JP2007537291A - ヒトホスファチジルイノシトール３−キナーゼデルタの阻害剤としてのキナゾリノン - Google Patents

ヒトホスファチジルイノシトール３−キナーゼデルタの阻害剤としてのキナゾリノン Download PDF

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Abstract

【課題】ホスファチジルイノシトール3-キナーゼデルタイソフォーム（PI3Kδ）活性を選択的に阻害する化合物を提供すること。
【解決手段】下記構造式で表される化合物を提供する。式中、XおよびYは、独立して、NまたはCRcであり、ZはN-R7またはOである。該化合物を用いてPI3Kδ活性を阻害し、PI3Kδが白血球機能において役割を演じる免疫および炎症の障害のような疾患を治療する。
【化１】
Figure 2007537291

【選択図】なし

Description

本出願は、2004年5月13日に出願された米国仮特許出願第60/570,784号の利益を主張し、その全開示をここに引用して援用する。
本発明は、一般に、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）酵素、さらに詳しくは、PI3K活性の選択的阻害剤、およびそのような阻害剤を用いる方法に関する。
3’-リン酸化ホスホイノシタイドを介する細胞シグナリングは、種々の細胞プロセス、例えば、悪性トランスフォーメーション、成長因子シグナリング、炎症、および免疫性に関連付けられてきた。（レビューについては、Rameh et al.,J. Biol. Chem.,274:8347-8350（1999）参照）。これらのリン酸化シグナリング産物を生じさせる原因となる酵素はホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI 3-キナーゼ;PI3K）である。PI3Kは、元来、ウイルス癌蛋白質、およびホスファチジルイノシトール（PI）および該イノシトール環の3’-ヒドロキシルにおけるそのリン酸化誘導体をリン酸化する成長因子受容体チロシンキナーゼに関連する活性として同定された（Panayotou et al.,Trends Cell Biol 2:358-60（1992））。
ホスファチジルイノシトール3,4,5-三リン酸（PIP3）、PI 3-キナーゼ活性化の一次産物のレベルは、種々のアゴニストでの細胞の処理に際して増加する。PI 3-キナーゼ活性化は、従って、細胞の成長、分化、およびアポトーシスを含むある範囲の細胞応答に関与すると考えられている（Parker et al.,Curr. Biol.,5:577-99（1995）;Yaoet al.,Science,267:2003-05（1995））。PI 3-キナーゼ活性化に続いて生じたリン酸化脂質の下流標的はよく特徴付けられていないが、出現する証拠は、プレックストリン-相同性ドメイン-およびFYVE-フィンガードメイン-含有蛋白質が、種々のホスファチジルイノシトール脂質に結合すると活性化されることを示唆する（Sternmark et al.,J. Cell. Sci.,112:4175-83（1999）;Lemmon et al.,Trends Cell Biol.,7:237-42（1997））。イン・ビトロにて、プロテインキナーゼC（PKC）はいくつかのイソフォームはPIP3によって活性化され、PKC-関連プロテインキナーゼ、PKBはPI 3-キナーゼによって活性化されることが示されている（Burgering et al.,Nature,376:599-602（1995））。
現在、PI 3-キナーゼ酵素ファミリーは、それらの基質特異性に基づいて3つのクラスに分けられる。クラスI PI3Kは、ホスファチジルイノシトール（PI）、ホスファチジルイノシトール-4-リン酸、およびホスファチジルイノシトール-4,5-二リン酸（PIP2）をリン酸化して、各々、ホスファチジルイノシトール-3-リン酸（PIP）、ホスファチジルイノシトール-3,4-二リン酸、およびホスファチジルイノシトール-3,4,5-三リン酸を生じさせることができる。クラスII PI3KはPIおよびホスファチジルイノシトール-4-リン酸をリン酸化し、他方、クラスIII PI3KはPIをリン酸化できるに過ぎない。
PI 3-キナーゼの初期精製および分子 クローニングは、それはp85およびp110サブユニットよりなるヘテロダイマーであることを明らかにした（Otsu et al.,Cell,65:91-104（1991）;Hiles et al.,Cell,70:419-29（1992））。それ以来、各々が区別される110kDa触媒サブユニットおよび調節サブユニットよりなる、PI3K α、β、δ、およびγと命名される4つの区別されるクラスIのPI3Kが同定されている。より具体的には、触媒ユニットの3つ、すなわち、p110α、p110β、およびp110γは、各々、同一の調節ユニット、すなわち、p85と相互作用し、他方、p110γは区別されるp101調節ユニットと相互作用する。後に記載するように、ヒト細胞および組織におけるこれらのPI3Kの各々の発現パターンもまた区別される。豊富な情報が一般にPI 3-キナーゼの細胞機能について蓄積されてきたが、個々のイソフォームによって演じられる役割はかなり知られていない。
ウシp110αのクローニングは記載されている。この蛋白質はSaccharomyces cerevisiae蛋白質:空胞蛋白質プロセッシングに関与する蛋白質であるVps34pに関連するものとして同定された。また、組換p110α産物は、P85αと会合して、トランスフェクトされたCOS-1細胞においてPI3K活性を生じることが示された。Hiles et al.,Cell,70,419-29（1992）参照。
p110βと命名された第二のヒトp110イソフォームのクローニングはHu et al.,Mol.Cell.Biol.,13:7677-88（1993）に記載されている。このイソフォームは、細胞においてp85と会合し、普遍的に発現されると言われている。というのは、p110β mRNAは多数のヒトおよびマウス組織、ならびにヒト臍静脈内皮細胞、ジャーカットヒト白血病T細胞、293ヒト胚腎臓細胞、マウス3T3繊維芽細胞、HeLa細胞、およびNBT2ラット膀胱癌腫細胞に見出されているためである。そのような広い発現は、p110βイソフォームがシグナリング経路において広く重要であることを示唆する。
PI 3-キナーゼのp110δイソフォームの同定は、Chantry et al.,J.Biol.Chem.,272:19236-41（1997）に記載されている。ヒトp110δイソフォームは組織−制限様式で発現されることが観察された。それはリンパ球およびリンパ系組織において高レベルで発現され、これは、該蛋白質が免疫系におけるPI 3-キナーゼ-媒介シグナリングにおいて役割を演じるであろうことを示唆する。p110δイソフォームに関する詳細もまた、各々、引用して援用する米国特許第5,858,753号:第5,822,910号:および第5,985,589号に見出すことができる。また、Vanhaesebroeck et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,94:4330-5（1997）、および国際公開番号WO 97/46688参照。
PI3Kα、β、およびδサブタイプの各々において、p85サブユニットは、そのSH2ドメインの、標的蛋白質中の（適当な配列の関係で存在する）リン酸化チロシン残基との相互作用によって、PI 3-キナーゼを原形質膜に極小化させるように働く（Rameh et al.,Cell,83:821-30（1995））。p85の2つのイソフォーム、普遍的に発現されるp85α、および脳およびリンパ系組織で主として見出されるp85βが同定されている（Volinia et al.,Oncogene,7:789-93（1992））。p85サブユニットの、PI 3-キナーゼp110α、βまたはδ触媒サブユニットへの会合は、これらの酵素の触媒活性および安定性に必要なように見える。加えて、Ras蛋白質の結合もまたPI 3-キナーゼ活性をアップレギュレートする。
p110γのクローニングは、酵素のPI3Kファミリー内のなおさらなる複雑性を明らかとした（Stoyanov et al.,Science,269:690-93（1995））。p110γイソフォームはp110αおよびp110βに密接に関連し（触媒ドメインにおいて45ないし48%同一性）、しかしながら、記載するように、標的化サブユニットとしてp85を使用しない。その代わり、p110γは、そのアミノ末端近くに、「プレックストリン相同性ドメイン」と言われるさらなるドメインを含有する。このドメインは、p110γと、ヘテロトリマーGプロテインのβγサブユニットとの相互作用を可能とし、この相互作用はその活性を調節するように見える。
PI3Kガンマについてのp101調節サブユニットは元来ブタでクローン化され、引き続いてヒトオルソログが同定された（Krugmann et al.,J.Biol.Chem.,274:17152-8（1999））。p101のN-末端領域とp110γのN-末端領域との相互作用は、前記したGβγを関するPI3Kγ活性化について臨界的であるように見える。
構成的に活性なPI3Kポリペプチドは、国際公開番号WO 96/25488に記載されている。この公開は、相互-SH2（iSH2）領域として知られたp85の102-残基断片がリンカー領域を介してネズミp110のN-末端に融合したキメラ融合蛋白質の調製を開示する。p85 iSH2度メインは、見かけ上、無傷p85と匹敵するようにPI3K活性を活性化することができる（Klippel et al.,Mol.Cell.Biol.,14:2675-85（1994））。
かくして、PI 3-キナーゼは、それらのアミノ酸同一性によって、またはそれらの活性によって規定することができる。この増大する遺伝子ファミリーのさらなるメンバーは、
Saccharomyces cerevisiaeのVps34 TOR1、TOR2を含めたより離れて関連する脂質およびプロテインキナーゼ（およびFRAPおよびmTORのようなそれらの哺乳動物ホモログ）、運動失調、毛細管拡張症、遺伝子産物（ATR）、およびDNA-依存性プロテインキナーゼ（DNA-PK）の触媒サブユニットを含む。一般に、Hunter,Cell,83:1-4（1995）参照。
また、PI 3-キナーゼは、白血球活性化の多数の態様に関与するように見える。p85-関連PI 3-キナーゼ活性は、抗原に応答してのT-細胞の活性化についての重要な共刺激分子である、CD28の細胞質ドメインと物理的に会合することが示されている（Pages et al.,Nature,369:327-29（1994）;Rudd,Immunity, 4:527-34（1996））。CD28を介するT細胞の活性化は、抗原による活性化に対する閾値を降下させ、増殖応答の大きさおよび持続を増大させる。これらの効果は、インターロイキン-2（IL-2）、重要なT細胞増殖因子を含めた多数の遺伝子の転写の増大にリンクされる（Fraser et al.,Science,251:313-16（1991））。それがもはやPI 3-キナーゼと相互作用しないようなCD28の突然変異は、IL2生産を開始させないことを導き、これは、T細胞活性化におけるPI 3-キナーゼに対する重要な役割を示唆する。
酵素のファミリーの個々のメンバーに対する特異的阻害剤は、各酵素の機能を解読するための貴重なツールを提供する。2つの化合物、LY294002およびウォルトマンニンは、PI 3-キナーゼ阻害剤として広く用いられてきた。しかしながら、これらの化合物は非特異的PI3K阻害剤である。というのは、それらはクラスI PI 3-キナーゼの4つのメンバーの間を識別しないためである。例えば、種々のクラスI PI 3-キナーゼの各々に対するウォルトマンニンのIC50値は1ないし10nMの範囲にある。同様に、これらのPI 3-キナーゼの各々に対するLY294002についてのIC50値は約1μMである（Fruman et al.,Ann.Rev.Biochem.67:481-507（1998））。よって、個々のクラスI PI 3-キナーゼを研究するにおけるこれらの化合物の利用性は制限されている。
Figure 2007537291
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 ウォルトマンニンを用いる研究に基づき、PI 3-キナーゼの機能が、やはり、G-プロテインカップルド受容体を介する白血球シグナリングのいくつかの態様に必要である証拠が存在する（Thelen et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,91:4960-64）1994））。さらに、ウォルトマンニンおよびLY294002は好中球の移動およびスーパーオキシドの放出をブロックすることが示されている。しかしながら、これらの化合物は、PI3Kの種々のイソフォームの間を識別しないため、いずれの特定のPI3Kイソフォームまたは複数イソフォームがこれらの現象に関与するかは依然として明らかでない。
前記考慮に鑑みると、細胞内局在性、活性化状態、基質親和性などを含めた、PI 3-キナーゼ酵素の構造的および機能的特徴に関して現存の知識が不足しているのは明らかである。さらに、これらの酵素が正常および疾患組織双方で果たす機能は解明されるべきである。特に、白血球におけるPI3Kδの機能はこれまでに特徴付けられておらず、ヒト生理学におけるその機能に関する知識は制限されたままである。他のPI3Kイソフォームがこれらの組織で共発現するため、これまで、各酵素の活性を分離するための努力が混乱してきた。さらに、種々のPI3Kイソ酵素の活性の分離は、選択的阻害特徴を証明する阻害剤の同定なくしては可能でないだろう。事実、出願人らは、現在、PI3Kイソ酵素のそのような選択的または良好に特異的阻害剤が証明されたかを知らない。
かくして、PI3Kδポリペプチドのさらなる構造的特徴付けに対する要望が当該分野で存在する。PI3Kδの機能的特徴付けに対する要望も存在する。さらに、PI3Kδの理解は、p110δと、その調節サブユニットとの、および細胞における他の蛋白質との構造的相互作用に関してさらなる精緻化を必要とする。各イソ酵素の機能が良好に特徴付けることができるような、PI3Kイソ酵素の選択的または特異的阻害剤に対する要望も存在する。特に、PI3Kδの選択的または特異的阻害剤は、このイソ酵素の役割を調べるのに、およびイソ酵素の活性を調節するための医薬の開発のために望ましい。
本発明の一つの態様は、ヒトPI3Kδの生物学的活性を阻害できる化合物を提供することである。本発明のもう1つの態様は、他のPI3Kイソフォームと比較してPI3Kδを選択的に阻害する化合物を提供することである。本発明のさらにもう1つの態様は、ヒトPI3Kδの活性を選択的に調節し、それにより、PI3Kδ機能不全によって媒介される疾患の医療的処置を促進する方法を提供することである。本発明のなおもう1つの態様は、ヒトPI3Kδの機能を特徴付ける方法を提供することである。
本発明のもう1つの態様は、白血球を、白血球においてホスファチジルイノシトール3-キナーゼデルタ（PI3Kδ）活性を選択的に阻害する化合物と接触させることを含む、白血球機能を妨害する方法を提供することである。白血球は、好中球、Bリンパ球、Tリンパ球、および好塩基球よりなる群から選択される細胞を含むことができる。
例えば、白血球が好中球を含む場合、該方法は、刺激されたスーパーオキシドの放出、刺激されたエキソサイトーシス、および化学走性移動よりなる群から選択される少なくとも一つの好中球機能を妨害することを含む。好ましくは、該方法は、好中球による細菌ファボサイトーシス、または細菌殺傷を実質的に妨害しない。白血球がBリンパ球を含む場合、該方法は、Bリンパ球の増殖、またはBリンパ球による抗体生産を妨害することを含む。白血球がTリンパ球を含む場合、該方法はTリンパ球の増殖を妨害することを含む。白血球が好塩基球を含む場合、該方法は、好塩基球によるヒスタミン放出を妨害することを含む。
本発明の方法において、PI3Kδ阻害剤は選択的であることが好ましい。PI3Kδ阻害剤は、生化学アッセイにおいて、p110αに対してp110δの阻害につき少なくとも約100倍選択的であり、p110βに対して少なくとも約40倍選択的であり、およびp110γに対して少なくとも約10倍選択的であるのが好ましい。
本発明の化合物はPI3Kδ活性を阻害でき、構造式（I）:
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 ［式中、XおよびYは、独立してNまたはCRcであり;
ZはN-R7またはOであり
R1は同一であって、水素、ハロ、C1-3アルキルである;
R2およびR3は、独立して、水素、ハロ、またはC1-3アルキルである;
R4は水素、ハロ、ORa、CN、C2-6アルキニル、C（=O）Ra、C（=O）NRaRb、C3-6ヘテロシクロアルキル、C1-3アルキレンC3-6ヘテロシクロアルキル、OC1-3アルキレンORa、OC1-3アルキレンNRaRb、OC1-3アルキレンC3-6シクロアルキル、OC3-6ヘテロシクロアルキル、OC1-3アルキレンC≡CH、またはOC1-3アルキレンC（=O）NRaRbであり;
R5はC1-3アルキル、CH2CF3、フェニル、CH2C≡CH、C1-3アルキレンORe、C1-4アルキレンNRaRb、またはC1-4アルキレンNHC（=O）ORaであり;
R6は水素、ハロ、またはNRaRbであり;
R7は水素であるか、あるいはR5およびR7はそれらが結合する原子と一緒になって、5-または6-員飽和環を形成し;
R8はC1-3アルキル、ハロ、CF3、またはCH2C3-6ヘテロシクロアルキルであり;
nは0、1、または2であり;
Raは水素、C1-4アルキル、またはCH2C6H5であり;
Rbは水素またはC1-3アルキルであり、および
Rcは水素、C1-3アルキル、またはハロであり;
ここに、R1基が水素とは異なる場合、R2およびR4は同一である］
またはその医薬上許容される塩、またはプロドラッグ、または溶媒和物（例えば、水和物）を有する。
本発明のもう1つの態様は、構造式（II）:
Figure 2007537291
 ［式中、X、Y、Z、R1ないしR8、Ra、Rb、Rc、およびnは前記定義の通りである］
の、PI3Kδ活性を阻害できる化合物、またはその医薬上許容される塩、またはプロドラッグ、または溶媒和物（例えば、水和物）を提供することである。
本発明のもう1つの態様は、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の構造式（I）または（II）の化合物を投与することを含む、好中球によって媒介される医学的疾患を治療する方法を提供することである。該方法に従って治療することができる例示的医学的疾患は、刺激されたスーパーオキシドの放出、刺激されたエキソサイトーシス、および化学走性移動よりなる群から選択される望ましくない好中球機能によって特徴付けられる疾患を含む。好ましくは、該方法によると、好中球によるファゴサイトーシス活性または細菌殺傷は実質的に阻害されない。
本発明のさらにもう1つの態様は、破骨細胞を、構造式（I）または（II）の化合物と接触させることを含む、破骨細胞の機能を妨害する方法を提供することである。
本発明のもう1つの態様は、治療有効量の構造式（I）または（II）の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物において骨吸収障害を緩和する方法を提供することである。該方法による治療に適用できる好ましい骨吸収障害は骨粗鬆症である。
本発明のなおもう1つの態様は、造血系起源の癌細胞を構造式（I）または（II）の化合物と接触させることを含む、該癌細胞の成長または増殖を阻害する方法を提供することである。該方法はリンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病よりなる群から選択される癌の成長または増殖を阻害するのに有利であり得る。
本発明のもう1つの態様は、PI3Kδポリペプチドを構造式（I）または（II）の化合物と接触させることを含む、PI3Kδポリペプチドのキナーゼ活性を阻害する方法を提供することである。
本発明のさらにもう1つの態様は、白血球を構造式（I）または（II）の化合物と接触させることを含む、白血球機能を妨害する方法を提供することである。
本発明のもう1つの態様は、生化学および細胞ベースのアッセイにおいてPI3Kδ活性を阻害し、PI3Kδ活性が過剰または望ましくない医学的疾患を治療するにおいて治療的利点を呈する構造式（I）または（II）の化合物を提供することである。
本発明のもう1つの態様は、構造式（I）または（II）の1以上の化合物を含む医薬組成物、および治療的処置における該組成物の使用を提供することであり、ここに、イン・ビボまたはエクス・ビボにおいて、PI3Kδポリペプチドの阻害が治療的利点を供するか、あるいは研究的または診断的興味があるものである。
本発明のもう1つの態様は:
a）構造式（I）または（II）の化合物を含む医薬組成物;および
b）PI3Kδ活性によって媒介される疾患または障害の治療において該組成物が有用であることを規定する添付文書を所望により、さらに含む容器;
を含む、ヒト医薬使用のための製品を提供することである。
本発明のもう1つの態様は:
a）構造式（I）または（II）の化合物を含む医薬組成物;および
b）骨吸収障害、または造血系起源の癌の治療において該組成物が有用であることを規定する添付文書を所望により、さらに含む容器;
を提供することである。
本発明のこれらおよび他の態様および利点は、本発明の範囲を限定することなく本発明の理解を増強させるために掲げる好ましい実施形態の以下の詳細な記載から明らかになるであろう。
好ましい実施形態の詳細な記載
本発明は、PI3Kδの活性を選択的に阻害する化合物を提供する。本発明は、細胞、特に、白血球、破骨細胞、および癌細胞においてPI3Kδイソ酵素の活性を選択的に調節する方法を含めた、PI3Kδ活性を阻害するための化合物の使用方法をさらに提供する。該方法はイン・ビトロ、イン・ビボ、およびエクス・ビボ適用を含む。
特に利点があるのは、PI3Kδ活性によって媒介される疾患または障害を緩和するための臨床的設定において、PI3Kδ活性を選択的に調節するために本発明の化合物を使用する方法である。かくして、過剰なまたは不適切なPI3Kδ活性によって特徴付けられる疾患または障害の治療は、PI3Kδの選択的モジュレータの投与を介してなすことができる。
さらに、本発明は、構造式（I）または（II）の選択的PI3Kδ阻害剤を含む医薬組成物を提供する。また、選択的PI3Kδ阻害剤化合物（または該化合物を含む医薬組成物）および該化合物を用いるための使用説明書を含む製品が提供される。本発明の他の方法は、イソ酵素の生理学的役割のさらなる特徴付けを可能とすることを含む。
本明細書中に記載された方法は、イン・ビトロ、イン・ビボ、またはエクス・ビボでの細胞を含めた細胞においてPI3Kδの活性を選択的に阻害し、好ましくは特異的に阻害する化合物の使用から利点を得る。本発明の方法によって治療される細胞は、内因性PI3Kδを発現するものを含み、ここで、内因性とは、PI3Kδポリペプチドまたはその生物学的に活性な断片をコードする1以上のポリヌクレオチドの、細胞への組換え導入なくして、PI3Kδを細胞が発現することを示す。また、本発明は、外因性PI3Kδを発現する細胞の使用も含み、ここで、PI3Kδまたはその生物学的に活性な断片をコードする1以上のポリヌクレオチドは組換え手法を用いて細胞に導入されている。
細胞はイン・ビボのものであり得、すなわち、生きた対象、例えば、ヒトを含めた哺乳動物におけるものであり得、ここで、PI3Kδ阻害剤を治療的に用いて、対象におけるPI3Kδ活性を阻害することができる。別法として、細胞は、エクス・ビボまたはイン・ビトロ方法のために、個別細胞として、または組織において単離することができる。本発明に含まれるイン・ビトロ方法は、PI3Kδ酵素またはその生物学的に活性な断片を、本発明の阻害剤化合物と接触させる工程を含むことができる。PI3Kδ酵素は精製され単離された酵素を含むことができ、ここで、該酵素は天然源（例えば、組換え技術による修飾なくしてPI3Kδポリペプチドを正常に発現する細胞または組織）から単離され、あるいは外因性酵素を発現するよう組換え技術によって改変された細胞から単離される。
本発明の化合物は強力にP110δを阻害する。効力は、典型的には、ある結果を達成するのに必要な化合物の濃度として表される。効力がより大きくなると、その意図した機能を果たすのに必要な化合物は少なくなる。イン・ビトロ効力は、典型的には、用量−応答アッセイを用いて測定されたIC50値換算で表される。IC50値は、効果が全く観察されない、または最小の効果が観察される濃度から、部分的効果が観察されるより高い濃度を経て、最大効果が観察される飽和濃度に至るまでの濃度範囲で対象化合物を感受性アッセイ系と接触させることによって測定することができる。理論的には、阻害剤化合物の用量−応答効果のそのようなアッセイは、logスケールにプロットした場合に濃度の関数として阻害の程度を表すシグモイド曲線として記載することができる。また、該曲線は、理論的には、p110δ酵素の活性を、アッセイで観察された最小と最大の酵素活性の差異の50%のレベルまで低下させるのに十分な濃度のポイントを通る。この濃度は、50%阻害における阻害濃度またはIC50値と定義される。
IC50値は、当業者によく知られた慣用的生化学（無細胞）アッセイ技術または細胞ベースのアッセイ技術を用いて決定することができる。そのようなアッセイの例は後に実施例にて供される。好ましくは、IC50値は、少なくとも2回関連アッセイを行うことによって得られ、IC50値は、個々の値の平均（代数平均、または「平均」）として表される。より好ましくは、アッセイは3ないし10（それ以上）回反復され、IC50値は得られた値の平均として表される。なおより好ましくは、アッセイは、当業者に知られた統計学的方法を用い、統計学的に信頼性がある平均IC50値を生じるのに十分な多数回行われる。
式（I）および（II）の化合物はPI3Kδに対して予期せぬほど低いIC50値を呈し、これは予期せぬほど高いイン・ビトロ効力に対応する。種々の実施形態において、式（I）および（II）の化合物は、後の実施例14に記載されるようにアッセイした場合、約250nM未満、約200nM未満、約150nM未満、約125nM未満、約100nM未満、約75nM未満、約50nM未満、約25nM未満、約10nM未満、他の場合には約5nM未満のPI3Kδ IC50値を呈する。他の実施形態において、本発明の化合物は約0.1nMないし約5nMのIC50値を呈する。
式（I）および（II）の化合物は選択的PI3Kδ阻害剤である。本明細書中で用いる用語「選択的PI3Kδ阻害剤」とは、PI3Kファミリーの他のイソ酵素よりも効果的にPI3Kδイソ酵素を阻害する化合物をいう。「選択的PI3Kδ阻害剤」化合物は、慣用的にかつ上位概念的にPI3K阻害剤と命名される化合物、例えば、ウォルトマンニンまたはLY294002よりもPI3Kδに対してより選択的であると理解される。それに伴い、ウォルトマンニンおよびLY294002は「非選択的PI3K阻害剤」と見なされる。さらに、本発明の化合物はPI3Kδの発現または活性を選択的に負に調節し、本発明の治療方法で用いられる許容される薬理学的特性を保有する。
従って、選択的阻害剤は、別法として、PI3Kαに対するIC50値よりも少なくとも約50倍、少なくとも約100倍、少なくとも約150倍、少なくとも約200倍、少なくとも約250倍、少なくとも約300倍、少なくとも約350倍、少なくとも約400倍、少なくとも約500倍、少なくとも約600倍、少なくとも約700倍、少なくとも約800倍、少なくとも約900倍または少なくとも約1000倍低い、PI3Kδに関する50%阻害濃度（IC50）を呈する少なくとも1つの化合物をいうと理解することができる。別の実施形態において、用語選択的阻害剤は、PI3Kγに対するIC50よりも少なくとも約5倍、少なくとも約10倍、少なくとも約20倍、少なくとも約30倍、少なくとも約40倍、少なくとも約50倍、少なくとも約60倍、少なくとも約70倍、少なくとも約80倍、少なくとも約90倍、または少なくとも約100倍低い、PI3Kδに関するIC50を呈する少なくとも1つの化合物をいうと理解することができる。さらなる実施形態において、用語選択的阻害剤は、PI3Kβに対するIC50よりも少なくとも約5倍、少なくとも約10倍、少なくとも約20倍、少なくとも約30倍、少なくとも約40倍、少なくとも約50倍、少なくとも約75倍、少なくとも約100倍、少なくとも約125倍、少なくとも約150倍、少なくとも約175倍、少なくとも約200倍、少なくとも約250倍、少なくとも約300倍、または少なくとも約350倍低い、PI3Kδに関するIC50を呈する少なくとも1つの化合物をいうと理解することができる。選択的阻害剤は、典型的には、前記したように、それらが選択的にPI3Kδを阻害するような量で投与される。
本発明の最も好ましい化合物は、従って、PI3Kδに対して低いIC50値を有し（すなわち、該化合物は強力な阻害剤であり）、PI3Kα、PI3Kβ、およびPI3Kγの少なくとも1つに対してPI3Kδを阻害することに関して選択的である。
「イン・ビボ」は動物またはヒト内のように、生きた対象内を意味する。この意味で、剤は治療的にイン・ビボで用いて、異常に複製する細胞の増殖を遅らせ、または排除することができる。剤はイン・ビボにて予防剤として用いて、異常な細胞増殖、またはそれに伴う兆候の発現を予防することもできる。
「エクス・ビボ」は生きた対象外を意味する。エクス・ビボ細胞集団の例は、ヒトまたは動物からの流体または組織試料のような、細胞培養および生物学的試料を含む。そのような試料は当該分野でよく知られた方法によって得ることができる。例示的な生物学的流体試料は血液、脳脊髄液、尿、唾液を含む。例示的組織試料は腫瘍およびバイオプシーを含む。この意味で、本発明の化合物は治療的および実験的双方の多数の適用におけるものであり得る。
用語「容器」は、医薬製品を貯蔵し、出荷し、分注し、および／または取り扱うのに適したそのためのいずれのレセプタクルおよびエンクロージャーも意味する。
用語「添付文書」は、医師、薬剤師、または患者が製品の使用に関する告知された上での決定を成すことを可能とするのに必要な安全性および効力のデータと共に、どのようにして製品を投与するかの記載を供する製品に添付される情報を意味する。ヒトまたは動物で用いるのに認可された医薬製品では、認可当局は添付文書の内容を特定することができ、そのような添付文書は製品についての「ラベル」と非公式にいうことができる。
1つの実施形態において、本発明は白血球の機能を阻害する方法を提供する。さらに詳しくは、本発明は、好中球およびTおよびBリンパ球の機能を阻害し、または抑制する方法を提供する。好中球に関しては、予期せぬことに、PI3Kδ活性の阻害が好中球の機能を阻害することが判明した。例えば、本発明の化合物は、刺激されたスーパーオキシドの生産、刺激されたエキソサイトーシス、および化学走性移動のような古典的な好中球の機能の阻害を誘発することが観察された。しかしながら、さらに、本発明の方法は、これらの細胞の他の機能に実質的に影響しないまま、好中球のある種の機能の抑制を可能とすることが観察された。例えば、好中球による細菌のファゴサイトーシスは、本発明の選択的PI3Kδ阻害剤化合物によって実質的に阻害されない。
かくして、本発明は、細菌のファゴサイトーシスを実質的に阻害することなく、好中球の機能を阻害することを含む。本発明による阻害に適した好中球の機能は、PI3Kδの活性または発現によって媒介されるいずれの機能も含む。そのような機能は、限定されるものではないが、刺激されたスーパーオキシドの放出、刺激されたエキソサイトーシスまたは脱顆粒、化学走性移動、血管内皮への付着（例えば、好中球の連結／ローリング、好中球活性のトリガリング、および／または好中球の内皮へのラッチング）、経壁漏出、または内皮を通っての末梢組織への遊走を含む。一般に、これらの機能は集合的に「炎症機能」ということができる。というのは、それらは典型的には炎症への好中球の応答に関するためである。好中球の炎症機能は、これらの細胞によって呈される細菌殺傷機能、例えば、細菌のファゴサイトーシスおよび殺傷から区別することができる。従って、本発明は、さらに、好中球の炎症機能の1以上が異常であるかまたは望ましくない疾患状態を治療する方法を含む。
本発明の化合物を用いて、ここに引用して援用する、US 2005/0043239 A1に開示されているように、少なくとも1つの外因性因子によって刺激される外因性免疫応答を実質的に阻害することなく、少なくとも1つの内因性因子によって刺激された内因性免疫応答を阻害することができる。また、本発明の化合物を用いて、US 2005/0043239 A1に開示されているように、免疫応答性を実質的に阻害することなく、少なくとも1つの内因性因子によって刺激された内因性免疫応答を阻害することもできる。従って、本発明の化合物は、感染と戦う能力を危うくすることなく、少なくとも1つの内因性因子によって刺激された望ましくない内因性免疫応答に関連する疾患の治療を有利には可能とする。
本発明の化合物は、US 2005/0054614 A1に開示されたように、白血球の蓄積を阻害するのに用いることもできる。該化合物は、US 2005/0043239 A1に開示されたように、白血球の内皮細胞への連結を阻害し、および炎症した組織への白血球の移行を阻害するのに用いることもできる。したがって、本発明の化合物は、有利には、白血球が傷害の部位または炎症した組織に蓄積することが判明している炎症性疾患を有する個体の治療を可能とする。
さらに、PI3Kδは、B細胞及びT細胞を含めた、リンパ球の誘導増殖において役割を演じることが確立されている。さらに、PI3Kδは、B細胞による抗体の誘導分泌において役割を演じるように見える。本発明の選択的PI3Kδ阻害剤化合物を使用して、これらの現象がPI3Kδの阻害によって無くすることができることが確立されている。かくして、本発明は、リンパ球の増殖を阻害するために、またはBリンパ球による抗体生産を阻害するために、構造式（I）または（II）の化合物を用いる方法も含む。本発明によって可能とされる他の方法は、これらのリンパ球機能の1以上が異常な、または望ましくない疾患状態を治療する方法を含む。
本発明の方法は、構造式（I）または（II）の化合物を用いて実施することができる。該方法は、該化合物のラセミ混合物、または特定のエナンチオマーを用いて行うことができる。好ましい実施形態において、該化合物のS-エナンチオマーを本発明の方法で利用する。
該方法は、例えば、本発明の以下の化合物を用いて実施することができるが、本発明はこれらの化合物に限定されない。例示的な化合物は5-メチル‐3-フェニル‐2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン‐4-オン；2-［1-（2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）- エチル］-3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-2-［1-（2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-エチル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；5-メチル-3-フェニル-2-［1-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；5-メチル-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン）-6-イルアミノ］-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［2-ベンジルオキシ-1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-2-ベンジルオキシ-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［2-ベンジルオキシ-1-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［2-ベンジルオキシ-1-（2-フルオロ-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（4-フルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（4-フルオロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（4-フルオロ-フェニル）-2-［1-（2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（4-フルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；5-メチル-3-フェニル-2-［1-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；3-（3-フルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）エチル］-3-（3-フルオロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（3-フルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；5-メチル-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イル）-ピロリジン-2-イル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［2-ヒドロキシ-1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；5-メチル-3-フェニル-2-［フェニル-（9H-プリン-6-イルアミノ）-メチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-フェニル-メチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［（2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ）-フェニル-メチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；5-メチル-3-フェニル-2-［フェニル-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-メチル］-3H-キナゾリン-4-オン；5-フルオロ-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）エチル］-5-フルオロ-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-クロロ-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；［5-（5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル）-5-（9H-プリン-6-イルアミノ）-ペンチル］-カルバミン酸ベンジルエステル；［5-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-5-（5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル）-ペンチル］-カルバミン酸ベンジルエステル；［4-（5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル）-4-（9H-プリン-6-イルアミノ）-ブチル］-カルバミン酸ベンジルエステル；［4-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-4-（5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル）-ブチル］-カルバミン酸ベンジルエステル；3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［5-アミノ-1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-ペンチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン）;2-［5-アミノ-1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-ペンチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（2,6-ジメチル-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（2,6-ジメチル-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；5-モルホリン-4-イルメチル-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-モルホリン-4-イルメチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン;2-［4-アミノ-1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-ブチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン;6-フルオロ-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-6-フルオロ-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［2-tert-ブトキシ-1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（3-メチル-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（3-メチル-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン;3-（3-クロロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（3-クロロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（3-フルオロ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）エチル］-3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-5-フルオロ-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；5-クロロ-3-（3-フルオロ-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-クロロ-3-（3-フルオロ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン；3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-トリフルオロメチル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン；3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン;3-（3,5-ジクロロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；3-（2,6-ジクロロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（2,6-ジクロロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン；5-クロロ-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-5-クロロ-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；5-メチル-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-ブチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-ブチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（3,5-ジクロロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン；5-メチル-3-（3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-（3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（5-ブロモ-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-エチル-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン;5-メチル-2-［1-（5-メチル-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-エチル］-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（5-フルオロ-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［2-ヒドキシ-1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン;3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3‐（3,5-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（5-ブロモ-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-エチル］-3-（3-フルオロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン;3-（3-フルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（5-メチル-7H-ピロロ［2,3-d］ビリミジン-4-イルアミノ）-エチル］-3H-キンゾリン-4-オン;3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン;6,7-ジフルオロ-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;6-フルオロ-3-（3-フルオロ-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;2-［4-ジエチルアミノ-1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-ブチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン;5-フルアロ-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン;3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;6-フルオロ-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;5-フルオロ-2-［1-（2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン;3-（3-フルオロ-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;5-クロロ-3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン;3-（2,6-ジフロオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;5-メチル-3-フェニル-2-［3,3,3-トリフルオロ-1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン;3-（3-ヒドロキシ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;3-（3-メトキシ-フェニル）-5-メチル-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ］
エチル｝-3H-キナゾリン-4-オン;3-［3-（2-ジメチルアミノ-エトキシ）-フェニル］-5-メチル-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ］-エチル｝-3H-キナゾリン-4-オン;3-（3-シクロプロピルメトキシ-フェニル）-5-メチル-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ］-エチル｝-3H-キナゾリン-4-オン;5-メチル-3-（3-プロプ-2-イニルオキシ-フェニル）-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ］エチル｝-3H-キナゾリン-4-オン;2-｛1-［2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ］エチル｝-3-（3-ヒドロキシフェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン;2-｛1-［2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ］エチル｝-3-（3-メトキシフェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン;2-｛1-［2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ］エチル｝-3-（3-シクロプロピルメトキシフェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン;2-｛1-［2-アミノ-9H-プリン6-イルアミノ］エチル｝-5-メチル-3-（3-プロプ-2-イニルオキシ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン;3-（3-エチニル-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;3-｛5-メチル-4-オキソ-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-4H-キナゾリン-3-イル｝-ベンゾニトリル;3-｛5-メチル-4-オキソ-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-4H-キナゾリン-3-イル｝-ベンズアミド;3-（3-アセチル-フェニル）-5-メチル-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ］-エチル｝-3H-キナゾリン-4-オン;2-（3-（5-メチル-4-オキソ-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ］-エチル｝-4H-キナゾリン-3-イル-フェノキシアセタミド;5-メチル-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ］-エチル｝-3-［3-（テトラヒドロピラン-4-イルオキシ）-フェニル］-3H-キナゾリン-4-オン;3-［3-（2-メトキシ-エトキシ）-フェニル］-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;6-フルオロ-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）エチル］-3-［3-（テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ）-フェニル］-3H-キナゾリン-4-オン;3-［3-（3-ジメチルアミノ-プロポキシ）-フェニル］-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（3-エチニル-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン;3-｛2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル｝-ベンゾニトリル;3-｛2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル｝-ベンズアミド;3-｛2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル｝-ベンズアミド;5-メチル-3-（3-モルホリン-4-イル-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-（3-モルホリン-4-イル-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-［3-（2-メトキシ-エトキシ）-フェニル］-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-［3-（2-ジメチルアミノ-エトキシ）-フェニル］-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-ブタ-3-イニル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-ブタ-3-イニル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン;5-クロロ-3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-5-クロロ-3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-クロロ-3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン;3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-6-フルオロ-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;5-クロロ-3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-5-クロロ-3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン;5-メチル-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルオキシ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オンを含む。
本発明の方法は、PI3Kδ阻害活性を呈する化合物を用いて実施することができる。特に、本発明の方法は、一般構造式（I）:
Figure 2007537291
 ［式中、XおよびYは、独立して、NまたはCRcであり；
ZはN-R7またはOであり；
R1は同一であって、水素、ハロ、またはC1-3アルキルであり；
R2およびR3は、独立して、水素、ハロ、またはC1-3アルキルであり；
R4は水素、ハロ、ORa、CN、C2-6アルキニル、C（=O）Ra、C（=O）NRaRb、C3-6ヘテロシクロアルキル、C1-3アルキレンC3-6ヘテロシクロアルキル、OC1-3アルキレンORa、OC1-3アルキレンNRaRb、OC1-3アルキレンC3-6シクロアルキル、OC3-6ヘテロシクロアルキル、OC1-3アルキレンC≡CH，またはOC1-3アルキレンC（=O）NRaRbであり；
R5はC1-3アルキル、CH2CF3、フェニル、CH2C≡CH、C1-3アルキレンORe、C1-4アルキレンNRaRb、またはC1-4アルキレンNHC（=O）ORaであり；
R6は水素、ハロ、またはNRaRbであり；
R7は水素であるか、R5およびR7はそれらが結合する原子と一緒になって、5-または6-員飽和環を形成し；
R8はC1-3アルキル、ハロ、CF3、またはCH2C3-6ヘテロシクロアルキルであり；
nは0、1、または2であり；
Raは水素、C1-4アルキル、またはCH2C6H5であり；
Rbは水素またはC1-3アルキルであり；および
Rcは水素、C1-3アルキル、またはハロであり；
ここに、R1基が水素とは異なる場合、R2およびR4は同一である］
を有する化合物、またはその医薬上許容される塩、またはプロドラッグ、または溶媒和物（例えば、水和物）を用いて行うことができる。
本発明の化合物は、PI3Kδ活性の選択的阻害剤である。該化合物は、生化学アッセイにおいてPI3Kδの阻害を呈し、細胞ベースのアッセイにおいて、PI3Kδ−発現細胞の機能を選択的に妨害する。本明細書中に記載するように、本発明の化合物は、好中球および他の白血球におけるある種の機能、ならびに破骨細胞の機能を阻害する能力を示した。
一般に、本発明の化合物は、一般構造式（I）または（II）またはその医薬上許容される塩、またはプロドラッグ、または溶媒和物を有する。
Figure 2007537291
Figure 2007537291
 ［式中、X、Y、Z、R1ないしR8、Ra、Rb、Rcおよびnは前記定義の通りである］
本発明による他の化合物に対する増大した効力を呈する種々の実施形態において、R8はC1-3アルキル、F、Cl、またはCF3である。別法として、そのような実施形態において、nは（R8置換基がないように）0である。
そのような増大した効力を呈する他の実施形態において、X およびYは独立して、NまたはCHである。増大した効力を呈するさらなる実施形態において、XはNであって、YはCHである。別法として、XおよびYは双方がCHであるようにすることもできる。増大した効力を呈するさらなる実施形態において、R6は水素、ハロ、またはNH2である。
予期せぬことにPI3Kδに対する効力は、R1が同一である場合に保存される。構造式（I）および（II）において、R2およびR4は異なり得るが、R1はHであるものとする。R1がHである場合、フェニル環置換基をキナゾリン環に連結する結合の周りに自由な回転が予期せぬことに許され、該化合物は、有利には、アトロプ異性を呈しない（すなわち、複数のジアステレオマーの形成が回避される）。別法として、R2およびR4は、該化合物が有利にはアトロプ異性を呈しないように同一であり得る。
本明細書中で用いるように、用語「アルキル」は、示された数の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖炭化水素基、例えば、メチル、エチル、および直鎖および分岐鎖のプロピルおよびブチル基と定義される。
用語「C1-3アルキレン」および「C1-4アルキレン」は、示された数の炭素原子、および対応するアルキル基よりも1つ少ない水素を含有する炭化水素基と定義される。
用語「C2-6アルキニル」は、示された数の炭素原子および炭素−炭素三重結合を含有する炭化水素基と定義される。
用語「C3-6シクロアルキル」は、示された数の炭素原子を含有する環状炭化水素基と定義される。
用語「C2-6ヘテロシクロアルキル」は、該環がO、NRa、およびSよりなる群から選択される1または2のヘテロ原子を含有することを除いてシクロアルキルと同様に定義される。
用語「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロ、およびヨードと定義される。
好ましい実施形態において、ZはN-R7であって、XおよびYを含有する二環の環系は
Figure 2007537291
 である。
他の好ましい実施形態において、R1は水素、フルオロ、クロロ、メチル、または
Figure 2007537291
 であり；R2は水素、メチル、クロロ、またはフルオロであり；R3は水素、またはフルオロであり；R6はNH2、水素またはフルオロであり；R7は水素であるか、あるいはR5およびR7は一緒になって
Figure 2007537291
 を形成し；R8はメチル、トリフルオロメチル、クロロ、またはフルオロであり；R4は水素、フルオロ、クロロ、OH、OCH3、OCH2C≡CH、O（CH2）2N（CH3）2、C（=O）CH3、C≡CH、CN、C（=O）NH2、OCH2C（=O）NH2、O（CH2）2OCH3、O（CH2）2N（CH3）2、
Figure 2007537291
 およびR5はメチル、エチル、プロピル、フェニル、CH2OH、CH2OCH2C6H5、CH2CF3、CH2OC（CH3）3、CH2C≡CH、（CH2）3N（C2H5）2、（CH2）3NH2、（CH2）4NH2、（CH2）3NHC（=O）OCH2C6H5、または（CH2）4NHC（=O）OCH2C6H5であり；Rcは水素、メチル、フルオロ、またはブロモであり；およびnは0または1である。
一般に、生物学的系は、それらが暴露される化合物の絶対的な立体化学性質に対して非常に感受性である応答を呈することができることが認められている。E.J.Ariens,Medicinal Research Reviews, 6:451-66(1986); E.J.Ariens,Medicinal Research Reviews, 7:367-87(1987); K.W.Fowler, Handbook of Stereoisomers: Therapeutic Drugs, CRC Press, edited by Donald P.Smith, pp.35-63（1989）;およびS.C.Stinson, Chemical and Engineering News, 75:38-70（1997）参照。
従って、本発明の化合物は、構造式（I）の全ての可能な立体異性体および幾何学的異性体を含み、ラセミ化合物のみならず、同様に光学的に活性な異性体も含む。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、構造式（II）に描かれるように、化合物（I）のS−エナンチオマーである。
構造式（I）の化合物が単一のエナンチオマーとして望まれる場合、それは、最終生成物の分割によって、またはいずれかの異性体的に純粋な出発物質からの立体特異的合成、またはキラル補助試薬の使用によってのいずれかにより得ることができる。例えば、Z.Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry, 8(6), pages 883-88（1997）参照。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は、当該分野で公知のいずれかの適当な方法によって達成することができる。本発明の化合物の具体的な立体異性体、特に、S-エナンチオマーはPI3Kδのキナーゼ活性を阻害する優れた能力を呈する。
本明細書中で用いるように、用語「プロドラッグ」とは、例えば、加水分解によって構造式（I）または（II）を有する化合物にイン・ビボにて容易に変換される化合物をいう。プロドラッグの設計は、一般に、Hardma et al., (Eds.), Goodman and GilmanのThe Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., pp.11-6（1996）で議論されている。プロドラッグの徹底的な議論は、Higuchi et al., Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol.14, ASCD Symposium Series, およびRoche (ed.), “Bioreversible Carriers in Drug Design,” American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)に供される。
簡単に述べれば、薬物の投与に続いて、身体からの排出またはいくらかの生物変換が起こり、それにより、該薬物の生物学的活性は低下し、または排除される。別法として、生物変換プロセスは、最初に投与された薬物と比較して、それ自体はより活性であるか、または同等に活性である代謝副産物に導くことができる。これらの生物変換プロセスの増大した理解は、生物変換に続いて、それらの変化した状態においてより生理学的に活性となるいわゆる「プロドラッグ」の設計を可能とする。プロドラッグは、従って、生物学的に活性な代謝産物に変換される薬理学的に不活性な化合物を含む。
説明すると、プロドラッグは、例えば、エステルまたはアミド結合の加水分解を介して薬理学的に活性な形態に変換することができ、それにより、得られた生成物上に官能基を導入し、または官能基を露出させる。プロドラッグは内因性化合物と反応して、さらに、化合物の薬理学的特性、例えば、増大した循環半減期を増進する水溶性コンジュゲートを形成するように設計することができる。別法として、プロドラッグは、例えば、グルクロン酸、スルフェート、グルタチオン、アミノ酸、またはアセテートでの官能基上の共有結合修飾を受けるように設計することができる。得られたコンジュゲートは不活化し、尿中に排出され、または親化合物よりも優れたものとすることができる。また、高分子量コンジュゲートは胆汁に排出する酵素切断に付され、循環系に逆に放出され、それにより、もともと投与された化合物の生物学的半減期を効果的に増大させることができる。
PI3Kδ活性の負のレギュレータを同定するための方法
PI3Kδ蛋白質、ならびに生物学的活性を保有するその断片を、種々の薬物スクリーニング技術のいずれかにおいて推定阻害剤化合物をスクリーニングするのに用いることができる。PI3Kδの阻害剤は、その生物学的機能のいずれかを行うPI3Kδの能力を減少させ、または無くする化合物である。そのような化合物の例は、ホスファチジルイノシトールをリン酸化し、または細胞内の適当な構造を標的とするPI3Kδポリペプチドの能力を減少させる剤である。PI3Kδ活性を負に調節する化合物の選択性は、PI3Kδでのその活性を他の蛋白質でのその活性と比較することによって評価することができる。選択的阻害剤は、例えば、抗体、およびPI3Kδポリペプチドに特異的に結合する他の蛋白質またはペプチド、PI3Kδポリペプチドに特異的に結合するオリゴヌクレオチド、およびPI3Kδポリペプチドに特異的に相互作用する他の非ペプチド化合物（例えば、単離された、または合成有機分子）を含む。阻害剤は、PI3Kδポリペプチドの特異的結合パートナーと相互作用することを除き、前記した化合物も含む。
PI3Kδの選択的阻害剤の開発のための現在好ましい標的は、例えば：
（1）他の蛋白質に接触し、および／または細胞内のPI3Kδを局所化するPI3Kδポリペプチドの細胞質領域；
（2）特異的結合パートナーに結合するPI3Kδポリペプチドの領域；
（3）基質に結合するPI3Kδポリペプチドの領域；
（4）調節シグナルに際して活性部位と直接的に相互作用することができる、またはできないPI3Kδポリペプチドのアロステリック調節部位；
（5）多量体化を媒介するPI3Kδポリペプチドの領域；
を含む。例えば、モジュレータの開発のための1つの標的は、p110δ基の活性化および／または細胞下局所化に関与し得る、p85とp110δとの同定された調節性相互作用である。さらに他の選択的モジュレータは、特異的調節またはPI3Kδをコードするヌクレオチド配列を認識するものを含む。PI3Kδ活性のモジュレータは、異常なPI3Kδ活性が関与する広い範囲の疾患および生理学的疾患の治療で治療的に有用であり得る。
従って、本発明は、（a）テスト化合物の存在下でPI3Kδポリペプチドの活性を測定し；（b）テスト化合物の存在下でのPI3Kδポリペプチドの活性を、同等量の参照化合物（例えば、PI3Kδに対して既知の効力を有する化合物）の存在下でのPI3Kδポリペプチドの活性と比較する工程を含む、テスト化合物のPI3Kδポリペプチドの阻害剤としての効力を特徴付ける方法を提供し、ここに、参照の存在下におけるよりもテスト化合物の存在下におけるPI3Kδポリペプチドのより低い活性は、テスト化合物が参照化合物よりも優れた阻害剤であることを示し、および参照の存在下におけるよりもテスト化合物の存在下におけるPI3Kδポリペプチドのより高い活性は、テスト化合物が参照化合物よりも優れない阻害剤であることを示す。
本発明は、さらに、（a）阻害の参照パーセンテージだけPI3Kδポリペプチドの活性を阻害する参照化合物（例えば、本発明のPI3Kδ阻害剤化合物）の量を決定し、それにより、参照化合物についての参照阻害量を規定し；（b）阻害の参照パーセンテージだけPI3Kδポリペプチドの活性を阻害するテスト化合物の量を決定し、それにより、テスト化合物についての参照阻害量を規定し；（c）テスト化合物についての参照阻害量を、参照化合物についての参照阻害量と比較する工程を含む、テスト化合物のPI3Kδポリペプチドの阻害剤としての効力を特徴付ける方法を提供し、ここに、参照化合物についてよりもテスト化合物についてのより低い参照阻害量は、テスト化合物が参照化合物よりも優れた阻害剤であることを示し、および参照化合物についてよりもテスト化合物についてより高い参照阻害量は、テスト化合物が参照化合物よりも優れない阻害剤であることを示す。1つの態様において、該方法は、50％、60％、70％、または80％だけPI3Kδポリペプチドの活性を阻害する化合物の量である参照阻害量を用いる。もう1つの態様において、該方法は、90％、95％、または99％だけPI3Kδポリペプチドの活性を阻害する化合物の量である参照阻害量を使用する。これらの方法は、イン・ビトロ生化学アッセイにおいて、イン・ビトロ細胞ベースのアッセイにおいて、またはイン・ビボアッセイにおいて該化合物の参照阻害量を決定することを含む。
本発明は、さらに、（i）テスト化合物の存在下および不存在下においてPI3Kδポリペプチドの活性を測定し、次いで、（ii）PI3Kδ活性を減少させ、かつPI3Kδへの結合につき本発明の化合物と競合するテスト化合物を阻害剤として同定する工程を含む、PI3Kδ活性の阻害剤を同定する方法を提供する。さらに、本発明は、（i）テスト化合物の存在下および不存在下においてPI3Kδポリペプチドを本発明の化合物と接触させ、次いで、（ii）テスト化合物をPI3Kδ活性の阻害剤として同定する工程を含み、ここに、該化合物はPI3Kδへの結合につき本発明の化合物と競合することを特徴とする、PI3Kδ活性を阻害する化合物を同定する方法を提供する。本発明は、従って、PI3Kδ活性の候補阻害剤につきスクリーニングするための、および／またはそのような阻害剤としての候補の作用様式を確認するための方法を提供する。そのような方法は、平行して他のPI3Kイソフォームに対して使用して、イソフォームを横切る、および／または本発明の化合物に対するテスト化合物の比較活性を確立することができる。
これらの方法において、PI3Kδポリペプチドは、キナーゼ活性を呈するp110δの断片、すなわち、p110δの触媒部位を含む断片であり得る。別法として、PI3Kδポリペプチドはp85のp110δ−結合ドメインからの断片であり得、PI3Kδのアロステリックモジュレータを同定する方法を提供する。該方法は、内因的にまたは外因的にのいずれかにて、PI3Kδまたはそのサブユニットを発現する細胞において使用することができる。従って、そのような方法で使用されるポリペプチドは溶液中で遊離しており、固体支持体に結合し、細胞表面に提示されるように修飾し、または細胞内に局所化することができる。活性の調節、またはPI3Kδポリペプチドおよびテストすべき剤の間の結合複合体の形成を次いで特定することができる。
ヒトPI3Kポリペプチドは、メラノフォアアッセイシステムを含めた、公知であって、当該分野で実施される方法に従って生化学または細胞ベースの抗スループットスクリーニング（HTS）アッセイに使用して、受容体−リガンド相互作用、酵母−ベースのアッセイシステム、および哺乳動物細胞発現システムを調べることができる。レビューについては、Jayawickreme et al., Curr Opin Biotechnol, 8:629-34（1997）参照。自動およびミニアチュア化HTSアッセイもまた考えられ、例えば、Houston et al., Curr Opin Biotechnol, 8:734-40 (1997)に記載されている。
そのようなHTSアッセイを用いて、化合物のライブラリーをスクリーニングし、所望の特性を呈する特定の化合物を同定する。化学ライブラリー、天然産物ライブラリー、およびランダムまたは設計されたオリゴペプチド、オリゴヌクレオチド、または他の有機化合物を含むコンビナトーリアルライブラリーを含めた、化合物のいずれのライブラリーも用いることができる。化学ライブラリーは公知の化合物、公知の化合物の専ら構造的アナログ、または天然産物スクリーニングから同定される化合物を含有することができる。
天然産物ライブラリーは天然源、典型的には、微生物、動物、植物、または海洋生物から単離された物質のコレクションである。天然産物は微生物の醗酵、続いての、醗酵ブロスの単離および抽出、または微生物または組織（植物または動物）それ自体からの直接的抽出によってそれらの源から単離される。天然産物ライブラリーはポリケチド、非リボソームペプチド、およびその（非天然変種を含めた）変種を含む。レビューについては、Cane et al., Science, 282:63-68（1998）参照。
コンビナトーリアルライブラリーはペプチド、オリゴヌクレオチド、または混合物としての他の有機化合物のような多数の関連化合物から構成される。そのような化合物は、比較的簡単に、伝統的な自動合成プロトコル、PCR、クローニング、または専ら合成方法によって設計し、調製される。特に興味深いのはペプチドおよびオリゴヌクレオチドコンビナトーリアルライブラリーである。
興味あるさらに他のライブラリーはペプチド、蛋白質、ペプチドミメティック、マルチパラレル合成コレクション、リコンビナトーリアル、およびポリペプチドライブラリーを含む。コンビナトーリアル化学およびそれにより作成されたライブラリーのレビューについては、Myers, Curr Opin Biotechnol, 8:701-07（1997）参照。
PI3Kδ活性の阻害剤の治療的使用
本発明は、本発明の化合物を用いて治療的または予防的にPI3Kδ活性を選択的にまたは特異的に阻害する方法を提供する。該方法は、それを必要とする個体に、PI3Kδ活性を阻害するのに十分な量にて、PI3Kδ活性の選択的または特異的阻害剤を投与することを含む。該方法を使用して、その兆候または病理がPI3Kδの発現または活性によって媒介される疾患に罹った、または罹りやすいヒトまたは動物を治療することができる。
本明細書中で用いる「治療する」とは、障害の素因があり得るが、それを有すると診断されたことがない動物において障害が起こるのを妨げること；該障害を阻害すること、すなわち、その発症を阻止すること；障害を軽減すること、すなわち、その緩解を引き起こすこと；または障害を緩和すること、すなわち、障害に伴う兆候の酷さを低下させることをいう。「障害」は、限定されるものではないが、医学的障害、疾患、病状、症候群等を含むことを意図する。
本発明の方法は動物対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくは霊長類、なおより好ましくはヒトを治療する種々の様式を含む。治療することができる哺乳動物の中には、例えば、ヒト；イヌおよびネコを含めた愛玩動物（ペット）;ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタおよびヤギを含めた農場動物;ラット、マウス、ウサギ、モルモットおよび非ヒト霊長類を含めた実験室動物；および動物園検体である。非哺乳動物は、例えば、鳥類、魚類、爬虫類、および両生類を含む。
本発明の方法を使用して、炎症障害に罹った、または罹りやすい対象を治療的にまたは予防的に処置することができる。本発明の1つ態様は、炎症プロセスの態様を媒介するにおけるPI3Kδの関与に由来する。いずれの理論に拘束されるつもりもないが、炎症は典型的には白血球（例えば、好中球またはリンパ球）活性化および化学走性移行によって媒介されるプロセスを含むゆえに、かつPI3Kδはそのような現象を媒介できるゆえに、PI3Kδのアンタゴニストを用いて、炎症に関連する負傷を抑制することができると理論化される。
本明細書中で用いる「炎症障害」とは、過剰または調節されない炎症応答が過剰な炎症兆候、宿主組織損傷、または組織機能の喪失に導くいずれの疾患、障害、または症候群もいうことができる。また、「炎症性障害」とは、白血球の流入および／または好中球の化学走性によって媒介される病理学的状態をいう。
本明細書中で用いるように、「炎症」とは、有害剤および負傷した組織双方を破壊し、希釈し、または除く（隔離する）ように働く、組織の負傷または破壊によって誘導される局所化された保護的応答をいう。炎症は白血球の流入および／または好中球の化学走性に関連する。炎症は病原性生物およびウイルスの感染から、および心筋梗塞または発作、外来性抗原に対する免疫応答、および自己免疫応答に続いての外傷または再灌流のような非感染性手段に由来し得る。従って、本発明に適用できる炎症性疾患は特異的防御システムの反応に、ならびに非特異的防御システムの反応に関連する障害を含む。
本明細書中で用いるように、用語「特異的防御システム」とは、特異的抗原の存在に反応する免疫系の成分をいう。特異的防御システムの応答に由来する炎症の例は、外来性抗原に対する古典的応答、自己免疫疾患、およびT−細胞に媒介される遅延型花瓶応答を含む。慢性炎症疾患、固体移植組織および器官、例えば、腎臓および骨髄移植片の拒絶、および移植体−対−宿主病（GVHD）は、特異的防御システムのさらなる例である。
本明細書中で用いるように、用語「非特異的防御システム」とは、免疫学的記憶ができない白血球（例えば、顆粒球、およびマクロファージ）によって媒介される炎症性障害をいう。少なくとも部分的には、非特異的防御システムの反応からの炎症の例は成人（急性）呼吸逼迫症候群（ARDS）または多発性器官負傷症候群；再灌流負傷；急性糸球体腎炎；反応性関節炎；急性炎症性分を伴う皮膚病；急性化膿性髄膜炎または発作のような他の中枢神経系炎症性障害；熱負傷；炎症性腸疾患；顆粒球輸血関連症候群；およびサイトカイン−誘発毒性を含む。
本明細書中で用いるように、「自己免疫疾患」とは、組織負傷が身体自身の構成要素に対する液性または細胞−媒介応答に関連するいずれの群の障害もいう。本明細書中で用いるように、「アレルギー性疾患」とは、アレルギーに由来するいずれの兆候、組織損傷、または組織機能の喪失もいう。本明細書中で用いるように、「関節炎病」とは、種々の病因に帰すことができる関節の炎症性病変によって特徴付けられるいずれの疾患もいう。本明細書中で用いるように、「皮膚炎」とは、種々の病因に帰すことができる皮膚の炎症によって特徴付けられる皮膚の疾患の大きなファミリーのいずれもいう。本明細書中で用いるように、「移植体拒絶」とは、移植されたおよび周囲の組織の機能の喪失、疼痛、腫れ、白血球増加症、および血小板減少症によって特徴付けられる、器官または細胞（例えば、骨髄）のような移植された組織に対して向けられたいずれの免疫反応もいう。
本発明の治療方法は、炎症細胞活性化に関連する障害の治療用の方法も含む。「炎症細胞の活性化」とは、増殖性細胞応答の（限定されるものではないが、サイトカイン、抗原、または自己−抗体を含めた）刺激体による誘導、（限定されるものではないが、サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド、または血管活性アミンを含めた）可溶性メディエーターの生産、または（限定されるものではないが、単球、マクロファージ、Tリンパ球、Bリンパ球、顆粒球（すなわち、好中球、好塩基球、および好酸球のような多核白血球）、肥満細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、内皮細胞を含めた）炎症性細胞における（限定されるものではないが、主要組織適合性抗原または細胞接着分子を含めた）新しいまたは増大した数のメディエーターの細胞表面発現をいう。これらの細胞におけるこれらの表現型の1つまたは組合せの活性化は、炎症性障害の開始、持続、または亢進に寄与し得ることは当業者によって認識されるであろう。
本発明の化合物は、好中球によるスーパーオキシドの放出を阻害することが判明している。スーパーオキシドは細胞殺傷のメカニズムとして、感染のシグナルを含めた、種々の刺激体のいずれかの対する応答において好中球によって放出される。例えば、スーパーオキシドの放出は、リポ多糖（LPS）のような細菌細胞壁成分との接触に際してマクロファージ、肥満細胞、およびリンパ球によって放出される腫瘍壊死因子アルファ（TNFα）によって誘導されることは知られている。TNFαは、好中球および種々の他の細胞型の活性化、白血球／内皮細胞接着の誘導、発熱、増大したMHCクラスIの生産、および血管形成の刺激に関与する、炎症プロセスの非常に優れたおよび顕著なアクチベーターである。別法として、スーパーオキシドの放出はホルミル−Met-Leu-Phe（fMLP）、またはホルミル化メチオニンによってN-末端がブロックされた他のペプチドによって刺激することができる。そのようなペプチドは通常は真核生物に見い出されないが、基本的には、細菌に特徴的であり、細菌の存在を免疫系にシグナルで知らせる。 fMLP受容体を発現する白血球、例えば、好中球およびマクロファージは刺激されて、感染の遺伝子座に向けてこれらのペプチドのグラジエントを移動する（すなわち、化学走性）。本明細書中にて示されるように、本発明の化合物は、TNFαまたはfMLPいずれかに応答して好中球による刺激されたスーパーオキシドの放出を阻害する。刺激されたエキソサイトーシスおよび指向性化学走性移動を含めた好中球の他の機能もまた、本発明のPI3Kδ阻害剤によって阻害されることが示されている。従って、本発明の化合物は、これらの好中球機能のいずれかまたは全てによって媒介される炎症性障害のような障害を治療するにおいて有用であると予測することができる。
本発明は、慢性関節リウマチ、単一関節関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎、脊椎炎のような関節炎疾患；ベーチェット病；敗血症、敗血症ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、および毒性ショック症候群；敗血症に対して二次的な多発性器官負傷症候群、外傷、または出血；アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、ブドウ膜炎、および甲状腺−関連眼障害のような眼障害；好酸性肉芽腫；喘息、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、ARDS、慢性肺炎症疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患）、珪肺症、肺サルコイドーシス、胸膜炎、肺胞炎、脈管炎、気腫、肺炎、気管支拡張症および肺酸素毒性のような肺または呼吸器系障害；心筋、脳、または四肢の再灌流負傷；嚢胞性線維症のような線維症；ケロイド形成または瘢痕組織形成；アテローム性動脈硬化症；全身性エリテマトーデス（SLE）、自己免疫甲状腺炎、多発性硬化症、いくつかの形態の糖尿病、およびレーノー症候群のような自己免疫疾患；GVHDおよび同種移植片拒絶のような移植片拒絶障害；慢性糸球体腎炎；慢性炎症性腸疾患（CIBD）、クローン病、潰瘍性結腸炎、および壊死性腸炎のような炎症性腸疾患；接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、感染、または蕁麻疹のような炎症性皮膚病；感染による発熱および筋痛；髄膜炎、脳炎、および軽度の外傷による脳または脊髄負傷のような中枢または末梢神経系炎症疾患；シェーングレン症候群；白血球漏出に関連する疾患；アルコール性肝炎；細菌性肺炎；抗原−抗体複合体媒介病；循環血漿量減少ショック；I型真性糖尿病、急性および遅延過敏症；白血球悪液質および転移による疾患状態；熱負傷；顆粒球輸血−症候群；およびサイトカイン−誘導毒性のような疾患を治療する方法を可能とする。
該方法は再灌流負傷、すなわち、組織または器官がある時間の虚血、続いての再灌流を経験する状況に由来する負傷に罹った、または罹りやすい対象を治療するにおいて有用性を有し得る。用語「虚血」とは、動脈血液の流入の閉塞による局所化された組織貧血をいう。一過性虚血、続いての再灌流は、特徴的に、好中球の活性化、および患部領域における血管の内皮を通っての移行をもたらす。活性化された好中球の蓄積は、今度は、反応性酸素代謝産物の発生をもたらし、これは、関連する組織または器官の成分を損傷する。「再灌流負傷」のこの現象は、通常、（全体的および局所的虚血を含めた）血管発作、出血性ショック、心筋虚血または梗塞、器官移植、および脳血管麻痺のような疾患に関連する。説明すると、再灌流負傷は、心臓が、一旦血液を受けることが妨げられると再灌流を開始する場合に、心臓バイパス手法の最後において、または心臓停止の間に起こる。PI3Kδ活性の阻害は、そのような状況における再灌流負傷の低下した量をもたらすであろうと予測される。
神経系に関しては、脳全体への血液の流れがある期間停止した場合に全体的虚血が起こる。全体的虚血は心臓停止に由来し得る。局所的虚血は、脳の一部がその正常な血液供給を奪われた場合に起こる。局所的虚血は、大脳血管、外傷性頭部負傷、浮腫または脳腫瘍の血栓塞栓症閉塞に由来し得る。もし一過性であったとしても、全体的および局所的虚血は共に広い範囲のニューロンの損傷を引き起こし得る。神経組織損傷は虚血の開始後に数時間または数日間にわたってさえ起こるが、幾分永久性の神経組織損傷が、脳への血流の停止に続いて最初数分間発症し得る。
虚血は、心筋梗塞および他の心血管障害において心臓で起こり得、ここに、冠動脈はアテローム性動脈硬化症、血栓、または痙攣の結果として閉塞されている。従って、本発明は、心臓組織損傷、特に、心虚血に由来する、または哺乳動物における再灌流負傷によって引き起こされる損傷を治療するのに有用であると考えられる。
もう1つの態様において、本発明の選択的PI3Kδ阻害剤を、骨の疾患、特に、破骨細胞が異常であるか、または望ましくない疾患を治療する方法で使用することができる。後に示すように、本発明の化合物はイン・ビトロにて破骨細胞機能を阻害する。従って、そのような化合物および他のPI3Kδ選択的阻害剤の使用は、骨粗鬆症、パジェット病、および関連骨再吸収障害を治療するのに価値があり得る。
さらなる態様において、本発明は、PI3Kδ阻害化合物を用いて、造血系起源の癌細胞、好ましくはリンパ系起源の癌細胞、より好ましくはBリンパ球またはBリンパ球先祖に関連する、またはそれに由来する癌細胞の成長または増殖を阻害する方法を含む。本発明の方法を用いる治療に適用できる癌は、限定されるものではないが、リンパ腫、例えば、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非−ホジキンリンパ腫、リンパ球性リンパ腫などのような、リンパ系および網内皮細胞組織の悪性新生物；多発性骨髄腫；リンパ球性白血病、慢性骨髄性（骨髄原性）白血病等のような白血病を含む。好ましい実施形態において、本発明のPI3Kδ阻害化合物を用いて、慢性骨髄性（骨髄原性）白血病細胞の成長または増殖を阻害し、または制御することができる。また、p110δを発現する造血系起源またはその他の他の癌細胞は、本発明のPI3Kδ阻害剤の投与によって治療することができる（C.Sawyer et al．，Cancer Research, 63（7）,1667-75（2003））。
もう1つの態様において、本発明は好塩基球および／または肥満細胞の機能を抑制し、それにより、過剰なまたは望ましくない好塩基球および／または肥満細胞の活性によって特徴付けられる疾患または障害の治療を可能とする方法を含む。該方法によると、本発明の化合物を用いて、好塩基球および／または肥満細胞におけるPI3Kδの発現または活性を選択的に阻害することができる。好ましくは、該細胞は、好塩基球および／または肥満細胞による刺激されたヒスタミン放出を阻害するのに十分な量のPI3Kδ阻害剤を使用する。従って、本発明の選択的PI3Kδ阻害剤の使用は、ヒスタミン放出によって特徴付けられる疾患、すなわち、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、喘息、ARDS、気腫および関連障害のような障害を含めたアレルギー障害を治療するにおいて価値があり得る。
PI3Kδ活性の阻害剤の医薬組成物
本発明の化合物は純物化学物質として投与することができるが、該化合物は、医薬組成物または処方の形態で投与するのが典型的であり、かつ好ましい。従って、本発明は、PI3Kδ活性の本発明のモジュレータ、および生体適合性医薬担体、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物も提供する。該組成物は、単独の活性剤として、あるいは賦形剤または他の医薬上許容される担体と混合したオリゴ−またはポリヌクレオチド、オリゴ−またはポリペプチド、薬物、またはホルモンのような他の剤と組み合わせたPI3Kδ活性調節を含むことができる。担体および他の成分は、それらが処方の他の成分に適合し、その受容者に対して有害でない限りは医薬上許容されると見なすことができる。
医薬組成物の処方および投与の技術は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.,Mack Publishing Co, Easton, PA,1990に見出すことができる。本発明の医薬組成物はいずれかの慣用的な方法、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣−作成、混練、乳化、カプセル化、包括、溶融紡糸、噴霧乾燥または凍結乾燥プロセスを用いて製造することができる。最適な医薬組成物は、投与の経路および所望の用量に応じて当業者によって決定され得る。そのような処方は、投与される剤の物理的状態、安定性、イン・ビボ放出の速度、およびイン・ビボクリアランスの速度に影響し得る。治療すべき疾患に応じて、これらの医薬組成物を処方し、全身または局所投与することができる。
医薬組成物は適当な医薬上許容される担体を含むように処方され、それは、所望により、医薬的に用いることができる製剤への活性化合物の加工を容易とする賦形剤および補助剤を含むことができる。投与の態様は、一般に、担体の性質を決定する。例えば、非経口投与用の処方は水溶性形態の活性化合物の水性溶液を含むことができる。非経口投与に適した担体は、生理食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロース、水、および他の生理学的に適合する溶液から選択することができる。非経口投与用の好ましい担体はハンクス溶液、リンゲル液、または生理学的緩衝生理食塩水のような生理学的に適合する緩衝液である。組織または細胞投与では、浸透させるべき特定のバリアに適当な浸透剤を処方で用いる。そのような浸透剤は一般に当該分野で知られている。蛋白質を含む製剤では、該処方はポリオール（例えば、スクロース）、および／または界面活性剤（例えば、非イオン性界面活性剤）等のような安定化物質を含むことができる。
別法として、非経口使用のための処方は、適当な油性注射懸濁液として調製される。活性化合物の分散液または懸濁液を含むことができる。適当な親油性溶媒またはビヒクルはゴマ油のような脂肪油、およびオレイン酸エチルまたはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、デキストラン、およびその混合物のような懸濁液の粘度を上昇させる物質を含有することができる。所望により、懸濁液は適当な安定化剤あるいは化合物の溶解度を上昇させて、高度に濃縮された溶液の調製を可能とする剤を含有することもできる。pH-感受性可溶化および／または活性剤の徐放を供する水性ポリマー、例えば、Roehm America Inc.（Piscataway,NJ）から入手可能なEUDRAGIT（登録商標）シリーズのようなメタクリルポリマーも、コーティングまたはマトリックス構造として用いることもできる。所望により、乳化剤または分散剤（表面活性物質；界面活性剤）によって合成されてもよい、エマルジョン、例えば、水中油型および油中水型分散液を用いることもできる。懸濁液はエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、マイクロクリスタリンセルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天、トラガカントガム、およびその混合物のような沈殿防止剤を含有することができる。
活性剤を含有するリポソームも非経口投与で使用することができる。リポソームは、一般には、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソーム形態の組成物もやはり安定化剤、保存剤、賦形剤などのような他の成分を含有することもできる。好ましい脂質は、天然および合成双方の、リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）を含む。リポソームを形成する方法が当該分野で知られている。例えば、Prescott (Ed.),Methods in Cell Biology, Vol. xiv,p.33,Academic Press, New York (1976) 参照。
経口投与に適した用量における剤を含む医薬組成物は、当該分野でよく知られた医薬上許容される担体を用いて処方することができる。経口投与用に処方された製剤は錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、糖衣錠、ロゼンジ、液体、ゲル、シロップ、スラリー、エリキシル剤、懸濁液、または粉末の形態とすることができる。説明すると、経口使用用の医薬製剤は、活性化合物を固体賦形剤と組み合せ、所望により、得られた混合物を粉砕し、顆粒混合物を処理して、所望であれば適当な補助剤を加えた後に、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得ることができる。経口処方は、非経口使用につき記載したもの、例えば、緩衝化水溶液、懸濁液等とタイプが同様な液体担体を使用することができる。
好ましい経口処方は錠剤、糖衣錠、およびゼラチンカプセルを含む。これらの製剤は、限定されるものではないが：
a）ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含めた糖のような希釈剤；
b）ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トウモロコシ、小麦、コメ、ジャガイモなどからの澱粉のようなバインダー；
c）メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびナトリウムカルボキシメチルセルロースのようなセルロース物質、ポリビニルピロリドン、アラビアガムまたはトラガカントガムのようなガム、およびゼラチンおよびコラーゲンのような蛋白質；
d）架橋されたポリビニルピロリドン、澱粉、寒天、アルギニン酸ナトリウムのようなアルギン酸またはその塩、または発泡性組成物のような崩壊または可溶化剤；
e）シリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウムもしくはカルシウム塩、およびポリエチレングリコールのような滑沢剤；
f）フレーバー剤および甘味剤；
g）例えば、製品を同定するための、または活性化合物の量（用量）を特徴付けられるための着色剤または顔料；および
h）保存剤、安定化剤、膨潤剤、乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩および緩衝液のような他の成分；
を含む1以上の賦形剤を含有することができる。
ゼラチンカプセルは、ゼラチンから作成されたプッシューフィットカプセル、ならびにゼラチンから作成された柔軟なシールされたカプセル、およびグリセロールまたはソルビトールのようなコーティングを含む。プッシューフィットカプセルは充填剤、バインダー、滑沢剤および／または安定化剤等と混合した有効成分を含有することができる。柔軟なカプセルにおいて、活性な化合物は、安定化剤を含む、または含まない脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールのような適当な流体に溶解または懸濁させることができる。
糖衣錠コアには、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／またはに酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合物も含有することができる濃縮された糖溶液のような適当なコーティングを設けることができる。
医薬組成物は、活性な剤の塩として供することができる。塩は、対応する遊離酸または塩基形態よりも水性または他のプロトン性溶媒に溶解可能である。医薬上許容される塩は当該分野で良く知られている。酸性基を含有する化合物は、適当なカチオンとで医薬上許容される塩を形成することができる。適当な医薬上許容されるカチオンは、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）、およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）カチオンを含む。
塩基性基を含有する構造式（I）および（II）の化合物は、適当な酸とで医薬上許容される酸付加塩を形成することできる。例えば、Berge et al., J.Pharm.Sci.,66:1（1977）は、医薬上許容される塩を詳細に記載する。該塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にイン・サイチュにて、あるいは遊離塩基機能を適当な酸と反応させることによって別々に調製することができる。
本発明の化合物の医薬上許容される塩は、一般には、本発明の方法で好ましい。本明細書中で用いるように用語「医薬上許容される塩」とは、構造式（I）または（II）の化合物の塩または双子イオン形態をいう。適当な医薬上許容されるカチオンはアルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）カチオンを含む。加えて、塩基性中心を含有する構造式（I）または（II）の化合物の医薬上許容される塩は、医薬上許容される酸とで形成された酸付加塩である。医薬上許容される塩を形成するのに許容される酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、マロン酸およびクエン酸のような有機酸を含む。本発明の化合物の塩の非限定的例は、限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、リン酸塩、水素リン酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、二グルコン酸塩、グリセロールリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メシレンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、二炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびp-トルエンスルホン酸塩を含む。加えて、本発明の化合物に存在する利用可能なアミノ基はメチル、エチル、プロピル、およびブチルクロライド、ブロマイド、およびイオダイド；ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェート；デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリルクルライド、ブロマイド、およびイオダイド；およびベンジルおよびフェネチルブロマイドで第四級化することができる。
前記に照らして、本明細書中に現れる本発明の化合物へのいずれの言及も、構造式（I）および（II）の化合物、ならびにその医薬上許容される塩、溶媒和物、第四級誘導体、およびプロドラッグを含むことを意図する。
医薬上許容される担体に処方される本発明の化合物を含む組成物を調製し、適当な容器に入れ、示された状態の治療につきラベルすることができる。従って、本発明の化合物の投与形態、および該化合物を使用するための指令書を含むラベルを含む容器のような製品も考えられる。また、キットも考えられる。例えば、キットは、医薬組成物の投与形態、および医学的疾患の治療における該組成物の使用のための指令書を含む添付文書を含むことができる。いずれかの場合において、ラベルで示された疾患は炎症性生涯、癌等の治療を含むことができる。
PI3Kδ活性の阻害剤の投与方法
PI3Kδ活性の阻害剤を含む医薬組成物は、非経口および腸技術を含めたいずれかの慣用的な方法によって対象に投与することができる。非経口投与様式は、組成物が胃腸管を介する以外の経路、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、骨髄内、筋肉内、動脈内、クモ膜下腔、および心室内注射によって組成物が投与されるものを含む。腸投与様式は、例えば、経口、バッカル、舌下、および直腸投与を含む。経上皮投与形式、例えば、経粘膜投与および経皮投与を含む。経粘膜投与は、例えば、腸投与ならびに鼻、吸入、および深肺投与；膣投与；およびバッカルおよび舌下投与を含む。経皮投与は、例えば、パッチおよびイオントフォレシスデバイス、ならびにペースト、膏薬または軟膏の局所適用を含めた、受動的または能動的経皮または経皮的様式を含む。非経口投与は、高圧技術、例えば、POWDERJECT（登録商標）を用いて達成することもできる。
外科的技術はデポ（貯蔵器）組成物、浸透圧ポンプ等の移植を含む。炎症の治療用の好ましい投与経路は、関節炎のような局所化された生涯のための局所または局所的送達、または分布した障害のための全身送達、例えば、再灌流負傷のための、または敗血症のような全身疾患のための静脈内送達であり得る。呼吸器官、例えば、慢性閉塞性肺疾患、喘息および気腫に関連するものを含めた他の疾患については、スプレイ、エアロゾル、粉末等の吸入または深肺投与によって達成することもできる。
新形成病、特に白血病および他の分布した癌の治療では、非経口投与が典型的には好ましい。非経口投与に続く生体内分布につきそれらを最適化するための化合物の処方は望ましいであろう。PI3Kδ阻害剤化合物は化学療法、放射線療法および／または外科的処置の投与前、間または後に投与することができる。
さらに、PI3Kδ阻害剤化合物の治療指標は、細胞それ自体を同定するマーカーを発現する癌細胞への標的化送達のために化合物を修飾または誘導体化することによって増強させることもできる。例えば、化合物は、該化合物が細胞の近隣に運ばれて、それらの効果を先に記載したように局所的に発揮するように、癌細胞に選択的または特異的なマーカーを認識する抗体に連結することができる（例えば、Pietersz et al.,Immunol.Rev.,129:57(1992); Trail et al., Science, 261:212（1993）;およびRowlinson-Busza et al., Curr.Opin.Oncon.4:1142（1992））。これらの化合物の腫瘍−指向性送達は、とりわけ、放射線治療または化学療法に由来し得る潜在的非特異的特性を最小化することによって治療的利点を増強させる。もう1つの態様において、PI3Kδ阻害剤化合物および放射性同位体または化学療法剤は、同一抗−腫瘍抗体にコンジュゲートすることができる。
骨再吸収障害または破骨細胞−媒介傷害の治療については、PI3Kδ阻害剤はいずれかの適当な方法によって送達することができる。関節内注射によるような、局所投与は望ましくあり得る。いくつかの場合において、化合物、化合物を骨に標的化することができる部位にカップリングさせるのが望ましくあり得る。例えば、PI3Kδ阻害剤を、骨の主要構成要素であるヒドロキシアパタイトに対する高親和性でもって化合物にカップリングさせることができる。これは、例えば、エストロゲンの骨への標的化された送達のために開発されたテトラサイクリン−カップリング方法を適合させることによって達成することができる。（Orme, et al., Bioorg. Med.Chem.Lett.,4（11）:1375-80（1994））。
中枢神経系標的を調節するにおいて治療的に効果的とするためには、本発明の方法で用いる剤は、末梢に投与する場合に血液脳関門を容易に浸透すべきである。しかしながら、血液脳関門を浸透できない化合物は静脈内経路によって依然として効果的に投与することができる。
前記したように、該剤それ自体の特徴、および該剤の処方は、投与される剤の物理的状態、安定性、イン・ビボ放出の速度、およびイン・ビボクリアランスの速度に影響することができる。そのような薬物動態学および薬力学の情報は、臨床試験の間にヒトにおいて後に確認される、プレ臨床イン・ビトロおよびイン・ビボ研究を通じて収集することができる。かくして、本発明の方法で用いられるいずれの化合物についても、治療的に有効な用量は、生化学および／または細胞ベースのアッセイからまず見積もることができる。次いで、用量は動物モデルで処方して、PI3Kδ発現または活性を調節する望ましい循環濃度範囲を達成することができる。ヒト実験を行うため、さらなる情報は適当な容量レベルおよび種々の疾患および疾患についての治療の持続に関して明らかになるであろう。
そのような化合物の毒性および治療効果は、例えば、LD50（集団の50%に対して致死的用量）、ED50（集団の50%において治療的に有効な用量）を決定するために細胞培養または実験動物において標準的な医薬処方によって決定することができる。毒性および治療効果の間の用量比率は、LD50/ED50として典型的に表される「治療指標」である。大きな治療指標を呈する、すなわち、毒性用量が有効用量よりも実質的に高い化合物が好ましい。そのような細胞培養アッセイおよびさらなる動物実験から得られるデータは、ヒト使用のためのある範囲の用量を処方するのに用いることができる。そのような化合物の用量は、好ましくは、ほとんどまたは全く毒性を持たない、ED50を含む循環濃度の範囲内にある。
本発明に従い、用量のタイミングおよび配列を調節するいずれの効果的な投与養生法も用いることができる。本発明で用いるのに適した化合物および医薬組成物は、有効成分がその意図した目的を達成するのに有効な量で投与されるものを含む。より具体的には、「治療的に有効な量」はPI3Kδ発現または活性を調節し、それにより、適応症に罹った個体を治療し、または適応症の存在する兆候を軽減するのに十分な量を意味する。治療的に有効な量の決定は、特に、本明細書中で供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の技量内のものである。
ヒト対象についての例示的用量レベルは、キログラム体重当たり活性剤の約0.001ミリグラム（mg／kg）ないし約1000mg／kgのオーダーである。典型的には、活性剤の投与単位は、例えば、適応症、投与の経路、および疾患の重症度に応じて、約0.01mgないし約1000mg、好ましくは約0.1mgないし約100mgを含む。投与の経路に依存して、適当な用量は体重、体表面積、または器官のサイズに従って計算することができる。最終的な投与養生法は、薬物の作用を修飾する種々の因子、例えば、化合物の特異的活性、疾患状態の同一性および重症度、患者の応答性、患者の年齢、状態、体重、性別、およびダイエット、およびいずれかの感染の重症度を考慮して、良好な医学的プラクティスを考えて主治医によって決定される。考慮することができるさらなる因子は投与の時間および頻度、薬物の組合せ、反応の感受性、および療法に対する許容性／応答を含む。本明細書中で言及した処方のいずれかに関連する治療で適当な用量のさらなる洗練は、特に、開示された用量の情報およびアッセイ、ならびにヒト臨床試験で観察された薬物動態学データに照らして、過度な実験なくして当業者によってルーチン的になされる。適当な用量は、用量応答データと共に体液または他の試料中の剤の濃度を決定するために確立されたアッセイの使用を介して確認することができる。
投与の頻度は、剤の薬物動態学パラメーターおよび投与の経路に依存する。用量および投与は、活性な基の十分なレベルを供するように、または所望の効果を維持するように調整される。従って、医薬組成物は単一用量、複数の区別される用量、連続的注入、維持された放出デポ、またその組合せにて、剤の所望の最小レベルを維持するのに必要なように投与することができる。短−作用医薬組成物（すなわち、身近な半減期）は1日1回、または1日1回を超えて（例えば、1日に2回、3回または4回）投与することができる。長作用医薬組成物は3ないし4日毎に、1週間毎に、または2週間毎に1回投与されるであろう。皮下、腹腔内、または硬膜下ポンプのようなポンプを連続的注入で用いることができる。
以下の実施例は、本発明を理解するのをさらに助け、実施例が関連する分野における当業者によく知られた慣用的方法、例えば、ベクターおよびプラスミドの構築、そのようなベクターおよびプラスミドへのポリペプチドをコードする遺伝子の挿入、または宿主細胞へのベクターおよびプラスミドの導入への理解を予想して供する。そのような方法は、例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989), Ausubel et al.,(Eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc. (1994); およびAusubel et al., (Eds.), Short Protocols in Molecular Biology, 4thed., John Wiley & Sons, Inc. (1999)を含めた多数の刊行物に詳細に記載されている。以下に記載する特別な材料および条件は本発明の特定の態様を例示することを意図し、その合理的範囲を限定するように解釈されるべきではない。
組換えPI3Kδ、βおよびδの精製
p110触媒サブユニットおよびp85調節サブユニットよりなる組換えPI3Kヘテロダイマー複合体を、BAC-TO-BAC（登録商標） HTバキュロウイルス発現系（GIBCO/BRL）を用いて過剰発現させ、次いで、生化学アッセイで用いるのに精製した。4つのクラスI PI 3-キナーゼを以下のようにバキュロウイルスウイルスにクローン化した：
p110δ：ヒトp110δのFLAG（登録商標）−タグドバージョン（配列番号：1および2）（Chantry et al., J.Biol.Chem.,272:19236-41（1997）参照）を、当該クローンがベクターのHisタグと枠内になるように、標準的な組換えDNA技術を用いて、無傷細胞発現ベクターpFastbac HTb（Life Technologies, Gaithersburg, Md）のBamhi-XbaI部位にサブクローンした。FLAG（登録商標）システムは米国特許第4,703,004号；第4,782,137号；第4,851,351号、および第5,011,912号に記載され、試薬はEastman Kodak Co.から入手可能である。
p110α：前記したp110δで用いる方法と同様に、p110αのFLAG（登録商標）−タグドバージョン（Volinia et al., Genomics, 24（3）:427-77（1994））は、クローンがベクターのHisタグと枠内となるように、pFastbac HTb（Life Technologies）のBamHI-HindIII部位にサブクローンした。
p110β：p110β（Hu et al., Mol.Cell.Biol.,13:7677-88（1993））クローンを、以下のプライマーを用いて製造業者のプロトコルに従いヒトMARATHON（登録商標） Ready脾臓cDNAライブラリー（Clontach,Palo Alto, CA）から増幅した。
5’プライマー
5’-GATCGAATTCGGCGCCACCATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGTGCTTCAGTTTCATAATGCCTCC-3’ (配列番号：3)
3’プライマー
5’-GATCGCGGCCGCTTAAGTTCTGTAGTCTTTCCGAACTGTGTG-3’ (配列番号：4)
5’プライマーはp110β配列と枠内にFLAG（登録商標）タグを含有するように組み立てた。増幅の後、標準的な組換え技術を用い、クローンがベクターのHisタグと枠内となるように、FLAG（登録商標）−p110β配列をpFastbac HTa（Life Technologies）のEcoRI-NotI部位にサブクローンした。
p110γ：p110γ cDNA（Stoyanov et al., Science, 269:690-93（1995））を、以下のプライマーを用い、製造業者のプロトコルに従いヒトMarathon Ready脾臓cDNAライブラリー（Clontech）から増幅した。
5’プライマー
5’-AGAATGCGGCCGCATGGAGCTGGAGAACTATAAACAGCCC-3’ (配列番号：5)
3’プライマー
5’-CGCGGATCCTTAGGCTGAATGTTTCTCTCCTTGTTTG-3’（配列番号：6）
引き続いて、FLAG（登録商標）タグをp110γ配列の5’末端に付着させ、FLAG（登録商標）−110γ配列がベクターのHisタグと枠内となるように、標準的な組換えDNA技術を用い、pFastbac HTb (Life Technologies)のBamHI-SpeI部位にクローン化した。
p85α：FLAG（登録商標）−タグドp85 cDNAのBamHI-EcoRI断片（Skolnik et al.,Cell,65:83-89（1991））を、ベクターpFastbacデュアル（Life Technologies）のBamHI-EcoRI部位にサブクローンした。
前記クローンを含有する組換えバキュロウイルスは、製造業者の推奨するプロトコル（Life Technologies）を用いて創製した。His-タグドp110α、p110β、またはp110δ触媒サブユニットおよびp85サブユニットを発現するバキュロウイルスを、Sf21昆虫細胞に共感染させた。ヘテロダイマー酵素複合体を豊富化させるために、p85サブユニットを発現する過剰量のバキュロウイルスを感染させ、p85と複合体化させたHis-タグドp110触媒サブユニットをニッケルアフィニティーカラムで精製した。p110γはp85と会合しないため、Sf21細胞を、His-タグドp110γのみを発現する組換えバキュロウイルスを感染させた。別のアプローチにおいて、p101をバキュロウイルスにクローン化させて、その好ましい結合パートナーp110γとの共発現を可能とすることができる。
72-時間ポスト-感染されたSf21細胞（3リットル）を収穫し、Dounceホモゲナイザーを用い、低張緩衝液（20mM HEPES-KOH,pH7.8，5mM KCl,完全なプロテアーゼ阻害剤カクテル（Roche Biochemicals, Indianapolis, IN））中でホモゲナイズした。該ホモゲネートを1,000×gにおいて15分間遠心した。上清を10,000×gにおいて20分間さらに遠心し、続いて、100,000×gにおいて60分間超遠心した。可溶性画分を、50mLの緩衝液A（50mM HEPES-KOH, pH7.8, 0.5M NaCl, 10mMイミダゾール）で平衡化した10mLのHITRAP（登録商標）ニッケルアフィニティーカラム（Pharmacia, Piscataway, NJ）に直ちに負荷した。カラムを緩衝液Aで十分に洗浄し、100ないし500mMイミダゾールの直線グラジエントで溶出させた。遊離したp85サブユニットを洗浄工程の間にカラムから取り出し、ヘテロダイマー酵素複合体のみを250mMイミダゾールにおいて溶出させた。10％SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動（SDS-PAGE）によってニッケル画分のアリコットを分析し、SYPRO（登録商標） Red（Molecular Probes, Inc., Eugene, OR）で染色し、STORM（登録商標） PhosphoImager (Molecular Dinamics, Sunnyvale, CA）で定量した。活性な画分をプールし、50mM HEPES-KOH, pH7.5, 50mM NaCl, 2mMジチオスレイトール（DTT）を含有する緩衝液B で予め平衡化された5mL Hi-トラップヘパリンカラムに直接負荷した。カラムを50mLの緩衝液Bで洗浄し、0.05ないし2M NaClの直線グラジエントで溶出させた。PI3K酵素複合体を含有する単一のピークは0.8M NaClにおいて溶出した。SDS-ポリアクリルアミドゲル分析は、精製されたPIK3酵素画分が、p110およびp85サブユニットの1：1の化学量論的複合体を含有することを示した。ヘパリンクロマトグラフィーの間における酵素複合体の蛋白質プロフィールは、脂質キナーゼ活性のそれに対応した。活性な画分をプールし、液体窒素下で凍結させた。
実施例２ないし６
PI3Kδは白血球において有意なレベルで発現されるゆえに、白血球機能に対するPI3Kδ−選択的阻害剤の効果を研究するのは重要である。従って、白血球のいくつかのタイプにおけるPI3Kδ阻害の効果を調べた。好中球を調べて、PI3Kδの選択的阻害が誘導される効果を判断した（以下の実施例2）。PI3Kδ活性の選択的阻害は、活性化された好中球に特徴的なの全てではないがいくつかの機能の阻害にかなり関係するように見えることが驚くべきことに判明した。加えて、B細胞およびT細胞機能に対するPI3Kδ阻害の効果もテストした（以下の実施例3ないし4）。さらに、PI3Kδは破骨細胞においても発現されるため、これらの特殊化された細胞の機能に対するPI3Kδ阻害の効果を調べた（以下の実施例5）。
好中球機能におけるPI3Kδの役割の特徴付け
スーパーオキシド発生、エラスターゼもエキソサイトーシス、化学走性、および細菌殺傷のような好中球機能に対する本発明のPI3Kδ阻害剤の効果をテストすることができる。
A.ヒト血液からの好中球の調製
健康なボランティアからのヘパリン化血液のアリコット（8mL）を、7.3％FICOLL（登録商標）（Sigma, St.Louis, MO）および15.4％HYPAQUE（登録商標）（Sigma）の3mLのクッションに重ね、テーブル頂部遠心機（Beckman）にて室温で30分間900rpmにおいて遠心する。丁度FICOLL（登録商標）-HYPAQUE（登録商標）クッション上の好中球がリッチなバンドを集め、0.1％ゼラチンを含有するハンクスの平衡塩溶液（HBSS）で洗浄する。0.2%NaClを含む低張溶解によって、残存する赤血球を除去する。0.1％ゼラチンを含有するHBSSで好中球調製物を2回洗浄し、直ちに用いる。
B.好中球からのスーパーオキシド生産の測定
スーパーオキシドの発生は、好中球活性化のホールマークの1つである。種々のアクチベーターは、好中球によるスーパーオキシドの発生を増強させる。各々が、アクチベーターの別々のクラスを表す、3つの異なるアゴニスト：TNF1α、IgG、およびfMLPによるスーパーオキシド発生に対する本発明のPI3Kδ阻害剤の効果を測定する。好中球によって発生したスーパーオキシドは、Green et al.,によって記載された方法（pp.14.5.1-14.5.11 in Supp.12,Curr.Protocols Immunol.(Eds.,Colligan et al.) (1994））の修飾により、シトクロムCの還元に際しての吸光度の変化をモニターすることによって以下のように測定される。96−ウェルプレートの個々のウェルを、ヒトフィブリノーゲンまたはIgGの50μLの2mg/mL溶液で4℃にて一晩コートする。ウェルをPBSで洗浄し、以下の試薬を各ウェルに加えた：50μLのHBSSまたはスーパーオキシドリスムターゼ（1mg/mL）、50μLのHBSSまたはTNF1α（50ng/mL）、50μLのシトクロムC（2.7mg/mL）、および100μLの精製されたヒト好中球懸濁液（2×106細胞/mL）。プレートを200rpmにおいて2分間遠心し、550nmにおける吸光度を2時間モニターした。発生したスーパーオキシドの相対的量を測定するために、スーパーオキシドジスムターゼを含有するウェルから得られた値を全部から差し引き、阻害剤なしのウェルから得られた値に対して正規化する。
本発明の化合物は、濃度依存的に好中球によるTNF−誘導スーパーオキシド発生を阻害する。加えて、IgGによって誘導されたスーパーオキシド発生は、本発明の化合物によって有意には阻害されなかった。
もう1つの優れたインデューサー、細菌ペプチドホルミル化−Met-Ldu-Phe (fMLP)によって誘導されたスーパーオキシド発生に対する本発明の化合物の効果も実験することができる。TNF-誘導スーパーオキシド発生のように、fMLP-誘導スーパーオキシド発生もまた、本発明の化合物によって阻害される。これらの結果は、本発明のPI3Kδ阻害剤化合物が、好中球によるスーパーオキシド発生の刺激特異的誘導を妨げることができることを示し、これは、PI3Kδがこのプロセスに関与することを示す。
C.好中球からのエラスターゼのエクスサイトーシスの測定
スーパーオキシドの発生に加えて、活性化された好中球もまた、炎症の間において組織および軟骨の破壊を担ういくつかのプロテアーゼを放出することによって応答する。プロテアーゼ放出の指標として、エラスターゼのエキソサイトーシスに対する本発明の化合物の効果を測定する。エラスターゼサイトーシスは、Ossanna et al.（J.Clin.Invest.,77:1939-51（1986））によって記載された手法の修飾によって、以下のように定量される。（DMSO、あるいはDMSO中の本発明の化合物の系列希釈いずれかで処理された）精製されたヒト好中球（0.2×106）を、0.01mg/mLのサイトカラシンB、1.0μMのアジ化ナトリウム（NaN3）、5μg/mLのL-メチオニンおよび1μMのfMLPを含有するPBS中のfMLPで、96-ウェルプレートにて、37℃にて90分間刺激する。インキュベーション時間の最後において、プレートを1000rpmにて5分間遠心し、90μLの上清を、10μLのエラスターゼ基質ペプチド、MeO-suc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA（式中、MeO-suc=メトキシ−スクシニル；pNA=p-ニトロアニリド）（Calbiochem, San Diego, CA）の10mM溶液に移す。410nmにおける吸光度を96-ウェルプレートリーダーにて2時間モニターする。開口分泌されたエラスターゼの相対的量を測定するために、全ての吸光度の値をいずれの阻害剤も無くしての値に対して正規化する。本発明のPI3Kδ阻害剤化合物はfMLP-誘導エラスターゼエクソサイトーシスを有意に阻害し、用量依存的に阻害する。
D.fMLP-誘導ヒト好中球移動の測定
好中球は組織を通じて移動する固有の能力を有し、炎症または組織負傷の部位に到達する最初の細胞型の1つである。fMLPの能動勾配に向かう好中球移動に対する本発明の化合物の効果を測定する。移動アッセイを行う前日に、6-ウェルプレートを組換えICAM-1/Fc融合蛋白質（Van der Vieren et al., Immunity, 3:683-90（1995））（炭酸水素塩緩衝液中25μg/mL, pH9.3）でコートし、4℃にて一晩放置する。洗浄の後、0.5％ウシ血清アルブミン（BSA）を含むRPMI-1640中の1％アガロース溶液を、阻害剤を含むまたは含まないウェルに加え、冷蔵庫にプレートを入れ、その後、ゲル化したアガロース中に穴をパンチして、プラークを生じさせる（ウェル当たり6つの末梢のものによって囲まれた1中枢穴）。
前記したように、ヒト好中球を入手し、5×106細胞/mLの0.5％BSAを補足したRPMI培地に再懸濁する。等しい容量の好中球懸濁液および（DMSO、あるいはDMSO中のテスト化合物の系列希釈いずれかを含む）培地を組み合わせた後、好中球を末梢穴にアリコットし、他方、中枢の穴にはfMLP（5μM）を与える。プレートを5％CO2の存在下で37℃において4時間インキュベートし、続いて、D-PBS中の1％グルタルアルデヒド溶液の添加によって移動を停止させる。アガロース層を除去した後、ウェルを蒸留水で洗浄し、乾燥する。
好中球移動の分析は、NIH 1.61プログラムを用い、Nikon DIAPHOT（登録商標）倒立顕微鏡（1×対物レンズ）ビデオワークステーションで行う。Microsoft Excel および表曲線4（SSPS Inc., Chicago IL）プログラムを用い、実験条件の各々について移動指標を得る。移動指標は、移動した好中球の数−対−細胞当たりの移動の正味の距離を表す曲線下の面積と定義される。
本発明のPI3Kδ阻害剤は好中球移動に対する効果を有し、この活性を用量依存的に阻害する。
E.好中球の殺菌能力の測定
本発明のPI3Kδ阻害剤化合物がある種の好中球機能に影響すると仮定すると、該化合物が好中球−媒介細菌殺傷に影響するか否かは興味深い。好中球−媒介Staphylococcus aureus殺傷に対する化合物の効果は、ClarkおよびNauseef によって記載された方法（pp.7.23.4-7.23.6 in Vol.2,Supp.6, Curr.Protocols Immunol.（Eds.,Colligan et al.）（1994））に従って調べる。（DMSO、あるいはDMSO中の本発明の化合物の系列希釈いずれかで処理した）精製されたヒト好中球（5×106細胞/mL）をオートロガス血清と混合する。一晩増殖させたS.aureus細胞を洗浄し、HBSSに再懸濁させ、10：1日率にて血清−オプソニン化好中球に加える。37℃における20分間のインキュベーションによるファゴサイトーシスによって、好中球に細菌を内部化させる。非内部化細菌を37℃における5分間の10ユニット/mLのリソスタフィンによって殺傷し、全混合物を37℃において回転させる。試料を種々の時点において90分まで吸出し、水中への希釈によって好中球を溶解させる。適当な希釈をトリプティカーゼ−ソイ−寒天プレート上に置き、一晩増殖させた後にS.aureusコロニーをカウントすることによって生きた細菌をカウントする。
S.aureusの好中球−媒介殺傷は、DMSO（対照）で、および本発明の化合物で処理した試料において同様である。従って、PI3Kδ阻害剤はS.aureusを殺傷する好中球の能力に有意に影響せず、これは、PI3Kδが好中球機能のこの経路に関与しないことを示唆する。
Bリンパ球機能におけるPI3Kδの役割の特徴付け
抗体の生産および特異的刺激−誘導増殖のような古典的指標を含めたB細胞機能に対するPI3キナーゼ阻害剤の効果もまた調べる。
A.末梢ヒト血液からのB細胞の調製および刺激
健康なボランティアからのヘパリン化血液（200mL）を等容量のD-PBSと混合し、10×10mLのFICOLL-PAQUE（登録商標）（Pharmacia）に重ね、1600rpmにおいて室温にて30分間遠心する。末梢血液単核細胞（PBMC）をFICOLL（登録商標）/血清界面から集め、10mLの胎児ウシ血清（FBS）に重ね、800rpmにおいて10分間遠心して、血小板を除去する。洗浄の後、細胞をDYNAL（登録商標）抗体ミックス（B細胞キット）（Dynal Corp.,Lake Success, NY）と共に4ないし8℃にて20分間インキュベートする。未結合抗体の除去に続き、穏やかに振盪しつつ、PBLを抗−マウスIgG被覆磁性ビーズ（Dynal）と4ないし8℃にて20分間混合し、続いて、磁性ビーズセパレーター上の標識された非−B細胞を除く。この手法をもう1回反復する。B細胞を10％FBSを含むRPMI-1640に再懸濁し、さらに用いるまで氷上で保持する。
B.ヒトB細胞による抗体生産の測定
抗体の生産を調べるために、IL-2（100U/mL）およびPANSORBIN（登録商標）（Calbiochem) Staphylococcus aureus細胞（1：90,000）を加えた、阻害剤を含むまたは含まない96ウェルプレートに、B細胞を50ないし75×103細胞／ウェルにてアリコットする。培地の一部を24ないし36時間後に除去し（阻害剤を含むまたは含まない）新鮮な培地およびIL-2を加える。CO2インキュベーターの存在下で、培養を37℃にてさらに7日間インキュベートする。（三連にて）各条件からの試料を取り出し、ELISAによって測定して、IgGおよびIgMについて分析する。簡単に述べれば、IMMULON（登録商標）4 96-ウェルプレートを、炭酸水素塩緩衝液中の、150ng/mLのロバ抗ヒトIgG（H+L）（Jackson ImmunoResearch,West Grove PA）、または2μg/mLのロバ抗ヒトIgG+IgM（H+L）（Jackson ImmunoResearch）いずれかでコートし（50μLウェル）、4℃にて一晩放置する。0.1％TWEEN（登録商標）−80（PBST）（350μL/ウェル）を含有するリン酸緩衝生理食塩水で3回洗浄し、次いで、PBST中の3％ヤギ血清（100μL/ウェル）で室温にて1時間ブロックした後、PBST中に希釈したB細胞消費培地の試料（100μL/ウェル）を加える。IgGプレートでは、希釈範囲は1：500ないし1：10000であり、IgMでは、1：50ないし1：1000である。1時間後に、プレートをビオチン−コンジュゲーテッド抗ヒトIgG（100ng/mL）または抗ヒトIgM（200ng/mL）（Jackson ImmunoResearch）に30分間暴露し、続いて、ストレプトアビジン−HRP（1:20000）に30分、および最後に、H2O2（1：10000）を含むTMB溶液（1：100）に5分間暴露し、工程の間に3×PBST洗浄を行う。発色をH2SO4溶液によって停止し、プレートをELISAプレートリーダーで読んだ。
本発明の化合物は抗体の生産を阻害した。
C.細胞表面IgM刺激に応答してのB細胞増殖の測定
前記実験において、PANSORBIN（登録商標）を用いてB細胞を刺激する。B細胞増殖応答に対する本発明の化合物の効果を、それらをそれらの細胞表面IgMを通じて抗−IgM抗体を用いて刺激した場合に、やはり測定した。ネズミ脾臓細胞（Balb/c）を、10％FBS/RPMI中のウェル当たり2×105細胞にて96-ウェルマイクロタイタープレートに平板培養する。完全培地中のテスト阻害剤の適当な希釈を細胞に加え、刺激を加えるに先立ってプレートを30ないし60分間インキュベートする。テスト阻害剤でのプレインキュベーションに続き、マウスIgMのμ−鎖に特異的なヤギ抗体のF（ab’）2調製物を、25μg/mLの最終濃度でウェルに加える。プレートを37℃にて3日間インキュベートし、1μCiの［3H］−チミジンを培養の最後の4時間に各ウェルに加える。プレートを繊維フィルター上に収穫し洗浄し、ベータカウンター（Matrix 96,Packard Instrument Co.,Downers Grove, IL）を用いて放射性標識の取り込みを決定し、分当たりのカウント（CPM）として表す。
本発明の化合物は、抗−IgM-刺激B細胞増殖を用量依存的に阻害する。本発明の化合物はB細胞増殖を阻害する故に、これらの化合物および他のPI3Kδ阻害剤を用いて、臨床的状況においてB細胞の望ましくない増殖を抑制することができると考えられる。例えば、B細胞悪性疾患において、分化の種々の段階のB細胞は調節されない増殖を示す。前記で示した結果に基づき、PI3Kδ選択的阻害剤はそのような細胞の成長を制御し、制限し、または阻害するのに用いることができると推定することができる。
Tリンパ球機能におけるPI3Kδの役割の特徴付け
CD3+CD28の共刺激に応答するT細胞増殖を測定する。製造業者のプロトコル（Dynal）に従い、抗体被覆磁性ビーズを用い、T細胞を陰性選択によって健康なヒト血液から精製し、RPMIに再懸濁する。細胞をDMSO、あるいはDMSO中の本発明の化合物の系列希釈のいずれかで処理し、ヤギ抗マウスIgGで予めコートした96-ウェルプレートで1×105細胞/ウェルにて平板培養する。次いで、マウスモノクローナル抗−CD3および抗−CD28抗体を、各々、0.2ng/mLおよび0.2μg/mLにて各ウェルに加える。プレートを37℃にて24時間インキュベートし、［3H］チミジン（1μCi/ウェル）を加える。さらに18時間のインキュベーションの後に、細胞を自動細胞ハーベスターで収穫し、洗浄し、取り込まれた放射能を定量した。
本発明のPI3Kδ阻害剤化合物はT細胞の抗−CD3-および抗−CD28-誘導増殖を阻害したが、効果は、B細胞に対する、または好中球の機能のいくつかに対する効果と同程度に強くはない。従って、本発明の化合物は一般には細胞に対して毒性ではない。
破骨細胞機能におけるPI3Kδの役割の特徴付け
破骨細胞に対する本発明のPI3Kδ阻害剤化合物の効果を分析するために、マウス骨髄細胞を単離し、血清−含有培地（10％加熱不活化FBSを含むαMEM;Sigma）中のマクロファージコロニー刺激因子-1（mCSF-1）およびオステオプロテゲリンリガンド（OPGL）で3日間細胞を処理することによって破骨細胞まで分化させる。4日に、破骨細胞が発生すると、培地を取り出し、細胞を収穫する。破骨細胞を増殖培地、すなわち、55μg/mLのOPGLおよび10ng/mLのmCSF-1を含む1％血清および2％BSAを含有するαMEM中で105細胞/ウェルにてデンチンスライス上で平板培養する。3時間後、培地を、オステオポンチン（25μg/mL）およびPI3K阻害剤（100nM）を含む、または含まない、1％血清および1％BSAに交換する。培地を24時間ごとに新鮮なオステオポンチンおよび阻害剤と交換する。72時間において、培地を取り出し、デンチン表面を水で洗浄して、サイボウデブリスを除去し、酸ヘマトキシリンで染色する。過剰のスタチンを洗浄し、共焦点顕微鏡を用いて小窩の深さを定量する。
本発明のPI3−キナーゼ阻害剤は破骨細胞の機能に対して阻害効果を有した。非特異的阻害剤LY294002およびウォルトマンニンは共に破骨細胞の活性を阻害した。しかしながら、本発明のPI3Kδ阻害剤化合物はより大きな効果を有し、いくつかの場合においては破骨細胞の活性をほとんど活性に阻害した。
好塩基球機能におけるPI3Kδの役割の特徴付け
好塩基球機能に対する本発明の化合物の効果の評価は、一般には、Miura et al.,J.Immunol.,162:4198-206（1999）に記載された方法に従って、慣用的ヒスタミン放出アッセイを用いてテストする。簡単に述べれば、豊富化された好塩基球を、0.1nMないし1,000nMのいくつかの濃度において、テスト化合物と共に37℃において10分間プロインキュベートする。続いて、ポリクローナルヤギ抗ヒトIgE（0.1μg/mL）またはfMLPを加え、さらに30分間インキュベートする。上清へ放出されたヒスタミンを、自動フルオロメーター技術を用いて測定する。
ヒスタミン放出における用量−依存性現象は、好塩基球を抗−IgEで刺激した場合、本発明の化合物で観察される。ヒスタミン放出のこの抑制は1,000nMにおいて実質的に100％であった。本発明の化合物は、好塩基球をfMLPで刺激した場合にいずれの効果も誘導しなかった。比較のために、非選択的PI3K阻害剤LY294002を0.1nMおよび10,000nMにおいてテストし、最高濃度におけるヒスタミン放出の100％に近い阻害を示す。
これは、PI3Kδ活性の本発明の阻害剤を用いて、アレルギーのメディエーターの1つであるヒスタミンの放出を抑制することを示す。種々のPI3−キナーゼの活性は、多くの細胞型で、蛋白質のトラフィッキング、分泌、およびエキソサイトーシスで必要であるため、前記したことは、肥満細胞のような他の細胞によるヒスタミン放出もまたPI3−キナーゼδ−選択的阻害剤によって妨害できることを示唆する。
化学合成の実施例
本発明の化合物の具体的非限定的例を以下に掲げる。当該分野においては、合成化学の一般的原理に従い、保護基を必要な場合に使用できることが理解される。これらの保護基は、当業者に容易に明らかな塩基性、酸性、または水素分解条件下での合成の最終工程で除去される。いずれかの化学的機能性の適当な操作および保護を使用することによって、本明細書中に具体的に記載されない構造式（I）または（III）の化合物の合成は、スキームに例示した方法、および後に記載される示された合成手法によって達成することができる。
特記しない限り、全ての出発物質は商業的供給業者から入手し、さらに精製することなく用いた。全ての反応およびクロマトグラフィー分画は、250mmシリカゲルプレートでの薄層クロマトグラフィー（TLC）によって分析し、紫外線（UV）光またはヨウ素（I2）染色で可視化した。生成物および中間体は、典型的には、フラッシュクロマトグラフィーまたは逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製した。
以下の略語を合成実施例で用いる：aq（水性）、h（時間）、min（分）、sat’d（飽和）、eq（当量）、THF（テトラヒドロフラン）、RT（室温）、Et3N（トリエチルアミン）、Zn（亜鉛末金属）、n-BuOH（n-ブチルアルコール）、n-BuLi（n-ブチルリチウム）、t-BuOH（第三級ブチルアルコール）、NaCl（塩化ナトリウム）、MgSO4（硫酸マグネシウム）、BOC（C（=O）OtBu）、CDCl3（ジュウテリウム化クロロホルム）、MtBe（メチルtert-ブチルエーテル）、H2O（水）、CHCl3（クロロホルム）、HCl（塩酸）、MeOH（メタノール）、NaOH（水酸化ナトリウム）、NaOMe（ナトリウムメトキシド）、TFA（トリフルオロ酢酸）、K2CO3（炭酸カリウム）、SOCl2（塩化チオニル）、CH2Cl2（塩化メチレン）、EtOAC（酢酸エチル）、DMF（ジメチルホルムアミド）、EtOH（エタノール）、DMSO（ジメチルスルホキシド）、NaHCO3（炭酸水素ナトリウム）、TLC（薄層クロマトグラフィー）、HPLC（高速液体クロマトグラフィー）、電子スプレイイオン化−質量分析（ESI-MS）またはMS（ES）、HOBT（ヒドロキシベンズトリアゾール）、EDC（エチルジエチルアミノプロピリカルボジイミド）、DIEA（ジイソプロピルエチルアミン）、HOAc（酢酸）、ACCUFLUOR（登録商標）NFSi（N-フルオロビス（フェニルスルホニル）アミン）おょび他の同様な標準的略語を本明細書中で用いる。
中間体化合物の調製
4-クロロ-5-フルオロ-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン（1）
-78℃にて、THF（50mL）中の4-クロロ-5-ブロモ-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン（800mg,3.45ミリモル）の溶液をn-BuLi（ヘキサン中1.6M,2.2eq,7.6ミリモル,4.7mL）で滴下処理し、同一温度にて30分間攪拌した。混合物をTHF（10mL）中のACCUFLUOR（登録商標）NFSi（2.0eq,7ミリモル,2.2g）の溶液で処理した。反応混合物を室温まで温め、10時間攪拌し、次いで、濃縮乾固した。残渣をEtOAc（100mL）に溶解させ、水（3×15mL）およびブライン（15mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、逆相HPLC（10×250mm C18 Lunaカラム,4.7mL/分,20分間にわたる水中の10ないし90％アセトニトリル）によって精製して、中間体化合物1を得た。ESI-MS m/z=172.1（MH+）。
前記した反応および中間体化合物1を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-アミノ-6-モルホリン-4-イルメチル-N-フェニルベンズアミド（2）
中間体化合物2は、以下の工程AないしFに記載された手法に従って調製した。
6-ニトロ-安息香酸メチルエステル（3）
工程A：ベンゼン中の6-ニトロ−安息香酸の溶液を塩化チオニル（2.5eq）で処理し、還流下で8時間攪拌した。蒸発の後に、残渣をクロロホルムに溶解させ、次いで、メタノールで処理した。還流下で3時間攪拌した後、混合物を蒸発させて、化合物3を得た。
2-ブロモメチル-6-ニトロ-安息香酸メチルエステル（4）
工程B:四塩化炭素（30mL）中の化合物3（2g）、N-ブロモスクシンイミド（1.93g）、および過酸化ベンゾイル（0.124g）の混合物を還流したで一晩攪拌した。冷却後、固体を濾過し、濾液を濃縮して、化合物4を粗製黄色油として得た。
2-モルホリン-4-イルメチル-6-ニトロ安息香酸メチルエステル（5）
工程C:DMF（22mL）中の化合物4（3.5g, 粗製物質）、モルホリン（0.99g）、炭酸カリウム（2.89g）、およびヨウ化カリウム（1.66g）の混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を水（30mL）に注ぎ、酢酸エチル（3×30mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（30mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して残渣とした。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル,30ないし50％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、化合物5を黄色固体として得た。
2-モルホリン-4-イルメチル-6-ニトロ-安息香酸（6）
工程D：水（9mL）、メタノール（5mL）およびTHF（45mL）の混合液中の化合物5（0.85g）およびNaOH（0.304g）の溶液を還流下で24時間攪拌し、濃縮乾固した。残渣を水に溶解させ、溶液を0℃まで冷却し、10％硫酸水素カリウムでpH7まで調整した。混合物を濃縮乾固し、残渣をメタノールで処理し、濾過して、固体を除去した。濾液を濃縮して、化合物6を黄色固体として得た。
2-モルホリン-4-イルメチル-6-ニトロ-N-フェニル-ベンズアミド（7）
工程E：THF（50mL）中の化合物6（0.62g, 2.3ミリモル）の溶液を塩化チオニル（0.94mL）で処理し、室温にて4時間攪拌し、蒸発乾固した。残渣をTHF（50mL）に溶解させ、アニリン（0.58mL,6.4ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（1.12mL,6.4ミリモル）で処理した。反応混合物を4時間攪拌し、濃縮し、ジクロロメタン（50mL）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（25mL）およびブライン（25mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。次いで、化合物7の粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中5％メタノール）によって精製した。
2-アミノ-6-モルホリン-4-イルメチル-N-フェニル-ベンズアミド（2）
工程F：メタノール（35mL）中の化合物7（0.3g）および10％Pd/C（30mg）の溶液を水素（1気圧）下で1.5時間攪拌した。混合物をCELITE（登録商標）のベッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、黄色固体を生成して、中間体化合物2を得た。ESI-MS m/z=312（MH+）。
工程AないしFおよび化合物2ないし7は以下の反応スキームに示す。
Figure 2007537291
 3-モルホリン-4-イルメチル-フェニルアミン（8）
中間体化合物8（以下に示す）は、工程AおよびBに記載された手法に従って調製した。
4-（3-ニトロベンジル）モルホリン（9）
工程A：磁気スターラーおよび還流コンデンサーを備えた250mLの一首丸底フラスコに1-クロロメチル-3-ニトロベンゼン（10.0g,58.3ミリモル）、モルホリン（15.0g,175ミリモル）およびトルエン（75mL）を充填し、溶液を2.5時間加熱還流した。反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、次いで、1N水酸化ナトリウム水溶液（2×50mL）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（3×50mL）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物9を灰色がかった白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 8.22 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.49 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 3.73 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.46 (m, 4H）。
3-モルホリン-4-イルメチル-フェニルアミン（8）
工程B:磁気スターラーおよび還流コンデンサーを備えた250-mLの三首丸底フラスコに化合物9（12.7g,57.4ミリモル）、鉄粉末（40.0g,71.7ミリモル）、2N塩酸（20mL）およびエタノール（75mL）を充填した。得られた懸濁液を2時間加熱還流した。この時点の後、混合物を冷却し、CELITE（登録商標）521のパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を水（100mL）で希釈し、固体炭酸カリウムでpH10まで塩基性化した。混合物を酢酸エチル（3×75mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物8を暗色粘性油として得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.09 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.70 (m, 2H) 6.58 (m, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.40 (bs, 2H), 2.44 (m, 4H）。中間体化合物8を以下に示す。
Figure 2007537291
 6-ブロモ-9-（2-トリメチルシラニル-エトキシメチル）-9H-プリン（10）
磁気スターラーを備えた500-mLの一首丸底フラスコに6-ブロモプリン（10.4g,52.0ミリモル）、炭酸カリウム（21.5g,156ミリモル）、4Åモレキュラーシーブ（22.6g）、ジメチルホルムアミド（200mL）および塩化2-（トリメチルシリル）エトキシメチル（13.2g,78.0ミリモル）を充填した。反応混合物を雰囲気温度にて18時間攪拌し、次いで、CELITE（登録商標）521の助けを借りて濾過した。高真空下での濾液の濃縮、続いての、カラムクロマトグラフィーにより、57%収率の中間体化合物10を灰色がかった白色固体として得た。融点49ないし52℃；1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 8.95 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 3.69 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 0.93 (t, 2H, J= 8.2 Hz), 0.08 (s, 9H); m/z = 330 (M+H）。中間体化合物10を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-アミノ-6-ブロモ-9-（2-トリメチルシリルエトキシ）メチル-9H-プリン（11）
中間体化合物11は中間体化合物10に関して前記した方法を用いて調製したが、6-ブロモプリンの代わりに2-アミノ-6-ブロモプリンを用いた。中間体化合物11を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-ジ-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-6-ブロモ-9-（2-トリメチルシリルエトキシ）メチル-9H-プリン（12）
磁気スターラーを備えた250-mLの一首丸底フラスコに窒素をパージし、中間体化合物11（11.7g,34.0ミリモル）、炭酸水素ジ-tert-ブチル（22.2g,102ミリモル）、DMAP（581mg,4.76ミリモル）および無水テトラヒドロフラン（150mL）を充填した。反応混合物を雰囲気温度にて18時間攪拌し、次いで、蒸発乾固した。得られた残渣のカラムクロマトグラフィーにより、中間体化合物12を白色固体として得た。融点93ないし95℃；1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 8.99 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.66 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 1.47 (s, 18H), 0.92 (t, 2H, J = 8.2 Hz); m/z = 546 (M+H）。中間体化合物12を以下に示す。
Figure 2007537291
 6-クロロ-9-（2-トリメチルシラニル-エトキシメチル）-9H-プリン（13）
中間体化合物13は中間体化合物10に関して前記した方法を用いて調製したが、6-ブロモプリンの代わりに6-クロロプリンを用いた。中間体化合物13を以下に示す。
Figure 2007537291
 一般的手法
本発明の化合物は以下の方法によって調製することができる。さらなる化合物は以下の方法の1つを用い、適当な出発物質および試薬を選択して調製される。本発明の化合物を合成するための一般的手法および具体的手法もまたここに引用して援用する米国特許第6,518,277号に記載されている。
化合物の調製
（前記で示した）一般式Iに従う化合物は、以下に記載した例示的合成手法に従って調製した。
5-メチル-3-フェニル-2-［1-9H-プリン-6-イルアミノ］-プロピル］3H-キナゾリン-4-オン（14）
化合物（14）は、以下の工程AないしDに記載した方法に従って調製した。
2-アミノ-6-メチル-N-フェニル-ベンズアミノ（15）
工程A:塩化チオニル（14.5mL,198ミリモル）を、ベンゼン（250mL）中の2-アミノ-6-メチル安息香酸（10.0g,66.1ミリモル）の溶液に加えた。得られた懸濁液を加熱還流し、一晩攪拌した。冷却の後、反応を真空中で濃縮し、得られた残渣をクロロホルム（300mL）に溶解させた。アニリン（15mL,165ミリモル）を加え、混合物を加熱還流した。3時間後、反応を冷却し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をフラッシュクロマトグラフィーに付し、粗製生成物をイソプロパノールから再結晶して、化合物15を黄色結晶性固体として得た。MS（ES）:m/z 227（M+H）,134。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 7.75 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.00 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 4.98 (br. s, 2H), 2.21 (s, 3H）。前記した反応および化合物15は以下に示す。
Figure 2007537291
 ［1-（5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル）プロピル］-カルバミン酸ベンジルエステル（16）
工程B:化合物15（1.20g,5.30ミリモル）を、トルエン（15mL）中の2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル（2.13g,6.36ミリモル）、ジメチルアミノピリジン（915mg,7.49ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（1.10mL,6.36ミリモル）と合わせた。混合物を110℃まで加熱し、その温度で22時間加熱した。冷却した後、反応をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、キナゾリノン（16）を淡黄色固体として得た。MS（ES）:m/z428（M+H）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 7.75 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 7.3 Hz) 7.00 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 4.98 (br. s, 2H), 2.21 (s, 3H）。前記した反応および化合物16を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-（1-アミノ-プロピル）-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（17）
工程C:触媒量の10%Pd/Cを、エタノール（8mL）中の化合物16（691mg,1.62ミリモル）の溶液に加えた。得られた混合物を水素雰囲気（バルーン圧力）下に置き、雰囲気温度にて一晩攪拌した。反応を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた組成残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、遊離アミン、化合物17を淡黄色油として得た（ES）:m/z 294（M+H）237。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (t, 1H,J = 7.7 Hz), 7.49 - 7.63（m, 3H), 7.43 - 7.49 (m, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.19 - 7.34 (m, 2H), 4.03 - 4.19 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.04 (br. s, 2H), 1.63 - 1.79 (m, 1H), 1.29 - 1.44 (m, 1H), 0.68 (t, 3H,J = 7.3 Hz）。前記した反応および化合物17を以下に示す。
Figure 2007537291
 工程C（別の手法）:トリフルオロ酢酸を、ジクロロメタン中のBoc-保護アミン化合物16の溶液に加えた。得られた溶液を、LCMSまたはTLCが出発物質の完全な消費を示すまで、雰囲気温度にて攪拌した。反応を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、遊離アミン17を得た。
5-メチル-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン（14）
工程D:化合物17（100mg,0.341ミリモル）を、n-ブタノール（1.0mL）中の6-ブロモプリン（75mg,0.375ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（65uL,0.375ミリモル）と合わせた。反応をシールし、120℃まで加熱し、18時間攪拌した。溶液を冷却し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取用HPLCによって精製して、化合物14をオリーブ色固体として得た。（ES）:m/z 412（M+H）,206。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 - 9.06 (br. m, 1H), 8.53 (br. s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.68 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.45 - 7.62 (m, 6H), 7.31 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.76 - 4.86 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.98 - 2.11 (m, 1H), 1.76 - 1.94 (m, 1H), 0.79 (t, 3H, J= 7.2 Hz）。前記した反応および化合物14を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（18）
化合物18は、化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Dにおける6-ブロモプリンの代わりに2-フルオロ-6-クロロプリンを用いた。ESI-MS m/z 416.1（MH+）。化合物18を以下に示す。
Figure 2007537291
 3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（19）
化合物19は、化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおけるアニリンの代わりに2,6-ジフルオロアニリンを用い、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、および別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用いた。ESI-MS m/z 434.1（MH+）。化合物19を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（20）
化合物20は、化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおけるアニリンに代えて2,6-ジフルオロアニリンで置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用い、および工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換えた。ESI-MS m/z 449.5（MH+）。化合物20を以下に示す。
Figure 2007537291
 3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-2-［1-（2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（21）
化合物21は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおけるアニリンに代えて2,6-ジフルオロアニリンで置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、別の方法（TFA脱保護）を工程Cで用い、および工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて2-フルオロ-6-クロロプリンで置き換えた。1HNMR (MeOH-d4）: δ 8.22 - 8.17 (m, 1H); 7.76 - 7.62 (m, 2H); 7.47 - 7.45 (m, 1H); 7.38 - 7.33 (m, 1.2H); 7.30 - 7.17 (m, 1H); 6.88 - 6.75 (m, 1H); 5.30 - 5.27 (m, 0.5H); 5.09 - 5.07 (m, 0.5H); 2.778 (s, 3H); 1.62 - 1.50 (m, 3H)。化合物21を以下に示す。
Figure 2007537291
 3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（22）
化合物22は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおけるアニリンに代えて2,6-ジフルオロアニリンで置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用い、および工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて4-クロロ-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジンで置き換えた。ESI-MS m/z433（MH+）。化合物22を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（23）
化合物23は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換えた。MS（ES）:m/z 427（M+H）,214。化合物23を以下に示す。
Figure 2007537291
 5-メチル-3-フェニル-2-［1-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン（24）
化合物24は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて7-デアザ-6-クロロプリンで置き換えた。MS（ES）:m/z 411（M+H）,206。化合物24を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（25）
化合物25は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて2-フルオロ-6-クロロプリンで置き換えた。MS（ES）:m/z 430（M+H）,446。化合物25を以下に示す。
Figure 2007537291
 5-メチル-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（26）
化合物26は化合物14に関して前記した一般的手法を用いたが、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、および別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用いた。MS（ES）:m/z 398（M+H）。化合物26を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（27）
化合物27は化合物14に関して前記した手法を用いて調製したが、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用い、工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換えた。ESI-MS m/z 413.1（MH+）。化合物27を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［2-ベンジルオキシ-1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（28）
化合物28は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて3-ベンジルオキシ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルで置き換え、および別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用いた。MS（ES）:m/z 504（M+H）,396,261。化合物28を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-2-ベンジルオキシ-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（29）
化合物29は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて3-ベンジルオキシ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルで置き換え、別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用い、および工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換えた。MS（ES）:m/z 519（M+H）,441, 261。化合物29は以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［2-ベンジルオキシ-1-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（30）
化合物30は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて3-ベンジルオキシ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルで置き換え、別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用い、および工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて4-クロロ-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジンで置き換えた。MS（ES）:m/z 503（M+H）,395。化合物30を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［2-ベンジルオキシ-1-（2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（31）
化合物31は化合物14に関して前記した一般的手法を用いたが、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて3-ベンジルオキシ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルで置き換え、別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用い、および工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて2-フルオロ-6-クロロプリンで置き換えた。MS（ES）:m/z 522（M+H）,414, 261。化合物31を以下に示す。
Figure 2007537291
 3-（4-フルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（32）
化合物32は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、以下の変形を行った:工程Aにおけるアニリンに代えて4-フルオロアニリンで置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、および別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用いた。ESI-MS m/z 416.1（MH+）。化合物32を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（4-フルオローフェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（33）
化合物33は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおけるアニリンに代えて4-フルオロアニリンで置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用い、および工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換えた。ESI-MS m/z 431.1（MH+）。化合物33を以下に示す。
Figure 2007537291
 3-（4-フルオロ-フェニル）-2-［1-（2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（34）
化合物34は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおけるアニリンに代えて4-フルオロアニリンで置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用い、および工程Dにおける6−ブロモプリンに代えて2-フルオロ-6-クロロプリンで置き換えた。ESI-MS m/z 434.1（MH+）。化合物34を以下に示す。
Figure 2007537291
 3-（4-フルオロ-フェニル）-5-メチルー2-［1-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（35）
化合物35は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおけるアニリンに代えて4-フルオロアニリンで置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用い、および工程Dにおいて6−ブロモプリンに代えて4-クロロ-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジンで置き換えた。ESI-MS m/z 415.1（MH+）。化合物35を以下に示す。
Figure 2007537291
 5-メチル-3-フェニル-2-［1-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（36）
化合物36は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、Aにおけるアニリンに代えて4-フルオロアニリンで置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用い、および工程Dにおける6−ブロモプリンに代えて4-クロロ-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジンで置き換えた。ESI-MS m/z 397（MH+）。化合物36を以下に示す。
Figure 2007537291
 3-（3-フルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（37）
化合物37は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおけるアニリンに代えて3-フルオロアニリンで置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、および別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用いた。1HNMR (dmso-d6）: 8.30 - 8.28 (m, 2H); 7.70 - 7.49 (m, 3H); 7.44-7.30 (m, 4H); 4.91 - 4.88 (m, 1H); 2.72 - 2.68 (m, 3h); 1.50 - 1.48 (m, 3H）。化合物37は以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（3-フルオロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（38）
化合物38は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおけるアニリンに代えて3-フルオロアニリンで置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用い、および工程Dにおける6−ブロモプリンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換えた。1H NMR (dmso-d6）: 8.16 - 8.12 (m, 1H); 7.74 - 7.69 (m, 1H); 7.62 - 7.53 (m, 2H); 7.46 - 7.12 (m, 6H); 4.96 (bs, 1H); 2.74 - 2.67 (m, 3H); 1.47 - 1.45 (m, 3H）。化合物38を以下に示す。
Figure 2007537291
 3-（3-フルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（39）
化合物39は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおけるアニリンに代えて3-フルオロアニリンで置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用い、および工程Dにおける6−ブロモプリンに代えて4-クロロ-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジンで置き換えた。ESI-MS m/z 415.1（MH+）。化合物39を以下に示す。
Figure 2007537291
 5-メチル-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イル）-ピロリジン-2-イル］-3H-キナゾリン-4-オン（40）
化合物40は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えてピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-（2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル）エステルで置き換え、および別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用いた。MS（ES）:m/z 424（M＋H), 212。化合物40を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［2-ヒドロキシ-1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（41）
エタノール（2.5mL）中の化合物28（60mg,0.097ミリモル）、Pd（OH）2（触媒量）、およびNa2CO3水溶液（0.5mL）の懸濁液を45psiにおいて14日間水素化した。混合物を濾過して、溶媒を除去し、得られた濾液をHPLCによって精製して、生成物41を白色固体として得た。MS（ES）:m/z 414（M+H）,396,261。化合物41を以下に示す。
Figure 2007537291
 5-メチル-3-フェニル-2-［フェニル-（9H-プリン-6-イルアミノ）-メチル］-3H-キナゾリン-4-オン（42）
化合物42は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えてtert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-酢酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルで置き換え、および別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用いた。MS（ES）:m/z 460（M+H), 325。化合物42を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-フェニル-メチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（43）
化合物43は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えてtert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-酢酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルで置き換え、別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用い、および工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換えた。MS（ES）:m/z 475（M+H）。化合物43を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［（2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ）-フェニル-メチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（44）
化合物44は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えてtert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-酢酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルで置き換え、別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用い、および工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて2-フルオロ-6-クロロプリンで置き換えた。MS（ES）:m/z 478（M+H）,325。化合物44を以下に示す。
Figure 2007537291
 5-メチル-3-フェニル-2-［フェニル-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-メチル］-3H-キナゾリン-4-オン（45）
化合物45は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えてtert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-酢酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルで置き換え、別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用い、および工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて4-クロロ-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジンで置き換えた。MS（ES）:m/z 459（M+H）,230。化合物45を以下に示す。
Figure 2007537291
 5-フルオロ-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（46）
化合物46は化合物14に関して前記した一般的手法を用いたが、工程Aにおける2-アミノ-4-メチル-安息香酸に代えて2-アミノ-6-フルオロ-安息香酸で置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルで置き換え、および別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用いた。ESI-MS (ES）:m/z 402.3（MH＋）。化合物46を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-フルオロ-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（47）
化合物47は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおける2-アミノ-6-メチル-安息香酸に代えて2-アミノ-6-フルオロ-安息香酸で置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用い、および工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換えた。ESI-MS m/z 417.2（MH+）。化合物47を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-クロロ-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（48）
化合物48は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおける2-アミノ-6-メチル-安息香酸に代えて2-アミノ-6-クロロ安息香酸で置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用い、および工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換えた。MS（ES）:m/z 433（M＋H）,177。化合物48は以下に示す。
Figure 2007537291
 ［5-（5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル）-5-（9H-プリン-6-イルアミノ）-ペンチル］-カルバミン酸ベンジルエステル（49）
化合物49は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ヘキサン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルで置き換え、および別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用いた。ESI-MS m/z 289（MH+）。化合物49を以下に示す。
Figure 2007537291
 ［5-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-5-（5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル）-ペンチル］-カルバミン酸ベンジルエステル（50）
化合物50は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ヘキサン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルで置き換え、別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用い、および工程Dにおいて6-ブロモプリンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換えた。ESI-MS m/z 604（MH+）。化合物50を以下に示す。
Figure 2007537291
 ［4-（5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル）-4-（9H-プリン-6-イルアミノ）-ブチル］-カルバミン酸ベンジルエステル（51）
化合物51は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルで置き換え、および別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用いた。ESI-MS m/z 575 (MH+）。化合物51を以下に示す。
Figure 2007537291
 ［4-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-4-（5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル）-ブチル］-カルバミン酸ベンジルエステル（52）
化合物52は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルで置き換え、別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用い、および工程Dにおいて6-ブロモプリンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換えた。ESI-MS m/z 590（MH+）。化合物52を以下に示す。
Figure 2007537291
 3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（53）
化合物53は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおける2-アミノ-6-メチル安息香酸に代えてアントラニル酸で置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、および別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用いた。MS (ES）:m/z 384.1（M+H）。化合物53を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［5-アミノ-1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-ペンチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン）（54）
エタノール（2mL）中の化合物49（28.5mg）および炭素上のパラジウム（10mg,10%Pd）の混合物を水素（40psi）と共に48時間振盪した。混合物をCELITE（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮して、生成物54を得た。ESI-MS m/z 455（MH+）。化合物54を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［5-アミノ-1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-ペンチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（55）
化合物55は化合物54に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、化合物49に代えて化合物50で置き換えた。ESI-MS m/z 470（MH+）。化合物55を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（2,6-ジメチル-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（56）
化合物56は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおけるアニリンに代えて2,6-ジメチルアニリンで置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用い、および工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換えた。ESI-MS m/z 441（MH+）。化合物56を以下に示す。
Figure 2007537291
 3-（2,6-ジメチル-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（57）
化合物57は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおけるアニリンに代えて2,6-ジメチルアニリンで置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、および別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用いた。ESI-MS m/z 426（MH+）。化合物57を以下に示す。
Figure 2007537291
 5-モルホリン-4-イルメチル-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（58）
化合物58は化合物14に関して前記した一般的手法の工程B、C、およびDを用いて調製したが、工程Bにおける工程Aの生成物に代えて中間体化合物2で置き換え（工程Aはかくして必要なかった）、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、および別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用いた。ESI-MS m/z 483（MH+）。化合物58を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-モルホリン-4-イルメチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（59）
化合物59は化合物58に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換えた。ESI-MS m/z 498（MH+）。化合物59を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［4-アミノ-1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-ブチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（60）
化合物60は化合物54に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、化合物49に代えて化合物52で置き換えた。ESI-MS m/z 456（MH+）。化合物60を以下に示す。
Figure 2007537291
 6-フルオロ-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（61）
化合物61は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおける2-アミノ-5-メチル安息香酸に代えて2-アミノ-5-フルオロ安息香酸で置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、および別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用いた。ESI-MS m/z 402(MH+）。化合物61を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-6-フルオロ-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（62）
化合物62は化合物61に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換えた。ESI-MS m/z 417（MH+）。化合物62を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［2-tert-ブトキシ-1-（9H-プリン-6-イルアミノ）エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（63）
化合物63は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Bにおける6-ブロモプリンに代えて2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-tert-ブトキシ-プロピオン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルで置き換えた。MS（ES）: m/z 470（M＋H）,396,261。化合物63を以下に示す。
Figure 2007537291
 3-（3-メチル-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（64）
化合物64は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおけるアニリンに代えてm-トルイジンで置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、および別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用いた。1H NMR (dmso-d6）: 8.41 - 8.36 (m, 2H); 7.71 - 7.66 (m, 1H); 7.53 - 7.51 (m, 5H); 4.97 (m, 1H); 2.72 (s, 3H); 2.39 (s, 1.5H); 2.09 (s, 1.5H); 1.50 - 1.48 (m, 3H）。化合物64を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（3-メチル-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（65）
化合物65は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおけるアニリンに代えてm-トルイジンで置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用い、および工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換えた。1H NMR (dmso）: 8.94 - 8.92 (m, 1H); 8.18 (s, 1H); 7.75 - 7.68 (m, 1H); 7.58 - 7.51 (m, 1H); 5.07 - 4.96 (m, 1H); 2.79 - 2.73 (m, 3H); 2.40 (s, 1.5H); 1.91 (s, 1.5H); 1.48 - 1.43 (m, 3H）。化合物65を以下に示す。
Figure 2007537291
 3-（3-クロロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（66）
化合物66は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおけるアニリンに代えて3-クロロアニリンで置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用いた。1H NMR (dmso-d6）: 8.40 - 8.31 (m, 2H); 7.73 - 7.66 (m, 1H); 7.55 - 7.32 (m, 6H); 5.04 - 4.86 (m, 1H); 2.72 (s, 3H); 1.52 - 1.50 (m, 3H）。化合物66を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（3-クロロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（67）
化合物67は化合物66に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換えた。ESI-MS m/z 447.2（MH+）。化合物67を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（68）
化合物68は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-tert-ブトキシ-プロピオン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルで置き換え、および工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換えた。次いで、得られた2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-2-tert-ブトキシ-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オンをトリフルオロ酢酸に溶解させ、雰囲気温度にて5時間攪拌した。LCによる精製により、生成物68を白色固体として得た。MS (ES）:m/z 429（M+H), 215,206,151。化合物68を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（3-フルオロ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン（69）
化合物69は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおけるアニリンに代えて3-フルオロアニリンで置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用い、および工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換えた。ESI-MS m/z 417.1（MH+）。化合物69を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン（70）
化合物70は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおけるアニリンに代えて2,6-ジフルオロアニリンで置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用い、および工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換えた。ESI-MS m/z 435.1（MH+）。化合物70を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-5-フルオロ-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（71）
化合物71は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおける2-アミノ-5-メチル安息香酸に代えて2-アミノ-5-フルオロ安息香酸で置き換え、および工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換えた。ESI-MS m/z 431（MH+）。化合物71を以下に示す。
Figure 2007537291
 5-クロロ-3-（3-フルオロ-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（72）
化合物72は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおける2-アミノ-6-メチル安息香酸に代えて2-アミノ-6-クロロ安息香酸で置き換え、およびアニリンに代えて3-フルオロアニリンで置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、および別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用いた。ESI-MS m/z 436.1（MH+）。化合物72を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-クロロ-3-（3-フルオロ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン（73）
化合物73は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおける2-アミノ-6-メチル安息香酸に代えて2-アミノ-6-クロロ安息香酸で置き換え、およびアニリンに代えて3-フルオロアニリンで置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用い、および工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換えた。ESI-MS m/z 451.1（MH+）。化合物73を以下に示す。
Figure 2007537291
 3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-トリフルオロメチル-3H-キナゾリン-4-オン（74）
化合物74は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおける化合物15に代えて2-アミノ-N-フェニル-6-トリフルオロメチル-ベンズアミドで置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、別の手法（TFA脱保護）を用いた。NS（ES）:m/z 452（M+H）。化合物74を以下に示す。
Figure 2007537291
 THF（40mL）中の2-アミノ-6-（トリフルオロメチル）-安息香酸3水和物（1.0g,4.0ミリモル,1.3eq.）およびポリスチレン-カルボジイミド（3.6g,1.1-1.7eq.）の懸濁液にアニリン（1.0eq.）を添加することによって、2-アミノ-N-フェニル-6-トリフルオロメチル-ベンズアミドを調製した。反応を雰囲気温度にて18時間攪拌し、次いで、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2-アミノ-N-フェニル-6-トリフルオロメチル-ベンズアミドを黄色固体として得た。
3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン（75）
化合物75は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおけるアニリンに代えて2,6-ジフルオロアニリンで置き換えた。ESI-MS m/z 448（MH+）。化合物75を以下に示す。
Figure 2007537291
 3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（76）
化合物76は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおけるアニリンに代えて2,6-ジフルオロアニリンで置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、および別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用いた。ESI-MS m/z 434.1（MH+）。化合物76を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（77）
化合物77は化合物75に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換えた。ESI-MS m/z 463（MH+）。化合物77を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（78）
化合物78は化合物76に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換えた。ESI-MS m/z 449（MH+）。化合物78を以下に示す。
Figure 2007537291
 3-（3,5-ジクロロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（79）
化合物79は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程1におけるアニリンに代えて3,5-ジクロロアニリンで置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、および別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用いた。ESI-MS m/z 467（MH+）。化合物79を以下に示す。
Figure 2007537291
 3-（2,6-ジクロロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（80）
化合物80は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおけるアニリンに代えて2,6-ジクロロアニリンで置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、および別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用いた。ESI-MS m/z 467（MH+）。化合物80を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（2,6-ジクロロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（81）
化合物81は化合物80に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換えた。ESI-MS m/z 482（MH+）。化合物81は以下に示す。
Figure 2007537291
 5-クロロ-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン（82）
化合物82は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおける2-アミノ-6-メチル-安息香酸に代えて2-アミノ-6-クロロ-安息香酸で置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、および別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用いた。ESI-MS m/z 432（MH+）。化合物82を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-5-クロロ-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（83）
化合物83は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換えた。ESI-MS m/z 447（MH+）。化合物83を以下に示す。
Figure 2007537291
 5-メチル-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-ブチル］-3H-キナゾリン-4-オン（84）
化合物84は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-ペンタン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルで置き換えた。MS（ES）: m/z 426（M＋H）,213。化合物84を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-ブチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（85）
化合物85は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-ペンタン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルで置き換え、および工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換えた。MS（ES）:m/z 441（M+H）,221。化合物85を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（3,5-ジクロロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（86）
化合物86は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換えた。ESI-MS m/z 482（MH+）。化合物86を以下に示す。
Figure 2007537291
 5-メチル-3-（3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（87）
化合物87は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおけるアニリンに代えて中間体化合物8で置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、および工程Cにおいて別の手法（TFA脱保護）を用いた。ESI-MS m/z 497（MH+）。化合物87を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）エチル］-5-メチル-3-（3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン（88）
化合物88は化合物87に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換えた。ESI-MS m/z 498（MH+）。化合物88を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（5-ブロモ-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（89）
化合物89は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用い、および工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて（J.Med.Chem.1988,31,2086-2092におけるように調製した）4-クロロ-5-ブロモ-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジンで置き換えた。ESI-MS m/z 411.1（MH+）。化合物89を以下に示す。
Figure 2007537291
 5-メチル-2-［1-（5-メチル-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-エチル］-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（90）
化合物90は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用い、および工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて（J.Med.Chem.1990,33,1984-1992におけるように調製された）4-クロロ-5-メチル-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジンで置き換えた。ESI-MS m/z 411.1（MH+）。化合物90を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（5-フルオロ-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（91）
化合91は、化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用い、および6-ブロモプリンに代えて、中間体化合物1で置き換えた。ESI-MS m/z 415.1（MH+）。化合物91を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［2-ヒドロキシ-1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（92）
化合物92は、トリフルオロ酢酸を、ジクロロメタン中の2-［2-tert-ブトキシ-1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オンの溶液に加えることによって調製した。反応を雰囲気温度にて18時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。LCによる精製により、生成物を白色固体として得た。MS（ES）:m/z 400（M+H), 382, 200, 136。化合物92を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［2-［tert-ブトキシ-1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オンは化合物14に関して前記で記載した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおける2-アミノ-6-メチル安息香酸に代えて2-アミノ-6-クロロ安息香酸で置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルで置き換え、2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-tert-ブトキシ-プロピオン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルで置き換え、および工程Cで用いた条件は、ベンジル保護基およびA-環クロロ置換基を共に除去した。
3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン（93）
化合物93は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおけるアニリンに代えて3,5-ジフルオロアニリンで置き換えた。ESI-MS m/z 448（MH+）。化合物93を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（94）。
化合物94は化合物90に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換えた。ESI-MS m/z 463（MH+）。化合物94を以下に示す。
Figure 2007537291
 3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（95）
化合物95は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおける2-アミノ-6-メチル安息香酸に代えてアントラニル酸で置き換え、およびアニリンに代えて3,5-ジフルオロアニリンで置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、および別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用いた。ESI-MS m/z 420（MH+）。化合物95を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（5-プロモ-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-エチル］-3-（3-フルオロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（96）
化合物96は化合物14に関して前記した一般的を用いて調製したが、工程Aにおけるアニリンに代えて3-フルオロアニリンで置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、および別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用いた。ESI-MS m/z 494 (MH+）。化合物96を以下に示す。
Figure 2007537291
 3-（3-フルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（5-メチル-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（97）
化合物97は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおけるアニリンに代えて、3-フルオロアニリンで置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン1-イルエステルで置き換え、および別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用いた。ESI-MS m/z 429（MH+）。化合物97を以下に示す。
Figure 2007537291
 3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4オン（98）
化合物98は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおける2-アミノ-6-メチル-安息香酸に代えてアントラニル酸で置き換えた。ES（MS）:m/z 398（M+H）,199。化合物98を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン（99）
化合物99は化合物95に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Dにおける6-ブロモプノンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換えた。ESI-（MS) m/z 435（MH+）。化合物99を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（100）
化合物100は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおける2-アミノ-6-メチル-安息香酸に代えてアントラニル酸で置き換え、および工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換えた。MS（ES）:m/z 413（M+H）,207。化合物100を以下に示す。
Figure 2007537291
 6,7-ジフルオロ-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（101）
化合物101は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおける2-アミノ-6-メチル-安息香酸に代えて2-アミノ-4,5-ジフルオロ-安息香酸で置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、および別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用いた。ESI-MS m/z 420（MH+）。化合物101を以下に示す。
Figure 2007537291
 6-フルオロ-3-（3-フルオロ-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（102）
化合物102は化合物14に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおける2-アミノ-6-メチル-安息香酸に代えて2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸アントラニル酸で置き換え、工程Bにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルで置き換え、および別の手法（TFA脱保護）を工程Cで用いた。ESI-MS m/z 420（MH+）。化合物102を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［4-ジエチルアミノ-1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-ブチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（103）
化合物103は以下の工程AないしDに従って調製した。
［4-アミノ-1-（5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル）-ブチル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル（104）
工程A:磁気スターラーを備えた10mLの一首丸底フラスコに窒素をパージし、炭素上の10%パラジウム（30mg,50%wet）を充填した。次いで、エタノール（2mL）中の［4-ベンジルオキシカルボアミノ-1-（5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル）-ブチル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル（化合物51についての手法の工程Bからの生成物）（100mg,0.18ミリモル）の溶液、およびポリメチルヒドロシロキサン（130mg）を順次加えた。反応混合物を50℃にて3時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。混合物をCELITE（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィーによる得られた粗生成物の引き続いての精製により、62%収率の化合物101を白色固体として得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.55 - 7.69 (m, 5H), 7.33 - 7.49 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.29 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.38 - 2.47 (m, 2H), 1.72 - 1.88 (m, 1H), 1.57 - 1.79 (m, 1H), 1.13 - 1.55 (m, 4H), 1.40 (s, 9H）。前記した反応および化合物104を以下に示す。
Figure 2007537291
 ［4-ジエチルアミノ-1-（5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル）-ブチル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル（105）
工程B:磁気スターラーを備えた10mLの一首丸底フラスコを窒素でパージし、次いで、化合物104（100mg,0.24ミリモル）および1,2-ジクロロエタン（2mL）を充填した。アセトアルデヒド（42mg,0.85ミリモル）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（400mg,1.90ミリモル）を順次加えた。反応混合物を雰囲気温度にて18時間攪拌し、蒸発乾固し、得られた残渣をメタノール（20mL）に溶解させた。メタノール溶液を炭素上の10%パラジウム（5mg,50%wet）で処理し、30分間攪拌し、蒸発乾固し、10%炭酸カリウム水溶液（20mL）および塩化メチレン（20mL）の間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の濾過、続いての濃縮により、化合物105が黄色油として得られ、これをさらに精製することなく用いた。1H NMR (CDCl3) δ 7.51 - 7.63 (m, 5H), 7.41 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.15Hz), 7.22 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 6.10 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.38 - 4.52 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.32 - 2.50 (m, 4H), 2.08 - 2.27 (m, 2H), 1.47 - 1.73 (m, 4H), 1.42 (s, 9H, 1.25 - 1.38 (m, 1H), 0.96 (t, 6H, J = 7.2 Hz); ESI-MS m/z = 479 (MH+）。前記した反応および化合物105を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-（1-アミノ-4-ジエチルアミノ-ブチル）-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（106）
化合物14の調製（および、特別には、化合物17の調製）に関して前記した別の脱保護手法を用いて、化合物105を脱保護した。反応および化合物106を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［4-ジエチルアミノ-1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-ブチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（103）
次いで、化合物106を遊離アミンとして用いた以外は、化合物14についての手法の工程Dで前記した一般的手法に従って化合物103を調製した。ESI-MS m/z 497（MH+）。反応および化合物103を以下に示す。
Figure 2007537291
化合物の調製
（前記で示した）一般式IIを有するキラル化合物を含めた、（前記で示した）一般式Iに従う化合物を、以下に示す合成スキームの工程AないしEに従って調製した。
Figure 2007537291
 （S）-5-フルオロ-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン（107）
その構造を以下に示す化合物107についての合成手法を提供する以下の工程AないしEを用いる式Iに従う化合物の合成をまず例示する。
Figure 2007537291
 2-フルオロ-6-ニトロ-N-フェニル-ベンズアミド（108）
工程A:ジクロロメタン（600mL）中の2-フルオロ-6-ニトロ安息香酸（100g,0.54モル）およびジメチルホルムアミド（5mL）の溶液を、30分間にわたって、塩化オキサリル（ジクロロメタン中2M,410mL,0.8モル,1.5eq）で滴下処理した。室温で2時間攪拌した後、反応をいくらか固体が存在するオレンジ色シロップとなるまで濃縮した。シロップを乾燥したジオキサン（80mL）に溶解させ、6℃にて、ジオキサン（250mL）および水（250mL）の混合液中のアニリン（49mL,0.54モル,1eq）および炭酸水素ナトリウム（90g,1,08モル,2eq）の懸濁液にゆっくりと加えた。添加の最後に温度は27℃に到達した。30分後に、反応混合物を水（1.2L）で処理した。沈殿を真空濾過によって集め、水（300mL）で洗浄し、炉中で風乾し、真空中で50℃にて24時間乾燥して、灰色がかった白色固体生成物（139g,99%）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), ESI-MS m/z 261 (MH+）。前記した反応および化合物108を以下に示す。
Figure 2007537291
 （S）-［1-（2-フルオロ-6-ニトロ-ベンゾイル）-フェニル-アミノカルボニル］-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（109）
工程B:塩化チオニル（256mL,2.5モル,5eq）中の化合物108（0.5モル）およびジメチルホルムアミド（5mL）の懸濁液を85℃にて5時間攪拌した。反応混合物を真空中で茶色シロップまで濃縮した。シロップをジクロロメチン（200mL）に溶解させ、10℃にて、ジクロロメタン（600mL）中のN-BOC-N-2-アミノ酪酸（112g,0.55モル,1.1eq）およびトリエチルアミン（77mL,0.55モル,1.1eq）の溶液にゆっくりと加えた。室温にて3時間攪拌した後、塩を濾過によって除去し、溶液を100mLの水、飽和炭酸水素ナトリウム、水、5%クエン酸、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、赤色シロップとなるまで濃縮した。該シロップをジクロロメタン（450mL）に溶解させ、ヘキサン/酢酸エチル（10%,8L;15%,8L;20%,8L;25%,4L）で溶出するシリカゲルプラグ（15×22cm,4L乾燥シリカ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物109を灰色がかった固体（147g,66%）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 7.78- 7.67 (m, 1H), 7.65 - 7.49 (m, 3H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.05 (broad s, 1H), 1.75 - 1.30 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 0.93 (broad s, 3H）. ESI-MS m/z 446.3 (MH+）。前記した反応および化合物109を以下に示す。
Figure 2007537291
 S）-［1-（5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル）-プロピル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル（110）
工程C:酢酸（500mL）中の化合物109（125ミリモル,1eq）の溶液を、3回に分けて加えた亜鉛末（48.4g,740ミリモル,6eq）で処理し、反応混合物を添加の間に35℃未満まで冷却した。雰囲気温度にて2時間攪拌した後、固体を真空濾過によって濾過し、酢酸（50mL）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、EtOAc（400mL）に溶解させ、水（300mL）で洗浄し、水層をEtOAc（300mL）で抽出した。合わせた有機層を水（200mL）、飽和炭酸水素ナトリウム（2×200mL）、飽和NaCl（100mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、シロップとなるまで濃縮した。該シロップをトルエン（200mL）に溶解させ、ヘキサン/酢酸エチル（10%,4L;15%,4L;17.5%,8L;25%,4L）で溶出させるシリカゲルプラグ（13×15cm,2L乾燥シリカ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物110を灰色がかった白色フォーム状固体（33.6g,69%）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (td, J = 8.2, 5.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.48 (m, 5H), 7.39 (broad d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.62 - 1.46 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 0.63 (t, J = 7.3 Hz, 3H）。ESI-MS m/z 398.3 (MH+）。前記した反応および化合物110を以下に示す。
Figure 2007537291
 （S）-2-（1-アミノ-プロピル）-5-フルオロ-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（111）
工程D:ジクロロメタン（60mL）中の化合物110（85ミリモル）の溶液をトリフルオロ酢酸（60mL）で処理した。反応混合物を1時間攪拌し、真空中で濃縮し、ジクロロメタン（150mL）および（pHを10よりも大きく維持するのに十分な量の）10%K2CO3の間に分配した。水性層をさらなるジクロロメタン（100mL）で抽出し、合わせた有機層を水（50mL）およびブライン（50mL）で洗浄した。MgSO4で乾燥した後、溶液を濃縮して、化合物111を灰色がかった白色固体（22g,88%）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 4H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 7.5, 5.2 Hz, 1H), 1.87 - 1.70 (m, 1H), 1.58 - 1.43 (m, 1H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H）。ESI-MS m/z 298.2 (MH+）。前記反応および化合物111を以下に示す。
Figure 2007537291
 （S）-5-フルオロ-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン（107）
工程E:tert-ブタノール（40mL）中の化合物111（65.6ミリモル,1eq）、6-ブロモプリン（14.6g,73.4ミリモル,1.1eq）、およびDIEA（24.3mL,140ミリモル,2eq）の懸濁液を80℃にて24時間攪拌した。反応混合物を 真空中で濃縮し、水で処理して、固体の粗生成物が得られ、これを真空濾過によって集め、水で洗浄し、風乾した。得られた固体の粗生成物の半分をMeOH（600mL）に溶解させ、シリカゲル（300mL乾燥）で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（7.5×36cm,10Lの4%MeOH/CH2Cl2で溶出）によって精製して、固体生成物を得た。次いで、固体生成物をEtOH（250mL）に溶解させ、真空中で濃縮して、化合物107を淡黄色固体（7.2g,50%）として得た。1H NMR (300 MHz, 80°C, DMSO-d6) δ 12.66 (broad s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (broad s, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H) 7.60 - 7.42 (m, 6H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 4.97 (broad s, 1H), 2.02 - 1.73 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H）。ESI-MS m/z 416.2（MH+）。C、H、N元素分析（C22H18N7OF・EtOH・0.4H2O）。キラルHPLC（4.6×250mm Chiralpak ODHカラム、20℃、85:15ヘキサン:EtOH、1mL/分、EtOH中1mg/mLの濃度で付加した試料）を用いるキラル純度99.8:0.2（S:R）。前記した反応および化合物107を以下に示す。
Figure 2007537291
 （S）-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（112）
化合物112は化合物107に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおける2-フルオロ-6-ニトロ安息香酸に代えて2-ニトロ安息香酸で置き換え、および工程BにおけるN-BOC-L-2-アミノ酪酸に代えてN-BOC-L-アラニンで置き換えた。ESI-MS m/z 384.3（MH+）。キラル純度99.5:0.5（S:R）。化合物112を以下に示す。
Figure 2007537291
 （S）-6-フルオロ-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（113）
化合物113は化合物107に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおける2-フルオロ-6-ニトロ安息香酸に代えて2-ニトロ-5-フルオロ安息香酸で置き換え、および工程BにおけるN-BOC-L-2-アミノ酪酸に代えてN-BOC-L-アラニンで置き換えた。ESI-MS m/z 402.3（MH+）。キラル純度99.9:0.1（S:R）。化合物113を以下に占めす。
Figure 2007537291
 （S）-3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（114）
化合物114は化合物107に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおける2-フルオロ-6-ニトロ安息香酸に代えて2-ニトロ-5-メチル安息香酸で置き換え、およびアニリンに代えて3,5-ジフルオロアニリンで置き換え、および工程BにおけるN-BOC-L-2-アミノ酪酸に代えてN-BOC-L-アラニンで置き換えた。ESI-MS m/z 434.3（MH+）。化合物114を以下に示す。
Figure 2007537291
 （S）-5-フルオロ-2-［1-（2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（115）
化合物115は化合物107に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおける2-フルオロ-6-ニトロ安息香酸に代えて2-ニトロ-6-フルオロ安息香酸で置き換え、および工程BにおけるN-BOC-L-2-アミノ酪酸に代えてN-BOC-L-アラニンで置き換え、および工程Eにおける6-プロもプリンに代えて6-クロロ-2-フルオロプリンで置き換えた。ESI-MS m/z 420.3（MH+）。キラル純度100:0（S:R）。化合物115を以下に示す。
Figure 2007537291
 （S）-3-（3-フルオロ-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（116）
化合物116は化合物107に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおける2-フルオロ-6-ニトロ安息香酸に代えて2-ニトロ安息香酸で置き換え、およびアニリンに代えて3-フルオロアニリンで置き換え、および工程BにおけるN-BOC-L-2-アミノ酪酸に代えてN-BOC-L-アラニンで置き換えた。ESI-MS m/z 402.3（MH+）。キラル純度96.4（S:R）。化合物116を以下に示す。
Figure 2007537291
 （S）-5-クロロ-3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン（117）
化合物117は化合物107に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおける2-フルオロ-6-ニトロ安息香酸に代えて2-ニトロ-5-クロロ安息香酸で置き換え、およびアニリンに代えて3,5-ジフルオロアニリンで置き換えた。ESI-MS m/z 468.3（MH+）。キラル純度100:0（S:R）。化合物117を以下に示す。
Figure 2007537291
 （S）-3-（2,6-ジフルオロ−フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（118）
化合物118は化合物107の調製に関して別の工程Bを用いて調製したが、化合物107について前記した一般的手法はそうでなければ一般には工程A、C、およびDの各々について従った。
N-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-2−メチル-6-ニトロ-ベンズアミド（118a）
工程A：化合物118aは化合物107に関して前記した手法に従って調製したが、2-フルオロ-6-ニトロ安息香酸に代えて2-ニトロ-5-メチル安息香酸で置き換え、およびアニリンに代えて2,6-ジフルオロアニリンで置き換えた。
L-｛2-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-2-メチル-6-ニトロ-ベンゾイル）-アミノ｝-1-メチル-2-オキソ-エチル｝-カルバミン酸tert-ブチルエステル（118b）
工程B：化合物118bは、0℃にて、THF（200mL）中の化合物118a（13.8g, 47ミリモル）の溶液をカリウムヘキサメチルジシラジド（KHMDS）（トルエン中0.5M,95mL,47ミリモル,1eq）で滴下処理し、反応混合物を同一温度で30分間攪拌することによって調製した。次いで、反応混合物をL-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸2,5-ジオキソ−ピロリジン−1-イルエステル（13.5g, 47ミリモル,1eq）で処理し、同一温度にてさらに30分間攪拌した。反応混合物を水（50mL）でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（300mL）に溶解させ、以下の：（1）水、（2）飽和炭酸水素ナトリウム、（3）水、（4）5％クエン酸、（5）水、および（6）ブラインの各々の100mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、シロップとなるまで濃縮した。粗製物質をジクロロメタン（75mL）に溶解させ、ヘキサン中の20％EtOAc（20%の10L, 次いで33％の6L）で溶出するシリカゲル（7.5×40cm）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
工程CおよびDは化合物107の調製に関して記載したように行った。ESI-MS m/z 434.3（MH+）。キラル純度100:0（S:R）。化合物118を以下に示す。
Figure 2007537291
 （S）-3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（119）
化合物119は化合物118に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、2-ニトロ-5-メチル安息香酸に代えて2-ニトロ安息香酸に置き換えた。ESI-MS m/z 420.3（MH+）。キラル純度100:0（S:R）。化合物119を以下に示す。
Figure 2007537291
 5-メチル-3-フェニル-2-［3,3,3-トリフルオロ-1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン（120）
化合物120は化合物107に関して前記した一般的手法を用いて調製したが、工程Aにおける2-フルオロ-6-ニトロ安息香酸に代えて2-メチル-6-ニトロ安息香酸で置き換え、および工程Bにおける2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸に代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4,4,4-トリフルオロ-酪酸で置き換えた。ESI-MS mz 466（MH+）。化合物120を以下に示す。
Figure 2007537291
化合物の調製
（前記で示した）一般式Iを有する化合物は、以下に示す「手法C」と題された合成スキームの工程AないしDに従って調製した。「スキームD」と題された別の合成スキームは、式Iを有する化合物へのさらなる合成経路を説明する。
Figure 2007537291
Figure 2007537291
 手法CおよびスキームDに従う化合物の合成を、まず、その構造を以下に示す化合物121とも呼ばれる3-（3-ヒドロキシ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オンについての合成手法によって例示する。
Figure 2007537291
 3-（3-ヒドロキシ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン
化合物121は以下の工程AないしDに従い、かつ工程Aにおいて化合物122（後記）を用いて調製した。
3-（tert-ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルアミン（122）
磁気スターラーを備えた250mLの三首丸底フラスコに窒素をパージし、塩化tert-ブチルジメチルシリル（12.5g,82.8ミリモル）、イミダゾール（7.64g,112ミリモル）および無水DMF（60mL）を充填した。3-アミノフェノール（10.0g,91.7ミリモル）を得られた溶液に加えた。雰囲気温度で12時間攪拌した後、反応混合物を水（300mL）に注いだ。得られた懸濁液をヘキサン（3×300mL）で抽出し、抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液の濃縮、続いてのカラムクロマトグラフィーによって、化合物122を淡黄色油として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm), 6.84 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.16 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 6.10 (m, 1H), 5.97 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 4.98 (s, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.16 (s, 6H); m/z = 224 (M+H）。
2-アミノ-6-メチル-N-［（3-tert-ブチル-ジメチル-シラノキシ）-フェニル］-ベンズアミド（123）
工程A：ガスバブラー、機械的スターラーおよび還流コンデンサーを備えた5-Lの三首丸底フラスコに6−アミノ-2-メチル安息香酸（25g,16.8ミリモル）、トルエン（300mL）、および塩化チオニル（50mL）を充填した。ガスの発生が止むまで、反応混合物を1時間還流した。次いで、得られた混合物を冷却し、50℃にて減圧下で濃縮した。無水THF（400mL）およびDIEA（90mL）を得られた残渣に加え、続いて、化合物122（37g,1.0eq）を加えた。得られた反応混合物を雰囲気温度にて2時間攪拌し、次いで、20％炭酸カリウム水溶液（250mL）を加えることによってクエンチした。有機層を分離し、減圧下で濃縮乾固した。MtBE（70mL）での残渣のトリチュレーション、濾過および乾燥により、化合物123を得た。化合物123の調製は、一般には、手法Cの工程Aとして前記で示される。
1-｛［3-（3-ヒドロキシ-フェニル）-5-メチル-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル］-エチル｝-カルバミン酸-tert-ブチルエステル（124）
工程B：磁気スターラーおよび還流コンデンサーを備えた100mLの三首丸底フラスコに窒素をパージし、化合物123（10g,28ミリモル）、N-tert-ブチルオキシカルボニルアラニンN-スクシンイミドエステル（9.60g,1.0eq）、DMAP（1.90g）、DIEA（6mL）、4Åモレキュラーシーブ（1.20g）、および無水トルエン（100mL）を充填した。得られた混合物を油浴中にて80℃で24時間加熱した。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（3.78g）を反応に加え、加熱をさらに48時間継続した。冷却した後、トルエン（10mL）およびCELITE（登録商標）（0.70g）を温かい反応混合物に加え、続いて、濾過し、および濾液を蒸発させて、茶色残渣を得た。残渣をCH2Cl2（15mL）に溶解させ、MeOH（15mL）中のフッ化テトラブチルアンモニウム（5.12g）の溶液で処理した。雰囲気温度にて1時間攪拌した後、減圧下で反応混合物を蒸発乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、81％収率の化合物124を灰色がかった白色固体として得た。化合物124の調製は、一般には、手法Cの工程Bとして前記で示す。
2-（1-アミノ-エチル）-3-（3-ヒドロキシ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（125）
工程C1：磁気スターラーを備えた100mLの三首丸底フラスコにCH2Cl2（15mL）およびTFA（15mL）中の化合物124（4.50g,11.18ミリモル）を充填した。室温にて1時間攪拌した後、減圧下で混合物を濃縮して化合物125が得られ、これを次の工程においてそのまま用いた。
3-（3-ヒドロキシ-フェニル）-5-メチル-2-｛1-［9-（2-トリメチルシラニル-エトキシメチル）-9H-プリン-6-イルアミノ］-エチル｝-3H-キナゾリン-4-オン（126）
工程C2：磁気スターラーおよび還流コンデンサーを備えた窒素をパージした50mLの一首丸底フラスコに化合物125（2.4g,8.16ミリモル）、中間体化合物10（2.70g,1.0eq）、n-ブタノール（20mL）、およびDIEA（4.2mL）を充填した。混合物を100℃にて4時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。高真空下での反応混合物の濃縮、続いてのカラムクロマトグラフィーにより、化合物を白色固体として得た。化合物126の調製は、一般には、手法Cの工程Cとして前記で示す。
3-（3-ヒドロキシ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（121）
工程D:磁気スターラーを備えた100mLの一首丸底フラスコに化合物126（294mg,0.5ミリモル）、MeOH（15mL）および4N塩酸（15mL）を充填し、反応混合物を40℃にて5時間加熱した。減圧下でのメタノールの蒸発、続いての10％炭酸カリウム水溶液でのpH10への塩基性化により、白色沈殿を得た。沈殿を濾過し、水で洗浄し、雰囲気温度にて一晩真空下で乾燥して、化合物121を白色固体として得た。m/z=414（M+H）。化合物121の調製は、一般には、手法Cの工程Dとして前記で示す。
3-（3-メトキシ-フェニル）-5-メチル-2-｛1-［9-（2-トリメチルシラニル）］｝-エトキシメチル）-9H-プリン-6-イルアミノ］-エチル）-3H-キナゾリン-4-オン（127）
磁気スターラーを備えた100mLの一首丸底フラスコに化合物126（370mg,0.68ミリモル）、炭酸カリウム（235mg,1.70ミリモル）、およびDMF (4mL）を充填した。得られた混合物を5分間攪拌し、次いで、ヨウ化メチル（435mg,3.10ミリモル）を加えた。雰囲気温度にてさらに1時間攪拌した後、減圧下で反応混合物を蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、82％収率の化合物127を淡黄色油として得た。1H NMR (CD3OD) δ (ppm) 8.20 (m, 2H), 6.99 - 7.66 (m, 7H), 5.58 (s, 2H), 5.15 (bs, 1H) 3.62 (dt, 2H, J = 1.8, 8.0 Hz), 3.32 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.55 (m, 3H), 0.88 (m, 2H), -0.07 (s 9H); m/z = 558 (M+H）。
3-（3-メトキシ-フェニル）-5-メチル-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ］-エチル｝-3H-キナゾリン-4-オン（128）
化合物127を化合物121について前記した手法（工程D）に従って反応させて、化合物128を得た。m/z=428（M+H）。化合物128の構造を以下に示す。
Figure 2007537291
 3-（3-メトキシ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（128）
3-［3-（2-ジメチルアミノ-エトキシ）-フェニル］-5-メチル-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ］-エチル｝-3H-キナゾリン-4-オン（129）
化合物127について前記した手法を用い、化合物126（300mg,0.54ミリモル）を2-クロロエチルジメチルアミン塩酸塩で90℃にて17時間処理した。次いで、化合物121につき記載した手法（工程D）を用い、MeOH中の得られた化合物を4N HClで処理した。化合物129を得た。m/z=485（M+H）。化合物129の構造を以下に示す。
Figure 2007537291
 3-［3-（2-ジメチルアミノ-エトキシ）-フェニル］-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（129）
3-（3-シクロプロピルメトキシ-フェニル）-5-メチル-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ］-エチル｝-3H-キナゾリン-4-オン（130）
化合物127について概説した手法を用い、化合物126（300mg,0.54ミリモル）をブロモメチルシクロプロパンで室温にて24時間処理した。この中間体を化合物121について記載した手法（工程D）に従って4N HClで処理した。m/z=468（M+H）。化合物130の構造を以下に示す。
Figure 2007537291
 3-（3-シクロプロピルメトキシ-フェニル）-5-メチル-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ］-エチル｝-3H-キナゾリン-4-オン（130）
5-メチルー3-（3-プロプ-2-イニルオキシ-フェニル）-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ］-エチル｝-3H-キナゾリン-4-オン（131）
化合物127について前記した手法を用い、化合物126（300mg,0.54ミリモル）を臭化プロパルギルで室温にて24時間処理した。次いで、化合物121について記載した手法（工程D）に従って、この中間体を4N HClで処理した。m/z=467（M+H）。化合物131の構造を以下に示す。
Figure 2007537291
 5-メチルー3-（3-プロプ-2-イニルオキシ-フェニル）-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ］-エチル｝-3H-キナゾリン-4-オン（131）
2-｛1-［2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ］エチル｝-3-（3-ヒドロキシフェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（132）
化合物132は、以下の工程AおよびBにおいて記載した手法に従って調製した。
2-｛1-［2-ジtert-ブチルオキシカルボニルアミノ-9-（2-トリメチルシリルエトキシメチル）-9H-プリン-6-イルアミノ］エチル｝-3-（3-ヒドロキシフェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（133）
工程A：磁気スターラーおよび還流コンデンサーを備えた窒素をパージした50mLの一首丸底フラスコに化合物125（3.02g,10.2ミリモル）、中間体化合物12（5.56g,1.0eq）、n-ブタノール（20mL）、およびDIPEA（6.0mL）を充填した。混合物を100℃にて1時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。高真空下での反応混合物の濃縮、続いてのカラムクロマトグラフィーにより、化合物133を白色固体として得た。
2-｛1-［2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ］エチル｝-3-（3-ヒドロキシフェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（132）
工程B:化合物133をMeOH（3mL）に溶解させ、4N HCl（3mL）で処理し、40℃にて6時間過熱した。次いで、反応混合物を容量のほぼ半分まで濃縮し、水（5mL）および酢酸エチル（10mL）の間に分配した。水性層を分離し、炭酸カリウムでpH10まで塩基性化し、濾過した。濾過ケーキを水（5mL）で洗浄し、および真空下で乾燥した後、化合物132を白色固体として得た。m/z=429（M+H）。化合物132の構造を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-｛1-［2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ］エチル｝-3-（3-ヒドロキシフェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（132）
2-｛1-［2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ］エチル｝-3-（3-メトキシフェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（134）
化合物127につき前記した手法を用い、化合物133（300mg,0.39ミリモル）をヨウ化メチルで処理した。次いで、化合物132について前記した手法（工程B）に従い、この中間体をメタノール中の4N HClで処理した。m/z=443（M+H）。化合物134の構造を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-｛1-［2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ］エチル｝-3-（3-メトキシフェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（134）
2-｛1-［2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ］エチル｝-3-（3-シクロプロピルメトキシ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（135）
化合物127について前記した手法を用い、化合物133（231mg,0.30ミリモル）を臭化シクロプロピルメチルで処理した。次いで、化合物132について前記した手法（工程B）に従い、生じた中間体を次いでMeOH中の4N HClで処理した。m/z=483（M+H）。化合物135の構造を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-｛1-［2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ］エチル｝-3-（3-シクロプロピルメトキシ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（135）
2-｛1-［2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ］エチル｝-5-メチル-3-（3-プロプ-2-イニルオキシ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン（136）
化合物127につき前記した手法に従い、化合物133（231mg,0.30ミリモル）を臭化プロパルギルで処理した。次いで、化合物132につき前記した手法（工程B）に従い、生じた中間体をMeOH中の4N HClで処理した。m/z=467（M+H）。化合物136の構造を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-｛1-［2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ］エチル｝-5-メチル-3-（3-プロプ-2-イニルオキシ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン（136）
3-（3-エチニル-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（137）
化合物137は、以下の工程AないしCに記載された手法に従って調製した。
トリフルオロメタンスルホン酸3-（5-メチル-4-オキソ-2-｛1-［9-（2-トリメチルシラニル-エトキシメチル）-9H-プリン-6-イルアミノ］-エチル｝-4H-キナゾリン-3-イル）-フェニル-エステル（138）
工程A：磁気スターラーを備えた50mLの三首丸底フラスコに窒素をパージし、化合物126（500mg,0.92ミリモル）、トリエチルアミン（218mg,2.16ミリモル）、無水塩化メチレン（10mL）およびN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（496mg,1.39ミリモル）を充填した。雰囲気温度で2時間攪拌した後、反応混合物を塩化メチレン（50mL）および10％炭酸カリウム水溶液（50mL）の間に分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液の濃縮、続いてのカラムクロマトグラフィーにより、77％収率の化合物138を灰色がかった固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 8.32 (bs, 1H), 7.48 - 8.18 (m, 7H), 7.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.51 (s, 2H), 4.75 - 4.85 (m, 1H), 3.55 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.72 (s, 3H), 1.46 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.83 (dt, 2H, J = 1.6, 8.1 Hz), -0.09 (s, 9H）。
5-メチル-2-｛1-［9-（2-トリメチルシリルエトキシメチル）-9H-プリン-6-イルアミノ］エチル｝-3-（3-トリメチルシリルエチニルフェニル）-3H-キナゾリン-4-オン（139）
工程B：磁気スターラーを備えた5mL反応バイアルを窒素でパージし、化合物138（220mg,0.33ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（27.1mg,0.039ミリモル）、および無水DMF（1mL）を充填した。トリエチルアミン（146mg,1.44ミリモル）、および（トリメチルシリル）アセチレン（102mg,1.04ミリモル）を加え、反応混合物を90℃にて10時間、および100℃にてさらに8時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固、続いてのカラムクロマトグラフィー精製により、63％収率の化合物139を灰色がかった白色固体として得た。1H NMR (CD3OD) δ (ppm) 7.43 - 8.33 (m, 8H), 7.30 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 5.64 (s, 2H), 5.14 (bs, 1H), 3.68 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.81 (s, 3H), 1.59 - 1.64 (m, 3H), 0.94 (m, 2H), 0.32 (s, 9H), -0.09 (s, 9H）。
3-（3-エチニル-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（137）
工程C：化合物121について記載した手法（工程D）に従い、化合物139（113mg,0.18ミリモル）をMeOH中の4N HClで処理した。これにより、化合物137を得た。m/z=422（M+H）。化合物137の構造を以下に示す。
Figure 2007537291
 3-（3-エチニル-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（137）
3-｛5-メチル-4-オキソ-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-4H-キナゾリン-3-イル｝-ベンゾニトリル（140）
化合物140は、以下の工程AおよびBに記載した手法に従って調製した。
3-（5-メチル-4-オキソ-2-｛1-［9-（2-トリメチルシリルエトキシメチル）-9H-プリン-6-イルアミノ］エチル｝-4H-キナゾリン-3-イル）ベンゾニトリル（141）
工程A：磁気スターラーを備えた5mL反応バイアルに化合物138（200mg,0.300ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（34.0mg,0.029ミリモル）、シアン化亜鉛（70mg,0.60ミリモル）および無水DMF（1mL）を充填した。バイアルに窒素をパージし、120℃まで3.5時間で加熱し、次いで、雰囲気温度まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（25mL）に注いだ。得られた懸濁液を塩化メチレン（3×20mL）で抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液の濃縮、続いてのカラムクロマトグラフィーによる精製により、66％収率の化合物141を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 8.30 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.58 - 8.02 (m, 7H), 7.30 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 5.60 (s, 2H), 5.07 (bs, 1H), 3.65 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.58 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.96 (m, 2H), 0.02 (s, 9H）。
3-｛5-メチル-4-オキソ-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-4H-キナゾリン-3-イル｝-ベンゾニトリル（140）
工程B:化合物121について記載した手法（工程B）を用い、化合物141をMeOH中の4N HClにて1時間処理して、化合物140を得た。m/z=423（M+H）。化合物140の構造を以下に示す。
Figure 2007537291
 3-｛5-メチル-4-オキソ-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-4H-キナゾリン-3-イル｝-ベンゾニトリル（140）
3-｛5-メチル-4-オキソ-2-｛1-［（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-4H-キナゾリン-3-イル｝-ベンズアミド（142）
以下の工程AおよびBに記載された手法に従い、化合物142を調製した。
3-（5-メチル-4-オキソ-2-｛1-［9-（2-トリメチルシリルエトキシメチル）- 9H-プリン-6-イルアミノ］エチル｝-4H-キナゾリン-3-イル）ベンズアミド（143）
工程A:磁気スターラーおよび還流コンデンサーを備えた100mLの三首丸底フラスコに窒素をパージし、化合物141（219mg,0.40ミリモル）および無水塩化メチレン（15mL）を充填した。N,N-ジエチルヒドロキシルアミン（146mg,1.64ミリモル）を得られた溶液に加え、反応混合物を50℃にて16時間加熱し、雰囲気温度まで冷却し、次いで、減圧下で蒸発乾固した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、97%収率の化合物143を白色固体として得た。融点195ないし197℃;1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 8.34 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 7.59 - 8.06 (m, 7H), 7.28 (m, 1H), 6.95 (bs, 1H), 6.00 (bs, 2H), 5.60 (s, 2H), 5.28 (bs, 1H), 3.62 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 2.85 (s, 3H), 1.53 (dd, 3H, J = 6.7, 10.8 Hz), 0.96 (t, 2H, J= 8.3 Hz), 0.01 (s, 9H); m/z = 571（M+H）。
3-｛5-メチル-4-オキソ-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-4H-キナゾリン-3-イル｝-ベンズアミド（142）
工程B:化合物121について記載された手法（工程D）を用い、化合物143をMeOH中の4N HClで1.5時間処理して、化合物142を得た。m/z=441（M+H）。化合物142の構造を以下に示す。
Figure 2007537291
 3-｛5-メチル-4-オキソ-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-4H-キナゾリン-3-イル｝-ベンズアミド（142）
3-（3-アセチル-フェニル）-5-メチル-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ］-エチル｝-3H-キナゾリン-4-オン（144）
化合物121について記載された手法（工程D）に従い、化合物139をMeOH中の4N HClで70℃にて16時間処理した。この反応により化合物144が得られ、その構造を以下に示す。m/z=440（M+H）
Figure 2007537291
 3-（3-アセチル-フェニル）-5-メチル-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ］-エチル｝-3H-キナゾリン-4-オン（144）
2-（3-（5-メチル-4-オキソ-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ］-エチル｝-4H-キナゾリン-3-イル-フェノキシアセタミド（145）
化合物127について前記で概説した手法を用い、化合物126（300mg,0.54ミリモル）を2ブロモアセタミドで処理した。反応をCH3CN中で24時間還流下に置いた。この中間体をMeOH中の4N HClで1時間処理し、続いて、化合物121について記載した手法（工程D）を行って化合物145を得た。m/z=471（M+H）。化合物145の構造を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-（3-（5-メチル-4-オキソ-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ］-エチル｝-4H-キナゾリン-3-イル-フェノキシアセタミド（145）
5-メチル-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ］-エチル｝-3-［3-（テトラヒドロピラン-4-イルオキシ）-フェニル］-3H-キナゾリン-4-オン（146）
磁気スターラーを備えた25mLの三首丸底フラスコに窒素をパージし、化合物126（270mg,0.5ミリモル）、テトラヒドロピラン-4-オール（60uL）、トリフェニルホスフィン（560mg）、THF（5mL）、およびジエチルアゾジカルボキシレート（340uL）を充填した。雰囲気温度にて16時間攪拌した後、反応混合物を蒸発乾固し、残渣をメタノール（3mL）に溶解させ、4N塩酸（3mL）で処理し、40℃にて6時間加熱した。次いで、反応混合物を容量のほぼ半分まで濃縮し、水（5mL）および酢酸エチル（10mL）の間に分配した。水性層を分離し、炭酸カリウムでpH10まで塩基性化し、濾過した。濾過ケーキを水（5mL）で洗浄し、真空下で乾燥した後、化合物146を得た。m/z=498（M+H）。化合物146の構造を以下に示す。
Figure 2007537291
 5-メチル-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ］-エチル｝-3-［3-（テトラヒドロピラン-4-イルオキシ）-フェニル］-3H-キナゾリン-4-オン（146）
3-［3-（2-メトキシ-エトキシ）-フェニル］-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（147）
化合物127について前記された手法を用い、化合物126（300mg,0.54ミリモル）をトルエン4-スルホン酸2-メトキシエチルエステルで50℃にて42時間処理した。次いで、化合物121について記載された手法（工程D）を用い、生じた中間体をMeOH中の4N HClで処理した。m/z=487（M+H）。
Figure 2007537291
 3-［3-（2-メトキシ-エトキシ）-フェニル］-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（147）
6-フルオロ-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-［3-（テトラヒドロピラン-4-イルオキシ）-フェニル］-3H-キナゾリン-4-オン（148）
化合物148は、以下の工程AおよびBについて記載された手法に従って調製した。
6-フルオロ-3-（3-ヒドロキシ-フェニル）-2-｛1-［9-（2-トリメチルシラニル-エトキシメチル）- 9H-プリン-6-イルアミノ-エチル｝-3H-キナゾリン-4-オン（149）
工程A:化合物149は、化合物123、124、125、および126について前記した手法を用い、6-アミノ3-フルオロ安息香酸から得た。
6-フルオロ-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）エチル］-3-［3-（テトラヒドロ-ビラン-4-イルオキシ）-フェニル］-3H-キナゾリン-4-オン（148）
工程B:化合物148は、化合物146について記載した手法を用いて化合物149から得た。 m/z=502（M+H）。化合物148の構造を以下に示す。
Figure 2007537291
 6-フルオロ-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）エチル］-3-［3-（テトラヒドロ-ビラン-4-イルオキシ）-フェニル］-3H-キナゾリン-4-オン（148）
3-［3-（3-ジメチルアミノ-プロポキシ）-フェニル］-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（150）
テトラヒドロピラン-4-オールに代えて3-ジメチルアミノ-1-プロパノールで置き換える以外は、化合物146について記載した一般的手法に従って化合物150を得た。m/z=499（M+H）。化合物150の構造を以下に示す。
Figure 2007537291
 3-［3-（3-ジメチルアミノ-プロポキシ）-フェニル］-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（150）
2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（3-エチニル-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（151）
化合物151は、以下の工程AおよびBに記載した手法に従って調製した。
トリフルオロメタンスルホン酸3-｛2-［1-（2-ジtert-ブチルオキシカルボニニルアミノ-9-（2-トリメチルシリルエトキシメチル）-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル｝-フェニルエステル（152）
工程A:化合物152は、化合物138について記載された手法に従って反応させた化合物133から得た。
2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（3-エチニル-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（151）
工程B:化合物151は、化合物139および137についての手法（工程C）に従って反応させた化合物152から得た。m/z=437（M+H）。化合物151の構造を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（3-エチニル-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（151）
3-｛2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル｝-ベンゾニトリル（153）
化合物153は、前記した化合物141および140についての手法（工程D）に従って反応させた化合物152から得た。m/z=438（M+H）。化合物153の構造を以下に示す。
Figure 2007537291
 3-｛2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル｝-ベンゾニトリル（153）
3-｛2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル｝-ベンズアミド（154）
化合物154は、化合物141についての手法に従い、まず化合物152を反応させることによって得た。次いで、化合物143および142についての手法（工程B）に従い、この反応生成物をさらに反応させた。m/z=456（M+H）。化合物154の構造を以下に示す。
Figure 2007537291
 3-｛2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル｝-ベンズアミド（154）
3-｛2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル｝-ベンズアミド（155）
化合物155は、化合物139について記載した手法に従い、まず化合物151を反応させることによって得た。この反応生成物を化合物144について記載した手法に従って処理した。m/z=455（M+H）。化合物155の構造を以下に示す。
Figure 2007537291
 3-(3-アセチル-フェニル)-2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（155）
5-メチル-3-（3-モルホリン-4-イル-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（156）
化合物156は、以下の工程AおよびBに記載した手法に従って調製した。
5-メチル-3-（3-モルホリノ-4-イル-フェニル）-2-｛1-｛9-（2-トリメチルシラニルエトキシメチル）-9H-プリン-6-イルアミノ｝-エチル｝-3H-キナゾリン-4-オン（157）
工程A:3mL反応バイアルに化合物138（96.1mg,0.142ミリモル）、酢酸パラジウム（II）（3.20mg,0.014ミリモル）、炭酸セシウム（84.2mg,0.258ミリモル）および（+）BINAP（すなわち、2,2’-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1’-ビナフチル）（13.8mg,0.022ミリモル）を充填した。次いで、バイアルを窒素で10分間フラッシュした。次いで、トルエン（0.3mL）およびモルホリン（18μL）を加え、溶液を100℃にて6時間加熱した。引き続いて、溶液をジクロロメタン（5mL）で希釈し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣の分取用HPLCにより、化合物157を黄色油として得た。1H NMR (CH3OD) δ (ppm) 8.24 - 8.30 (m, 2H), 7.48 - 7.72 (m, 3H), 7.33 (m, 2H), 6.94 - 7.13 (m, 3H), 5.56 and 5.64 (two s, CH2 rotamer ratio 1:10), 5.15 - 5.30 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.97 - 3.15 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.62 (m, 3H), 0.96 (m, 2H), -0.03 (s, 9H）。
5-メチル-3-（3-モルホリン-4-イル-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（156）
工程B:化合物156は、化合物137の調製についての手法（最終工程C）に従って化合物157を反応させることによって調製した。m/z=483（M+H）。化合物156の構造を以下に示す。
Figure 2007537291
 5-メチル-3-（3-モルホリン-4-イル-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（156）
2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-（3-モルホリン-4-イル-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン（158）
化合物158は、化合物126に代えて化合物133を用いた以外は、化合物129につき記載した手法に従って調製した。m/z=498（M+H）。化合物158の構造を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-（3-モルホリン-4-イル-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン（158）
2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-［3-（2-メトキシ-エトキシ）-フェニル］-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（159）
化合物159は、化合物147の調製についての手法に従って化合物133を反応させることによって調製した。m/z=487（M+H）。化合物159の構造を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-［3-（2-メトキシ-エトキシ）-フェニル］-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（159）
2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-［3-（2-ジメチルアミノ-エトキシ）-フェニル］-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（160）
化合物160は、化合物146の調製についての手法に従って、化合物133を反応させることによって調製した。m/z=500（M+H）。化合物160の構造を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-［3-（2-ジメチルアミノ-エトキシ）-フェニル］-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（160）
化合物の調製
（前記で示した）一般式Iを有する化合物は、後に示す「手法E」と題された合成スキームの工程AないしDに従って調製した。手法Eは、本発明の化合物のキナゾリノンおよびプリン環の間のリンカーに付着された種々の側鎖を持つ化合物を調製するさらに別の方法を供する。プロパルギル官能基を例示するが、手法Eで示される方法は多くの公知の官能基に適用できる。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-ブタ-3-イニル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（161）
化合物161は以下の工程AないしDに記載した手法に従って調製した。
2-［（ベンズヒドリリデン-アミノ）-メチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（162）
工程A:磁気スターラーおよび還流コンデンサーを備えた100mLの一首丸底フラスコに2-アミノメチル-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（2.91g,11.0ミリモル）、ベンズヒドリリデンアミン（2.39g,13.2ミリモル）、および1,2-ジクロロエタン（15mL）を充填した。反応混合物を窒素雰囲気下で4時間加熱還流し、次いで、雰囲気温度まで冷却した。減圧下での濃縮、続いてのカラムクロマトグラフィーによる精製により、化合物162をオレンジ色固体として得た、融点49℃（分解）;1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 7.22 - 7.78 (m, 17H), 6.74 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.74 (s, 3H); m/z= 430 (M+H）。前記した反応および化合物162を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（ベンズヒドリリデン-アミノ）-ブタ-3-イニル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（163）
工程B:磁気スターラーを備えた25mLの一首丸底フラスコに窒素をパージし、化合物162（500mg,1.20ミリモル）および無水THF（4mL）を充填した。THF中のカリウムtert-ブトキシドの1M溶液（1.40mL,1.40ミリモル）を一度に加えた。雰囲気温度にて20分間攪拌した後、トルエン中の臭化プロパルギルの80%溶液（200μL,1.89ミリモル）を加え、反応を雰囲気温度にてさらに15分間攪拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5mL）を加え、層を分離し、水性層を酢酸エチル（2×10mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物を黄色固体として得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.72 (m, 2H), 7.24 - 7.67 (m, 3H), 6.77 (m, 3H), 4.61 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 3.01 - 3.11 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.23 (t, 1H, J = 2.5 Hz）。前記した反応および化合物163を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-（1-アミノ-ブタ-3-イニル）-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（164）
工程C:磁気スターラーを備えた50mLの一首丸底フラスコに化合物163（193mg,0.41ミリモル）およびジエチルエーテル（5mL）を充填した。塩酸の2N溶液（5mL）を一度に加えた。雰囲気温度にて1.5時間攪拌した後、塩化ナトリウム（750mg,12.8ミリモル）を反応混合物に加え、攪拌をさらに10分間継続した。得られた沈殿を濾過し、順次、ジエチルエーテル（0.5mL）、2N塩酸（1mL）、およびMtBE（2×1mL）で洗浄した。真空下での45℃における2時間の乾燥によってピンク色の固体として生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.82 (s, 3H), 7.79 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.41 - 7.66 (m, 6H), 7.42 (d, 1H, J= 7.3 Hz), 3.91 9s, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.54 - 2.67 (m, 1H）。前記した反応および化合物164を以下に示す。
Figure 2007537291
 5-メチル-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-ブタ-3-イニル］-3H-キナゾリン-4-オン）（161）
工程D:化合物161は、1当量に代えて、3当量のジイソプロピルエチルアミンを用い、化合物14の調製のための手法（工程D）に従って調製された化合物164を反応させることによって調製された。ESI-MS m/z=422（MH+）。前記反応および化合物161を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-ブタ-3-イニル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（165）
工程Dにおける6-ブロモプリンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換える以外は、化合物161の調製につき前記した一般的手法に従い化合物165を調製した。ESI-MS m/z=437（MH+）。
化合物の調製
（前記で示した）一般式Iを有する化合物は、以下に示す「手法K」と題された合成スキームの工程AないしEに従って調製した。手法Kは、オキサジン中間体を介するそのような化合物を調製するさらに別の方法（工程C）を供する。
Figure 2007537291
 5-クロロ-3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（166）
化合物166は、以下の工程AないしEに記載した手法に従って調製した。
2-アミノ-6-クロロ-N-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-ベンズアミド（167）
工程A:2-アミノ-6-メチル安息香酸に代えて2-アミノ-6-クロロ安息香酸で置き換え、およびアニリンに代えて3,5-ジフルオロアニリンで置き換える以外は、化合物15の調製のための手法（工程A）に従って化合物167を調製した。前記した反応および化合物167を以下に示す。
Figure 2007537291
 ｛1-［3-クロロ-2-（3,5-ジフルオロ-フェニルカルバモイル）-フェニルカルバモイル］-エチル｝-カルバミン酸tert-ブチルエステル（168）
工程B:磁気スターラーおよび還流コンデンサーを備えた100mLの一首丸底フラスコに化合物167（10.6ミリモル）、N-tert-ブチルオキシカルボニル-D,L-アラニンN-ヒドロキシスクシンイミドエステル（3.64g,12.7ミリモル）、4-N,N-ジメチルアミノピリジン（710mg,5.82ミリモル）および4Åモレキュラーシーブ（3.00g）を充填した。フラスコを窒素でパージし、無水トルエン（15mL）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（1.64g, 2.22ミリモル）を加えた。反応混合物を90℃にて7時間加熱し、得られた懸濁液を熱濾過した。減圧下での濾液の濃縮により明るい茶色固体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル,EtOAc/ヘキサン）によって精製した。これにより、86%収率の化合物168を白色固体として得た。融点194ないし196℃（分解）;1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 10.96 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.51 - 7.36 (m, 4H), 7.19 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.99 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 4.10 (t ,1H, J = 7.0 Hz), 1.31 (s, 9H), 1.16 (d, 3H, J = 6.9 Hz); m/z= 454 (M+H)。前記した反応および化合物168を以下に示す。
Figure 2007537291
 ｛1-［5-クロロ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニルイミノ）-4H-ベンゾ［d］［1,3］［オキサジン2-イル］-エチル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル（169）
工程C:磁気スターラーおよび温度計を備えた100mLの三首丸底フラスコに窒素をパージし、化合物168（3.30ミリモル）、無水塩化メチレン（25mL）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（4.60g,35.7ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（3.98g,15.2ミリモル）を充填した。次いで、反応混合物を氷/水浴中で0ないし5℃まで冷却した。次いで、ヨウ素（3.61g,14.2ミリモル）を1時間にわたって何回かに分けて反応混合物に加えた。一旦添加が完了すれば、冷却浴を取り除き、混合物を室温にてさらに30分間攪拌した。次いで、反応を10%炭酸カリウム水溶液（25mL）でクエンチし、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル,EtOAc/ヘキサン）により、52%収率の化合物169を白色固体として得た。融点117ないし118℃;1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 7.72 - 7.60 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, 1.3 Hz), 7.31（d, 1H, J = 7.0 Hz）, 6.95 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 6.82 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.28 (d, 3H, J = 7.2 Hz); m/z = 436 (M+H)。前記した反応および化合物169を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-（1-アミノ-エチル）-5-クロロ-3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン（170）
工程D:ピペリジン（2mL）中の化合物169（1.68ミリモル）の溶液を雰囲気温度にて3時間攪拌した。高真空下での反応混合物の蒸発乾固により、黄色フォームを得た。このフォームを1,4-ジオキサン（4mL）中の塩化水素の4M溶液に溶解させ、雰囲気温度にて17時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固し、10%炭酸カリウム水溶液（40mL）で塩基性化し、MTBE（3×20mL）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、および濃縮乾固して、固体残渣を得た。この残渣をd-クロロホルム（5mL）に溶解させ、50℃にて15時間温めた。雰囲気温度まで冷却した後、反応混合物を 水（3×10mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、98%収率の化合物170を白色固体として得た。融点200ないし202℃;1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.65 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.01 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 6.89 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 1.33 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.25 (s, 2H); m/z = 336 (M+H)。前記した反応および化合物170を以下に示す。
Figure 2007537291
 5-クロロ-3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（166）
工程E:化合物166は、化合物107の調製のための手法（最終手法）に従って化合物170を反応させることによって調製した。ESI-MS m/z 454.3（MH+）。前記した反応および化合物166を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-5-クロロ-3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン（171）
工程BにおけるN-tert-ブチルオキシカルボニル-D,L-アラニンN-ヒドロキシスクシンイミドエステルに代えて、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルで置き換え、および工程Eにおける6-ブロモプリンに代えて、2−アミノ-6-ブロモプリンで置き換える以外は、化合物161についての一般的手法（工程AないしE）に従って化合物171を調製した。ESI-MS m/z 454.3（MH+）。化合物171の構造を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-クロロ-3-（3.5-ジフルオロ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン（172）
工程Eにおける6-ブロモプリンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換える以外は、化合物161についての一般的手法（工程AないしE）に従って化合物172を調製した。化合物172の構造を以下に示す。
Figure 2007537291
 3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-6-フルオロ-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（173）
工程Aにおける2-アミノ-6-クロロ安息香酸に代えて2-アミノ-5-フルオロ安息香酸で置き換える以外は、化合物161についての一般的手法（工程AないしE）に従って化合物173を調製した。ESI-MS m/z 438.2（MH+）。化合物173の構造を以下に示す。
Figure 2007537291
 5-クロロ-3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン（174）
工程Aにおけるアニリンの代わりに2,6-ジフルオロアニリンで置き換え、および工程BにおけるN-tert-ブチルオキシカルボニル-D,L-アラニンN-ヒドロキシスクシンイミドエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルで置き換える以外は、化合物161についての一般的手法（工程AないしE）に従って化合物174を調製した。ESI-MS m/z 468.2（MH+）。化合物174の構造を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-5-クロロ-3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン（175）
工程Aにおけるアニリンに代えて2,6-ジフルオロアニリンで置き換え、工程BにおけるN-tert-ブチルオキシカルボニル-D,N-アラニンN-ヒドロキシスクシンイミドエステルに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルで置き換え、および工程Eにおける6-ブロモプリンに代えて2-アミノ-6-ブロモプリンで置き換える以外は、化合物161についての一般的手法（工程AないしE）に従って化合物175を調製した。ESI-MS m/z 483.2（MH+）。化合物175の構造を以下に示す。
Figure 2007537291
化合物の調製
（前記で示した）一般的Iを有する化合物は以下に示す「手法L」と題された合成スキームの工程AないしGに従って調製した。
Figure 2007537291
 5-メチル-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルオキシ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（176）
化合物176は、以下の工程AないしGに記載された手法に従って調製した。
酢酸1-（3-メチル-2-フェニルカルバモイル-フェニルカルバモイル）-エチルエステル（177）
工程A:塩化（S）-2-アセトキシプロピオニル（5.469g,36.32ミリモル）を、ジクロロメタン（150mL）中の化合物15（6.788g,30ミリモル）の溶液に加えた。沈殿が直ちに形成された。反応を25時間攪拌し、沈殿を濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（3×50mL）で洗浄し、乾燥した（MgSO4）。濾過および濾液の濃縮により、茶色の固体（7.6g）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（1:2 EtOAc: ヘキサン→EtOAc→10:1 EtOAc:MeOH）による精製、続いてのEtOAc:ヘキサンからの不純な画分の再結晶により、化合物177を固体として得た。ESI-MS m/z=341（MH+）。前記した反応および化合物177を以下に示す。
Figure 2007537291
 酢酸1-（5-メチル-4-フェニルイミノ-4H-ベンゾ（d）［1,3］オキサジン-2-イル）-エチルエステル（178）
工程B：化合物177（0.34g,1.0ミリモル）をジクロロメタン（25mL）に溶解させた。トリフェニルホスフィン（1.311g,5ミリモル）を該溶液に加え、続いて、ヨウ素（1.269g,5ミリモル）およびDIEA（1.9mL,11ミリモル）を加えた。反応をキャップし、4日間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（25mL）の添加によって反応をクエンチした。有機層を分離し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、暗茶色ガム（2.886g）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2）による精製により、イミノ-1,3-オキサジン化合物178を黄色油として得た。ESI-MS m/z=328（MH+）。前記した反応および化合物178を以下に示す。
Figure 2007537291
 酢酸1-メチル-2-（3-メチル-2-フェニルカルバモイル-フェニルイミノ）-2-ピペリジン-1-イル-エチルエステル（179）
工程C:ピペリジン（1mL）を化合物178（0.161g,0.5ミリモル）に加え、反応混合物を19.5時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色ガムを得た。1:4のEtOAc:ヘキサンでのトリチュレーションにより、少量の化合物179（0.041g）を得た。濾液のフラッシュクロマトグラフィー（1:4 EtOAc:ヘキサン）により、予測された生成物のアセトキシキナゾリノン化合物179およびヒドロキシキナゾリノンの部分的に分離されたに過ぎない混合物（合計質量0.122g）を得た。ESI-MS m/z=408（MH+）。前記した反応および化合物179を以下に示す。
Figure 2007537291
 酢酸1-（5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル）-エチルエステル（180）
工程D：化合物179（0.037g,0.09ミリモル）をアセトニトリル（10mL）に溶解させ、反応混合物を3時間加熱還流した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（10mL）および1M HCl（5mL）の混合液に溶解させた。水性層を分離した後、有機層をさらに1M HCl（2×5mL）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（3×5mL）、水（2×5mL）および飽和ブライン（5mL）で洗浄した。溶液を乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧下で濾液を濃縮して、化合物180を得た。ESI-MS m/z=323（MH+）。生成物はこの時点でほとんど全部がラセミ化されていた（キラル純度は46:54 S:R）であった。前記した反応および化合物180を以下に示す。
Figure 2007537291
 2-（1-ヒドロキシ-エチル）-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン（181）
工程E：化合物180（0.011g,0.034ミリモル）をメタノール（2mL）に溶解させ、炭酸カリウム（0.012g,0.085ミリモル）を加えた。反応混合物を20分間攪拌し、次いで、水（20mL）を加えた。混合物を酢酸エチル（3×10mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ブライン（10mL）で洗浄した。有機溶液を乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物181を得た。ESI-MS m/z=281（MH+）。前記した反応および化合物181を以下に示す。
Figure 2007537291
 5-メチル-3-フェニル-2-｛1-［9-（2-トリメチルシラニル-エトキシメチル）-9H-プリン-6-イルオキシ］-エチル｝-3H-キナゾリン-4-オン（182）
工程F：THF（5mL）中の化合物181（0.069g,0.25ミリモル）の溶液を水素化ナトリウム（0.007g,0.27ミリモル）で処理し、10分間攪拌した。THF（1mL）中の中間体化合物13（0.077g,0.27ミリモル）の溶液を反応混合物に加えた。元来中間体化合物13を含有するフラスコをさらなるTHF（1mL）で洗浄し、洗液も反応混合物に加えた。反応を進行させ、さらなる水素化ナトリウム（0.005g,0.21ミリモル）を21.5時間および23時間において加えた。合計24時間後に、飽和塩化アンモニウム溶液（5mL）の添加によって、反応をクエンチした。混合物をジクロロメタン（3×5mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥した。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（1:1 EtOAc:ヘキサン→3:2 EtOAc:ヘキサン）によって精製して、化合物182を得た。ESI-MS m/z=529（MH+）。前記した反応および化合物182を以下に示す。
Figure 2007537291
 5-メチル-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルオキシ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン（176）
化合物182（0.353g,0.1ミリモル）をメタノール（2mL）および4M HCl（2mL）の混合液に溶解させた。混合物を攪拌し、3時間で40℃まで加熱した。反応混合物を熱源から取り出し、冷却させた。次いで、反応混合物をGFA（ガラス繊維）濾紙のプラグを通して濾過し、濾液を濃縮してメタノールのみを除去した。10％炭酸カリウム溶液の添加によって、残渣をpH10に調整した。得られた固体を濾過によって収集し、RP-HPLC（C18 Lunaカラム,10×250mm,4.7mL/分,18分において水中10ないし90％ CH3CN、全ての溶媒は0.05%ギ酸を含有する）によって精製して、化合物176をふわふわした白色固体として凍結乾燥後に得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.40, br s, 1H; 8.40, s, 1H; 8.35, s, 1H; 7.66, t, J = 7.8 Hz, 1H; 7.48 - 7.58, m, 4H; 7.31 - 7.36, m, 2H; 7.20 - 7.23, m, 1H; 5.65, q, J = 6.6 Hz, 1H; 2.73, s, 3H; 1.65, d, J = 6.6 Hz, 3H. ESI-MS m/z= 399 (MH+)。前記した反応および化合物176を以下に示す。
Figure 2007537291
PI3K効力および選択性の生化学的アッセイ
20μM ATPを用いる生化学的アッセイ
実施例2に記載した方法を用い、本発明の化合物を、PI3Kδに対する阻害活性および対する効力について、およびPI3Kδ対他のクラスI PI3Kイソ酵素に対する選択性についてテストした。表1において、PI3Kδ（「デルタ」）についてのIC50値（μM）を掲げ、これは、以下に議論するIC50値の比率を用いて他のイソフォームについて計算することができる。化合物の選択性を示すために、PI3Kδに対するPI3Kα、PI3Kβ、およびPI3Kγについての化合物のIC50値の比率を、各々、「アルファ／デルタ比率」、「ベータ／デルタ比率」および「ガンマ／デルタ比率」として与える。
放射性標識検出のために100μLのEcoscintを用いる以外は、実施例2における選択性アッセイプロトコルと同様にして、初期選択性アッセイを行った。引き続いての選択性アッセイを、同一3×基質ストックを用いて、それらが0.05 mCi/ml γ［32P］ATPおよび3mM PIP2を含有した以外は同様に行った。引き続いての選択性アッセイは、今度は3nMのいずれかの与えられたPI3Kイソフォームを含有する以外は同一の3×酵素ストックをやはり用いた。
全ての選択性アッセイについて、テスト化合物を秤量し、（それらの各溶解度に応じて）100％DMSO中の10ないし50mMストックに溶解させ、-20℃で貯蔵した。化合物を（室温または37℃まで）解凍し、水中に300μMまで希釈し、それから水への3倍希釈系列を行った。これらの希釈から、酵素（陽性）対照および酵素無し（バックグラウンド）対照のために用いた水ブランクと共に20μLをアッセイウェルに加えた。アッセイの残りを、実施例2における選択性アッセイプロトコルに実質的に従って行った。
Figure 2007537291
PI3Kδの活性の阻害剤についての細胞ベースのアッセイデータ
実施例2に記載した方法を用い、本発明の化合物を、好中球（PMN）エラスターゼ放出のアッセイにおいて阻害活性および効力についてテストした。これらのアッセイからのデータを表1に記載する。表1において、示した値は化合物の有効濃度（EC50;μM）である。
本明細書中で引用した全ての刊行物および特許文献は、それらが開示する全てについてここに引用して援用する。
本発明をある好ましい実施形態を特に参照して記載してきたが、特許請求の範囲に定義する本発明の範囲内でさらに修飾を行うことができる。従って、特許請求の範囲に特に引用されたもの以外の発明に対して制限を設けるべきではない。

Claims (26)

  1. 構造式：
    Figure 2007537291
     ［式中、XおよびYは、独立して、NまたはCRcであり；
    ZはN-R7またはOであり；
    R1は同一であって、水素、ハロ、またはC1-3アルキルであり；
    R2およびR3は、独立して、水素、ハロ、またはC1-3アルキルであり；
    R4は水素、ハロ、ORa、CN、C2-6アルキニル、C（=O）Ra、C（=O）NRaRb、C3-6ヘテロシクロアルキル、C1-3アルキレンC3-6ヘテロシクロアルキル、OC1-3アルキレンORa、OC1-3アルキレンNRaRb、OC1-3アルキレンC3-6シクロアルキル、OC3-6ヘテロシクロアルキル、OC1-3アルキレンC≡CH，またはOC1-3アルキレンC（=O）NRaRbであり；
    R5はC1-3アルキル、CH2CF3、フェニル、CH2C≡CH、C1-3アルキレンORe、C1-4アルキレンNRaRb、またはC1-4アルキレンNHC（=O）ORaであり；
    R6は水素、ハロ、またはNRaRbであり；
    R7は水素であるか、あるいはR5およびR7はそれらが結合する原子と一緒になって、5-または6-員飽和環を形成し；
    R8はC1-3アルキル、ハロ、CF3、またはCH2C3-6ヘテロシクロアルキルであり；
    nは0、1、または2であり；
    Raは水素、C1-4アルキル、またはCH2C6H5であり；
    Rbは水素またはC1-3アルキルであり；および
    Rcは水素、C1-3アルキル、またはハロであり；
    ここに、R1基が水素とは異なる場合、R2およびR4は同一である］
    を有する化合物、またはその医薬上許容される塩、またはプロドラッグ、または溶媒和物。
  2. 構造式：
    Figure 2007537291
     を有する請求項1記載の化合物。
  3. ZがN-R7であって、XおよびYを含有する二環の環系が：
    Figure 2007537291
     である請求項1記載の化合物。
  4. R1が水素、フルオロ、クロロ、メチル、または
    Figure 2007537291
     であり；
    R2が水素、メチル、クロロ、またはフルオロであり；R3が水素またはフルオロであり；R6がNH2、水素、またはフルオロであり；R7が水素であるか、あるいはR5およびR7が一緒になって：
    Figure 2007537291
     を形成し；
    R8がメチル、トリフルオロメチル、クロロ、またはフルオロであり；R4が水素、フルオロ、クロロ、OH、OCH3、OCH2C≡CH、O（CH2）2N（CH3）2、C（=O）CH3、C≡CH、CN、C（=O）NH2、OCH2C（=O）NH2、O（CH2）2OCH3、O（CH2）2N（CH3）2、
    Figure 2007537291
     であり；
    およびR5がメチル、エチル、プロピル、フェニル、CH2OH、CH2OCH2C6H5、CH2CF3、CH2OC（CH3）3、CH2C≡CH、（CH2）3N（C2H5）2、（CH2）3NH2、（CH2）4NH2、（CH2）3NHC（=O）OCH2C6H5、または（CH2）4NHC（=O）OCH2C6H5であり；Rcが水素、メチル、フルオロ、またはブロモであり；およびnは0または1である請求項1記載の化合物。
  5. 5-メチル‐3-フェニル‐2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン‐4-オン；2-［1-（2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-2-［1-（2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-エチル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；5-メチル-3-フェニル-2-［1-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；5-メチル-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン）-6-イルアミノ］-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［2-ベンジルオキシ-1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-2-ベンジルオキシ-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［2-ベンジルオキシ-1-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［2-ベンジルオキシ-1-（2-フルオロ-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（4-フルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（4-フルオロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（4-フルオロ-フェニル）-2-［1-（2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（4-フルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；5-メチル-3-フェニル-2-［1-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；3-（3-フルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（3-フルオロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（3-フルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；5-メチル-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イル）-ピロリジン-2-イル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［2-ヒドロキシ-1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；5-メチル-3-フェニル-2-［フェニル-（9H-プリン-6-イルアミノ）-メチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-フェニル-メチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［（2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ）-フェニル-メチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；5-メチル-3-フェニル-2-［フェニル-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-メチル］-3H-キナゾリン-4-オン；5-フルオロ-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）エチル］-5-フルオロ-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-クロロ-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；［5-（5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル）-5-（9H-プリン-6-イルアミノ）-ペンチル］-カルバミン酸ベンジルエステル；［5-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-5-（5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル）-ペンチル］-カルバミン酸ベンジルエステル；［4-（5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル）-4-（9H-プリン-6-イルアミノ）-ブチル］-カルバミン酸ベンジルエステル；［4-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-4-（5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル）-ブチル］-カルバミン酸ベンジルエステル；3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［5-アミノ-1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-ペンチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン）;2-［5-アミノ-1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-ペンチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（2,6-ジメチル-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（2,6-ジメチル-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；5-モルホリン-4-イルメチル-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-モルホリン-4-イルメチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン;2-［4-アミノ-1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-ブチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン;6-フルオロ-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-6-フルオロ-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［2-tert-ブトキシ-1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（3-メチル-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（3-メチル-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン;3-（3-クロロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（3-クロロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（3-フルオロ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-5-フルオロ-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；5-クロロ-3-（3-フルオロ-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-クロロ-3-（3-フルオロ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン；3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-トリフルオロメチル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン；3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン;3-（3,5-ジクロロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；3-（2,6-ジクロロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（2,6-ジクロロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン；5-クロロ-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-5-クロロ-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；5-メチル-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-ブチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-ブチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（3,5-ジクロロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン；5-メチル-3-（3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-（3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（5-ブロモ-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-エチル-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン;5-メチル-2-［1-（5-メチル-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-エチル］-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（5-フルオロ-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［2-ヒドキシ-1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン;3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3‐（3,5-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（5-ブロモ-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-エチル］-3-（3-フルオロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン;3-（3-フルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（5-メチル-7H-ピロロ［2,3-d］ビリミジン-4-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン;6,7-ジフルオロ-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;6-フルオロ-3-（3-フルオロ-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;2-［4-ジエチルアミノ-1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-ブチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン;5-フルオロ-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン;3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;6-フルオロ-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;5-フルオロ-2-［1-（2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン;3-（3-フルオロ-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;5-クロロ-3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン;3-（2,6-ジフロオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;5-メチル-3-フェニル-2-［3,3,3-トリフルオロ-1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン;3-（3-ヒドロキシ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;3-（3-メトキシ-フェニル）-5-メチル-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ］エチル｝-3H-キナゾリン-4-オン;3-［3-（2-ジメチルアミノ-エトキシ）-フェニル］-5-メチル-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ］-エ
    チル｝-3H-キナゾリン-4-オン;3-（3-シクロプロピルメトキシ-フェニル）-5-メチル-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ］-エチル｝-3H-キナゾリン-4-オン;5-メチル-3-（3-プロプ-2-イニルオキシ-フェニル）-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ］エチル｝-3H-キナゾリン-4-オン;2-｛1-［2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ］エチル｝-3-（3-ヒドロキシフェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン;2-｛1-［2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ］エチル｝-3-（3-メトキシフェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン;2-｛1-［2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ］エチル｝-3-（3-シクロプロピルメトキシフェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン;2-｛1-［2-アミノ-9H-プリン6-イルアミノ］エチル｝-5-メチル-3-（3-プロプ-2-イニルオキシ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン;3-（3-エチニル-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;3-｛5-メチル-4-オキソ-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-4H-キナゾリン-3-イル｝-ベンゾニトリル;3-｛5-メチル-4-オキソ-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-4H-キナゾリン-3-イル｝-ベンズアミド;3-（3-アセチル-フェニル）-5-メチル-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ］-エチル｝-3H-キナゾリン-4-オン;2-（3-（5-メチル-4-オキソ-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ］-エチル｝-4H-キナゾリン-3-イル-フェノキシアセタミド;5-メチル-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ］-エチル｝-3-［3-（テトラヒドロプラン-4-イルオキシ）-フェニル］-3H-キナゾリン-4-オン;3-［3-（2-メトキシ-エトキシ）-フェニル］-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;6-フルオロ-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）エチル］-3-［3-（テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ）-フェニル］-3H-キナゾリン-4-オン;3-［3-（3-ジメチルアミノ-プロポキシ）-フェニル］-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（3-エチニル-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン;3-｛2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル｝-ベンゾナトリル;3-｛2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル｝-ベンズアミド;3-｛2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル｝-ベンズアミド;5-メチル-3-（3-モルホリン-4-イル-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-（3-モルホリン-4-イル-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-［3-（2-メトキシ-エトキシ）-フェニル］-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-［3-（2-ジメチルアミノ-エトキシ）-フェニル］-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-ブタ-3-イニル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-ブタ-3-イニル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン;5-クロロ-3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-5-クロロ-3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-クロロ-3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン;3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-6-フルオロ-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;5-クロロ-3-（2,6-ジフロオロ-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-5-クロロ-3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン;5-メチル-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルオキシ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；およびその混合物;よりなる群から選択される請求項1記載の化合物。
  6. 該化合物はS-エナンチオマーである請求項5記載の化合物。
  7. 白血球を、該白血球においてホスファチジルイノシトール3-キナーゼデルタ活性を阻害するのに十分な量の請求項1記載の化合物と接触させることを特徴とする、白血球の機能を妨害する方法。
  8. 該化合物が5-メチル‐3-フェニル‐2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）- エチル］-3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-2-［1-（2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-エチル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；5-メチル-3-フェニル-2-［1-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；5-メチル-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン）-6-イルアミノ］-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［2-ベンジルオキシ-1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-2-ベンジルオキシ-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［2-ベンジルオキシ-1-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［2-ベンジルオキシ-1-（2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（4-フルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ］-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（4-フルオロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（4-フルオロ-フェニル）-2-［1-（2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（4-フルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；5-メチル-3-フェニル-2-［1-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；3-（3-フルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）エチル］-3-（3-フルオロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（3-フルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；5-メチル-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イル）-ピロリジン-2-イル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［2-ヒドロキシ-1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；5-メチル-3-フェニル-2-［フェニル-（9H-プリン-6-イルアミノ）-メチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-フェニル-メチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［（2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ）-フェニル-メチル］-5-メチル-3-フェニル-3H―キナゾリン-4-オン；5-メチル-3-フェニル-2-［フェニル-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-メチル］-3H-キナゾリン-4-オン；5-フルオロ-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-フルオロ-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-クロロ-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；［5-（5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル）-5-（9H-プリン-6-イルアミノ）-ペンチル］-カルバミン酸ベンジルエステル；［5-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-5-（5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル）-ペンチル］-カルバミン酸ベンジルエステル；［4-（5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル）-4-（9H-プリン-6-イルアミノ）-ブチル］-カルバミン酸ベンジルエステル；［4-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-4-（5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル）-ブチル］-カルバミン酸ベンジルエステル；3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［5-アミノ-1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-ペンチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン）;2-［5-アミノ-1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-ペンチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（2,6-ジメチル-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（2,6-ジメチル-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；5-モルホリン-4-イルメチル-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-モルホリン-4-イルメチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［4-アミノ-1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-ブチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；6-フルオロ-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-6-フルオロ-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［2-tert-ブトキシ-1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（3-メチル-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（3-メチル-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（3-クロロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（3-クロロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（3-フルオロ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-5-フルオロ-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；5-クロロ-3-（3-フルオロ-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-クロロ-3-（3-フルオロ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン；3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-トリフルオロメチル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン；3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン;3-（3,5-ジクロロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；3-（2,6-ジクロロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン）-6-イルアミノ］-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（2,6-ジクロロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン；5-クロロ-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-5-クロロ-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；5-メチル-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-ブチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-ブチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（3,5-ジクロロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン；5-メチル-3-（3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-（3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（5-ブロモ-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-エチル-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン;5-メチル-2-［1-（5-メチル-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-エチル］-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（5-フルオロ-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン；2-［2-ヒドキシ-1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン;3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン；2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン；3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（5-ブロモ-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-エチル］-3-（3-フルオロ-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン;3-（3-フルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（5-メチル-7H-ピロロ［2,3-d］ビリミジン-4-イルアミノ）-エチル］-3H-キンゾリン-4-オン;3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン;6,7-ジフルオロ-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;6-フルオロ-3-（3-フルオロ-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;2-［4-ジエチルアミノ-1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-ブチル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン;5-フルオロ-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン;3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;6-フルオロ-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;5-フルオロ-2-［1-（2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン;3-（3-フルオロ-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;5-クロロ-3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン;3-（2,6-ジフロオロ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;5-メチル-3-フェニル-2-［3,3,3-トリフルオロ-1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン;3-（3-ヒドロキシ-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;3-（3-メトキシ-フェニル）-5-メチル-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ］エチル｝-3H-キナゾリン-4-オン;3-［3-（2-ジメチルアミノ-エトキシ）-フェニル］-5-メチル-2-｛1-［9H-プリン-
    6-イルアミノ］-エチル｝-3H-キナゾリン-4-オン;3-（3-シクロプロピルメトキシ-フェニル）-5-メチル-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ］-エチル｝-3H-キナゾリン-4-オン;5-メチル-3-（3-プロプ-2-イニルオキシ-フェニル）-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ］エチル｝-3H-キナゾリン-4-オン;2-｛1-［2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ］エチル｝-3-（3-ヒドロキシフェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン;2-｛1-［2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ］エチル｝-3-（3-メトキシフェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン;2-｛1-［2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ］エチル｝-3-（3-シクロプロピルメトキシフェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン;2-｛1-［2-アミノ-9H-プリン6-イルアミノ］エチル｝-5-メチル-3-（3-プロプ-2-イニルオキシ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン;3-（3-エチニル-フェニル）-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;3-｛5-メチル-4-オキソ-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-4H-キナゾリン-3-イル｝-ベンゾニトリル;3-｛5-メチル-4-オキソ-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-4H-キナゾリン-3-イル｝-ベンズアミド;3-（3-アセチル-フェニル）-5-メチル-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ］-エチル｝-3H-キナゾリン-4-オン;2-（3-（5-メチル-4-オキソ-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ］-エチル｝-4H-キナゾリン-3-イル-フェノキシアセタミド;5-メチル-2-｛1-［9H-プリン-6-イルアミノ］-エチル｝-3-［3-（テトラヒドロプラン-4-イルオキシ）-フェニル］-3H-キナゾリン-4-オン;3-［3-（2-メトキシ-エトキシ）- フェニル］-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;6-フルオロ-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-［3-（テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ）-フェニル］-3H-キナゾリン-4-オン;3-［3-（3-ジメチルアミノ-プロポキシ）-フェニル］-5-メチル-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-（3-エチニル-フェニル）-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン;3-｛2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル｝-ベンゾニトリル;3-｛2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル｝-ベンズアミド;3-｛2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル｝-ベンズアミド;5-メチル-3-（3-モルホリン-4-イル-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-メチル-3-（3-モルホリン-4-イル-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-［3-（2-メトキシ-エトキシ）-フェニル］-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3-［3-（2-ジメチルアミノ-エトキシ）-フェニル］-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-ブタ-3-イニル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-ブタ-3-イニル］-5-メチル-3-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン;5-クロロ-3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-5-クロロ-3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-5-クロロ-3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン;3-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-6-フルオロ-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;5-クロロ-3-（2,6-ジフロオロ-フェニル）-2-［1-（9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-3H-キナゾリン-4-オン;2-［1-（2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ）-プロピル］-5-クロロ-3-（2,6-ジフルオロ-フェニル）-3H-キナゾリン-4-オン;5-メチル-3-フェニル-2-［1-（9H-プリン-6-イルオキシ）-エチル］-3H-キナゾリン-4-オン;およびその混合物よりなる群から選択される請求項7記載の方法。
  9. 該白血球は該化合物のS−エナンチオマーと接触される請求項8記載の方法。
  10. ホスファチジルイノシトール3-キナーゼデルタポリペプチドを請求項1記載の化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ、または溶媒和物と接触させることを特徴とする、該ポリペプチドのキナーゼ活性を阻害する方法。
  11. 白血球を、有効量の請求項1記載の化合物と接触させることを特徴とする、白血球の機能を妨害する方法。
  12. 該白血球は好中球、Bリンパ球、Tリンパ球および好塩基球よりなる群から選択される細胞を含む請求項11記載の方法。
  13. 該白血球が好中球を含み、刺激性スーパーオキシド放出、刺激されたエキソサイトーシス、および化学走性移動よりなる群から選択される1以上の好中球の機能が妨害される請求項12記載の方法。
  14. 細菌ファゴサシイトーシスおよび好中球の細菌殺傷が実質的に影響されない請求項13記載の方法。
  15. 該白血球はBリンパ球を含み、Bリンパ球の増殖、Bリンパ球による抗体生産、または双方が妨害される請求項12記載の方法。
  16. 該白血球はTリンパ球を含み、Tリンパ球の増殖が妨害される請求項12記載の方法。
  17. 該白血球は好塩基球を含み、好塩基球によるヒスタミンの放出が妨害される請求項12記載の方法。
  18. 破骨細胞を、該破骨細胞においてPI3Kδを阻害するのに十分な量の請求項1記載の化合物と接触させることを特徴とする、破骨細胞の機能を妨害する方法。
  19. 哺乳動物に、治療有効量の請求項1記載の化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物において骨吸収障害を緩和する方法。
  20. 造血系起源の癌細胞を有効量の請求項1記載の化合物と接触させることを特徴とする、該癌細胞の成長または増殖を阻害する方法。
  21. PI3Kδ阻害用医薬の製造のための、請求項1または2記載の化合物の使用。
  22. それを必要とする個体において破骨細胞機能妨害用医薬の製造のための、請求項1または2記載の化合物の使用。
  23. それを必要とする個体における骨吸収障害緩和用医薬の製造のための、請求項1または2記載の化合物の使用。
  24. 造血系起源の癌の治療用医薬の製造のための、請求項1または2記載の化合物の使用。
  25. a）請求項1または2記載の化合物を含む医薬組成物；および
    b）PI3Kδ活性によって媒介される疾患または障害の治療において該組成物が有用であることを規定する添付文書を所望により、さらに含む容器；
    を含む、ヒト医薬使用のための製品。
  26. a）請求項1または2記載の化合物を含む医薬組成物；および
    b）骨吸収障害、または造血系起源の癌の治療において該組成物が有用であることを規定する添付文書を所望により、さらに含む容器；
    を含む、ヒト医薬使用のための製品。
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