CN106146503A - 一种Idelalisib的制备方法 - Google Patents

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徐浩
吴雪松
岑均达
张锴婷
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China State Institute of Pharmaceutical Industry
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Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
China State Institute of Pharmaceutical Industry
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Abstract

本发明公开了一种新的Idelalisib制备方法，该方法包括1)6-氯-9-(四氢-2-吡喃基)-嘌呤和(S)-2-(1-氨基-丙基)-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮发生亲核取代反应得到(S)-5-氟-3-苯基-2-{1-[(9-四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]丙基}-3H-喹唑啉-4-酮；2)将第一步产物在盐酸乙醇中脱保护得到Idelalisib。本发明方法收率远高于现有技术，且后处理简单，只需要萃取和重结晶即可得到纯的Idelalisib，适于工业化生产。

Description

一种Idelalisib的制备方法
技术领域
本发明涉及Idelalisib制备方法技术领域。
背景技术
Idelalisib是由吉利德公司研发的首个选择性口服PI3K抑制剂，与α、β、γ亚基相比，其可高度选择性的作用于δ亚基，阻滞PI3Kδ-Akt信号通路并促进细胞凋亡，在2014年7月获美国FDA批准上市，用于复发慢性淋巴细胞白血病、滤泡淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤的治疗。化学名为(S)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-3H-喹唑啉-4-酮。
国际专利WO2005113556A1公开了一种Idelalisib的合成方法其合成路线如下：
该方法最后一步以6-溴嘌呤为原料，和(S)-2-(1-氨基-丙基)-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮发生亲核取代反应得到Idelalisib。该步反应的缺陷在于6-溴嘌呤非常昂贵，而且最终产品的得到需要柱层析，且收率只有50％。同时实验人员也尝试了6-氯嘌呤替代6-溴嘌呤直接和喹唑啉酮反应，发现喹唑啉酮原料反应不完，薄层色谱显示产物点明显弱于原料点。
因此需要开发一种原料易得，安全，收率高的制备Idelalisib的方法。
发明内容
本发明的目的就在于解决上述现有技术缺陷，提供一种全新的原料易得，收率高，适合大规模生产Idelalisib的方法。
为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种Idelalisib的制备方法，该方法包括1)6-氯-9-(四氢-2-吡喃基)-嘌呤和(S)-2-(1-氨基-丙基)-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮发生亲核取代反应得到(S)-5-氟-3-苯基-2-{1-[(9-四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]丙基}-3H-喹唑啉-4-酮；2)(S)-5-氟-3-苯基-2-{1-[(9-四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]丙基}-3H-喹唑啉-4-酮在盐酸乙醇中脱保护得到(S)-2-(1-氨基-丙基)-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(即Idelalisib)：
进一步，所述的6-氯-9-(四氢-2-吡喃基)-嘌呤是以6-氯嘌呤为原料，在乙酸乙酯中和2,3二氢吡喃反应得到。所得粗品在正己烷或石油醚等溶剂中重结晶可分离出6-氯-9-(四氢-2-吡喃基)-嘌呤，优选正己烷。
有益效果：本发明方法采用6-氯-9-(四氢-2-吡喃基)-嘌呤代替6-溴嘌呤与(S)-2-(1-氨基-丙基)-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮发生亲核取代反应得到(S)-5-氟-3-苯基-2-{1-[(9-四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]丙基}-3H-喹唑啉-4-酮，然后在盐酸乙醇中脱保护即得到Idelalisib，收率远高于现有技术，且后处理简单，只需要通过合适的溶剂萃取和重结晶即可得到纯的Idelalisib，适于工业化生产。
具体实施方式
实施例1-2：6-氯-9-(四氢-2-吡喃基)-嘌呤的制备
将6-氯嘌呤(15.5g)、对甲基苯磺酸(0.26g)溶于乙酸乙酯(180ml)中，加热至50℃，2,3二氢吡喃(10.5ml)缓慢滴至反应液中，滴毕，在此温度下继续搅拌1小时，缓慢冷却至室温，搅拌下加入饱和氯化铵溶液(10ml)，然后水洗两次，食盐水洗一次，干燥，浓缩得到油状粗品，用正己烷(150ml)重结晶得到6-氯-9-(四氢-2-吡喃基)-嘌呤19.6g，收率82.1％。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.91(s,1H),8.82(s,1H),5.80(d,1H),4.04(m,1H),3.75(m,1H),2.35(m,1H),2.01(m,2H),1.76(m,1H),1.62(m,2H).ESI-MS(m/z):239[M+H]+
将6-氯嘌呤(15.5g)、对甲基苯磺酸(0.26g)溶于乙酸乙酯(180ml)中，加热至50℃，2,3二氢吡喃(10.5ml)缓慢滴至反应液中，滴毕，在此温度下继续搅拌1小时，缓慢冷却至室温，搅拌下加入饱和氯化铵溶液(10ml)，然后水洗两次，食盐水洗一次，干燥，浓缩得到油状粗品，用石油醚(150ml)重结晶得到6-氯-9-(四氢-2-吡喃基)-嘌呤18.5g，收率77.5％。
实施例3-4：(S)-5-氟-3-苯基-2-{1-[(9-四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]丙基}-3H-喹唑啉-4-酮的制备
将6-氯-9-(四氢-2-吡喃基)-嘌呤(14.31g)、(S)-2-(1-氨基-丙基)-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(8.91g)、三乙胺(9.54g)溶于异丙醇(40ml)中，80℃回流反应24小时，室温冷却，过滤，异丙醇洗，水洗，正己烷洗涤滤饼，得到(S)-5-氟-3-苯基-2-{1-[(9-四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]丙基}-3H-喹唑啉-4-酮12.8g，收率85.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.01(s,1H),8.28(s,1H),8.02(s,1H),7.71–7.63(m,1H),7.63–7.45(m,5H),7.35(d,J＝7.4Hz,1H),7.15–7.05(m,1H),5.71(d,J＝10.1Hz,1H),4.21–4.12(m,1H),3.78(t,J＝11.3Hz,1H),3.12(qd,J＝7.3,4.9Hz,6H),2.07–1.79(m,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):500[M+H]+
将6-氯-9-(四氢-2-吡喃基)-嘌呤(14.31g)、(S)-2-(1-氨基-丙基)-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(8.91g)、三乙胺(9.54g)溶于正丁醇(40ml)中，80℃回流反应24小时，室温冷却，过滤，异丙醇洗，水洗，正己烷洗涤滤饼，得到粗品，在异丙醇(30ml)中重结晶(S)-5-氟-3-苯基-2-{1-[(9-四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]丙基}-3H-喹唑啉-4-酮10.9g，收率72.6％。
实施例5-6：Idelalisib的制备
用盐酸乙醇(40ml)处理(S)-5-氟-3-苯基-2-{1-[(9-四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]丙基}-3H-喹唑啉-4-酮(10g)，室温搅拌3小时，用氨水调PH至8-9左右，加入晶种，过滤得到(S)-2-(1-氨基-丙基)-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮7.3g，收率87.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.46(s,1H),10.11(s,1H),8.14(d,J＝17.4Hz,2H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(s,1H),7.54–7.39(m,3H),7.27(t,J＝7.7Hz,2H),7.09(t,J＝7.4Hz,2H),4.72(s,1H),2.07–1.79(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):416[M+H]+
将(S)-5-氟-3-苯基-2-{1-[(9-四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]丙基}-3H-喹唑啉-4-酮(10g)溶于盐酸乙醇(40ml)中，室温搅拌3小时，用饱和NaHCO3溶液淬灭，且将PH调至7-8左右，用二氯甲烷(50*3)萃取，干燥，浓缩，粗品用乙酸乙酯：正己烷(15ml:15ml)重结晶得到(S)-2-(1-氨基-丙基)-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮6.9g，收率83.1％。

Claims (5)

1.一种Idelalisib的制备方法，该方法包括步骤1)6-氯-9-(四氢-2-吡喃基)-嘌呤和(S)-2-(1-氨基-丙基)-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮发生亲核取代反应得到(S)-5-氟-3-苯基-2-{1-[(9-四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]丙基}-3H-喹唑啉-4-酮；步骤2)(S)-5-氟-3-苯基-2-{1-[(9-四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]丙基}-3H-喹唑啉-4-酮在盐酸乙醇中脱保护得到(S)-2-(1-氨基-丙基)-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮：
2.如权利要求1所述的Idelalisib的制备方法，其特征在于：6-氯-9-(四氢-2-吡喃基)-嘌呤是以6-氯嘌呤为原料，在乙酸乙酯中和2,3二氢吡喃反应得到。
3.如权利要求1所述的Idelalisib的制备方法，其特征在于：反应结束所得粗品在有机溶剂中萃取和重结晶分离出纯品。
4.如权利要求3所述的Idelalisib的制备方法，其特征在于：萃取所用的溶剂为正己烷或石油醚。
5.如权利要求3所述的Idelalisib的制备方法，其特征在于：重结晶所用的溶剂为正己烷。
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