qasim M.A.等,Biochemistry 36:1598-1607,1997。
公开用于治疗HCV的蛋白酶抑制剂的美国专利例如包括Spruce等的美国专利第6,004,933号，其公开了一类抑制HCV肽链内切酶2的半胱氨酸蛋白酶；Zhang等的美国专利第5,990,276号，其公开了丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的合成抑制剂；Reyes等的美国专利第5,538,865号；Corvas International,Inc的WO 02/008251和US7,169,760，US2005/176648，Schering Corporation的WO 02/08187和WO 02/008256。HCV抑制剂三肽公开于BoehringerIngelheim的美国专利第6,534,523号，6,410,531号和6,420,380号以及Bristol MyersSquibb的WO 02/060926。作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的二芳基肽公开于ScheringCorporation的WO 02/48172和US 6,911,428中。作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的咪唑啉二酮(Imidazoleidinone)公开于Schering Corporation的WO 02/08198和US 6,838,475以及Bristol Myers Squibb的WO 02/48157和US 6,727,366中。Vertex Pharmaceuticals的WO 98/17679和US 6,265,380以及Bristol Myers Squibb的WO 02/48116和US 6,653,295也公开了HCV蛋白酶抑制剂。HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂的另外的实例提供于US 6,872,805(Bristol-Myers Squibb)；WO 2006000085(Boehringer Ingelheim)；US 7,208,600(Vertex)；US 2006/0046956(Schering-Plough)；WO 2007/001406(Chiron)；US 2005/0153877；WO 2006/119061(Merck)；WO 00/09543(Boehringer Ingelheim)，US 6,323,180(Boehringer Ingelheim)WO 03/064456(Boehringer Ingelheim)，US 6,642,204(Boehringer Ingelheim)，WO 03/064416(Boehringer Ingelheim)，US 7,091,184(Boehringer Ingelheim)，WO 03/053349(Bristol-Myers Squibb)，US 6,867,185，WO 03/099316(Bristol-Myers Squibb)，US 6,869,964，WO 03/099274(Bristol-Myers Squibb)，US 6,995,174，WO 2004/032827(Bristol-Myers Squibb)，US 7,041,698，WO 2004/043339和US 6,878,722(Bristol-Myers Squibb)中。
在用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物进行的反相HPLC测定中显示相关抑制的噻唑烷衍生物(Sudo K.等,Antiviral Research,1996,32,9-18)，特别是化合物RD-1-6250，具有融合的被长链烷基取代的肉桂酰部分，RD4 6205和RD4 6193；
在Kakiuchi N.等,J.EBS Letters 421,217-220；Takeshita N.等,AnalyticalBiochemistry,1997,247,242-246中鉴定的噻唑烷二酮和苯酰替苯胺；
从链霉菌属(Streptomyces sp.)的发酵培养基中分离的在SDS-PAGE和放射自显影测定中对蛋白酶具有活性的菲醌SCH 68631(Chu M.等,Tetrahedron Letters,1996,37,7229-7232)，以及从真菌灰黄青霉中分离的、在闪烁迫近分析法中显示活性的SCH 351633(Chu M.等,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9,1949-1952)；
解旋酶抑制剂(Diana G.D.等,Compounds,compositions and methods fortreatment of hepatitis C,U.S.Pat.No.5,633,358；Diana G.D.等,Piperidinederivatives,pharmaceutical compositions thereof and their use in thetreatment of hepatitis C,PCT WO 97/36554)；
HCV聚合酶抑制剂，包括核苷和非核苷聚合酶抑制剂，比如病毒唑，viramidine，克立咪唑(clemizole)，非力布韦(filibuvir)(PF-00868554)，HCV POL，NM-283(valopicitabine)，MK-0608，7-氟-MK-0608，MK-3281，IDX-375，ABT-072，ABT-333，ANA598，BI 207127，GS 9190，PSI-6130，R1626，PSI-6206，PSI-35938，PSI-7851，PSI-7977，RG1479，RG7128，HCV-796VCH-759或VCH-916，以及它们的盐和前药。
胶霉毒素(Ferrari R.等,Journal of Virology,1999,73,1649-1654)，以及天然产物浅蓝菌素(Lohmann V.等,Virology,1998,249,108-118)；
基于干扰RNA(iRNA)的抗病毒剂，包括基于短的干扰RNA(siRNA)的抗病毒剂，比如Sirna-034和在国际专利公开号WO/03/070750和WO 2005/012525中，以及美国专利公开号US 2004/0209831中描述的其它剂。
与病毒的5’非编码区(NCR)中的序列延伸互补的反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸(S-ODN)(Alt M.等,Hepatology,1995,22,1′O'-717)，或者包含NCR的3’末端的核苷酸326-348和定位于HCV RNA的核心编码区的核苷酸371-388(Alt M.等,Archives of Virology,1997,142,589-599；Galderisi U.等,Journal of Cellular Physiology,1999,181,251-257)；
依赖IRES的翻译的抑制剂(Ikeda N等,Agent for the prevention andtreatment of hepatitis C,Japanese Patent Pub.JP-08268890；Kai Y.等,Preventionand treatment of viral diseases,Japanese Patent Pub.JP-10101591)；
HCV进入抑制剂，比如西戈斯韦(celgosivir)(MK-3253)(MIGENIX Inc.)，SP-30(Samaritan Pharmaceuticals)，ITX4520(iTherX)，ITX5061(iTherX)，PRO-206(ProgeniesPharmaceuticals)以及Progenies Pharmaceuticals的其它进入抑制剂，例如，如在美国专利公开号2006/0198855中公开的。
核酶，比如核酸酶抗性核酶(Maccjak,D.J.等,Hepatology 1999,30,abstract995)以及在Barber等的美国专利第6,043,077号中和Draper等的美国专利第5,869,253号和5,610,054号中公开的那些；以及
已开发核苷类似物用于治疗黄病毒科感染。
在某些实施方案中，本文提供的化合物可与国际公开号WO 01/90121，WO 01/92282，WO 2004/003000，2004/002422，WO 2004/002999，WO 10/014134和WO 11/123586中由Idenix Pharmaceuticals描述的任一化合物组合施用。
公开可用作治疗丙型肝炎病毒的第二剂的某些核苷类似物的用途的其它专利申请包括：由BioChem Pharma,Inc.(现在为Shire Biochem,Inc.)提交的PCT/CAOO/01316(WO01/32153；2000年11月3日提交)和PCT/CA01/00197(WO 01/60315；2001年2月19日提交)；PCT/US02/01531(WO 02/057425；2002年1月18日提交)；PCT/US02/03086(WO 02/057287；2002年1月18日提交)；Merck&Co.,Inc.的US 7,202,224，7,125,855，7,105,499和6,777,395；PCT/EP01/09633(WO 02/18404；2001年8月21日公开)；Roche的US 2006/0040890，2005/0038240，2004/0121980，6,846,810，6,784,166和6,660,721；Pharmasset,Ltd的PCT公开号WO 01/79246(2001年4月13日提交)，WO 02/32920(2001年10月18日提交)，WO 02/48165，WO 05/003147；US 2005/0009737；US 2005/0009737；7,094,770，6,927,291，WO 08/12163434，WO 10/077554，WO 09/152095，WO 10/075549和WO 10/135569。
可用作治疗丙型肝炎病毒的第二剂的另外的化合物公开于埃默里大学(EmoryUniversity)的PCT公开号WO 99/43691，题为"2'-Fluoronucleosides"。公开了某些2'-氟代核苷在治疗HCV中的用途。
可用作第二剂的其它各种化合物包括1-氨基-烷基环己烷(Gold等的美国专利第6,034,134号)，烷基脂(Chojkier等的美国专利第5,922,757号)，维生素E及其它抗氧化剂(Chojkier等的美国专利第5,922,757号)，鲨烯(squalene)，金刚烷胺，胆汁酸(Ozeki等的美国专利第5,846,964号)，N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸(Diana等的美国专利第5,830,905号)，苯二羧酰胺(Diana等的美国专利第5,633,388号)，聚腺苷酸衍生物(Wang等的美国专利第5,496,546号)，2',3'-二脱氧肌苷(Yarchoan等的美国专利第5,026,687号)，苯并咪唑(Colacino等的美国专利第5,891,874号)，植物提取物(Tsai等的美国专利第5,837,257号，Omer等的美国专利第5,725,859号，以及美国专利第6,056,961号)，以及哌啶类(Diana等的美国专利第5,830,905号)。
示例性的其它治疗HCV的治疗剂
在一个实施方案中，一种或多种本文提供的化合物可与抗丙型肝炎病毒干扰素组合或交替施用，抗丙型肝炎病毒干扰素比如Intron(干扰素α-2b)和(聚乙二醇干扰素α-2a)；Roferon(重组干扰素α-2a),(复合干扰素；干扰素alfacon-1),(聚乙二醇干扰素α-2b)和(聚乙二醇干扰素α-2a)，任选地与病毒唑进一步组合。
在一个实施方案中，所述抗丙型肝炎病毒干扰素为干复津、IL-29(PEG-干扰素λ)、R7025(Maxy-α)、Belerofon、口服干扰素α、BLX-883(Locteron)、Ω干扰素、multiferon、medusa interferon、Albuferon或
在一个实施方案中，一种或多种本文提供的化合物可与抗丙型肝炎病毒聚合酶抑制剂组合或交替施用，所述抗丙型肝炎病毒聚合酶抑制剂比如病毒唑、viramidin、HCVPOL、NM-283(valopicitabine)、PSI-7977、PSI-938、MK-0608、7-氟-MK-0608、PSI-6130、R1626、IDX-184、INX-189、PSI-6206、PSI-35938、R1479、HCV-796或R7128。
在一个实施方案中，一种或多种本文提供的化合物可与抗HCV蛋白酶抑制剂组合或交替施用，所述抗HCV蛋白酶抑制剂比如ITMN-191、SCH 503034、VX950(特拉匹韦)、GNS-227或Medivir HCV蛋白酶抑制剂。
在一个实施方案中，一种或多种本文提供的化合物可与抗HCV疫苗组合或交替施用，所述抗HCV疫苗比如TG4040、PeviPROTM、CGI-5005、HCV/MF59、GV1001、IC41或INNO0101(El)。
在一个实施方案中，一种或多种本文提供的化合物可与抗HCV单克隆抗体比如AB68或XTL-6865(以前为HepX-C)，或者抗丙型肝炎病毒多克隆抗体比如cicavir组合或交替施用。
在一个实施方案中，一种或多种本文提供的化合物可与抗丙型肝炎病毒免疫调节剂组合或交替施用，所述抗丙型肝炎病毒免疫调节剂比如(胸腺法新)、NOV-205或Oglufanide。
在一个实施方案中，一种或多种本文提供的化合物可与Nexavar、阿霉素、PI-88、金刚烷胺、JBK-122、VGX-4 IOC、MX-3253(Ceglosivir)、Suvus(BIVN-401或virostat)、PF-03491390(以前为IDN-6556)、G126270、UT-231B、DEBIO-025、EMZ702、ACH-0137171、MitoQ、ANA975、AVI-4065、Bavituxinab(Tarvacin)、Alinia(硝唑尼特)或PYN17组合或交替施用。
前药形式
本文描述的核苷中的5’-羟基部分，和本文描述的JAK抑制剂上的羟基基团，可被改进为前药形式。例如，核苷中的5’-羟基可被5’-OR1部分取代，其中R1为任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的芳烷基，二烷基氨基亚烷基，烷基–C(＝O)–，芳基–C(＝O)–，烷氧基烷基–C(＝O)–，芳氧基烷基–C(＝O)–，烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳烷基磺酰基，–O–连接的氨基酸，二磷酸酯，三磷酸酯或其衍生物，或者其中：
V1为O或S；
R10选自O-，–OH，任选取代的芳氧基或杂芳基-氧基-，烷基–C(＝O)–O–CH2–O–，烷基–C(＝O)–S–CH2CH2–O–，新戊酰氧基甲基，-NH-CH2-芳基，-O-CH2-O-C(O)-ORa1，–N–连接的氨基酸，–N–连接的氨基酸酯，
或者OR1可为
或者
其中Ar1选自苯基，吡啶基，单环杂芳基，具有1-3个取代基的取代苯基和具有1-2个取代基的单杂环杂芳基，其中每个取代基独立地选自由–F，–Cl，–Br，–I，C1–6烷基，–CF3，–OMe，–NMe2，–OEt，–CO2Ra1，–CONH2，–SMe，–S(＝O)2Me，–S(＝O)2NH2和CN组成的组；
或者R1和R10可结合形成下式的环状磷酸酯：
其中R19选自N-连接的氨基酸酯，ORa1或OR20，其中R20为具有1-3个取代基的取代芳基，或者具有1-2个取代基的取代杂芳基，其中每个取代基独立地选自Ra1和Rd1。
R11选自O-，–OH，任选取代的芳氧基或者芳基–O–，烷基–C(＝O)–O–CH2–O–，烷基–C(＝O)–S–CH2CH2–O–，新戊酰氧基甲基，-NH-CH2-芳基，-O-CH2-O-C(O)-ORa1，–N–连接的氨基酸，–N–连接的氨基酸酯，
或者OR1可为
或者
其中Ar1选自苯基，吡啶基，单环杂芳基，具有1-3个取代基的取代苯基和具有1-2个取代基的单杂环杂芳基，其中每个取代基独立地选自由–F，–Cl，–Br，–I，C1–6烷基，–CF3，–OMe，–NMe2，–OEt，–CO2Ra1，–CONH2，–SMe，–S(＝O)2Me，–S(＝O)2NH2和CN组成的组；
或者R1和R10可结合形成下式的环状磷酸酯：
其中R19选自N-连接的氨基酸酯，ORa1或OR20，其中R20为具有1-3个取代基的取代芳基，或者具有1-2个取代基的取代杂芳基，其中每个取代基独立地选自Ra1和Rd1，
各个R12和R13独立地为–C≡N或者选自C1–8有机羰基，C1–8烷氧基羰基和C1–8有机氨基羰基的任选取代的取代基；
各个R14为氢或任选取代的C1–6烷基；
各个m独立地为1或2，并且如果R10和R11均为
那么各个R12，各个R13，各个R14和各个m可以是相同的或者不同的。
Ra1，Rb1，Rc1和Rd1各自独立地选自氢，任选取代的烷基，任选取代的烯基，任选取代的炔基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的芳烷基和任选取代的杂芳基-(C1–6烷基)。
在一个实施方案中，R1为一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或磷酸酯前药。
V.药物组合物
正遭受由本文所述的任何疾病特别是HIV感染引起的效应的人类，可通过向患者施用有效量的上文所述组合物来治疗，所述组合物是在药学上可接受的载体或稀释剂存在下的，适用于任何适应症或如本文详细描述的施用模式的。活性材料可以液体或固体形式通过任何适当的途径施用，例如，口服、肠道外、肠内、静脉内、皮内、皮下、经皮、鼻内或局部施用。
活性化合物以足以向患者递送治疗上有效量的化合物以在体内抑制病毒传播，尤其是HIV传播而没有在被治疗的患者中引起严重的毒性效应的量被包括在药学上可接受的载体或稀释剂中。虽然不希望被特定的理论束缚，但是据信所述JAK抑制剂致使细胞环境不支持生产性复制。“抑制量(inhibitory amount)”意为足以发挥抑制效应的活性成分的量，所述抑制效应例如通过测定(比如本文所描述的那些)所测量。
用于所有上述病况的化合物的优选剂量将为每天约1至75mg/kg，优选1至20mg/kg体重的范围之内，更普遍地为每天接受者的每公斤体重0.1至约100mg。药学上可接受的衍生物的有效剂量范围可基于母体核苷或者要被递送的其它剂的重量进行计算。如果所述衍生物自身表现出活性，那么有效剂量可使用衍生物的重量按上述方法进行估计或者通过本领域中已知的其它手段进行估计。
所述化合物可以任何合适的单位剂量形式便利地施用，所述单位剂量形式包括但不限于每单位剂量形式含7至3,000mg，优选地70至1,400mg活性成分的剂量形式。50至1,000mg的口服剂量通常使方便的。
理想地，应该施用所述活性成分以达到约0.02至70微摩尔，优选地约0.5至10微摩尔的活性化合物的血浆峰浓度。这可以通过例如静脉注射活性成分(任选地在盐水中)的0.1至25％的溶液来实现，或者以活性成分的大丸剂(bolus)进行施用。
药物组合物中的活性化合物的浓度将取决于药物的吸收、分布、代谢率和***率以及本领域技术人员已知的其它因素。要注意的是，剂量值也将随着要被减轻的病况的严重度而变化。应进一步理解，对于任何特定的受试者，具体的给药方案应根据个体需要和施用或监督组合物施用的人员的专业判断而随时间进行调整，并且上文所陈述的浓度范围仅为示例性的并不意图限定要求保护的组合物的范围或实践。活性成分可一次施用，或可分为若干较小剂量在不同的时段施用。
活性化合物的优选施用模式为口服。口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的载体。它们可封闭在明胶胶囊内或被压缩成片剂。为了口服治疗施用的目的，活性化合物可与赋形剂混合并以片剂、锭剂(troche)或胶囊的形式使用。药学上相容的粘合剂，和/或辅助材料可作为组合物的一部分而被包括在内。
片剂、丸剂(pill)、胶囊、锭剂等可含有下列成分或类似性质的化合物中的任何一种：粘合剂比如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂比如淀粉或乳糖；崩解剂比如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂比如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂比如胶质二氧化硅；甜味剂比如蔗糖或糖精；或者增味剂比如薄荷、水杨酸甲酯或橙香精。当剂量单位形式为胶囊时，除了上述类型的材料外，它还可含有液体载体比如脂肪油。另外，剂量单位形式可含有改进剂量单位的物理形式的多种其它材料，例如糖、虫胶或其它肠溶剂的包衣。
所述化合物可作为酏剂、悬浮剂、糖浆剂、薄片剂、口香糖等等的组分被施用。除了活性化合物外，糖浆剂还可包含蔗糖作为甜味剂以及一些防腐剂、染料和着色剂和风味剂。
所述化合物或它们的药学上可接受的衍生物或其盐也可与不削弱所需作用的其它活性材料混合，或者与增补所需作用的材料比如抗生素、抗真菌剂、抗炎剂、蛋白酶抑制剂或其它核苷或非核苷类抗病毒剂(如上文更详细讨论的)混合。用于肠道外、皮内、皮下或局部施用的溶液剂或悬浮剂可包括下面的组分：无菌稀释剂比如注射用水、盐溶液、固定油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂比如苄醇或苯甲酸甲酯；抗氧化剂比如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂比如乙二胺四乙酸；缓冲剂比如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和用于调整张力的剂比如氯化钠或右旋糖。肠道外制剂可被封闭在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶之内。
如果静脉内施用，那么优选的载体为生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
脂质体悬浮剂(包括靶向具有针对病毒抗原的单克隆抗体的受感染细胞的脂质体)也可优选作为药学上可接受的载体，这些可根据本领域技术人员已知的方法制备，例如，如美国专利第4,522,811号中所描述的。例如，脂质体制剂可通过以下步骤制备：将合适的脂质(比如硬脂酰磷脂酰乙醇胺，硬脂酰磷脂酰胆碱，花生酰(arachadoyl)磷脂酰胆碱和胆固醇)溶解在无机溶剂中，随后使所述无机溶剂蒸发，在容器的表面上遗留下干燥的脂质薄膜。然后将所述活性化合物或其单磷酸酯、二磷酸酯和/或三磷酸酯衍生物的水性溶液引入至所述容器中。然后用手搅动所述容器，以从所述容器的各面释放脂质材料并且分散脂质聚集体，从而形成脂质体混悬剂。
在一个实施方案中，所述组合物为包括一种或多种本文所述JAK抑制剂并且任选地包括一种或多种另外的抗病毒剂的共配制的丸剂、片剂或其它口服药物递送载体。
在另一个实施方案中，本文所述JAK抑制剂与(依法韦仑600mg/恩曲他滨[(-)-FTC]200mg/富马酸替诺福韦酯300mg)，并且任选地与胸腺嘧啶nRTI比如AZT和鸟嘌呤nRTI(或者化合物比如DAPD，其在体内脱氨基形成鸟嘌呤nRTI，在这种情况下，为DXG)共同配制。因为依法韦仑为NNRTI，替诺福韦为腺嘌呤nRTI，(-)-FTC为胞嘧啶nRTI，并且AZT为胸腺嘧啶nRTI，以及DAPD在体内脱氨基形成DXG(一种鸟嘌呤NRTI)，所述共同配制的化合物的组合除了提供JAK抑制剂外，还将提供全部四种碱基(ACTG)加上能够以不同的机制与HIV相互作用的另外的剂。
控释制剂
在本节中所引用的关于控释制剂的所有美国专利均以通过引用整体并入。
自1966年Kulkarni等人报道("Polylactic acid for surgical implants,"Arch.Surg.,93:839)了聚乳酸的合成和生物降解能力以来，可生物降解聚合物领域已快速发展。已经报道的可用作递送装置基质材料(matrix material)的其它聚合物的实例包括聚酐，聚酯比如聚乙交酯和聚乳酸-共-乙交酯，聚氨基酸比如聚赖氨酸，聚氧化乙烯的聚合物和共聚物，丙烯酸终止的聚氧化乙烯，聚酰胺，聚氨酯，聚正酯，聚丙烯腈，和聚磷腈(polyphosphazene)。例如，参见Langer的美国专利第4,891,225号和4,906,474号(聚酐)，Hutchinson的美国专利第4,767,628号(聚乳酸，聚乳酸-共-乙交酯酸)，以及Tice等的美国专利第4,530,840号(聚乳酸，聚乙交酯和共聚物)。还参见Hubbell等的美国专利第5,626,863号，其描述了可光致聚合的可生物降解的水凝胶作为组织接触材料和控释载体(包括具有可生物降解的单体或低聚物延伸的亲水性低聚物的聚合和交联的大分子单体的水凝胶，所述低聚物延伸采用能够聚合和交联的单体或低聚物来封端)；以及Focal,Inc.提交的涉及用作药物递送的控释剂和组织治疗剂的多嵌段(multiblock)可生物降解水凝胶的PCTWO 97/05185。
生物来源的可降解材料是众所周知的，例如，交联的明胶。透明质酸已被交联并用作生物医学应用的可降解溶胀聚合物(Della Valle等的美国专利第4,957,744号；(1991)"Surface modification of polymeric biomaterials for reduced thrombogenicity,"Polym.Mater.Sci.Eng.,62:731735])。
目前正使用或正在开发许多用作物质，尤其是生物活性化合物，的载体的分散体系。能够将用于药物制剂和化妆品制剂的分散体系归入悬浮剂或乳剂。悬浮剂被定义为利用悬浮剂分散于液体介质中的粒径为几纳米直至几百微米的固体颗粒。该固体颗粒包括微球体、微胶囊以及纳米球体。乳剂被定义为一种液体在另一种液体中的分散体，其通过诸如表面活性剂和脂质的乳化剂的界面膜进行稳定。乳剂制剂包括油包水乳剂和水包油乳剂、多重乳剂、微乳剂、微滴以及脂质体。微滴是由内部具有油相的球形脂质层构成的单层磷脂小泡，如授权给Haynes的美国专利第4,622,219号和第4,725,442号所定义的那样。脂质体是通过将不溶于水的极性脂质与水溶液混合制备的磷脂小泡。将不溶的脂质混合在水中导致的不利的熵产生了含有带入的水溶液的高度有序排列的同心闭合磷脂膜。
Dunn等人的美国专利第4,938,763号公开了通过将非反应性、不溶于水的热塑性聚合物溶于生物相容的水溶性溶剂中以形成液体，将该液体置于体内并使该溶剂消散以产生固体植入物的就地形成植入物的方法。该聚合物溶液能通过注射器而置于体内。该植入物能呈现出其周围空腔的形状。在可选的实施方案中，由反应性液体低聚聚合物形成植入物，该聚合物不含有溶剂并且其通常通过添加固化催化剂在适当位置凝固以形成固体。
许多专利都公开了可用于施用胸腺嘧啶核苷和非胸腺嘧啶核苷抗病毒剂或其前药的组合的药物递送***。美国专利第5,749,847号公开了将核苷酸通过电穿孔递送到有机体中的方法。美国专利第5,718,921号公开了其中包含分散在其中的聚合物和药物的微球。美国专利第5,629,009号公开了一种用于控释生物活性因子的递送***。美国专利第5,578,325号公开了非线性亲水性疏水性多嵌段共聚物的纳米颗粒和微粒。美国专利第5,545,409号公开了一种用于控释生物活性因子的递送***。美国专利第5,494,682号公开了离子型交联的聚合物微胶囊。
Andrx Pharmaceuticals，Inc的美国专利第5,728,402号描述了一种包括内部相和外部相的控释制剂，其中内部相包括活性药物、其盐或前药，与水凝胶形成剂混合，并且外部相包含在胃中抵御溶解作用的包衣。Andrx Pharmaceuticals,Inc的美国专利第5,736,159号和第5,558,879号公开了一种其中原位形成通路的水溶性很低的药物控释制剂。Andrx Pharmaceuticals,Inc的美国专利第5,567,441号公开了每日一次的控释制剂。美国专利第5,508,040号公开了一种多粒子搏动药物递送***。美国专利第5,472,708号公开了一种基于搏动粒子的药物递送***。美国专利第5,458,888号描述了一种控释片剂制剂，其能够采用含有内部含药相和包含重均分子量为3,000至10,000的聚乙二醇聚合物的外部相的掺合物制成。美国专利第5,419,917号公开了基于使用能够使药物从水凝胶中基本上零量级的(zero-order)释放速率的有效量的药学上可接受的可电离的化合物，以改变药物从水凝胶中释放的速率的方法。美国专利第5,458,888号公开了一种控释片剂制剂。
Elan Corporation,plc的美国专利第5,641,745号公开了一种控释药物制剂，其在可生物降解的聚合物中包含活性药物而形成微球或纳米球。这种可生物降解的聚合物合适地是聚-D，L-乳酸或聚-D，L-乳酸和聚-D，L-乳酸-共-乙交酯的掺合物。ElanCorporation plc的美国专利第5,616,345号描述了一种每日施用一次的控制吸收制剂，其包括与有机酸有关的活性化合物，和包被该核并含有绝大部分药学上可接受的成膜的水不溶性合成聚合物和少部分药学上可接受的成膜的水溶性合成聚合物的多层膜。美国专利第5,641,515号公开了一种基于可生物降解纳米粒子的控释制剂。美国专利第5,637,320号公开了一种每日施用一次的控制吸收的制剂。美国专利第5,580,580号和第5,540,938号涉及用于治疗神经性疾病的制剂及其用途。美国专利第5,533,995号涉及采用受控药物递送的被动透皮装置。美国专利第5,505,962号描述了一种控释药物制剂。
前药制剂
如下文中所详细描述的，JAK抑制剂以及本文描述的用于与JAK抑制剂或其相关化合物组合或交替治疗的核苷类或其它化合物，可作为酰化前药或核苷酸前药进行施用。
JAK抑制剂、核苷或本文中描述的含有羟基或胺官能团的其他化合物中的任何一个，都能够作为核苷酸前药施用以增加活性、生物利用度、稳定性或以其它方式改变核苷的性质。许多核苷前药配体都是已知的。一般而言，该化合物的羟基或这种核苷的单、二或三磷酸酯的烷基化、酰基化或其他亲脂改性，都会使核苷的稳定性增加。能够取代磷酸酯部分或羟基上的一个或多个氢的取代基的实例是烷基、芳基、类固醇、碳水化合物，包括糖、1,2-二酰基甘油和醇。许多这些实例都描述于文献R.Jones和N.Bischofberger，AntiviralResearch，27(1995)117。任何这些物质都能够与所公开的核苷或其他化合物组合以实现所需效应。
活性核苷或其他含羟基化合物也能够作为醚脂质(并且尤其是核苷的5'-醚脂质)提供，正如在以下参考文献中所公开的：Kucera,L.S.,N.Iyer,E.Leake,A.Raben,ModestE.K.,D.L.W.和C.Piantadosi.1990."Novel membrane-interactive ether lipidanalogs that inhibit infectious HIV-1 production and induce defective virusformation."AIDS Res.Hum.Retroviruses.6:491 501；Piantadosi,C.,J.Marasco C.J.,S.L.Morris-Natschke,K.L.Meyer,F.Gumus,J.R.Surles,K.S.Ishaq,L.S.Kucera,N.Iyer,C.A.Wallen,S.Piantadosi和E.J.Modest.1991."Synthesis and evaluation of novelether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV activity."J.Med.Chem.34:1408.1414；Hosteller,K.Y.,D.D.Richrnan,D.A.Carson,L.M.Stuhmiller,G.M.T.vanWijk和H.van den Bosch.1992."Greatly enhanced inhibition of humanimmunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C cells by 3'-deoxythymidine diphosphate dimyristoylglycerol,a lipid prodrug of3’-deoxythymidine."Antimicrob.Agents Chemother.36:2025.2029；Hostetler,K.Y.,L.M.Stuhmiller,H.B.Lenting,H.van den Bosch和D.D.Richman,1990."Synthesis andantiretroviral activity of phospholipid analogs of azidothymidine and otherantiviral nucleosides."J.Biol.Chem.265:61127。
公开了能够共价结合至核苷或其他含羟基或胺的化合物，优选在核苷或亲脂制剂的5'-OH位的合适的亲脂取代基的美国专利的非限制性实例包括，美国专利第5,149,794号(1992年9月22日，Yatvin等)；美国专利第5,194,654号(1993年3月16日，Hostetler等，美国专利第5,223,263号(1993年6月29日，Hostetler等)；美国专利5,256,641号(1993年10月26日，Yatvin等)；美国专利第5,411,947号(1995年5月2日，Hostetler等)；美国专利第5,463,092号(1995年10月31日，Hostetler等)；美国专利第5,543,389号(1996年8月6日，Yatvin等)；美国专利第5,543,390号(1996年8月6日，Yatvin等)；美国专利第5,543,391号(1996年8月6日，Yatvin等)；和美国专利第5,554,728号(1996年9月10日；Basava等)。公开了能够连接至本发明的核苷的亲脂取代基、或亲脂制剂的外国专利申请包括WO 89/02733、WO 90/00555、WO 91/16920、WO 91/18914、WO 93/00910、WO 94/26273、WO 96/15132、EP 0 350287、EP 93917054.4和WO 91/19721。
核苷酸前药的非限制性实例描述于下列参考文献：Ho,D.H.W.(1973)"Distribution of Kinase and deaminase of 1β-D-arabinofuranosylcytosine intissues of man and muse."Cancer Res.33,28162820；Holy,A.(1993)Isopolarphosphorous-modified nucleotide analogues,"In:De Clercq(Ed.),Advances inAntiviral Drug Design,Vol.I,JAI Press,pp.179 231；Hong,C.I.,Nechaev,A.和West,C.R.(1979a)"Synthesis and antitumor activity of 1β-D-arabino-furanosylcytosine conjugates of cortisol and cortisone."Biochem.Biophys.Rs.Commun.88,1223 1229；Hong,C.I.,Nechaev,A.,Kirisits,A.J.Buchheit,D.J.和West,C.R.(1980)"Nucleoside conjugates as potentialantitumor agents.3.Synthesis and antitumor activity of 1-(β-D-arabinofuranosyl)cytosine conjugates of corticosteroids and selectedlipophilic alcohols."J.Med.Chem.28,171 177；Hosteller,K.Y.,Stuhmiller,L.M.,Lenting,H.B.M.van den Bosch,H.和Richman J Biol.Chem.265,6112 6117；Hosteller,K.Y.,Carson,D.A.and Richman,D.D.(1991)；"Phosphatidylazidothymidine:mechanismof antiretroviral action in CEM cells."J.Biol Chem.266,11714 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VI.治疗方法
本文中所描述的组合物能够用于治疗感染了HIV-I和HIV-2的患者，用于预防HIV-I和HIV-2的感染，或用于根除HIV-I或HIV-2感染。
当治疗涉及本文所述JAK抑制剂和核苷抗病毒剂和/或非胸腺嘧啶核苷抗病毒剂的联合施用时，HIV-I或HIV-2还没有产生一种或多种突变，比如M184V、K65R突变或TAMS。在这种情况下，将第二剂理想地选择为对具有这些突变的HIV-I或HIV-2有活性的。选择用于在其HIV-1或HIV-2具有各种突变的患者的适当的抗逆转录病毒疗法的方法是本领域技术人员所已知的。
当治疗涉及腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶和鸟嘌呤核苷抗病毒剂以及另外的抗病毒剂的联合施用时，理想地所述施用是对于还没有对这些抗病毒剂产生任何抗性或者已经脱离治疗至少三个月的患者。在那种情况下，如果所述疗法能够基本治疗驻留在患者体内任何地方的所有病毒，那么有可能实际上治愈受感染的患者。然而，即使在受到抗性病毒感染的情况下，该组合疗法也应该是对于所有的已知抗性病毒株都有效的，因为在这种组合疗法中至少存在一种能够抑制这种病毒的剂，并且因为所述JAK抑制剂不以与常规的NRTI、NNRTI、蛋白酶抑制剂、进入抑制剂、整合酶抑制剂等相同的方式起作用，并因此对暴露于这些剂后产生突变的病毒株保持有效。
所述化合物能够以不同的方式用于治疗或预防HIV，并且，在一个实施方案中，治愈HIV感染。在一个实施方案中，使用如本文所述的JAK抑制剂、巨噬细胞耗尽剂(例如，装载氯膦酸盐的脂质体，氯化钆(GdCl))加上HAART疗法的组合。该策略涉及用传统的HAART和JAK抑制剂疗法减少病毒载量。然后，耗尽全身的巨噬细胞(通常对感染的与感染的巨噬细胞没有区别)。在巨噬细胞耗尽期间将维持HAART和JAK抑制剂治疗。然后，撤除用巨噬细胞耗尽剂的治疗，同时维持用HAART和JAK抑制剂的治疗。
在该实施方案的一个方面，然后撤除HAART但维持JAK抑制剂治疗，任选地同时监测病毒反弹。
在该实施方案的另一个方面，然后撤除HAART和JAK抑制剂治疗，任选地同时监测病毒反弹。
在另一个实施方案中，用传统的HAART+如本文所述的JAK抑制剂，特别是托法替尼和Jakafi中的一种或两种，来减少病毒载量。然后，用邦罗力(Boniva)或福善美(Fosamax)(这两种药物均为有效的巨噬细胞耗尽剂)耗尽全身的巨噬细胞(通常对感染的与感染的巨噬细胞没有区别)。在巨噬细胞耗尽期间维持HAART+JAK抑制剂治疗。然后，撤除用巨噬细胞耗尽剂的治疗，同时维持用HAART和JAK抑制剂的治疗。
在该实施方案的一个方面，然后撤除HAART，同时维持用托法替尼和Jakafi中的一种或两种的JAK抑制剂治疗，任选地同时监测病毒反弹。
在该实施方案的另一个方面，然后撤除HAART和用托法替尼和Jakafi中的一种或两种的JAK抑制剂治疗，任选地同时监测病毒反弹。
在另一个实施方案中，使用组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC抑制剂)或白介素7(IL-7)和HAART和JAK抑制剂的组合。与治疗HIV有关的一个限制是，尽管没有完全理解HIV-1如何逃避免疫响应并在静息细胞中建立潜伏，然而据信各种信号分子和转录因子似乎起作用，并因此为干预提供潜在靶标。因此，在该实施方案中，IL-7用于使静息细胞再活化，有效地将HIV-1从藏匿处驱赶出来，并且组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂用于通过上调前HIV基因而赋予再活化，有效地将病毒从先前静息的细胞中诱出。以这种方式，根除潜在的HIV。能够以这种方式使用的再活化剂的实例为panobinostate，其例如在Lewin等,“HIV cure anderadication:how will we get from the laboratory to effective clinicaltrials？”AIDS:24 April 2011中有描述。代表性的HDAC抑制剂包括伏立诺他(Vorinostat)、罗咪酯肽(Romidepsin)(商标名罗米地辛(Istodax))、帕比司他(Panobinostat)(LBH589)、丙戊酸(包括丙戊酸镁和其它盐形式)、Belinostat(PXD101)、Mocetinostat(MGCD0103)、PCI-24781、恩替诺特(Entinostat)(MS-275)、SB939、Resminostat(4SC-201)、Givinostat(ITF2357)、CUDC-101、AR-42、CHR-2845、CHR-3996、4SC-202、萝卜硫素、异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid)(SAHA)、BML-210、M344、CI-994、CI-994(Tacedinaline)、BML-210、M344、MGCD0103(Mocetinostat)和TubastatinA。另外的HDAC抑制剂在美国专利第7,399,787号中有描述。
该策略涉及用传统的HAART和JAK抑制剂疗法减少病毒载量。然后，用再活化剂(如Lewin等,supra中所定义的)，比如帕比司他，治疗患者。
在该实施方案的一个方面，在再活化期间维持HAART和JAK抑制剂两者的治疗，并且在该实施方案的另一个方面，在再活化期间维持HAART而不是JAK抑制剂治疗。
在该实施方案的一个方面，然后撤除HAART，但维持JAK抑制剂治疗，任选地同时监测病毒反弹。
在该实施方案的另一个方面，然后撤除HAART和JAK抑制剂治疗，任选地同时监测病毒反弹。
在另一个实施方案中，在疫苗和/或免疫刺激剂施用之前、施用期间或施用之后，对患者施用所述JAK抑制剂。免疫刺激剂的使用可提供最佳的抗逆转录病毒方案。免疫刺激治疗包括但不限于来自两种功能类别的疗法：1)主动靶向复制细胞的剂和2)活化潜在感染细胞的剂。
除了所述JAK抑制剂和免疫调节剂外，还可提供HAART。所述JAK抑制剂，任选地与共同施用的HAART，能够将病毒抑制至无法检测的或几乎无法检测的水平。特别靶向病毒储藏所(viral reservoir)的免疫调节疗法的加入理想地能够导致治愈，或者至少将病毒从一个或多个病毒储藏所去除。
免疫刺激剂
术语“免疫刺激剂”在本文用于描述引起、增大和/或延长对抗原的免疫响应的物质。尽管本申请将“抗原”和“免疫刺激剂”进行了区别，但是应当注意这仅仅是为了清楚和容易地描述。应当理解，免疫刺激剂自身可能具有，并且在很多情况下优选具有抗原潜能。
免疫调节剂调节免疫***，并且，如本文使用的，免疫刺激剂也可称为免疫调节剂，此时可以理解为所需的调节为刺激免疫***。
存在两大类别的免疫刺激剂，特异的和非特异的。特异性免疫刺激剂在免疫响应中提供抗原特异性，比如疫苗或任何抗原，以及非特异性免疫刺激剂无论抗原特异性地起作用以放大其它抗原的免疫响应或刺激免疫***的组分而没有抗原特异性，比如佐剂和非特异免疫刺激剂。
免疫刺激剂的实例包括左旋咪唑、萨力多胺(thalidomide)、麻风结节性红斑、BCG、细胞因子比如白介素或干扰素，包括重组细胞因子和白介素2(aldeslukin)，3D-MPL，QS21，CpG ODN 7909，米替福新(miltefosine)，抗PD-1或PD-1靶向药物，以及酸(DCA，一种巨噬细胞刺激物)，咪喹莫特(imiquimod)和瑞喹莫德(resiquimod)(其通过toll样受体7活化免疫细胞)，氯氧(chlorooxygen)化合物比如四氯癸氧(tetrachlorodecaoxide)(TCDO)，激动性CD40抗体，可溶性CD40L，4-1BB:4-1BBL激动剂，OX40激动剂，TLR激动剂，耗尽调节性T细胞的部分，***糖醇-神经酰胺，丙三醇-神经酰胺，6-脱氧和6-磺基-肌醇神经酰胺(6-sulfono-myo-insitolceramide)，iNKT激动剂，TLR激动剂。
WF 10[Immunokine,Macrokine]是为静脉注射而配制的1:10稀释的四氯癸氧(TCDO)。WF 10特异地靶向巨噬细胞，并在体内调节疾病相关的免疫响应的上调。
3D-MPL为来源于革兰氏阴性细菌明尼苏达沙门氏菌(Salmonella minnesota)的脂多糖(LPS)的免疫刺激剂。MPL已被脱去酰基并且在脂质A部分缺乏磷酸基。该化学治疗大大减小毒性同时保留免疫刺激性能(Ribi,1986)。Ribi Immunochemistry为GSK-Biologicals生产和供应MPL。
QS21：是从南美洲树木Quillaja saponaria Molina的树皮提取的天然皂角苷(saponin)分子。开发了从树皮的粗提物分离单独的皂角苷的纯化技术允许分离特定的皂角苷QS21，这是一种与亲本成分相比表现了更强佐剂活性和更低毒性的三萜烯糖苷。已经显示QS21活化MHC I类限制性CTL成几种亚单位Ags，以及刺激Ag特异性淋巴细胞增殖(Kensil，1992)。Aquila(正式地称Cambridge Biotech Corporation)为GSK-Biologicals生产和供应QS21。
CpG ODN 7909是24碱基长度的合成的单链的硫代磷酸寡脱氧核苷酸(ODN)。它的碱基序列5'-TCGTCGTTTTG-TCGTTTTGTCGTT-3'已经最优化以刺激人类免疫***。含有CpG基序的CpG DNA或合成的ODN已知能活化树突状细胞、单核细胞和巨噬细胞来分泌TH1-样细胞因子和诱导TH1T细胞响应，包括细胞溶解T细胞的产生、刺激NK细胞分泌IFNg和提高它们的溶胞活性，它们还激活B细胞的增殖(Krieg A等1995Nature 374:546,Chu R等1997J.Exp.Med.186:1623)。CpG 7909不是任何人类基因组的已知序列的反义序列。CpG7909是由Coley Pharmaceutical Group,Inc.,Mass.,US开发，并代表其生产的专有的佐剂。
iNKT拮抗剂
被称为iNKT(稳定自然杀伤T)细胞的T细胞子集由它们表达受限制的TCR库(TCRrepertoire)进行限定，在小鼠和人类中所述TCR库分别由典型的V-α-14-J-α-18或者V-α-24-J-α-18-α链组成。iNKT细胞识别由APC表面上表达的非多态的CD1d分子呈递的自身或外部抗原脂质并响应其而活化。iNKT细胞响应各种感染以及在炎症性和自身免疫疾病期间被活化。iNKT细胞提供联系和协调先天免疫响应和适应性免疫响应的手段，因为它们的刺激可诱导DC、NK细胞、B细胞和T细胞的下游活化。已在体外显示，iNKT细胞刺激B细胞增殖和抗体产生。
NKT细胞可由α-半乳糖基-神经酰胺(α-GalCer)或其合成类似物KRN 7000活化(U.S.2003/0157135)。α-GalCer可刺激NK活性和NKT细胞的细胞因子产生(U.S.2003/0157135)。α-GalCer和相关的糖基化神经酰胺不仅起抗原的作用，还可用作能够增强和/或延长其它抗原诱导的保护性免疫响应的持续时间的可溶性佐剂。
因此，在本发明的一些实施方案中，所述免疫刺激剂可为iNKT细胞激动剂。所述激动剂可为外源的或内源的激动剂。它可以是糖苷激动剂(比如α-半乳糖苷神经酰胺(galactasylceramide))或者非糖苷激动剂(比如苏糖醇神经酰胺)。
免疫刺激的脂质或糖脂
在一些实施方案中，所述免疫刺激剂可以是脂质或糖脂。由CD1呈递的糖脂可以归合成不同的类别，包括例如二酰甘油脂、鞘脂、霉菌酸酯和phosphomycoketide(Zajonc和Krenenberg,Current Opinion in Structural Biology,2007,17:521-529)。当由I组CD1分子呈递时，来自致病性分枝杆菌的微生物抗原，如葡萄糖单霉菌酸酯(GMM)、甘露糖phosphomycoketides以及磷脂酰肌醇甘露糖苷已知是人T细胞的强效配体(Zajonc anKronenberg，上文)。免疫刺激剂可以是糖基神经酰胺，例如α-半乳糖苷神经酰胺(KRN7000,US2003/0157135)或其类似物，比如例如苏糖醇神经酰胺(IMM47)或其它非糖苷iNKT细胞激动剂(如在Silk等Cutting Edge J.Immunol,2008中所描述的)。根据本发明可以使用的另外的类似物以及生产该类似物的方法披露在WO2007/050668中，其以引用方式并入本文。
TLR激动剂
细胞内TLR比如TLR 3、7、8和9识别核酸。同样地，合成的寡脱氧核苷酸(ODN)比如TLR9激动剂CpG先前已用作免疫刺激剂。这些TLR免疫刺激剂的操作机制不同于脂质如α-GalCer所采用的机制。这些免疫刺激剂直接激活它们被其吸收的细胞，最终达到，例如，细胞因子和趋化因子的分泌，其导致免疫响应的进一步刺激。
TLR表达模式是每种细胞类型特有的(Chiron等，2009)。在人B细胞中TLR表达的特征在于TLR 1、6、7、9以及10的高表达，其中在B细胞分化期间表达模式会变化。
可溶性CpG ODN被免疫细胞快速内化并与存在于胞吞泡中的TLR9相互作用。通过TLR家族的大多数成员(包括TLR9)的细胞激活涉及信号级联反应，其通过髓样分化初次应答基因88(MYD88)、白介素-1(IL-1)、受体激活激酶(IRAK)以及肿瘤坏死因子受体(TNFR)相关因子6(TRAF6)进行，并最终达到多种转录因子的激活，包括核因子-κB(NF-κB)、激活蛋白1(AP1)、CCAAT增强子结合蛋白(CEBP)以及cAMP效应元件结合蛋白(CREB)。这些转录因子直接上调细胞因子/趋化因子基因表达。B细胞和浆细胞样树突细胞(pDC)是表达TLR9和直接响应CpG刺激的主要人细胞类型。通过CpG DNA，这些细胞的激活可以引发免疫刺激级联反应，其最终达到天然杀伤(NK)细胞、T细胞以及单核细胞/巨噬细胞的间接成熟、分化以及增殖。共同地，这些细胞分泌细胞因子和趋化因子，其产生促炎(IL-1、IL-6、IL-18和TNF)以及T.sub.H1偏爱(干扰素-γ、IFN-γ以及IL-12)免疫环境(Klinman,2004,Nature Reviews,4:249)。
因此，在一些实施方案中，所述免疫刺激剂为TRL激动剂。例如，它是内体TLR激动剂，尤其是核酸，比如例如DNA、RNA(双链或单链)。免疫刺激剂可以，例如包含CpG寡聚脱氧核苷酸或聚U核酸。
皂角苷
在Lacaille-Dubois,M和Wagner H.(1996.A review of the biological andpharmacological activities of saponins.Phytomedicine vol 2 pp 363-386)中介绍了皂角苷。皂角苷为广泛分布在植物和海洋动物界的类固醇或三萜甙。
已知皂角苷用作全身施用疫苗的佐剂。本领域深入研究了各种皂角苷的佐剂活性和溶血活性(Lacaille-Dubois和Wagner，同上)。例如美国专利第5,057,540号和“Saponinsas vaccine adjuvants”，Kensil，C.R.，Crit Rev Ther DrugCarrier Syst，1996，12(1-2)：1-55和EP 0 362 279 B1介绍了Quil A(来源于南美洲的树Ouillaja SaponariaMolina树皮)及其部分。包含QuilA或其部分的颗粒结构称为免疫刺激复合物(ISCOMS)，已经将其用于生产疫苗(Morein,B.,EP 0 109 942 B1)。据报道这些结构具有佐剂活性(EP 0109 942 B1；WO 96/11711)。溶血性皂角苷QS21和QS17(HPLC纯化的Quil A部分)被描述为有效***佐剂，美国专利第5,057,540号和EP 0 362 279 B1公开了其生产方法。这两个参考文献中还介绍了用作全身性疫苗有效佐剂的QS7(Quil-A的非溶血性部分)的用途。Kensil等(1991，J.Immunology第146卷，431-437)还介绍了QS21的用途。QS21和聚山梨酯或环糊精的组合是已知的(WO 99/10008)。WO 96/33739和WO 96/11711介绍了包含部分QuilA如QS21和QS7的颗粒性佐剂***。
用于全身性免疫接种研究的其它皂角苷包括来自其它植物种如丝石竹属(Gypsophila)和肥皂草属(Saponaria)的皂角苷(Bomford等，Vaccine，10(9)：572-577，1992)。
细胞因子
TH-1型细胞因子，例如，IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-12、IL-18等，往往有助于诱导针对施用的抗原的细胞介导的免疫响应。与此相反，高水平的Th2-型细胞因子(例如，IL-4、IL-5、IL-6和IL-10)往往有助于诱导体液免疫响应。白介素-18(IL-18)，也称为干扰素-γ(IFNg)诱导因子，已经被描述为多效性细胞因子，具有刺激患者自己的免疫***对抗疾病的免疫调节效应。IL-18具有几种生物活性，包括促进幼稚CD4T细胞分化成Th1细胞，刺激天然杀伤(NK)细胞、天然杀伤T(NKT)细胞，和诱导活化的T细胞增殖，主要是细胞毒性T细胞(CD8+表型)分泌γ干扰素(IFN-γ)的能力(Okamura H.等.1998,Adv.Immunol.70:281-312)。IL-18还介导Fas诱导的肿瘤死亡，促进IL-1a和GMCSF的产生，和具有抗血管生成活性。IFN-α2a，包括其聚乙二醇形式(聚乙二醇干扰素)，也可以使用。重组的人白介素-7(r-hIL-7/CYT107)也可以使用。
疫苗
如本文使用的，“疫苗”包括所有的预防性疫苗和治疗性疫苗。疫苗包括抗原或免疫原性衍生物，以及佐剂。如本文使用的，所述疫苗可为抑制本文所述任何病毒的任何疫苗，包括通过任何机制抑制HIV的抗HIV疫苗。
当所述疫苗为抗HIV疫苗时，它理想地在HIV病毒体循环的以下阶段的任一阶段抑制或停止HIV病毒体复制循环：
阶段I.游离状态
阶段II.粘附
阶段III.侵入
阶段IV.脱壳
阶段V.复制
阶段VI.装配
阶段VII.释放
尽管许多抗病毒疫苗都使用活病毒，但是对于HIV疫苗，由于感染风险，使用活病毒是不可取的。然而，已知HIV nef基因的缺失使病毒减弱。Desrosiers和其合作者已经证明，给恒河猴接种缺失nef的SIV可保护其免受野生型SIV攻击(Daniels,M.D.etal.Science 258:1938(1992)；Desrosiers,R.C.,et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:6353(1989))，而且其它人已经证明nef基因不是SIV和HIV复制必需的(Daniels,M.D.等.Science 258:1938(1992)；Gibbs,J.S.,等.AIDS Res.and Human Retroviruses 10:343(1994)；Igarashi,T.等.J.Gen.Virol.78:985(1997)；Kestler III,H.W.等.Cell 65:651(1991))。此外，缺失nef基因导致病毒在正常易感宿主中不致病(Daniels,M.D.等.Science258:1938(1992))。
在抗原方面，可以使用亚单位疫苗(Cooney E L等,Proc Natl Acad SciUSA1993；90；1882–86；McElrath M J等.J Infect Dis.169:41–47(1994)；Graham B S等.JInfect Dis 166:244–52(1992)；以及Graham B S等.J Infect Dis 167:533–37(1993))。HIV衍生的抗原包括HIV-1抗原gp120、tat、nef、逆转录酶、gag、gp120和gp160，以及各种inpol靶标。HIV疫苗的一个实例是DermaVir治疗性HIV疫苗，目前正在II期临床研究中。
本发明的疫苗可另外包含合适的稀释剂、佐剂和/或载体。在一些实施方案中，所述疫苗包含可在体内增强疫苗的免疫原性的佐剂。所述佐剂可选自本领域已知的许多佐剂，包括革兰氏阴性细菌内毒素的脂质-A部分，分支杆菌的海藻糖二霉菌酸酯，磷脂溶血卵磷脂，二甲基双十八烷基溴化铵(dimethyldictadecyl ammonium bromide，DDA)、某些线性聚氧丙烯-聚氧乙烯(POP-POE)嵌段聚合物、氢氧化铝和脂质体。疫苗还可以包括已知增强免疫响应的细胞因子，包括GM-CSF、IL-2、IL-12、TNF和IFNγ。
疫苗的剂量随多种因素变化，诸如个体的患病状况、年龄、性别和体重，和抗体在个体体内引起期望应答的能力。可以调整给药方案以提供最佳治疗响应。例如，可以每天施用几个分装的剂量，或者可以根据治疗情况成比例的减小剂量。还可以根据情况改变疫苗的剂量以提供最佳预防性剂量响应。
疫苗还可以以方便的方式施用，诸如注射(皮下、静脉内、肌肉内等等)、口服施用、吸入、经皮肤给药(诸如局部用霜或膏等)或栓剂。
重组逆转录病毒
本发明的重组逆转录病毒可以是任何逆转录病毒，包括HIV-1、HIV-2、SIV、HTLV-1。优选地，所述逆转录病毒为选自HIV-1和HIV-2的人类免疫缺陷病毒，更优选地，所述逆转录病毒为HIV-1。
所述疫苗可以是基本上非溶细胞的逆转录病毒，其中术语“基本上非溶细胞的”意为所述逆转录病毒不显著地损害或杀伤其感染的细胞。在一个实施方案中，HIV-1包膜糖蛋白gp120的天然信号序列(NSS)被改进使其基本上是非溶细胞的，或者替换为基本上非溶细胞的信号序列。
在一个实施方案中，本发明提供能够高效复制的基本上非溶细胞的重组HIV-1，其中所述病毒的包膜糖蛋白的NSS被充分改进以防止由病毒引起的细胞损害，优选地通过消除带正电荷的氨基酸，更优选地比如导致仅仅一个(1)以及优选地零个(0)带正电荷的氨基酸的消除或改进。可以被改进或取代的带正电荷的氨基酸包括赖氨酸和精氨酸。
在另一个实施方案中，所述天然信号序列的取代导致更有效的HIV复制。因此，本发明提供能够高效复制的基本上非溶细胞的重组HIV-1，其中所述病毒包膜糖蛋白的NSS被基本上非溶细胞的并且更有效的信号序列取代。在优选的实施方案中，用二甲双胍或IL-3信号序列取代HIV-1的包膜糖蛋白的NSS可降低逆转录病毒的细胞毒性。同样地，本发明在其范围内包括用致使逆转录病毒基本上非溶细胞的任何信号序列取代NSS。发明人还显示，用二甲双胍或IL-3信号序列取代NSS除了降低细胞毒性外，还导致gp120的更高水平的产生和分泌。发明人还显示，所述NSS的取代导致vpu基因的部分缺失。已有研究显示，所述vpu基因可完全缺失而对病毒的复制能力没有任何可测量的影响(James等.AIDS Res.HumanRetrovirus 10:343–350,1994)。
在另一个实施方案中，使得所述逆转录病毒为无致病力的。在优选的实施方案中，通过缺失nef基因致使所述病毒是无致病力的。因此，本发明提供无致病力的、基本上非溶细胞的逆转录病毒，其包含nef基因的充分缺失以使所述病毒不致病，并且其中所述病毒的包膜糖蛋白gp120编码序列被更有效的信号序列所取代。如本文使用的，“充分缺失(sufficient deletion)”意为足够的序列缺失，以防止转录以及因此的nef蛋白产物的产生。
在另一个实施方案中，使得所述逆转录病毒为无致病力的，基本上非溶细胞的，并且包含nef基因和vpu基因的充分缺失以使所述病毒不致病。
可使用本领域中已知的技术制备重组逆转录病毒。在一个实施方案中，所述逆转录病毒可在适合该逆转录病毒在宿主中复制和表达的条件下引入宿主细胞。
所述基本上非溶细胞的和无致病力的逆转录病毒通常可以对患者不致病的形式大量生产。所述病毒可与JAK抑制剂组合使用，并且任选地与HARRT组合使用，用于预防或治疗逆转录病毒感染。在该使用中，向需要治疗或预防逆转录病毒感染的患者施用有效量的被杀死的重组的基本上非溶细胞的无致病力的逆转录病毒。如本文使用的术语“有效量”意为剂量上以及必要的时间段内有效达到所需结果的量。
在一个实施方案中，改进所述病毒的包膜糖蛋白(比如gp120)的天然信号序列以提供基本上非溶细胞的信号序列，和/或通过缺失nef基因致使病毒无致病力。在该实施方案的一个方面，提供非溶细胞的NSS的改进导致在NSS序列中仅一个带正电荷的氨基酸，更优选地零个带正电荷的氨基酸。
在该实施方案的另一个方面，所述病毒的包膜糖蛋白(比如gp120)的天然信号序列被基本上非溶细胞的信号序列取代，以及，任选地，通过缺失nef基因致使病毒无致病力。
在该实施方案的另一个方面，当所述NSS被取代时，非溶细胞的信号序列选自由二甲双胍序列和IL-3信号序列组成的组。
嵌合抗原
所述疫苗可包括嵌合抗原，例如嵌合的流感-HIV疫苗。在一个实施方案中，所述疫苗包括被改进为类似HIV包膜糖蛋白gp120的主要中和决定簇(the principleneutralizing determinant，PND)的流感病毒血凝素的A抗原环(HA-A)。所述嵌合抗原可以杀死的或减弱的病毒存在。
疫苗生产
为生产疫苗，通常将抗原与药学上可接受的载体，并且通常为佐剂，组合以制备包含疫苗的组合物。该疫苗组合物任选地与免疫刺激剂组合并对需要治疗或预防病毒感染的患者施用。
在一个实施方案中，所述疫苗包括对于不只一种病毒所选择的抗原，特别是当已知共感染率较高时。一个实例为HIV和HBV或HCV，或者HIV和流感病毒。
本领域技术人员已知的各种佐剂可与疫苗组合物中的蛋白一起施用。此类佐剂包括但不限于以下：聚合物，共聚物比如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，包括嵌段共聚物；聚合物P1005；monotide ISA72；弗罗因德完全佐剂(用于动物)；弗罗因德不完全佐剂；山梨醇酐单油酸；鲨烯；CRL-8300佐剂；明矾；QS 21，胞壁酰二肽；海藻糖；细菌提取物，包括分支杆菌提取物；解毒的内毒素；膜脂；或它们的组合。
疫苗制剂可以单位剂量形式存在，并且可通过常规的制药技术制备。此类技术包括使活性成分和药用载体或赋形剂结合在一起的步骤。通常，通过均一而紧密地将活性成分与液体载体结合在一起来制备制剂。适合于肠道外施用的制剂包括含水和无水的无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与接收者的血液等张的溶质；以及含水和无水的无菌悬浮剂，其可包括悬浮剂和增稠剂。所述制剂可存在于单位剂量或多剂量容器中，例如，密封的安瓿和小瓶，并且可在冷冻干燥的(冻干的)条件下储存，仅需要在即将使用前加入无菌液体载体，例如注射用水。即时注射溶液和悬浮液可从本领域技术人员通常使用的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
优选的单位剂量配制剂是含有施用成分的一个剂量或单位或其适当部分的那些。应当理解，除了所述成分特别是上文提及的成分外，本发明的制剂可包括本领域技术人员通常使用的其它剂。
所述疫苗可通过不同的途径施用，比如口服(包括口腔和舌下)、直肠、肠道外、喷雾、经鼻、肌肉内、皮下、皮肤内和局部施用。本发明的疫苗可以不同的形式施用，包括但不限于溶液剂、乳剂和悬浮剂、微球体、颗粒、微粒、纳米粒子和脂质体。预计每个免疫方案可能需要约1至5个剂量。初始注射可在从约1mg到1g的范围，优选约10mg至800mg的范围，并且更优选从大约25mg至500mg的范围。加强注射可在1mg到1g的范围，优选大约10mg至750mg的范围，并且更优选从大约50mg至500mg的范围。
施用的体积将取决于施用途径而变化。肌内注射可在约0.1ml至1.0ml的范围。
所述疫苗可在感染前、感染期间或感染后施用。受感染的个体可接受针对感染该个体的病毒的疫苗，即使水平通过用JAK抑制剂和/或HAART治疗而降低，从而刺激免疫***与停留在个体体内的病毒斗争。
所述疫苗可储存在约4℃至-100℃的温度。所述疫苗也可在不同温度(包括室温)下以冻干状态储存。所述疫苗可通过本领域技术人员已知的常规手段进行灭菌。此类手段包括但不限于过滤、辐射和高温。本发明的疫苗还可与抑菌剂(比如硫柳汞)组合以抑制细菌生长。
其它病毒感染的治疗或预防
本发明包括治疗或预防黄病毒科感染的方法和治疗或预防黄病毒科感染的用途，所述黄病毒科包括丙型肝炎病毒属(HCV)、瘟病毒属(BVDV，CSFV，BDV)或者黄病毒属(登革病毒、日本脑炎病毒组(包括西尼罗病毒)和黄热病病毒)的所有成员。
以黄病毒科家族为特征的病毒
所述黄病毒科为一类正义单链RNA病毒，具有9-15kb的基因组大小。它们是大约40-50nm的包膜病毒。可以从国际病毒分类委员会(International Committee forTaxonomy of Viruses)得到黄病毒科分类概况。黄病毒科由三个属组成。
虫媒病毒(Flaviviruse)。该属包括登革病毒类(登革病毒、登革病毒1型、登革病毒2型、登革病毒3型、登革病毒4型)，日本脑炎病毒类(阿尔弗病毒(Alfuy Virus)、日本脑炎病毒、笑翠鸟病毒(Kookaburra virus)、科坦戈病毒(Koutango virus)、库京病毒(Kunjin virus)、澳洲墨累溪谷脑炎病毒(Murray Valley encephalitis virus)、圣路易士脑炎病毒(St.Louis encephalitis virus)、斯特拉特福病毒(Stratford virus)、尤苏它病毒(Usutu virus)、西尼罗病毒)、莫多克病毒类(Modoc virus group)、里奥布拉伏病毒类(Rio Bravo virus group)(阿波衣病毒(Apoi virus)、里奥布拉伏病毒、萨博亚病毒(Saboya virus))、恩塔亚病毒类(Ntaya virus group)、蜱传脑炎病毒类(蜱传脑炎病毒)、为勒尼病毒类(Tyuleniy virus group)、乌干达S病毒类(Uganda S virus group)和黄热病病毒类。除了这些主要类别之外，还有一些其它未分类的虫媒病毒。
瘟病毒。该属包括牛病毒性腹泻病毒-2(BVDV-2)、1型瘟病毒(包括BVDV)、2型瘟病毒(包括猪霍乱病毒)和3型瘟病毒(包括边界病病毒)。
丙型肝炎病毒。该属只有一种，丙型肝炎病毒(HCV)，由许多分化体、类型和亚型组成。
基孔肯雅病毒，甲病毒属的一种RNA病毒，也可使用本文所述化合物进行治疗。
本领域技术人员能够在不进行过度实验的情况下，有效地密切注意这些疗法的施用，和副作用和/或耐药病毒株的发展。
参照以下非限制性实施例，将更好地理解本发明。
实施例1：JAK抑制剂与传统抗逆转录病毒疗法的比较
当前治疗人类免疫缺陷病毒(HIV-1)的一线高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)联合两种核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)和蛋白酶抑制剂(PI)或非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)。在发达国家，这些药物组合已明显降低HIV-1感染的死亡率和发病率。
由于病毒的区室化(compartmentalization)和其潜伏性能，目前的疗法不能根除HIV-1感染。因此，慢性治疗仍然是可预知的未来的医护标准。尽管选择HAART治疗方案以在某种程度上使交叉耐药性减到最小，并因此推迟耐药病毒的出现，然而所有治疗方案最后都失败了，主要由于缺乏对严密的治疗方案的坚持，延时的毒性和/或耐药HIV-1株的出现，使得开发延迟、阻止或减弱已显示突变的感染个体对二线治疗抗性发生的治疗方案成为主要的当务之急。通常的抗性突变(包括胸腺嘧啶类似物突变(TAM)、K65R和M184V)的出现，需要成为HIV-1NRTI药物开发的合理设计中的持续的焦点。
本研究的目标是评估似乎不以与NRTI、NNRTI、蛋白酶抑制剂、进入抑制剂、整合酶抑制剂等相同的方式起作用的JAK抑制剂。在该实施例中显示的数据中，被评估的JAK抑制剂为Jakafi(Incyte)和托法替尼(Pfizer)。
PBM细胞和M抗病毒效能方案
如下所述分离巨噬细胞：用密度梯度离心从HIV-1阴性、HBV/HCV阴性供体的血沉棕黄层分离单核细胞，外加用Rosette Sep抗体鸡尾酒富集CD14+单核细胞(Stem CellTechnologies,Vancouver,British Columbia)。将细胞以1.0×106细胞/孔的浓度在37℃和5％CO2下接种1小时，以在用1×PBS重复洗涤前赋予塑料附着性。测试前，巨噬细胞在含100U/ml巨噬细胞集落刺激因子(m-CSF,R&D Systems,Minneapolis,MN)，补充有20％胎牛血清(Atlanta Biologicals,Lawrenceville,GA)和1％青霉素/链霉素(Invitrogen,Carlsbad,CA)的培养基中维持培养7天(37℃，5％CO2)。
巨噬细胞感染：将巨噬细胞如上文所述培养7天。对于急性感染，将巨噬细胞在感染前血清饥饿8小时，并在含各种浓度的AZT(阳性对照)或托法替尼和Jakafi的培养基中培养2小时，在去除含药物培养基前培养2小时并在缺乏药物下用0.1MOI的HIV-1BaL感染4小时。感染后4小时，去除病毒并使含药物培养基回到培养中。在感染后第7天收集上清液并通过ELISA(Zeptometrix Corporation,Buffalo,NY)定量HIV-1 p24。使用CalcuSyn软件(BioSoft Corporation,Cambridge,UK)进行EC50分析。
如下所述分离PBM细胞：从由Life South Laboratories(Dunwoody,GA)获得的健康供体的血沉棕黄层分离淋巴细胞。活化的淋巴细胞在补充有6μg/ml植物凝集素(PHA)(Cape Cod associates,East Falmouth,MA)的培养基中维持培养72小时。培养基由补充有20％胎牛血清、1％青霉素/链霉素和2％L-谷酰胺(Sigma Aldrich,San Jose,CA)的RPMI培养基组成。
PBM细胞感染：用至少3个独立测定一式两份进行测试。细胞在含HR-IL2(26.5单位/ml)和20％胎牛血清的RPMI培养基(HyClone,Logan,Utah)中孵育。通过在加入药物前1小时加入HIV-1LAI然后在37℃、5％CO2下进一步孵育进行感染。测定在24孔板(BDBiosciences,Franklin Lakes,New Jersey)中进行。在培养5天后收集1ml上清，然后将其在Jouan Br43i(Thermo Electron Corp.,Marietta,OH)中在4℃以12,000rpm离心2小时。使用Packard harvester和直接beta计数器定量RT测定产物，并如先前所述(Schinazi等，1990)分析数据。
细胞毒性测定
如前所述(见Schinazi R.F.,Sommadossi J.-P.,Saalmann V.,Cannon D.L.,XieM.-Y.,Hart G.C.,Smith G.A.&Hahn E.F.Antimicrob.Agents Chemother.1990,34,1061-67)，化合物的毒性在Vero、人PBM、CEM(人类淋巴母细胞)中进行评估，以及在细胞中进行评估。包括作为阳性细胞毒性对照的环己酰亚胺，并包括暴露于细胞培养基的未处理细胞作为阴性对照。
使用前述半数有效方法(见Chou T.-C.&Talalay P.Adv.Enzyme Regul.1984,22,27-55；Belen’kii M.S.&Schinazi R.F.Antiviral Res.1994,25,1-11)从浓度-反应曲线得到细胞毒性IC50。
JAK抑制剂托法替尼和Jakafi对比FDA批准的对照AZT和3TC的效能和毒性在急性感染的活化的中以及在PBM细胞中进行评估。EC50数据(μM)显示于图1。图1中还显示这些化合物在PBM、细胞、CEM细胞和Vero细胞中的IC50值(μM)。
数据显示一个非常大的治疗窗(毒性/效能比)，并且显示所述JAK抑制剂化合物具有与AZT和3TC基本上相同的EC50和基本上更低的IC50值。
细胞增殖在用各种浓度的托法替尼和Jakafi孵育5天的活化的PBM细胞中进行评估，环己酰亚胺作为阳性对照，以及“细胞加培养基”也用作对照。总细胞数目(106个细胞)对培养基中的药物μM的数据示于图2中。数据显示，托法替尼和Jakafi在抗病毒浓度不影响总的细胞增殖。
细胞活力在用各种浓度的托法替尼和Jakafi孵育5天的活化的PBM细胞中进行评估，环己酰亚胺作为阳性对照，以及“细胞加培养基”也用作对照。细胞活力(％)对培养基中的药物μM的数据示于图3中。数据显示，托法替尼和Jakafi在抗病毒浓度不影响总的细胞活力。
结论
总之，在PBM细胞和细胞中，托法替尼和Jakafi是HIV-1复制的有效的、亚微摩尔级的抑制剂。所述化合物不影响PBM细胞和细胞的活力或增殖，或者总的细胞数目，直到约10μM(超过EC502-3logs)。对于这两种细胞类型的治疗窗(毒性：效能比)较宽(24->100)。
实施例2：HepG2细胞中的线粒体毒性测定
i)本文所述JAK抑制剂对细胞生长和乳酸产生的影响:对HepG2细胞生长的影响通过在0μM、0.1μΜ、1μΜ、10μΜ和100μΜ药物存在下孵育细胞进行测定。将细胞(每孔5×104个)置于最小必需培养基中的12孔细胞培养簇中并且在37℃培养4天，所述最小必需培养基具有补充了10％胎牛血清、1％丙酮酸钠、1％青霉素/链霉素的非必需氨基酸。在所述孵育期结束时，使用血细胞计数器测定细胞数目。也由Pan-Zhou X-R,Cui L,Zhou X-J,Sommadossi J-P,Darley-Usmer VM."Differential effects of antiretroviralnucleoside analogs onmitochondrial func tion in HepG2 cells"Antimicrob.AgentsChemother.2000；44:496-503教导。为了测量化合物对乳酸产生的影响，将来自于原种培养(stock culture)的HepG2细胞稀释并以每孔2.5×104个细胞置于12孔培养板中。添加各种浓度(0μM、0.1μM、1μM、10μM和100μM)的化合物，将所述培养物在37℃在潮湿的5％CO2气氛中孵育4天。在第4天测定每个孔中的细胞数目并且收集培养基。将所述培养基过滤并使用比色乳酸分析法(Sigma-Aldrich)测定所述培养基中的乳酸含量。由于乳酸产品可被视为线粒体功能受损的标记，因此在化合物存在下生长的细胞中检测到的提高的乳酸生产水平将表明药物诱导的细胞毒性效应。
ii)化合物对线粒体DNA合成的影响:已开发出精确定量线粒体DNA含量的实时PCR测定(参见Stuyver LJ,Lostia S,Adams M,Mathew JS,Pai BS,Grier J,Tharnish PM,Choi Y,Chong Y,Choo H,Chu CK,Otto MJ,Schinazi RF.Antiviral activities andcellular toxicities of modified 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydrocytidineanalogs.Antimicrob.Agents Chemother.2002；46:3854-60)。该测定被用于测定化合物对线粒体DNA含量的影响。在该测定中，以5,000个细胞/孔将低传代数(low-passage-number)的HepG2细胞接种于胶原蛋白包被的96孔板中。将化合物添加至所述培养基以得到0μM、0.1μM、10μM和100μM的最终浓度。在第7个培养日，通过使用可通过市售得到的柱(RNeasy 96试剂盒；Qiagen)制备细胞核酸。这些试剂盒共纯化RNA和DNA，并且因此，将全部的核酸从所述柱中洗脱。使用多重Q-PCR程序以及对于靶及参照物扩增(reference amplifications)都合适的引物和探针,从5μl洗脱的核酸扩增线粒体细胞色素c氧化酶亚基II(COXII)基因和β-actin或rRNA基因。对于COXII，分别使用以下的有义、探针和反义引物：5'-TGCCCGCCATCATCCTA-3'，5'-四氯-6-羧基荧光素-TCCTCATCGCCCTCCCATCCC-TAMRA-3'和5'-CGTCTGTTATGTAAAGGATGCGT-3'。对于β-actin基因(GenBank登录号Ε01094)的外显子3，所述有义、探针和反义引物分别为5'-GCGCGGCTACAGCTTCA-3'，5'-6-FAMCACCACGGCCGAGCGGGATAMRA-3'和5'-TCTCCTTAATGTCACGCACGAT-3'。用于rRNA基因的引物和探针可从应用生物***公司(Applied Biosystems)市售得到。由于得到了对于所有基因相等的扩增效率，因此可使用竞争性CT法研究线粒体DNA合成的可能的抑制。所述竞争性CT法使用计算公式，其中，靶(COXII基因)的量对内源参照(β-actin或rRNA基因)的量进行标准化并且是相对于校准器的(在第7天没有药物的参照)。用于本方法的计算公式由2-ΔΔCT给出，其中所述ΔΔCT为(平均靶测试样品的CT-靶对照的CT)-(平均参照测试的CT-参照对照的CT)(参见Johnson MR,K Wang,JB Smith,MJ Heslin,RB Diasio.Quantitationof dihydropyrimidine dehydrogenase expression by real-time reversetranscription polymerase chain reaction.Anal.Biochem.2000；278:175-184)。在药物存在下生长的细胞中线粒体DNA含量的减少将表明线粒体毒性。
iii)电子显微形态学评价：已经显示NRTI诱导的毒性会造成线粒体中的形态学变化(例如，嵴丧失、基质溶解和溶胀以及脂滴形成)，其可使用透射电子显微镜观察分析超微结构(参见Cui L,Schinazi RF,Gosselin G,Imbach JL.Chu CK,Rando RF,Revankar GR,Sommadossi JP.Effect of enantiomeric and racemic nucleoside analogs onmitochondrial functions in HepG2cells.Biochem.Pharmacol.1996,52,1577-1584；Lewis W,Levine ES,Griniuviene B,Tankersley KO,Colacino JM,Sommadossi JP,Watanabe KA,Perrino FW.Fialuridine and its metabolites inhibit DNA polymerasegamma at sites of multiple adjacent analog incorporation,decrease mtDNAabundance,and cause mitochondrial structural defects in culturedhepatoblasts.Proc Natl Acad Sci U S A.1996；93:3592-7；Pan-Zhou XR,L Cui,XJZhou,JP Sommadossi,VM Darley-Usmar.Differential effects of antiretroviralnucleoside analogs on mitochondrial function in HepG2cells.Antimicrob.AgentsChemother.2000,44,496-503)。例如，与10μM非阿尿苷(FIAU；1,2'-脱氧-2'-氟-1-D-***呋喃糖基-5-碘-尿嘧啶)一起孵育的HepG2细胞的电子显微图显示了增大的线粒体的存在，所述线粒体具有与线粒体功能障碍相一致的形态学变化。为了确定JAK抑制剂化合物是否促进线粒体中的形态学变化，将HepG2细胞(2.5×104个细胞/mL)在0μM、0.1μM、1μM、10μM和100μM核苷类似物存在时接种至组织培养皿(35×10mm)中。在第8天，将细胞固定，脱水，并包埋入之前描述的Eponas中。制备薄切片，用乙酸双氧铀和柠檬酸铅着色，并且然后使用透射电子显微镜检查。
实施例3：Neuro2A细胞中的线粒体毒性测定
为了评价所述JAK抑制剂化合物引起神经毒性的可能性，可使用小鼠Neuro2A细胞(美国模式培养物保藏所(American Type Culture Collection)131)作为模型***(参见Ray AS,Hernandez-Santiago BI,Mathew JS,Murakami E,Bozeman C,Xie MY,DutschmanGE,Gullen E,Yang Z,Hurwitz S,Cheng YC,Chu CK,McClure H,Schinazi RF,AndersonKS.Mechanism of anti-human immunodeficiency virus activity of beta-D-6-cyclopropylamino-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxyguanosine.Antimicrob.AgentsChemother.2005,49,1994-2001)。50％抑制细胞生长所需要的浓度(CC50)可使用所述基于3-(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物染料的测定进行测量。在确定的药物浓度的细胞乳酸水平和线粒体DNA水平的扰动可按上文所述进行测量。
实施例4：骨髓细胞毒性测定
从Cambrex Bioscience(Walkersville,MD)市售得到原代人骨髓单核细胞。使用双层软琼脂，在有50单位/mL人重组粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子存在下，进行CFU-GM测定，同时BFU-E测定使用含有1单位/mL红细胞生成素的甲基纤维素基质(参见SommadossiJP,Carlisle R.Toxicity of3’-azido-3’-deoxythymidine and 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine for normal human hepatopoietic progenitor cells invitro.Antimicrob.Agents Chemother.1987；31:452-454；Sommadossi,JP,Schinazi,RF,Chu,CK,and Xie,MY.Comparison of Cytotoxicity of the(-)and(+)enantiomer of2’,3’-dideoxy-3’-thiacytidine in normal human bone marrow progenitorcells.Biochem.Pharmacol.1992；44:1921-1925)。在来自3个不同供体的细胞中，一式两份地进行每个实验。可使用AZT作为阳性对照。在JAK抑制剂化合物存在下，在37℃、5％CO2下孵育细胞14-18天，并使用倒置显微镜计数大于50个细胞的集落以测定IC50。通过药物浓度的对数相对于BFU-E存活分数的最小二乘法线性回归分析得到50％抑制浓度(IC50)。使用独立的未配对样品的学生t检验进行统计分析。
实施例5：抗HBV测定
所述JAK抑制剂化合物的抗HBV活性可通过在四环素的控制下处理携带野生型HBV的AD-38细胞系进行测定(参见Ladner S.K.,Otto M.J.,Barker C.S.,Zaifert K.,WangG.H.,Guo J.T.,Seeger C.&King R.W.Antimicrob.Agents Chemother.1997,41,1715-20)。四环素从培养基中的去除[Tet(-)]导致HBV的产生。来自用所述化合物处理的细胞的培养上清液中的HBV水平可与未处理对照的HBV水平相比较。也可维持用四环素的控制培养[Tet(+)]以测定HBV表达的基础水平。可包括3TC作为阳性对照。
实施例6：细胞毒性测定
如以前所述(参见Schinazi R.F.,Sommadossi J.-P.,Saalmann V.,CannonD.L.,Xie M.-Y.,Hart G.C.,Smith G.A.&Hahn E.F.Antimicrob.AgentsChemother.1990,34,1061-67)，可以在Vero、人PBM、CEM(人类淋巴母细胞)、MT-2和HepG2细胞中测定化合物的毒性。包括作为阳性细胞毒性对照的环己酰亚胺，并包括暴露于溶剂的未处理细胞作为阴性对照。使用前述半数有效方法(参见Chou T.-C.&TalalayP.Adv.Enzyme Regul.1984,22,27-55；Belen’kii M.S.&Schinazi R.F.AntiviralRes.1994,25,1-11)从浓度-反应曲线得到细胞毒性IC50。
实施例7：HCV复制测定1
将含有HCV复制子RNA的Huh 7克隆B细胞以5000个细胞/孔接种至96孔板中，并且在接种后立即一式三份地在10μM测试JAK抑制剂化合物。孵育(37℃，5％CO2)5天后，通过使用来自Gentra的versaGene RNA纯化试剂盒分离总的细胞RNA。可在单步多重实时RT-PCR测定中扩增复制子RNA和内部对照(TaqMan rRNA对照试剂，Applied Biosystems)。通过从无药物对照的阈值RT-PCR循环中减去测试化合物的阈值RT-PCR循环(ΔCt HCV)计算化合物的抗病毒效力。3.3的ΔCt等于在复制子RNA水平的1-1og减少(等于少于原料90％)。还可通过使用ΔCt rRNA值计算化合物的细胞毒性。(2'-Me-C)可用作对照。为了测定EC90和IC50值2，首先将ΔCt:值转化成原料的分数3，并且然后用于计算％抑制。
参考文献：
1.Stuyver L et al.,Ribonucleoside analogue that blocks replication orbovine viral diarrhea and hepatitis C viruses in culture.Antimicrob.AgentsChemother.2003,47,244-254.
2.Reed IJ&Muench H,A simple method or estimating fifty percentendpoints.Am.J.Hyg.27:497,1938.
3.Applied Biosystems Handbook
实施例8：针对西尼罗病毒的效力测定
也可如先前在Song,G.Y.,Paul,V.,Choo,H.,Morrey,J.,Sidwell,R.W.,Schinazi,R.F.,Chu,C.K.Enantiomeric synthesis of D-and L-cyclopentenylnucleosides and their antiviral activity against HIV and West Nilevirus.J.Med.Chem.2001,44,3985-3993中描述的进行西尼罗病毒药物敏感性测定。
实施例9：针对黄热病的效力测定
也可如先前在Julander,J.G.,Furuta,Y.,Shafer,K.,Sidwell,R.W.Activity ofT-1106 in a Hamster Model of Yellow Fever Virus Infection.Antimicrob.AgentsChemother.2007,51,1962-1966中描述的进行黄热病药物敏感性测定。
实施例10：针对登革热的效力测定
在Lim等,A scintillation proximity assay for dengue virus NS52′-O-methyltransferase—kinetic and inhibition analyses,Antiviral Research,第80卷,第3期,2008年12月,第360-369页中描述了用于鉴定治疗登革的化合物的一种代表性高通量测定。
登革病毒(DENV)NS5在其N末端的氨基酸序列具有甲基转移酶(MTase)活性并且负责病毒基因组RNA中1型帽结构，m7GpppAm2′-O的形成。DENV22′-O-MTase活性的最佳体外条件可使用纯化的重组蛋白和短的生物素化的GTP加帽RNA模板进行表征。从初始速度得出的稳态动力学参数可用于建立用于化合物测试的稳健的闪烁接近测定。Lim等,AntiviralResearch,第80卷,第3期,2008年12月,第360-369页的预培养研究显示，MTase–AdoMet和MTase–RNA复合物同样具有催化能力并且该酶支持随机双向双动力机制。Lim用竞争性抑制剂、S-腺苷-同型半胱氨酸和两个同系物(西奈芬净(sinefungin)和脱氢西奈芬净)验证了所述测定。先前将存在于DENV2MTase的N末端的GTP结合口袋假定为帽结合位点。该测定允许快速、高灵敏度地检测2′-O-MTase活性并且可容易地适用于抑制性化合物的高通量筛选。它适合于测定很多RNA加帽MTase的酶活性。
实施例11.抗诺如病毒(Norovirus)活性
化合物可通过抑制诺如病毒聚合酶和/或解旋酶，通过抑制复制循环中需要的其它酶，或者通过其它途径表现抗诺如病毒活性。
目前对于诺如病毒感染还没有被批准的药物治疗(http://www.cdc.gov/ncidod/ dvrd/revb/gastro/norovirus-qa.htm)，这可能至少部分是由于细胞培养***可用性的缺乏。近来，已开发出用于原始诺瓦克G-I株的复制子***(Chang,K.O.等.(2006)Virology353:463-473)。
为了使复制子的复制发生，诺如病毒复制子和丙型肝炎复制子二者均需要病毒解旋酶，蛋白酶和聚合酶是功能性的。最近，已报道利用诺如病毒基因型组I和II接种体的体外细胞培养感染力测定(Straub,T.M.等.(2007)Emerg.Infect.Dis.13(3):396-403)。该测定利用微载体珠上的小肠上皮细胞在旋转壁式生物反应器中进行。该感染力测定可被用于筛选进入抑制剂。
实施例12：食蟹猴中的生物利用度测定
以下步骤可被用于确定化合物是否为生物可利用的。在该研究开始前的一周内，食蟹猴可外科植入慢性静脉导管和皮下静脉进入孔(VAP)以便血液采集并可进行包括血液学和血清化学评估和体重记录的体检。随着每只猴子(共六只)或者通过静脉大丸剂(3只猴子，IV)或者通过口服灌胃(3只猴子，PO)以5mg/mL的剂浓度、以10mg/kg的剂水平给予活性化合物，每只猴子接受约250μCi的3H活性。每个加药注射器在给药前称重以重量法测定所给予制剂的量。尿样以指定的时间间隔(大约18-0小时给药前，0-4，4-8和8-12小时给药后)通过水槽(pan catch)采集并进行处理。同样地，血液样品通过所述慢性静脉导管和VAP采集，或在所述慢性静脉导管方法不可行时从末梢血管采集(给药前，0.25、0.5、1、2、3、6、8、12和24小时给药后)。分析血液和尿液样品的最大浓度(Cmax)、达到最大浓度时的时间(Tmax)、曲线下面积(AUC)、剂量浓度的半衰期(TV,)、清除率(CL)、稳态分布体积(Vss)以及生物利用度(F)。
实施例13：细胞保护测定(CPA)
该测定可基本按Baginski,S.G.；Pevear,D.C.；Seipel,M.；Sun,S.C.C.；Benetatos,C.A.；Chunduru,S.K.；Rice,C.M.和M.S.Collett"Mechanism of action of apestivirus antiviral compound"PNAS USA 2000,97(14),7981-7986所述进行。在使用前24h，将MDBK细胞(ATCC)接种于96孔培养板(每孔4,000个细胞)。在以每个细胞0.02噬菌斑形成单位(PEU)的感染复数(MOI)用BVDV(NADL株，ATCC)感染后，将系列稀释的测试化合物以生长培养基中0.5％DMSO的终浓度加入感染和未感染的细胞。每个稀释一式四份进行测试。
调整细胞密度和病毒接种物以确保整个实验过程中持续的细胞生长以及在感染后四天后在未处理对照中取得超过90％的病毒诱导的细胞破坏。四天后，将培养板用50％TCA固定并用磺酰罗丹明B染色。各孔的光密度在550nm处在酶标仪中读出。
50％有效浓度(EC50)值被定义为使该病毒的细胞病变效应达到50％减少的化合物浓度。
实施例14：噬菌斑减少测定
对于化合物，有效浓度通过噬菌斑减少测定在一式两份的24孔板中进行测定。细胞单层用100PFU/孔的病毒感染。然后，将在补充有2％灭活血清和0.75％甲基纤维素的MEM中系列稀释的测试化合物加入所述细胞单层。培养物进一步在37℃孵育3天，然后用50％乙醇和0.8％结晶紫固定、洗涤和风干。然后计数噬菌斑以确定获得90％病毒抑制的浓度。
实施例15：产量减少测定
对于化合物，获得病毒载量6-log减少的浓度通过产量减少测定在一式两份的24孔板中进行测定。该测定如Baginski,S.G.；Pevear,D.C.；Seipel,M.；Sun,S.C.C.；Benetatos,C.A.；Chunduru,S.K.；Rice,C.M.和M.S.Collett"Mechanism of action of apestivirus antiviral compound"PNAS USA 2000,97(14),7981-7986所述并稍作修改进行。
简言之，在以每个细胞0.1PFU的感染复数(MOI)用BVDV(NADL株)感染前24小时，将MDBK细胞接种入24孔板(每孔2×105个细胞)。将系列稀释的测试化合物以培养基中0.5％DMSO的终浓度加入细胞。每个稀释一式三份进行测试。三天后，细胞培养物(细胞单层和上清)通过三个冻-融循环溶解，以及病毒产量通过菌斑测定进行定量。简言之，在使用前24h，将MDBK细胞接种入6孔板(每孔5×105个细胞)。将细胞与0.2mL的测试裂解物孵育1小时、洗涤并用生长培养基中的0.5％琼脂糖覆盖。3天后，细胞单层用3.5％甲醛固定并用1％结晶紫(w/v，50％乙醇中)染色以使菌斑可见。对菌斑计数以确定获得病毒载量6-log减少的浓度。
实施例16：诺如病毒感染的诊断
人们可以通过使用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)在受影响的人的粪便中检测病毒RNA来诊断诺如病毒感染。该病毒可在症状发作后48到72小时内取得的粪便试样中鉴定，尽管人们可在症状发作后长达7天取得的样品上使用RT-PCR获得满意的结果。其它诊断方法包括用于至少间隔三周采集的成对血清的滴度升高的电子显微镜和血清学检测。也有商业可获得的酶联免疫测定试剂，但这些往往具有相对较低的灵敏度，限制了它们对于疾病发作的病因学诊断的使用。常常使用诺如病毒感染的临床诊断，特别当肠胃炎的其它病原体已经被排除时。
实施例17：体外抗病毒活性
体外抗病毒活性可在以下细胞系中进行评估:
诺瓦克G-I株(Chang,K.O.等.(2006)Virology 353:463-473)、GII-4株复制子以及其它诺如病毒复制子可用于测定中以测定本文描述的化合物、或其它化合物或化合物库的体外抗病毒活性。
在一些实施方案中，复制子***为亚基因组的并因此使得可评估非结构蛋白的小分子抑制剂。丙型肝炎复制子有助于发现可用于治疗该病毒的治疗剂(Stuyver,L.J.等.(2006)Antimicrob.Agents Chemother.47:244-254)，这可为诺如病毒药物开发提供相同的好处。为了复制子的复制发生，诺如病毒复制子和丙型肝炎复制子二者均需要病毒解旋酶、蛋白酶和聚合酶为功能性的。据信，本文描述的化合物抑制病毒聚合酶和/或病毒解旋酶。
也可使用已报道的使用诺如病毒基因型组I和II接种体(Straub,T.M.等.(2007)Emerg.Infect.Dis.13(3):396-403)的体外细胞培养感染力测定。该测定可利用微载体珠上的小肠上皮细胞在旋转壁式生物反应器中进行。该感染力测定可用于评估化合物的抑制所需病毒的能力。
实施例18：Jakafi和托法替尼在原代人淋巴细胞和巨噬细胞中的抗病毒效能及毒性
使用上文概述的方法，在原代人淋巴细胞和巨噬细胞中评估jakafi和托法替尼的抗病毒效能和毒性。
针对原代人淋巴细胞中的HIV-1LAI的抗病毒效能为0.1-0.8μM(EC50)和4.7-15.1μM(EC90)。针对原代人淋巴细胞中的HIV-2的抗病毒效能为0.02-0.07μM(EC50)和0.4-1.8μM(EC90)。针对原代人巨噬细胞中的HIV-1BaL的抗病毒效能为大约0.3μM(EC50)和3.0μM(EC90)。正如预期的，AZT(对照)显示对于HIV-1LAI、HIV-2和HIV-1BaL的抗病毒效能。用MTT测定测量的毒性(IC50)取决于所测试的细胞类型而在1.3至>100μM的范围内变动。碘化丙啶(原代人淋巴细胞)显示IC50>50μM。数据为来自至少三个独立实验的平均和标准差。
下文表1和表2中显示了所述数据。
表1
表2
实施例19：Jakafi和托法替尼在原代人淋巴细胞和巨噬细胞中的治疗指数
使用上文描述的方法，在原代人淋巴细胞和巨噬细胞中评估jakafi和托法替尼的治疗指数(毒性：效能比)。当使用MTT测定毒性值时，对于原代人淋巴细胞中的HIV-1感染的治疗指数范围在1.0-31.0，以及使用碘化丙啶毒性值时>100。当使用MTT测定毒性值时，对于原代人淋巴细胞中的HIV-2感染的治疗指数范围在18至>100，以及使用碘化丙啶毒性值时>100。对于原代人巨噬细胞中的HIV-1感染的治疗指数为>100(MTT测定毒性值)
下文表3和表4中显示了所述数据。
表3
表4
实施例20：暴露于各种浓度的Jakafi或托法替尼的原代人淋巴细胞的活力
暴露于各种浓度的Jakafi或托法替尼的原代人淋巴细胞的活力使用上文所讨论的技术进行测定。
在使用碘化丙啶(流式细胞术)评定活力前，使PHA和白介素-2(IL-2)刺激的原代人淋巴细胞暴露于各种浓度的Jakafi或托法替尼5天。
图4a-f显示在使用碘化丙啶(流式细胞术)评定活力前暴露于各种浓度的Jakafi或托法替尼5天的PHA+IL-2刺激的原代人淋巴细胞的流式细胞术分析结果。
建立基于前向散射(FSC)和侧向散射(SSC)的门限策略，并统一用于所有样品。图4a为显示侧向散射(SSC)门限策略的散点图，其中第一幅图中的X轴为侧向散射脉冲高度(SSC-h)，Y轴为侧向散射脉冲宽度(SSC-w)，以及在第二幅图中，用X轴为前向散射脉冲高度(FSC-H)和Y轴为前向散射脉冲宽度(FSC-W)来显示前向散射光(FSC)。建立基于前向散射(FSC)和侧向散射(SSC)的门限策略，并统一用于所有样品。
在药物不存在时培养的细胞为92.8％的存活，在95℃加热1分钟的细胞(死细胞的阳性对照)为2.8％的存活(图4b)。
基于在药物不存在下培养的活细胞建立门限(图4b)。直方图和散点图为由用来自8个供体的混合细胞进行的至少3个独立的实验中获得的代表性数据。图(E,F)为由每个独立实验汇编的平均和标准偏差。
图4B为显示由藻红蛋白(PE-A)通道定量的使用碘化丙啶染色的流式细胞术研究的结果的直方图。仅死细胞/垂死细胞为碘化丙啶染色阳性，因此仅死细胞/垂死细胞能通过PE通道使用流式细胞术进行检测。活的活细胞将不被碘化丙啶染色，因此它们不能在PE通道中进行检测。在药物不存在时孵育的细胞为92.8％的存活(意为92.8％的细胞不摄取碘化丙啶染料)，并且在95℃加热1分钟的阳性细胞对照为2.8％的存活(意为这些细胞的97.2％为碘化丙啶染色阳性并因此是死的)(B)。数据按照每个样品中的总的细胞百分数进行显示，其中基于药物不存在时培养的活细胞建立门限。
图4c显示比较暴露于Jakafi的细胞和没有药物(即，对照)的细胞的细胞活力的直方图，对于0.1μM Jakafi，1.0μM Jakafi，10μM Jakafi和50μM Jakafi的浓度。
图4d显示比较暴露于托法替尼的细胞和没有药物(即，对照)的细胞的细胞活力的直方图，对于0.1μM托法替尼，1.0μM托法替尼，10μM托法替尼和50μM托法替尼的浓度。
图4e和4f为分别显示图4c(Jakafi)和4d(托法替尼)所示实验的平均偏差和标准偏差的图表。
数据显示对于除了50μM(p<0.05)外的所有测试浓度，对比无药物对照，Jakafi不显著降低活力(Figure 4c)。数据还显示对于所有测试浓度，对比无药物对照，托法替尼不显著降低活力(Figure 4d)。
实施例21：暴露于各种浓度的Jakafi或托法替尼的原代人淋巴细胞的活力
使用上文所讨论的技术，在原代恒河猴淋巴细胞和巨噬细胞中评估Jakafi和托法替尼的抗病毒效能。Jakafi和托法替尼在原代恒河猴巨噬细胞中的抗病毒效能均为约0.4μM(EC50)和4.0μM(EC90)。在原代恒河猴巨噬细胞中的抗病毒效能为0.09±0.1(EC50)和1.3±0.8(EC90)。正如预期的，AZT对照显示抗病毒效能。数据(下文表5中显示的)为来自至少三个独立实验的平均和标准偏差。
表5
实施例22：在原代人淋巴细胞和巨噬细胞中共同施用Jakafi和托法替尼的协同抗病毒效能
使用上文所讨论的技术，在原代人淋巴细胞和巨噬细胞中评估共同施用Jakafi和托法替尼的协同抗病毒效能。
如通过CalcuSyn(Biosoft,Inc.,Cambridge,Great Britain)所计算的，以1:4(淋巴细胞)或1:1(巨噬细胞)的比例共同施用Jakafi和托法替尼显示协同抗病毒效能。结果显示于图5a和5b中。在淋巴细胞中的EC50和EC90分别下降了5倍和117倍(虚线，图5a)。EC50和EC90在巨噬细胞中明显下降(图5b)。
实施例23：在原代人淋巴细胞中Jakafi和托法替尼针对各种NRTI抗性HIV-1的抗病毒效能
使用上文描述的技术，在原代人淋巴细胞中评估Jakafi和托法替尼针对各种NRTI抗性HIV-1的抗病毒效能。
与含K65R、M184V、L74V、A62V/V75I/F77L/F116Y/Q151M或4xAZT(D67N/K70R/T215Y/K219Q)突变的HIV-1相比，Jakafi和托法替尼对于野生型HIV-1xxLAI的抗病毒效能没有显著不同。正如预期的，每个突变的各种对照显示效能或抗性。正如预期的，依法韦仑(EFV)在所有NRTI耐药株中同样有效。数据为由用来自8个供体的混合细胞并在每个实验中一式两份进行的至少4个独立实验计算的平均和标准偏差。
EC50数据示于表6中，EC90数据示于表7中。
表6(EC50)
表7(EC90)
实施例24：在原代人淋巴细胞中Jakafi和托法替尼针对各种NRTI抗性HIV-1的成倍增加50(FI50)和成倍增加90(FI90)
使用上文描述的技术，在原代人淋巴细胞中评估Jakafi和托法替尼针对各种NRTI抗性HIV-1的成倍增加50(FI50)和成倍增加90(FI90)。FI50为针对突变病毒的EC50：针对野生型xxLAI的EC50的比值。FI90为针对突变病毒的EC90：针对野生型xxLAI的EC90的比值。Jakafi或托法替尼处理细胞的FI50或FI90没有显著增加。正如预期的，AZT、(-)-FTC、3TC、d4T、ddI、Efavirenz(EFV)、TDF对照显示敏感性或抗性。
数据示于下文表8(FI50)和表9(FI90)中。
表8
表9(FI90)
数据还显示于图6a和6b中。对比含M184V、K65R、L74V、A62V/V75I/F77L/F116Y/Q151M的HIV-1的野生型HIV-1xxLAI，或者含突变的4xAZT(D67N/K70R/T215Y/K219Q)，Jakafi和托法替尼的FI50(图6a)或FI90(图6b)不显示明显的不同。
实施例25：各种Jak抑制剂对PHA或PHA+IL-2刺激的原代人淋巴细胞的增殖和活力的影响
使用上文描述的技术，评估各种Jak抑制剂对PHA或PHA+IL-2刺激的原代人淋巴细胞的增殖和活力的影响。对于PHA刺激的淋巴细胞，暴露于各种浓度的Jakafi或托法替尼的活力和增殖并没有显著不同于暴露于单独的培养基的细胞(图7a和图7c)。对于PHA+IL-2刺激的淋巴细胞，暴露于各种浓度的Jakafi或托法替尼的活力并没有显著不同于暴露于单独的培养基的细胞(图7b)，然而1.0μM的Jakafi或者托法替尼显著地抑制增殖(图7d)。
对于所有实验，在评定细胞数和活力前，将细胞用单独的培养基或含药物培养基培养5天。数据为用至少4个合并的供体并在每个实验内一式两份进行的至少三个独立实验的平均和标准偏差。虚线条表示在无药物培养基内维持的细胞的平均细胞计数或活力。
实施例25：托法替尼和Jakafi抑制潜伏的HIV-1的再活化
使用Bosque和Planelles(2009)Induction of HIV-1 latency andreactivation in primary memory CD4+T cells；Blood 113:58-65,以及Jordan等,(2003)HIV reproducibly establishes a latent infection after acute infectionof T cells in vitro；The EMBO Journal,Vol.22 No.8pp.1868±1877中描述的技术，评估托法替尼和Jakafi抑制潜伏的HIV-1的再活化的能力。在原代的基于中央记忆的T细胞潜伏模型(图8a)和J-Lat潜伏T细胞***(图8b)中，托法替尼(菱形)和Jakafi(方形)抑制潜伏的HIV-1的再活化。Jakafi在两个***中均为更有效的抑制剂，并在体内在稳态时或Cmax的浓度抑制≥50％的再活化(阴影方框)。
还在原代人巨噬细胞中评估托法替尼和Jakafi抑制潜伏的HIV-1再活化的能力。原代人单核细胞通过淘析(elutriation)和在m-CSF存在5天的情况下分化为终末分化巨噬细胞而获得。随后将细胞用VSV假型HIV-1(包膜区)感染，允许培养物100％的感染率。将细胞进一步培养40天，直到培养物不再产生HIV-1。这个时候，所有巨噬细胞均为静息的潜伏感染细胞。感染后41天，在药物不存在下(阳性对照)或者在1.0或10.0μM Jakafi或托法替尼存在下，将10ng/ml十四烷酸乙酸大戟二萜醇酯(PMA)施加于潜伏感染的巨噬细胞24小时。24小时后，去除含PMA和药物的培养基，并使细胞在单独的培养基中培养。在再活化后的不同天数取样，并使用p24ELISA定量细胞外的再活化的病毒产量。以对比无药物对照的潜伏HIV-1的再活化的百分比抑制报道结果。所述结果示于图9a(托法替尼)和9b(Jakafi)中。当药物在再活化期间施加给细胞但在其后去除时，托法替尼和Jakafi均抑制原代人巨噬细胞中的潜伏HIV-1的再活化。在再活化后72小时内，托法替尼抑制～40％的再活化，而Jakafi抑制～35％的再活化。
实施例26：托法替尼和Jakafi抑制促HIV(pro-HIV)细胞因子(IFN-a)诱导的Jak-STAT途径的活化
托法替尼和Jakafi抑制促HIV细胞因子(IFN-a)诱导的Jak-STAT途径的活化。Jakafi和托法替尼以亚微摩尔的浓度在原代CD4+T淋巴细胞中抑制IFN-α诱导的STAT1、3和5的磷酸化。
实施例27：托法替尼和Jakafi抑制促HIV细胞因子(IFN-a)诱导的Jak-STAT途径的活化
使用上文描述的技术，评估托法替尼和Jakafi抑制促HIV细胞因子(IFN-a)诱导的Jak-STAT途径活化的能力。如下文表10中和图10a和10b中所示，Jakafi和托法替尼以亚微摩尔的浓度在原代CD4+T淋巴细胞中抑制IFN-α诱导的STAT1、3和5的磷酸化。两种药物还以与CD8T细胞和CD14单核细胞中相似的EC50/90抑制pSTAT1、3和5(数据未显示)。
表10
尽管前述说明书以用于说明目的的实施例教导了本发明的原理，然而将能够理解本发明的实践涵盖了所有的通常的变化、调整和/或修改，其均在下面的权利要求书和其等价物的范围之内。本文引用的所有参考文献均为了所有目的通过引用的方式以整体并入本文。

Claims (111)

1.式A化合物或式B化合物在制备治疗HIV感染的药物中的用途，其中，所述式A化合物的具有如下所示的结构：
其中：
或其药学上可接受的盐；其中
R1为式的基团
其中y为0,1或2；
R4选自由氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基组成的组，其中所述烷基，烯基和炔基任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，硝基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰氨基取代；或者
R4为(C3-C10)环烷基，其中所述环烷基任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，氰基(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，硝基，硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R5为(C2-C9)杂环烷基，其中所述杂环烷基必须由一个至五个羧基，氰基，氨基，氘，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH，(C1-C6)烷基氨基-CO--，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6) 烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基，硝基，氰基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，硝基(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基，氨基(C1-C6)酰基，氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基，R15R16N--CO--O--，R15R16N--CO--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S(O)m，R15R16NS(O)m，R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基，R15S(O)mR16N，R15S(O)mR16(C1-C6)烷基，其中m为0,1或2并且R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或下式的基团取代：
其中a为0，1，2，3或4；
b，c，e，f和g各自独立地为0或1；
d为0，1，2或3；
X为S(O)n，其中n为0，1或2；氧，羰基或--C(＝N-氰基)-；
Y为S(O)n，其中n为0，1或2；或者羰基；以及
Z为羰基，C(O)O--，C(O)NR—或S(O)n，其中n为0，1或2；
R6，R7，R8，R9，R10和R11各自独立地选自由氢或任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，氰基(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，硝基，硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代的(C1-C6)烷基组成的组；
R12为羧基，氰基，氨基，氧，氘，羟基，三氟甲基，(C11-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO—NH，(C1-C6)烷基氨基-CO--，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷基氨基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基，硝基，氰基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，硝基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基，氨基(C1-C6)酰基，氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基，R15R16N--CO--O--， R15R16N--CO--(C1-C6)烷基，R15C(O)NH，R15OC(O)NH，R15NHC(O)NH，(C1-C6)烷基-S(O)m，(C1-C6)烷基-S(O)m--(C1-C6)烷基，R15R16NS(O)m，R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基，R15S(O)mR16N或R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0,1或2并且R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R2和R3各自独立地选自由氢，氘，氨基，卤代，羟基，硝基，羧基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基组成的组，其中所述烷基，烷氧基或环烷基任选地由一至三个选自卤代，羟基，羧基，氨基(C1-C6)烷基硫基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C5-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基，(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基的基团取代；或者R2和R3各自独立地为(C3-C10)环烷基，(C3-C10)环烷氧基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳基氨基，(C1-C6)烷基硫基，(C6-C10)芳基硫基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C6-C10)芳基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--，(C1-C6)烷基氨基-CO--，(C5-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基或者(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基，杂环烷基和芳基任选地由一至三个卤代，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-CO--NH--，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--，(C1-C6)烷基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--(C1-C6)烷氧基，羧基，羧基(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷氧基，苄氧羰基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳基，氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羧基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基，(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--，(C1-C6)烷基-CO--NH--，氰基，(C5-C9)杂环烷基，氨基-CO--NH--，(C1-C6)烷基氨基-CO--NH--，((C1-C6)烷基)2氨基-CO--NH--，(C6-C10)芳基氨基-CO--NH--，(C5-C9)杂芳基氨基-CO--NH--，(C1-C6)烷基氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰 基氨基(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代；
所述式B化合物具有如下所示的结构：
包括其药学上可接受的盐形式，其中：
A1和A2独立地选自C和N；
T，U和V独立地选自O，S，N，CR5和NR6；
其中由A1，A2，U，T和V形成的五元环为芳香族的；
X为N或CR4；
Y为C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，C2-8亚炔基，(CR11R12)p--(C3-10环亚烷基)-(CR11R12)q，(CR11R12)p-(亚芳基)-(CR11R12)q，(CR11R12)\p--(C1-10杂环亚烷基)-(CR11R12)q，(CR11R12)p-(杂亚芳基)-(CR11R12)q，(CR11R12)pO(CR11R12)q，(CR11R12)pS(CR11R12)q，(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q，(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q，(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q，(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q，(CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q，(CR11R12)pNRc(CR11R12)q，(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q，(CR11R12)pS(O)(CR11R12)q，(CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q，(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q或(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q，其中所述C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，C2-8亚炔基，环亚烷基，亚芳基，杂环亚烷基或杂亚芳基任选地由1，2或3个独立地选自-D1-D2-D3-D4的取代基取代；
Z为H,卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，＝C--Ri，＝N--Ri，Cy1，CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb， S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl)Rb和S(O)2NRcRd，其中所述C1-4烷基，C2-4烯基或C2-4炔基任选地由1个，2个，3个，4个，5个或6个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy1，CN，N2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl))Rb和S(O)2NRcRd的取代基取代；
其中，当Z为H时，n为1；
或者--(Y)n-Z部分与i)所述部分所连接的A2，ii)T或V的R5或R6，以及iii)T或V的R5或R6所连接的C或N原子一起形成与由A1A2,U,T和V形成的五元环稠合的4元至20元芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基环，其中所述4元至20元芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基环任选地由1,2,3,4或5个独立地选自(W)m-Q的取代基取代；
W为C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，C2-8亚炔基，O，S，C(O)，C(O)NRc'，C(O)O，OC(O)，OC(O)NRc'，NRc'，NRc'C(O)NRd'，S(O)，S(O)NRc'，S(O)2或者S(O)2NRc'；
Q为H，卤代，CN，NO2，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-8卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，环烷基，或杂芳基，其中所述C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-8卤代烷基，芳基，环烷基，或杂芳基任选地由1个，2个，3个或4个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy2，CN，NO2，ORa'，SRa'，C(O)Rb'，C(O)NRc'Rd'，C(O)ORa'，OC(O)Rb'，OC(O)NRc'Rd'，NRc'Rd'，NRc'C(O)Rb'，NRc'C(O)N Rc'Rd'，N Rc'C(O)ORa'，S(O)Rb'，S(O)NRc'Rd'，S(O)2Rb'，NRc'S(O)2Rb'和S(O)2N Rc'Rd'的取代基所取代；
Cy1和Cy2独立地选自芳基，杂芳基，和环烷基，每个任选地由1,2,3,4或5个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，CN，NO2，ORa”，SRa”，C(O)Rb”，C(O)NRc′′Rd”，C(O)ORa”，OC(O)Rb”，OC(O)N Rc′′Rd”，NRc′′Rd”，NRc′′C(O)Rb”，NRc”C(O)ORa”，NRc”S(O)Rb”，NRc”S(O)2Rb”，S(O)Rb”，S(O)NRc”Rd”，S(O)2Rb”和S(O)2NRc”Rd'的取代基取代；
R1，R2，R3和R4独立地选自H，卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，环烷基，杂芳基，CN，NO2，OR7，SR7，C(O)R8，C(O)NR9R1O，C(O)OR7OC(O)R8，OC(O)NR9R10，NR9R10，NR9C(O)R8，NRcC(O)OR7，S(O)R8，S(O)NR9R10，S(O)2R8，NR9S(O)2R8和S(O)2NR9R10；
R5为H，卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，CN，NO2，OR7，SR7，C(O)R8，C(O)NR9R10，C(O)OR7，OC(O)R8，OC(O)NR9R10，NR9R10，NR9C(O)R8，NR9C(O)OR7，S(O)R8，S(O)NR9R10，S(O)2R8，NR9S(O)2R8，或S(O)2NR9R10；
R6为H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，OR7，C(O)R8，C(O)NR9R10，C(O)OR7，S(O)R8，S(O)NR9R10，S(O)2R8或S(O)2NR9R10；
R7为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基；
R8为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基；
R9和R10独立地选自H，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基羰基，芳基羰基，C1-6烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基；
或者R9和R10与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基；
R11和R12独立地选自H和-E1-E2-E3-E4；
D1和E1独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基，其中所述C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基中的每一个任选地由1个，2个或3个独立地选自卤代，CN，NO2，N3，SCN，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代；
D2和E2独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，(C1-6亚烷基)r--O--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--S--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--NRc--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--CO--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷 基)r--COO--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--CONRc--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--SO--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--SO2--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--SONRc--(C1-6亚烷基)s和(C1-6亚烷基)r--NRcCONRf--(C1-6亚烷基)，其中所述C1-6亚烷基，C2-6亚烯基和C2-6亚炔基中的每一个任选地由1个，2个或3个独立地选自卤代，CN，NO2，N3，SCN，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代；
D3和E3独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基，其中所述C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基中的每一个任选地由1个，2个或3个独立地选自卤代，CN，NO2，N3，SCN，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代；
D4和E4独立地选自H，卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy1，CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRa，C(O)ORa，OC(O)RbOC(O)NRcRdNRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl)Rb和S(O)2NRcRd，其中所述C1-8烷基，C2-8烯基或C2-8炔基任选地由1个，2个，3个，4个，5个或6个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy1，CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl))Rb，和S(O)2NRcRd的取代基取代；
Ra为H，Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rb为H，Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔 基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Ra'和Ra”独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rb'和Rb”独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rc和Rd独立地选自H，Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基任选地由独立地1个，2个或3个选自Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基和卤代磺酰基的取代基取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基，所述4元，5元，6元或7元杂环烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基和卤代磺酰基的取代基取代；
Rc'和Rd'独立地选自H，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基中的取代基取代；
或者Rc'和Rd'与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基，所述4元，5元，6元或7元杂环烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rc”和Rd”独立地选自H，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，C1-6卤代烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
或者Rc”和Rd”与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基，所述4元，5元，6元或7元杂环烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Ri为H，CN，NO2或C1-6烷基；
Re和Rf独立地选自H和C1-6烷基；
Ri为H，CN或NO2；
m为0或1；
n为0或1；
p为0，1，2，3，4，5或6；
q为0，1，2，3，4，5或6；
r为0或1；并且
s为0或1；
当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“烷基”为C1-20烷基；
所述“环烷基”的环含有3至10个原子；
所述“芳基”为C6-14芳基；
所述“杂芳基”的环含有4至14个原子；
所述“杂芳烷基”为经由C1-6亚烷基、作为取代基连接的杂芳基，所述“芳烷基”为经由C1-6亚烷基、作为取代基连接的芳基。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“烷基”为C1-10烷基。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“烷基”为C1-6烷基。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“环烷基”的环含有3至8个原子。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“芳基”为C6-10芳基。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“芳基”为C6芳基。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“杂芳基”的环含有5至10个原子。
8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“杂芳基”的环含有5至6个原子。
9.如权利要求1-8任一项所述的用途，所述药物还包括：
a)腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶和鸟嘌呤核苷抗病毒剂中的至少一种，或
b)至少一种另外的选自由非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、进入抑制剂、粘附抑制剂和整合酶抑制剂组成的组的抗病毒剂。
10.如权利要求1-8任一项所述的用途，其中所述式A化合物为
或其药学上可接受的盐；或者，所述式B化合物为
或LY3009104/INCB28050，或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1-8任一项所述的用途，还包括共同施用巨噬细胞耗尽剂。
12.用于HAART的药物、如式A或式B所示的JAK抑制剂和巨噬细胞耗尽剂在制备用于治疗或根除HIV感染的套件中的用途，其特征在于，所述套件的使用包括：
a)通过施用HAART和如式A或式B所示的JAK抑制剂的组合而减少患者中的病毒载量，
其中：
或其药学上可接受的盐；其中
R1为式的基团
其中y为0,1或2；
R4选自由氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基组 成的组，其中所述烷基，烯基和炔基任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，硝基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰氨基取代；或者
R4为(C3-C10)环烷基，其中所述环烷基任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，氰基(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，硝基，硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R5为(C2-C9)杂环烷基，其中所述杂环烷基必须由一个至五个羧基，氰基，氨基，氘，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH，(C1-C6)烷基氨基-CO--，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基，硝基，氰基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，硝基(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基，氨基(C1-C6)酰基，氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基，R15R16N--CO--O--，R15R16N--CO--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S(O)m，R15R16NS(O)m，R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基，R15S(O)mR16N，R15S(O)mR16(C1-C6)烷基，其中m为0,1或2并且R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或下式的基团取代：
其中a为0，1，2，3或4；
b，c，e，f和g各自独立地为0或1；
d为0，1，2或3；
X为S(O)n，其中n为0，1或2；氧，羰基或--C(＝N-氰基)-；
Y为S(O)n，其中n为0，1或2；或者羰基；以及
Z为羰基，C(O)O--，C(O)NR—或S(O)n，其中n为0，1或2；
R6，R7，R8，R9，R10和R11各自独立地选自由氢或任选地由氘，羟基，氨基， 三氟甲基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，氰基(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，硝基，硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代的(C1-C6)烷基组成的组；
R12为羧基，氰基，氨基，氧，氘，羟基，三氟甲基，(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO—NH，(C1-C6)烷基氨基-CO--，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷基氨基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基，硝基，氰基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，硝基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基，氨基(C1-C6)酰基，氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基，R15R16N--CO--O--，R15R16N--CO--(C1-C6)烷基，R15C(O)NH，R15OC(O)NH，R15NHC(O)NH，(C1-C6)烷基-S(O)m，(C1-C6)烷基-S(O)m--(C1-C6)烷基，R15R16NS(O)m，R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基，R15S(O)mR16N或R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0,1或2并且R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R2和R3各自独立地选自由氢，氘，氨基，卤代，羟基，硝基，羧基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基组成的组，其中所述烷基，烷氧基或环烷基任选地由一至三个选自卤代，羟基，羧基，氨基(C1-C6)烷基硫基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C5-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基，(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基的基团取代；或者R2和R3各自独立地为(C3-C10)环烷基，(C3-C10)环烷氧基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳基氨基，(C1-C6)烷基硫基，(C6-C10)芳基硫基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C6-C10)芳基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--，(C1-C6)烷基氨基-CO--，(C5-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基或者(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基，杂环烷基和芳基任选地由一至三个卤代，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-CO--NH--，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--，(C1-C6)烷基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--(C1-C6)烷氧基，羧基，羧基(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷氧基，苄氧羰基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳基，氨基， 氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羧基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基，(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--，(C11-C6)烷基-CO--NH--，氰基，(C5-C9)杂环烷基，氨基-CO--NH--，(C1-C6)烷基氨基-CO--NH--，((C1-C6)烷基)2氨基-CO--NH--，(C6-C10)芳基氨基-CO--NH--，(C5-C9)杂芳基氨基-CO--NH--，(C1-C6)烷基氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代；
式B：
包括其药学上可接受的盐形式，其中：
A1和A2独立地选自C和N；
T，U和V独立地选自O，S，N，CR5和NR6；
其中由A1，A2，U，T和V形成的五元环为芳香族的；
X为N或CR4；
Y为C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，C2-8亚炔基，(CR11R12)p--(C3-10环亚烷基)-(CR11R12)q，(CR11R12)p-(亚芳基)-(CR11R12)q，(CR11R12)\p--(C1-10杂环亚烷基)-(CR11R12)q，(CR11R12)p-(杂亚芳基)-(CR11R12)q，(CR11R12)pO(CR11R12)q，(CR11R12)pS(CR11R12)q，(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q，(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q， (CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q，(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q，(CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q，(CR11R12)pNRc(CR11R12)q，(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q，(CR11R12)pS(O)(CR11R12)q，(CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q，(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q或(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q，其中所述C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，C2-8亚炔基，环亚烷基，亚芳基，杂环亚烷基或杂亚芳基任选地由1，2或3个独立地选自-D1-D2-D3-D4的取代基取代；
Z为H,卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，＝C--Ri，＝N--Ri，Cy1，CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl)Rb和S(O)2NRcRd，其中所述C1-4烷基，C2-4烯基或C2-4炔基任选地由1个，2个，3个，4个，5个或6个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy1，CN，N2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl))Rb和S(O)2NRcRd的取代基取代；
其中，当Z为H时，n为1；
或者--(Y)n-Z部分与i)所述部分所连接的A2，ii)T或V的R5或R6，以及iii)T或V的R5或R6所连接的C或N原子一起形成与由A1A2,U,T和V形成的五元环稠合的4元至20元芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基环，其中所述4元至20元芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基环任选地由1,2,3,4或5个独立地选自(W)m-Q的取代基取代；
W为C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，C2-8亚炔基，O，S，C(O)，C(O)NRc'，C(O)O，OC(O)，OC(O)NRc'，NRc'，NRc'C(O)NRd'，S(O)，S(O)NRc'，S(O)2或者S(O)2NRc'；
Q为H，卤代，CN，NO2，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-8卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，环烷基，或杂芳基，其中所述C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-8卤代烷基，芳基，环烷基，或杂芳基任选地由1个，2个，3个或4个 独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy2，CN，NO2，ORa'，SRa'，C(O)Rb'，C(O)NRc'Rd'，C(O)ORa'，OC(O)Rb'，OC(O)NRc'Rd'，NRc'Rd'，NRc'C(O)Rb'，NRc'C(O)N Rc'Rd'，N Rc'C(O)ORa'，S(O)Rb'，S(O)N Rc'Rd'，S(O)2Rb'，NRc'S(O)2Rb'和S(O)2N Rc'Rd'的取代基所取代；
Cy1和Cy2独立地选自芳基，杂芳基，和环烷基，每个任选地由1,2,3,4或5个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，CN，NO2，ORa”，SRa”，C(O)Rb”，C(O)NRc′′Rd”，C(O)ORa”，OC(O)Rb”，OC(O)N Rc′′Rd”，NRc′′Rd”，NRc′′C(O)Rb”，NRc”C(O)ORa”，NRc”S(O)Rb”，NRc”S(O)2Rb”，S(O)Rb”，S(O)NRc”Rd”，S(O)2Rb”和S(O)2NRc”Rd'的取代基取代；
R1，R2，R3和R4独立地选自H，卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，环烷基，杂芳基，CN，NO2，OR7，SR7，C(O)R8，C(O)NR9R1O，C(O)OR7OC(O)R8，OC(O)NR9R10，NR9R10，NR9C(O)R8，NRcC(O)OR7，S(O)R8，S(O)NR9R10，S(O)2R8，NR9S(O)2R8和S(O)2NR9R10；
R5为H，卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，CN，NO2，OR7，SR7，C(O)R8，C(O)NR9R10，C(O)OR7，OC(O)R8，OC(O)NR9R10，NR9R10，NR9C(O)R8，NR9C(O)OR7，S(O)R8，S(O)NR9R10，S(O)2R8，NR9S(O)2R8，或S(O)2NR9R10；
R6为H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，OR7，C(O)R8，C(O)NR9R10，C(O)OR7，S(O)R8，S(O)NR9R10，S(O)2R8或S(O)2NR9R10；
R7为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基；
R8为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基；
R9和R10独立地选自H，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基羰基，芳基羰基，C1-6烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基；
或者R9和R10与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环 烷基；
R11和R12独立地选自H和-E1-E2-E3-E4；
D1和E1独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基，其中所述C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基中的每一个任选地由1个，2个或3个独立地选自卤代，CN，NO2，N3，SCN，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代；
D2和E2独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，(C1-6亚烷基)r--O--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--S--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--NRc--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--CO--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--COO--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--CONRc--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--SO--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--SO2--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--SONRc--(C1-6亚烷基)s和(C1-6亚烷基)r--NRcCONRf--(C1-6亚烷基)，其中所述C1-6亚烷基，C2-6亚烯基和C2-6亚炔基中的每一个任选地由1个，2个或3个独立地选自卤代，CN，NO2，N3，SCN，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代；
D3和E3独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基，其中所述C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基中的每一个任选地由1个，2个或3个独立地选自卤代，CN，NO2，N3，SCN，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代；
D4和E4独立地选自H，卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy1，CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRa，C(O)ORa，OC(O)RbOC(O)NRcRdNRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl)Rb和S(O)2NRcRd，其中所述C1-8 烷基，C2-8烯基或C2-8炔基任选地由1个，2个，3个，4个，5个或6个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy1，CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl))Rb，和S(O)2NRcRd的取代基取代；
Ra为H，Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rb为H，Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Ra'和Ra”独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rb'和Rb”独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rc和Rd独立地选自H，Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基任选地由独立地1个，2个或3个选自Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，OH，CN，氨基， 卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基和卤代磺酰基的取代基取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基，所述4元，5元，6元或7元杂环烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基和卤代磺酰基的取代基取代；
Rc'和Rd'独立地选自H，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基中的取代基取代；
或者Rc'和Rd'与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基，所述4元，5元，6元或7元杂环烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rc”和Rd”独立地选自H，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，C1-6卤代烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
或者Rc”和Rd”与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基，所述4元，5元，6元或7元杂环烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Ri为H，CN，NO2或C1-6烷基；
Re和Rf独立地选自H和C1-6烷基；
Ri为H，CN或NO2；
m为0或1；
n为0或1；
p为0，1，2，3，4，5或6；
q为0，1，2，3，4，5或6；
r为0或1；并且
s为0或1，
当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“烷基”为C1-20烷基；
所述“环烷基”的环含有3至10个原子；
所述“芳基”为C6-14芳基；
所述“杂芳基”的环含有4至14个原子；
所述“杂芳烷基”为经由C1-6亚烷基、作为取代基连接的杂芳基，所述“芳烷基”为经由C1-6亚烷基、作为取代基连接的芳基；b)用巨噬细胞耗尽剂全身性地耗尽巨噬细胞，同时维持HAART和JAK抑制剂治疗直到足够量的巨噬细胞被耗尽，确定在血液循环***存在低水平的巨噬细胞或者没有巨噬细胞，
c)撤除用所述巨噬细胞耗尽剂的治疗，同时维持用HAART和JAK抑制剂的治疗，其中HAART和/或JAK抑制剂的撤除是基于持续的低水平的病毒血症或不存在病毒血症执行的，以及
d)要么撤除HAART但维持JAK抑制剂治疗，要么撤除HAART和JAK抑制剂两者的治疗，任选地同时监测病毒反弹。
13.如权利要求12所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“烷基”为C1-10烷基。
14.如权利要求12所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“烷基”为C1-6烷基。
15.如权利要求12所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“环烷基”的环含有3至8个原子。
16.如权利要求12所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“芳基”为C6-10芳基。
17.如权利要求12所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“芳基”为C6芳基。
18.如权利要求12所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没 有具体指定的情况下，所述“杂芳基”的环含有5至10个原子。
19.如权利要求12所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“杂芳基”的环含有5至6个原子。
20.如权利要求12所述的用途，其特征在于，在b)中，通过流式细胞术确定在血液循环***存在低水平的巨噬细胞或者没有巨噬细胞。
21.如权利要求12-20任一项所述的用途，其中所述巨噬细胞耗尽剂为邦罗力或福善美。
22.如权利要求12-20任一项所述的用途，其中所述JAK抑制剂为
LY3009104/INCB28050，或
或者其药学上可接受的盐。
23.用于HAART的药物、如式A或式B所示的JAK抑制剂和再活化剂在制备用于治疗或根除HIV感染的套件中的用途，其特征在于，所述套件的使用包括：
a)通过施用HAART和如式A或式B所示的JAK抑制剂的组合而减少患者中的病毒载量，
其中：
或其药学上可接受的盐；其中
R1为式的基团
其中y为0,1或2；
R4选自由氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基组成的组，其中所述烷基，烯基和炔基任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，硝基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰氨基取代；或者
R4为(C3-C10)环烷基，其中所述环烷基任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，氰基(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，硝基，硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R5为(C2-C9)杂环烷基，其中所述杂环烷基必须由一个至五个羧基，氰基，氨基，氘，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH，(C1-C6)烷基氨基-CO--，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基，硝基，氰基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，硝基(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基，氨基(C1-C6)酰基，氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6) 酰基，R15R16N--CO--O--，R15R16N--CO--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S(O)m，R15R16NS(O)m，R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基，R15S(O)mR16N，R15S(O)mR16(C1-C6)烷基，其中m为0,1或2并且R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或下式的基团取代：
其中a为0，1，2，3或4；
b，c，e，f和g各自独立地为0或1；
d为0，1，2或3；
X为S(O)n，其中n为0，1或2；氧，羰基或--C(＝N-氰基)-；
Y为S(O)n，其中n为0，1或2；或者羰基；以及
Z为羰基，C(O)O--，C(O)NR—或S(O)n，其中n为0，1或2；
R6，R7，R8，R9，R10和R11各自独立地选自由氢或任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，氰基(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，硝基，硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代的(C1-C6)烷基组成的组；
R12为羧基，氰基，氨基，氧，氘，羟基，三氟甲基，(C11-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO—NH，(C1-C6)烷基氨基-CO--，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷基氨基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基，硝基，氰基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，硝基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氨基(C11-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基，氨基(C1-C6)酰基，氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基，R15R16N--CO--O--，R15R16N--CO--(C1-C6)烷基，R15C(O)NH，R15OC(O)NH，R15NHC(O)NH，(C1-C6)烷基-S(O)m，(C1-C6)烷基-S(O)m--(C1-C6)烷基，R15R16NS(O)m，R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基，R15S(O)mR16N或R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0,1或2并且R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R2和R3各自独立地选自由氢，氘，氨基，卤代，羟基，硝基，羧基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基组成的组，其中所述烷基，烷氧基或环烷基任选地由一至三个选自卤代，羟基，羧基，氨基(C1-C6)烷基硫基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C5-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基，(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基的基团取代；或者R2和R3各自独立地为(C3-C10)环烷基，(C3-C10)环烷氧基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳基氨基，(C1-C6)烷基硫基，(C6-C10)芳基硫基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C6-C10)芳基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--，(C1-C6)烷基氨基-CO--，(C5-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基或者(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基，杂环烷基和芳基任选地由一至三个卤代，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-CO--NH--，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--，(C1-C6)烷基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--(C1-C6)烷氧基，羧基，羧基(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷氧基，苄氧羰基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳基，氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羧基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基，(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--，(C1-C6)烷基-CO--NH--，氰基，(C5-C9)杂环烷基，氨基-CO--NH--，(C1-C6)烷基氨基-CO--NH--，((C1-C6)烷基)2氨基-CO--NH--，(C6-C10)芳基氨基-CO--NH--，(C5-C9)杂芳基氨基-CO--NH--，(C1-C6)烷基氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代；
式B：
包括其药学上可接受的盐形式，其中：
A1和A2独立地选自C和N；
T，U和V独立地选自O，S，N，CR5和NR6；
其中由A1，A2，U，T和V形成的五元环为芳香族的；
X为N或CR4；
Y为C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，C2-8亚炔基，(CR11R12)p--(C3-10环亚烷基)-(CR11R12)q，(CR11R12)p-(亚芳基)-(CR11R12)q，(CR11R12)\p--(C1-10杂环亚烷基)-(CR11R12)q，(CR11R12)p-(杂亚芳基)-(CR11R12)q，(CR11R12)pO(CR11R12)q，(CR11R12)pS(CR11R12)q，(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q，(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q，(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q，(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q，(CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q，(CR11R12)pNRc(CR11R12)q，(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q，(CR11R12)pS(O)(CR11R12)q，(CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q，(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q或(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q，其中所述C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，C2-8亚炔基，环亚烷基，亚芳基，杂环亚烷基或杂亚芳基任选地由1，2或3个独立地选自-D1-D2-D3-D4的取代基取代；
Z为H,卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，＝C--Ri，＝N--Ri，Cy1，CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl)Rb和S(O)2NRcRd，其中所述C1-4烷基，C2-4烯基或C2-4炔基任选地由1个，2个，3个，4个，5个 或6个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy1，CN，N2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl))Rb和S(O)2NRcRd的取代基取代；
其中，当Z为H时，n为1；
或者--(Y)n-Z部分与i)所述部分所连接的A2，ii)T或V的R5或R6，以及iii)T或V的R5或R6所连接的C或N原子一起形成与由A1A2,U,T和V形成的五元环稠合的4元至20元芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基环，其中所述4元至20元芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基环任选地由1,2,3,4或5个独立地选自(W)m-Q的取代基取代；
W为C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，C2-8亚炔基，O，S，C(O)，C(O)NRc'，C(O)O，OC(O)，OC(O)NRc'，NRc'，NRc'C(O)NRd'，S(O)，S(O)NRc'，S(O)2或者S(O)2NRc'；
Q为H，卤代，CN，NO2，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-8卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，环烷基，或杂芳基，其中所述C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-8卤代烷基，芳基，环烷基，或杂芳基任选地由1个，2个，3个或4个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy2，CN，NO2，ORa'，SRa'，C(O)Rb'，C(O)NRc'Rd'，C(O)ORa'，OC(O)Rb'，OC(O)NRc'Rd'，NRc'Rd'，NRc'C(O)Rb'，NRc'C(O)N Rc'Rd'，N Rc'C(O)ORa'，S(O)Rb'，S(O)N Rc'Rd'，S(O)2Rb'，NRc'S(O)2Rb'和S(O)2N Rc'Rd'的取代基所取代；
Cy1和Cy2独立地选自芳基，杂芳基，和环烷基，每个任选地由1,2,3,4或5个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，CN，NO2，ORa”，SRa”，C(O)Rb”，C(O)NRc′′Rd”，C(O)ORa”，OC(O)Rb”，OC(O)N Rc′′Rd”，NRc′′Rd”，NRc′′C(O)Rb”，NRc”C(O)ORa”，NRc”S(O)Rb”，NRc”S(O)2Rb”，S(O)Rb”，S(O)NRc”Rd”，S(O)2Rb”和S(O)2NRc”Rd'的取代基取代；
R1，R2，R3和R4独立地选自H，卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，环烷基，杂芳基，CN，NO2，OR7，SR7，C(O)R8， C(O)NR9R1O，C(O)OR7OC(O)R8，OC(O)NR9R10，NR9R10，NR9C(O)R8，NRcC(O)OR7，S(O)R8，S(O)NR9R10，S(O)2R8，NR9S(O)2R8和S(O)2NR9R10；
R5为H，卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，CN，NO2，OR7，SR7，C(O)R8，C(O)NR9R10，C(O)OR7，OC(O)R8，OC(O)NR9R10，NR9R10，NR9C(O)R8，NR9C(O)OR7，S(O)R8，S(O)NR9R10，S(O)2R8，NR9S(O)2R8，或S(O)2NR9R10；
R6为H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，OR7，C(O)R8，C(O)NR9R10，C(O)OR7，S(O)R8，S(O)NR9R10，S(O)2R8或S(O)2NR9R10；
R7为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基；
R8为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基；
R9和R10独立地选自H，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基羰基，芳基羰基，C1-6烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基；
或者R9和R10与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基；
R11和R12独立地选自H和-E1-E2-E3-E4；
D1和E1独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基，其中所述C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基中的每一个任选地由1个，2个或3个独立地选自卤代，CN，NO2，N3，SCN，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代；
D2和E2独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，(C1-6亚烷基)r--O--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--S--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--NRc--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--CO--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--COO--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--CONRc--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--SO--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--SO2--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷 基)r--SONRc--(C1-6亚烷基)s和(C1-6亚烷基)r--NRcCONRf--(C1-6亚烷基)，其中所述C1-6亚烷基，C2-6亚烯基和C2-6亚炔基中的每一个任选地由1个，2个或3个独立地选自卤代，CN，NO2，N3，SCN，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代；
D3和E3独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基，其中所述C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基中的每一个任选地由1个，2个或3个独立地选自卤代，CN，NO2，N3，SCN，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代；
D4和E4独立地选自H，卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy1，CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRa，C(O)ORa，OC(O)RbOC(O)NRcRdNRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl)Rb和S(O)2NRcRd，其中所述C1-8烷基，C2-8烯基或C2-8炔基任选地由1个，2个，3个，4个，5个或6个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy1，CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl))Rb，和S(O)2NRcRd的取代基取代；
Ra为H，Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rb为H，Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺 酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Ra'和Ra”独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rb'和Rb”独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rc和Rd独立地选自H，Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基任选地由独立地1个，2个或3个选自Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基和卤代磺酰基的取代基取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基，所述4元，5元，6元或7元杂环烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基和卤代磺酰基的取代基取代；
Rc'和Rd'独立地选自H，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基中的取代基取代；
或者Rc'和Rd'与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基，所述4元，5元，6元或7元杂环烷基任选地由1个，2个或3个独立地 选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rc”和Rd”独立地选自H，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，C1-6卤代烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
或者Rc”和Rd”与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基，所述4元，5元，6元或7元杂环烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Ri为H，CN，NO2或C1-6烷基；
Re和Rf独立地选自H和C1-6烷基；
Ri为H，CN或NO2；
m为0或1；
n为0或1；
p为0，1，2，3，4，5或6；
q为0，1，2，3，4，5或6；
r为0或1；并且
s为0或1，
当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“烷基”为C1-20烷基；
所述“环烷基”的环含有3至10个原子；
所述“芳基”为C6-14芳基；
所述“杂芳基”的环含有4至14个原子；
所述“杂芳烷基”为经由C1-6亚烷基、作为取代基连接的杂芳基，所述“芳烷基”为经由C1-6亚烷基、作为取代基连接的芳基；
b)施用再活化剂，同时维持HAART和JAK抑制剂中的一种或两种的治疗，
c)基于***中病毒载量增加的评定，撤除用所述再活化剂的治疗，所述*** 中病毒载量增加的评定可与用流式细胞术的记忆型淋巴细胞的减少或不存在的评定相结合但不限于此，同时继续用HAART和一种或多种JAK抑制剂的治疗，直到病毒血症维持低水平或不存在，
d)撤除HAART但维持JAK抑制剂治疗，或者撤除HAART和JAK抑制剂两者的治疗，任选地同时监测病毒反弹。
24.如权利要求23所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“烷基”为C1-10烷基。
25.如权利要求23所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“烷基”为C1-6烷基。
26.如权利要求23所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“环烷基”的环含有3至8个原子。
27.如权利要求23所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“芳基”为C6-10芳基。
28.如权利要求23所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“芳基”为C6芳基。
29.如权利要求23所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“杂芳基”的环含有5至10个原子。
30.如权利要求23所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“杂芳基”的环含有5至6个原子。
31.如权利要求23-30任一项所述的用途，其中所述再活化剂为帕比司他。
32.如权利要求23-30任一项所述的用途，其中所述JAK抑制剂为
LY3009104/INCB28050，
或者其药学上可接受的盐。
33.式A或式B所示的JAK抑制剂化合物在制备用于在有需要的患者中治疗病毒性疾病的药物中的用途，其特征在于，所述式A化合物具有如以下所示的结构：
其中：
或其药学上可接受的盐；其中
R1为式的基团
其中y为0,1或2；
R4选自由氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基组成的组，其中所述烷基，烯基和炔基任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，硝基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰氨基取代；或者
R4为(C3-C10)环烷基，其中所述环烷基任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基， (C1-C6)酰氧基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，氰基(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，硝基，硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R5为(C2-C9)杂环烷基，其中所述杂环烷基必须由一个至五个羧基，氰基，氨基，氘，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH，(C1-C6)烷基氨基-CO--，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基，硝基，氰基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，硝基(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基，氨基(C1-C6)酰基，氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基，R15R16N--CO--O--，R15R16N--CO--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S(O)m，R15R16NS(O)m，R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基，R15S(O)mR16N，R15S(O)mR16(C1-C6)烷基，其中m为0,1或2并且R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或下式的基团取代：
其中a为0，1，2，3或4；
b，c，e，f和g各自独立地为0或1；
d为0，1，2或3；
X为S(O)n，其中n为0，1或2；氧，羰基或--C(＝N-氰基)-；
Y为S(O)n，其中n为0，1或2；或者羰基；以及
Z为羰基，C(O)O--，C(O)NR—或S(O)n，其中n为0，1或2；
R6，R7，R8，R9，R10和R11各自独立地选自由氢或任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，氰基(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，硝基，硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代的(C1-C6)烷基组成的组；
R12为羧基，氰基，氨基，氧，氘，羟基，三氟甲基，(C11-C6)烷基，三氟甲基 (C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO—NH，(C1-C6)烷基氨基-CO--，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷基氨基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基，硝基，氰基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，硝基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基，氨基(C1-C6)酰基，氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基，R15R16N--CO--O--，R15R16N--CO--(C1-C6)烷基，R15C(O)NH，R15OC(O)NH，R15NHC(O)NH，(C1-C6)烷基-S(O)m，(C1-C6)烷基-S(O)m--(C1-C6)烷基，R15R16NS(O)m，R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基，R15S(O)mR16N或R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0,1或2并且R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R2和R3各自独立地选自由氢，氘，氨基，卤代，羟基，硝基，羧基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基组成的组，其中所述烷基，烷氧基或环烷基任选地由一至三个选自卤代，羟基，羧基，氨基(C1-C6)烷基硫基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C5-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基，(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基的基团取代；或者R2和R3各自独立地为(C3-C10)环烷基，(C3-C10)环烷氧基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳基氨基，(C1-C6)烷基硫基，(C6-C10)芳基硫基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C6-C10)芳基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--，(C1-C6)烷基氨基-CO--，(C5-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基或者(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基，杂环烷基和芳基任选地由一至三个卤代，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-CO--NH--，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--，(C1-C6)烷基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--(C1-C6)烷氧基，羧基，羧基(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷氧基，苄氧羰基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳基，氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羧基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基，(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--，(C1-C6)烷基-CO--NH--， 氰基，(C5-C9)杂环烷基，氨基-CO--NH--，(C1-C6)烷基氨基-CO--NH--，((C1-C6)烷基)2氨基-CO--NH--，(C6-C10)芳基氨基-CO--NH--，(C5-C9)杂芳基氨基-CO--NH--，(C1-C6)烷基氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代；
式B化合物具有如以下所示的结构：
包括其药学上可接受的盐形式，其中：
A1和A2独立地选自C和N；
T，U和V独立地选自O，S，N，CR5和NR6；
其中由A1，A2，U，T和V形成的五元环为芳香族的；
X为N或CR4；
Y为C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，C2-8亚炔基，(CR11R12)p--(C3-10环亚烷基)-(CR11R12)q，(CR11R12)p-(亚芳基)-(CR11R12)q，(CR11R12)\p--(C1-10杂环亚烷基)-(CR11R12)q，(CR11R12)p-(杂亚芳基)-(CR11R12)q，(CR11R12)pO(CR11R12)q，(CR11R12)pS(CR11R12)q，(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q，(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q，(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q，(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q，(CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q，(CR11R12)pNRc(CR11R12)q，(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q，(CR11R12)pS(O)(CR11R12)q，(CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q，(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q或(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q，其中所述C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，C2-8亚炔基，环亚烷基，亚芳基，杂环亚烷基或杂亚芳基任选地由1，2或3个独立地选自-D1-D2-D3-D4的取代基取代；
Z为H,卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，＝C--Ri，＝N--Ri，Cy1，CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl)Rb和S(O)2NRcRd，其中所述C1-4烷基，C2-4烯基或C2-4炔基任选地由1个，2个，3个，4个，5个或6个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy1，CN，N2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl))Rb和S(O)2NRcRd的取代基取代；
其中，当Z为H时，n为1；
或者--(Y)n-Z部分与i)所述部分所连接的A2，ii)T或V的R5或R6，以及iii)T或V的R5或R6所连接的C或N原子一起形成与由A1A2,U,T和V形成的五元环稠合的4元至20元芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基环，其中所述4元至20元芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基环任选地由1,2,3,4或5个独立地选自(W)m-Q的取代基取代；
W为C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，C2-8亚炔基，O，S，C(O)，C(O)NRc'，C(O)O，OC(O)，OC(O)NRc'，NRc'，NRc'C(O)NRd'，S(O)，S(O)NRc'，S(O)2或者S(O)2NRc'；
Q为H，卤代，CN，NO2，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-8卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，环烷基，或杂芳基，其中所述C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-8卤代烷基，芳基，环烷基，或杂芳基任选地由1个，2个，3个或4个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy2，CN，NO2，ORa'，SRa'，C(O)Rb'，C(O)NRc'Rd'，C(O)ORa'，OC(O)Rb'，OC(O)NRc'Rd'，NRc'Rd'，NRc'C(O)Rb'，NRc'C(O)N Rc'Rd'，N Rc'C(O)ORa'，S(O)Rb'，S(O)N Rc'Rd'，S(O)2Rb'，NRc'S(O)2Rb'和S(O)2N Rc'Rd'的 取代基所取代；
Cy1和Cy2独立地选自芳基，杂芳基，和环烷基，每个任选地由1,2,3,4或5个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，CN，NO2，ORa”，SRa”，C(O)Rb”，C(O)NRc′′Rd”，C(O)ORa”，OC(O)Rb”，OC(O)N Rc′′Rd”，NRc′′Rd”，NRc′′C(O)Rb”，NRc”C(O)ORa”，NRc”S(O)Rb”，NRc”S(O)2Rb”，S(O)Rb”，S(O)NRc”Rd”，S(O)2Rb”和S(O)2NRc”Rd'的取代基取代；
R1，R2，R3和R4独立地选自H，卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，环烷基，杂芳基，CN，NO2，OR7，SR7，C(O)R8，C(O)NR9R1O，C(O)OR7OC(O)R8，OC(O)NR9R10，NR9R10，NR9C(O)R8，NRcC(O)OR7，S(O)R8，S(O)NR9R10，S(O)2R8，NR9S(O)2R8和S(O)2NR9R10；
R5为H，卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，CN，NO2，OR7，SR7，C(O)R8，C(O)NR9R10，C(O)OR7，OC(O)R8，OC(O)NR9R10，NR9R10，NR9C(O)R8，NR9C(O)OR7，S(O)R8，S(O)NR9R10，S(O)2R8，NR9S(O)2R8，或S(O)2NR9R10；
R6为H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，OR7，C(O)R8，C(O)NR9R10，C(O)OR7，S(O)R8，S(O)NR9R10，S(O)2R8或S(O)2NR9R10；
R7为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基；
R8为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基；
R9和R10独立地选自H，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基羰基，芳基羰基，C1-6烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基；
或者R9和R10与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基；
R11和R12独立地选自H和-E1-E2-E3-E4；
D1和E1独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基，其中所述C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6 亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基中的每一个任选地由1个，2个或3个独立地选自卤代，CN，NO2，N3，SCN，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代；
D2和E2独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，(C1-6亚烷基)r--O--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--S--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--NRc--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--CO--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--COO--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--CONRc--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--SO--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--SO2--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--SONRc--(C1-6亚烷基)s和(C1-6亚烷基)r--NRcCONRf--(C1-6亚烷基)，其中所述C1-6亚烷基，C2-6亚烯基和C2-6亚炔基中的每一个任选地由1个，2个或3个独立地选自卤代，CN，NO2，N3，SCN，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代；
D3和E3独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基，其中所述C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基中的每一个任选地由1个，2个或3个独立地选自卤代，CN，NO2，N3，SCN，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代；
D4和E4独立地选自H，卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy1，CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRa，C(O)ORa，OC(O)RbOC(O)NRcRdNRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl)Rb和S(O)2NRcRd，其中所述C1-8烷基，C2-8烯基或C2-8炔基任选地由1个，2个，3个，4个，5个或6个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy1，CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa， C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl))Rb，和S(O)2NRcRd的取代基取代；
Ra为H，Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rb为H，Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Ra'和Ra”独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rb'和Rb”独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rc和Rd独立地选自H，Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基任选地由独立地1个，2个或3个选自Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基和卤代磺酰基的取代基取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基，所述4元，5元，6元或7元杂环烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基， C1-6卤代烷基和卤代磺酰基的取代基取代；
Rc'和Rd'独立地选自H，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基中的取代基取代；
或者Rc'和Rd'与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基，所述4元，5元，6元或7元杂环烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rc”和Rd”独立地选自H，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，C1-6卤代烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
或者Rc”和Rd”与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基，所述4元，5元，6元或7元杂环烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Ri为H，CN，NO2或C1-6烷基；
Re和Rf独立地选自H和C1-6烷基；
Ri为H，CN或NO2；
m为0或1；
n为0或1；
p为0，1，2，3，4，5或6；
q为0，1，2，3，4，5或6；
r为0或1；并且
s为0或1；
当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“烷基”为C1-20烷基；
所述“环烷基”的环含有3至10个原子；
所述“芳基”为C6-14芳基；
所述“杂芳基”的环含有4至14个原子；
所述“杂芳烷基”为经由C1-6亚烷基、作为取代基连接的杂芳基，所述“芳烷基”为经由C1-6亚烷基、作为取代基连接的芳基。
34.如权利要求33所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“烷基”为C1-10烷基。
35.如权利要求33所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“烷基”为C1-6烷基。
36.如权利要求33所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“环烷基”的环含有3至8个原子。
37.如权利要求33所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“芳基”为C6-10芳基。
38.如权利要求33所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“芳基”为C6芳基。
39.如权利要求33所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“杂芳基”的环含有5至10个原子。
40.如权利要求33所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“杂芳基”的环含有5至6个原子。
41.如权利要求33-40任一项所述的用途，其中所述药物还包括第二抗病毒剂，所述第二抗病毒剂任选地选自由干扰素、病毒唑、白介素、NS3蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、菲醌、噻唑烷衍生物、噻唑烷、苯酰替苯胺、解旋酶抑制剂、聚合酶抑制剂、核苷酸类似物、胶霉毒素、浅蓝菌素、反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸、依赖IRES的翻译的抑制剂和核酶组成的组。
42.如权利要求41所述的用途，其中所述第二剂选自由聚乙二醇干扰素α2a、干扰素alphacon-1、天然干扰素、albuferon、干扰素β-1a、Ω干扰素、干扰素α、干扰素γ、干扰素tau、干扰素δ和干扰素γ-lb组成的组。
43.如权利要求33-40任一项所述的用途，其中所述病毒性疾病由选自由腺病毒、Alphaviridae、Arbovirus、星状病毒、布尼亚病毒科、冠状病毒科、丝状病毒科、黄病毒科、嗜肝病毒科、疱疹病毒科、疱疹病毒甲亚科、疱疹病毒乙亚科、疱疹病毒丙亚科、诺瓦克病毒、星状病毒科、杯状病毒科、正黏病毒科、副黏液病毒科、副黏液病毒、风疹病毒、麻疹病毒、乳多空病毒科、小DNA病毒科、小RNA病毒科、Aphthoviridae、Cardioviridae、Enteroviridae、柯萨奇病毒、脊髓灰质炎病毒、Rhinoviridae、Phycodnaviridae、痘病毒科、呼肠病毒科、轮状病毒、逆转录病毒科、A型逆转录病毒、免疫缺陷病毒、白血病病毒、禽类肉瘤病毒、Rhabdoviruses、Rubiviridae和披膜病毒科组成的组的病毒引起。
44.如权利要求43所述的用途，其中所述疱疹病毒科的病毒选自HSV-1、HSV-2、EBV和CMV。
45.如权利要求33-40任一项所述的用途，其中所述病毒性疾病由黄病毒科病毒、登革病毒、基孔肯雅病毒、BVDV病毒、西尼罗病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒与HIV和/或HBV的组合引起。
46.如式A或式B所示的JAK抑制剂和抗HIV疫苗和/或免疫刺激剂在制备用于治疗或根除HIV感染的套件中的用途，其特征在于，，所述套件的使用包括：
a)通过施用如式A或式B所示的JAK抑制剂而减少患者中的病毒载量，
其中：
或其药学上可接受的盐；其中
R1为式的基团
其中y为0,1或2；
R4选自由氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基组成的组，其中所述烷基，烯基和炔基任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，硝基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰氨基取代；或者
R4为(C3-C10)环烷基，其中所述环烷基任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，氰基(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，硝基，硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R5为(C2-C9)杂环烷基，其中所述杂环烷基必须由一个至五个羧基，氰基，氨基，氘，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH，(C1-C6)烷基氨基-CO--，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基，硝基，氰基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，硝基(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基，氨基(C1-C6)酰基，氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基，R15R16N--CO--O--，R15R16N--CO--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S(O)m，R15R16NS(O)m，R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基，R15S(O)mR16N，R15S(O)mR16(C1-C6)烷基，其中m为0,1或2并且R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或下式的基团取代：
其中a为0，1，2，3或4；
b，c，e，f和g各自独立地为0或1；
d为0，1，2或3；
X为S(O)n，其中n为0，1或2；氧，羰基或--C(＝N-氰基)-；
Y为S(O)n，其中n为0，1或2；或者羰基；以及
Z为羰基，C(O)O--，C(O)NR—或S(O)n，其中n为0，1或2；
R6，R7，R8，R9，R10和R11各自独立地选自由氢或任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，氰基(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，硝基，硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代的(C1-C6)烷基组成的组；
R12为羧基，氰基，氨基，氧，氘，羟基，三氟甲基，(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO—NH，(C1-C6)烷基氨基-CO--，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷基氨基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基，硝基，氰基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，硝基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基，氨基(C1-C6)酰基，氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基，R15R16N--CO--O--，R15R16N--CO--(C1-C6)烷基，R15C(O)NH，R15OC(O)NH，R15NHC(O)NH，(C1-C6)烷基-S(O)m，(C1-C6)烷基-S(O)m--(C1-C6)烷基，R15R16NS(O)m，R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基，R15S(O)mR16N或R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0,1或2并且R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R2和R3各自独立地选自由氢，氘，氨基，卤代，羟基，硝基，羧基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基组成的组，其中所述烷基，烷氧基或环烷基任选地由一至三个选自卤代，羟基，羧基，氨基(C1-C6)烷基硫基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C5-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基，(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基的基团取代；或者R2和R3各自独立地为(C3-C10)环烷基，(C3-C10)环烷氧基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳基氨基，(C1-C6)烷基硫基，(C6-C10)芳基硫基，(C1-C6)烷 基亚磺酰基，(C6-C10)芳基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--，(C1-C6)烷基氨基-CO--，(C5-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基或者(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基，杂环烷基和芳基任选地由一至三个卤代，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-CO--NH--，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--，(C1-C6)烷基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--(C1-C6)烷氧基，羧基，羧基(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷氧基，苄氧羰基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳基，氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羧基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基，(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--，(C11-C6)烷基-CO--NH--，氰基，(C5-C9)杂环烷基，氨基-CO--NH--，(C1-C6)烷基氨基-CO--NH--，((C1-C6)烷基)2氨基-CO--NH--，(C6-C10)芳基氨基-CO--NH--，(C5-C9)杂芳基氨基-CO--NH--，(C1-C6)烷基氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代；
式B：
包括其药学上可接受的盐形式，其中：
A1和A2独立地选自C和N；
T，U和V独立地选自O，S，N，CR5和NR6；
其中由A1，A2，U，T和V形成的五元环为芳香族的；
X为N或CR4；
Y为C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，C2-8亚炔基，(CR11R12)p--(C3-10环亚烷基)-(CR11R12)q，(CR11R12)p-(亚芳基)-(CR11R12)q，(CR11R12)\p--(C1-10杂环亚烷基)-(CR11R12)q，(CR11R12)p-(杂亚芳基)-(CR11R12)q，(CR11R12)pO(CR11R12)q，(CR11R12)pS(CR11R12)q，(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q，(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q，(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q，(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q，(CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q，(CR11R12)pNRc(CR11R12)q，(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q，(CR11R12)pS(O)(CR11R12)q，(CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q，(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q或(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q，其中所述C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，C2-8亚炔基，环亚烷基，亚芳基，杂环亚烷基或杂亚芳基任选地由1，2或3个独立地选自-D1-D2-D3-D4的取代基取代；
Z为H,卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，＝C--Ri，＝N--Ri，Cy1，CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl)Rb和S(O)2NRcRd，其中所述C1-4烷基，C2-4烯基或C2-4炔基任选地由1个，2个，3个，4个，5个或6个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy1，CN，N2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl))Rb和S(O)2NRcRd的取代基取代；
其中，当Z为H时，n为1；
或者--(Y)n-Z部分与i)所述部分所连接的A2，ii)T或V的R5或R6，以及iii)T或V的R5或R6所连接的C或N原子一起形成与由A1A2,U,T和V形成的五元环稠合的4元至20元芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基环，其中所述4元至 20元芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基环任选地由1,2,3,4或5个独立地选自(W)m-Q的取代基取代；
W为C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，C2-8亚炔基，O，S，C(O)，C(O)NRc'，C(O)O，OC(O)，OC(O)NRc'，NRc'，NRc'C(O)NRd'，S(O)，S(O)NRc'，S(O)2或者S(O)2NRc'；
Q为H，卤代，CN，NO2，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-8卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，环烷基，或杂芳基，其中所述C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-8卤代烷基，芳基，环烷基，或杂芳基任选地由1个，2个，3个或4个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy2，CN，NO2，ORa'，SRa'，C(O)Rb'，C(O)NRc'Rd'，C(O)ORa'，OC(O)Rb'，OC(O)NRc'Rd'，NRc'Rd'，NRc'C(O)Rb'，NRc'C(O)N Rc'Rd'，N Rc'C(O)ORa'，S(O)Rb'，S(O)N Rc'Rd'，S(O)2Rb'，NRc'S(O)2Rb'和S(O)2N Rc'Rd'的取代基所取代；
Cy1和Cy2独立地选自芳基，杂芳基，和环烷基，每个任选地由1,2,3,4或5个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，CN，NO2，ORa”，SRa”，C(O)Rb”，C(O)NRc′′Rd”，C(O)ORa”，OC(O)Rb”，OC(O)N Rc′′Rd”，NRc′′Rd”，NRc′′C(O)Rb”，NRc”C(O)ORa”，NRc”S(O)Rb”，NRc”S(O)2Rb”，S(O)Rb”，S(O)NRc”Rd”，S(O)2Rb”和S(O)2NRc”Rd'的取代基取代；
R1，R2，R3和R4独立地选自H，卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，环烷基，杂芳基，CN，NO2，OR7，SR7，C(O)R8，C(O)NR9R1O，C(O)OR7OC(O)R8，OC(O)NR9R10，NR9R10，NR9C(O)R8，NRcC(O)OR7，S(O)R8，S(O)NR9R10，S(O)2R8，NR9S(O)2R8和S(O)2NR9R10；
R5为H，卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，CN，NO2，OR7，SR7，C(O)R8，C(O)NR9R10，C(O)OR7，OC(O)R8，OC(O)NR9R10，NR9R10，NR9C(O)R8，NR9C(O)OR7，S(O)R8，S(O)NR9R10，S(O)2R8，NR9S(O)2R8，或S(O)2NR9R10；
R6为H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，OR7，C(O)R8，C(O)NR9R10，C(O)OR7，S(O)R8，S(O)NR9R10，S(O)2R8或S(O)2NR9R10；
R7为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂 芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基；
R8为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基；
R9和R10独立地选自H，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基羰基，芳基羰基，C1-6烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基；
或者R9和R10与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基；
R11和R12独立地选自H和-E1-E2-E3-E4；
D1和E1独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基，其中所述C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基中的每一个任选地由1个，2个或3个独立地选自卤代，CN，NO2，N3，SCN，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代；
D2和E2独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，(C1-6亚烷基)r--O--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--S--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--NRc--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--CO--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--COO--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--CONRc--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--SO--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--SO2--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--SONRc--(C1-6亚烷基)s和(C1-6亚烷基)r--NRcCONRf--(C1-6亚烷基)，其中所述C1-6亚烷基，C2-6亚烯基和C2-6亚炔基中的每一个任选地由1个，2个或3个独立地选自卤代，CN，NO2，N3，SCN，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代；
D3和E3独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基，其中所述C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基中的每一个任选地由1个，2个或3个独立地选自卤代，CN，NO2，N3，SCN，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷 氧基烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代；
D4和E4独立地选自H，卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy1，CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRa，C(O)ORa，OC(O)RbOC(O)NRcRdNRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl)Rb和S(O)2NRcRd，其中所述C1-8烷基，C2-8烯基或C2-8炔基任选地由1个，2个，3个，4个，5个或6个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy1，CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl))Rb，和S(O)2NRcRd的取代基取代；
Ra为H，Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rb为H，Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Ra'和Ra”独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rb'和Rb”独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-6烷基， C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rc和Rd独立地选自H，Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基任选地由独立地1个，2个或3个选自Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基和卤代磺酰基的取代基取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基，所述4元，5元，6元或7元杂环烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基和卤代磺酰基的取代基取代；
Rc'和Rd'独立地选自H，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基中的取代基取代；
或者Rc'和Rd'与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基，所述4元，5元，6元或7元杂环烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rc”和Rd”独立地选自H，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，C1-6卤代烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
或者Rc”和Rd”与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环 烷基，所述4元，5元，6元或7元杂环烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Ri为H，CN，NO2或C1-6烷基；
Re和Rf独立地选自H和C1-6烷基；
Ri为H，CN或NO2；
m为0或1；
n为0或1；
p为0，1，2，3，4，5或6；
q为0，1，2，3，4，5或6；
r为0或1；并且
s为0或1；
当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“烷基”为C1-20烷基；
所述“环烷基”的环含有3至10个原子；
所述“芳基”为C6-14芳基；
所述“杂芳基”的环含有4至14个原子；
所述“杂芳烷基”为经由C1-6亚烷基、作为取代基连接的杂芳基，所述“芳烷基”为经由C1-6亚烷基、作为取代基连接的芳基；以及
b)在所述JAK抑制剂施用前、施用期间或施用后，施用抗HIV疫苗和/或免疫刺激剂。
47.如权利要求46所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“烷基”为C1-10烷基。
48.如权利要求46所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“烷基”为C1-6烷基。
49.如权利要求46所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“环烷基”的环含有3至8个原子。
50.如权利要求46所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“芳基”为C6-10芳基。
51.如权利要求46所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没 有具体指定的情况下，所述“芳基”为C6芳基。
52.如权利要求46所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“杂芳基”的环含有5至10个原子。
53.如权利要求46所述的用途，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“杂芳基”的环含有5至6个原子。
54.如权利要求46-53任一项所述的用途，其特征在于，，所述套件还包括用于HAART的药物，所述使用还包括HAART与所述JAK抑制剂的施用。
55.如权利要求54所述的用途，其中所述用于HAART的药物包括：
a)腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶和鸟嘌呤核苷抗病毒剂中的至少一种，或
b)至少一种另外的选自由非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、进入抑制剂、粘附抑制剂和整合酶抑制剂组成的组的抗病毒剂。
56.如权利要求54所述的用途，其特征在于，所述JAK抑制剂、HAART和疫苗或免疫刺激化合物组合施用。
57.如权利要求54所述的用途，其特征在于，所述JAK抑制剂、HAART和疫苗或免疫刺激化合物交替施用。
58.一种药物组合物，其包括式A化合物：
或其药学上可接受的盐；其中
R1为式的基团
其中y为0,1或2；
R4选自由氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基组 成的组，其中所述烷基，烯基和炔基任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，硝基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰氨基取代；或者
R4为(C3-C10)环烷基，其中所述环烷基任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，氰基(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，硝基，硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R5为(C2-C9)杂环烷基，其中所述杂环烷基必须由一个至五个羧基，氰基，氨基，氘，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH，(C1-C6)烷基氨基-CO--，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基，硝基，氰基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，硝基(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基，氨基(C1-C6)酰基，氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基，R15R16N--CO--O--，R15R16N--CO--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S(O)m，R15R16NS(O)m，R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基，R15S(O)mR16N，R15S(O)mR16(C1-C6)烷基，其中m为0,1或2并且R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或下式的基团取代：
其中a为0，1，2，3或4；
b，c，e，f和g各自独立地为0或1；
d为0，1，2或3；
X为S(O)n，其中n为0，1或2；氧，羰基或--C(＝N-氰基)-；
Y为S(O)n，其中n为0，1或2；或者羰基；以及
Z为羰基，C(O)O--，C(O)NR—或S(O)n，其中n为0，1或2；
R6，R7，R8，R9，R10和R11各自独立地选自由氢或任选地由氘，羟基，氨基， 三氟甲基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，氰基(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，硝基，硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代的(C1-C6)烷基组成的组；
R12为羧基，氰基，氨基，氧，氘，羟基，三氟甲基，(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO—NH，(C1-C6)烷基氨基-CO--，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷基氨基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基，硝基，氰基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，硝基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基，氨基(C1-C6)酰基，氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基，R15R16N--CO--O--，R15R16N--CO--(C1-C6)烷基，R15C(O)NH，R15OC(O)NH，R15NHC(O)NH，(C1-C6)烷基-S(O)m，(C1-C6)烷基-S(O)m--(C1-C6)烷基，R15R16NS(O)m，R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基，R15S(O)mR16N或R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0,1或2并且R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R2和R3各自独立地选自由氢，氘，氨基，卤代，羟基，硝基，羧基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基组成的组，其中所述烷基，烷氧基或环烷基任选地由一至三个选自卤代，羟基，羧基，氨基(C1-C6)烷基硫基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C5-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基，(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基的基团取代；或者R2和R3各自独立地为(C3-C10)环烷基，(C3-C10)环烷氧基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳基氨基，(C1-C6)烷基硫基，(C6-C10)芳基硫基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C6-C10)芳基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--，(C1-C6)烷基氨基-CO--，(C5-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基或者(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基，杂环烷基和芳基任选地由一至三个卤代，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-CO--NH--，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--，(C1-C6)烷基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--(C1-C6)烷氧基，羧基，羧基(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷氧基，苄氧羰基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳基，氨基， 氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羧基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基，(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--，(C11-C6)烷基-CO--NH--，氰基，(C5-C9)杂环烷基，氨基-CO--NH--，(C1-C6)烷基氨基-CO--NH--，((C1-C6)烷基)2氨基-CO--NH--，(C6-C10)芳基氨基-CO--NH--，(C5-C9)杂芳基氨基-CO--NH--，(C1-C6)烷基氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代；
或式B化合物：
包括其药学上可接受的盐形式，其中：
A1和A2独立地选自C和N；
T，U和V独立地选自O，S，N，CR5和NR6；
其中由A1，A2，U，T和V形成的五元环为芳香族的；
X为N或CR4；
Y为C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，C2-8亚炔基，(CR11R12)p--(C3-10环亚烷基)-(CR11R12)q，(CR11R12)p-(亚芳基)-(CR11R12)q，(CR11R12)\p--(C1-10杂环亚烷基)-(CR11R12)q，(CR11R12)p-(杂亚芳基)-(CR11R12)q，(CR11R12)pO(CR11R12)q，(CR11R12)pS(CR11R12)q，(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q，(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q， (CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q，(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q，(CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q，(CR11R12)pNRc(CR11R12)q，(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q，(CR11R12)pS(O)(CR11R12)q，(CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q，(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q或(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q，其中所述C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，C2-8亚炔基，环亚烷基，亚芳基，杂环亚烷基或杂亚芳基任选地由1，2或3个独立地选自-D1-D2-D3-D4的取代基取代；
Z为H,卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，＝C--Ri，＝N--Ri，Cy1，CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl)Rb和S(O)2NRcRd，其中所述C1-4烷基，C2-4烯基或C2-4炔基任选地由1个，2个，3个，4个，5个或6个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy1，CN，N2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl))Rb和S(O)2NRcRd的取代基取代；
其中，当Z为H时，n为1；
或者--(Y)n-Z部分与i)所述部分所连接的A2，ii)T或V的R5或R6，以及iii)T或V的R5或R6所连接的C或N原子一起形成与由A1A2,U,T和V形成的五元环稠合的4元至20元芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基环，其中所述4元至20元芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基环任选地由1,2,3,4或5个独立地选自(W)m-Q的取代基取代；
W为C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，C2-8亚炔基，O，S，C(O)，C(O)NRc'，C(O)O，OC(O)，OC(O)NRc'，NRc'，NRc'C(O)NRd'，S(O)，S(O)NRc'，S(O)2或者S(O)2NRc'；
Q为H，卤代，CN，NO2，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-8卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，环烷基，或杂芳基，其中所述C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-8卤代烷基，芳基，环烷基，或杂芳基任选地由1个，2个，3个或4个 独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy2，CN，NO2，ORa'，SRa'，C(O)Rb'，C(O)NRc'Rd'，C(O)ORa'，OC(O)Rb'，OC(O)NRc'Rd'，NRc'Rd'，NRc'C(O)Rb'，NRc'C(O)N Rc'Rd'，N Rc'C(O)ORa'，S(O)Rb'，S(O)N Rc'Rd'，S(O)2Rb'，NRc'S(O)2Rb'和S(O)2N Rc'Rd'的取代基所取代；
Cy1和Cy2独立地选自芳基，杂芳基，和环烷基，每个任选地由1,2,3,4或5个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，CN，NO2，ORa”，SRa”，C(O)Rb”，C(O)NRc′′Rd”，C(O)ORa”，OC(O)Rb”，OC(O)N Rc′′Rd”，NRc′′Rd”，NRc′′C(O)Rb”，NRc”C(O)ORa”，NRc”S(O)Rb”，NRc”S(O)2Rb”，S(O)Rb”，S(O)NRc”Rd”，S(O)2Rb”和S(O)2NRc”Rd'的取代基取代；
R1，R2，R3和R4独立地选自H，卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，环烷基，杂芳基，CN，NO2，OR7，SR7，C(O)R8，C(O)NR9R1O，C(O)OR7OC(O)R8，OC(O)NR9R10，NR9R10，NR9C(O)R8，NRcC(O)OR7，S(O)R8，S(O)NR9R10，S(O)2R8，NR9S(O)2R8和S(O)2NR9R10；
R5为H，卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，CN，NO2，OR7，SR7，C(O)R8，C(O)NR9R10，C(O)OR7，OC(O)R8，OC(O)NR9R10，NR9R10，NR9C(O)R8，NR9C(O)OR7，S(O)R8，S(O)NR9R10，S(O)2R8，NR9S(O)2R8，或S(O)2NR9R10；
R6为H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，OR7，C(O)R8，C(O)NR9R10，C(O)OR7，S(O)R8，S(O)NR9R10，S(O)2R8或S(O)2NR9R10；
R7为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基；
R8为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基；
R9和R10独立地选自H，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基羰基，芳基羰基，C1-6烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基；
或者R9和R10与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环 烷基；
R11和R12独立地选自H和-E1-E2-E3-E4；
D1和E1独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基，其中所述C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基中的每一个任选地由1个，2个或3个独立地选自卤代，CN，NO2，N3，SCN，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代；
D2和E2独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，(C1-6亚烷基)r--O--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--S--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--NRc--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--CO--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--COO--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--CONRc--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--SO--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--SO2--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--SONRc--(C1-6亚烷基)s和(C1-6亚烷基)r--NRcCONRf--(C1-6亚烷基)，其中所述C1-6亚烷基，C2-6亚烯基和C2-6亚炔基中的每一个任选地由1个，2个或3个独立地选自卤代，CN，NO2，N3，SCN，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代；
D3和E3独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基，其中所述C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基中的每一个任选地由1个，2个或3个独立地选自卤代，CN，NO2，N3，SCN，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代；
D4和E4独立地选自H，卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy1，CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRa，C(O)ORa，OC(O)RbOC(O)NRcRdNRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl)Rb和S(O)2NRcRd，其中所述C1-8 烷基，C2-8烯基或C2-8炔基任选地由1个，2个，3个，4个，5个或6个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy1，CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl))Rb，和S(O)2NRcRd的取代基取代；
Ra为H，Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rb为H，Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Ra'和Ra”独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rb'和Rb”独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rc和Rd独立地选自H，Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基任选地由独立地1个，2个或3个选自Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，OH，CN，氨基， 卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基和卤代磺酰基的取代基取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基，所述4元，5元，6元或7元杂环烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基和卤代磺酰基的取代基取代；
Rc'和Rd'独立地选自H，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基中的取代基取代；
或者Rc'和Rd'与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基，所述4元，5元，6元或7元杂环烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rc”和Rd”独立地选自H，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，C1-6卤代烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
或者Rc”和Rd”与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基，所述4元，5元，6元或7元杂环烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Ri为H，CN，NO2或C1-6烷基；
Re和Rf独立地选自H和C1-6烷基；
Ri为H，CN或NO2；
m为0或1；
n为0或1；
p为0，1，2，3，4，5或6；
q为0，1，2，3，4，5或6；
r为0或1；并且
s为0或1；
当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“烷基”为C1-20烷基；
所述“环烷基”的环含有3至10个原子；
所述“芳基”为C6-14芳基；
所述“杂芳基”的环含有4至14个原子；
所述“杂芳烷基”为经由C1-6亚烷基、作为取代基连接的杂芳基，所述“芳烷基”为经由C1-6亚烷基、作为取代基连接的芳基；
药学上可接受的载体或赋形剂；以及
额外的抗HIV化合物。
59.如权利要求58所述的药物组合物，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“烷基”为C1-10烷基。
60.如权利要求58所述的药物组合物，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“烷基”为C1-6烷基。
61.如权利要求58所述的药物组合物，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“环烷基”的环含有3至8个原子。
62.如权利要求58所述的药物组合物，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“芳基”为C6-10芳基。
63.如权利要求58所述的药物组合物，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“芳基”为C6芳基。
64.如权利要求58所述的药物组合物，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“杂芳基”的环含有5至10个原子。
65.如权利要求58所述的药物组合物，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“杂芳基”的环含有5至6个原子。
66.如权利要求58-65任一项所述的药物组合物，其中，所述组合物还包括：
a)腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶和鸟嘌呤核苷抗病毒剂中的至少一种，或
b)至少一种另外的选自由非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、进入抑制剂、粘附抑制剂和整合酶抑制剂组成的组的抗病毒剂。
67.如权利要求66所述的药物组合物，其中所述胸腺嘧啶核苷抗逆转录病毒剂为齐多夫定(AZT)。
68.如权利要求66所述的药物组合物，其中所述NNRT1为萨斯迪瓦，所述蛋白酶抑制剂为洛匹那韦，或者所述整合酶抑制剂为雷特格韦或埃替格韦。
69.如权利要求66所述的药物组合物，其中所述式A或B的化合物，和所述腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶和鸟嘌呤核苷抗病毒剂中的至少一种，或者至少一种另外的选自由非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、进入抑制剂、粘附抑制剂和整合酶抑制剂组成的组的抗病毒剂组合施用。
70.如权利要求66所述的药物组合物，其中所述式A或B的化合物，和所述腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶和鸟嘌呤核苷抗病毒剂中的至少一种，或者至少一种另外的选自由非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、进入抑制剂、粘附抑制剂和整合酶抑制剂组成的组的抗病毒剂交替施用。
71.如权利要求58-65任一项所述的药物组合物，其中所述式A化合物为或其药学上可接受的盐，或者
其中所述式B化合物为
LY3009104/INCB28050，或
或者其药学上可接受的盐。
72.如权利要求58-65任一项所述的药物组合物，其还包括巨噬细胞耗尽剂。
73.如权利要求72所述的药物组合物，其中所述巨噬细胞耗尽剂为邦罗力(Boniva)或福善美(Fosamax)。
74.如权利要求58-65任一项所述的药物组合物，其包括HAART、JAK抑制剂和巨噬细胞耗尽剂或再活化剂的组合，其中所述JAK抑制剂为式A化合物：
或其药学上可接受的盐；其中
R1为式的基团
其中y为0,1或2；
R4选自由氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基组成的组，其中所述烷基，烯基和炔基任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，硝基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰氨基取代；或者
R4为(C3-C10)环烷基，其中所述环烷基任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，氰基(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，硝基，硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R5为(C2-C9)杂环烷基，其中所述杂环烷基必须由一个至五个羧基，氰基，氨基，氘，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH，(C1-C6)烷基氨基-CO--，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基，硝基，氰基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，硝基(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基，氨基(C1-C6)酰基，氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基，R15R16N--CO--O--，R15R16N--CO--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S(O)m，R15R16NS(O)m，R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基，R15S(O)mR16N，R15S(O)mR16(C1-C6)烷基，其中m为0,1或2并且R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或下式的基团取代：
其中a为0，1，2，3或4；
b，c，e，f和g各自独立地为0或1；
d为0，1，2或3；
X为S(O)n，其中n为0，1或2；氧，羰基或--C(＝N-氰基)-；
Y为S(O)n，其中n为0，1或2；或者羰基；以及
Z为羰基，C(O)O--，C(O)NR—或S(O)n，其中n为0，1或2；
R6，R7，R8，R9，R10和R11各自独立地选自由氢或任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，氰基(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，硝基，硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代的(C1-C6)烷基组成的组；
R12为羧基，氰基，氨基，氧，氘，羟基，三氟甲基，(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO—NH，(C1-C6)烷基氨基-CO--，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷基氨基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基，硝基，氰基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，硝基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基，氨基(C1-C6)酰基，氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基，R15R16N--CO--O--，R15R16N--CO--(C1-C6)烷基，R15C(O)NH，R15OC(O)NH，R15NHC(O)NH，(C1-C6)烷基-S(O)m，(C1-C6)烷基-S(O)m--(C1-C6)烷基，R15R16NS(O)m，R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基，R15S(O)mR16N或R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0,1或2并且R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R2和R3各自独立地选自由氢，氘，氨基，卤代，羟基，硝基，羧基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基组成的组，其中所述烷基，烷氧基或环烷基任选地由一至三个选自卤代，羟基，羧基，氨基(C1-C6)烷基硫基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C5-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基，(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基的基团取代；或者R2和R3各自独立地为(C3-C10)环烷基，(C3-C10)环烷氧基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳基氨基，(C1-C6)烷基硫基，(C6-C10)芳基硫基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C6-C10)芳基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--，(C1-C6)烷基氨基-CO--，(C5-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基或者(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基，杂环烷基和芳基任选地由一至三个卤代，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-CO--NH--，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--，(C1-C6)烷基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--(C1-C6)烷氧基，羧基，羧基(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷氧基，苄氧羰基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳基，氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羧基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基，(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--，(C11-C6)烷基-CO--NH--，氰基，(C5-C9)杂环烷基，氨基-CO--NH--，(C1-C6)烷基氨基-CO--NH--，((C1-C6)烷基)2氨基-CO--NH--，(C6-C10)芳基氨基-CO--NH--，(C5-C9)杂芳基氨基-CO--NH--，(C1-C6)烷基氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代；
或式B化合物：
包括其药学上可接受的盐形式，其中：
A1和A2独立地选自C和N；
T，U和V独立地选自O，S，N，CR5和NR6；
其中由A1，A2，U，T和V形成的五元环为芳香族的；
X为N或CR4；
Y为C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，C2-8亚炔基，(CR11R12)p--(C3-10环亚烷基)-(CR11R12)q，(CR11R12)p-(亚芳基)-(CR11R12)q，(CR11R12)\p--(C1-10杂环亚烷基)-(CR11R12)q，(CR11R12)p-(杂亚芳基)-(CR11R12)q，(CR11R12)pO(CR11R12)q，(CR11R12)pS(CR11R12)q，(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q，(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q，(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q，(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q，(CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q，(CR11R12)pNRc(CR11R12)q，(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q，(CR11R12)pS(O)(CR11R12)q， (CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q，(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q或(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q，其中所述C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，C2-8亚炔基，环亚烷基，亚芳基，杂环亚烷基或杂亚芳基任选地由1，2或3个独立地选自-D1-D2-D3-D4的取代基取代；
Z为H,卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，＝C--Ri，＝N--Ri，Cy1，CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl)Rb和S(O)2NRcRd，其中所述C1-4烷基，C2-4烯基或C2-4炔基任选地由1个，2个，3个，4个，5个或6个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy1，CN，N2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl))Rb和S(O)2NRcRd的取代基取代；
其中，当Z为H时，n为1；
或者--(Y)n-Z部分与i)所述部分所连接的A2，ii)T或V的R5或R6，以及iii)T或V的R5或R6所连接的C或N原子一起形成与由A1A2,U,T和V形成的五元环稠合的4元至20元芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基环，其中所述4元至20元芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基环任选地由1,2,3,4或5个独立地选自(W)m-Q的取代基取代；
W为C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，C2-8亚炔基，O，S，C(O)，C(O)NRc'，C(O)O，OC(O)，OC(O)NRc'，NRc'，NRc'C(O)NRd'，S(O)，S(O)NRc'，S(O)2或者S(O)2NRc'；
Q为H，卤代，CN，NO2，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-8卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，环烷基，或杂芳基，其中所述C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-8卤代烷基，芳基，环烷基，或杂芳基任选地由1个，2个，3个或4个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy2，CN，NO2，ORa'，SRa'，C(O)Rb'，C(O)NRc'Rd'，C(O)ORa'，OC(O)Rb'，OC(O)NRc'Rd'，NRc'Rd'，NRc'C(O)Rb'，NRc'C(O)N Rc'Rd'， N Rc'C(O)ORa'，S(O)Rb'，S(O)N Rc'Rd'，S(O)2Rb'，NRc'S(O)2Rb'和S(O)2N Rc'Rd'的取代基所取代；
Cy1和Cy2独立地选自芳基，杂芳基，和环烷基，每个任选地由1,2,3,4或5个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，CN，NO2，ORa”，SRa”，C(O)Rb”，C(O)NRc′′Rd”，C(O)ORa”，OC(O)Rb”，OC(O)N Rc′′Rd”，NRc′′Rd”，NRc′′C(O)Rb”，NRc”C(O)ORa”，NRc”S(O)Rb”，NRc”S(O)2Rb”，S(O)Rb”，S(O)NRc”Rd”，S(O)2Rb”和S(O)2NRc”Rd'的取代基取代；
R1，R2，R3和R4独立地选自H，卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，环烷基，杂芳基，CN，NO2，OR7，SR7，C(O)R8，C(O)NR9R1O，C(O)OR7OC(O)R8，OC(O)NR9R10，NR9R10，NR9C(O)R8，NRcC(O)OR7，S(O)R8，S(O)NR9R10，S(O)2R8，NR9S(O)2R8和S(O)2NR9R10；
R5为H，卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，CN，NO2，OR7，SR7，C(O)R8，C(O)NR9R10，C(O)OR7，OC(O)R8，OC(O)NR9R10，NR9R10，NR9C(O)R8，NR9C(O)OR7，S(O)R8，S(O)NR9R10，S(O)2R8，NR9S(O)2R8，或S(O)2NR9R10；
R6为H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，OR7，C(O)R8，C(O)NR9R10，C(O)OR7，S(O)R8，S(O)NR9R10，S(O)2R8或S(O)2NR9R10；
R7为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基；
R8为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基；
R9和R10独立地选自H，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基羰基，芳基羰基，C1-6烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基；
或者R9和R10与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基；
R11和R12独立地选自H和-E1-E2-E3-E4；
D1和E1独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔 基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基，其中所述C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基中的每一个任选地由1个，2个或3个独立地选自卤代，CN，NO2，N3，SCN，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代；
D2和E2独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，(C1-6亚烷基)r--O--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--S--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--NRc--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--CO--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--COO--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--CONRc--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--SO--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--SO2--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--SONRc--(C1-6亚烷基)s和(C1-6亚烷基)r--NRcCONRf--(C1-6亚烷基)，其中所述C1-6亚烷基，C2-6亚烯基和C2-6亚炔基中的每一个任选地由1个，2个或3个独立地选自卤代，CN，NO2，N3，SCN，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代；
D3和E3独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基，其中所述C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基中的每一个任选地由1个，2个或3个独立地选自卤代，CN，NO2，N3，SCN，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代；
D4和E4独立地选自H，卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy1，CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRa，C(O)ORa，OC(O)RbOC(O)NRcRdNRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl)Rb和S(O)2NRcRd，其中所述C1-8烷基，C2-8烯基或C2-8炔基任选地由1个，2个，3个，4个，5个或6个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy1，CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa， OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl))Rb，和S(O)2NRcRd的取代基取代；
Ra为H，Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rb为H，Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Ra'和Ra”独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rb'和Rb”独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rc和Rd独立地选自H，Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基任选地由独立地1个，2个或3个选自Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基和卤代磺酰基的取代基取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基，所述4元，5元，6元或7元杂环烷基任选地由1个，2个或3个独立地选 自Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基和卤代磺酰基的取代基取代；
Rc'和Rd'独立地选自H，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基中的取代基取代；
或者Rc'和Rd'与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基，所述4元，5元，6元或7元杂环烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rc”和Rd”独立地选自H，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，C1-6卤代烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
或者Rc”和Rd”与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基，所述4元，5元，6元或7元杂环烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Ri为H，CN，NO2或C1-6烷基；
Re和Rf独立地选自H和C1-6烷基；
Ri为H，CN或NO2；
m为0或1；
n为0或1；
p为0，1，2，3，4，5或6；
q为0，1，2，3，4，5或6；
r为0或1；并且
s为0或1；
当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“烷基”为C1-20烷基；
所述“环烷基”的环含有3至10个原子；
所述“芳基”为C6-14芳基；
所述“杂芳基”的环含有4至14个原子；
所述“杂芳烷基”为经由C1-6亚烷基、作为取代基连接的杂芳基，所述“芳烷基”为经由C1-6亚烷基、作为取代基连接的芳基。
75.如权利要求74所述的药物组合物，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“烷基”为C1-10烷基。
76.如权利要求74所述的药物组合物，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“烷基”为C1-6烷基。
77.如权利要求74所述的药物组合物，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“环烷基”的环含有3至8个原子。
78.如权利要求74所述的药物组合物，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“芳基”为C6-10芳基。
79.如权利要求74所述的药物组合物，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“芳基”为C6芳基。
80.如权利要求74所述的药物组合物，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“杂芳基”的环含有5至10个原子。
81.如权利要求74所述的药物组合物，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“杂芳基”的环含有5至6个原子。
82.如权利要求74-81任一项所述的药物组合物，其中所述再活化剂为帕比司他(panobinostat)。
83.如权利要求58-65任一项所述的药物组合物，其包括有效、抗病毒量的JAK抑制剂，选自由干扰素、病毒唑、白介素、NS3蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、菲醌、噻唑烷衍生物、噻唑烷、苯酰替苯胺、解旋酶抑制剂、聚合酶抑制剂、核苷酸类似物、胶霉毒素、浅蓝菌素、反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸、依赖IRES的翻译的抑制剂和核酶组成的组的另外的抗病毒 剂，
其中所述JAK抑制剂为式A化合物：
或其药学上可接受的盐；其中
R1为式的基团
其中y为0,1或2；
R4选自由氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基组成的组，其中所述烷基，烯基和炔基任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，硝基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰氨基取代；或者
R4为(C3-C10)环烷基，其中所述环烷基任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，氰基(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，硝基，硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R5为(C2-C9)杂环烷基，其中所述杂环烷基必须由一个至五个羧基，氰基，氨基，氘，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH，(C1-C6)烷基氨基-CO--，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基，硝基，氰基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，硝基(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基，氨基(C1-C6)酰基，氨基 (C1-C6)酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基，R15R16N--CO--O--，R15R16N--CO--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S(O)m，R15R16NS(O)m，R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基，R15S(O)mR16N，R15S(O)mR16(C1-C6)烷基，其中m为0,1或2并且R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或下式的基团取代：
其中a为0，1，2，3或4；
b，c，e，f和g各自独立地为0或1；
d为0，1，2或3；
X为S(O)n，其中n为0，1或2；氧，羰基或--C(＝N-氰基)-；
Y为S(O)n，其中n为0，1或2；或者羰基；以及
Z为羰基，C(O)O--，C(O)NR—或S(O)n，其中n为0，1或2；
R6，R7，R8，R9，R10和R11各自独立地选自由氢或任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，氰基(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，硝基，硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代的(C1-C6)烷基组成的组；
R12为羧基，氰基，氨基，氧，氘，羟基，三氟甲基，(C11-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO—NH，(C1-C6)烷基氨基-CO--，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷基氨基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基，硝基，氰基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，硝基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氨基(C11-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基，氨基(C1-C6)酰基，氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基，R15R16N--CO--O--，R15R16N--CO--(C1-C6)烷基，R15C(O)NH，R15OC(O)NH，R15NHC(O)NH，(C1-C6)烷基-S(O)m，(C1-C6)烷基-S(O)m--(C1-C6)烷基，R15R16NS(O)m，R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基，R15S(O)mR16N或R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0,1或2并且R15 和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R2和R3各自独立地选自由氢，氘，氨基，卤代，羟基，硝基，羧基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基组成的组，其中所述烷基，烷氧基或环烷基任选地由一至三个选自卤代，羟基，羧基，氨基(C1-C6)烷基硫基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C5-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基，(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基的基团取代；或者R2和R3各自独立地为(C3-C10)环烷基，(C3-C10)环烷氧基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳基氨基，(C1-C6)烷基硫基，(C6-C10)芳基硫基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C6-C10)芳基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--，(C1-C6)烷基氨基-CO--，(C5-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基或者(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基，杂环烷基和芳基任选地由一至三个卤代，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-CO--NH--，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--，(C1-C6)烷基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--(C1-C6)烷氧基，羧基，羧基(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷氧基，苄氧羰基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳基，氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羧基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基，(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--，(C1-C6)烷基-CO--NH--，氰基，(C5-C9)杂环烷基，氨基-CO--NH--，(C1-C6)烷基氨基-CO--NH--，((C1-C6)烷基)2氨基-CO--NH--，(C6-C10)芳基氨基-CO--NH--，(C5-C9)杂芳基氨基-CO--NH--，(C1-C6)烷基氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代；
或式B化合物：
包括其药学上可接受的盐形式，其中：
A1和A2独立地选自C和N；
T，U和V独立地选自O，S，N，CR5和NR6；
其中由A1，A2，U，T和V形成的五元环为芳香族的；
X为N或CR4；
Y为C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，C2-8亚炔基，(CR11R12)p--(C3-10环亚烷基)-(CR11R12)q，(CR11R12)p-(亚芳基)-(CR11R12)q，(CR11R12)\p--(C1-10杂环亚烷基)-(CR11R12)q，(CR11R12)p-(杂亚芳基)-(CR11R12)q，(CR11R12)pO(CR11R12)q，(CR11R12)pS(CR11R12)q，(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q，(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q，(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q，(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q，(CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q，(CR11R12)pNRc(CR11R12)q，(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q，(CR11R12)pS(O)(CR11R12)q，(CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q，(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q或(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q，其中所述C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，C2-8亚炔基，环亚烷基，亚芳基，杂环亚烷基或杂亚芳基任选地由1，2或3个独立地选自-D1-D2-D3-D4的取代基取代；
Z为H,卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，＝C--Ri，＝N--Ri，Cy1，CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl)Rb和S(O)2NRcRd，其中所述C1-4烷基，C2-4烯基或C2-4炔基任选地由1个，2个，3个，4个，5个 或6个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy1，CN，N2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl))Rb和S(O)2NRcRd的取代基取代；
其中，当Z为H时，n为1；
或者--(Y)n-Z部分与i)所述部分所连接的A2，ii)T或V的R5或R6，以及iii)T或V的R5或R6所连接的C或N原子一起形成与由A1A2,U,T和V形成的五元环稠合的4元至20元芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基环，其中所述4元至20元芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基环任选地由1,2,3,4或5个独立地选自(W)m-Q的取代基取代；
W为C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，C2-8亚炔基，O，S，C(O)，C(O)NRc'，C(O)O，OC(O)，OC(O)NRc'，NRc'，NRc'C(O)NRd'，S(O)，S(O)NRc'，S(O)2或者S(O)2NRc'；
Q为H，卤代，CN，NO2，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-8卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，环烷基，或杂芳基，其中所述C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-8卤代烷基，芳基，环烷基，或杂芳基任选地由1个，2个，3个或4个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy2，CN，NO2，ORa'，SRa'，C(O)Rb'，C(O)NRc'Rd'，C(O)ORa'，OC(O)Rb'，OC(O)NRc'Rd'，NRc'Rd'，NRc'C(O)Rb'，NRc'C(O)N Rc'Rd'，N Rc'C(O)ORa'，S(O)Rb'，S(O)N Rc'Rd'，S(O)2Rb'，NRc'S(O)2Rb'和S(O)2N Rc'Rd'的取代基所取代；
Cy1和Cy2独立地选自芳基，杂芳基，和环烷基，每个任选地由1,2,3,4或5个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，CN，NO2，ORa”，SRa”，C(O)Rb”，C(O)NRc′′Rd”，C(O)ORa”，OC(O)Rb”，OC(O)N Rc′′Rd”，NRc′′Rd”，NRc′′C(O)Rb”，NRc”C(O)ORa”，NRc”S(O)Rb”，NRc”S(O)2Rb”，S(O)Rb”，S(O)NRc”Rd”，S(O)2Rb”和S(O)2NRc”Rd'的取代基取代；
R1，R2，R3和R4独立地选自H，卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，环烷基，杂芳基，CN，NO2，OR7，SR7，C(O)R8， C(O)NR9R1O，C(O)OR7OC(O)R8，OC(O)NR9R10，NR9R10，NR9C(O)R8，NRcC(O)OR7，S(O)R8，S(O)NR9R10，S(O)2R8，NR9S(O)2R8和S(O)2NR9R10；
R5为H，卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，CN，NO2，OR7，SR7，C(O)R8，C(O)NR9R10，C(O)OR7，OC(O)R8，OC(O)NR9R10，NR9R10，NR9C(O)R8，NR9C(O)OR7，S(O)R8，S(O)NR9R10，S(O)2R8，NR9S(O)2R8，或S(O)2NR9R10；
R6为H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，OR7，C(O)R8，C(O)NR9R10，C(O)OR7，S(O)R8，S(O)NR9R10，S(O)2R8或S(O)2NR9R10；
R7为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基；
R8为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基；
R9和R10独立地选自H，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基羰基，芳基羰基，C1-6烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基；
或者R9和R10与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基；
R11和R12独立地选自H和-E1-E2-E3-E4；
D1和E1独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基，其中所述C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基中的每一个任选地由1个，2个或3个独立地选自卤代，CN，NO2，N3，SCN，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代；
D2和E2独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，(C1-6亚烷基)r--O--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--S--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--NRc--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--CO--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--COO--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--CONRc--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--SO--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--SO2--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷 基)r--SONRc--(C1-6亚烷基)s和(C1-6亚烷基)r--NRcCONRf--(C1-6亚烷基)，其中所述C1-6亚烷基，C2-6亚烯基和C2-6亚炔基中的每一个任选地由1个，2个或3个独立地选自卤代，CN，NO2，N3，SCN，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代；
D3和E3独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基，其中所述C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基中的每一个任选地由1个，2个或3个独立地选自卤代，CN，NO2，N3，SCN，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代；
D4和E4独立地选自H，卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy1，CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRa，C(O)ORa，OC(O)RbOC(O)NRcRdNRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl)Rb和S(O)2NRcRd，其中所述C1-8烷基，C2-8烯基或C2-8炔基任选地由1个，2个，3个，4个，5个或6个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy1，CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl))Rb，和S(O)2NRcRd的取代基取代；
Ra为H，Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rb为H，Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺 酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Ra'和Ra”独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rb'和Rb”独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rc和Rd独立地选自H，Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基任选地由独立地1个，2个或3个选自Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基和卤代磺酰基的取代基取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基，所述4元，5元，6元或7元杂环烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基和卤代磺酰基的取代基取代；
Rc'和Rd'独立地选自H，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基中的取代基取代；
或者Rc'和Rd'与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基，所述4元，5元，6元或7元杂环烷基任选地由1个，2个或3个独立地 选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rc”和Rd”独立地选自H，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，C1-6卤代烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
或者Rc”和Rd”与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基，所述4元，5元，6元或7元杂环烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Ri为H，CN，NO2或C1-6烷基；
Re和Rf独立地选自H和C1-6烷基；
Ri为H，CN或NO2；
m为0或1；
n为0或1；
p为0，1，2，3，4，5或6；
q为0，1，2，3，4，5或6；
r为0或1；并且
s为0或1；
当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“烷基”为C1-20烷基；
所述“环烷基”的环含有3至10个原子；
所述“芳基”为C6-14芳基；
所述“杂芳基”的环含有4至14个原子；
所述“杂芳烷基”为经由C1-6亚烷基、作为取代基连接的杂芳基，所述“芳烷基”为经由C1-6亚烷基、作为取代基连接的芳基。
84.如权利要求83所述的药物组合物，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“烷基”为C1-10烷基。
85.如权利要求83所述的药物组合物，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“烷基”为C1-6烷基。
86.如权利要求83所述的药物组合物，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“环烷基”的环含有3至8个原子。
87.如权利要求83所述的药物组合物，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“芳基”为C6-10芳基。
88.如权利要求83所述的药物组合物，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“芳基”为C6芳基。
89.如权利要求83所述的药物组合物，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“杂芳基”的环含有5至10个原子。
90.如权利要求83所述的药物组合物，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“杂芳基”的环含有5至6个原子。
91.如权利要求83-90任一项所述的药物组合物，其中所述第二剂选自由聚乙二醇干扰素α2a、干扰素alphacon-1、天然干扰素、albuferon、干扰素β-1a、Ω干扰素、干扰素α、干扰素γ、干扰素tau、干扰素δ和干扰素γ-lb组成的组。
92.如权利要求58-65任一项所述的药物组合物，其包括HAART、JAK抑制剂和抗HIV疫苗和/或免疫刺激剂的组合，和药学上可接受的载体或赋形剂，其中所述JAK抑制剂为式A化合物：
或其药学上可接受的盐；其中
R1为式的基团
其中y为0,1或2；
R4选自由氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基组成的组，其中所述烷基，烯基和炔基任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，硝基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰氨基取代；或者
R4为(C3-C10)环烷基，其中所述环烷基任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，氰基(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，硝基，硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R5为(C2-C9)杂环烷基，其中所述杂环烷基必须由一个至五个羧基，氰基，氨基，氘，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH，(C1-C6)烷基氨基-CO--，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基，硝基，氰基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，硝基(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基，氨基(C1-C6)酰基，氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基，R15R16N--CO--O--，R15R16N--CO--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S(O)m，R15R16NS(O)m，R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基，R15S(O)mR16N，R15S(O)mR16(C1-C6)烷基，其中m为0,1或2并且R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或下式的基团取代：
其中a为0，1，2，3或4；
b，c，e，f和g各自独立地为0或1；
d为0，1，2或3；
X为S(O)n，其中n为0，1或2；氧，羰基或--C(＝N-氰基)-；
Y为S(O)n，其中n为0，1或2；或者羰基；以及
Z为羰基，C(O)O--，C(O)NR—或S(O)n，其中n为0，1或2；
R6，R7，R8，R9，R10和R11各自独立地选自由氢或任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，氰基(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，硝基，硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代的(C1-C6)烷基组成的组；
R12为羧基，氰基，氨基，氧，氘，羟基，三氟甲基，(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO—NH，(C1-C6)烷基氨基-CO--，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷基氨基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基，硝基，氰基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，硝基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基，氨基(C1-C6)酰基，氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基，R15R16N--CO--O--，R15R16N--CO--(C1-C6)烷基，R15C(O)NH，R15OC(O)NH，R15NHC(O)NH，(C1-C6)烷基-S(O)m，(C1-C6)烷基-S(O)m--(C1-C6)烷基，R15R16NS(O)m，R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基，R15S(O)mR16N或R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0,1或2并且R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R2和R3各自独立地选自由氢，氘，氨基，卤代，羟基，硝基，羧基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基组成的组，其中所述烷基，烷氧基或环烷基任选地由一至三个选自卤代，羟基，羧基，氨基(C1-C6)烷基硫基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C5-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基，(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基的基团取代；或者R2和R3各自独立地为(C3-C10)环烷基，(C3-C10)环烷氧基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳基氨基，(C1-C6)烷基硫基，(C6-C10)芳基硫基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C6-C10)芳基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--，(C1-C6)烷基氨基-CO--，(C5-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基或者(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基，杂环烷基和芳基任选地由一至三个卤代，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-CO--NH--，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--，(C1-C6)烷基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C1-C6) 烷氧基-CO--NH--(C1-C6)烷氧基，羧基，羧基(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷氧基，苄氧羰基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳基，氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羧基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基，(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO--NH--，(C11-C6)烷基-CO--NH--，氰基，(C5-C9)杂环烷基，氨基-CO--NH--，(C1-C6)烷基氨基-CO--NH--，((C1-C6)烷基)2氨基-CO--NH--，(C6-C10)芳基氨基-CO--NH--，(C5-C9)杂芳基氨基-CO--NH--，(C1-C6)烷基氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基氨基-CO--NH--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代；
或式B化合物：
包括其药学上可接受的盐形式，其中：
A1和A2独立地选自C和N；
T，U和V独立地选自O，S，N，CR5和NR6；
其中由A1，A2，U，T和V形成的五元环为芳香族的；
X为N或CR4；
Y为C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，C2-8亚炔基，(CR11R12)p--(C3-10环亚烷基)-(CR11R12)q，(CR11R12)p-(亚芳基)-(CR11R12)q，(CR11R12)\p--(C1-10杂环亚烷 基)-(CR11R12)q，(CR11R12)p-(杂亚芳基)-(CR11R12)q，(CR11R12)pO(CR11R12)q，(CR11R12)pS(CR11R12)q，(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q，(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q，(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q，(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q，(CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q，(CR11R12)pNRc(CR11R12)q，(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q，(CR11R12)pS(O)(CR11R12)q，(CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q，(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q或(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q，其中所述C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，C2-8亚炔基，环亚烷基，亚芳基，杂环亚烷基或杂亚芳基任选地由1，2或3个独立地选自-D1-D2-D3-D4的取代基取代；
Z为H,卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，＝C--Ri，＝N--Ri，Cy1，CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl)Rb和S(O)2NRcRd，其中所述C1-4烷基，C2-4烯基或C2-4炔基任选地由1个，2个，3个，4个，5个或6个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy1，CN，N2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl))Rb和S(O)2NRcRd的取代基取代；
其中，当Z为H时，n为1；
或者--(Y)n-Z部分与i)所述部分所连接的A2，ii)T或V的R5或R6，以及iii)T或V的R5或R6所连接的C或N原子一起形成与由A1A2,U,T和V形成的五元环稠合的4元至20元芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基环，其中所述4元至20元芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基环任选地由1,2,3,4或5个独立地选自(W)m-Q的取代基取代；
W为C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，C2-8亚炔基，O，S，C(O)，C(O)NRc'，C(O)O，OC(O)，OC(O)NRc'，NRc'，NRc'C(O)NRd'，S(O)，S(O)NRc'，S(O)2或者S(O)2NRc'；
Q为H，卤代，CN，NO2，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-8卤代烷基， 卤代磺酰基，芳基，环烷基，或杂芳基，其中所述C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-8卤代烷基，芳基，环烷基，或杂芳基任选地由1个，2个，3个或4个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy2，CN，NO2，ORa'，SRa'，C(O)Rb'，C(O)NRc'Rd'，C(O)ORa'，OC(O)Rb'，OC(O)NRc'Rd'，NRc'Rd'，NRc'C(O)Rb'，NRc'C(O)N Rc'Rd'，N Rc'C(O)ORa'，S(O)Rb'，S(O)NRc'Rd'，S(O)2Rb'，NRc'S(O)2Rb'和S(O)2N Rc'Rd'的取代基所取代；
Cy1和Cy2独立地选自芳基，杂芳基，和环烷基，每个任选地由1,2,3,4或5个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，CN，NO2，ORa”，SRa”，C(O)Rb”，C(O)NRc′′Rd”，C(O)ORa”，OC(O)Rb”，OC(O)N Rc′′Rd”，NRc′′Rd”，NRc′′C(O)Rb”，NRc”C(O)ORa”，NRc”S(O)Rb”，NRc”S(O)2Rb”，S(O)Rb”，S(O)NRc”Rd”，S(O)2Rb”和S(O)2NRc”Rd'的取代基取代；
R1，R2，R3和R4独立地选自H，卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，环烷基，杂芳基，CN，NO2，OR7，SR7，C(O)R8，C(O)NR9R1O，C(O)OR7OC(O)R8，OC(O)NR9R10，NR9R10，NR9C(O)R8，NRcC(O)OR7，S(O)R8，S(O)NR9R10，S(O)2R8，NR9S(O)2R8和S(O)2NR9R10；
R5为H，卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，CN，NO2，OR7，SR7，C(O)R8，C(O)NR9R10，C(O)OR7，OC(O)R8，OC(O)NR9R10，NR9R10，NR9C(O)R8，NR9C(O)OR7，S(O)R8，S(O)NR9R10，S(O)2R8，NR9S(O)2R8，或S(O)2NR9R10；
R6为H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，OR7，C(O)R8，C(O)NR9R10，C(O)OR7，S(O)R8，S(O)NR9R10，S(O)2R8或S(O)2NR9R10；
R7为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基；
R8为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基；
R9和R10独立地选自H，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基羰基，芳基羰基，C1-6烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基，杂芳基，环烷基， 芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基；
或者R9和R10与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基；
R11和R12独立地选自H和-E1-E2-E3-E4；
D1和E1独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基，其中所述C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基中的每一个任选地由1个，2个或3个独立地选自卤代，CN，NO2，N3，SCN，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代；
D2和E2独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，(C1-6亚烷基)r--O--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--S--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--NRc--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--CO--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--COO--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--CONRc--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--SO--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--SO2--(C1-6亚烷基)s，(C1-6亚烷基)r--SONRc--(C1-6亚烷基)s和(C1-6亚烷基)r--NRcCONRf--(C1-6亚烷基)，其中所述C1-6亚烷基，C2-6亚烯基和C2-6亚炔基中的每一个任选地由1个，2个或3个独立地选自卤代，CN，NO2，N3，SCN，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代；
D3和E3独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基，其中所述C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，亚芳基，环亚烷基，和杂亚芳基中的每一个任选地由1个，2个或3个独立地选自卤代，CN，NO2，N3，SCN，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代；
D4和E4独立地选自H，卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy1，CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRa，C(O)ORa，OC(O)RbOC(O)NRcRdNRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd， NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl)Rb和S(O)2NRcRd，其中所述C1-8烷基，C2-8烯基或C2-8炔基任选地由1个，2个，3个，4个，5个或6个独立地选自卤代，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，卤代磺酰基，C1-4羟烷基，C1-4氰基烷基，Cy1，CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，C(＝NRi)NRcRd，NRcC(＝NRi)NRcRd，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，C(＝NOH)Rb，C(＝NO(C1-6alkyl))Rb，和S(O)2NRcRd的取代基取代；
Ra为H，Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rb为H，Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Ra'和Ra”独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rb'和Rb”独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rc和Rd独立地选自H，Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，C1-10烷基，C1-6卤代烷基， C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基任选地由独立地1个，2个或3个选自Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基和卤代磺酰基的取代基取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基，所述4元，5元，6元或7元杂环烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自Cy1，--(C1-6烷基)-Cy1，OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基和卤代磺酰基的取代基取代；
Rc'和Rd'独立地选自H，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基中的取代基取代；
或者Rc'和Rd'与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基，所述4元，5元，6元或7元杂环烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Rc”和Rd”独立地选自H，C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，和环烷基烷基，其中所述C1-10烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，或环烷基烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，C1-6卤代烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
或者Rc”和Rd”与它们所连接的N原子一起形成4元，5元，6元或7元杂环烷基，所述4元，5元，6元或7元杂环烷基任选地由1个，2个或3个独立地选自OH，CN，氨基，卤代，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基，卤代磺酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，和环烷基的取代基取代；
Ri为H，CN，NO2或C1-6烷基；
Re和Rf独立地选自H和C1-6烷基；
Ri为H，CN或NO2；
m为0或1；
n为0或1；
p为0，1，2，3，4，5或6；
q为0，1，2，3，4，5或6；
r为0或1；并且
s为0或1；
当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“烷基”为C1-20烷基；
所述“环烷基”的环含有3至10个原子；
所述“芳基”为C6-14芳基；
所述“杂芳基”的环含有4至14个原子；
所述“杂芳烷基”为经由C1-6亚烷基、作为取代基连接的杂芳基，所述“芳烷基”为经由C1-6亚烷基、作为取代基连接的芳基。
93.如权利要求92所述的药物组合物，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“烷基”为C1-10烷基。
94.如权利要求92所述的药物组合物，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“烷基”为C1-6烷基。
95.如权利要求92所述的药物组合物，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“环烷基”的环含有3至8个原子。
96.如权利要求92所述的药物组合物，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“芳基”为C6-10芳基。
97.如权利要求92所述的药物组合物，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“芳基”为C6芳基。
98.如权利要求92所述的药物组合物，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“杂芳基”的环含有5至10个原子。
99.如权利要求92所述的药物组合物，其特征在于，当定义式B化合物时，在没有具体指定的情况下，所述“杂芳基”的环含有5至6个原子。
100.如权利要求92-99任一项所述的药物组合物，其中，所述HAART包括：
a)腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶和鸟嘌呤核苷抗病毒剂中的至少一种，或
b)至少一种另外的选自由非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、进入抑制剂、粘附抑制剂和整合酶抑制剂组成的组的抗病毒剂。
101.如权利要求58-65任一项所述的药物组合物在制备用于治疗HIV感染的药物中的用途，其特征在于，所述药物组合物包括选自由以下组成的组的JAK抑制剂：
CEP-701(来他替尼)、AZD1480、LY3009104/INCB28050、Pacritinib/SB1518、VX-509、GLPG0634、INC424、R-348、CYT387、TG 10138、AEG 3482、7-碘代-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(4-氨基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙烯酰胺、7-(3-氨基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2--胺、N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙烯酰胺、N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、甲基2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-羧酸盐、N-(4-吗啉代苯基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶--2-胺、4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、N,N-二甲基-3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶--7-基)苯磺酰胺、1-乙基-3-(2-甲氧基-4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶--7-基)苯基)尿素、N-(4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺、2-甲氧基-4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)酚-l、2-氰基-N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基-)苯基)乙酰胺、N-(氰基甲基)-2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺、N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺、1-乙基-3-(4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-(-三氟甲氧基)苯基)尿素、N-(3-硝基苯基)-7-苯基噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-碘代-N-(3-硝基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N1-(7-(2-乙基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺、N-叔丁基-3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、N1-(7-碘代噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺、7-(4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(2-乙基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基-)乙酰胺、N-(氰基甲基)-N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7--基)苯基)甲烷磺酰胺、N-(氰基甲基)-N-(4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7--基)苯基)甲烷磺酰胺、 N-(3-(5-甲基-2-(4-吗啉代苯基氨基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺、4-(5-甲基-2-(4-吗啉代苯基氨基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、N-(4-(5-甲基-2-(4-吗啉代苯基氨基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺、7-碘代-N-(4-吗啉代苯基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(2-异丙基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-溴代-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N7-(2-异丙基苯基)-N2-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2,7--二胺、N7-(4-异丙基苯基)-N2-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2,7—二胺、7-(5-氨基-2-甲基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2--胺、N-(氰基甲基)-4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺、7-碘代-N-(3-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(4-氨基-3-硝基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2--胺、7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、(3-(7-碘代噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)甲醇、N-叔丁基-3-(2-(3-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、N-叔丁基-3-(2-(3-(羟基甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、N-(4-吗啉代苯基)-7-(4-硝基苯基硫)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-叔丁基-3-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、7-(4-氨基-3-硝基苯基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-叔丁基-3-(2-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、7-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-碘代-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-叔丁基-3-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、2-氰基-N-(4-甲基-3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙酰胺、乙基3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯甲酸盐、7-溴代-N-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(3-(2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙酰胺、N-(氰基甲基)-3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基-)苯甲酰胺、N-叔丁基-3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺、N-叔丁基-3-(2-(4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、叔丁基4-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-1-羧酸盐、7-溴代 -N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-叔丁基-3-(2-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)噻吩[3,-2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(氰基甲基)-3-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺、N-叔丁基-3-(2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]-嘧啶-7-基)苯磺酰胺、叔丁基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)氨基甲酸苄酯、3-(2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、7-(3-氯代-4-氟代苯基)-N-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、叔丁基4-(2-(4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-1-羧酸盐、7-(苯并[d][1,3]二氧代-5-基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、叔丁基5-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-1H-吲哚-1-羧酸盐、7-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、叔丁基4-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐、叔丁基吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)氨基甲酸苄酯、N-(3-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-苯基)乙酰胺、N-(4-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙酰胺、N-(3-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺、7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(2-甲氧基-4-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙酰胺、7-溴代-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、(3-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇、(4-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇、(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇、(4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇、N-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苄基)甲烷磺酰胺、叔丁基吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)氨基甲酸苄酯、N-(4-(吗啉代甲基)苯基)-7-(3-(哌嗪-1-基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(6-(2-吗啉代乙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(2-乙基苯基)-N-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(4-(氨基甲基)苯基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩[3,2-d] 嘧啶-2-胺、N-(2,4-二甲氧基苯基)-7-苯基噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-溴代-N-(3,4-二甲氧基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(3,4-二甲氧基苯基)-7-苯基噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺和它们的药学上可接受的盐。
102.如权利要求101所述的用途，其中所述JAK抑制剂选自由以下组成的组：
CEP-701(来他替尼)、AZD1480、LY3009104/INCB28050、Pacritinib/SB1518、VX-509、GLPG0634、INC424、R-348、CYT387、TG 10138、AEG 3482、7-碘代-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(4-氨基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙烯酰胺、7-(3-氨基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2--胺、N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙烯酰胺、N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、甲基2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-羧酸盐、N-(4-吗啉代苯基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶--2-胺、4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、N,N-二甲基-3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶--7-基)苯磺酰胺、1-乙基-3-(2-甲氧基-4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶--7-基)苯基)尿素、N-(4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺、2-甲氧基-4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)酚-l、2-氰基-N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基-)苯基)乙酰胺、N-(氰基甲基)-2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺、N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺、1-乙基-3-(4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-(-三氟甲氧基)苯基)尿素、N-(3-硝基苯基)-7-苯基噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-碘代-N-(3-硝基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N1-(7-(2-乙基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺、N-叔丁基-3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、N1-(7-碘代噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺、7-(4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(2-乙基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基-)乙酰胺、N-(氰基甲基)-N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7--基)苯基)甲烷磺酰胺、N-(氰基甲基)-N-(4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7--基)苯基)甲烷磺酰胺、 N-(3-(5-甲基-2-(4-吗啉代苯基氨基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺、4-(5-甲基-2-(4-吗啉代苯基氨基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、N-(4-(5-甲基-2-(4-吗啉代苯基氨基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺、7-碘代-N-(4-吗啉代苯基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(2-异丙基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-溴代-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N7-(2-异丙基苯基)-N2-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2,7--二胺、N7-(4-异丙基苯基)-N2-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2,7—二胺、7-(5-氨基-2-甲基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2--胺、N-(氰基甲基)-4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺、7-碘代-N-(3-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(4-氨基-3-硝基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2--胺、7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、(3-(7-碘代噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)甲醇、N-叔丁基-3-(2-(3-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、N-叔丁基-3-(2-(3-(羟基甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、N-(4-吗啉代苯基)-7-(4-硝基苯基硫)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-叔丁基-3-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、7-(4-氨基-3-硝基苯基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-叔丁基-3-(2-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、7-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-碘代-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-叔丁基-3-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、2-氰基-N-(4-甲基-3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙酰胺、乙基3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯甲酸盐、7-溴代-N-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(3-(2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙酰胺、N-(氰基甲基)-3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基-)苯甲酰胺、N-叔丁基-3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺、N-叔丁基-3-(2-(4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、叔丁基4-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-1-羧酸盐、7-溴代 -N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-叔丁基-3-(2-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)噻吩[3,-2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(氰基甲基)-3-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺、N-叔丁基-3-(2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]-嘧啶-7-基)苯磺酰胺、叔丁基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)氨基甲酸苄酯、3-(2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、7-(3-氯代-4-氟代苯基)-N-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、叔丁基4-(2-(4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-1-羧酸盐、7-(苯并[d][1,3]二氧代-5-基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、叔丁基5-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-1H-吲哚-1-羧酸盐、7-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、叔丁基4-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐、叔丁基吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)氨基甲酸苄酯、N-(3-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-苯基)乙酰胺、N-(4-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙酰胺、N-(3-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺、7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(2-甲氧基-4-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙酰胺、7-溴代-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、(3-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇、(4-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇、(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇、(4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇、N-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苄基)甲烷磺酰胺、叔丁基吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)氨基甲酸苄酯、N-(4-(吗啉代甲基)苯基)-7-(3-(哌嗪-1-基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(6-(2-吗啉代乙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(2-乙基苯基)-N-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(4-(氨基甲基)苯基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩[3,2-d] 嘧啶-2-胺、N-(2,4-二甲氧基苯基)-7-苯基噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-溴代-N-(3,4-二甲氧基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(3,4-二甲氧基苯基)-7-苯基噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺和它们的药学上可接受的盐。
103.如权利要求58-65任一项所述药物组合物，其包括有效抗病毒量的、选自由以下组成的组的JAK抑制剂：
CEP-701(来他替尼)、AZD1480、LY3009104/INCB28050、Pacritinib/SB1518、VX-509、GLPG0634、INC424、R-348、CYT387、TG 10138、AEG 3482、7-碘代-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(4-氨基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙烯酰胺、7-(3-氨基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2--胺、N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙烯酰胺、N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、甲基2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-羧酸盐、N-(4-吗啉代苯基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶--2-胺、4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、N,N-二甲基-3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶--7-基)苯磺酰胺、1-乙基-3-(2-甲氧基-4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶--7-基)苯基)尿素、N-(4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺、2-甲氧基-4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)酚-l、2-氰基-N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基-)苯基)乙酰胺、N-(氰基甲基)-2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺、N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺、1-乙基-3-(4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-(-三氟甲氧基)苯基)尿素、N-(3-硝基苯基)-7-苯基噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-碘代-N-(3-硝基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N1-(7-(2-乙基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺、N-叔丁基-3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、N1-(7-碘代噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺、7-(4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(2-乙基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基-)乙酰胺、N-(氰基甲基)-N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7--基)苯基)甲烷磺酰胺、N-(氰基甲基)-N-(4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7--基)苯基)甲烷磺酰胺、 N-(3-(5-甲基-2-(4-吗啉代苯基氨基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺、4-(5-甲基-2-(4-吗啉代苯基氨基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、N-(4-(5-甲基-2-(4-吗啉代苯基氨基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺、7-碘代-N-(4-吗啉代苯基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(2-异丙基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-溴代-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N7-(2-异丙基苯基)-N2-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2,7--二胺、N7-(4-异丙基苯基)-N2-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2,7—二胺、7-(5-氨基-2-甲基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2--胺、N-(氰基甲基)-4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺、7-碘代-N-(3-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(4-氨基-3-硝基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2--胺、7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、(3-(7-碘代噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)甲醇、N-叔丁基-3-(2-(3-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、N-叔丁基-3-(2-(3-(羟基甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、N-(4-吗啉代苯基)-7-(4-硝基苯基硫)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-叔丁基-3-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、7-(4-氨基-3-硝基苯基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-叔丁基-3-(2-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、7-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-碘代-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-叔丁基-3-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、2-氰基-N-(4-甲基-3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙酰胺、乙基3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯甲酸盐、7-溴代-N-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(3-(2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙酰胺、N-(氰基甲基)-3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基-)苯甲酰胺、N-叔丁基-3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺、N-叔丁基-3-(2-(4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、叔丁基4-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-1-羧酸盐、7-溴代 -N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-叔丁基-3-(2-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)噻吩[3,-2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(氰基甲基)-3-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺、N-叔丁基-3-(2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]-嘧啶-7-基)苯磺酰胺、叔丁基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)氨基甲酸苄酯、3-(2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、7-(3-氯代-4-氟代苯基)-N-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、叔丁基4-(2-(4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-1-羧酸盐、7-(苯并[d][1,3]二氧代-5-基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、叔丁基5-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-1H-吲哚-1-羧酸盐、7-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、叔丁基4-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐、叔丁基吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)氨基甲酸苄酯、N-(3-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-苯基)乙酰胺、N-(4-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙酰胺、N-(3-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺、7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(2-甲氧基-4-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙酰胺、7-溴代-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、(3-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇、(4-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇、(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇、(4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇、N-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苄基)甲烷磺酰胺、叔丁基吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)氨基甲酸苄酯、N-(4-(吗啉代甲基)苯基)-7-(3-(哌嗪-1-基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(6-(2-吗啉代乙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(2-乙基苯基)-N-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(4-(氨基甲基)苯基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩[3,2-d] 嘧啶-2-胺、N-(2,4-二甲氧基苯基)-7-苯基噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-溴代-N-(3,4-二甲氧基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(3,4-二甲氧基苯基)-7-苯基噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺和它们的药学上可接受的盐。
104.如权利要求103所述的药物组合物，其中所述JAK抑制剂选自由以下组成的组：
CEP-701(来他替尼)、AZD1480、LY3009104/INCB28050、Pacritinib/SB1518、VX-509、GLPG0634、INC424、R-348、CYT387、TG 10138、AEG 3482、7-碘代-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(4-氨基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙烯酰胺、7-(3-氨基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2--胺、N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙烯酰胺、N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、甲基2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-羧酸盐、N-(4-吗啉代苯基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶--2-胺、4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、N,N-二甲基-3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶--7-基)苯磺酰胺、1-乙基-3-(2-甲氧基-4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶--7-基)苯基)尿素、N-(4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺、2-甲氧基-4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)酚-l、2-氰基-N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基-)苯基)乙酰胺、N-(氰基甲基)-2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺、N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺、1-乙基-3-(4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-(-三氟甲氧基)苯基)尿素、N-(3-硝基苯基)-7-苯基噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-碘代-N-(3-硝基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N1-(7-(2-乙基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺、N-叔丁基-3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、N1-(7-碘代噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺、7-(4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(2-乙基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基-)乙酰胺、N-(氰基甲基)-N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7--基)苯基)甲烷磺酰胺、N-(氰基甲基)-N-(4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7--基)苯基)甲烷磺酰胺、 N-(3-(5-甲基-2-(4-吗啉代苯基氨基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺、4-(5-甲基-2-(4-吗啉代苯基氨基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、N-(4-(5-甲基-2-(4-吗啉代苯基氨基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺、7-碘代-N-(4-吗啉代苯基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(2-异丙基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-溴代-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N7-(2-异丙基苯基)-N2-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2,7--二胺、N7-(4-异丙基苯基)-N2-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2,7—二胺、7-(5-氨基-2-甲基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2--胺、N-(氰基甲基)-4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺、7-碘代-N-(3-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(4-氨基-3-硝基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2--胺、7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(4-吗啉代苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、(3-(7-碘代噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)甲醇、N-叔丁基-3-(2-(3-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、N-叔丁基-3-(2-(3-(羟基甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、N-(4-吗啉代苯基)-7-(4-硝基苯基硫)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-叔丁基-3-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、7-(4-氨基-3-硝基苯基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-叔丁基-3-(2-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、7-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-碘代-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-叔丁基-3-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、2-氰基-N-(4-甲基-3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙酰胺、乙基3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯甲酸盐、7-溴代-N-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(3-(2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙酰胺、N-(氰基甲基)-3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基-)苯甲酰胺、N-叔丁基-3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺、N-叔丁基-3-(2-(4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、叔丁基4-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-1-羧酸盐、7-溴代 -N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-叔丁基-3-(2-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)噻吩[3,-2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(氰基甲基)-3-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺、N-叔丁基-3-(2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]-嘧啶-7-基)苯磺酰胺、叔丁基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)氨基甲酸苄酯、3-(2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺酰胺、7-(3-氯代-4-氟代苯基)-N-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、叔丁基4-(2-(4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-1-羧酸盐、7-(苯并[d][1,3]二氧代-5-基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、叔丁基5-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-1H-吲哚-1-羧酸盐、7-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、叔丁基4-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐、叔丁基吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)氨基甲酸苄酯、N-(3-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)-苯基)乙酰胺、N-(4-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙酰胺、N-(3-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺、7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(2-甲氧基-4-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙酰胺、7-溴代-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、(3-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇、(4-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇、(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇、(4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇、N-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)苄基)甲烷磺酰胺、叔丁基吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基)氨基甲酸苄酯、N-(4-(吗啉代甲基)苯基)-7-(3-(哌嗪-1-基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(6-(2-吗啉代乙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(2-乙基苯基)-N-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(4-(氨基甲基)苯基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩[3,2-d] 嘧啶-2-胺、N-(2,4-二甲氧基苯基)-7-苯基噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-溴代-N-(3,4-二甲氧基苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(3,4-二甲氧基苯基)-7-苯基噻吩[3,2-d]嘧啶-2-胺和它们的药学上可接受的盐。
105.如权利要求74-81任一项所述的药物组合物，其中所述JAK抑制剂为LY3009104/INCB28050，
或者其药学上可接受的盐。
106.如权利要求12-20任一项所述的用途，其中所述JAK抑制剂为Jakafi、托法替尼或LY3009104/INCB28050。
107.如权利要求23-30任一项所述的用途，其中所述JAK抑制剂为Jakafi、托法替尼或LY3009104/INCB28050。
108.如权利要求33-40任一项所述的用途，其中所述JAK抑制剂为Jakafi、托法替尼或LY3009104/INCB28050。
109.如权利要求46-53任一项所述的用途，其中所述JAK抑制剂为Jakafi、托法替尼或LY3009104/INCB28050。
110.如权利要求74-81任一项所述的药物组合物，其中所述JAK抑制剂为Jakafi、托法替尼或LY3009104/INCB28050。
111.如权利要求83-90任一项所述的药物组合物，其中所述JAK抑制剂为 Jakafi、托法替尼或LY3009104/INCB28050。
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