ES2605792T3 - Quinazolinona usada como inhibidor de la fosfatidilinositol 3-quinasa delta humana - Google Patents

Quinazolinona usada como inhibidor de la fosfatidilinositol 3-quinasa delta humana Download PDF

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Abstract

Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto:**Fórmula** donde la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir del grupo consistente en hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro y sal de fosfato.

Description

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Quinazolinona usada como inhibidor de la fosfatidilinositol 3-quinasa delta humana Descripcion:
CAMPO DE LA INVENCION
[0001] La presente invencion se relaciona generalmente con enzimas de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), y mas particularmente con inhibidores selectivos de la actividad de la PI3K y metodos de uso de tales inhibidores.
[0002] La senalizacion celular a traves de los fosfoinositoles 3'-fosforilados se ha implicado en una variedad de procesos celulares, p.ej., trasformacion maligna, senalizacion del factor de crecimiento, inflamacion e inmunidad (ver Rameh et al., J. Biol. Chem., 274:8347-8350 (1999) para una revision). La enzima responsable para generar estos productos de senalizacion fosforilada es la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI 3-quinasa; PI3K). La PI3K originalmente se identifico como una actividadasociada con oncoprotemas virales y tirosm quinasas del receptor del factor de crecimiento que fosforila el fosfatidilinositol (PI) y sus derivados fosforilados en el 3'-hidroxilo del anillo inositol (Panayotou et al., Trends Cell Biol 2:358-60 (1992)).
[0003] Los niveles de fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3), el producto primario de la activacion de la PI 3-quinasa, aumentan con el tratamiento de las celulas con una variedad de agonistas. Por tanto, se cree que la activacion de la PI 3-quinasa esta involucrada en un rango de respuestas celulares incluyendo el crecimiento celular, la diferenciacion y la apoptosis (Parker et al., Curr. Biol., 5:577-99 (1995); Yao et al., Science, 267:2003-05 (1995)). Aunque los blancos descendentes de los lfpidos fosforilados generados luego de la activacion de la PI 3-quinasa no se han caracterizado, la evidencia que esta emergiendo sugiere que las protemas del dominio homologfa pleckstrin y las protemas que contienen el dominio FYVE-finger se activan cuando se unen a varios lfpidos fosfatidilinositol (Sternmark et al., J. Cell. Sci., 122:4175-83 (1999); Lemmon et al., Trends Cell Biol., 7:237-42 (1997)). In vitro, se ha demostrado que algunas isoformas de la protein quinasa C (PKC) que son activadas directamente por el PIP3 y la protein quinasa relacionada con la PKC, PKB, son activadas por la PI 3-quinasa (Burgering et al., Nature, 376:599602 (1995)).
[0004] Actualmente, la familia de enzimas de la PI 3-quinasa se divide en tres clases segun sus especificidades de sustrato. Las PI3Ks de Clase I pueden fosforilar fosfatidilinositol (PI), fosfatidilinositol-4-fosfato, y fosfatidilinositol-
4.5- bifosfato (PIP2) para producir fosfatidilinositol-3-fosfato (PIP), fosfatidilinositol-3,4-bifosfato y fosfatidilinositol-
3.4.5- trifosfato, respectivamente. Las PI3K de Clase II fosforilan el PI y el fosfatidilinisitol-4-fosfato, mientras que las PI3K de Clase III solo pueden fosforilar el PI.
[0005] La purificacion inicial y clonacion molecular de la PI 3-quinasa revelo que era un heterodfmero consistente en subunidades p85 y p110 (Otsu et al., Cell, 65:91-104 (1991); Hiles et al., Cell, 70:419-29 (1992)). Desde entonces se han identificado cuatro PI3Ks Clase I distintas, designadas PI3K a, p, 8, y y, consistiendo cada una de una subunidad de 110 kDa y una subunidad regulatoria. Mas espedficamente, tres de las subunidades catalfticas, es decir, p110a, p110p, and p110y, interactuan cada una con la misma subunidad regulatoria, es decir, p85, mientras que la p110y interactua con una subunidad regulatoria p101 distinta. Como se describe a continuacion, los patrones de expresion de cada una de estas PI3Ks en las celulas y tejidos humanos tambien son distintos. Aunque se ha acumulado una enorme informacion sobre las funciones celulares de cada una de estas PI3Ks en general, se desconocen los papeles que tiene cada una de las isoformas.
[0006] Se ha descrito la clonacion de la p110abovina. Esta protema se identifico como relacionada con la protema de Sarcharomyces cerevisiae : Vps34p, una protema involucrada en el procesamiento de las protema vacuolares. Tambien se ha demostrado que el producto p110a recombinante esta asociado con p85a, para producir una actividad de PI3K en celulas cOs-1 trasfectadas. Ver Hiles et al., Cell, 70, 419-29 (1992).
[0007] La clonacion de una segunda isoforma p110 humana, designada p110p, se describe en Hu et al., Mol. Cell. Biol., 13:7677-88 (1993). Se dice que esta isoforma se asocia con p85 en las celulas, y se expresa extensamente, ya que se ha encontrado RNAm de p110p en numerosos tejidos humanos y murinos, asf como en celulas endoteliales de vena umbilical humana, linfocitos T leucemicos humanos Jurkat, celulas renales embrionarias humanas 293, fibroblastos 3T3 murinos, celulas HeLa y celulas NBT2 de carcinoma de vejiga de rata. Esta amplia expresion sugiere que la isoforma de la p110p es ampliamente importante en las vfas de senalizacion.
[0008] La identificacion de la isoforma p1108 de la PI 3-1uinasa se describe en Chantry et al., J. Biol. Chem., 272:19236-41 (1997). Se observa que la isoforma humana de p1108 se expresa de forma limitada al tejido. Se expresa a niveles elevados en linfocitos y tejidos linfoides, sugiriendo que la protema podna participar en la senalizacion mediada por la PI 3-quinasa en el sistema inmune. Detalles concernientes a la isoforma de la p1108 tambien pueden encontrarse en U.S. Patent Nos. 5,858,753; 5,822,910; y 5,985,589. Ver tambien Vanhaesebroeck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94:4330-5 (1997), y International Publication No WO 97/46688.
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[0009] En cada uno de los subtipos de la PI3Ka, p, y 8 , la subunidad p85 actua para localizar la PI 3-quinasa en la membrana plasmatica por la interaccion de su dominio SH2 con los residuos tirosm fosforilados (presentes en un contexto de secuencia apropiados) en las protemas albo (Rameh et al., Cell, 83:821-30 (1995)). Se han identificado dos isoformas de p85, p85a, la cual se expresa extensamente, y p85p, la cual se encuentra principalmente en el cerebro y tejidos linfoides (Volinia et al., Oncogene, 7:789-93 (1992)). Parece requerirse la asociacion de la subunidad p85 con las subunidades catalfticas p110a, p, or 8 de la PI 3-quinasa para la actividad catalttica y estabilidad de estas enzimas. Ademas, la union de las protemas Ras tambien active la actividad de la PI 3-quinasa.
[0010] La clonacion de p110y revelo aun mayor complejidad dentro de la familia de enzimas de la PI3K (Stoyanov et al., Science, 269:690-93 (1995)). La isoforma p110y esta estrechamente relacionada con p110ay p110p (45-48% de identidad en el dominio catalftico), pero como se nota no hace uso de p85 como subunidad albo. A su vez, p110y contiene un dominio adicional denominado “dominio de homologfa pleckstrin” cerca de su extremo amino. Este dominio permite la interaccion de p110y con las subunidades p de las protemas G heterotrimericas y esta interaccion parece regular su actividad.
[0011] La subunidad regulatoria p101 para PI3Kgamma se clono originalmente en el cerdo, y el ortologo humano se identifico posteriormente (Krugmann et al., J. Biol. Chem., 274:17152-8 (1999). La interaccion entre la region N- terminal de p101 con la region N-terminal de p110y parece ser cftica para la actividad de PI3Ky a traves de Gp mencionada antes.
[0012] Se describe un polipeptido PI3K constitutivamente activo en International Publication No. WO 96/25488. Esta publicacion muestra la preparacion de una protema de fusion quimerica en la cual un fragmento de 102 residuos de p85 conocido como la region inter-SH2 (iSH2) se fusiona a traves de una region de enlace al terminal N de la p110 murina. El dominio p85 iSH2 aparentemente puede activar la actividad PI3K de una forma comparable a la p85 intacta (Klippel et al., Mol. Cell. Biol., 14:2675-85 (1994). [0013] Asf, las PI 3-quinasas pueden definirse por su identidad de aminoacidos o por su actividad. Los miembros adicionales de esta familia de genes en crecimiento incluyen quinasas de lfpidos y protemas mas distantes relacionadas incluyendo Vps34 TOR1, TOR2 de Saccharomyces cerevisiae (y sus homologos en mairnferos tales como FRAP y mTOR), el producto del gen de la ataxia-telangiectasis (ATR) y la subunidad catalttica de la quinasa de protema dependiente del DNA (DNA-PK). Ver generalmente Hunter, Cell, 83:1-4 (1995).
[0014] La PI 3-quinasa tambien parece participar en algunos aspectos de la activacion leucocitaria. Se ha demostrado que una actividad PI 3-quinasa asociada con p85 se asocia ffsicamente con el dominio citoplasmico de la CD28, la cual es una importante molecula coestimuladora para la activacion de los linfocitos T en respuesta al antfgeno (Pages et al., Nature, 369:327-29 (1994); Rudd, Immunity, 4:527-34 (1996)). La activacion de los linfocitos T a traves de CD28 disminuye el umbral para la activacion por el antfgeno y aumenta la magnitud y duracion de la respuesta proliferativa. Estos efectos se relacionan con aumentos en la trascripcion de algunos genes incluyendo el de la interleucina-2 (IL2=, un importante factor de crecimiento de linfocitos T (Fraser et al., Science, 251:313-16 (1991)). La mutacion de CD28 de forma que ya no pueda interactuar con la PI 3-quinasa conduce a un fallo para iniciar la produccion de IL2 sugiriendo un papel cntico para la PI 3-quinasa en la activacion del linfocito T.
[0015] Inhibidores espedficos contra miembros individuales de una familia de enzimas proporcionan herramientas valiosas para deescifrar funciones de cada enzima. Dos compuestos, LY294002 y wortmannina, se han usado ampliamente como inhibidores de la PI 3-quinasa. Sin embargo, estos compuestos son inhibidores inespedficos de la PI3K, ya que no distinguen entre los cuatro miembros de las PI 3-quinasa de Clase I. Por ejemplo, los valores de IC50 de wortmannina contra cada una de las PI 3-quinasas de Clase I estan en el rango de 1-10 nM. Similarmente, los valores de IC50 para LY294002 contra cada una de estas PI 3-quinasa es de 1 pM (Fruman et al., Ann. Rev. Biochem., 67:481-507 (1998)). De aqrn que la utilidad de estos compuestos para estudiar el papel de las PI 3- quinasas individuales de Clase I es limitada.
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[0016] Segun estudios usando wortmannina, existe evidencia que la funcion de la PI 3-quinasa tambien se requiere para algunos aspectos de senalizacion de leucocitos a traves de receptores acoplados a la protema G (Thelen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91:4960-64 (1994)). Asimismo, se ha demostrado que wortmannin y LY294002 bloquean la migracion de los neutrofilos y la liberacion de superoxido. Sin embargo, debido a que estos compuestos no distinguen entre las varias isoformas de la PI3K, aun no esta claro que isoforma o isoformas particulares de la PI3K estan implicadas en estos fenomenos.
[0017] En vista de las consideraciones anteriores, esta claro que actualmente nuestro conocimiento es carente con respecto a los rasgos estructurales y funcionales de las enzimas PI 3-quinasas, incluyendo su localizacion subcelular, estados de activacion, afinidades por sustrato, etc. Asimismo, aun estan por aclararse las funciones que estas enzimas realizan en los tejidos normales y alterados. En particular, la funcion de la PI3K8 en los leucocitos no se ha caracterizado previamente, y el conocimiento concerniente a su funcion en la fisiologfa humana sigue siendo limitado. La coexpresion en estos tejidos de otras isoformas de la PI3K hasta ahora ha confundido los esfuerzos por segregar las actividades de cada enzima. Asimismo, la separacion de las actividades de las isoenzimas de la PI3K puede no ser posible sin la identificacion de los inhibidores que demuestran caractensticas selectivas de inhibicion. En realidad, los aplicantes actualmente no estan concientes que se han demostrado estos inhibidores selectivos, o mejor aun, espedficos de las isoenzimas de la PI3K.
[0018] Asf, existe la necesidad de una mayor caracterizacion estructural del polipeptido PI3K8. Tambien existe la necesidad de una caracterizacion funcional de la PI3K8. Asimismo, comprender la PI3K8 requiere una mayor elaboracion de las interacciones estructurales de p110S, tanto con su subunidad regulatoria como con otras proternas en la celula. Tambien siguen siendo necesarios inhibidores selectivos o espedficos de las isozimas de la PI3K, de forma de poder caracterizar mejor las funciones de cada isozima. En particular, los inhibidores selectivos o espedficos de la PI3K8 son deseables para explorar el papel de esta isozima y para el desarrollo de farmaceuticos para modular la actividad de la isozima.
RESUMEN DE LA INVENCION
[0019] Un aspecto de la presente invencion es proporcionar compuestos capaces de inhibir la actividad biologica de la PI3K8humana. Otro aspecto de la presente invencion es proporcionar compuestos que inhiban la PI3K8 selectivamente comparada con otras isoformas de la PI3K. Otro aspecto mas de la declaracion es proporcionar un metodo para modular selectivamente la actividad de la PI3K8 humana, y promover asf el tratamiento medico de las enfermedades mediadas por la disfuncion de la PI3K8. Otro aspecto adicional de la declaracion es proporcionar un metodo de caracterizar la funcion de la PI3K8 humana.
[0020] Otro aspecto de la presente declaracion es proporcionar un metodo de alterar la funcion de los leucocitos que comprende contactar a los leucocitos con un compuesto que inhibe selectivamente la actividad de la fosfaitidilinositol-3quinasa delta (PI3K8) en los leucocitos. Los leucocitos pueden comprender celulas seleccionadas del grupo consistente en neutrofilos, linfocitos B, linfocios T y basofilos.
[0021] Por ejemplo, en los casos donde los leucocitos comprenden a los neutrofilos, el metodo comprende alterar al menos una funcion de los neutrofilos seleccionada a partir del grupo consistente en la liberacion de superoxido estimulado, exocitosis estimulada y migracion quimiotactica. Preferiblemente, el metodo no altera sustancialmente la fagocitosis bacteriana ni la muerte bacteriana por los neutrofilos. En los casos donde los leucocitos comprenden a los linfocitos B, el metodo comprende alterar la proliferacion de los linfocitos B o produccion de anticuerpos por los linfocitos B. En los casos donde los leucocitos comprenden a los linfocitos T, el metodo comprende alterar la proliferacion de los linfocitos T. En los casos donde los leucocitos comprenden a los basofilos, el metodo comprende alterar la liberacion de histamina por los basofilos.
[0022] Es preferible que el inhibidor de la PI3K8sea selectivo. Es preferible que el inhibidor de la PI3K8sea al menos 100 veces selectivo para la inhibicion de p1108 en relacion con p110a, al menos unas 40 veces selectivo en relacion con p110p, y al menos unas 10 veces selectivo en relacion con p110y en un ensayo bioqdmico.
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[0023] Los compuestos de la presente invencion son como se define en las declaraciones. Tambien se muestran los compuestos que son capaces de inhibir la actividad de la PI3K5 y tienen una formula estructural (I):
X e Y, independientemente, son N o CRC; Z es N-R^ u O;
r1 son los mismos y son hidrogeno, halo o d_3alquil;
r2 y r3, independientemente, son hidrogeno, halo o d_3alquil;
R4 es hidrogeno, halo, ORa, CN, C2-6alc1uinil, C(=0)Ra, C(=0)NRaRb- C3_6heterocicloalquil, Ci_3alquilenC3_ 6heterocicloalquil, OCi_3alquilenORa, OCi_3alquilenNRaRb, OCi_3alquilenC3_6cicloalquil, OC3_6heterocicloalquil, OC^_3alquilenC=CH o OCi_3alquilenC(=0)NRaRb;
R^ es C^_3alquil, CH2CF3, fenil, CH2C=CH, Ci_3alquilenORe, Ci_4alquilenNRaRb, o Ci_ 4alquilenNHC(=0)ORa, R6 s hidrogeno, halo, o NRaRb;
R7 es hidrogeno o R5 y R7 forman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos un anillo saturado de 5 o 6 miembros;
R^ es C-i_3alquil, halo, CF3, o CH2C3_6heterocicloalquil; n es 0, 1 o 2;
Ra es hidrogeno, Ci_4alquil, o CH2C0H5; Rb es hidrogeno o Ci_3alquil; y Rc es hidrogeno, Ci_3alquil, o halo,
cuando los grupos R1 son diferentes de hidrogeno, R2 y R4 son los mismos: o una sal, prodroga o solvente farmaceuticamente aceptables (p.ej., hidrato).
[0024] Tambien se muestran los compuestos de formula estructural (II) y capaces de inhibir la actividad de la PI3K5 :
donde X, Y, Z, R1 a R8, Ra, Rb, Rc y n son como se define antes, o una sal, prodroga o solvente farmaceuticamente aceptables (p.ej., hidrato).
[0025] Otro aspecto de la presente declaration es proporcionar un metodo de tratar una condition medica mediada por neutrofilos que comprende administrar a un mamlfero que lo necesite una cantidad terapeuticamente efectiva de
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un compuesto de formulas estructurales (I) o (II). Las condiciones medicas ilustrativas que pueden tratarse de acuerdo con el metodo incluyen esas condiciones caracterizadas por una funcion neutrofflica indeseable seleccionada a partir del grupo consistente en la liberacion estimulada de superoxido, exocitosis estimulada y migracion quimiotactica. Preferiblemente, de acuerdo con el metodo, la actividad fagodtica o muerte bacteriana por los neutrofilos sustancialmente no se inhibe.
[0026] Otro aspecto adicional de la presente declaracion es proporcionar un metodo de alterar una funcion de los osteoclastos que comprende contactar a los osteoclastos con un compuesto de formulas estructurales (I) o (II).
[0027] Otro aspecto de la presente declaracion es proporcionar un metodo de mejorar un trastorno de la resorcion osea en un mairnfero que lo necesite comprendiendo administrar al mairnfero una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formulas estructurales (I) o (II). Un trastorno preferido de resorcion osea idoneo para el tratamiento de acuerdo con el metodo es la osteoporosis.
[0028] Otro aspecto adicional de la presente declaracion es proporcionar un metodo de inhibir el crecimiento o proliferacion de las celulas cancerosas de origen hematopoyetico contactando a las celulas cancerosas con un compuesto de formulas estructurales (I) o (II). El metodo puede ser ventajoso inhibiendo el crecimiento o proliferacion de las neoplasias seleccionadas a partir del grupo consistente en linfomas, mielomas multiples y leucemias.
[0029] Otro aspecto de la presente declaracion es proporcionar un metodo de inhibir la actividad quinasa de un polipeptido PI3K8 comprendiendo contactar el polipeptido PI3K8 con un compuesto de formulas estructurales (I) o (II).
[0030] Otro aspecto adicional de la presente declaracion es proporcionar un metodo de alterar la funcion leucocitaria contactando a los leucocitos con un compuesto de formulas estructurales (I) o (II).
[0031] Aqu se muestran los compuestos de formulas estructurales (I) o (II) que inhiben la actividad PI3K8en ensayos bioqmmicos y celulares, y exhiben un beneficio terapeutico tratando las condiciones medicas donde la actividad PI3K8 es excesiva o indeseable.
[0032] Otro aspecto de la presente invencion es proporcionar composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas compuestos de formulas estructurales (I) o (II), y el uso de las composiciones en un tratamiento terapeutico, donde la inhibicion del polipeptido PI3K8 , in vivo o ex vivo, proporciona un beneficio terapeutico o es de interes de investigacion o diagnostico.
[0033] Otro aspecto de la presente declaracion es proporcionar un artfculo de preparacion para el uso faramceutico humano que comprende:
(a) una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formulas estructurales (I) o
(II); y,
(b) un contenedor, comprendiendo opcionalmente ademas un inserto en el paquete en tanto la composicion sea util en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por la actividad de la PI3K8 .
[0034] Otro aspecto de la presente invencion es proporcionar:
(a) una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formulas estructurales (I) o (II); y,
(b) un contenedor, comprendiendo opcionalmente ademas un inserto en el paquete en tanto la composicion sea util en el tratamiento de un trastorno de la resorcion osea o un cancer de origen hematopoyetico.
[0035] Estos y otros aspectos y ventajas de la presente invencion estaran claros a partir de la siguiente descripcion detallada de las funciones preferidas, las cuales se proporcionan para aumentar la comprension de la invencion sin limitar el alcance de la invencion.
DESCRIPCION DETALLADA DE LAS FUNCIONES PREFERIDAS
[0036] La presente invencion prorpociona compuestos que inhiben selectivamente la actividad de la PI3K8. La presente declaracion proporciona metodos para usar los compuestos para inhibir la actividad de la PI3K8 , incluyendo metodos para modular selectivamente la actividad de la isozima de la PI3K8 en las celulas, especialmente leucocitos, osteoclastos y celulas cancerosas. Los metodos incluyen aplicaciones in vitro, in vivo, y ex vivo.
[0037] De particular beneficio son los metodos para usar los compuestos de la invencion para modular selectivamente la actividad de la PI3K8en situaciones clmicas para mejorar enfermedades o trastornos mediados por
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la actividad de la PI3K8. As^ el tratamiento de las enfermedades o trastornos caracterizados por la actividad excesiva o inapropiada de la PI3K8 puede hacerse a traves de la administracion de moduladores selectivos de la PI3K8.
[0038] Asimismo, la invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un inhibidor selectivo de la PI3K8de formulas estructurales (I) o (II). Tambien se suministran artfculos de preparacion que comprenden un compuesto inhibidor selectivo de la PI3K8 (o una composicion farmaceutica que comprende el compuesto) e instrucciones para usar el compuesto. Otros metodos de la invencion incluyen permitir la caracterizacion del papel fisiologico de la isozima.
[0039] Los metodos descritos aqrn se benefician del uso de compuestos que inhiben selectivamente, e inhiben preferiblemente de forma espedfica, la actividad de la PI3K8 en las celulas, incluyendo celulas in vitro, in vivo, o ex vivo. Las celulas tratadas por los metodos expuestos aqrn incluyen las que expresan la PI3K8endogena, donde endogeno indica que las celulas que expresan la introduccion recombinante ausente de PI3K8 en las celulas de uno o mas polinucleotidos que codifican un polipeptido PI3K8 o un fragmento biologicamente activo. Los metodos mostrados aqrn tambien incluyen el uso de celulas que expresan PI3K8exogeno, donde se ha introducido uno o mas polinucleotidos que codifican PI3K8 o un fragmento biologicamente activo en la celula usando procedimientos recombinantes.
[0040] Las celulas pueden serin vivo, es decir, en un sujeto vivo, p.ej., un mairnfero, incluyendo humanos, donde un inhibidor de la PI3K8 puede usarse terapeuticamente para inhibir la actividad de la PI3K8 en el sujeto. Alternativamente, las celulas pueden aislarse como celulas discretas o en un tejido, para metodos ex vivo o in vitro. Los metodos in vitro incluidos por la invencion pueden comprender el paso de contactar una enzima PI3K8 o un fragmento biologicamente activo con un compuesto inhibidor de la invencion. La enzima PI3K8 puede incluir una enzima purificada y aislada, donde la enzima es aislada a partir de una fuente natural (p.ej., celulas o tejidos que normalmente expresan una modificacion ausente del polipeptido de PI3K8 por tecnologfa recombinante) o aislado a partir de celulas modificadas por tecnologfas recombinantes para expresar la enzima exogena.
[0041] Los compuestos de la invencion inhiben potentemente p110S. La potencia se expresa como la concentracion de un compuesto requerida para lograr cierto resultado. Mientras mayor es la potencia, se requiere menos compuesto para realizar su funcion pretendida. La potencia in vitro se expresa en terminos de los valores IC50 medidos usando un ensayo dosis-respuesta. Los valores IC50 pueden medirse contactando un sistema de ensayo sensible con un compuesto de interes sobre un rango de concentraciones, incluyendo concentraciones a las cuales no se observa efecto o se observa un efecto mmimo, a traves de concentraciones mas altas a las cuales se observa un efecto parcial, a concentraciones saturantes a las cuales se observa un efecto maximo. Teoricamente, tales ensayos del efecto dosis-respuesta de los compuestos inhibidores pueden describirse como una curva sigmoide que expresa un grado de inhibicion como una funcion de la concentracion cuando se grafica sobre una escala logantmica. La curva tambien pasa teoricamente a traves de un punto al cual la concentracion es suficiente para reducir la actividad de la enzima p110S a un nivel que es 50% de la diferencia entre la actividad minima y maxima de la enzima observada en el ensayo. Esta concentracion se define como la Concentracion Inhibitoria al 50% de inhibicion o valor IC50.
[0042] Los valores IC50 pueden determinarse usando tecnicas de ensayo bioqmmico convencional (acelular) o tecnicas de ensayo celular conocidas por los expertos en la materia. Un ejemplo de tal ensayo se proporciona en los ejemplos a continuacion. Preferiblemente, los valores IC50 se obtienen realizando el ensayo relevante al menos dos veces, con el valor IC50 expresado como el promedio (media aritmetica, o “media”) de los valores individuales obtenidos. Mas preferiblemente, el ensayo se repite de 3 a 10 (o mas) veces, con el valor IC50 expresado como la media de los valores obtenidos. Aun mas preferiblemente, el ensayo se realiza un numero de veces suficiente para generar un valor IC50 medio estadfsticamente confiable, usando metodos estadfsticos conocidos por los expertos en la materia.
[0043] Los compuestos de formulas (I) y (II) exhiben valores IC50 inesperadamente bajos en relacion con PI3K8, corrrespondiendo a una potencia inesperadamente alta in vitro. En varios contextos, los compuestos de las formulas (I) y (II), cuando se evaluan como se describen en Ejemplo 14 mas adelante, exhiben valores de IC50 de PI3K8 menores de 250 nM, menores de 200 nM, menores de 150 nM, menores de 125 nM, menores de 100 nM, menores de 75 nM, menores de 50 nM, menores de 25 nM, menores de 10 nM y en otros menores de 5 nM. En otros contextos, los compuestos de la invencion exhiben valores IC50 de 0.1 nM a 5 nM.
[0044] Los compuestos de formulas (I) y (II) son inhibidores selectivos de la PI3K8 . El termino “inhibidor selectivo de la PI3K8 ” como se usa aqrn se refiere a un compuesto que inhibe la isozima PI3K8mas efectivamente que otras isozimas de la familia PI3K. Un compuesto “inhibidor selectivo de la PI3K8 ” se comprende que es mas selectivo de la PI3K8 que los compuestos convencional y genericamente designados inhibidores de la PI3K, p.ej., wortmannina o LY294002. Concomitantemente, wortmannina o LY294002 se consideran “inhibidores no selectivos de la PI3K.”
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Asimismo, los compuestos de la presente invencion regulan selectivamente de forma negativa la expresion o actividad de la PI3K8 y poseen propiedades farmacologicas aceptables para su uso en los metodos terapeuticos de la invencion.
[0045] Por consiguiente, un inhibidor selectivo alternativamente puee comprenderse que se refiere al menos a un compuesto que exhibe una concentracion 50% inhibitoria (IC50) con respecto a la PI3K8 que es al menos unas 50 veces, al menos unas 100 veces, al menos unas 150 veces, al menos unas 200 veces, al menos unas 250 veces, al menos unas 300 veces, al menos unas 350 veces, al menos unas 400 veces, al menos unas 500 veces, al menos unas 600 veces, al menos unas 700 veces, al menos unas 800 veces, al menos unas 900 veces o al menos unas 1000 veces menor que el valor IC50 para la PI3Ka. En contextos alternativos, el termino inhibidor selectivo puede comprenderse que se refiere al menos a un compuesto que exhibe un IC50 con respecto a la PI3K8 que es al menos unas 5 veces, al menos unas 10 veces, al menos unas 20 veces, al menos unas 30 veces, al menos unas 40 veces, al menos unas 50 veces, al menos unas 60 veces, al menos unas 70 veces, al menos unas 80 veces, al menos unas 90 veces o al menos unas 100 veces menor que el valor IC50 para la PI3Ky. En otros contextos, el termino inhibidor selectivo puede comprenderse que se refiere al menos a un compuesto que exhibe un IC50 con respecto a la PI3K8 que es al menos unas 5 veces, al menos unas 10 veces, al menos unas 20 veces, al menos unas 30 veces, al menos unas 40 veces, al menos unas 50 veces, al menos unas 75 veces, al menos unas 100 veces, al menos unas 125 veces, al menos unas 150 veces, al menos unas 175 veces, al menos unas 200 veces, al menos unas 250 veces, al menos unas 300 veces o al menos unas 350 veces menor que el valor IC50 para la PI3Kp. Los inhibidores selectivos se administran en una cantidad tal que inhiben de forma selectiva la PI3K8, como se describe antes.
[0046] Por tanto, los compuestos mas preferidos de la presente invencion tienen un valor IC50 bajo vs la PI3K8 (es decir, el compuesto es un inhibidor potente), y son selectivos con respecto a inhibir la PI3K8 en relacion al menos con una de PI3Ka, PI3KP, y PI3Ky.
[0047] “In vivo” significa dentro de un ser vivo, como dentro de un animal o humano. En este contexto, los agentes pueden usarse terapeuticamente in vivo para retardar o eliminar la proliferacion de celulas que se replican de forma aberrante. Los agentes tambien pueden usarse in vivo como profilactico para prevenir la proliferacion celular aberrante o la manifestacion de los smtomas asociados.
[0048] “Ex vivo” significa fuera de un ser vivo. Ejemplos de poblaciones celulares ex vivo incluyen cultivos celulares y muestras biologicas tales como muestras de fluido o tejido de humanos o animales. Tales muestras pueden obtenerse por metodos conocidos por los expertos. Muestras biologicas ilustrativas de fluidos incluyen sangre, lfquido cefalorraqrndeo, orina, saliva. Muestras de tejido ilustrativas incluyen tumores y biopsias. En este contexto, los compuestos presentes pueden estar en numerosas aplicaciones, terapeuticas y experimentales.
[0049] El termino “contenedor” significa cualquier receptaculo y cierre idoneo para almacenar, enviar, dispensar y/o manipular un producto farmaceutico.
[0050] El termino “inserto del paquete” significa informacion que acompana al producto que proporciona una descripcion de como administrar el producto, junto con los datos de seguridad y eficacia requeridos para permitir al medico, farmaceutico o paciente tomar una decision informada con respecto al uso del producto. Para un producto farmaceutico aprobado para su uso en humanos o animales, la autoridad aprobatoria puede especificar el contenido del inserto del paquete, y tal inserto puede denominarse informalmente “etiqueta” para el producto.
[0051] En un contexto, la presente declaracion proporciona un metodo de inhibir la funcion de los leucocitos. Mas particularmente, la presente declaracion proporciona metodos de inhibir o suprimir las funciones de los neutrofilos y linfocitos T y B. Con respecto a los neutrofilos, inesperadamente se ha encontrado que la inhibicion de la actividad de la PI3K8 inhibe las funciones de los neutrofilos. Por ejemplo, se ha observado que los compuestos de la presente declaracion inducen la inhiben de las funciones clasicas de los neutrofilos, como la produccion estimulada de superoxido, la exocitosis estimulada y la migracion quimiotactica. Sin embargo, se ha observado que un metodo de la presente declaracion permite la supresion de ciertas funciones de los neutrofilos, aunque sin afectar sustancialmente otras funciones de estas celulas. Por ejemplo, se ha observado que la fagocitosis de bacterias por los neutrofilos no es sustancialmente inhibida por los compuestos inhibidores selectivos de la PI3K8 de la presente declaracion.
[0052] Asi, la presente declaracion incluye metodos de inhibicion de las funciones de los neutrofilos, sin inhibir sustancialmente la fagocitosis de las bacterias. Las funciones de los neutrofilos idoneas para la inhibicion de acuerdo con el presente metodo incluyen cuaqluier funcion mediada por la actividad o expresion de la PI3K8 . Tales funciones incluyen, sin limitacion, la liberacion estimulada de superoxido, exocitosis o degranulacion estimulada, migracion quimiotactica, adherencia al endotelio vascular (p.ej., enrolamiento de los neutrofilos, induccion de la actividad neutrofflica y/o acoplamiento de los neutrofilos al endotelio), diapedesis trasmural o emigracion a traves del endotelio a los tejidos perifericos. En general, estas funciones pueden denominarse colectivamente, “funciones inflamatorias” ya que se relacionan con la respuesta del neutrofilo a la inflamacion. Las funciones inflamatorias de los neutrofilos pueden distinguirse de las funciones de eliminacion bacteriana exhibidas por estas celulas, p.ej.,
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fagocitosis y eliminacion de bacterias. Por consiguiente, la presente declaracion incluye metodos de tratar estados de enfermedad en los cuales una o mas de las funciones inflamatorias de los neutrofilos son anormales o indeseables.
[0053] Los compuestos de la presente invencion pueden usarse para inhibir una respuesta inmune endogena estimulada al menos por un factor endogeno sin inhibir sustancialmente una respuesta inmune exogena estimulada al menos por un factor exogeno como se declara en US 2005/0043239 A1.
[0054] Los compuestos de la presente invencion tambien pueden usarse para inhibir una respuesta inmune endogena estimulada al menos por un factor endogeno sin inhibir sustancialmente la capacidad de respuesta inmune, como se declara en US 2005/0043239 A1. Por consiguiente, los compuestos de la invencion ventajosamente permiten el tratamiento de las condicions asociadas con una respuesta inmune endogena indeseable estimulada al menos por un factor endogeno sin comprometer la capacidad para luchar contra la infeccion.
[0055] Los compuestos de la presente invencion tambien pueden usarse para inhibir la acumulacion de los leucocitos como se declara en US 2005/0054614 A1. Los compuestos tambien pueden usarse para inhibir el rodamiento de los leucocitos a las celulas endoteliales e inhibir la trasmigracion de los leucocitos en el tejido inflamado, como se declara en US 2005/0043239 A1. Por consiguiente, los compuestos de la invencion permiten ventajosamente el tratamiento de los individuos que tienen una condicion inflamatoria donde se encuentra que los leucocitos se acumulan en el sitio del dano o del tejido inflamado.
[0056] Se ha establecido que la PI3K8 participa en la proliferacion estimulada de los linfocitos, incluyendo linfocitos B y T. Asimismo, la PI3K8 parece participar en la secrecion estimulada de anticuerpos por los linfocitos B. Los compuestos inhibitorios selectivos de la PI3K8de la presente invencion se han empleado para establecer que estos fenomenos pueden ser abolidos por la inhibicion de la PI3K8. Asf, la presente declaracion incluye metodos para usar compuestos de formulas estructurales (I( o (II) para inhibir la proliferacion de linfocitos, o para inhibir la produccion de anticuerpos por los linfocitos B. Otros metodos mostrados por la presente declaracion incluyen metodos de tratar estados de enfermedad en los cuales una o mas de estas funciones linfocitarias son anormales o indeseables.
[0057] Los metodos de esta declaracion pueden practicarse usando compuesto de formulas estructurales (I) o (II). Los metodos pueden practicarse usando una mezcla racemica de los compuestos o un enantiomero espedfico. En contextos preferidos, se usa el S-enantiomero de los compuestos en los presentes metodos.
[0058] Los metodos pueden practicarse usando, por ejemplo, los siguientes compuestos
[0059] 5-metil-3-fenil-2-[1-9H-purin-6-ilamino)-propil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-2-fluoro-9H-purin-6-ilamino)-etil]-5-
metil-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2,6-difluoro-fenil)-5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]- 3H-quinazolin-4-ona; 2- [1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-etil]-3-(2,6-difluoro-fenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2,6-difluoro-fenil)-2-[1-2- fluoro-9H-purin-6-ilamino)-etil]-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2,6-difluoro-fenil)-5-metil-2-[1-(7H-pirrolo[2,3-
d]pirimidin-4-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona;2-[1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-propil]-5-metil-3-fenil-3H-uinazolin-
4- ona;5-metil-3-fenil-2-[1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-propil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(2-fluoro-9h-purin-6- ilamino)-propil]-5-metil-3-fenil-3h-quinazolin-4-ona;5-metil-3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona;
2-[1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-etil]-5-metil-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona; 2-[2-benziloxi-1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-
5- metil-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-2-benziloxi-etil]-5-metil-3-fenil-3H-quinazolin-4-
ona; 2-[2-benziloxi-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-etil]-5-metil-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona; 2-[2-benziloxi-1-(2- fluoro-9H- purin-6-ilamino)-etil]-5-metil-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona; 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)- etil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-etil]-3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 3-(4- fluoro-fenil)-2-[1-(2-fluoro-9H-purin-6-ilamino)-etil]-5-metil-3H-quinazolin-4-ona;3-(4-fluoro-fenil)- 5-metil-2-[1-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-methyl-3-phenyl-2-[1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-
ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1- (2-amino-9H-purin-6-ilamino)-etil]-3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-3H-quinazolin- 4-ona; 3-(3-fluorofenil)-5-metil-2-[1-(7H- pirrolo[2,3-d)pirimidin-4-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-il)-pirrolidin-2-il]-3H-
quinazolin-4-ona; 2-[2-hidroxi-1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-5-metil- 3-fenil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-fenil-2-[fenil- (9H-purin-6-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[(2- mino-9H-purin-6-ilamino)-fenil-metil]-5-metil-3-fenil-3H- quinazolin-4-ona; 2-[(2-fluoro-9H-purin-6-ilamino)-fenil-metil]-5-metil-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-fenil-2- [fenil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-fluoro-3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]- 3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-etil]-5-fluoro-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H- purin-6-ilamino)-etil]-5-cloro-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona; [5-(5-metil-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-5-(9H- purin-6-ilamino)-pentil]-carbamico acido benzil ester; [5-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-5-(5-metil-4-oxo-3-fenil-3,4- dihidro-quinazolin-2-il)-pentil]-carbamico acido benzil ester; [4-(5-metil-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)- 4- (9H-purin-6-ilamino)-butil]-carbamico acido benzil ester; [4-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-4-(5-metil-4-oxo-3-fenil-3,4- dihidro-quinazolin-2-il)-butil]-carbamico acido benzil ester; 3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin- 4-ona; 2-[5-amino-1-(9H-purin-6-ilamino)-pentil]-5-metil-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona); 2-[5-amino-1-(2-amino-9H- purin-6- ilamino)-pentil]-5-metil-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-etil]-3-(2,6- Dimetil-fenil)-5- metil-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2,6-dimetil-fenil)-5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-morfolin-
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4- ilmetil-3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(2- amino-9H-purin-6-ilairimo)-etil]-5-iTiorfolin-
4ilmetil-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona; 2-[4-amino-1-(2-airiino-9H-purm-6-ilaiTimo)-butil]-5-iTietil-3-feml-3H-quinazolin-4- ona; 6-fluoro-3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purin-6-ilairiino)-etil]-6- fluoro-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona; 2-[2-tert-butoxi-1-9H-purin-6-ilamino)-etil]-5-metil-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona; 3- (3-metil-fenil)-5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purin-6-ilairiino)-etil]-3-(3- metil-fenil)-5-metil-3H-quina-zolin-4-ona; 3-(3-cloro-fenil)-5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-etil]-3-(3-clorofenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purin-6-
ilamino)-2-hidroxi- etil]-5-metil-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purin-6-ilairimo)-etil]-3-(3-fluoro-feml)- 3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-etil]-3-(2,6-difluoro-fenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(2-amino- 9H- purin-6-ilamino)-propil]-5-fluoro-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona; 5-doro-3-(3-fluoro-feml)-2-[1-(9H-purin-6-ilaiTii-no)- etil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-etil]-5-cloro-3-(3-fluoro-fenil)-3H-quinazolin-4-ona; 3- fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-5-trifluorometil-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2,6-difluorofenil)-5-metil- 2-[1-(9H-purin-6- ilamino)-propil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2,6-difluoro-fenil)-5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona;
2- [1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-propil]-3-(2,6-difluoro-fenil)-5-metil-3H-quina- zolin-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purin-
6-ilamino)-etil]-3-(2,6-difluoro-fenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 3-(3,5-didoro-fenil)-5-iTietil-2-[1-(9H-purm-6-
ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2,6-dicloro-fenil)-5-metil- 2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 2- [1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-etil]-3-(2,6-dicloro-fenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 5-doro-3-feml-2-[1-(9H-purin-6- ilamino)-propil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(2- amino-9H-purin-6-ilamino)-propil]-5-cloro-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona; 5- metil-3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-butil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purin-6-ilaiTiino)-butil]-5-iTietil-
3- fenil-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purin-6-ylamino)-etil]-3-(3,5-diclorofenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona;
5- metil-3-(3-morfo- lin-4-ilmetil-fenil)-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purin-6- ilamino)-etil]- 5-metil-3-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(5-bromo-7H-pirrolo[2,3-d]piriiriidin-4- ilamino)-etil]-5-metil-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-[1-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilami- no)-etil]-3- fenil-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-etil]-5-metil-3-fenil-3H-qui-nazolin-4-ona;
2- [2-hidroxi-1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona; 3-(3,5-difluorofe- nil)-5-metil-2-[1-(9H-purin-6-
ilamino)-propil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-propil]- 3-(3,5-difluoro-fenil)-5-iTietil-3H-
quinazolin-4-ona; 3-(3,5-difluoro-fenil)-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(5-bromo-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-etil]-3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 3-(3-fluoro-fenil)-5-iTietil-2-[1-(5- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4- ona; 3-feml-2-[1-(9H-purin-6-ilaiTimo)-propil]-3H- quinazolin-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-etil]-3-(3,5- difluoro-fenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H- purin-6-ilamino)-propil]-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona; 6,7-di- fluoro-3-feml-2-[1-(9H-purin-6-ilaiTiino)-etil]-3H-qumazolin-
4- ona; 6-fluoro-3-(3-fluoro-fenil)-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[4-dietilammo-1-(9H-purin-6-
ilamino)-butil]-5-metil-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona; 5-fluoro-3-feml-2-[1-(9H-purin-6-ilaiTiino)-propil]-3H-quinazolin-4- ona; 3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 6-fluoro-3-feml-2-[1-(9H-purin-6-ilaiTimo)-etil]-3H- quinazolin-4-ona; 3-(3,5-difluoro-fenil)-5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-fluoro-2-[1-(2- fluoro-9H-purin-6-ilamino)-etil]-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona; 3-(3-fluoro-fenil)-2-[1-(9H-purin-6-ilaiTiino)-etil]-3H-
quinazolin-4-ona; 5-doro-3-(3,5-difluorofeml)-2-[1-(9H-purin-6-ilaiTimo)-propil]-3H-qumazolin-4-ona; 3-(2,6-difluoro- fenil)-5-metil- 2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2,6-difluorofenil)-2-[1-(9H-purin-6-ilaiTiino)-etil]- 3H-quinazolin-4-ona; 5-Metil-3-fenil-2-[3,3,3-trifluoro-1-(9H-purin-6-ilamino)-propil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(3-hidroxi- fenil)-5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(3-metoxi-fenil)-5-metil- 2-{1-[9H-purin-6-ilamino]- etil}-3H-quinazolin-4-ona; 3-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-5-metil-2-{1-[9H-purin-6-ilamino]-etil}-3H-quinazolin-4-ona;
3- (3-ciclopropilmetoxi-fenil)-5-metil-2-{1-[9H-purin-6-ilamino]-etil}-3H- quinazolin-4-ona; 5-metil-3-(3-prop-2-iniloxi-
fenil)-2-{1-[9H-purin-6-ilamino]-etil}-3H-quinazolin-4-ona; 2-{1-[2- amino-9H-purin-6-ilaiTiino]etil}-3-(3-hidroxifeml)-5- metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-{1-[2-amino-9H-purin-6-ilamino]etil}-3-(3-metoxifenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-{1- [2-amino-9H-purin-6-ilamino]etil}-3-(3-ciclopropilmetoxi-fenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-{1-[2-amino-9H-purin-6- ilamino]etil}-5-metil-3-(3-prop-2-iniloxi-fenil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(3-etinil-fenil)-5-metil-2-[l-(9H-purin-6-ilamino)- etil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-{5-metil-4-oxo-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-4H-quinazolin-3-il}-benzonitrilo; 3-{5-metil-4- oxo-2-{1-[9H- purin-6-ilamino)-etil]-4H-quinazolin-3-il}-benzamida; 3-(3-acetil-fenil)-5-metil-2-{1-[9H-purin-6-ilamino]- etil}-3H-quinazolin-4-ona; 2-(3-(5-metil-4-oxo-2-{1-[9H-purin-6-ilairiino]-etil}-4H-quinazolin-3-ii-fenoxiacetaiTiida; 5- metil-2-{1-[9H-purin-6-ilamino]-etil}-3-[3-(tetrahidropuran-4-iloxi)-fenil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-[3-(2-metoxi-etoxi)- fenil]-5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 6-fluoro-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-3-[3-
(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-[3-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-5-metil-2-[1-(9H-purin-6- ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purin-6-ilairiino)-etil]-3-(3-etmil-feml)-5-iTietil-3H-qumazolin-4- ona; 3-{2-[1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-etil]-5-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3- il}-benzonitrilo; 3-{2-[1-(2-amino-9H- purin-6-ilamino)-etil]-5-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il}-ben-zamida; 3-{2-[1-(2-35 amino-9H-purin-6-ilamino)-etil]-5- metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il}-ben- zamida; 5-metil-3-(3-morfolin-4-il-fenil)-2-[1-(9H-purin- 6-ilamino)-etil]-3H- quinazolin-4-ona; 2-[1 -(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-etil]-5-metil-3-(3- morfolin-4-il-fenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1 -(2- amino-9H-purin-6-ilamino)-etil]-3-[3-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purin-6- ilamino)-etil]-3-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-5- metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-but-3- inil]-5-metil-3-fenil-3H-quinazolin-4- ona; 2-[1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-but-3-inil]-5-metil-3-fenil-3H-quinazolin-4- ona; 5-cloro-3-(3,5-difluoro-fenil)-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purin-6- ilamino)-propil]-5-cloro-3-(3,5- difluoro-fenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-etil]-5-cloro-3- (3,5-difluoro-fenil)-3H- quinazolin-4-ona; 3-(3,5-difluoro-fenil)-6-fluoro-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4- ona; 5-cloro- 3-(2,6-difluorofenil)-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-propil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purin-6- ilamino)-pro-pil]-5-cloro-3-(2,6-difluoro-fenil)-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-iloxi)-etil]-3H-
quinazolin-4-ona.
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[0060] Los metodos declarados pueden practicarse usando compuestos que exhiben actividad inhibitoria de la PI3K5. En particular, los metodos mostrados pueden practicarse usando compuestos que tienen la formula estructural general (I):
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donde
X e Y, independientemente, son N o CRc; Z es N-R7 u O; r1 son los mismos y son hidrogeno, halo o Ci -3alquil;
r2 y r3, independientemente, son hidrogeno, halo o Ci^lqwl;
R4 es hidrogeno, halo, ORa, CN, C2-6alquinil, C(=O)Ra, C(=O)NRaRb, C3-6heterocicloalquil, Ci- 3alquilenC3-6heterocicloalquil, OCi-3alquilenORa, OCi-3alquilenNRaRb, OCi-3alquilenC3-6cicloalquil, OC3-6heterocicloalquil, OCi-3alquilenC=CH o OCi-3alquilenC(=O)NRaRb;
R5 es Ci-3alquil, CH2CF3, fenil, CH2C=CH, Ci-3alquilenORe, Ci-4alquilenNRaRb, o Ci- 4alquilenNHC(=O)ORa, R6 s hidrogeno, halo, o NRaRb;
R7 es hidrogeno o R5 y R7 forman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos un anillo saturado de cinco o seis miembros;
R8 es Ci-3alquil, halo, CF3, o CH2C3-6heterocicloalquil; n es 0, i o 2;
Ra es hidrogeno, Ci^alquil, o CH2C6H5; Rb es hidrogeno o Ci-3alquil; y Rc es hidrogeno, Ci-3alquil, o halo,
cuando los grupos Ri son diferentes de hidrogeno, R2 y R4 son los mismos; o una sal, prodroga o solvente farmaceuticamente aceptables (p.ej., hidrato).
[0061] Los compuestos de la presente invencion son inhibidores selectivos de la actividad de la PI3K5. Los compuestos exhiben inhibition de la PI3K5en los ensayos bioqufmicos, y alteran selectivamente la funcion de las celulas que expresan la PI3K5en ensayos con celulas. Como se describe aquf, los presentes compuestos han demostrado una capacidad para inhibir ciertas funciones en los neutrofilos y otros leucocitos, asf como las funciones de los osteoclastos.
[0062] Los compuestos mostrados aqu tienen las formulas estructurales (I) o (II), o una sal farmaceuticamente aceptable, o prodroga o solvente:
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donde X, Y, Z, R1 hasta R8, Ra, Rb, Rc y n son como se define antes.
[0063] Exhibiendo una potencia elevada en relacion con otros compuestos son los compuestos donde
[0064] R8 es C-i^alquil, F, Cl, o CF3. Alternativamente, n es 0 (de forma que no hay sustituyente en R8).
[0065] Exhibiendo tal potencia elevada, X e Y, independientemente, son N o CH. Exhibiendo una potencia aun mas elevada, X es N e Y es CH. Alternativamente, X e Y tambien pueden ser CH. Exhibiendo aun mas potencia, R6 es hidrogeno, halo o NH2.
[0066] Inesperadamente, la potencia contra la PI3K8 se conserva cuando R1 es la misma. En las formulas
estructurales (I) y (II), R2 y R4 pueden diferir en tanto que R1 es H. Cuando R1 es H, inesperadamente se permite una rotacion libre alrededor del enlace que conecta el anillo fenilo que sustituye el anillo quinazolina, y los compuestos ventajosamente no exhiben atropisomerismo (es decir, se evita la formacion de diasteromero multiple). Alternativamente, R2 y R4 pueden ser el mismo de forma que los compuestos ventajosamente no exhiben atropisomerismo.
[0067] Como se usa aqrn, el termino “alquil” se define como grupos hidrocarbono de cadena simple y ramificada que contienen el numero indicado de atomos de carbono, p.ej., metil, etil y cadenas simples y ramificadas de propil y butil.
[0068] Los terminos “C1-3alquilen” y “C^galquilen” se definen como grupos hidrocarbono que contienen el numero indicado de atomos de carbono y un hidrogeno menos que el grupo alquil correspondiente.
[0069] El termino “C2-6alquinil” se define como un grupo hidrocarbono que contiene el numero indicado de atomos de carbono y un enlace triple carbono-carbono.
[0070] El termino “C3-6alquinil” se define como un grupo hidrocarbono dclico que contiene el numero indicado de atomos de carbono.
[0071] El termino “C2-6heterocicloalquil” se define similarmente como cicloalquil excepto que el anillo contiene uno o dos heteroatomos seleccionados a partir del grupo consistente en O, NRa y S.
[0072] El termino “halo” se define como fluoro, bromo, cloro e iodo.
[0073] En contextos preferidos, Z es N-R7 y el sistema de anillo bidclico que contiene X e Y es
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[0074]En otros contextos preferidos, R1 es hidrogeno, fluoro, cloro, metil o
-ch2-n o
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es hidrogeno, metil, cloro, or fluoro; R^ es hidrogeno o fluoro; R® es NH2, hidrogeno, o fluoro; R^ es hidrogeno o R^ y R? se toman juntos para formar
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r8 es metil, trifluorometil, cloro, o fluoro; R4 es hidrogeno, fluoro, cloro, OH, OCH3, OCH2C=CH, 0(CH2)2N(CH3)2, C(=0)CH3, C=CH, CN, C(=0)NH2, 0CH2C(=0)NH2, 0(CH2)20CH3, 0(CH2)2N(CH3)2,
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-ch2~e 0
v_y
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y R5 es metil, etil, propil, fenil, CH2OH, CH2OCH2C6H5 CH2CF3, CH2OC(CH3)3, CH2C=CH, (CH2)3N(C2H5)2, (CH2)3NH2, (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(=O)OCH2C6H5, o (CH2)4NHC(=O)OCH2C6H5; Rc es hidrogeno, metil, fluoro, o bromo; y n es 0 o 1.
[0075] Generalmente se acepta que los sistemas biologicos pueden exhibir respuestas que son muy sensibles a la naturaleza estereoqulmica absoluta de los compuestos a los cuales se exponen. Ver, E.J. Ariens, Medicinal Research Reviews, 6:451-66 (1986); E.J. Ariens, Medicinal Research Reviews, 7:367-87 (1987); E.J. Fowler, Handbook of Stereoisomers: Thera- peutic Drugs, CRC Press, edited by Donald P. Smith, pp. 35-63 (1989); y S.C. Stinson, Chemical and Engineering News, 75:38-70 (1997).
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[0076] Por tanto, los compuestos de la presente invencion incluyen todos los posibles estereoisomeros e isomeros geometricos de los compuestos de formula estructural (I), e incluyen no solo los compuestos racemicos, sino tambien los isomeros opticamente activos. En contextos preferidos, un compuesto de la presente invencion es el S- enantiomero.
[0077] Cuando un compuesto de formula estructural (I) se desea como un solo enantiomero, puede obtenerse por resolucion del producto final o por smtesis estereoespedfica de material de inicio isomericamente puro o el uso de reactivo auxiliar quiral. Por ejemplo, ver Z. Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry, 8(6), pages 883-88 (1997). La resolucion del producto final, un intermedio o un material de inicio pueden lograrse por cualquier metodo idoneo conocido por los expertos. Los estereoisomeros espedficos, en particular, los S-enantiomeros de los compuestos de la invencion, exhiben una excelente capacidad para inhibir la actividad quinasa de la PI3K8.
Metodos para identificar
Reguladores negativos de la actividad de la PI3K8
[0078] La protema de la PI3K8 , asf como los fragmentos que poseen actividad biologica, pueden usarse para evaluar compuestos inhibitorios putativos en cualquiera de una variedad de tecnicas de evaluacion de medicamentos. Un inhibidor de la PI3K8es un compuesto que disminuye o abole la capacidad de la PI3K8 para desempenar cualquiera de sus funciones biologicas. Un ejemplo de tales compuestos es un agente que disminuye la capacidad de un polipeptido de la PI3K8 para fosforilar el fosdatidilinositol o dirigirse a estructuras apropiadas dentro de una celula. La selectividad de un compuesto que regula negativamente la actividad de la PI3K8 puede evaluarse comparando su actividad sobre la PI3K8 con su actividad sobre otras protemas. Los inhibidores selectivos incluyen, por ejemplo, anticuerpos y otras protemas o peptidos que se unen espedficamente a un polipeptido de la PI3K8, oligonucleotidos que se unen espedficamente a polipeptidos de la PI3K8 y otros compuestos no peptfdicos (p.ej., moleculas organicas aisladas o sinteticas) que interaction espedficamente con los polipeptidos de la PI3K8 . Los inhibidores tambien incluyen compuestos como los descritos antes, pero los cuales interaction con un companero de union espedfica de los polipeptidos de la PI3K8 .
[0079] Actualmente los albos preferidos para el desarrollo de inhibidores selectivos de la PI3K8 incluyen, por ejemplo:
(1) regiones citoplasmicas de polipeptidos de la PI3K8 que contactan a otras protemas y/o localizan la PI3K8 dentro de una celula;
(2) regiones de los polipeptidos de la PI3K8que se unen a pares especfficos de union;
(3) regiones de los polipeptidos de la PI3K8que se unen al sustrato;
(4) sitios regulatorios alostericos de los polipeptidos de la PI3K8 que pueden interactuar o no directamente con el sitio activo sobre la senal regulatoria;
(5) regiones de los polipeptidos de la PI3K8 que median la multimerizacion.
Por ejemplo, un albo para el desarrollo de los moduladores es la identificacion regulatoria identificada de p85 con p1108, la cual puede involucrarse en la activacion y/o localizacion subcelular de la fraccion p1108 . Otros moduladores selectivos incluyen los que reconocen secuencias nucleotfdicas que codifican regulatorias especificas o PI3K8. Los moduladores de la actividad de la PI3K8 pueden ser terapeuticamente utiles en el tratamiento de un amplio rango de enfermedades y condiciones fisiologicas en las cuales esta involucrada la actividad aberrante de la PI3K8.
[0080] Por consiguiente, se muestran aqrn metodos para caracterizar la potencia de un compuesto en estudio como un inhibidor del polipeptido de la PI3K8 , comprendiendo dicho metodo los pasos de (a) medir la actividad de un polipeptido de la PI3K8 en presencia de un compuesto en estudio; (b) comparar la actividad del polipeptido de la PI3K8 en presencia del compuesto en estudio con la actividad del polipeptido de la PI3K8 en presencia de una cantidad equivalente de un compuesto de referencia (p.ej., un compuesto que tiene una potencia conocida contra la PI3K8), donde una menor actividad del polipeptido de la PI3K8 en presencia del compuesto en estudio que en presencia de la referencia indica que el compuesto en estudio es un inhibidor mas potente que el compuesto de referencia, y una mayor actividad del polipeptido de la PI3K8 en la presencia del compuesto en estudio que en presencia de la referencia indica que el compuesto en estudio es un inhibidor menos potente que el compuesto de referencia.
[0081] Se muestran aqrn los metodos de caracterizar la potencia de un compuesto en estudio como un inhibidor del polipeptido de la PI3K8, comprendiendo los pasos de (a) determinar una cantidad de un compuesto de referencia (p.ej., un compuesto inhibitorio de la PT3K8 (sic) de la presente invencion) que inhibe una actividad de un polipeptido de la PI3K8 por un porcentaje de referencia de inhibicion, por tanto definiendo una cantidad inhibitoria de referencia
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para el compuesto de referencia; (b) determinando una cantidad de un compuesto en estudio que inhibe una actividad de un polipeptido de la PI3K8 por un porcentaje de referencia de inhibicion, definiendo as^ una cantidad inhibitoria de referencia para el compuesto en estudio; (c) comparando la cantidad inhibitoria de referencia para el compuesto de referencia, donde una cantidad inhibitoria de referencia menor que para el compuesto de referencia indica que el compuesto en estuio es un inhibidor mas potente que el compuesto de refrencia, y una cantidad inhibitoria de referencia mayor para el compuesto en estudio que para el compuesto de referencia indica que el compuesto en estudio es un inhibidor menos potente que el compuesto de referencia. En un aspecto, el metodo usa una cantidad inhibitoria de referencia que es la cantidad del compuesto que inhibe la actividad del polipeptido de la PI3K8 en 50%, 60%, 70% u 80%. En otro aspecto, el metodo emplea una cantidad inhibitoria de referencia que es la cantidad del compuesto que inhibe la actividad del polipeptido de la PI3K8 en 90%, 95% o 99%. Estos metodos comprenden determinar la cantidad inhibitoria de referencia de los compuestos en un ensayo bioqmmico/n vitro, en un ensayo celular invitro o en un ensayo/n vivo.
[0082] Se muestran aqm los metodos de identificar un inhibidor de la actividad de la PI3K8, comprendiendo los pasos de (i) medir la actividad de un polipeptido de PI3K8 en presencia y ausencia de un compuesto en estudio, y (ii) identificar como inhibidor un compuesto en estudio que disminuye la actividad de la PI3K8 y que compite con un compuesto de la invncion para la union con la PI3K8. Asimismo, se muestran metodos para identificar los compuestos que inhiben la actividad de la PI3K8 , comprendiendo los pasos de (i) contactar un polipeptido de la PI3K8 con un compuesto de la presente invencion en la presencia y ausencia de un compuesto en estudio, y (ii) identificar un compuesto en estudio como un inhibidor de la actividad de la PI3K8 donde el compuesto compite con un compuesto de la invencion por la union a la PI3K8. La declaracion por tanto proporciona un metodo para evaluar los candidatos a inhibidores de la actividad de la PI3K8 y/o confirmar el modo de accion de tales candidatos a inhibidores. Tales metodos pueden emplearse contra otras isoformas de la PI3K en paralelo para establecer la actividad comparativa del compuesto en estudio a traves de las isoformas y/o en relacion con un compuesto de la invencion.
[0083] En estos metodos, el polipeptido de la PI3K8puede ser un fragmento de p1108que exhibe actividad quinasa, es decir, un fragmento que comprende el sitio catalttico de p110S. Alternativamente, el polipeptido de la PI3K8 puede ser un fragmento del dominio de union p1108de p85 y proporciona un metodo para identificar a los moduladores alostericos de la PI3K8. Los metodos pueden emplearse en las celulas que expresan la PI3K8 o sus subunidades, endogena o exogenamente. Por consiguiente, el polipeptido empleado en tales metodos puede estar libre en solucion, fijo a un soporte solido, modificado a mostrarse sobre una superficie celular o localizarse intracelularmente. La modulacion de la actividad o la formacion de complejos de union entre el polipeptido de la PI3K8 y el agente que se esta evaluando puede medirse.
[0084] Los polipeptidos de la PI3K humana son idoneos para ensayos de evaluacion de alto rendimiento celular (HTS) de acuerdo con metodos conocidos y practicados por los expertos en la materia, incluyendo sistemas de evaluacion en melanoforos para investigar las interacciones receptor-ligando, sistemas de evaluacion en levadura y sistemas de expresion en celulas mairnferas. Para una revision, ver Jayawick- reme et al., Curr Opin Biotechnol, 8:629-34 (1997). Los ensayos de HTS automatizados y miniaturizados tambien se comprenden como se describe, por ejemplo, en Houston et al., Curr Opin Biotechnol, 8:734-40 (1997).
[0085] Tales ensayos HTS se usan para evaluar las bibliotecas de compuestos para identificar compuestos particulares que exhiben una propiedad deseada. Cualquier biblioteca de compuestos puede usarse, incluyendo bibliotecas qmmicas, bibliotecas de productos naturales y bibliotecas combinatorias que comprenden oligopeptidos al azar o designados, oliglonucleoticos u otros compuestos organicos. Las bibliotecas qmmicas pueden contener compuestos conocidos, analogos estructurales ilustrativos de compuestos conocidos o compuestos identificados a partir de la evaluacion de productos naturales.
[0086] Las bibliotecas de productos naturales son colecciones de materiales aislados de fuentes naturales, microorganismos, animales, plantas u organismos marinos. Los productos naturales se aislan a partir de sus fuentes por fermentacion de los microorganismos seguidos por aislamiento y extraccion de los brotes de fermentacion o por extraccion directa de los microorganismos o tejidos (plantas o animales) mismos. Las bibliotecas de productos naturales incluyen poliquetidos, peptidos no ribosomales y variants (incluyendo variantes no naturales). Para una revision, ver Cane et al., Science, 282:63-68 (1998).
[0087] Las bibliotecas combinatorias estan compuestas por grandes numeros de compuestos relacionados, tales como peptidos, oligonucleotidos u otros compuestos organicos como una mezcla. Tales compuestos son relativamente directos para designar y preparar por protocolos de smtesis automatizada tradicional, PCR, clonacion o metodos sinteticos registrados. De particular interes son las bibliotecas combinatorias de oligonucleotidos.
[0088] Otras bibliotecas de interes incluyen bibliotecas de peptidos, protemas, peptidomimeticas, colecciones sinteticas multiparalelas, recombinatorias y de polipeptidos. Para una revision de la qmmica combinatoria y las bibliotecas creadas, ver Myers, Curr Opin Biotechnol, 8:701-07 (1997).
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Usos terapeuticos de los inhibidores
de la actividad de la PI3K5
[0089] La declaracion proporciona un metodo para inhibir selectiva o espedficamente la actividad de la PI3K8terapeutica o profilacticamente usando compuestos de la invencion. El metodo comprende administrar un inhibidor selectivo o espedfico de la actividad de la PI3K8 a un individuo que lo necesite en una cantidad suficiente para inhibir la actividad de la PI3K8 . El metodo puede emplearse para tratar a humanos o animales que sufren de, o estan sujetos a, una condicion cuyos smtomas o patologfa estan mediados por la expresion o actividad de la PI3K8.
[0090] “Tratar” como se usa aqrn se refiere a prevenir que un trastorno ocurra en un animal que pueda predisponerlo al trastorno, pero aun no se ha diagnosticado que lo tiene; inhibiendo el trastorno, es decir, deteniendo su desarrollo; aliviando el trastorno, es decir, causando su regresion; o mejorando el trastorno, es decir, reduciendo la severidad de los smtomas asociados con el trastorno. “Trastorno” pretende incluir trastornos medicos, enfermedades, condiciones, smdromes, etc., sin limitacion.
[0091] Los metodos de la declaracion incluyen varios modos de tratar un animal, preferiblemente un mairnfero, mas preferiblemente un primate y aun mas preferiblemente un humano. Entre los mai^eras que pueden tratarse estan, por ejemplo, humanos; animales de compafua (mascotas), incluyendo perros y gatos, animales de granja, incluyendo ganado, caballos, ovejas, cerdos, y cabras; animales de laboratorio, incluyendo ratas, ratones, conejos, cobayas y primates no humanos; y espedmenes de zoologico. Los animales no mai^eras incluyen, por ejemplo, aves, peces, reptiles y anfibios.
[0092] Un metodo de la presente declaracion puede emplearse para tratar sujetos, terapeutica o profilacticamente, que sufren, o estan sujetos a, un trastorno inflamatorio. Un aspecto de la presente declaracion se deriva de la participacion de la PI3K8 mediando los aspectos del proceso inflamatorio. Sin intentar relacionarlo con ninguna teona, se postula que, debido a que la inflamacion implica procesos mediados por la activacion de los leucocitos (p.ej., neutrofilos o linfocitos) y la trasmigracion quimiotactica, y debido a que la PI3K8 puede mediar tales fenomenos, los antagonistas de la PI3K8 pueden usarse para suprimir la lesion asociada con la inflamacion.
[0093] “Trastorno inflamatorio” tal como se usa aqrn puede referirse a cualquier enfermedad, trastorno o sindrome en el cual una respuesta inflamatoria excesiva o no regulada conduce a smtomas inflamatorios excesivos, dano tisular al hospedador o perdida de la funcion tisular. “Trastorno inflamatorio” tambien se refiere a un estado patologico mediado por la entrada de leucocitos y/o quimiotaxis de neutrofilos.
[0094] “Inflamacion” tal como se usa aqrn se refiere a una respuesta localizada protectora inducida por la lesion o destruccion de los tejidos, la cual sirve para destruir, diluir o secuestrar al agente lesivo y al tejido lesionado. La inflamacion se asocia con una entrada de leucocitos y/o quimiotaxis de neutrofilos. La inflamacion puede resultar de la infeccion con organismos patogenos y virus, y de medios no infecciosos tales como el traumatismo o la reperfusion luego del infarto miocardico o el ictus, la respuesta inmune a un antfgeno foraneo y las respuestas autoinmunes. Por consiguiente, los trastornos inflamatorios idoneos para la invencion incluyen trastornos asociados con reacciones del sistema de defensa espedfico asf como con reacciones del sistema de defensa inespedfico.
[0095] Como se usa aqrn, el termino “sistema de defensa espedfico” se refiere al componente del sistema inmune que reacciona a la presencia de antfgenos espedficos. Ejemplos de inflamacion resultantes de una respuesta del sistema de defensa espedfico incluyen la respuesta clasica a los antfgenos foraneos, las enfermedades autoinmunes y la respuesta de hipersensibilidad tardfa mediada por los linfocitos T. Las enfermedades inflamatorias cronicas, el rechazo de tejidos y organos solidos trasplantados, p.ej., trasplantes de rinon y medula osea, y la enfermedad de injerto versus hospedador, son ejemplos de las reacciones infalamtorias del sistema de defensa espedfico.
[0096] El termino “sistema de defensa inespedfico” tal como se usa aqrn se refiere a trastornos inflamatorios mediados por leucocitos que no son capaces de memoria inmunologica (p.ej., granulocitos y macrofagos). Ejemplos de inflamacion que resultan, al menos en parte, de una reaccion del sistema de defensa inespedfico, incluyen la inflamacion asociada con condiciones tales como el sindrome de distres respiratorio (agudo) del adulto (ARDS) o sindromes de lesion multiorganica; lesion por reperfusion; glomerulonefritis aguda; artritis reactiva; dermatosis con componentes inflamatorios agudos; meningitis purulante aguda u otros trastornos inflamatorios del sistema nervioso central tales como el ictus; lesion termica; enfermedad inflamatoria intestinal; sindromes asociados a la trasfusion de granulocitos; y toxicidad inducida por citoquinas.
[0097] “Enfermedad autoinmune” tal como se usa aqrn se refiere a cualquier grupo de trastornos en los cuales la lesion se asocia con respuestas humorales o celulares a los constituyentes propios del cuerpo. “Enfermedad alergica” tal como se usa aqrn se refiere a cualquier smtoma, dano tisular o perdida de funcion tisular resultante de la alergia. “Enfermedad artntica” tal como se usa aqrn se refiere a cualquier enfermedad que se caracteriza por lesiones inflamatorias de las articulaciones atribuibles a una variedad de etiologfas. “Dermatitis” tal como se usa aqrn se refiere a cualquiera de una gran familia de enfermedades de la piel que se caracterizan por inflamacion de la piel atribuible a una variedad de etiologfas. “Rechazo de trasplante” tal como se usa aqrn se refiere a cualquier reaccion
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inmune dirigida contra el tejido injertado, tales como organos y celulas (p.ej., medula osea), caracterizada por una perdida de funcion de los tejidos injertados y circundantes, dolor, inflamacion, leucocitosis y trombocitopenia.
[0098] Los metodos terapeuticos de la presente declaracion incluyen metodos para el tratamiento de los trastornos asociados con la activacion de celulas inflamatorias. “Activacion de celulas inflamatorias” se refiere a la induccion por un estfmulo (incluyendo, pero no limitada a, citoquinas, antigenos o autoanticuerpos) de una respuesta celular proliferativa, la produccion de mediadores solubles (incluyendo pero no limitados a citoquinas, radicales de oxfgeno, enzimas, prostanoides o aminas vasoactivas), o la expresion en la superficie celular de numeros nuevos o elevados de mediadores (incluyendo, pero no limitados a, antigenos mayores de histocompatibilidad o moleculas de adherencia celular) en las celulas inflamatorias (incluyendo pero no limitadas a monocitos, macrofagos, linfocitos T, linfocitos B, granulocitos (es decir, leucocitos polimorfonucleares tales como neutrofilos, basofilos y eosinofilos), mastocitos, celulas dendnticas, celulas de Langerhans y celulas endoteliales). Los entendidos en la materia apreciaran que la activacion de una o una combinacion de estos fenotipos en estas celulas pueden contribuir al inicio, perpetuacion o exacerbacion de un trastorno inflamatorio.
[0099] Se han encontrado que los compuestos de la presente invencion inhiben la liberacion de superoxido por los neutrofilos. El superoxido es liberado por los neutrofilos en respuesta a una variedad de estfmulos, incluyendo senales de infeccion, como un mecanismo de muerte celular. Por ejemplo, se sabe que la liberacion de superoxido es inducida por el factor alfa de necrosis tumoral (TNFa), el cual es liberado por los macrofagos, mastocitos y linfocitos en contacto con componentes de la pared celular bacteriana tales como el lipopolisacarido (LPS). El TNFa es un activador extraordinariamente potente y promiscuo de los procesos inflamatorios, involucrado en la activacion de neutrofilos y otros tipos celulares, la induccion de la adherencia de los leucocitos a las celulas endoteliales, pirexia, aumento de la produccion de la clase I del MHC y la estimulacion de la angiogenesis. Alternativamente, la liberacion de superoxido puede estimularse por formil-Met-Leu-Phe (fMLP) u otros peptidos en el terminal N por metionina formilada. Tales peptidos normalmente no se encuentran en los eucariotas, sino que son caractensticos de las bacterias, y senalan la presencia de bacterias al sistema inmune. Los leucocitos que expresan el receptor fMLP, p.ej., neutrofilos y macrofagos, son estimulados a migrar a los gradientes de estos peptidos (es decir, quimiotaxis) hacia los sitios de infeccion. Como se demuestra aqrn, los compuestos de la presente invencion inhiben la liberacion estimulada de superoxido por los neutrofilos en respuesta al TNFa o fMLP. Otras funciones de los neutrofilos, incluyendo la exocitosis estimulada y la migracion quimiotactica dirigida, tambien son inhibidas por los inhibidores de la PI3K8de la invencion. Por consiguiente, puede esperarse que los compuestos de la presente invencion sean utiles tratando trastornos tales como los trastornos inflamatorios, que son mediados por cualquiera o por todas estas funciones de los neutrofilos.
[0100] La presente invencion permite metodos de tratar enfermedades tales como las enfermedades artnticas, tales como la artritis reumatoidea, artritis monoarticular, osteoartritis, artritis gotosa, espondilitis; enfermedad de Behcet; sepsis, choque septico, choque endotoxico, sepsis por Gram negativos, sepsis por Gram positivos y sindrome de choque toxico; sindrome de lesion multiorganica secundaria a septicemia, traumatismo o hemorragia; trastornos oftalmicos, tales como conjuntivitis alergica, conjuntivitis vernal, uveitis y oftalmopatfa asociada con la tiroides; granuloma eosinofflico; trastornos pulmonares o respiratorios, como asma, bronquitis cronica, rinitis alergica, ARDS, enfermedad inflamatoria pulmonar cronica (p.ej., enfermedad pulmonar obstructiva cronica) silicosis, sarcoidosis pulmonar, pleuresfa, alveolitis, vasculitis, enfisema, neumoma, bronquiectasia y toxicidad pulmonar por oxfgeno; lesion por reperfusion del miocardio, cerebro o extremidades; fibrosis, tal como la fibrosis qrnstica; formacion de queloides o formacion de tejido cicatricial; aterosclerosis; enfermedades autoinmunes tales como el lupus eritematoso sistemico (SLE), tiroiditis autoinmune, esclerosis multiple, algunas formas de diabetes y sindrome de Raynaud; trastornos de rechazo del trasplante como la GVHD y el rechazo del aloinjerto; glomerulonefritis cronica; enfermedades intestinales inflamatorias, como la enfermedad intestinal inflamatoria cronica (CIBD), enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y enterocolitis necrotizante; dermatosis inflamatorias tales como la dermatitis de contacto, dermatitis atopica, psoriasis o urticaria; fiebre y mialgias debidas a infeccion; trastornos inflamatorios del sistema nervioso central, tales como meningitis, encefalitis y lesion del cerebro o la medula espinal debida a un traumatismo menor; sindrome de Sjogren; enfermedades que afectan la diapedesis del leucocito; hepatitis alcoholica; neumoma bacteriana; enfermedades mediadas por el complejo antfgeno-anticuerpo; choque hipovolemico; diabetes mellitus tipo 1; hipersensibilidad aguda y tardfa; estados de enfermedad debidos a discracia leucocitaria y metastasis; lesion termica; sindromes asociados a trasfusion de granulocitos; y toxicidad inducida por citoquinas.
[0101] El metodo puede tener utilidad tratando sujetos que sufren, o estan sujetos a, lesion por reperfusion, es decir, lesion resultante de situaciones en las cuales un tejido u organo experimenta un penodo de isquemia seguido por reperfusion. El termino “isquemia” se refiere a anemia tisular localizada debida a la obstruccion del flujo de sangre arterial. La isquemia transitoria seguida por reperfusion caractensticamente resulta en la activacion de neutrofilos y trasmigracion a traves del endotelio de los vasos sangumeos en el area afectada. La acumulacion de los neutrofilos activados a su vez resulta en la generacion de metabolitos reactivos de oxfgeno, los cuales danan componentes del tejido u organo afectado. Este fenomeno de “lesion por reperfusion” se asocia comunmente con condiciones tales como el ictus vascular (incluyendo isquemia global y focal), choque hemorragico, isquemia o infarto miocardico, trasplante de organo y vasospasmo cerebral. Para ilustrar, la lesion por reperfusion ocurre al terminar los procedimientos de derivacion cardiaca o durante el paro cardiaco cuando el corazon, al cual se le evito que recibiera sangre, comienza a reperfundirse. Se espera que la inhibicion de la actividad de la PI3K8 resultara en cantidades reducidas de lesion por reperfusion en tales situaciones.
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[0102] Con respecto al sistema nervioso, la isquemia global ocurre cuando el flujo sangumeo a todo el cerebro cesa por un penodo. La isquemia global puede resultar por un paro cardiaco. La isquemia focal ocurre cuando una porcion del cerebro se depriva de su suministro normal de sangre. La isquemia focal puede resultar de la oclusion tromboembolica de un vaso cerebral, lesion por traumatismo cefalico, edema o tumor cerebral. Incluso si es transitoria, la isquemia global y focal puede causar un amplio dano neuronal. Aunque el dano al tejido nervioso ocurre en horas o incluso dfas luego de la instalacion de la isquemia, puede desarrollarse un dano nervioso permanente en los minutos iniciales luego del cese del flujo sangumeo al cerebro.
[0103] La isquemia tambien puede ocurrir en el corazon en el infarto miocardico y otros trastornos cardiovasculares en los cuales las coronarias se han obstruido como resultado de aterosclerosis, trombo o espasmo. Por consiguiente, se cree que la invencion es util para tratar el dano del tejido cardiaco, particularmente el dano que resulta de la isquemia cardiaca o causada por la lesion por reperfusion en los mairnferos.
[0104] En otro aspecto, los inhibidores selectivos de la PI3K8de la presente invencion pueden emplearse en metodos de tartar enfermedades del hueo, especialmente enfermedades en las cuales la funcion del osteoclasto es anormal o indeseable. Como se muestra a continuacion, los compuestos de la presente invencion inhiben la funcion del osteoclasto in vitro. Por consiguiente, el uso de tales compuestos y otros inhibidores selectivos de la PI3K8 pueden tener valor tratando la osteoporosis, enfermedad de Paget y trastornos relacionados con la resorcion osea.
[0105] En otro aspecto, la presente declaracion incluye metodos de usar los compuestos inhibitorios de la PI3K8para inhibir el crecimiento o la proliferacion de celulas cancerosas de origen hematopoyetico, preferiblemente celulas cancerosas de origen linfoide, y mas preferiblemente celulas cancerosas relacionadas o derivadas de progenitores de los linfocitos B o linfocitos T. Las neoplasias idoneas para tratamiento usando el metodo de esta invencion incluyen, sin limitacion, linfomas, p.ej., neoplasias malignas de tejidos linfoides y reticuloendoteliales, como el linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, linfomas linfocfticos, etc; mielomas multiples; leucemias, como las leucemias linfocfticas, leucemias mieloides (mielogenas) cronicas, etc. En un contexto preferido, los compuestos inhibitorios presentes de la PI3K8 pueden usarse para inhibir o controlar el crecimiento o la proliferacion de las celulas de la leucemia mieloide (mielogena) cronica. Otras celulas cancerosas de origen hematopoyetico u otro, que expresan p110S tambien pueden tratarse con la administracion de un inhibidor de la PI3K8 de la presente invencion (C. Sawyer et al., Cancer Research, 63(7), 1667-75 (2003)).
[0106] En otro aspecto, la declaracion incluye un metodo de suprimir una funcion de los basofilos y/o mastocitos, permitiendo asf el tratamiento de enfermedades o trastornos caracterizados por la actividad excesiva o indeseable de los basofilos y/o mastocitos. De acuerdo con el metodo, un compuesto presente puede usarse para inhibir selectivamente la expresion o actividad de la PI3K8 en los basofilos y/o mastocitos. Preferiblemente, el metodo emplea un inhibidor de la PI3K8 en una cantidad suficiente para inhibir la liberacion estimulada de histamina por los basofilos y/o mastocitos. Por consiguiente, el uso de un inhibidor selectivo de la PI3K8 puede ser valioso tratando enfermedades caracterizadas por la liberacion de histamina, es decir, trastornos alergicos, incluyendo trastornos tales como la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD), asma, ARDS, enfisema y trastornos relacionados.
Composiciones farmaceuticas
de los inhibidores de la actividad de la PI3KS
[0107] Un compuesto de la presente invencion puede administrarse como el qmmico puro, pero es tfpico, y preferible, administrar el compuesto en forma de una composicion o formulacion farmaceutica. Por consiguiente, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un modular de la actividad de la PI3K8 y un trasportador, coadyuvante o vehmulo biocompatible. La composicion puede incluir la modulacion de la actividad de la PI3K8 como el unico agente activo o en combinacion con otros agentes, como olgo o polinucleotidos, oligo o polipeptidos, medicamentos u hormonas mezclados con un excipiente u otros trasportadores farmaceuticamente aceptables. Los trasportadores y otros ingredientes pueden considerarse farmaceuticamente aceptables en tanto sean compatibles con otros ingredientes de la formulacion y no deteereos al recipiente.
[0108] Las tecnicas para la formulacion y administracion de las composiciones farmaceuticas pueden encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co, Easton, PA, 1990. Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden producirse usando cualquier metodo convencional, p.ej., mezclando, disolviendo, granulando, haciendo grageas, reduciendo a polvo, emuslificando, encapsulando, atrapando, derritiendo, secando con spray o liofilizando. Una formulacion farmaceutica optima puede determinarse por alguien experto en la materia dependiendo de la via de administracion y la dosis deseada. Tales formulaciones pueden influir en el estado ffsico, estabilidad, tasa de liberacion in vivo y tasa de depuracion in vivo del agente administrado. Dependiendo de la condicion que se esta tratando, estas composiciones farmaceuticas pueden formularse y administrarse sistemica o localmente.
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[0109] Las composiciones farmaceuticas se formulan para contener trasportadores farmaceuticamente idoneos, y opcionalmente pueden comprender excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmaceuticamente. El modo de administracion generalmente determina la naturaleza del trasportador. Por ejemplo, las formulaciones para la administracion parenteral pueden comprender soluciones acuosas de los compuestos activos en forma hidrosoluble. Los trasportadores idoneos para la administracion parenteral pueden seleccionarse entre solucion fisiologica, solucion fisiologica amortiguada, dextrosa, agua y otras soluciones fisiologicamente compatibles. Los trasportadores preferidos para la administracion parenteral son amortiguadores fisiologicamente compatibles tales como la solucion de Hanks, solucion de Ringer o solucion fisiologicamente amortiguada. Para la administracion tisular o celular, los penetrantes apropiados para la barrera particular a permear se usan en la formulacion. Tales penetrantes generalmente son conocidos por los expertos en la materia. Para preparaciones que comprenden protemas, la formulacion puede incluir materiales estabilizantes, tales como polioles (p.ej., sucrosa) y/o surfactantes (p.ej., surfactantes no ionicos), etc.
[0110] Alternativamente, las formulaciones para el uso parenteral pueden comprender dispersiones o suspensiones de los compuestos activos preparadas como suspensiones para inyeccion oleosa apropiada. Los solventes lipofflicos o vehfculos idoneos incluyen aceites grasos, tales como el aceite de sesamo y esteres de acidos grasos sinteticos, tales como el oleato de etilo o trigliceridos, o liposomas. Las suspensiones de inyeccion acuosa pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspension, como la carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol, dextrano y sus mezclas. Opcionalmente, la suspension tambien puede contener estabilizantes idoneos o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparacion de soluciones altamente concentradas. Los polfmeros acuosos que proporcionan solubilizacion sensible al pH y/o liberacion sostenida del agente activo tambien pueden usarse como coberturas o estructuras de matriz, p.ej., polfmeros metacnlicos, como la serie EUDRAGIT® disponibles desde Rohm America Inc. (Pis- cataway, NJ). Las emulsiones, p.ej., dispersiones de aceite en agua y agua en aceite, tambien pueden usarse, opcionalmente estabilizado por un agente emulsificante o dispersante (materiales activos de superficie; surfactantes). Las suspensiones pueden contener agentes de suspension tales como alcoholes isostearil etoxilados, polioxietileno sorbitol y esteres de sorbitan, microcristalina celulosa, metahidroxido de aluminio, bentonita, agar-agar, goma tragacanto y sus mezclas.
[0111] Los liposomas que contienen el agente activo tambien pueden emplearse para la administracion parenteral. Los liposomas generalmente se derivan de fosfolfpidos u otras sustancias lipfdicas. Las composiciones en forma de liposoma tambien pueden contener otros ingredientes, tales como estabilizantes, preservativos, excipientes, etc. Los lfpidos preferidos incluyen fosfolfpidos y fosfatidilcolinas (lecitinas), naturales y sinteticos. Los metodos para formar liposomas son conocidos por los expertos en la materia. Ver, p.ej., Prescott (Ed.), Methods in Cell Biology, Vol. XIV, p. 33, Academic Press, New York (1976).
[0112] Las composiciones farmaceuticas que comprenden el agente en dosis idoneas para la administracion oral pueden formularse usando trasportadores farmaceuticamente aceptables conocidos por los expertos en el area. Las preparaciones formuladas para la administracion oral pueden ser en la forma de tabletas, pastillas, capsulas, cachets, grageas, rombos, lfquidos, geles, jarabes, lechadas, elfxires, suspensiones o polvos. Para ilustrar, las preparaciones farmaceuticas para uso oral pueden obtenerse combinando los compuestos activos con un excipiente solido, moliendo opcionalmente la mezcla resultante y procesando la mezcla de granulos, luego de agregar auxiliares idoneos si se desea, para obtener los nucleos de las tabletas o grageas. Las formulaciones orales pueden emplear trasportadores lfquidos similares en tipo a los descritos para el uso parenteral, p.ej., soluciones acuosas amortiguadas, suspensiones, etc.
[0113] Las formulaciones orales preferidas incluyen tabletas, grageas y capsulas de gelatina. Estas preparaciones pueden contener uno o mas excipientes, los cuales contienen, sin limitacion:
a) diluyentes, tales como azucares, incluyendo lactosa, dextrosa, sucrosa, manitol o sorbitol;
b) aglutinantes tales como silicato de magnesio aluminio, almidon de maiz, trigo, arroz, patata, etc;
c) materiales de celulosa, tales como metilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa y carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, gomas, como la goma arabica y la goma tragacanto, y proteinas, como gelatina y colageno;
d) agentes desintegrantes o solubilizantes tales como polivinilpirrolidona cruzada, almidones, agar, acido algmico o una sal, tal como alginato de sodio, o composiciones efervescentes;
e) lubricantes, tales como sNice, talco, acido estearico o su sal de magnesio o calcio, y polietilenglicol;
f) saborizantes y endulzantes;
g) colorantes o pigmentos; p.ej., identificar el producto o caracterizar la cantidad (dosis) del compuesto activo; y
h) otros ingredientes, como preservativos, estabilizantes, agentes de hinchamiento, agentes emulsificantes, promotores de solucion, sales para regular la presion osmotica y amortiguadores.
[0114] Las capsulas de gelatina incluyen capsulas de dos piezas hechas con gelatina, asf como capsulas blandas selladas hechas de gelatina y una cubierta tal como glicerol o sorbitol. Las capsulas de dos piezas pueden contener los ingredientes activos mezclados con rellenos. algutinantes, lubricantes y/o estabilizantes, etc. En las capsulas
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blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en dquidos idoneos, como aceites, parafina dquida o polietilenglicol dquido con o sin estabilizantes.
[0115] Los nucleos de las grageas pueden tener cubiertas idoneas tales como soluciones concentradas de azucar, las cuales tambien pueden contener goma arabica, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenglicol y/o dioxido de titanio, soluciones laca y solventes organicos o mezclas de solventes idoneos.
[0116] La composicion farmaceutica puede proporcionarse como una sal del agente activo. Las sales son mas solubles en solventes acuosos u otros protonicos que las formas acidas o base libre correspondientes. Las sales farmaceuticamente aceptables son bien conocidas por los expertos en el area. Los compuestos que contienen fracciones acidas pueden formar sales farmaceuticamente aceptables con cationes idoneos. Los cationes faramceuticamente aceptables idoneos incluyen, por ejemplo, metal alcalino (p.ej., sodio o potasio) y cationes de tierra alcalina (p.ej., calcio o magnesio).
[0117] Los compuestos de formula estructural (I( y (II) que contienen fracciones basicas pueden formar sales de adicion acida farmaceuticamente aceptables con acidos idoneos. Por ejemplo, Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1 (1977), describen las sales farmaceuticamente aceptables en detalle. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificacion final de los compuestos de la invencion o separadamente reaccionando una funcion base libre con un acido idoneo.
[0118] Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la invencion generalmente se prefieren en los
metodos de la invencion. Tal como se usa aqrn, el termino “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a sales o formas zwitterionicas de los compuestos de formulas estructurales (I) o (II). Los cationes farmaceuticamente aceptables idoneos incluyen metal alcalino (p.ej., sodio o potasio) y cationes de metal tierra alcalina (p.ej., calcio o magnesio). Ademas, las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula estructural (I) y (II) que contienen un centro basico son sales de adicion acida formadas con acidos farmaceuticamente aceptables. Ejemplos de acidos que pueden emplearse para formar sales farmaceuticamente aceptables incluyen acidos inorganicos tales como clorfndrico, broml'ndrico, sulfurico y fosforico, y acidos organicos tales como oxalico, maleico, succmico, malonico y dtrico. Ejemplos no limitantes de sales de compuestos de la invencion incluyen, pero no se limitan a, clorfndrico, broml'ndrico, iohndrico, sulfato, bisulfato, 2-hidroxietansulfonato, fosfato, fosfato de hidrogeno, acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, butirato, camforato, camforsulfonato, citrato, digluconato,
glicerolfosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formato, succinato, malonato, fumarato, maleato, metanosulfonato, mesitilensulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, tricloroacetato, trifluoroacetato, glutamato, bicarbonato, paratoluensulfonato, undecanoato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, benceno sulfonato, y p-tolue-nosulfonato. Ademas, los grupos amino disponibles presentes en los compuestos de la invencion pueden cuaternizarse con metil, etil, propil y butil cloruros, bromuros y yoduros; dimetil, dietil, dibutil y diamil sulfates; decil, lauril, miristil y esteril cloruros, bromuros y yoduros; y bencil y fnetil bromuros.
[0119] A la luz de lo anterior, cualquier referencia a los compuestos de la presente invencion que aparecen aqrn pretende incluir sales farmaceuticamente aceptables, solventes, derivados cuaternarios y prodrogas.
[0120] Las composiciones que comprenden un compuesto de la invencion formulada en un trasportador
farmaceuticamente aceptable pueden prepararse, colocarse en un contenedor apropiado y etiquetarse para el tratamiento de una condicion indicada. Por consiguiente, tambien se contempla un artfculo de fabricacion, tal como un contenedor que comprende una forma de dosis de un compuesto de la invencion y una etiqueta que contiene instrucciones para el uso del compuesto. Tambien se contemplan kits. Por ejemplo, un kit puede comprender una forma de dosis de una composicion farmaceutica y un inserto de paquete que contiene instrucciones para el uso de la composicion en el tratamiento de una condicion medica. En cualquier caso, las condiciones indicadas en la etiqueta pueden incluir el tratamiento de trastornos inflamatorios, cancer, etc.
Metodos de administration de
los inhibidores de la actividad de la PI3K5
[0121] Las composiciones farmaceuticas que comprenden un inhibidor de la actividad de la PI3K5pueden
administrarse al sujeto por cualquier metodo convencional, incluyendo tecnicas parenterales y enterales. Las
modalidades de administracion parenteral incluyen aquellas en las cuales la composicion se administra por una via distinta al tracto gastrointestinal, por ejemplo, inyecciones intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intramedular, intramuscular, intraarticular, intratecal, e intraventricular. Las modalidades de administracion enteral incluyen, por ejemplo administracion oral, bucal, sublingual y rectal. Las modalidades de administracion transepitelial incluyen, por ejemplo, la administracion trasmucosal y trasdermica. La administracion trasmucosal incluye, por ejemplo, la administracion enteral asf como la administracion nasal, inhalacion y pulmonar profunda; administracion vaginal; y administracion bucal y sublingual. La administracion trasdermica incluye modalidades trasdermicas o trascutaneas pasivas o activas, incluyendo, por ejemplo, parches y equipos de iontoforesis, asf como la aplicacion topica de pastas, pomadas o unguentos. La administracion parenteral tambien puede hacerse usando una tecnica de alta presion, p.ej., POWDERJECT®.
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[0122] Las tecnicas quirurgicas incluyen la implantacion de composiciones depot (reservorios), bombas osmoticas, etc. Una via preferida de administracion para el tratamiento de la inflamacion puede ser la administracion local o topica para trastornos localizados tales como artritis, o la administracion sistemica para trastornos distribuidos, p.ej., administracion intravenosa para lesion por reperfusion o para condiciones sistemicas tales como septicemia. Para otras enfermedades, incluyendo las que involucran al tracto respiratorio, p.ej., enfermedad pulmonar obstructiva cronica, asma y enfisema, la administracion puede hacerse por inhalacion o administracion pulmonar profunda de sprays, aerosoles, polvos, etc.
[0123] Para el tratamiento de enfermedades neoplasicas, especialmente leucemias y otras neoplasias distribuidas, se prefiere la administracion parenteral. Senan deseables formulaciones de los compuestos para optimizarlos para la biodistribucion luego de la administracion parenteral. Los compuestos inhibidores de la PI3K8 pueden administrarse antes, durante o despues de la administracion de quimio o radioterapia y/o cirugfa.
[0124] El mdice terapeutico de los compuestos inhibidores de la PI3K8puede aumentarse modificando o derivando los compuestos para la administracion dirigida a las celulas cancerosas que expresan un marcador que identifica las celulas como tales. Por ejemplo, los compuestos pueden estar unidos a un anticuerpo que reconoce un marcador selectivo o espedfico para celulas cancerosas, de forma que los compuestos son llevados a la vecindad de las celulas para ejercer sus efectos localmente, como se descrive previamente (ver por ejemplo, Pietersz et al., Immunol. Rev., 129:57 (1992); Trail et al., Science, 261:212 (1993); y Rowlinson-Busza et al., Curr. Opin. Oncol., 4:1142 (1992)). La administracion dirigida al tumor de estos compuestos aumenta el beneficio terapeutico, inter alia, minimizando las toxicidades inespecificas potenciales que pueden resultar de la radio o quimioterapia. En otro aspecto, los compuestos inhibidores de la PI3K8y radioisotopos o agentes quimioterapicos pueden conjugarse al mismo anticuerpo antitumoral.
[0125] Para el tratamiento de los trastornos de resorcion osea o trastornos mediados por osteoclastos, los inhibidores de la PI3K8 pueden administrarse por cualquier metodo idoneo. La administracion focal puede ser deseable, como por inyeccion intrarticular. En algunos casos puede ser deseable acoplar los compuestos a una fraccion que pueda dirigir los compuestos al hueso. Por ejemplo, un inhibidor de la PI3K8 puede acoplarse a compuestos con alta afinidad por la hidroxiapatita, la cual es un constituyente mayor del hueso. Esto puede lograrse, por ejemplo, adaptando un metodo de acoplamiento a tetraciclina desarrollado para la administracion dirigida de estrogeno al hueso (Orme et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 4(11) : 1375-80 (1994)).
[0126] Para ser efectivamente terapeuticos modulando los albos del sistema nervioso central, los agentes usados deben penetrar facilmente la barrera hematoencefalica cuando se administran perifericamente. Sin embargo, los compuestos que no pueden penetrar la barrera hematoencefalica pueden administrarse efectivamente por una via intravenosa.
[0127] Como se nota antes, las caractensticas del agente y la formulacion del agente pueden influir en el estado ffsico, estabilidad, tasa de liberacion in vivo y tasa de depuracion in vivo del agente administrado. Tal informacion farmacocinetica y farmacodinamica puede recolectarse a traves de estudios preclmicos in vitro e in vivo, confirmados luego en humanos durante el curso de los ensayos clmicos. Asf, para cualquier 'compuesto usado en el metodo de la invencion, puede estimarse una dosis terapeuticamente efectiva inicialmente a partir de ensayos bioqmmicos y/o celulares. Luego la dosis puede formularse en modelos animales para lograr un rango de concentracion circulante deseable que module la expresion o actividad de la PI3K8. Al conducirse los estudios en humanos surgira mas informacion con respecto a los niveles apropiados de dosis y la duracion del tratamiento para varias enfermedades y condiciones.
[0128] La toxicidad y eficacia terapeutica de tales compuestos puede determinarse por procedimientos farmaceuticos estandar en cultivos celulares o animales experimentales, p.ej., para determinar la LD50 (la dosis letal para 50% de la poblacion) y la ED50 (la dosis terapeuticamente efectiva en 50% de la poblacion). La relacion de dosis entre los efectos toxicos y terapeuticos es el “mdice terapeutico”, el cual se expresa como la relacion LD50/ED50. Se prefieren compuestos que exhiban grandes indices terapeuticos, es decir, la dosis toxica es sustancialmente mayor que la dosis efectiva. Los datos obtenidos de tales ensayos de cultivos celulares y estudios adicionales en animales pueden usarse para formular un rango de dosis para el uso en humanos. La dosis de tales compuestos esta preferiblemente dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluye la ED50 con poca o ninguna toxicidad.
[0129] De acuerdo con la presente invencion, puede usarse cualquier regimen de administracion efectiva que regule el momento y la secuencia de dosis. Los compuestos y las composiciones farmaceuticas idoneos para el uso en la presente invencion incluyen aquellos donde el ingrediente activo se administra en una cantidad efectiva para lograr su proposito pretendido. Mas espedficamente, una “cantidad terapeuticamente efectiva” significa una cantidad suficiente para modular la expresion o actividad de la PI3K8 , y asf tratar un individuo que sufre una indicacion, o aliviar los smtomas existentes de la indicacion. La determinacion de una cantidad terapeuticamente efectiva esta dentro de la capacidad de los expertos en la materia, especialmente a la luz de la declaracion detallada aquf
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[0130] Niveles ilustrativos de dosis para un ser humano estan en el orden de 0.001 miligramos del agente activo por kilogramo de peso corporal (mg/kg) a 1000 mg/kg. Las unidades de dosis del agente activo comprenden entre 0.01 mg a 1000 mg, preferiblemente entre 0.1 mg a 100 mg dependiendo de la indication, via de administration y severidad de la condition, por ejemplo. Dependiendo de la via de la administracion, puede calcularse una dosis idonea de acuerdo con el peso corporal, area de superficie corporal o tamano del organo. El regimen de dosis final es determinado por el medico tratante en vista de la buena practica medica, considerando varios factores que modifican la action de los medicamentos, p.ej., la actividad espetifica del compuesto, la identidad y severidad del estado de enfermedad, la capacidad de respuesta del paciente, la edad, condicion, peso corporal, sexo y dieta del paciente, y la severidad de cualquier infection. Factores adicionales que pueden tomarse en cuenta incluyen el tiempo y la frecuencia de administracion, combinaciones de medicamentos, sensibilidades de la reaction y tolerancia/respuesta a la terapia. El refinamiento de la dosis apropiada para el tratamiento que implica culquiera de las formulaciones mecionadas aqrn es hecho de rutina por el medico experto sin la experimentation indebida, especialmente a la luz de la information de dosis y ensayos declarados, asf como los datos farmacocineticos observados en los ensayos clmicos humanos. Las dosis apropiadas pueden determinarse a traves del uso de ensayos establecidos para determinar la concentration del agente en un fluido corporal u otra muestra junto con los datos de respuesta a la dosis.
[0131] La frecuencia de dosificacion depende de los parametros farmacocineticos del agente y la via de administracion. La dosis y administracion se ajustan para proporcionar niveles suficientes de la fraction activa o mantener el efecto deseado. Por consiguiente, las composiciones farmaceuticas pueden administrarse en una sola dosis, multiples dosis discretas, infusion continua, depots de liberation sostenida o sus combinaciones, como se requiera para mantener un nivel mmimo deseado del agente. Las composiciones farmaceuticas de accion corta (es decir, vida media corta) pueden administrarse una vez al dfa o mas de una vez al dfa (p.ej., dos, tres o cuatro veces al dfa). Las composiciones farmaceuticas de accion prolongada podnan administrarse cada 3 a 4 dfas, cada semana o una vez cada dos semanas. Pueden usarse bombas, tales como bombas subcutaneas, intraperitoneales o subdurales, para la infusion continua.
[0132] Los siguientes ejemplos se proporcionar para ayudar a comprender la invention, y presuponen una comprension de los metodos convencionales conocidos por los expertos en la materia a los cuales los ejemplos pertenecen, p.ej., la construction de vectores y plasmidos, la insertion de genes que codifican polipeptidos en tales vectores y plasmidos o la introduction de vectores y plasmidos en las celulas hospedadoras. Tales metodos se describen en detalle en numerosas publicaciones incluyendo, por ejemplo, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989), Ausubel et al. (Eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc. (1994) ; y Ausubel et al. (Eds.), Short Protocols in Molecular Biology, 4th ed., John Wiley & Sons, Inc. (1999). Los materiales y condiciones particulares descritos aqrn pretenden ejemplificar aspectos particulares de la invencion y no deben construirse para limitar el alcance razonable.
EJEMPLO 1
Preparation y purification de PI3Ka, P, and Srecombinante
[0133] Complejos heterodimericos PI3K recombinantes consistentes en una subunidad catalttica p110 y una subunidad regulatoria p85 se sobrexpresaron usando el sistema de expresion del baculovirus BAC-TO-BAC® HT (GIBCO/BRL) y luego se purificaron para su uso en los ensayos bioqmmicos. Las cuatro quinasas de la PI3K Clase I se clonaron en los vectores del baculovirus como siguie:
p110S: Se subclono una version etiquetada FLAG® de p110S humana (SEQ ID NOS: 1 and 2) (ver Chantry et al., J. Biol. Chem., 272:19236-41 (1997)) usando tecnicas estandar de DNA recombinante en el sitio BamH1-Xbal del vector de expresion de la celula del insecto pFastbac HTb (Life Technologies, Gaithersburg, MD), de forma que el clon estuviera alineado con la etiqueta His del vector. El sistema FLAG® se describe en las U.S. Patent Nos. 4,703,004; 4,782,137; 4,851,341; y 5,011,912, y los reactivos estan disponibles en Eastman Kodak Co.
p110a: Similar al metodo usado para p110S, descrito antes, se subclono una version etiquetada FLAG® de p110a(ver Volinia et al., Genomics, 24 (3): 427-77 (1994)) en los sitios BamH1-HindIII de pFastbac HTb (Life Technologies) de forma que el clon estuviera alineado con la etiqueta His del vector. p110p: Se amplifico un clon p110p (ver Hu et al., Mol. Cell. Biol.,13:7677-88 (1993)) a partir del MARATHON® humano Biblioteca de cDNA del bazo (Clontech, Palo Alto CA) de acuerdo con el protocolo del fabricante usando los siguientes cebadores:
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S' -
GATCGAATTCGGCGCCACCATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGTGCTTCAGTTT
CATAATGCCTCC-3' (SEQ ID NO:3)
Cebador 3'
5'-GATCGCGGCCGCTTAAGATCTGTAGTCTTTCCGAACTGTGTG-3' (SEQ ID NO:4)
[0135] El cebador 5' se contruyo para contener una etiqueta FLAG® alineado con la secuencia p110p. Luego de la amplificacion, la secuencia FLAG®-p110p se subclono usando tecnicas recombinantes estandar en los sitios EcoR1-Not1 de pFastbac HTa (Life Technologies), de forma que el clon estuviera alineado con la etiqueta His del vector.
[0136] p110y: El cDNA p110y(ver Stoyanov et al., Science, 269:690-93 (1995)) se amplifico a partir de una biblioteca Marathon Ready de cDNA del bazo (Clontech) de acuerdo con el protocolo del fabricante usando los siguientes cebadores:
Cebador 5'
5'-AGAATGCGGCCGCATGGAGCTGGAGAACTATAAACAGCCC-3' (SEQ ID NO:5) Cebador 3'
5'-CGCGGATCCTTAGGCTGAATGTTTCTCTCCTTGTTTG-3' (SEQ ID NO:6)
[0137] Posteriormente se unio una etiqueta FLAG® al extremo 5' de la secuencia p110Yy se clono en los sitios BamHI- Spe1 de pFastbac HTb (Life Technologies) usando tecnicas recombinantes estandar, con la secuencia FLAG®-110y alineada con la etiqueta His del vector.
[0138] p85a: Se subclono un fragmento BamH1-EcoR1 de cDNA p85 etiquetado FLAG® (ver Skolnik et al., Cell, 65:83-89 (1991)) en los sitios BamH1-EcoR1 del vector pFastbac dual (Life Technologies).
[0139] Los baculovirus recombinantes que conteman los clones anteriores se generaron usando el protocolo recomendado por el fabricante (Life Technologies). Los baculovirus que expresaban la subunidad catalttica p110a, p110p, o p110S etquetada His y la subunidad p85 se coinfectaron con celulas de insecto Sf21. Para enriquecer el complejo enzimatico heterodimerico, se infecto una cantidad en exceso de baculovirus que expresaba la subunidad p85, y la subunidad catalftica p110 etiquetada His que formo complejo con p86 se purifico en columna de afinidad con mquel. Debido a que p110y no se asocia con p85, se infectaron celulas Sf21 con baculovirus recombinantes que expresaban solo p110yetiquetado His. En un abordaje alterno, p101 puede clonarse en el baculovirus para permitir la coexpresion con su pareja preferida de union p110y.
[0140] Las celulas Sf21 72 horas postinfectadas (3 litros) se cosecharon y homogenizaron en un amortiguador hipotonico (20 mM HEPES-KOH, pH 7.8, 5 mM KCl, coctel inhibitorio de proteasa completo (Roche Biochemicals, Indianapolis, IN), usando un homogenizador Dounce. Los homogenados se centrifugaron a 1,000 x g por 15 min. Los sobrenadantes se centrifugaron a 10,000 x g por 20 min, seguidos por ultracentrifugacion a 100,000 x g por 60 min. La fraccion soluble se cargo inmediatamente sobre 10 mL de columna de afinidad de mquel HITRAP® (Pharmacia, Piscataway, NJ) equilibrados con 50 mL de Amortiguador A (50 mM HEPES-KOH, pH 7.8, 0.5 M
NaCl, 10 mM imidazol). La columna se enjuago extensamente con Amortiguador A, y se eluyo con un gradiente lineal de 10-500 mM de imidazol. La subunidad p85 libre se removio de la columna durante el paso de enjuague y solo se eluyo el complejo enzimatico heterodimerico a 250 mM de imidazol. Las alfcuotas de las fracciones de mquel se analizaron por electroforesis en gel de SDS-poliacrilamida al 10% (SDS-PAGE) tenido con SYPRO® Red (Molecular Probes, Inc., Eugene, OR), y se cuantifio con STORM® PhosphoImager (Molecular Dynamics, Sunnyvale, CA). Las fracciones activas se agruparon y cargaron directamente sobre una columna de heparina Hi- trap de 5 mL preequilibrada con Amortiguador B conteniendo 50 mM HEPES-KOH, pH 7.5, 50 mM NaCl, 2 mM ditiotreitol (DTT). La columna se enjuago con 50 mL de Amortiguador B, y se eluyo con un gradiente lineal de 0.05-2 mM de NaCl. Se eluyo un solo pico conteniendo complejo enzimatico PI3K a 0.8 M NaCl. El analisis del gel de SDS- poliacrilamida demostro que las fracciones purificada de la enzima PI3K conteman un complejo estoiquiometrico 1:1 de subunidades p110 y p85. El perfil de protema del complejo enzimatico durante la cromatograffa con heparina
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correspond^a al de la actividad de la quinaa lipfdica. Las fracciones activas se agruparon y congelaron bajo nitrogeno Ifquido.
EJEMPLOS 2 -6
[0141] Debido a que la PI3K8 se expresa a niveles significativos en los leucocitos, es importante estudiar los efectos del inhibidor selectivo de la PI3K8sobre las funciones de los leucocitos. Por consiguiente, se examinaron los efectos de la inhibicion de la PI3K8 en varios tipos de leucocitos. Los neutrofilos se examinaron para determinar los efectos que la inhibicion selectiva de la PI3K8 podna inducir (Ejemplo 2, a continuacion). Sorprendentemente se encontro que la inhibicion selectiva de la actividad de la PI3K8 parece asociarse significativamente con la inhibicion de algunas pero no todas las funciones caractensticas de los neutrofilos activados. Ademas, tambien se evaluaron los efectos de la inhibicion de la PI3K8 sobre la funcion de los linfocitos B y T (Ejemplos 3-4, a continuacion). Asimismo, como la PI3K8 tambien se expresa en los osteoclastos, se estudio el efecto de la inhibicion de la PI3K8 sobre la funcion de estas celulas especializadas (Ejemplo 5, a continuacion).
EJEMPLO 2
Caracterizacion del papel
de la PI3KS en la funcion neutrofftica
[0142] Los efectos de un inhibidor de la PI3K8de la invencion sobre las funciones neutrofflicas como la generacion de superoxido, exocitosis de la elastasa, qiomiotaxis y muerte bacteriana pueden evaluarse.
A. Preparacion de neutrofilos a partir de sangre humana
[0143] Se colocaron alfcuotas (8 mL) de sangre heparinizados de voluntarios sanos en almohadillas de 3 mL de
7.3% FICOLL® (Sigma, St. Louis, MO) y 15.4% HYPAQUE® (Sigma) y se centrifugaron a 900 rpm por 30 min a temperatura ambiente en una centnfuga de tope de mesa (Beckman). Se recolecta la banda rica en neutrofilos justo arriba de la almohadilla FICOLL®-HYPAQUE® y se enjuaga con solucion de sal balanceada de Hanks (HBSS) que contiene 0.1% gelatina. Los eritrocitos residuales se remueven por lisis hipotonica con 0.2% NaCl. La preparacion de neutrofilos se enjuaga dos veces con HBSS conteniendo 0.1% gelatina y se usa inmediatamente.
B. Medicion de la produccion
de superoxido por los neutrofilos
[0144] La generacion de superoxido es una de las caractensticas de la activacion de los neutrofilos. Una variedad de activadores potencian la generacion de superoxido por los neutrofilos. Se mide el efecto de un inhibidor de la PI3K8sobre la generacion de superoxido por tres diferentes agonistas: TNF1a, IgG, y fMLP, cada uno representando clases separadas de activador. El superoxido generado por los neutrofilos se mide monitorizando un cambio en la absorbancia con la reduccion del citocromo C por la modificacion del metodo descrito por Green et al., (pp.14.5.114.5.11 inSupp. 12, Curr. Protocols Immunol. (Eds., Colligan et al.) (1994)), como sigue. Los platillos individuales de una bandeja de 96 platillos se cubren toda la noche a 4°C con 50 pL of 2 mg/mL de solucion de fibrinogeno humano o IgG. Los platillos se enjuagan con PBS y se agregan los siguientes reactivos a cada platillo: 50mL de HBSS o superoxido dismutasa (1 mg/mL), 50pL de HBSS o TNF1a (50 ng/mL), 50pL de citocromo C (2.7 mg/mL), y 100pL de suspension purificada de neutrofilos humanos purificados (2 x 106 cel/mL). La bandeja se centrifuga por 2 min a 200 rpm y se monitoriza la absorbancia a 550 rpm por 2 h. Para medir las cantidades relativas de superoxido generadas, los valores obtenidos a partir de los platillos que conteman superoxido dismutasa se sustraen de todos, y se normalizan a los valores obtenidos a partir de los platillos sin inhibidor.
[0145] Los compuestos de la presente invencion inhiben la generacion de superoxido inducida por TNF por los neutrofilos de forma dependiente de la concentracion. Ademas, la generacion de superoxido inducida por la IgG no fue significativamente inhibida por los compuestos de la presente invencion.
[0146] Tambien puede estudiarse el efecto de los compuestos de la presente invencion sobre la generacion de superoxido inducida por otro potente inductor, el peptido bacteriano fMLP. Como la generacion de superoxido inducida por THF, la generacion de superoxido inducida por fMLP tambien es inhibida por compuestos de la presente invencion. Estos resultados demuestran que los compuestos inhibidores de la PI3K8 de la presente invencion pueden evitar la induccion espedfica del estimulo de la generacion de superoxido por los neutrofilos, indicando que la PI3K8 esta implicada en este proceso.
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C. Medicion de la exocitosis de elastasa por los neutrofilos
[0147] Ademas de la generacion de superoxido, los neutrofilos activados tambien responden liberando varias proteasas que son responsables por la destruccion de tejidos y carfflago durante la inflamacion. Como una indicacion de liberacion de proteasa, se mide el efecto del presente compuesto sobre la exocitosis de elastasa. La exocitosis de elastasa se cuantifica por la modificacion del procedimiento descrito por Ossanna et al. (J. Clin. Invest., 77:1939-51 (1986)), como sigue. Neutrofilos humanos purificados (0.2 x 106) (tratados con DMSO o una dilucion seriada de un compuesto presente en DMSO) son estimulados con fMLP en PBS conteniendo 0.01 mg/mL de citocalasina B, 1.0 pM azido de sodio (NaN 3), 5 pg/mL de L-metionina y 1 pM fMLP por 90 min a 37°C en una bandeja de 96 platillos. Al final del penodo de incubacion, la bandeja se centrifuga por 5 min a 1000 rpm, y 90pL del sobrenadante se trasfieren a 10pL de solucion 10 mM de un peptido sustrato de la elastasa, MeO-suc-Ala-Ala-Pro- Val-pNA, donde MeO-suc = metoxi-succinil; pNA = p-nitroanilida (Calbiochem, San Diego, CA). La absorbancia a 410 nm se monitoriza por 2 h en un lector de bandeja de 96 platillos. Para medir las cantidades relativas de elastasa exocitosada, todos los valores de absorbancia se normalizan a los valores sin inhibidor. Los compuestos inhibidores de la PI3K8 ide la presente invencion inhiben significativamente la exocitosis de la elastasa inducida por fMLP, y lo hacen de forma dependiente de la dosis.
D. Medicion de la migracion de neutrofilos humanos inducida por fMLP
[0148] Los neutrofilos tienen la capacidad intrmseca de migrar a traves de los tejidos, y son uno de los primeros tipos celulares que llegan a los sitios de inflamacion o lesion tisular. Se mide el efecto de los compuestos presente sobre la migracion neutrofflica hacia un gradiente de concentracion de fMLP. El dfa antes que se realicen los ensayos de migracion, se cubren 6 bandejas de platillos con protema de fusion ICAM-1/Fc recombinante (Van der Vieren et al., Immunity, 3:683-90 (1995)) (25 pg/mL en amortiguador de bicarbonato, pH 9.3) y se dejan toda la noche a 4°C. Luego de enjuagar, se agrega 1% solucion de agarosa, en RPMI-1640 con 0.5% albumina de suero bovino (BSA), a los platillos con o sin inhibidor, y las bandejas se colocan en un refrigerador antes de abreir agujeros en la agarosa gelificada para crear placas (1 agujero central rodeado por 6 perifericos por platillo).
[0149] Los neutrofilos humanos se obtienen como se describe antes, y se resuspenden en medio RPMI suplementado con 0.5% BSA a 5 x 106 celulas/mL Luego de combinar volumenes iguales de suspension de neutrofilos y medio (con DMSO o una dilucion seriada del compuesto en estudio en DMSO), los neutrofilos se alicuotaron en los agujeros perifericos, mientras que el agujero central recibio fMLP (5 pM). Las bandejas se incubaron a 37°C en presencia de 5% CO2 por 4 h, seguido por terminacion de la migracion con la adicion de solucion de glutaraldehfdo 1% en D-PBS. Luego de remover la capa de agarosa, los platillos se enjuagaron con agua destilada y se secaron.
[0150] El analisis de la migracion neutrofflica se conduce en una estacion de trabajo videomicroscopio invertido
Nikon DIAPHOT® (objetivo 1x) usando el programa NIH 1.61. Usando los programas Microsoft Excel y table Curve 4 (SPSS Inc., Chicago IL.), se obtiene un mdice de migracion para cada una de las condiciones estudiadas. El mdice de migracion se define como el area bajo una curva que representa el numero de neutrofilos migrados versus la distancia neta de migracion por celula.
[0151] Los compuestos inhibitorias de la PI3K8de la presente invencion tienen un efecto sobre la migracion neutrofflica, inhibiendo esta actividad de forma dependiente de la dosis.
E. Medicion de la capacidad bactericidad de los neutrofilos
[0152] Dado que los compuestos inhibidores de la PI3K8de la presente invencion afectan ciertas funciones de los neutrofilos, es de interes si los compuestos afectan la destruccion bacteriana mediada por los neutrofilos. El efecto de los compuestos sobre la destruccion deStaphylococcus aureus mediada por neutrofilos se estudia de acuerdo con el metodo descrito por Clark y Nauseef (pp. 7.23.4-7.23.6 in Vol. 2, Supp. 6, Curr. Protocols Immunol. (Eds., Colligan et al.) (1994)). Neutrofilos humanos purificados (5 x 106 celulas/mL) (tratados con DMSO o una dilucion seriada de compuesto presente en DMSO) se mezclan con suero autologo. Celulas deS. aureusque crecieron toda la noche son ejuagadas, resuspendidas en HBSS, y se le agrega al suero neutrofilos opsonizados en una relacion 10:1. Se permite que los neutrofilos internalicen las bacterias por fagocitosis por incubacion a 37°C por 20 min. Las bacterias no internalizadas son eliminadas por 10 unidades/mL lisostafin a 37°C por 5 min y la mezcla total se rota a 37°C. Las muestras se retiran a varios tiempos hasta 90 min y los neutrofilos son lisados por dilucion en agua. Las bacterias viables son contadas por doluciones apropiadas en bandejas sobre una bandeja de tripticasa-soya-agar y contando las colonias de S. aureus luego de crecimiento toda la noche.
[0153] La eliminacion mediada por neutrofilos de S. aureus es similar en las muestras tratadas con DMSO (control) y con un compuesto presente. Por tanto, un inhibidor de la PI3K8no afecta significativamente la capacidad de los neutrofilos de eliminarS. aureus, sugiriendo que la PI3K8 no esta involucrada en esta via de funcion neutrofflica.
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EJEMPLO 3
Caracterizacion del papel de la PI3KS en la funcion del linfocito B
[0154] Tambien se estudian los efectos de un inhibidor de la PI3K sobre las funciones de los linfocitos B incluyendo indices clasicos como la produccion de anticuerpos y la proliferacion inducida por estimulos espedficos.
A. Preparacion y estimulacion de linfocitos B a partir de la sangre humana periferica
[0155] Sangre heparinizada (200 mL) de voluntarios sanos se mezcla con un volumen igual de D-PBS en capa sobre 10 x 10 mL FICOLL-PAQUE® (Pharmacia), y se centrifuga a 1600 rpm por 30 min a temperature ambiente. Se recolectan las celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC) a partir de la interfaz FICOLL®/suero, en capa sobre 10 mL de suero bovino fetal (FBS) y centrifugadas a 800 rpm por 10 min para remover las plaquetas. Luego de enjuagadas, las celulas se incuban con mezcla de anticuerpos DYNAL® (kit de linfocitos B) (Dynal Corp., Lake Success, NY) por 20 min a 4-8°C. Luego de la remocion del anticuerpo no unido, los PBL se mezclan con perlas magneticas cubiertas con IgG antiraton (Dynal) por 20 min a 4-8°C con agitacion suave seguida por eliminacion de los linfocitos no B marcados sobre el separador de perlas magneticas. Este procedimiento se repite una vez mas. Los linfocitos B son resuspendidos en RPMI-1640 con 10% FBS y se mantienen sobre hielo hasta su uso posterior.
B. Medicion de la produccion de anticuerpos por los linfocitos B humanos
[0156] Para estudiar la produccion de anticuerpos, se toman alfcuotas de linfocitos B a 50-75 x 103 celulas/platillo en una bandeja de 96 platillos con o sin inhibidor, a los cuales se anaden IL-2 (100 U/mL) y celulas de PANSORBIN® (Calbiochem)Staphy/ococcus aureus (1:90,000). Parte del medio se remueve luego de 24-36 h, y se agrega medio fresco (con o sin inhibidor) e IL-2. Los cultivos se incuban a 37°C en presencia de un incubador CO2 por 7 dfas adicionales. Las muestras de cada condicion (por triplicado) son removidos, y analizados para IgG e IgM, medidos por ELISA. Brevemente, bandejas de 96 platillos IMMULON® 4 son cubiertas (50 pL/platillo) con 150 ng/mL de IgG de burro antihumano (H+L) (Jackson ImmunoResearch, West Grove PA), o 2 pg/mL IgG+IgM de burro antihumano (H+L) (Jackson ImmunoResearch) en amortiguador de bicarbonato, y se deja toda la noche a 4°C. Luego de enjuagar tres veces con solucion fisiologica amortiguada con fosfato conteniendo 0.1% TWEEN®-80 (PBST) (350pL/platillo), y bloqueando con 3% suero de cabra en PBST (100pL/platillo) por 1h a temperatura ambiente, se agregan muestras (100pL/platillo) de medio de linfocitos B diluido en PBST. Para las bandejas de IgG el rango de dilucion es 1:500 a 1:10000 y para IgM 1:50 a 1:1000. Luego de 1 h, las bandejas se exponen a IgG antihumano conjugado con biotina (100 ng/mL) o IgM antihumana (200 ng/mL) (Jackson ImmunoResearch) por 30 min, seguido por estreptavidina-HRP (1:20000) por 30 min, y finalmente a solucion TMB (1:100) con H2O2 (1:10000) por 5 min, con enjuague con 3 x PBST entre los pasos. El desarrollo de color es detenido por solucion de H2SO4, y las bandejas se leyeron en un lector de bandejas de ELISA.
[0157] Los compuestos de la presente invencion inhibieron la produccion de anticuerpos.
C. _ Medicion de la proliferacion de los linfocitos B en respuesta a la estimulacion por la IgM de la superficie celular
[0158] En el experimento anterior, los linfocitos B son estimulados usando PANSORBIN®. Se midio tambien el efecto de los compuestos de la presente invencion sobre la respuesta de proliferacion de los linfocitos B cuando son estimulados a traves de su IgM de superficie celular usando anticuerpo anti-IgM. Se disponen esplenocitos murinos (Balb/c) en bandejas de 96 platillos de microtftulacion a 2 x 105 celulas por platillo en 10% FBS/RPMI. Se agregan diluciones apropiadas del inhibidor en estudio en medio completo a las celulas y las bandejas se incuban por 30-60 minutos antes de la adicion del estimulo. Luego de la preincubacion con el inhibidor en estudio, se agrega una preparacion F(ab')2 de anticuerpo de cabra espedfico para la cadenamde IgM de raton a los platillos a una concentracion final de 25mg/mL. Las bandejas se incuban a 37°C por 3 dfas y se agrega 1 pCi de [3H-timidina] a cada bandeja para las cuatro horas finales del cultivo. Las bandejas se consechan sobre filtros de fibra, se enjuagan y se determina la incorporacion de la radiomarca usando un contador beta (Matrix 96, Packard Instrument Co., Downers Grove, IL) y se expresa como cuentas por minuto (CPM).
[0159] Los compuestos de la presente invencion inhiben la proliferacion de linfocitos B estimulada por anti-IgM de forma dependiente de la dosis. Debido a que los compuestos de la presente invencion inhiben la proliferacion de linfocitos B, se concibe que estos compuestos y otros inhibidores de la PI3K8 podnan usarse para suprimir la proliferacion nideseable de los linfocitos B en situaciones clmicas. Por ejemplo, en la neoplasia de linfocitos B, los linfocitos B de varias etapas de diferenciacion muestran una proliferacion no regulada. Basados en los resultados mostrados antes, podemos inferir que los inhibidores selectivos de la PI3K8 podnan usarse para controlar, limitar o inhibir el crecimiento de tales celulas.
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Caracterizacion del papel de la PI3KS en la funcion del linfocito B
[0160] Se mide la proliferacion de linfocitos B en respuesta a la costimulacion de CD3+CD28. Se purifican linfocitos T a partor de sangre humana sana por seleccion negativa usando perlas magneticas cubiertas con anticuerpo de acuerdo con el protocolo del fabricante (Dynal) y se resuspenden en RPMI. Las celulas se tratan con DMSO o una dilucion seriada de un compuesto presente en DMSO y se disponen en 1 x 105 celulas/platillo en una bandeja de 96 platillos precubierta con IgG de cabra antiraton. Luego se anade anti-CD3 monoclonal de raton y anticuerpos anti- CD28 a cada platillo a 0.2 ng/mL y 0.2 pg/mL, respectivamente. La bandeja se incuba a 37°C por 24 h y se agrega [3H]-timidina (1 pCi/platillo). Luego de otras 18 h de incubacion, las celulas son cosechadas con un cosechador automatico de celulas, enjuagadas y se cuantifica la radiactividad incorporada.
[0161] Aunque los compuestos inhibitorios presentes de la PI3K8inhibideron la proliferacion de linfocitos T inducida por anti-CD3 y anti-CD28, un efecto no es tan fuerte como un efecto sobre los linfocitos B o en algunas de las funciones de los neutrofilos. Por consiguiente, los compuestos presents no son toxicos para las celulas en general.
EJEMPLO 5
Caracterizacion del papel de la PI3KS en la funcion del osteoclasto
[0162] Para analizar el efecto de los compuestos inhibitorios presentes de la PI3K8 sobre los osteoclastos, se aislan celulas oseas de raton con Factores-1 Estimulantes de Colinas de Macrofagos (mCSF-1) y Ligando de Osteoprotegerina (OPGL) en medio con suero (aMEM con 10% FBS inactivado por calor; Sigma) por 3 dfas. El dfa cuatro, cuando los osteoclastos se han desarrollado, se remueve el medio y se cosechan las celulas. Los osteoclastos se disponen en laminas de dentina a 105 celulas/platillo en medio de crecimiento, es decir aMEM con 1% suero y 2% BSA con 55 pg/mL OPGL y 10 ng/mL mCSF-1. Luego de 3 h, el medio se cambia a 1% suero y 1% BSA con o sin osteopontina (25 pg/mL) y los inhibidores de la PI3K (100 nM). El medio se cambia cada 24 horas con osteoprotegerina fresca y los inhibidores. A las 72 h, se remueve el medio, y las superficies de dentina se enjuagan con agua para remover los desechos celulares y se tine con hematoxilina acida. La tincion en exceso se enjuaga y las profundidades de las picaduras se cuantifican usando microscopfa confocal.
[0163] Los presentes inhibidores de la PI3K tuvieron un efecto inhibitorio sobre la funcion del osteoclasto. Los inhibidores inespedficos LY294002 y wortmannina inhibieron la actividad del osteoclasto. Sin embargo, los presentes compuestos inhibidores de la PI3K8 tuvieron un mayor efecto, y en algunos casos inhibideron casi completamente la actividad osteoclastica.
EJEMPLO 6
Caracterizacion del papel de la PI3K5 en la funcion del basofilo
[0164] Se evalua el efecto de un compuesto de la invencion sobre la funcion del basofilo usando un ensayo convencional de liberacion de histamina, generalmente de acuerdo con el metodo descrito en Miura et al., J. Immunol., 162:4198-206 (1999)). Brevemente, se preincuban basofilos enriquecidos con los compuestos en estudio a varias concentraciones de 0.1 nM a 1000 nM por 10 min a 37°C. Luego se agrega IgE policlonal de cabra antihumano (0.1 pg/mL) o fMLP, y se deja incubando por 30 min mas. Se mide la histamina liberada en el sobrenadante usando una tecnica flurometrica automatizada.
[0165] Se observo un descenso dependiente de la dosis en la liberacion de histamina para los presentes
compuestos cuando los basofilos se estimulan con anti-IgE. Esta supresion de la liberacion de histamina fue
esencialmente 100% a 1,000 nM. El presente compuesto no indujo efecto cuando los basofilos se estimulan con
fMLP. En comparacion, el inhibidor no selectivo de la PI3K LY294002 se evalua a 0.1 nM y 10,000 nM, mostrando una inhibicion cercana al 100% de la liberacion de histamina a la mayor concentracion.
[0166] Esto indica que los presentes inhibidores de la actividad de la PI3K5 pueden usarse para suprimir la liberacion de histamina, la cual es una de los mediadores de la alergia. Debido a que se requiere la actividad de varias PI 3-quinasas para el trafico, secrecion, y exocitosis de protemas en muchos tipos celulares, lo anterior sugiere que la liberacion de histamina por otras celulas, como los mastocitos, tambien puede alterarse por los inhibidores selectiva de la PI 3-quinada delta.
EJEMPLOS DE SINTESIS QUIMICA
[0167] A continuacion se proporcionan ejemplos no limitantes espedficos. Los expertos en el area comprenden que pueden emplearse grupos protectores donde sea necesario de acuerdo con los principios generales de la qrnmica sintetica. Estos grupos protectores son remocidos en los pasos finales de la smtesis bajo condiciones basicas, acidas o hidrogenolfticas aparentes para los expertos en el area. Empleando la manipulacion y proteccion apropiada de las funcionalidades qrnmicas, la sintesis de los compuestos de formulas estructuralaes (I) o (II) no
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espedficamente explicados aqu puede lograrse por metodos analogos a los esquemas y procedimientos sinteticos demostrados establecidos aquff
[0168] A menos que se note otra cosa, todos los materiales de inicio se obtuvieron a partir de suplidores comerciales y se usaron sin purificacion. Todas las reacciones y fracciones cromatograficas se analizaron por cromatograffa de capa delgada (TLC) en bandejas de gel de sffice de 250 mm, visualizados con luz ultravioleta (UV) o tincion con yoduro (I2). Los productos e intermediarios se purificaron por cromatograffa flash o cromatograffa ffquida de alto desempeno de fase inversa.
[0169] Se usan las siguientes abreviaturas en los ejemplos sinteticos: aq (acuoso), h (hora), min (minutos), sat'd (saturado), eq (equivalentes), THF (tetrahidrofurano), RT (temperatura ambiente), Ey3N (trietilamina), Zn (metal de polvo zinc), n-BuOH (n-butil alcohol), N-BuLi (n-butil litio), t-BuOH (alcohol bufflico terciario), NaCl (cloruro de sodio), MgSO4 (sulfato de magnesio), BOC ((C(=oOtBu), CDCl3 (cloroformo deuterado), MtBe metil tert-butil eter), H2O (agua), CHCI3 (cloroformo), HCI (acido clorhffdrico), MeOH (metanol), NaOH (hidroxido de sodio), NaOMe (metoxido de sodio); TFA (acido trifluoroacetico), K2CO3 (carbonato de potasio), SOCl2 (cloruro de tionilo), CH2Cl2 (cloruro de metileno), EtOAC (acetato de etilo), DMF (dimetilformamida), EtOH (etanol), DMSO (dimetil sulfoxido), NaHCO3 (bicarbonato de sodio), TLC (cromatograffa en capa delgada), HPLC (cromatograffa ffquida de alto desempeno), espectometna de masa por ionizacion de electrospray (ESI-MS) o MS (ES), HOBT (hidroxibenzotriazol), EDC (etildietilaminopropilcarbodiimida), DIEA (diisopro- piletilamina), HOAc (acido acetico), ACCUFLUOR® NFSi (N- fluorobis(fenilsulfonil)aminy) y otras abreviaturas estandar similares se usan aquff
EJEMPLO 7 (Referencia)
PREPARACION DE COMPUESTOS INTERMEDIOS
4-cloro-5-fluoro-7H-pIrrolo[2.3-d]pirimidine (1)
[0170] Se trato una solucion de 9-cloro-5-bromo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidine (800 mg, 3.45 mmol) en THF (50 mL) a - 78°C con n-BuLi (1.6 M en hexano, 2.2 eq, 7.6 mmol, 4.7 mL) gota a gota, y se agito por 30 minutos a la misma temperatura. La mezcla se trato con una solucion de ACCUFLUOR® NFSi (2.0 eq, 7 mmol, 2.2 g) en THF (10 mL). A la mezcla de la reaccion se le permitio calentarse a temperatura ambiente, se agito por 10 h y luego se concentro hasta la sequedad. El residuo se diluyo en EtOAc (100 mL), se enjuago con agua (3 x 15 mL) y salmuera (15 mL), y se seco con Na2SO4, y se purifico por HPLC de fase inversa (10 x 250 mm C18 columna Luna, 4.7 mL/min, 10-90%
acetonitrilo en agua por 20 min) para proporcionar el compuesto intermedio 1. ESI-MS m/z = 172.1 (MH+).
[0171] La reaccion descrita antes y el compuesto intermedio 1 se muestran a continuacion.
imagen12
2-amino-6-morfolin-4-ilmetil-N-fenil-benzamida (2)
[0172] El compuesto intermedio 2 se preparo de acuerdo con los procedimientos establecidos en los pasos A-F a continuacion.
metil ester de acido 6-nitro-benzoico (3)
[0173] Paso A: Una solucion de acido 6-nitro benzoico en benceno se trato con clorurp de tionilo (2.5 eq) y se agito a reflujo por 8 h. Luego de la evaporacion, el residuo se disolvio en cloroformo y luego se trato con metanol. Luego de agitar a reflujo por 3 h, la mezcla se evaporo para lograr el compuesto 3.
metil ester de 2-bromometil acido -6-nitro-benzoico (4)
[0174] Paso B: Una mezcla del compuesto 3 (2 g), N-bromosuccinimida (1.93 g) y peroxido de benzoilo (0.124 g) en tetracloruro de carbono (30 mL) se agito a reflujo toda la noche. Luego de enfriar, los solidos fueron filtrados y el filtrado se concentro para rendir el compuesto 4 como un aceite amarillo crudo.
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[0175] Paso C: Una mezcla del compuesto 4 (3.5 g de material crudo), morfolina (0.99 g), carbonato de potasio (2.89 g) y yoduro de potasio (1.66 g) en DMF (22 mL) se agito a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de la reaccion se vertio en agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Los extractos organicos combinados se enjuagaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a un residuo. El material crudo fue purificado por cromatograffa flash (gel de silice, 30-50% acetato de etilo/hexanos) para rendir el compuesto 5 como un solido amarillo.
2-morfolin-4-ilmetil acido -6-nitro-benzoico (6)
[0176] Paso D: Una solcuion del compuesto 5 (0.85 g) y NaOH (0.304 g) en una mezcla de agua (9 mL), metanol (5 mL), y THF (45 mL) se agito a reflujo por 24 h y se concentro hasta la sequedad. El residuo se disolvio en agua, y la solucion se enfrio a 0°C y ajusto a pH 7 con 10% sulfato de potasio hidrogeno. La mezcla se concentro hasta la sequedad, el residuo fue tratado con metanol y se filtro para remover los solidos. El filtrado se concentro para rendir el compuesto 6 como un solido amarillo.
2-morfolin-4-ilmetil-6-nitro-N-fenil-benzamida (7)
[0177] Paso E: Se trato una solucion del compuesto 6 (0.62 gr, 2.3 mmol) en THF (50 mL) con cloruro de tionilo (0.94 mL), se agito a temperatura ambiente por 4 h, y se evaporo a sequedad. El residuo se disolvio en THF (50 mL) y se trato con anilina (0.58 mL, 6.4 mmol) y diisopropiletilamina (1.12 mL, 6.4 mmol). La mezcla de la reaccion se agito por 4 h, se concentro, se disolvio en diclorometano (50 mL), se enjuago con bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mL) y salmuera (25 mL), se seco con sulfato de sodio y se concentro. El residuo crudo del compuesto 7 se purifo luego por cromatograffa flash (5% metanol en diclorometano).
2-amino-6-morfolin-4-ilmetil-N-fenil-benzamida (2)
[0178] Paso F: Una solucion del compuesto 7 (0.3 g) y 10% Pd/C (30 mg) en metanol (35 mL) se agito bajo hidrogeno (1 atm) por 1.5 h. La mezcla se filtro a traves de un lecho de CELITE® y el filtrado se concentro para proporcionar un producto solido amarillo, compuesto intermedio 2. ESI-MS m/z = 312 (MH+).
[0179] Los pasos A-F y los compuestos 2-7 se muestran en el esquema de la reaccion abajo.
imagen13
2-morfolin-4-ilmetil-fenilamina (8)
[0180] El compuesto intermedio 8 (mostrado abajo) se preparo de acuerdo con los procedimientos establecidos en los pasos A y B.
4-(3-nitrobenzil)morfolina (9)
[0181] Paso A: Se cargo un matraz de fondo redondo, cuello de 250 mL equipado con un agitador magnetico y condensador de reflujo con 1-clorometil-3-nitrobenceno (10.0 g, 58.3 mmol), morfolina (15.0 g, 175 mmol) y tolueno (75 mL), y la solucion se calento a reflujo por 2.5 h. A la mezcla de la reaccion se le permitio enfriarse a temperatura ambiente luego se enjuago con 1N hidroxido de sodio acuoso (2 x 50 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL), y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentro bajo presion reducida
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para lograr el compuesto 9 como un solido blanco. 1H NMR (CDCI3) 5 (ppm) 8.22 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.49 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 3.73 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.46 (m, 4H).
3-morfolin-4-ilmetil-fenilamina (8)
[0182] Paso B: Se cargo un matraz de fondo redondo, tres cuellos de 250 mL equipado con un agitador magnetico y condensador de reflujo con el compuesto 9 (12.7 g, 57.4 mmol), polvo de hierro (40.0 g, 71.7 mmol), acido clorhldrico 2N (20 mL) y etanol (75 mL). La suspension resultante se calento a reflujo por 2 h. Luego de este tiempo a la mezcla se le permitio enfriarse y se filtro a traves de un lecho de CELITE® 521. El filtrado se concentro bajo presion reducida, el residuo se diluyo con agua (100 mL) y se alcalinizo con carbonato de potasio solido a pH 10. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL), y los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presion reducida para lograr el compuesto 8 como un aceite viscoso oscuro. 1H NMR (CDCl3) 5 (ppm) 7.09 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.70 (m, 2H), 6.58 (m, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.40 (bs, 2H), 2.44 (m, 4H). El Compuesto 8 intermedio se muestra abajo.
(8)
6-bromo-9-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-9H-purina (10)
[0183] Se cargo un matraz de fondo redondo de un cuello de 500 mL equipado con un agitador magnetico con 6- bromopurina (10.4 g, 52.0 mmol), carbonato de potasio (21.5 g, 156 mmol), tamices moleculares de 4A (22.6 g), dimetilformamida (200 mL) y cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetil (13.2 g, 78.0 mmol). La mezcla de la reaccion se agito por 18 h a temperatura ambiente luego se filtro con la ayuda de CELITE®521. La concentracion del filtrado bajo alto vaclo seguida por cromatografla de columna dio un rendimiento de 57% del compuesto intermedio 10 como un solido blanco. m.p. 49-52 °C; 1H NMR (DMSO-d6) 5 (ppm) 8.95 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 3.69 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 0.93 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.08 (s, 9H); mlz = 330 (M+H). El Compuesto 10 intermedio se muestra abajo.
s / Si
\
[10)
2-amino-6-bromo-9-(2-trimetilsililetoxi)metil-9^-purina (11)
[0184] El compuesto intermedio 11 se preparo usando el metodo descrito antes con respecto al compuesto intermedio 10, pero se uso 1-amino-6-bromopurina en lugar de 6-bromopurina. El Compuesto 11 intermedio se muestra abajo.
Br
H2N
H
A
»
V
\
(ID
2-di-tert-butiloxicarbonilamino-6-bromo-9-2-trimetilsililetoxi)metil-9^-urine (12)
[0185] Se purgo un matraz de fondo redondo de un cuello de 250 mL equipado con un agitador magnetico con nitrogeno y se cargo con el compuesto intermedio 11 (11.7 g, 34.0 mmol), di-£erf-butil dicarbonato (22.2 g, 102 mmol), DMAP (581 mg, 4.76 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (150 mL). La mezcla de la reaccion se agito por 18 h a temperatura ambiente y luego se evaporo a la sequedad. La cromatografla de columna del residuo resultante rindio el compuesto intermedio 12 como un solido blanco. m.p 93-95 °C; 1H NMR (DMSO-C6) 5 (ppm) 8.99 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.66 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 1.47 (s,18H), 0.92 (t, 2H, J = 8.2 Hz); mlz = 546 (M+H). El Compuesto 12 intermedio se muestra abajo.
A (
O^N^N
x-jv
Si
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6-cloro-9-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-9H-purina (13)
[0186] El compuesto intermedio 13 se preparo usando el metodo descrito antes con respecto al compuesto intermedio 10, pero se uso 6-cloropurina en lugar de 6-bromopurina. El Compuesto 13 intermedio se muestra abajo.
PROCEDIMIENTOS GENERALES
[0187] Los compuestos de la presente invencion pueden prepararse por los siguientes metodos. Compuestos adicionales se preparan usando uno de los siguientes metodos y seleccionando los materiales de inicio y reactivos apropiados. Los procedimientos generales y especlficos para sintetizar los presentes compuestos tambien se establecen en la U.S. Patent No. 6,518,277.
EJEMPLO 8 (Referencia)
PREPARACION DEL COMPUESTO
[0188] Los compuestos de acuerdo con la formula general I (mostrada antes) se han preparado de acuerdo con los procedimientos sinteticos ilustrativos descritos mas abajo.
5-metil-3-fenil-2-H-(9H-purin-6-ilamino)-propill-3H-quinazolin-4-ona (14)
[0189] El compuesto 14 se preparo de acuerdo con los procedimientos establecidos en los pasos A-D a continuacion.
2-amino-6-metil-N-fenil-benzamida (15)
[0190] Paso A: Se agrego cloruro de tionilo (14.5 mL, 198 mmol) a una solucion de acido 2-amino-6-metilbenzoico (10.0 g, 66.1 mmol) en benceno (250 mL). La suspension resultante se calento a reflujo y se agito toda la noche. Luego de enfriar, la reaccion se concetro in vacuo, y el residuo resultante se disolvio en cloroformo (300 mL). Se agrego anilina (15 mL, 165 mmol), y la mezcla se calento a reflujo. Luego de tres horas, a la reaccion se le permitio enfriarse y la suspension resultante se filtro. El filtrado fue sometido a cromatografla flash, y el producto crudo se recristalizo a partir de isopropanol para proporcionar el compuesto 15 como un solido cristalino amarillo. MS (ES): m/z 227 (M + H), 134. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 10.26 (s, 1H), 7.75 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.00 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 4.98 (br. s, 2H), 2.21 (s, 3H). La reaccion descrita antes y el compuesto intermedio 15 se muestran a continuacion.
ester bencil de acido H-(5-metil-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propill-carbamico (16)
[0191] Paso B: El compuesto 15 (1.20 g, 5.30 mmol) se combino con 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester de acido 2- benziloxicarbonilaminobutlrico (2.13 g, 6.36 mmol), dimetilaminopiridina (915 mg, 7.49 mmol) y diisopropiletilamina (1.10 mL, 6.36 mmol) en tolueno (15 mL). La mezcla se calento a 110°C y se agito a esa temperatura por 22 horas. Luego de enfriarse, la reaccion se purifico por cromatografla flash para proporcionar la quinazolinona (16) como un solido amarillo palido. (ES): m/z 428 (M + H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 10.26 (s, 1H), 7.75 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7. 8 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.00 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 4.98 (br. s, 2H), 2.21 (s, 3H). La reaccion descrita antes y el compuesto intermedio 16 se muestran a continuacion.
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>jh2
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[0192] Paso C: Se agrego una cantidad catalltica de 10% Pd/C a una solucion del compuesto 16 (691 mg, 1.62 mmol) en etanol (8 mL). La mezcla resultante se coloco bajo una atmosfera de hidrogeno (presion de balon) y se le permitio agitar a temperatura ambiente toda la noche. La reaccion se filtro, y el filtrado se concentro in vacuo. El residuo crudo resultante se purifico por cromatografla flash para lograr la amina libre, compuesto 17, como un aceite amarillo palido. (ES): m/z 294 (M + H), 237. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 7.68 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.49 - 7.63 (m, 3H), 7.43 - 7.49 (m, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.19 - 7.34 (m, 2H), 4.03 - 4.19 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.04 (br. s, 2H), 1.63 - 1.79 (m, 1H), 1.29 - 1.44 (m, 1H), 0.68 (t, 3H, J = 7.3 Hz). La reaccion descrita antes y el compuesto intermedio 17 se muestran a continuacion.
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[0193] Paso C (procedimiento alternativo): Se agrega acido trifluoroacetico a una solucion del compuesto 16 con amina protegida Boc en diclorometano. A la solucion resultante se le permitio agitarse a temperatura ambiente hasta que la LCMS o TLC indicaran el consumo completo del material inicial. La reaccion se concentro in vacuo, y el residuo fue purificado por cromatografla flash para proporcionar la amina libre 17.
5-metil-3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-propill-3H-quinazolin-4-ona (14)
[0194] Paso D: El compuesto 17 (100 mg, 0.341 mmol) se combino con 6-bromo purina (75 mg, 0.375 mmol) y diisopropiletilamina (65uL, 0.375 mmol) en n-butanol (1.0 mL). La reaccion se sello, se calento a 120°C y se agito por 18 horas. A la solucion se le permitio enfriarse, luego se concentro in vacuo. El residuo resultante se purifio por HPLC prep para proporcionar el compuesto 14 como un solido oliva. (ES): m/z 412 (M + H), 206. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.96 - 9.06 (br. m, 1H), 8.53 (br. s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.68 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.45 - 7.62 (m, 6H), 7.31 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.76- 4.86 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.98 - 2.11 (m, 1H), 1.76 - 1.94 (m, 1H), 0.79 (t, 3H, J = 7.2 Hz). La reaccion descrita antes y el compuesto 14 se muestran a continuacion.
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2-[1-(2-fluoro-9H-purin-6-ilamino)-etill-5-metil-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona (18)
[0195] El compuesto 18 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se uso 2-fluoro-6-cloropurina en lugar de 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 416.1 (MH+). El Compuesto 18 se muestra abajo.
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[0196] El compuesto 19 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se uso 2,6-difluorolanilina en lugar de anilina en el paso A, se sustituyo acido 2-terf-butoxicarbonilamino- propionico 2,5-dioxopirrolidin-1-il ester por acido 2-benziloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, y se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C. ESI-MS m/z 434.1 (MH+). El Compuesto 19 se muestra abajo.
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2-H-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-etill-3-(2,6-difluorofenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona (20)
[0197] El Compuesto 20 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo 2,6-difluoroanilina por anilina en el paso A, acido 2-terf-butoxicarbonilamino-propionico 2,5- dioxopirrolidin-1 -il-ester por acido 2-benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C, y se sustituyo 2-amino-6-bromopurina por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 449.5 (MH+). El Compuesto 20 se muestra abajo.
NH2
(20)
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3 -(2,6-difluoro-fenil)-2-|T -(2-fluoro-9#-purin-6-ilamino)-etill-5-metil-3#-quinazolin-4-ona (21)
[0198] El Compuesto 21 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo 2,6-difluoroanilina por anilina en el paso A, acido 2-tert-butoxicarbonilamino-propionico 2,5- dioxopirrolidin-1 -il-ester por acido 2-benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C, y se sustituyo 2-fluoro-6-cloropurina por 6-bromopurina en el paso D. 1HNMR (MeOH-d4): 5 8.22-8.17 (m, 1H); 7.76-7.62 (m, 2H); 7.47-7.45 (m, 1 H); 7.38-7.33 (m, 1.2H); 7.307.17 (m, 1H); 6.88-6.75 (m, 1H); 5.30-5.27 (m, 0.5H); 5.09-5.07 (m, 0.5H); 2.778 (s, 3H); 1.62-1.50 (m, 3H). El Compuesto 21 se muestra abajo.
3-(2,6-difluoro-fenil)-5-metil-2-|T-(7H-pirrolor2,3-flnpirimidin-4-ilamino)-etin-3^-quinazolin-4-ona (22)
[0199] El Compuesto 22 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo 2,6-difluoroanilina por anilina en el paso A, acido 2-tert-butoxicarbonilamino-propionico 2,5- dioxopirrolidin-1 -il-ester por acido 2-benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C, y se sustituyo 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidine por 6- bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 433 (MH+). El Compuesto 22 se muestra abajo.
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2-ri-(2-amino-9//-purin-6-ilamino)-propil1-5-metil-3-fenil-3//-quinazolin-4-ona (23)
[0200] El Compuesto 23 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo 2-amino-6-bromopurina por 6-bromopurina en el paso D. MS (ES): m/z 427 (M + H), 214. El Compuesto 23 se muestra abajo.
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(23)
5-metil-3-fenil-2-ri-(7H-pirrolor2,3-<71pirimidin-4-ilamino)-propill-3//-quinazolin-4-ona (24)
[0201] El compuesto 24 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo 7-deaza-6-cloropurina por 6-bromopurina por 6-bromopurina en el paso D. MS (ES): m/z 411 (M + H), 206. El Compuesto 24 se muestra abajo.
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(24)
2-ri-(2-fluoro-9//-purin-6-ilamino)-propill-5-metil-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona (25)
[0202] El compuesto 25 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo 2-fluoro-6-cloropurina por 6-bromopurina en el paso D. MS (ES): m/z 430 (M + H), 446. El Compuesto 25 se muestra abajo.
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[0203] El Compuesto 26 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo acido 2-terf-butoxicarbonilamino-propionico 2,5-dioxopirrolidin-1-il-ester por acido 2- benziloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso (ES): m/z 398 (M + H). El Compuesto 26 se muestra abajo.
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NH (26)
2-ri-(2-amino-9//-purin-6-ilamino)-etill-5-metil-3-fenil-3//-quinazolin-4-ona (27)
[0204] El compuesto 27 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero acido 2-terf-butoxycarbonylamino-propi6nico 2,5-dioxopirrolidin-1-il ester se sustituyo por acido 2- benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-'il ester en el paso B, se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C, y 2-amino-6-bromopurina se sustituyo por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 413.1 (MH+). El Compuesto 27 se muestra abajo.
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(27}
2-r2-benziloxi-l-(97/-purin-6-ilamino)-etil1-5-metil-3-fenyl-3H-quinazolin-4-ona (28)
[0205] El compuesto 28 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero el acido 3-benziloxi-2-terf-butoxicarbonilaminopropi6nico 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester se sustituyo por acido 2- benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, y se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C. MS (ES): m/z 504 (M + H), 396, 261. El Compuesto 28 se muestra abajo.
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[0206] El Compuesto 29 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero el acido 3-benziloxi-2-terf-butoxicarboniaminopropi6nico 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester fue sustitutido por acido 2-benziloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C, y se sustituyo 2-amino-6-bromopurina por 6-bromopurina en el paso D. MS (ES): m/z 519 (M + H), 411,261. El Compuesto 29 se muestra abajo.
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2-r2-benziloxi-l-(7H-pirrolor2,3-<i1pirimidin-4-ilamino)-etil1-5-metil-3-fenil-3//-quinazolin-4-ona (30)
[0207] El Compuesto 30 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero el acido 3-benziloxi-2-terf-butoxicarboniaminopropionico 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester fue sustitutido por acido 2- benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C, y se sustituyo 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina por 6-bromopurina en el paso D. MS (ES): m/z 503 (M+ H), 395. El Compuesto 30 se muestra abajo.
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2-r2-benziloxi-l-(2-fluoro-9//-purin-6-ilamino)-etill-5-metil-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona (31)
[0208] El Compuesto 31 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo acido 3-benziloxi-2-terf-butoxicarbonilaminopropi6nico 2,5-dioxopirrolidin-1 -il-ester por acido 2- benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C, y 2-fluoro-6-cloropurina por 5-bromopurina en el paso D. MS (ES): m/z 522 (M + H), 414, 261. El Compuesto 31 se muestra abajo.
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[0209] El compuesto 32 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero, con los siguientes cambios: 4-fluoroanilina se sustituyo por anilina en el paso A, se sustituyo acido 2-tert- butoxicarbonilamino-propionico 2,5-dioxopirrolidin-1-il ester por acido 2-benziloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo- pirrolidin-1-il ester en el paso B, y se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C. ESI-MS m/z 416.1(MH+). El Compuesto 32 se muestra abajo.
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2-ri-(2-amino-9//-purin-6-ilamino)-etill-3-(4-fluorofenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona (33)
[0210] El compuesto 33 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero 4-fluoroanilina se sustituyo por anilina en el paso A, acido 2-ferf-butoxycarbonylamino-propionico 2,5- dioxopirrolidin-1-il ester se sustituyo por acido 2-benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-'il ester en el paso B, se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C, y 2-amino-6-bromopurina se sustituyo por
6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 431.1 (MH+). El Compuesto 33 se muestra abajo.
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3-(4-fluoro-fenil)-2-ri-(2-fluoro-9//-purin-6-ilamino)-etill-5-metil-3H-quinazolin-4-ona (34)
[0211] El Compuesto 34 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero 4-fluoroanilina se sustituyo por anilina en el paso A, se sustituyo acido 2-terf-butoxicarbonilaminopropionico 2,5- dioxopirrolidin-1 -il-ester por acido 2-benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C, y 2-fluoro-6-cloropurina se sustituyo por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 434.1 (MH+). El Compuesto 34 se muestra abajo.
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3-('4-fluoro-femlV5-metil-2-ri-('7H-pirrolor2.3-<i1pirimidin-4-ilaminoVetill-3H-quinazolin-4-ona (35)
[0212] El Compuesto 35 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero 4-fluoroanilina se sustituyo por anilina en el paso A, se sustituyo acido 2-ferf-butoxicarbonilaminopropionico 2,5- dioxopirrolidin-1 -il-ester por acido 2-benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C, y 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidine se sustituyo por 6- bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 415.1 (MH+). El Compuesto 35 se muestra abajo.
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5-metil-3-fenil-2-ri-(7H-pirrolor2.3-rf1pirimidin-4-ilamino)-etil1-3H-quinazolin-4-ona (36)
[0213] El Compuesto 36 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo acido 2-ferf-butoxicarbonilaminopropionico 2,5-dioxopirrolidin-1 -il-ester por acido 2- benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C, y 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidine se sustituyo por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 397 (MH+). El Compuesto 36 se muestra abajo
3-('3-fluoro-fenil)-5-metil-2-ri -(9H-purin-6-ilamino)-etil1-3H-quinazolin-4-ona (37)
[0214] El Compuesto 37 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero 3-fluoroanilina se sustituyo por anilina en el paso A, se sustituyo acido 2-ferf-butoxicarbonilaminopropionico 2,5- dioxopirrolidin-1 -il-ester por acido 2-benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, y se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C. 1HNMR (dmso-d6): 8.30-8.28 (m, 2H); 7.70-7.49 (m, 3H); 7.44-7.3020 (m, 4H); 4.91-4.88 (m, 1H); 2.72-2.68 (m, 3h); 1.50-1.48 (m, 3H). El Compuesto 37 se muestra abajo.
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2-ri-('2-amino-9H-purin-6-ilamino)-etin-3-('3-fluorofeml)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona (38)
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[0215] El Compuesto 38 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero 3-fluoroanilina se sustituyo por anilina en el paso A, se sustituyo acido 2-terf-butoxicarbonilaminopropionico 2,5- dioxopirrolidin-1 -il-ester por acido 2-benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C, y 2-amino-6-bromopurina se sustituyo por 6-bromopurina en el paso D. 1H NMR (dmso-d6): 8.16-8.12 (m, 1H); 7.74-7.69 (m, 1H); 7.62-7.53 (m, 2H); 7.46-7.12 (m, 6H); 4.96 (bs, 1 H);40 2.74-2.67 (m, 3H); 1.47-1.45 (m, 3H). El Compuesto 38 se muestra abajo.
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3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-2-ri-(7//-pirrolor23-(i1pirimidin-4-ilamino)-etil1-3//-quinazolin-4-ona (39)
[0216] El Compuesto 39 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero 3-fluoroanilina se sustituyo por anilina en el paso A, se sustituyo acido 2-terf-butoxicarbonilaminopropionico 2,5- dioxopirrolidin-1-il-ester por acido 2-benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C, y 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidine se sustituyo por 6- bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 415.1 (MH+). El Compuesto 39 se muestra abajo
5-metil-3-fenil-2-ri-(9//-purin-6-il)-pirrolidin-2-il1-3//-quinazolin-4-ona (40)
[0217] El Compuesto 40 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo acido pirrolidln-1,2-dicarboxllico 2-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-il)ester por acido 2- benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B y se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C. MS (ES): m/z 424 (M + H), 212. El Compuesto 40 se muestra abajo.
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[0218] Una suspension del compuesto 28 (60 mg, 0.097 mmol), Pd(OH)2 (cat.) y Na2CO3 acuoso (0.5 mL) en etanol (2.5 mL) se hidrogeno a 45psi por 14 dlas. La mezcla se filtro para remover los solventes, y el filtrado resultante se purifico por HPLC para proporcionar el producto 41 como un solido blanco. MS (ES): m/z 414 (M + H), 396, 261. El Compuesto 41 se muestra abajo.
5-metil-3-fenil-2-\fenil-(9/f-purin-6-ilamino)-metill -3//-quinazolin-4-ona (42)
[0219] El compuesto 42 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero el acido tert-butoxicarbonilamino-fenil-acetico 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester se sustituyo por acido 2- benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, y se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso MS (ES): m/z 460 (M + H), 325. El Compuesto 42 se muestra abajo.
2-| (2-amino-9//-purin-6-ilamino)-fenil-metil1 -5-metil-3-fenil-3//-quinazolin-4-ona (43)
[0220] El Compuesto 43 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo acido tert-butoxicarbonilamino-fenil-acetico 2,5-dioxopirrolidin-1 -il-ester por acido 2- benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C, y 2-amino-6-bromopurina se sustituyo por 6-bromopurina en el paso D. MS (ES): m/z 475 (M + H). El Compuesto 43 se muestra abajo.
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[0221] El Compuesto 44 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo acido tert-butoxicarbonilamino-fenil-acetico 2,5-dioxopirrolidin-1 -il-ester por acido 2- benziloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C, y 2-fluoro-6-cloropurina se sustituyo por 6-bromopurina en el paso D. MS (ES): m/z 478 (M + H), 325. El Compuesto 44 se muestra abajo.
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(44]
5-metil-3-fenil-2-[fenil-(7H-pirrolo[2,3-c/|pirimidin-4-ilamino)-metill-3H-quinazolin-4-ona (45)
[0222] El Compuesto 45 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo acido tert-butoxicarbonilamino-fenil-acetico 2,5-dioxopirrolidin-1-il-ester por acido 2- benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C, y 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidine se sustituyo por 6-bromopurina en el paso D. MS (ES): m/z 459 (M + H), 230. El Compuesto 45 se muestra
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NH (45)
5-fluoro-3-fenil-2-ri-(9H-purin-6-ilamino)-etill-3H-quinazolin-4-ona (46)
[0223] El Compuesto 46 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo acido 2-amino-6-fluoro-benzoico por acido 2-amino-6-metil-benzoico en el paso A, acido 2-tert- butoxicarbonilamino-propionico 2,5-dioxopirrolidin-1-il-ester por acido 2-benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo- pirro-lidin-1-il ester en el paso B y se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C. ESI-MS m/z
402.3 (MH+). El Compuesto 46 se muestra abajo.
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[0224] El Compuesto 47 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo acido 2-amino-6-fluoro-benzoico por acido 2-amino-6-metil-benzoico en el paso A, acido 2-tert- butoxicarbonilamino propionico 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester por acido 2-benziloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo- pirrolidin-1-il ester en el paso B, se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C, y se sustituyo 2- amino-6-bromopurina por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 417.2 (MH+). El Compuesto 47 se muestra abajo.
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NH2
(47)
2-ri-(2-amino-9//-purin-6-ilamino)-etill-5-cloro-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona (48)
[0225] El compuesto 48 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero acido 2-amino-6-clorobenzoico se sustituyo por acido 2-amino-6-metilbenzoico en el paso A, acido 2-tert- butoxycarbonylamino-propionico 2,5-dioxopirrolidin-1-il ester se sustituyo por acido 2-benziloxicarbonilaminobutmco
2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C, y 2- amino-6-bromopurina se sustituyo por 6-bromopurina en el paso D. MS (ES): m/z 433 (M + H), 177. El Compuesto 48 se muestra abajo.
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(48)
lesterbencil de acido r5-(5-metil-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-5-(9H-purin-6-ilamino)-pentil1-carbamico (4§)
[0226] El Compuesto 49 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo acido 6-benziloxicarbonilamino-2-tert-butoxycarbonilaminohexanoico 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester por acido 2-benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B y se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C. ESI-MS m/z 589 (MH+). El Compuesto 49 se muestra abajo.
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acido [5-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-5-(5-metil-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-pentil-carbamico bencil ester(50)
[0227] El Compuesto 50 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo acido 6-benziloxicarbonilamino-2-tert-butoxicarbonilamino-hexanoico 2,5-dioxopirrolidin-1-il-ester por acido 2-benziloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C, y 2-amino-6-bromopurina se sustituyo por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 604 (MH+). El Compuesto 50 se muestra abajo.
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ester bencil de acido r4-(5-metil-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-4-(9H-purin-6-ilamino)-butil1-carbamico (51)
[0228] El compuesto 51 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero el acido 6-benziloxi-2-terf-butoxicarbonilaminopentanoico 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester se sustituyo por acido 2- benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, y se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C. ESI-MS m/z 575 (MH+). El Compuesto 51 se muestra abajo.
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bencil ester acido r4-(2-amino-9//-purin-6-ilamino)-4-(5-metil-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-butil-carbamico (52)
[0229] El compuesto 52 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero acido 6-benziloxicarbonilamino-2-tert-butoxicarbonilamino-pentanoico 2,5-dioxopirrolidin-1-il ester se sustituyo por acido 2-benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C, y 2-amino-6-bromopurina se sustituyo por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 590 (MH+). El Compuesto 52 se muestra abajo.
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3-fenil-2-ri-(9^-purin-6-ilamino)-etil1-3^-inazolin-4-ona (53)
[0230] El compuesto 53 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero acido antranllico se sustituyo por 2-amino-6-metilbenzoico en el paso A, acido 2-terf-butoxicarbonilamino- propionico 2,5-dioxopirrolidin-1-il ester por acido 2-benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el
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paso B, y se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C. MS (ES): m/z 384.1 (M + H). El Compuesto 53 se muestra abajo.
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(53)
2-r5-amino-l-(9//-purin-6-ilamino)-pentil1-5-metil-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona (54)
[0231] Un mezcla del compuesto 49 (28.5 mg) y paladio sobre carbono (10 mg, 10% Pd) en etanol (2 ml_) se agito
con hidrogeno (40 psi) por 48 h. La mezcla se filtro a traves de CELITE® y el filtrado se concentro para lograr el producto 54. ESI-MS m/z = 455 (MH+). El Compuesto 54 se muestra abajo.
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(54)
2-r5-amino-l-(2-amino-9//-purin-6-ilamino)-pentill-5-metil-3-fenil-3//-quinazolin-4-ona (55)
[0232] El compuesto 55 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 54,
pero el compuesto 50 fue sustituido por el compuesto 49. ESI-MS m/z = 470 (MH+). El Compuesto 55 se muestra abajo.
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(55)
2-ri-(2-amino-9//-purin-6-ilamino)-etill-3-(2,6-dimetil-fenil>)—5-metil-3H-quinazolin-4-ona (56)
[0233] El compuesto 56 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero 2,6-fluoroanilina se sustituyo por anilina en el paso A, acido 2-terf-butoxicarbonilamino-propionico 2,5- dioxopirrolidin-1-il ester se sustituyo por acido 2-benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C, y 2-amino-6-bromopurina se sustituyo por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 441 (MH+). El Compuesto 56 se muestra abajo.
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[0234] El compuesto 57 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero 2,6-dimetilanilina se sustituyo por anilina en el paso A, se sustituyo acido 2-terf-butoxicarbonilamino-propionico
2,5-dioxopirrolidin-1-il ester por acido 2-benziloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, y se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C. ESI-MS m/z 426 (MH+). El Compuesto 57 se muestra abajo.
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NH (57)
5-morfolin-4-ilmetil-3-fenil-2-ri-(9H-purin-6-ilamino)-etill-3H-quinazolin-4-ona (58)
[0235] El Compuesto 58 se preparo usando los pasos B, C y D del procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero el compuesto intermedio 2 se sustituyo por el producto del paso A en el paso B (as! no se necesito el paso A), el acido 2-tert-butoxicarbonilamino-propionico 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B se sustituyo por el acido 2-benziloxicar-bonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidm-1-il ester en el paso B y se uso el procedimiento alterno (deprotr^™: "r,rAX — ^ 1=01 lv/l° ^83 (MH+). El Compuesto 58 se muestra abajo.
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NH (58)
2-ri-(2-amino-9//-purin-6-ilamino)-etill-5-morfolin-4-ilmetil-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona (59)
[0236] El Compuesto 59 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 58, pero se sustituyo 2-amino-6-bromopurina por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 498 (MH+). El Compuesto 59 se muestra abajo.
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[0237] El compuesto 60 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 54, pero el compuesto 52 fue sustituido por el compuesto 49. ESI-MS m/z 456 (MS+). El Compuesto 60 se muestra abajo.
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6-fluoro-3 -fenil-2- r 1 -(9//-purin-6-ilamino)-etill -3//-quinazolin-4-ona (61)
[0238] El Compuesto 61 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo acido 2-amino-5-fluoro-benzoico por acido 2-amino-5-metil-benzoico en el paso A, acido 2-tert- butoxicarbonilamino-propionico 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester por acido 2-benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo- pirrolidin-1-il ester en el paso C, y se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C. ESI-MS m/z 402
(MH+). El Compuesto 61 se muestra abajo.
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NH (61)
2-ri-(2-amino-9//-purin-6-ilamino)-etill-6-fluoro-3-fenil-3//-quinazolin-4-ona (62)
[0239] El Compuesto 62 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 61,
pero se sustituyo 2-amino-6-bromopurina por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 417 (MH+). El Compuesto 62 se muestra abajo.
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2-[2-tert-butoxi-1 -(9#-purin-6-ilamino)-etil1 -5-metil-3 -fenil-3#-quinazolin-4-ona (63)
[0240] El Compuesto 63 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo acido 2-benziloxi-3-£erf-butoxicarbonilaminopropi6nico 2,5-dioxopirrolidin-1 -il-ester por acido 2- benziloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B. MS (ES): m/z 470 (M + H), 396, 261. El Compuesto 63 se muestra abajo.
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3 -(3 -metil-fenil)-5-metil-2- \ 1 -(9//-purin-6-ilamino)-etill -3//-quinazolin-4-ona (64)
[0241] El compuesto 64 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero m-toluidina se sustituyo por anilina en el paso A, se sustituyo acido 2-terf-butoxicarbonilamino-propionico 2,5- dioxopirrolidin-1-il ester por acido 2-benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, y se
uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C. NMR (dmso-d6): 8.41-8.36 (m, 2H); 7.71-7.66 (m, 1H); 7.53-7.51 (m, 5H); 4.97 (m, 1H); 2.72 (s, 3H); 2.39 (s, 1.5H); 2.09 (s, 1.5H); 1.50-1.48 (m, 3H). El Compuesto 64 se muestra abajo.
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2-ri-(2-amino-9//-purin-6-ilamino)-etil1-3-(3-metil-fenil>)—5-metil-3H-quinazolin-4-ona (65)
[0242] El Compuesto 65 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo m-toluidina por anilina en el paso A, acido 2-teAf-butoxicarbonilamino-propionico 2,5-dioxopirrolidin-
1-il-ester por acido 2-benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C, y se sustituyo 2-amino-6-bromopurina por 6-bromopurina en
el paso D. 1H NMR (dmso): 8.94-8.92 (m, 1H); 8.18 (s, 1H); 7.75-7.68 (m, 1H); 7.58-7.51 (m, 1H); 5.07-4.96 (m, 1H); 2.79-2.73 (m, 3H); 2.40 (s, 1.5H); 1.91 (s, 1.5H); 1.48-1.43 (m, 3H). El Compuesto 65 se muestra abajo.
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3-(3-cloro-fenil)-5-metil-2-ri-(9^-purin-6-ilamino)-etil1-3^-quinazolin-4-ona (66)
[0243] El compuesto 66 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero 3-cloroanilina se sustituyo por anilina en el paso A, se sustituyo acido 2-terf-butoxicarbonilammo-propi6nico
2,5-dioxopirrolidin-1-il ester por acido 2-benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, y se
uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C. 1H NMR (dmso-d6): 8.40-8.31 (m, 2H); 7.73-7.66 (m, 1H); 7.55-7.32 (m, 6H); 5.04-4.86 (m, 1H); 2.72 (s, 3H); 1.52-1.50 (m, 3H). El Compuesto 66 se muestra abajo.
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2-ri-(2-amino-9//-purin-6-ilamino)-etil1-3-(3-clorofenil>)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona (67)
[0244] El Compuesto 67 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 66, pero se sustituyo 2-amino-6-bromopurina por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 447.2 (MH+). El Compuesto 67 se muestra abajo.
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2-ri-(2-amino-9//-purin-6-ilamino)-2-hidroxi-etill-5-metil-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona (68)
[0245] El Compuesto 68 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo acido 2-benziloxi-3-tert-butoxicarbonilaminopropionico 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester por acido 2- benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B y se sustituyo 2-amino-6-bromopurina se sustituyo por 6-bromopurina en el paso D. la 2-[1-(2-amino-9/-/-purin-6-iamino)-2-teAf-butoxietil]-5-metil-3-fenil- 3H- quinazolin-4-ona obtenida se disolvio luego en acido trifluoroacetico y se le permitio agitar a temperatura ambiente por 5 horas. La purificacion por LC proporciono el producto 68 como un solido bianco. MS (ES): m/z 429 (M + H), 215, 206, 151. El Compuesto 68 se muestra abajo.
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2-ri-(2-amino-9^-purin-6-ilamino)-etil1-3-(3-fluoro-3-fenil)-3^-quinazolin-4-una (69)
[0246] El Compuesto 69 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero 3-fluoroanilina se sustituyo por anilina en el paso A, se sustituyo acido 2-tert-butoxicarbonilaminopropionico 2,5- dioxopirrolidin-1 -il-ester por acido 2-benziloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C, y 2-amino-6-bromopurina se sustituyo por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 417.1 (MH+). El Compuesto 69 se muestra abajo.
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2-ri-(2-amino-9//-purin-6-ilamino)-etil1-3-(2,6-difIuoro-3-fenil)-3//-quinazolin-4-ona (70)
[0247] El compuesto 70 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero 2,6-fluoroanilina se sustituyo por anilina en el paso A, acido 2-tert-butoxycarbonylaminopropionico 2,5- dioxopirrolidin-1-il ester se sustituyo por acido 2-benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C, y 2-amino-6-bromopurina se sustituyo por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z. 435.1 (MH+). El Compuesto 70 se muestra abajo.
imagen71
{70)
2-11 -(2-amino-9//-purin-6-ilamino)-propill-5-fluoro-3 -fenil-3//-quinazolin-4-ona (71)
[0248] El compuesto 71 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo acido 2-amino-5-fluorobenzoico por acido 2-amino-5-metilbenzoico en el paso A, y se sustituyo 2- amino-6-bromopurina por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 431 (MH+). El Compuesto 71 se muestra abajo.
imagen72
: 71)
5-cloro-3 -(3 -fluoro-fenil-2-ri -(9^-purin-6-ilamino)-etil1 -3#-quinazolin-9-ona (72)
[0249] El compuesto 72 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero acido 2-amino-6-clorobenzoico se sustituyo por acido 2-amino-6-metilbenzoico y 3-fluoroanilina se sustituyo por anilina en el paso A, se sustituyo acido 2-teAf-butoxicarbonilamino-propi6nico 2,5-dioxopirrolidin-1-il ester por acido 2-benziloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, y se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C. ESI-MS m/z 436.1 (MH+). El Compuesto 72 se muestra abajo.
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(72)
2-ri-(2-amino-9//-purin-6-ilamino)-etil1-5-cloro-3-(3-fIuoro-3-fenil)-3//-quinazolin-4-ona (73)
[0250] El Compuesto 73 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo acido 2-amino-6-clorobenzoico por 2-amino-6-metilbenzoico y 3-fluoroanilina fue sustituida por anilina en el paso A, acido 2-tert-butoxycarbonylamino-propionico 2,5-dioxopirrolidin-1-il ester se sustituyo por acido 2-benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-'il ester en el paso B, se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C, y 2-amino-6-bromopurina se sustituyo por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 451.1 (MH+). El Compuesto 73 se muestra abajo.
imagen74
(73)
3-fenil-2-ri-(9//-purin-6-ilamino)-etill-5-trifluorometil-3//-quinazolin-4-ona (74)
[0251] El Compuesto 74 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se uso 2-amino-A/-fenil-6-trifluorometil-benzamida en lugar del compuesto 15 en el paso A, acido 2-tert- butoxicarbonilamino-propionico 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester por acido 2-benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo- pirrolidin-1-il ester en el paso B y se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA). (ES): m/z 452 (M + H). El Compuesto 74 se muestra abajo.
imagen75
NH (74;
[0252] Se preparo 2-amino-W-fenil-6-trifluorometil-benzamida con la adicion de anilina (1.0 eq.) a una suspension de trihidrato de acido 2-amino-6-(trifluorometil)-benzoico (1.0 g, 4.0 mmol, 1.3 eq-) y polistireno-carbdiimida (3.6 g, 1.11.7 eq.) en THF (40 mL). La mezcla se revolvio a temperatura ambiente por 18 horas, luego se filtro. El filtrado se concentro in vacuo y se purifico por cromatografla flash para proporcionar 2-amino-N-fenil-6-trifluorometil-benzamida como un solido amarillo.
3-(2,6-difluoro-fenil)-5-metil-2-ri-(9^-purin-6-ilamino)-propil1-3^-quinazolin-4-ona (75)
[0253] El Compuesto 75 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo 2,6-difluoroanlina por anilina en el paso A. ESI-MS m/z 448 (MH+). El Compuesto 75 se muestra abajo.
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-NH (75)
3-(2,6-difluoro-fenil)-5-metil-2-ri-(9//-purin-6-ilamino)-etil1-3//-quinazolin-4-ona (76)
[0254] El Compuesto 76 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo 2,6-difluoroanilina por anilina en el paso A, acido 2-terf-butoxicarbonilamino-propionico 2,5- dioxopirrolidin-1-il ester se sustituyo por acido 2-benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, y se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C. ESI-MS m/z 434.1 (MH+). El Compuesto 76 se muestra abajo.
imagen77
(76)
2-[1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-propill-3-(2,6-difluoro-fenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona (77)
[0255] El Compuesto 77 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 75, pero se sustituyo 2-amino-6-bromoniirina nnr R-hmmnnnrina on oi nacn n. ESI-MS m/z 463 (MH+). El Compuesto 77 se muestra abajo
imagen78
(77)
2-ri-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-etill-3-(2,6-difluorofenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona (78)
[0256] El Compuesto 78 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 76, pero se sustituyo 2-amino-6-bromopurina por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 449 (MH+). El Compuesto 78 se muestra abajo.
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3-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-2-ri-(9H-purin-6-ilamino)-etill-3H-quinazolin-4-ona (79)
[0257] El Compuesto 79 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero 3,5-dicloroanilina se sustituyo por anilina en el paso 1, y se sustituyo acido 2-tert-butoxicarbonilaminopropionico 2,5-dioxopirrolidin-1-il-ester por acido 2-benziloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxopirrolidin-1-il ester en el paso B, y se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C. ESI-MS m/z 467 (MH+). El Compuesto 79 se muestra abajo.
Ci
imagen80
(79)
3-(2,6-dicloro-fenil)-5-metil-2-ri-(9H-purin6-ilamino)-etill-3H-quinazolin-4-ona (80)
[0258] El Compuesto 80 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero 2,6-dicloroanilina se sustituyo por anilina en el paso A, y se sustituyo acido 2-tert-butoxicarbonilaminopropionico 2,5-dioxopirrolidin1 -il-ester por acido 2-benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxopirrolidin-1-il ester en el paso B, y se
uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C. ESI-MS m/z 467 (MH+). El Compuesto 80 se muestra abajo.
imagen81
(80)
2-ri-(2-amino-9//-purin-6-ilamino)-etill-3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona (81)
[0259] El Compuesto 81 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 80, pero se sustituyo 2-amino-6-bromopurina por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 482 (MH+). El Compuesto 81 se muestra abajo.
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(81)
5-cloro-3 -fenil-2-rt -(9H-purin-6-ilamino)-propiri -3H-quinazolin-4-ona (82)
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pirrolidin-1-il ester en el paso B, y se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C. ESI-MS m/z 432 (MH+). El Compuesto 82 se muestra abajo.
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2-ri-(2-amino-9^-purin-6-ilamino)-propil1-5-cloro-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona (83)
[0261] El Compuesto 83 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo 2-amino-6-bromopurina por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 447 (MH+). El Compuesto 83 se muestra abajo.
imagen84
5-metil-3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-butill-3H-quinazolin-4-ona (84)
[0262] El compuesto 84 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero el acido 2-tert-butoxicarbonilamino-pentanoico 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester se sustituyo por acido 2- benziloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B. MS (ES): m/z 426 (M + H), 213. El Compuesto 84 se muestra abajo.
imagen85
2-r1-(2-amino-9^-purin-6-ilamino)-butill-5-metil-3-fenil-3H-quinazolin4-ona (85)
[0263] El Compuesto 85 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo acido 2-tert-butoxicarbonilaminopentanoico 2,5-dioxopirrolidin-1-il-ester por acido 2- benziloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, y 2-amino-6-bromopurina se sustituyo por 6-bromopurina en el paso D. MS (ES): m/z 441 (M + H), 221. El Compuesto 85 se muestra abajo.
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2-ri-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-etill-3-(3,5-diclorofenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona (86)
[0264] El compuesto 86 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se uso 2-fluoro-6-bromopurina en lugar de 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 482 (MH+). El Compuesto 86 se muestra abajo.
imagen87
5-metil-3-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2-ri-(9//-purin-6-ilamino)-etill-3//-quinazolin-4-ona (87)
[0265] El Compuesto 87 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero el compuesto intermedio 8 se sustituyo por anilina en el paso A, acido 2-tert-butoxicarbonilaminopropionico 2,5- dioxopirrolidinl-il-ester por acido 2-benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxopirrolidin-1-il ester en el paso B, y se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C. ESI-MS m/z 497 (MH+). El Compuesto 87 se muestra abajo.
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: 87 >
2-ri-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-etill-5-metil-3-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-3H-quinazolin-4-ona (88)
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2-ri-(5-bromo-7//-pirrolor2J-(i1pirimidin-4-ilamino)-etil1-5-metil-3-fenil-3//-quinazolin-4-ona (89)
[0267] El compuesto 89 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo acido 2-tert-butoxicarbonilamino-propi6nico: 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester se sustituyo por acido 2- benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, y se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C, y 4-cloro-5-bromo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparada como en J. Med. Chem. 1988, 31, 2086-2092) se sustituyo por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 411.1 (MH+). El Compuesto 89 se muestra abajo.
imagen90
5-metil-2-[1-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-]pirimidin-4-ilamino)-etin-3-fenv1-3H-quinazolin-4-ona (90)
[0268] El Compuesto 90 se preparo usando el procedimiento general descrito con respecto al compuesto 14, pero acido 2-terf-butoxycarbonylamino-propi6nico 2,5-dioxopirrolidin-1-il ester se sustituyo por acido 2- benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C, y 4-cloro-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparada como en J. Med. Chem. 1990, 33, 1984-1992) se sustituyo por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 411.1 (MH+). El Compuesto 90 se muestra abajo.
imagen91
NH (90)
2-[1-(5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-4-ilamino)-etill-5-metil-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona (91)
[0269] El Compuesto 91 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero el acido 2-terf-butoxicarboniaminopropi6nico 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester fue sustitutido por acido 2- benziloxicarboniami-nobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C, y se sustituyo el compuesto intermedio 1 por 6-bromopurina. ESI-MS m/z = 415.1 (MH+). El Compuesto 91 se muestra abajo.
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NH (91)
2-r2-hidroxi-l-(9//-purin-6-ilamino)-etill-3-fenil-3//-quinazolin-4-ona (92)
[0270] El Compuesto 92 se preparo agregando acido trifluoroacetico a una solucion de 2-[2-£erf-butoxi-1-(9/-/-purin- 6-ilamino)-etil]-3-fenil-3/-/-quinazolin-4-ona en diclorometano. La mezcla se revolvio a temperatura ambiente por 18 horas, luego se concentro in vacuo. La purificacion por LC proporciono el producto como un solido bianco. MS (ES): m/z 400 (M + H). 382, 200, 136. El Compuesto 92 se muestra abajo.
imagen93
[0271] 2-[2-tert-butoxi-1-(9/-/-purin-6-ilamino)-etil]-3-fenil-3/-/-quinazolin-4-ona se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14 pero el acido 2-amino-6-clorobenzoico se sustituyo por 2- amino-6-metilbenzoico en el paso A, acido 2-benciloxicarbonilamino-3-tert-butoxi-propi6nico 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester por acido 2-benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, y las condiciones usadas en el paso C removieron el grupo protector bencil y el sustituyente cloro del anillo A.
3-(3,5-difluoro-fenil)-5-metil-2-H-(9/-/-purin-6-ilamino)-propill-3/-/-quinazolin-4-ona (93)
[0272] El Compuesto 93 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo 3,5-difluoroanilina por anilina en el paso A. ESI-MS m/z 448 (MH+). El Compuesto 93 se muestra abajo.
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(93)
2-ri-(2-amino-9^-purin-6-ilamino)-propil1-3-(3,5-difluoro-fenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona (94)
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(94)
3 -(3,5-difluoro-fenil)-2- r 1 -(9//-purin-6-ilamino)-etill -3//-quinazolin-4-ona (95)
[0274] El compuesto 95 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero el acido antranllico se sustituyo por 2-amino-6-metilbenzoico y 3,5-fluoroanilina se sustituyo por anilina en el paso A, se sustituyo acido 2-tert-butoxicarbonilaminopropionico 2,5-dioxopirrolidin-1-il ester por acido 2- benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxopirrolidin-1-il ester en el paso B, y se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C. ESI-MS m/z 420 (MH+). El Compuesto 95 se muestra abajo.
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HH (95)
2-[1-(5-bromo-7/-/-pirrolo[213-c/1pirimidin-4-ilamino)-etill-3-metil-3-(3-fluoro-fenil)-5-metil--3/-/-quinazolin-4-ona
(96)
[0275] El Compuesto 96 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo 3-fluoroanilina por anilina en el paso A, acido 2-teAf-butoxicarbonilamino-propionico 2,5- dioxopirrolidin-1 -il-ester por acido 2-benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, y se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C. ESI-MS m/z 494 (MH+). El Compuesto 96 se muestra abajo.
imagen97
3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-2-[1-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-4-ilamino)-etill-3H-quinazolin-4-ona (97)
[0276] El Compuesto 97 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo 3-fluoroanilina por anilina en el paso A, acido 2-terf-butoxicarbonilamino-propionico 2,5- dioxopirrolidin-1 -il-ester por acido 2-benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester en el paso B, y se
uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C. ESI-MS m/z 429 (MH+). El Compuesto 97 se muestra abajo.
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3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-propil1-3H-quinazolin-4-ona (98)
[0277] El Compuesto 98 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo acido antranllico por acido 2-amino-6-metil-benzoico en el paso A. MS (ES): m/z 398 (M + H), 199. El Compuesto 98 se muestra abajo
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~NH (98)
2-ri-(2-amino-9//-purin-6-ilamino)-etil1-3-(3,5-difluoro-3-fenil)-3//-quinazolin-4-ona (99)
[0278] El Compuesto 99 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 95, pero se sustituyo 2-amino-6-bromopurina por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 435 (MH+). El Compuesto 96 se muestra abajo.
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2-ri-(2-amino-9//-purin-6-ilamino)-propil1-3-fenil-3//-quinazolin-4-ona (100)
[0279] El compuesto 100 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo acido antranllico por acido 2-amino-6-metilbenzoico en el paso A, y se sustituyo 2-amino-6- bromopurina por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 413 (MH+), 207. El Compuesto 100 se muestra abajo.
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67-difluoro-3-fenM-2-[1-(9H-purin-6-Mamino)-etMl-3H-quinazolin-4-ona (101)
[0280] El Compuesto 101 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo acido 2-amino-4,5-difluoro-benzoico por acido 2-amino-6-metil-benzoico en el paso A, acido 2- tert-butoxicarbonilamino-propionico 2,5-dioxopirrolidin-1-il-ester por acido 2-benziloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo- pirro- lidin-1-il ester en el paso B y se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C. ESI-MS m/z
420 (MH+). El Compuesto 101 se muestra abajo.
imagen102
(101)
6-fluoro-3-(3-fluoro-fenil-2-ri-(9//-purin-6-ilamino)-etill-3//-quinazolin-4-ona (102)
[0281] El Compuesto 102 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 14, pero se sustituyo acido 2-amino-5-fluoro-benzoico por acido 2-amino-6-metil-benzoico en el paso A, acido 2-tert- butoxicarbonilamino-propionico 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester por acido 2-benziloxicarbonilaminobutmco 2,5-dioxo- pirrolidin-1-il ester en el paso B, y se uso el procedimiento alterno (deproteccion TFA) en el paso C. ESI-MS m/z 420 (MH*). El Compuesto 102 se muestra abajo.
imagen103
(102)
2-[4-dietilamino-1-(9H-purin-6-ilamino)-butil]-5-metil-3-fenil-3H-quinazolin-4-one(103)
[0282] El Compuesto 103 se preparo siguiendo los pasos A-D mas adelante.
ester tert-butil de acido r4-amino-1-(5-metil-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)butil1-carbamico (104)
[0283] Paso A: Se purgo un matraz de fondo redondo, un cuello de 10 mL equipado con un agitador magnetico con nitrogeno y se cargo con 10% paladio sobre carbono (30 mg, 50% humedo). Una solucion de acido [4- benziloxicarbonilamino-1-(5-metil-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-butil)-carbamico tert-butil ester (producto del paso B del procedimiento para el compuesto 51) (100 mg, 0.18 mmol) en etanol (2 mL) y polimetilhidrosiloxana (130 mg) se agregaron secuencialmente. La mezcla de la reaccion se agito a 50 °C por 3 horas y se enfrlo a temperatura ambiente. La mezcla se filtro a traves de un lecho de CELITE® y el filtrado se evaporo hasta la sequedad. La purificacion posterior del producto crudo resultante por cromatografla en columna produjo un rendimiento del 62% del compuesto 101 como un solido blanco. 1H NMR (CD3OD) 5 7.55-7.69 (m, 5H), 7.33-7.49
(m, 2H), 7.30 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.29 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.38-2.47 (m, 21-1), 1.72-1.88 (m, 1H), 1.57-1.79 (m, 1H), 1.13-1.55 (m, 4H), 1.40 (s, 9H). La reaccion descrita antes y el compuesto intermedio 104 se muestran a continuacion.
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Ester tert-butil de acido r4-dietilamino-1-(5-metil-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-butil1-carbamico (105)
[0284] Paso B: Se purgo un matraz de fondo redondo de un cuello de 10 mL equipado con un agitador magnetico con nitrogeno, y luego se cargo con el compuesto 104 (100 mg, 0.24 mmol) y 1,2-dicloroetano (2 mL). Posteriormente se anadio acetaldehldo (42 mg, 0.85 mmol) y triacetoborohidruro de sodio (400 mg, 1.90 mmol). La mezcla de la reaccion se agito por 18 h a temperatura ambiente, se evaporo a sequedad y el residuo resultante se disolvio en metanol (20 mL). Esta solucion metanolica se trato con 10% paladio sobre carbono (5 mg, 50% humedo), se agito por 30 min, se evaporo a sequedad y se particiono entre 10% carbonato de potasio acuoso (20 mL) y cloruro de metileno (20 mL). La capa organica se separo y se seco sobre sulfato de sodio. La filtracion de la capa organica seguida por concentracion dio el compuesto 105 como un aceite amarillo, el cual se uso sin purification. 1H NMR (CDCl3) 5 7.51-7.63 (m, 5H), 7.41 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.15 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 6.10 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.38-4.52 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.32-2.50 (m, 4H), 2.08-2.27 (m, 2H), 1.47-1.73 (m, 4H), 1.42 (s, 9H, 1.25-1.38 (m, 1H), 0.96 (t, 6H, J = 7.2 Hz); ESI-MS m/z = 479 (MH+). La reaccion descrita antes y el compuesto intermedio 105 se muestran a continuacion.
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2-n-amino-4-dietilamino-butil)-5-metil-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona (106)
[0285] El procedimiento de deproteccion alternativa descrito antes con respecto a la preparacion del compuesto 14 (y espedficamente la preparacion del compuesto 17) se uso para deproteger el compuesto 105. La reaccion y el compuesto 106 se muestran a continuacion.
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2-r4-dietilamino-1 -(9H-purin-6-ilamino)-butil1-5-metil-3 -fenil-3H-quinazolin--4-ona (103)
[0286] El compuesto 103 se preparo siguiendo el procedimiento general prporcionado antes en el paso D del
procedimiento para el compuesto 14, pero se uso el compuesto 106 como la amina libre. ESI-MS m/z = 497 (MH+). La reaccion y el compuesto 103 se muestran a continuacion.
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EJEMPLO 9
PREPARACION DEL COMPUESTO
[0287] Los compuestos de acuerdo con la formula general I (mostrados antes), incluyendo los compuestos quirales que tienen la formula general II (mostrados antes), se han preparado de acuerdo con los pasos A-E del esquema sintetico mostrado a continuacion.
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Paso A
R'fl 1) SOCI2 5 eq, refliijo
Patio B r
icaL) DMr
descubierto
2j ammoaeido proteyitU>
Hn-boc
con BOC,
EtjN. CH?Clj
itiifrioii 10
Paso ( r
K
NO,° HN^aoc
600
BOC
' 6-brortk>purina
Paso E R.
EtOH, rvBuOH
0 t-BuOH
ao-iood^c
(S)-5-fluoro-3-fenil-2-ri-(9H-purin-6-ilamino)-propil1-3H-quinazolin-4-ona (107)
[0288] La slntesis de un compuesto de acuerdo con la formula I es ejemplificada primero usando los pasos A-E a continuacion, los cuales proporcionan un procedimiento sintetico para el compuesto 107, cuya estructura se muestra a continuacion.
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2-fluoro-6-nitro-N-fenil-benzamida (108)
[0289] Paso A: Una solucion de acido 2-fluoro-6-nitrobenzoico (100 g, 0.504 mol) y dimetilformamida (5 mL) en diclo- rometano (600 mL) se trato gota a gota con cloruro de oxalilo (2 M en diclorometano, 410 mL, 0.8 mol, 1.5 eq.) por 30 min. Luego de agitar 2 h a temperatura ambiente, la reaccion se concentro a un jarabe naranja con algunos solidos presentes. El jarabe se disolvio en dioxano seco (80 mL) y se agrego lentamente a una suspension de anilina (49 mL, 0.54 mol, 1 eq) y bicarbonato de sodio (90 g, 1.08 mol, 2 eq) en una mezcla de dioxano (250 mL) y agua (250 mL) a 6°C. La temperatura alcanzo 27°C al final de la adicion. Luego de 30 min, la mezcla de la reaccion se
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trato con agua (1.2 L). El precipitado se recolecto por filtracion en vaclo, se enjuago con agua (300 mL) se seco con aire en el embudo, y se seco in vacuo a 50°C por 24 h para lograr un producto solido blanquecino (139 g, 99%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 10.82 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91-7.77 (m, 2H), 7.64 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), ESI-MS m/z 261 (MH+). La reaccion descrita antes y el compuesto intermedio 108 se muestran a continuacion.
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2)Anilina NaHCO3 Dioxano/H2O 5-10° CEmpezar 10min.
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tert-butil ester de acido (S)-[1-(2-fluoro-6-nitro-benzoil)-fenil-aminocarbonill-propil-carbamico (109)
[0290] Paso B: Una suspension del compuesto 108 (0.5 mol) y dimetilformamida (5 mL) en cloruro de tionilo (256 mL, 2.5 mol, 5 eq) se agito a 85°C por 5 horas. La mezcla de la reaccion se concentro in vacuo a un jarabe marron. El jarabe se disolvio en diclorometano (200 mL) y se agrego lentamente a una solucion de acido N-BOC-L- 2aminobutlrico. (112 g, 0.55 mol, 1.1 eq) y trietilamina (77 mL, 0.55 mol, 1.1 eq) en diclorometano (600 mL) a 10°C. Luego de agitar a temperatura ambiente por 3 h, las sales se removieron por filtracion, y la solucion se enjuago con 100 mL de agua, bicarbonato de sodio saturado, agua, 5% acido cltrico y cloruro de sodio saturado. La fase organica se seco con sulfato de magnesio y se concentro a un jarabe rojo. El jarabe se disolvio en diclorometano (450 mL) y se purifio por cromatografla flash sobre un tapon de gel de sllice (15 x 22 cm, 4L sllice seco) eluido con hexanos/aceto de etilo (10%, 8 L; 15%, 8 L; 20%, 8 L; 25%, 4 L) para rendir el compuesto 109 como un solido blanquecino (147 g, 66%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.787.67 (m, 1H), 7.65-7.49 (m, 3H), 7.40-7.28 ( m, 2H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.05 (broad s, 1H), 1.75-1.30 (m, 2H),
1.34 (s, 9H), 0.93 (broad s, 3H). ESI-MS m/z = 446.3 (MH+). La reaccion descrita antes y el compuesto 109 se muestran a continuacion.
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1) SOCI2 5 eq, neat DMF (cat) reflux, 3 h
2) N-BOC-L-2-aminobutync acid
Et3N!CH2CI2 10 deg C - RT
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ester tert-butil de acido (S)-ri-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil1-carbamico (110)
[0291] Paso C: Una solucion del compuesto 109 (125 mmol, 1 eq) en acido acetico (500 mL) se trato con polvo de zinc (48,4 g, 740 mmol, 6 eq) agregado en tres porciones, y la mezcla de la reaccion se dejo enfriar por debajo de 35°C entre las adiciones. Luego de agitar a temperatura ambiente por 2 h, los solidos fueron filtrados por filtracion al vaclo y se enjuagaron con acido acetico (50 mL). El filtrado se concentro n vacuo, se disolvio en EtOAc (400 mL), se ennjuago con agua (300 mL) y la capa de agua se extrajo con EtOAc (300 mL). Las capas organicas combinadas se enjuagaron con agua (200 mL), bicarbonato de sodio sat’d (2 x 200 mL), NaCl Sat’d (100 mL), se secaron con MgSO4 y se concentraron a un jarabe. El jarabe se disolvio en tolueno (200 mL) y se purifico por cromatografla flash sobre un tapon de gel de sllice (13 x 15 cm, 2L de sllice seco) eluido con hexanos/aceto de etilo (10%, 4 L; 15%. 4 L; 17.5%, 8 L; 25%, 4 L) para rendir el compuesto 110 como un solido espumoso blanquecino. (33.6 g, 69%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 7.83 (td, J = 8.2, 5.7 Hz, 1H), 7.64-7.48 (m, 5H), 7.39 (broad d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 1H), 1.62-1.46 (m, 1H), 2H); 1,33 (s, 9H); 0,63 (t, J = 7,3 Hz, 3H). ESI-MS m/z = 398.3 (MH+). La reaccion descrita antes y el compuesto intermedio 110 se muestran a continuacion.
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(S)-2-(1-amino-propil)-5-fluoro-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona (111)
[0292] Paso D: Una solucion del Compuesto 110 (85 mmol) en diclorometano (60 mL) se trato con acido trifluoroacetico (60 mL). La mezcla de la reaccion se agito por 1 h, se concentro in vacuo, y se particiono entre diclorometano (150 mL) y 10% K2CO3 (suficiente cantidad para mantener el pH en mas de 10). La capa acuosa se extrajo con diclorometano adicional (100 mL) y las capas organicas combinadas se enjuagaron con agua (50 mL) y salmuera (50 mL). Luego de secar con MgSO4, la solucion se concentro para proporcionar el compuesto 111 como un solido blanquecino (22 g, 88%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 7.73-7.65 (m, 1H), 7.62-7.49 (m, 4H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 1H), 3.42 (dd, J= 7.5, 5.2 Hz, 1H), 1.87-1.70 (m, 1H), 1.58-1.43 (m, 1H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESI-MS m/z 298.2 (MH+). La reaccion descrita antes y el compuesto 111 se muestran a continuacion.
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(S)-5-fluoro-3-fenil-2-ri-(9H-purin-6-ilamino)-propill-3H-quinazolin-4-ona (107)
[0293] Paso E: Una suspension del compuesto 111 (65.6 mmol, eq), 6-bromopurina (14.6 g, 73.4 mmol, 1.1 eq) y DIEA (24.3 mL, 140 mmol, 2 eq) en tert-butanol (40 mL) se agito por 24 h a 80°C. la mezcla de la reaccion se concentro in vacuo y se trato con agua para rendir un producto crudo solido que se recolecto por filtracion al vaclo, se enjuago con agua y se seco con aire. La mitad del producto crudo solido obtenido se disolvio en MeOH (600 mL), se concentro sobre gel de sllice (300 mL seco), y se purified por cromatografla flash (7.5 x 36 cm, eluido con 10 L de 4% MeOH/CH2CI2) para render un producto solido. El producto solido se disolvio luego en EtOH (250 mL) y se concentro in vacuo al compuesto 107 como un solido amarillo claro (7.2 g, 50%). NMR (300 MHz, 80 °C, DMSO- d6) 5 12.66 (broad s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (broad s, 1H), 7.81-7.73 (m, 1H), 7.60-7.42 (m, 6H), 7.25-7.15 (m, 2H), 4.97 (broad s, 1H), 2.02-1.73 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z 416.2 (MH+). C, H, N analisis elemental (C22Hi8N7OF EtOH 0.4 H2O). Pureza quiral 99.8:0.2 (S:R) usando HPLC quiral (columna 4.6 x 250 mm Chiralpak ODH , 20 °C, 85:15 hexanes:EtOH, 1 mL/min, muestra cargada a una concentracion de 1 mg/mL en EtOH). La reaccion descrita antes y el compuesto intermedio 107 se muestran a continuacion.
6-bromopurine |
DIEA t-BuGH 80 deg C
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(S)-3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etill-3H-quinazolin-4-ona (112)
[0294] El Compuesto 112 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 107, pero se sustituyo acido 2-nitrobenzoico por acido 2-fluoro-6-nitrobenzoico en el paso A, y N-BOC-L-alanina se sustituyo por acido N-BOC-L-2-aminobutlrico en el paso B. ESI-MS m/z 384.3 (MH+). Pureza quiral 99.5:0.5 (S:R). El Compuesto 112 se muestra abajo
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fS)-6-fluoro-3-fenil-2-ri-(9H-purin-6-ilamino)-etil1-3H-quinazolin-4-ona (113)
[0295] El Compuesto 113 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 107, pero se sustituyo acido 2-nitro-5-flurobenzoico por acido 2-fluoro-6-nitrobenzoico en el paso A, y N-BOC-L- alanina se sustituyo por acido N-BOC-L-2-aminobutlrico en el paso B. ESI-MS m/z 402.3 (MH+). Pureza quiral 99.9:0.1 (S:R). El Compuesto 113 se muestra abajo.
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(113)
(S)-3-(3,5-difluoro-fenil-5-metil-2-r1-(9H-purin-6-ilamino)-etill-3H-quinazolin-4-ona (114)
[0296] El Compuesto 114 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 107, pero se sustituyo acido 2-nitro-5-metilbenzoico por acido 2-fluoro-6-nitrobenzoico y 3,5-difluoroanilina se sustituyo por anilina en el paso A, y N-BOC-L-alanina se sustituyo por acido N-BOC-L-2-aminobutlrico en el paso B. ESI-MS m/z 434.3 (MH+). El Compuesto 114 se muestra abajo.
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f 11 4)
I wife Je Jr
(S)-5-fluoro-2--r1-(2-fluoro-9H-purin-6-ilamino)-etil1-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona (115)
[0297] El Compuesto 115 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 107, pero se sustituyo acido 2-nitro-6-flurobenzoico por acido 2-fluoro-6-nitrobenzoico en el paso A, N-BOC-L- alanina se sustituyo por acido N-BOC-L-2-aminobutlrico en el paso B y 6-cloro-2-fluoropurina se sustituyo por 6- bromopurina en el paso E. ESI-MS m/z 420.3 (MH+). Pureza quiral 100:0 (S:R). El Compuesto 115 se muestra abajo.
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(115)
(S)-3-3-fluoro-3-fenil-2-r1-(9H-purin-6-ilamino)-etil1-3H-quinazolin-4-ona (116)
[0298] El Compuesto 116 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 107, pero se sustituyo acido 2-nitrobenzoico por 2-fluoro-6-nitrobenzoico y 3-fluoroanilina fue sustituida por anilina en el paso A y N-BOC-L-alanina fue sustituida por acido N-BOC-L-2-aminobutlrico en el paso B. ESI-MS m/z 402.3
(MH+). Pureza quiral 96:4 (S:R). El Compuesto 116 se muestra abajo.
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(S)-5-fluoro-3-(3,5-difIuoro-fenil-2-ri-(9H-Durin-6-ilamino)-DroDil1-3H-quinazolin-4-ona (117)
[0299] El Compuesto 117 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 107, pero se sustituyo acido 2-nitro-5-clorobenzoico por acido 2-fluoro-6-nitrobenzoico y 3,5-difluoroanilina se sustituyo por anilina en el paso A. ESI-MS m/z 468.3 (MH+). Pureza quiral 100:0 (S:R). El Compuesto 117 se muestra abajo.
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(117)
(S)-3-(2,6-difluoro-fenil-5-metil-2-ri-(9H-purin-6-ilamino)-etil1-3H-quinazolin-4-ona (118)
[0300] El compuesto 118 se preparo usando un paso B alternativo en relacion con la preparacion del compuesto 107, pero el procedimiento general descrito antes para el compuesto 107 generalmente se siguio para cada uno de los pasos A, C y D.
N-(2,6-difluoro-fenil)-2-metil-6-nitro-benzamida (118a)
[0301] Paso A: [0298] El Compuesto 118a se preparo siguiendo el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 107, pero se sustituyo acido 2-nitro-5-metilbenzoico por acido 2-fluoro-6-nitrobenzoico y 2,6- fluoroanilina fue sustituida por anilina.
tert-butil ester de acido L-l2-IY2,6-difluoro-fenil)-(2-metil-6-nitro-benzoiO-amino1-1-metil-2-oxo-etiH-carbamico(118b)
[0302] Paso B: El compuesto 118b se preparo tratando una solucion del compuesto 118a (13.8 g, 47 mmol) en THF (200 mL) gota a gota con una solucion de hexametildisilazida de potasio (KHMDS) (0.5 M en tolueno, 95 mL, 47 mmol, 1 eq) a 0°C y agitando la mezcla de la reaccion por 30 minutos a la misma temperatura. La mezcla de la reaccion se trato luego con acido L-2-tert-butoxicarbonilamino-propionico 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il ester (13.5 g, 47 mmol, 1 eq) y se agito a la misma temperatura por 30 min mas. La mezcla de la reaccion se refresco con agua (50 mL) y se concentro in vacuo. El residuo se disolvio en acetato de etilo (300 mL), y se enjuago con 100 mL de cada uno de los siguientes: (1) agua, (2) bicarbonato de sodio sat’d, (3) agua, (4) 5% acido cltrico, (5) agua y (6) salmuera. La capa organica se seco con MgSO4 y se concentro a un jarabe. El material crudo se disolvio en diclorometano (75 mL) y se purifico por cromatografla flash sobre gel de sllice (7.5 x 40 cm), eluido con 20% (EtOAc en hexanos (10 L de 20%, luego 6 L de 33%).
[0303] Los pasos C y D se realizaron como se describe en relacion con la preparacion del compuesto 107. ESI-MS m/z 434.3 (MH+). Pureza quiral 100:0 (S:R). El Compuesto 118 se muestra abajo.
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(S)-3-(2,6-difluoro-fenil-2-r1-(9H-purin-6-ilamino)-etil1-3H-quinazolin-4-ona (119)
[0304] El Compuesto 119 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto
118, pero se sustituyo acido 2-nitrobenzoico por acido 2-amino-5-metil-benzoico. ESI-MS m/z 420.3 (MH+). Pureza quiral 100:0 (S:R). El Compuesto 119 se muestra abajo.
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t-NH (119)
5 -metil-3 -fenil-2- [3,3,3 -trifluoro-1 -(9^-purin-6-ilamino)-propil1 -3#-quinazolin-4-ona (120)
[0305] El Compuesto 120 se preparo usando el procedimiento general descrito antes con respecto al compuesto 107, pero se sustituyo acido 2-metil-6-nitrobenzoico por acido 2-fluoro-6-nitrobenzoico en el paso A, y acido 2-tert- butoxicarbo- nilamino-4,4,4-trifluoro-butlrico se sustituyo por acido 2-tert-butoxicarbonilamino-butlrico en el paso B. ESI-MS m/z 466 (MH+). El Compuesto 120 se muestra abajo.
EJEMPLO 10 (Referencia)
PREPARACION DEL COMPUESTO
[0306] Los compuestos que tienen formula general I (mostrada antes) se han preparado de acuerdo con los pasos A-D del esquema sintetico titulado “Procedimiento C” mostrado a continuacion. Un esquema sintetico alternativo titulado “Esquema D” ilustra las rutas sinteticas adicionales a los compuestos que tienen la formula I.
Procedimiento C:
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Claims (12)

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    1. Una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto:
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    donde la sal farmaceuticamente aceptable se selecciona a partir del grupo consistente en hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro y sal de fosfato.
  2. 2. La sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la declaracion 1 donde la sal farmaceuticamente aceptable es la sal hidrocloruro.
  3. 3. La sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la declaracion 1 donde el compuesto es el S-enatiomero.
  4. 4. La sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la declaracion 1 donde el compuesto es
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    65
    y la sal farmaceuticamente aceptable es la sal de hidrocloruro.
  5. 5. Una composicion farmaeutica comprendiendo una sal farmaceuticamente aceptable de la declaracion 1 y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  6. 6. La composicion farmaceutica de acuerdo con la declaracion 5 donde la sal farmaceuticamente aceptable es la sal hidrocloruro.
  7. 7. La composicion farmaceutica de la declaracion 5 donde el compuesto es el S-enatiomero.
  8. 8. La composicion farmaceutica de acuerdo con la declaracion 7 donde la sal farmaceuticamente aceptable es la sal hidrocloruro.
  9. 9. Un kit que comprende la sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la declaracion 1.
  10. 10. El kit de acuerdo con la declaracion 9 donde la sal farmaceuticamente aceptable es la sal hidrocloruro.
  11. 11. El kit de acuerdo con la declaracion 9 donde el compuesto es el S-enatiomero.
  12. 12. El kit de acuerdo con la declaracion 11 donde la sal farmaceuticamente aceptable es la sal hidrocloruro.
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