JP7017509B2 - がんを治療するための四環式キノロン類似体の併用療法 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年11月20日に出願された米国仮特許出願第62/258,211号の優先権と、その利益を主張するものであり、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
最近の抗がん剤の開発にもかかわらず、効果的な新規がん療法の開発に対する強い必要性が依然として存在する。
(I)
式中、
X1は、CHまたはNであり、
X2、X3、X4、X5、X6及びX7が、独立して、NR4、CH2、CHQまたはC(Q)2であり、但し、X2、X3、X4、X5、X6及びX7のうちの0個、1個または2個がNR4であり、
A及びVは、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各Qは、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各-NR1R2において、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1は、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2は、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3は、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれは、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4は、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
R7はHであり、R8は、C1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、またはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、あるいは-NR7R8において、R7及びR8はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
mは、0、1、2、3、または4であり、及び
nは、0、1、2、3、4、または5である。
(II)
式中、
A及びVは、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各Qは、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各-NR1R2において、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1は、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2は、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3は、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれは、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4は、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
mは、0、1、2、3、または4であり、
nは、0、1、2、3、4、または5であり、及び
pは、0、1、2、または3である。
(III)
式中、
A及びVは、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各Qは、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各-NR1R2おいて、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1は、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2は、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3は、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4は、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
R7はHであり、R8は、C1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、またはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
mは、0、1、2、3、または4であり、及び
nは、0、1、2、3、4、または5である。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
治療有効量の式(I)の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び/またはプロドラッグと、免疫療法剤、抗がん剤、及び血管新生剤からなる群の1つ以上から選択される少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤と、を含む医薬組み合わせであって、
(I)
式中、
X 1 が、CHまたはNであり、
X 2 、X 3 、X 4 、X 5 、X 6 及びX 7 が、独立して、NR 4 、CH 2 、CHQまたはC(Q) 2 であり、但し、X 2 、X 3 、X 4 、X 5 、X 6 及びX 7 のうちの0個、1個または2個がNR 4 であり、
A及びVが、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF 3 、-CONR 1 R 2 、-NR 1 R 2 、-SR 2 、-OR 2 、または-R 3 であり、
各Qが、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF 3 、-CONR 1 R 2 、-NR 1 R 2 、-SR 2 、-OR 2 、または-R 3 であり、
各-NR 1 R 2 において、R 1 及びR 2 がNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R 1 が、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R 2 が、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R 3 が、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R 4 が、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
R 7 がHであり、R 8 が、C1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、またはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、あるいは-NR 7 R 8 において、R 7 及びR 8 はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
mが、0、1、2、3、または4であり、及び
nが、0、1、2、3、4、または5である、医薬組み合わせ。
(項目2)
前記式(I)の化合物が、式(II)によって表され、
(II)
式中、
A及びVが、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF 3 、-CONR 1 R 2 、-NR 1 R 2 、-SR 2 、-OR 2 、または-R 3 であり、
各Qが、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF 3 、-CONR 1 R 2 、-NR 1 R 2 、-SR 2 、-OR 2 、または-R 3 であり、
各-NR 1 R 2 において、R 1 及びR 2 がNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R 1 が、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R 2 が、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R 3 が、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R 4 が、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
mが、0、1、2、3、または4であり、
nが、0、1、2、3、4、または5であり、及び
pが、0、1、2、または3である、項目1に記載の医薬組み合わせ。
(項目3)
前記式(I)の化合物が、式(III)によって表され、
(III)
式中、
A及びVが、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF 3 、-CONR 1 R 2 、-NR 1 R 2 、-SR 2 、-OR 2 、または-R 3 であり、
各Qが、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF 3 、-CONR 1 R 2 、-NR 1 R 2 、-SR 2 、-OR 2 、または-R 3 であり、
各-NR 1 R 2 において、R 1 及びR 2 はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R 1 が、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R 2 が、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R 3 が、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R 4 が、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
R 7 がHであり、R 8 が、C1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、またはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
mが、0、1、2、3、または4であり、及び
nが、0、1、2、3、4、または5である、項目1に記載の医薬組み合わせ。
(項目4)
前記化合物が、化合物A:
化合物A
である、項目3に記載の医薬組み合わせ。
(項目5)
前記式(I)の化合物及び前記少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤が、単回投与形態であるか、または個別の投与形態である、項目1に記載の医薬組み合わせ。
(項目6)
前記個別の投与形態が、同じ投与モードまたは異なる投与モードを介して投与される、項目5に記載の医薬組み合わせ。
(項目7)
前記個別の投与形態が、同時投与、逐次投与、重複投与、間隔投与、連続投与、またはこれらの組み合わせを介して共投与される、項目6に記載の医薬組み合わせ。
(項目8)
前記少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤が、少なくとも1つの免疫療法剤を含む、項目1に記載の医薬組み合わせ。
(項目9)
前記少なくとも1つの免疫療法剤が、モノクローナル抗体、免疫エフェクター細胞、養子免疫細胞移入、免疫毒素、ワクチン、またはサイトカインからなる群のうちの1つ以上から選択される、項目8に記載の医薬組み合わせ。
(項目10)
前記少なくとも1つの免疫療法剤が、プログラム死-1(PD-1)とプログラム死リガンド-1(PD-L1)との間の相互作用を妨げる、抗体またはその抗原結合部分である、項目8に記載の医薬組み合わせ。
(項目11)
前記少なくとも1つの免疫療法剤が、抗PD-1抗体、PD-1アンタゴニスト、抗PD-L1抗体、PD-1の発現を標的とするsiRNA、PD-L1の発現を標的とするsiRNA、及びPD-1またはPD-L1のペプチド、断片、ドミナントネガティブ型、もしくは可溶型からなる群のうちの1つ以上から選択される、項目8に記載の医薬組み合わせ。
(項目12)
前記抗PD-1抗体が、モノクローナル抗体である、項目11に記載の医薬組み合わせ。
(項目13)
前記抗PD-1抗体が、ヒト化抗体である、項目11に記載の医薬組み合わせ。
(項目14)
前記少なくとも1つの免疫療法剤が、CTLA-4アンタゴニスト、抗CTLA-4抗体、CTLA-4の発現を標的とするsiRNA、及びCTLA-4のペプチド、断片、ドミナントネガティブ型、もしくは可溶型からなる群のうちの1つ以上から選択される、項目8に記載の医薬組み合わせ。
(項目15)
前記モノクローナル抗体が、抗PD-1抗体、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イブリツモマブ・チウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、抗B7-H4、抗B7-H1、抗LAG3、BTLA、抗Tim3、抗B7-DC、抗CD160、MRアンタゴニスト抗体、抗4-1BB、抗OX40、抗CD27、及びCD40アゴニスト抗体からなる群のうちの1つ以上から選択される、項目9に記載の医薬組み合わせ。
(項目16)
前記モノクローナルが、ニボルマブ及びペンブロリズマブからなる群から選択される、項目15に記載の医薬組み合わせ。
(項目17)
前記モノクローナル抗体が、ニボルマブである、項目16に記載の医薬組み合わせ。
(項目18)
前記少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤が、少なくとも1つの抗がん剤を含む、項目1に記載の医薬組み合わせ。
(項目19)
前記少なくとも1つの抗がん剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、チロシンキナーゼ阻害剤、免疫抑制性マクロライド、Akt阻害剤、HDAC阻害剤、Hsp90阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K/mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、CDK(サイクリン依存性キナーゼ)阻害剤、CHK(チェックポイントキナーゼ)阻害剤、及びPARP(ポリ(DP-リボース)ポリメラーゼ)阻害剤からなる群のうちの1つ以上から選択される、項目18に記載の医薬組み合わせ。
(項目20)
前記少なくとも1つの抗がん剤が、PI3K阻害剤である、項目18に記載の医薬組み合わせ。
(項目21)
前記PI3K阻害剤が、イデラリシブである、項目19に記載の医薬組み合わせ。
(項目22)
前記少なくとも1つの抗がん剤が、PARP阻害剤である、項目18に記載の医薬組み合わせ。
(項目23)
前記PARP阻害剤が、オラパリブである、項目22に記載の医薬組み合わせ。
(項目24)
前記少なくとも追加の治療的活性薬剤が、少なくとも1つの抗血管新生剤を含む、項目1に記載の医薬組み合わせ。
(項目25)
前記少なくとも1つの抗血管新生剤が、2-メトキシエストラジオール、AG3340、プリノマスタット、バチマスタット、BAY 12-9566、カルボキシアミドトリアゾール、CC-1088、デキストロメトロファン酢酸、ジメチルキサンテノン酢酸、EMD 121974、エンドスタチン、IM-862、マリマスタット、マトリックスメタロプロテアーゼ、ペニシラミン、PTK787/ZK 222584、RPI.46
10、スクアラミン、乳酸スクアラミン、3-[2,4-ジメチルピロール-5-イル-メチル-イデニル]-2-インドリノン(SU5416)、(±)-サリドマイド、S-サリドマイド、R-サリドマイド、O-(クロロアセチルカルバモイル)フマギロール(TNP-470)、コンブレタスタチン、パクリタキセル、タモキシフェン、COL-3、ネオバスタット、BMS-275291、SU6668、2-ME、インターフェロン-アルファ、抗VEGF抗体、Medi-522(ビタキシンII)、CAI(カルシウム流入の阻害剤)、セレキキシブ、インターロイキン-12、IM862、アミロライド、アンジオスタチン(登録商標)タンパク質、アンジオスタチンK1-3、アンジオスタチンK1-5、カプトプリル、DL-アルファ-ジフルオロメチルオルニチン、DL-アルファ-ジフルオロメチルオルニチンHCl、His-Tag(登録商標)エンドスタチン(商標)タンパク質、フマギリン、ハービマイシンA、4-ヒドロキシフェニルレチナミド、ガンマ-インターフェロン、ユグロン、ラミニン、ラミニンヘキサペプチド、ラミニンペンタペプチド、ラベンダスチンA、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ミノサイクリン、ミノサイクリンHCl、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、スラミン、ナトリウム塩スラミン、ヒト血小板トロンボスポンジン、メタロプロテアーゼ1の組織阻害剤、メタロプロテアーゼ1の好中球顆粒球組織阻害剤、またはメタロプロテアーゼ2のリウマチ滑膜線維芽細胞組織阻害剤からなる群のうちの1つ以上から選択される、項目25に記載の医薬組み合わせ。
(項目26)
医薬的に許容される賦形剤または医薬的に許容される担体を更に含む医薬製剤である、項目1に記載の医薬組み合わせ。
(項目27)
化合物Aが、約1mg~約500mgの量で存在する、項目4に記載の医薬組み合わせ。
(項目28)
前記化合物が化合物A:
化合物A
であり、前記少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤が、PARP阻害剤及び抗PD-1抗体からなる群のうちの1つ以上から選択される、項目1に記載の医薬組み合わせ。
(項目29)
前記PARP阻害剤が、オラパリブである、項目28に記載の医薬組み合わせ。
(項目30)
前記抗PD-1抗体が、ニボルマブである、項目28に記載の医薬組み合わせ。
(項目31)
対象における細胞増殖異常を治療または改善するための方法であって、前記方法が、治療有効量の式(I)の化合物
(I)
あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び/またはプロドラッグの投与を、それを必要とする対象に施すことであって、
式中、
X 1 が、CHまたはNであり、
X 2 、X 3 、X 4 、X 5 、X 6 及びX 7 が、独立して、NR 4 、CH 2 、CHQまたはC(Q) 2 であり、但し、X 2 、X 3 、X 4 、X 5 、X 6 及びX 7 のうちの0個、1個または2個がNR 4 であり、
A及びVが、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF 3 、-CONR 1 R 2 、-NR 1 R 2 、-SR 2 、-OR 2 、または-R 3 であり、
各Qが、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF 3 、-CONR 1 R 2 、-NR 1 R 2 、-SR 2 、-OR 2 、または-R 3 であり、
各-NR 1 R 2 において、R 1 及びR 2 がNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R 1 が、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R 2 が、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R 3 が、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R 4 が、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
R 7 がHであり、R 8 が、C1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、またはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、あるいは-NR 7 R 8 において、R 7 及びR 8 はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
mが、0、1、2、3、または4であり、及び
nが、0、1、2、3、4、または5である、施すことと、
前記対象に式(I)の化合物を投与する前、投与中、または投与された後に、放射線療法または少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤を施すことと、を含む、方法。
(項目32)
前記細胞増殖異常が、がんである、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記がんが、ヘム関連癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、肺癌、肝癌、膵臓癌、リンパ節の癌、大腸癌、前立腺癌、脳癌、頭頸部癌、骨癌、ユーイング肉腫、皮膚癌、腎臓癌、及び心臓癌からなる群から選択される、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記がんが、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、ユーニング肉腫、頭頸部癌、及び子宮頸癌からなる群から選択される、項目32に記載の方法。
(項目35)
前記ヘム関連癌が、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、項目33に記載の方法。
(項目36)
前記がんが、相同組換え(HR)依存的二本鎖切断(DSB)修復を欠損するがんまたは非相同末端結合(NHEJ)DSB修復を欠損するがんである、項目32に記載の方法。
(項目37)
前記対象が、ヒトである、項目33に記載の方法。
(項目38)
前記1つ以上の追加の治療薬剤が、免疫療法剤、抗がん剤、及び血管新生剤からなる群のうちの1つ以上から選択される、項目33に記載の方法。
(項目39)
前記化合物が、化合物A:
化合物A
である、項目31に記載の方法。
(項目40)
前記少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤が、PARP阻害剤及び抗PD-1抗体からなる群のうちの1つ以上から選択される、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記PARP阻害剤が、オラパリブである、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記抗PD-1抗体が、ニボルマブである、項目40に記載の方法。
本明細書で使用される用語は、具体的な実施形態のみを説明するためのものであり、限定することを意図するものではないことを理解するべきである。
化合物A
本発明は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属のキノロン化合物、もしくは化合物A、あるいはその塩、エステルあるいは/またはプロドラッグを提供する。本明細書中に開示される化合物は、少なくとも1つの追加の治療的薬剤または療法(併用療法)と組み合わせて使用することができる。
(IA)
またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び/もしくはプロドラッグを含み、
式中、
X1は、CHまたはNであり、
X2、X3、X4、X5、X6及びX7は、独立して、NR4、CH2、CHQまたはC(Q)2であり、但し、(i)X2、X3、X4、X5、X6及びX7のうちの0、1または2つがNR4であり、(ii)X1がNであるとき、X2及びX7の両方がNR4ではなく、(iii)X1がNであるとき、X3及びX6がNR4ではなく、及び(iv)X1がCHであり、かつX2、X3、X4、X5、X6及びX7のうちの2つがNR4であるとき、2つのNR4が隣接する環位置に配置されるか、または2つ以上の他の環位置によって分離され、
A及びVは、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、または-L-N(R)-W0であり、
各Qは、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、または-L-N(R)-W0であり、
各-NR1R2において、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される1つの追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1は、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2は、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3は、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれは、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4は、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、もしくはR4は、-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく、
各Rは、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
R7はHであり、R8が、C1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、またはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、あるいは-NR7R8において、R7及びR8はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
mは、0、1、2、3、または4であり、
nは、0、1、2、3、4、または5であり、
Lは、C1~C10アルキレン、C1~C10ヘテロアルキレン、C2~C10アルケニレンまたはC2~C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、これらのそれぞれはハロゲン、オキソ(=O)、またはC1~C6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
Wが、任意に置換された4~7員のアザ環式環であり、任意選択で環員としてN、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を含有し、及び
W0は、任意に置換された3~4員の炭素環、または1~4個のフッ素原子で置換されたC1~C6のアルキル基である。
(IB)
またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び/もしくはプロドラッグを提供し、
式中、
X1は、CHまたはNであり、
X2、X3、X4、X5、X6及びX7は、独立して、NR4、CH2、CHQまたはC(Q)2であり、但し、X2、X3、X4、X5、X6及びX7のうちの0、1または2つはNR4であり、
A及びVは、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、または-L-N(R)-W0であり、
各Qは、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、または-L-N(R)-W0であり、
各-NR1R2において、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される1つの追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1は、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2は、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3は、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれは、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4は、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、もしくはR4は、-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく、
各Rは、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
R7はHであり、R8は、C1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、またはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、あるいは-NR7R8において、R7及びR8はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
mは、0、1、2、3、または4であり、
nは、0、1、2、3、4、または5であり、
Lは、C1~C10アルキレン、C1~C10ヘテロアルキレン、C2~C10アルケニレンまたはC2~C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、これらのそれぞれがハロゲン、オキソ(=O)、またはC1~C6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
Wは、任意に置換された4~7員のアザ環式環であり、任意選択で、環員としてN、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を含有し、及び
W0は、任意に置換された3~4員の炭素環、または1~4個のフッ素原子で置換されたC1~C6のアルキル基である。
(I)
またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び/もしくはプロドラッグを提供し、
式中、
X1は、CHまたはNであり、
X2、X3、X4、X5、X6及びX7が、独立して、NR4、CH2、CHQまたはC(Q)2であり、但し、X2、X3、X4、X5、X6及びX7のうちの0個、1個または2個がNR4であり、
A及びVは、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各Qは、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各-NR1R2において、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1は、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2は、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3は、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれは、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4は、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
R7はHであり、R8は、C1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、またはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、あるいは-NR7R8において、R7及びR8はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
mは、0、1、2、3、または4であり、及び
nは、0、1、2、3、4、または5である。
(IIA)
またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び/もしくはプロドラッグを提供し、
式中、
A及びVは、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、または-L-N(R)-W0であり、
各Qは、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、R3、-W、-L-W、-W0、または-L-N(R)-W0であり、
各-NR1R2において、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1は、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2は、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3は、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれは、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4は、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、あるいは、R4は、-W、-L-W、または-L-N(R)-W0であってもよく、
各Rは、独立してHまたはC1~C6アルキルであり、
mは、0、1、2、3、または4であり、
nは、0、1、2、3、4、または5であり、
pは、0、1、2、または3であり、
Lは、C1~C10アルキレン、C1~C10ヘテロアルキレン、C2~C10アルケニレンまたはC2~C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、これらのそれぞれはハロゲン、オキソ(=O)、またはC1~C6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
Wは、任意に置換された4~7員のアザ環式環であり、任意選択で、環員としてN、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を含有し、及び
W0は、任意に置換された3~4員の炭素環、または1~4個のフッ素原子で置換されたC1~C6のアルキル基である。
(II)
またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び/もしくはプロドラッグを提供し、
式中、
A及びVは、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各Qは、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各-NR1R2において、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1は、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2は、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3は、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれは、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4は、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
mは、0、1、2、3、または4であり、
nは、0、1、2、3、4、または5であり、及び
pは、0、1、2、または3である。
(IIIA)
またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び/もしくはプロドラッグを提供し、
式中、
A及びVは、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、または-L-N(R)-W0であり、
各Qは、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、または-L-N(R)-W0であり、
各-NR1R2おいて、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1は、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2は、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3は、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4は、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、あるいは、R4は、-W、-L-W、または-L-N(R)-W0であってもよく、
各Rは、独立してHまたはC1~C6アルキルであり、
R7はHであり、R8は、C1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、またはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、あるいは-NR7R8において、R7及びR8はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
mは、0、1、2、3、または4であり、
nは、0、1、2、3、4、または5であり、
Lは、C1~C10アルキレン、C1~C10ヘテロアルキレン、C2~C10アルケニレンまたはC2~C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、これらのそれぞれがハロゲン、オキソ(=O)、またはC1~C6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
Wは、任意に置換された4~7員のアザ環式環であり、任意選択で、環員としてN、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を含有し、及び
W0は、任意に置換された3~4員の炭素環、または1~4個のフッ素原子で置換されたC1~C6のアルキル基である。
(III)
またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び/もしくはプロドラッグを提供し、
式中、
A及びVは、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各Qは、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各-NR1R2おいて、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1は、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2は、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3は、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4は、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
R7はHであり、R8は、C1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、またはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
mは、0、1、2、3、または4であり、及び
nは、0、1、2、3、4、または5である。
化合物A
一実施形態では、本発明は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Aと、少なくとも1つの追加の治療的薬剤または療法との組み合わせを提供する。以下の治療薬、治療的活性薬剤、及び療法は、上記の化合物の投与と併せて使用することができる。
免疫療法は、免疫応答を誘導、増強、抑制ないしは他の方法で修正することを含む方法によって、疾患に罹病しているか、または疾患の再発にかかっているか、もしくはそれに冒されているリスクがある対象の治療を指す。一実施形態では、免疫療法は、阻害性免疫調節因子からのシグナル伝達を崩壊、低減、または抑制する。大部分の免疫療法アプローチは、それら自体では、大多数のがんに対して限定された価値である。この理由には、様々な細胞発現及び分泌分子を通したがん細胞及び白血球集団によって媒介される免疫調節が挙げられる。例えば、腫瘍微小環境内の抗腫瘍免疫は、制御性T細胞(Treg)、骨髄由来抑制細胞(MDSC)及び選択的活性化(2型)マクロファージ(M2)を含む様々な腫瘍浸潤白血球によって抑制される。有効な免疫を抑制するためにこれらの細胞型によって採用される機構には、IL-10及びTGFβなどのサイトカインの分泌、ならびにCTLA-4及びPD-L1などの阻害性受容体の発現が挙げられる。腫瘍細胞は、T細胞の認識及び腫瘍細胞の破壊を能動的に阻害するサイトカイン(例えば、VEGF及びTGFβ)の分泌、または活性化T細胞上に発現されたPD-1の機能を阻害するプログラム細胞死-1(PD-L1)のリガンドの産生などの多くの機序によって、免疫療法を能動的に阻害することができる。(Devaud et al.,Oncolmmunology 2:8 e25961,2013)を参照されたい。
本出願の化合物と組み合わせて使用される抗がん剤には、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物性アルカロイドならびにテルペノイド(例えば、タキサン)、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、キナーゼ阻害剤、ホルモン療法、分子標的薬などが含まれる、当業者に既知の部類のいずれかから選択される薬剤を挙げることができる。一般的に、このような抗がん剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、チロシンキナーゼ阻害剤、免疫抑制性マクロライド、Akt阻害剤、HDAC阻害剤、Hsp90阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K/mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、CDK(サイクリン依存性キナーゼ)阻害剤、CHK(チェックポイントキナーゼ)阻害剤、PARP(ポリ(DP-リボース)ポリメラーゼ)阻害剤などである。
血管新生は、新しい血管の形成を指す。がん細胞及び腫瘍は、新たな血管の成長及び形成を示す化学物質を放出する。血管新生は、新たな血管の形成が成長する細胞に必要な栄養の送達を可能にするので、がん及び腫瘍細胞の細胞増殖において重要な役割を果たす。周囲の組織から固形腫瘍への新たな血管の形成を阻止することによってがんの増殖を防ぐことができるので、血管新生阻害剤は化学物質の重要な群である。
放射線療法は、外部ビーム放射線療法または内部ビーム放射線療法として与えられる高エネルギーX線を使用して、がん細胞のさらなる増殖を防止または低減し、またはがん細胞においてアポトーシスを引き起こす。放射線療法はがん細胞ならびに健康な細胞の両方に影響を及ぼすことがあるが、健康な細胞は放射線の影響からより良好に抵抗または回復することができる。
一実施形態では、本発明は、細胞増殖に関連する病態の治療を、それを必要とする対象に施す方法を提供する。一実施形態では、本発明は、がんまたは腫瘍を治療する方法を提供する。本方法は、少なくとも1つの、治療有効量の式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物ならびに/またはプロドラッグと少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤を、それを必要とする患者に共投与することを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤は、免疫療法剤、抗癌剤、及び抗血管新生剤からなる群から選択される。
3種のヒトリンパ腫細胞株、Toledo、MC116及びHTを、Bioresource Collection and Research Center(BCRC、Taiwan)から購入した。全ての細胞を、5%のCO2を含有する加湿雰囲気中で、37℃でインキュベートした。
阻害%=[1-処置ウェルにおけるOD490値/モック対照ウェルにおける平均OD490値]×100
を用いて算出した。
これらの結果は、化合物Aが、45.9~723.1nMの範囲のIC50値で、全ての3種のヒトリンパ腫細胞株の増殖を効果的に阻害することを示唆した。化合物Aは、Toledo細胞に及ぼす最大の阻害を示し(IC50は45.9nMである)、MC116及びHT細胞にはそれよりも弱い効力を示した(それぞれ、IC50は723.1及び525.5nMである)。CAL-101は、Toledo細胞に対してのみ抗増殖効果を及ぼし(IC50は76.0nMである)、他の2種の細胞株に対して不応性である(10μMを超えるIC50)。化合物AまたはCAL-101の抗増殖効果を評価し、推定IC50及びIC25値を表1にまとめる。
細胞増殖に対する二薬剤併用治療を、3種のヒトリンパ腫細胞株(Toledo、Mc116、HT)を用いて実施した。CAL-101を化合物Aと、それらのIC50及びIC25に近い濃度で組み合わせた。3種の細胞株に対する単独及び併用治療における化合物Aの抗増殖効果を表2~4に示す。IC25値が示したように、化合物AとCAL-101との併用治療は、MC116及びHT細胞における抗増殖効果を相乗的に増強させた。
用量マトリックスの全体にわたる組み合わせ相互作用を、Horizon’s Chalice(商標)組み合わせ分析ソフトウェアを用いるロエベ(Loewe)加法モデルによって、ユーザマニュアル:(http://chalice.horizondiscovery.com/chalice-portal/documentation/analyzer/home.jsp)に概説されているように決定した。
化合物Aのオラパリブとの組み合わせの効果を、Horizon’s Chalice(商標)組み合わせ分析ソフトウェアを用いるロエベ加法モデルを使用して、濃度のマトリックスの全体にわたって、DLD1親細胞株及びDLD1-BRCA2(-/-)アイソジェニック細胞株において評価した。化合物の活性は、短時間(48時間)及び長時間(6日、144時間)の処置時間を用いて評価した。
PARP阻害剤のオラパリブ単独治療との比較において、オラパリブ(50mg/kg)と化合物A(50mg/kg)との併用治療は、BRCA2欠損三種陰性乳癌(TNBC)患者由来の異種移植(PDX)モデル(図3A~3B)の腫瘍増殖を有意に阻害し、インビボでの化合物AのPARPiとの相乗効果を生み出すための能力が、腫瘍中のDNA修復経路に関連していることを確認した。加えて、我々は、TNBC異種移植片を植え付けたマウスを、オラパリブ(50mg、1日1回(qd)×28)、続いて化合物Aのその後の2回用量(50mg、毎週1回(qwk)×2)、続いてオラパリブのその後の7回用量(50mg、qd×7)に対して処置した(図3B~3C)。アラパリブ前処置(図3B)または後処置(図3C)を含む二段階治療システムは、有意な抗腫瘍活性を立証した。
BRCA1陰性(UWB1.289-2945)及びBRCA1陽性(UWB1.289)ヒト卵巣癌細胞株を、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関(ATCC)から購入した。これらの細胞を、5%のCO2を含有する加湿雰囲気中で、37℃でインキュベートした。
死細胞%=100-[処置ウェルにおける発光値×100/モック対照ウェルにおける平均発光値]
を用いて算出した。
実施例3は、化合物Aの存在下において、サイトカインTNF-α及びIFN-γがBRCA1陰性ヒト卵巣癌細胞に及ぼす相加的な細胞傷害性効果を用量依存的様式で有することを示している。したがって、がん細胞中で内因性サイトカインの産生を増加または誘導する別の薬剤の添加もまた、がん細胞傷害性において助けとなるはずである。
インビトロ及びインビボ実験の両方を、化合物Aと、抗PD-1抗体のニボルマブとを含む医薬組み合わせを、白血病、骨髄腫、多発性骨髄腫、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、ユーニング肉腫、頭頸部癌、ヘム関連癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、肝臓癌、リンパ節の癌、大腸癌、前立腺癌、脳癌、頭頸部の癌、骨癌、皮膚癌、腎臓癌、及び心臓の癌の治療において試験を行った。いくつかの試験において、がんは、相同組換え(HR)依存的二本鎖切断(DSB)修復を欠損するがんまたは非相同末端結合(NHEJ)DSB修復を欠損するがんである。
Claims (31)
- 治療有効量の式(I)の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、または溶媒和物と、抗PD-1抗体および抗PD-L1抗体からなる群の1つ以上から選択される少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤と、を含む、BRCA1および/またはBRCA2を欠損するがん細胞によって特徴づけられるがんを治療するための医薬組み合わせであって、
(I)
式中、
X1が、CHまたはNであり、
X2、X3、X4、X5、X6及びX7が、独立して、NR4、またはCH2であり、但し、X2、X3、X4、X5、X6及びX7のうちの0個、1個または2個がNR4であり、
A及びVが、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各Qが、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各-NR1R2において、R1及びR2がNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1が、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2が、H、C1~C10アルキル、またはC2~C10アルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3が、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキルであり、これらのそれぞれが、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4が、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
R7がHであり、R8が、C1~C10アルキル、またはC2~C10アルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、あるいは-NR7R8において、R7及びR8はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
mが、0、1、2、3、または4であり、及び
nが、0、1、2、3、4、または5である、医薬組み合わせ。 - 前記式(I)の化合物が、式(II)によって表され、
(II)
式中、
A及びVが、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各Qが、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各-NR1R2において、R1及びR2がNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1が、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2が、H、C1~C10アルキル、またはC2~C10アルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3が、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキルであり、これらのそれぞれが、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4が、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
mが、0、1、2、3、または4であり、
nが、0、1、2、3、4、または5であり、及び
pが、0、1、2、または3である、請求項1に記載の医薬組み合わせ。 - 前記式(I)の化合物が、式(III)によって表され、
(III)
式中、
A及びVが、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各Qが、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各-NR1R2において、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1が、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2が、H、C1~C10アルキル、またはC2~C10アルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3が、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキルであり、これらのそれぞれが、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4が、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
R7がHであり、R8が、C1~C10アルキル、またはC2~C10アルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
mが、0、1、2、3、または4であり、及び
nが、0、1、2、3、4、または5である、請求項1に記載の医薬組み合わせ。 - 前記式(I)の化合物及び前記少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤が、単回投与形態であるか、または個別の投与形態である、請求項1に記載の医薬組み合わせ。
- 前記個別の投与形態が、同じ投与経路または異なる投与経路を介して投与される、請求項5に記載の医薬組み合わせ。
- 前記個別の投与形態が、同時投与、逐次投与、重複投与、間隔投与、連続投与、またはこれらの組み合わせを介して共投与される、請求項6に記載の医薬組み合わせ。
- 前記抗PD-1抗体が、モノクローナル抗体である、請求項1に記載の医薬組み合わせ。
- 前記抗PD-1抗体が、ヒト化抗体である、請求項1に記載の医薬組み合わせ。
- 前記モノクローナル抗体が、ニボルマブ、ランブロリズマブ、ピディリズマブ、ペンブロリズマブ、AMP-224、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、MIH1、クローンRPM1-14、クローン10F.9G2、およびこれらの混合物からなる群のうちの1つ以上から選択される、請求項1に記載の医薬組み合わせ。
- 前記モノクローナル抗体が、ニボルマブ及びペンブロリズマブからなる群から選択される、請求項10に記載の医薬組み合わせ。
- 前記モノクローナル抗体が、ニボルマブである、請求項11に記載の医薬組み合わせ。
- 化合物Aが、0.85mg~575mgの量で存在する、請求項4に記載の医薬組み合わせ。
- 前記抗PD-1抗体が、ニボルマブ及びペンブロリズマブからなる群から選択される、請求項14に記載の医薬組み合わせ。
- 前記抗PD-1抗体が、ニボルマブである、請求項15に記載の医薬組み合わせ。
- 医薬的に許容される賦形剤または医薬的に許容される担体をさらに含む医薬製剤である、請求項1~17のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ。
- 前記がんが、ヘム関連癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、肺癌、肝癌、膵臓癌、リンパ節の癌、大腸癌、前立腺癌、脳癌、頭頸部癌、骨癌、ユーイング肉腫、皮膚癌、腎臓癌、及び心臓癌からなる群から選択される、請求項1~17のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ。
- 前記がんが、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、ユーイング肉腫、頭頸部癌、及び子宮頸癌からなる群から選択される、請求項19に記載の医薬組み合わせ。
- 前記ヘム関連癌が、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項19に記載の医薬組み合わせ。
- ヒト対象における前記がんを治療するための、請求項1~17のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ。
- 前記がん細胞が、BRCA1および/またはBRCA2における変異について同型接合である、請求項1に記載の医薬組み合わせ。
- 前記がん細胞が、BRCA1および/またはBRCA2における変異について異型接合である請求項1に記載の医薬組み合わせ。
- 前記がん細胞が、BRCA2を欠損している、請求項1に記載の医薬組み合わせ。
- 前記がん細胞が、BRCA1を欠損している、請求項1に記載の医薬組み合わせ。
- 式(II)の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、または溶媒和物を含む、対象におけるBRCA1および/またはBRCA2欠損がんを処置または改善するための組成物であって、
(II)
式中、
A及びVは、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各Qは、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各-NR1R2において、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1は、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2は、H、C1~C10アルキル、またはC2~C10アルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3は、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキルであり、これらのそれぞれは、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4は、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
mは、0、1、2、3、または4であり、
nは、0、1、2、3、4、または5であり、及び
pは、0、1、2、または3である、組成物。 - 式(III)の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、または溶媒和物を含む、対象におけるBRCA1および/またはBRCA2欠損がんを処置または改善するための組成物であって、
(III)
式中、
A及びVが、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各Qが、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各-NR1R2において、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1が、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2が、H、C1~C10アルキル、またはC2~C10アルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3が、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキルであり、これらのそれぞれが、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4が、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
R7がHであり、R8が、C1~C10アルキル、またはC2~C10アルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
mが、0、1、2、3、または4であり、及び
nが、0、1、2、3、4、または5である、組成物。 - 前記がんが、BRCA1欠損がんである、請求項29に記載の組成物。
- 前記がんが、BRCA2欠損がんである、請求項29に記載の組成物。
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