ES2607804T3 - Quinazolinones como inhibidores de la fosfatidilinositol humana 3-quinasa delta - Google Patents

Quinazolinones como inhibidores de la fosfatidilinositol humana 3-quinasa delta Download PDF

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Abstract

El compuesto**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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Quinazolinones como inhibidores de la fosfatidilinositol humana 3-quinasa delta Descripcion
CAMPO DE LA INVENCION
[0001] La presente invencion se refiere en general a enzimas de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), y mas particularmente a inhibidores selectivos de la actividad de PI3K y metodos de uso de tales inhibidores.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
[0002] La senalizacion celular a traves de fosfoinosftidos 3'-fosforilados ha sido implicada en una variedad de procesos celulares, por ejemplo, la transformacion maligna, la senalizacion del factor de crecimiento, la inflamacion y la inmunidad (vease Rameh et al, J. Biol Chem, 274: 8347-8350 (1999) para una revision). La enzima responsable de generar estos productos de senalizacion fosforilados es fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3-quinasa; PI3K). PI3K se identifico originalmente como una actividad asociada con las oncoprotemas virales y las quinasas de tirosina del factor de crecimiento receptor que fosforilan fosfatidilinositol (PI) y sus derivados fosforilados en el 3'-hidroxilo del anillo de inositol (Panayotou et al., Trends Cell Biol 2: 358 - 60 (l992)).
[0003] Los niveles de fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3), el producto primario de activacion PI 3-quinasa, aumentan tras el tratamiento de las celulas con una variedad de agonistas. Por lo tanto, se cree que la activacion de PI3-quinasa esta implicada en un intervalo de respuestas celulares que incluyen crecimiento celular, diferenciacion y apoptosis (Parker et al., Curr. Biol., 5: 577-99 (1995), Yao et al., Science, 267: 2003 - 05 (1995)). Aunque las dianas posteriores de los lfpidos fosforilados generados despues de la activacion de la PI 3-quinasa no se han caracterizado bien, las evidencias emergentes sugieren que las protemas que contienen el dominio de la homologfa de pleckstrina y dominio FYVE son activadas cuando se unan a diversos lfpidos de fosfatidilinositol (Sternmark et al.
, J. Cell. Sci., 112: 4175 - 83 (1999), Lemmon et al., Trends Cell Biol., 7: 237 - 42 (1997)). In vitro, algunas isoformas de la protema quinasa C (PKC) son activadas directamente por PIP3, y se ha demostrada que la protema quinasa relacionada con PKC-, PKB, se activa por PI 3-quinasa (Burgering y otros, Nature, 376: 599 -602 (1995)).
[0004] Actualmente, la familia de enzimas PI 3-quinasa se divide en tres clases basandose en sus especificidades de sustrato. Los PI3K de clase I pueden fosforilar fosfatidilinositol (PI), fosfatidilinositol-4-fosfato y fosfatidilinositol-
4.5- bifosfato (PIP2) para producir fosfatidilinositol-3-fosfato (PIP), fosfatidilinositol-3,4-bifosfato y fosfatidilinositol-3 ,
4.5- trifosfato, respectivamente. Los PI3K de clase II fosforilan PI y fosfatidilinositol-4-fosfato, mientras que los PI3K de clase III solo pueden fosforilar PI.
[0005] La purificacion inicial y la clonacion molecular de PI 3-quinasa revelo que era un heterodfmero que consiste en subunidades p85 y p110 (Otsu et al, Cell, 65: 91-104 (1991); Hiles et al, Cell, 70: 419 - 29 (1992)). Desde entonces, cuatro PI3Ks distintos de Clase I han sido identificados, designados PI3Ka, p, 8, y y, cada uno compuesto de una subunidad catalttica 110 kDa distinta y una subunidad reguladora. Mas espedficamente, tres de las subunidades catalfticas, es decir, p110a, P110p, y P110y, cada uno interactua con la misma subunidad reguladora, es decir, p85, mientras que p110y interactua con una subunidad reguladora p101 distinta. Como se describe a continuacion, los patrones de expresion de cada uno de estos PI3Ks en celulas y tejidos humanos tambien son distintos. Aunque se ha acumulado una gran cantidad de informacion sobre las funciones celulares de las PI-3- quinasas en general, los papeles desempenados por las isoformas individuales son en gran parte desconocidos.
[0006] La clonacion de P110a bovina se ha descrito. Se identifico esta protema como relacionado con la protema Saccharomyces cerevisiae: Vps34p, una protema implicada en el procesamiento de la protema vacuolar. El producto P110a recombinante tambien se demostro asociarse con p85a, para producir una actividad de PI3K i en celulas transfectadas COS-1. Vease Hiles et al., Cell, 70, 419 - 29 (1992).
[0007] La clonacion de una segunda isoforma P110 humana, designada p110p, se describe en Hu et al., Mol. Celda. Biol., 13: 7677 - 88 (1993). Esta isoforma se dice que se asocia con p85 en las celulas, y que se expresa de forma ubicua, como p110p ARNm se ha encontrado en numerosos tejidos humanos y de raton, asf como en las celulas endoteliales de la vena umbilical humana, celulas T leucemicas humanas Jurkat, 293 celulas de rinon de raton embrionarias humanas, fibroblastos 3T3, celulas HeLa, celulas de carcinoma de vejiga de rata NBT2. Tal expresion amplia sugiere que isoforma p110p es en general importante en las vfas de senalizacion.
[0008] La identificacion de la isoforma de p1108 de PI 3-quinasa se describe en Chantry et al., J. Biol. Chem., 272: 19236-41 (1997). Se observo que la isoforma p1108 humana se expresa en una forma restringida de tejido. Se expresa en altos niveles en linfocitos y tejidos linfoides, lo que sugiere que la protema podna desempenar un papel en la senalizacion mediada por PI 3-quinasa en el sistema inmune. Los detalles relativos a la isoforma p1108 tambien se pueden encontrar en la patente de Estados Unidos N° 5.858.753.; 5.822.910; y 5.985.589.
Vease tambien, Vanhaesebroeck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 4330 - 5 (1997), y Publicacion Internacional
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N° WO 97/46688.
[0009] En cada uno de los subtipos PI3Ka, p, y 5, la subunidades p85 actua para localizar PI 3-quinasa a la membrana plasmatica mediante la interaction de su dominio SH2 con residuos de tirosina fosforilados (presentes en un contexto de secuencia apropiado) en protelnas diana (Rameh et al, Cell, 83:821-30 (1995)). Dos isoformas de p85 se han identificado, p85a, que se expresa de forma ubicua, y p85p, que se encuentra principalmente en los tejidos del cerebro y linfoides (Volinia et al, Oncogene, 7: 789-93 (1992)). Asociacion de la subunidad p85 a las subunidades PI 3-quinasa p110a, p, o 5 catallticas parece ser necesaria para la actividad catalltica y la estabilidad de estas enzimas. Ademas, la union de las protelnas Ras tambien aumenta la regulation de la actividad PI 3- quinasa.
[0010] La donation de p110y revelo aun mas la complejidad dentro de la familia PI3K de enzimas (Stoyanov et al, Science, 269: 690-93 (1995)). La isoforma p110y esta estrechamente relacionado con p110a y p110p (45-48% de identidad en el dominio catalltico), pero como se ha senalado, no hace uso de p85 como una subunidad de orientation. En su lugar, p110y contiene un dominio adicional denominado un “dominio de homologla pleckstrin” cerca de su extremo amino terminal. Este dominio permite la interaccion de p110y con las subunidades P gamma de protelnas G heterotrimericas y esta interaccion parece regular su actividad.
[0011] La subunidad reguladora p101 para PI3Kgamma se clono originalmente en los cerdos, y el ortologo humano identificado posteriormente (Krugmann y otros, J. Biol Chem., 274: 17152-8 (1999)). La interaccion entre la region N- terminal de p101 con la region N-terminal de p110y parece ser crltica para la activation de pI3Ky a traves de Gpy mencionado anteriormente.
[0012] Un polipeptido PI3K constitutivamente activo se describe en la Publication Internacional N° WO 96/25488. Esta publicacion describe la preparation de una protelna de fusion quimerica en la que un fragmento de 102 residuos de p85 conocido como la region de interaccion SH2 (iSH2) se fusiona a traves de una region de engarce a la N-terminal de p110 de murino. El dominio p85 iSH2 aparentemente es capaz de activar la actividad PI3K de una manera comparable a p85 intacta (Klippel et al., Mol. Cell. Biol. 14: 2675-85 (1994)).
[0013] Por lo tanto, PI 3-quinasas pueden ser definidas por su identidad de aminoacidos o por su actividad. Los miembros adicionales de esta familia creciente de genes incluyen quinasas de llpidos y de protelnas mas distantemente relacionadas, incluyendo Vps34 TOR1, TOR2 de Saccharomyces cerevisiae (y sus homologos de mamlfero tales como FRAP y mTOR), el producto genico ataxia telangiectasia (ATR), y la subunidad catalltica de protelna quinasa dependiente de ADN (ADN-PK). Vease generalmente, Hunter, Cell, 83: 1-4 (1995).
[0014] PI 3-quinasa tambien parece estar implicada en un numero de aspectos de la activacion de leucocitos. Se ha demostrado que una actividad de PI3-quinasa asociada a p85 se asocia flsicamente con el dominio citoplasmatico de CD28, que es una molecula coestimuladora importante para la activacion de celulas T en respuesta al antlgeno (Pages et al., Nature, 369: 327 -29 (1994), Rudd, Immunity, 4: 527 - 34 (1996)). La activacion de celulas T a traves de CD28 disminuye el umbral de activacion por antlgeno y aumenta la magnitud y duration de la respuesta proliferativa. Estos efectos estan relacionados con aumentos en la transcription de un numero de genes incluyendo interleucina-2 (IL2), un importante factor de crecimiento de celulas T (Fraser et al., Science, 251: 313-16 (1991)). La mutation de CD28 de tal manera que ya no puede interactuar con PI 3-quinasa conduce la incapacidad para iniciar la production de IL2, lo que sugiere un papel crltico para PI 3-quinasa en la activacion de celulas T.
[0015] Los inhibidores especlficos contra miembros individuales de una familia de enzimas proporcionan herramientas muy valiosas para descifrar las funciones de cada enzima. Dos compuestos, LY294002 y wortmanina, se han usado ampliamente como inhibidores de PI 3-quinasa. Sin embargo, estos compuestos son inhibidores inespeclficos de PI3K, ya que no distinguen entre los cuatro miembros de las PI-3-quinasas de Clase I. Por ejemplo, Los valores de IC50 de wortmanina contra cada uno de las diversas PI 3-quinasasde Clase I estan en el rango de 1 a 10 nM. Del mismo modo, Los valores de IC50 para LY294002 contra cada una de estas PI 3-quinasas de aproximadamente 1 |jM (Fruman et al, Ann Rev. Biochem., 67: 481-507 (1998)). Por lo tanto, la utilidad de estos compuestos en el estudio de las funciones individuales de PI 3-quinasas de clase I es limitada.
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[0016] Con base en los estudios que utilizan wortmanina, existen pruebas de que la funcion PI 3-quinasa tambien es necesaria para algunos aspectos de leucocitos de senalizacion a traves de receptores acoplados a protelna G (Thelen y otros, Proc Natl Acad Sci EE.UU., 91: 4960 - 64 (1994)). Ademas, se ha demostrado que la wortmaninaa y LY294002 bloquean la migracion de neutrofilos y la liberation de superoxido. Sin embargo, debido a que estos compuestos no distinguen entre las diversas isoformas de PI3K, no esta claro que isoforma PI3K particular o isoformas estan implicadas en estos fenomenos.
[0017] En vista de las consideraciones anteriores, es evidente que el conocimiento existente es deficiente con respecto a las caracterlsticasostructurales y funcionales de las enzimas PI 3-quinasa, incluyendo la localization subcelular, estados de activation, afinidades de sustrato, y similares. Ademas, las funciones que estas enzimas desempenan tanto en tejidos normales como enfermos, quedan por dilucidar. En particular, la funcion de PI3K5 en los leucocitos no se ha caracterizado anteriormente y los conocimientos sobre su funcion en la fisiologla humana siguen siendo limitados. La co-expresion en estos tejidos de otras isoformas de PI3K ha confundido hasta ahora los esfuerzos para separar las actividades de cada enzima. Ademas, la separation de las actividades de las diversas isoenzimas PI3K puede no ser posible sin la identification de inhibidores que demuestren caracterlsticas de inhibition selectiva. De hecho, los solicitantes actualmente no son conscientes de que tales inhibidores selectivos, o mejor, especlficos de las isoenzimas PI3K han sido demostrados.
[0018] Por lo tanto, existe una necesidad en la tecnica para mas caracterizacion estructural de polipeptido PI3K5. Tambien existe una necesidad para la caracterizacion funcional de PI3K5. Ademas, la comprension de PI3K5 requiere una mayor elaboration de las interacciones estructurales de P1105, tanto con su subunidad reguladora y con otras protelnas en la celula. Tambien existe la necesidad para inhibidores selectivos o especlficos de las isoenzimas PI3K, de tal manera que las funciones de cada isoenzima pueden ser mejor caracterizadas. En particular, los inhibidores selectivos o especlficos de PI3K5 son deseables para explorar el papel de esta isoenzima y para el desarrollo de productos farmaceuticos para modular la actividad de la isoenzima.
[0019] WO 03/035075 y WO 01/81346 describen compuestos utiles en metodos de inhibicion de la actividad de PI3K5, y metodos de tratamiento de enfermedades, tales como trastornos de la inmunidad y la inflamacion, en el que PI3K5 juega un papel en la funcion de leucocitos. El documento WO 01/30768 describe quinazolinonas utiles para tratar enfermedades proliferativas celulares y trastornos asociados con actividad de quinasina KSP.
RESUMEN DE LA INVENCION
[0020] Un aspecto de la presente invention consiste en proporcionar compuestos capaces de inhibir la actividad biologica de PI3K5 humano. Otro aspecto de la presente invencion es proporcionar compuestos que inhiben la PI3K5 comparada selectivamente a las otras isoformas de PI3K. Todavla otro aspecto de la invencion consiste en proporcionar compuestos como se define en las reivindicaciones para uso en un metodo para modular selectivamente la actividad de PI3K5 humano, y de esta manera promover el tratamiento medico de enfermedades mediadas por la disfuncion PI3K5. Sin embargo, otro aspecto de la invencion es proporcionar un metodo de caracterizar la funcion de PI3K5 humano.
[0021] Otro aspecto de la presente invencion es proporcionar compuestos como se define en las reivindicaciones para uso en un metodo de interrumpir la funcion de leucocitos que comprende leucocitos en contacto con un compuesto que inhibe selectivamente actividad de fosfatidilinositol 3-quinasa delta (PI3K5) en los leucocitos. Los leucocitos pueden comprender celulas seleccionadas del grupo que consiste en neutrofilos, linfocitos B, linfocitos T y basofilos.
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[0022] Por ejemplo, en casos en los que los leucocitos comprenden neutrofilos, el metodo comprende la interrupcion de al menos una funcion de los neutrofilos seleccionados del grupo que consiste en la liberacion de superoxido estimulada, exocitosis estimulada y la migracion quimiotactica. Preferiblemente, el metodo no altera sustancialmente la fagocitosis bacteriana o la muerte bacteriana por los neutrofilos. En los casos en que los leucocitos comprenden linfocitos B, el procedimiento comprende interrumpir la proliferation de los linfocitos B o production de anticuerpos por los linfocitos B. En los casos en que los leucocitos comprenden linfocitos T, el procedimiento comprende interrumpir la proliferacion de los linfocitos T. En los casos en que los leucocitos comprenden basofilos, el procedimiento comprende la interrupcion la liberacion de histamina por los basofilos.
[0023] Se prefiere que el inhibidor de PI3K5 es selectivo. Se prefiere que el inhibidor de PI3K5 es al menos aproximadamente 100 veces mas selectivas para la inhibicion de P1105 con respecto a P110a, al menos aproximadamente 40 veces selectivas en relation a P110p, y al menos aproximadamente 10 veces selectivas en relation con p110y en un ensayo bioqulmico.
[0024] Los compuestos de la presente invention son como se definen en las reivindicaciones. Tambien se describen compuestos que son capaces de inhibir la actividad P13K5 y tienen una formula estructural (I):
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donde
X e Y, independientemente, son N o CR c’
Z es N-R 7 u O;
R1 son los mismos y son hidrogeno, halo, o C^alquilo;
R2 y R 3> independientemente, son hidrogeno, halo, o C^alquilo;
R4 es hidrogeno, halo, o ORa> CN, C2-6alquinilo, C(=O)NRaRb, C3-6heterocicloalquilo, C1-3alquilenoC3- 6heterocicloalquilo, OC1-3alquilenoORa, OC1-3alquilenoNRaNb, OC1-3alquilenoC3-6cicloalquilo, OC3-6heterocicloalquilo,
ab
OC1-3alquilenoC=CH, u OC^alquilenoC (=O) NR Rb;
R es C1-3alquilo, CH2CF3, fenilo, CH2CECH, C1-3alquilenoORe, C1-4alquilenoNRaRb, o C1-4alquilenoNHC(=O)ORa,
R 6 es hidrogeno, halo, o NR3Rb;
R 7 es hidrogeno o R 5 y R 7 se toman junto con los atomos a los que estan unidos para formar un anillo saturado de cinco o seis miembros;
R6 es C1-3alquilo, halogeno, CF3 o CH2C3-6heterocicloalquilo; n aes 0, 1 o 2;
R es hidrogeno, C^alquilo, o CH2C6H5;
R es hidrogeno o C1-3alquilo;y R es hidrogeno, C^alquilo o halo,
en el que cuando los grupos R1 son diferentes de hidrogeno, R2 y R4 son los mismos; o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato (por ejemplo, hidrato) del mismo.
[0025] Tambien se describen compuestos de formula estructural (II) y capaz de inhibir la actividad de P13K5:
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(R85n
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JSk -R6
R3
R4
(II)
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o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato (por ejemplo, hidrato) del mismo.
[0026] Otro aspecto de la presente invencion es proporcionar un compuesto para uso en un metodo de tratamiento de una condicion medica mediada por los neutrofilos, que comprende administrar a un mamlfero en necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de las reivindicaciones. Ejemplos de condiciones medicas que pueden ser tratadas incluyen aquellas afecciones caracterizadas por una funcion de neutrofilos indeseable seleccionada del grupo que consiste en la liberacion estimulada de superoxido, exocitosis estimulada y migracion quimiotactica. Preferiblemente, la actividad fagocltica o la muerte bacteriana por neutrofilos es sustancialmente desinhibida.
[0027] Todavla otro aspecto de la presente invencion es proporcionar un compuesto para uso en un metodo de la interrupcion de una funcion de los osteoclastos que comprenden osteoclastos en contacto con un compuesto de las reivindicaciones.
[0028] Otro aspecto de la presente invencion es proporcionar un compuesto para uso en un metodo de mejorar un trastorno de resorcion osea en un mamlfero en necesidad del mismo que comprende administrar al mamlfero una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de las reivindicaciones. Un trastorno de resorcion osea preferido que se puede tratar es la osteoporosis.
[0029] Sin embargo, otro aspecto de la presente invencion es proporcionar un compuesto para uso en un metodo para inhibir el crecimiento o proliferation de las celulas cancerosas de origen hematopoyetico comprende poner en contacto las celulas cancerosas con un compuesto de las reivindicaciones. El compuesto puede ser ventajoso en la inhibition del crecimiento o la proliferacion de los canceres seleccionados del grupo que consiste en linfomas, mielomas multiples, y leucemias.
[0030] Otro aspecto de la presente invencion es proporcionar un compuesto para uso en un metodo para inhibir la actividad quinasa de un polipeptido PI3K5 que comprende la puesta en contacto del polipeptido PI3K5 con un compuesto de las reivindicaciones.
[0031] Todavla otro aspecto de la presente invencion es proporcionar un compuesto para uso en un metodo de interrumpir la funcion de leucocitos que comprende leucocitos en contacto con un compuesto de las reivindicaciones.
[0032] Se describe en el presente documento los compuestos de formulas estructurales (I) o (II) que inhiben la actividad de PI3K5 en ensayos bioqulmicos y basados en celulas, y exhiben un beneficio terapeutico en el tratamiento de condiciones medicas, en el que la actividad de PI3K5 es excesiva o no deseable.
[0033] Otro aspecto de la presente invencion es proporcionar composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas compuestos de las reivindicaciones, y composiciones para su uso en un tratamiento terapeutico, en el que la inhibicion de polipeptido la PI3K5, in vivo o ex vivo, proporciona un beneficio terapeutico o es de interes de investigation o diagnostico.
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[0034] Otro aspecto de la presente invencion es proporcionar un artfculo de fabricacion para uso farmaceutico humano que comprende:
(a) una composicion farmaceutica que comprende un compuesto como se define en las reivindicaciones; y,
(b) un recipiente, que comprende ademas opcionalmente un inserto de paquete que proporciona que la composicion es util en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por la actividad PI3K5.
[0035] Otro aspecto de la presente invencion es proporcionar:
(a) una composicion farmaceutica que comprende un compuesto como se define en las reivindicaciones; y,
(b) un recipiente, que comprende ademas opcionalmente un inserto de paquete que proporciona que la composicion es util en el tratamiento de un trastorno de resorcion osea o un cancer de un origen hematopoyetico.
[0036] Estos y otros aspectos y ventajas de la presente invencion resultaran evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada de las realizaciones preferidas, que se proporcionan para mejorar la comprension de la invencion sin limitar el alcance de la invencion.
DESCRIPCION DETALLADA DE LAS FORMAS DE REALIZACION PREFERIDAS
[0037] La presente invencion proporciona compuestos que inhiben selectivamente la actividad de PI3K5. La presente invencion ademas proporciona compuestos tal como se definen en las reivindicaciones para su uso en un metodo para inhibir la actividad de PI3K5, incluyendo metodos para modular selectivamente la actividad de la isozima PI3K5 en las celulas, especialmente leucocitos, osteoclastos y celulas cancerosas. Estos incluyen aplicaciones in vitro, in vivo y ex vivo.
[0038] Un beneficio particular son los compuestos de la invencion para su uso en un metodo para modular selectivamente la actividad de PI3K5 en la practica clmica para mejorar enfermedades o trastornos mediados por la actividad de PI3K5. Asf, el tratamiento de enfermedades o trastornos caracterizados por una actividad excesiva o inapropiada PI3K5 puede ser tratada mediante la administracion de moduladores selectivos de PI3K5.
[0039] Ademas, la invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un inhibidor de PI3K5 selectiva que tiene la estructura reivindicada. Tambien se proporcionan artfculos de fabricacion que comprenden un compuesto inhibidor de PI3K5 selectiva (o una composicion farmaceutica que comprende el compuesto) y las instrucciones para el uso del compuesto. Otros metodos de la invencion incluyen permitir la caracterizacion adicional del papel fisiologico de la isoenzima.
[0040] Los metodos descritos en el presente documento se benefician del uso de compuestos que inhiben selectivamente, y especificamente preferiblemente inhiben, la actividad de PI3K5 en las celulas, incluyendo las celulas in vitro, in vivo o ex vivo. Las celulas tratadas por metodos descritos en este documento incluyen los que expresan PI3K5 endogeno, en el que endogeno indica que las celulas expresan introduccion recombinante ausente de PI3K5 en las celulas de uno o mas polinucleotidos que codifican un polipeptido PI3K5 o un fragmento biologicamente activo. Los metodos descritos en este documento tambien abarcan el uso de celulas que expresan PI3K5 exogeno, en el que uno o mas polinucleotidos que codifican PI3K5 o un fragmento del mismo biologicamente activo se han introducido en la celula mediante procedimientos recombinantes.
[0041] Las celulas pueden ser in vivo, es decir, en un sujeto vivo, por ejemplo, un mairnfero, incluyendo seres humanos, en el que un inhibidor de PI3K5 se puede utilizar terapeuticamente para inhibir actividad PI3K5 en el sujeto. Alternativamente, las celulas se pueden aislar como celulas discretas o en un tejido, por metodos ex vivo o in vitro. Los metodos in vitro abarcados por la invencion puede comprender la etapa de poner en contacto la enzima PI3K5 o fragmento biologicamente activo de la misma con un compuesto inhibidor de la invencion. La enzima PI3K5 puede incluir una enzima purificada y aislada, en la que la enzima se afsla de una fuente natural (por ejemplo, celulas o tejidos que normalmente expresan una modificacion ausente de polipeptido PI3K5 por tecnologfa recombinante) o aislado de las celulas modificadas por tecnicas recombinantes para expresar enzima exogena.
[0042] Los compuestos de la invencion inhiben potentemente P1108. La potencia normalmente se expresa como la concentracion de un compuesto necesaria para conseguir un resultado determinado. Cuanto mayor sea la potencia, menos compuesto se necesitara para realizar su funcion pretendida. La potencia in vitro tfpicamente se expresa en terminos de valores de IC50 medidos utilizando un ensayo de dosis-respuesta. Los valores de IC50 se pueden medir por contacto de un sistema de ensayo sensible con un compuesto de interes en un intervalo de concentraciones, incluyendo concentraciones a las que no se observa efecto o se observa un efecto mmimo, a traves de las concentraciones mas altas en las que se observa efecto parcial, a concentraciones de saturacion en las que se observa un efecto maximo. Teoricamente, tales ensayos del efecto de respuesta de dosis de compuestos inhibidores pueden describirse como una curva sigmoidal que expresa un grado de inhibicion en funcion de la concentracion cuando se representa en una escala logantmica. La curva tambien pasa teoricamente a traves de un punto en el que la concentracion es suficiente para reducir la actividad de la enzima P1105 a un nivel que es 50% de la diferencia
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entre la actividad minima y maxima de la enzima observada en el ensayo. Esta concentracion se define como la concentracion inhibidora al 50% de inhibicion o valor IC5o.
[0043] Los valores de IC50 pueden ser determinados utilizando o bien tecnicas de ensayo convencionales bioqmmicos (acelulares) o tecnicas de ensayo basadas en celulas bien conocidas por los expertos normales en la tecnica. Un ejemplo de tal ensayo se proporciona en los ejemplos siguientes. Preferiblemente, Los valores de IC50 se obtienen mediante la realizacion del ensayo pertinente al menos dos veces, con el valor IC50 expresado como el promedio (media aritmetica, o “media”) de los valores individuales obtenidos. Mas preferiblemente, el ensayo se repite de3a 10 (o mas) veces, con el valor IC50 expresado como la media de los valores obtenidos. Aun mas preferiblemente, el ensayo se realiza un numero de veces suficiente para generar un valor medio estadfsticamente fiable IC50 utilizando metodos estadfsticos conocidos por los de experiencia ordinaria en la tecnica.
[0044] Los compuestos de formulas (I) y (II) presentan inesperadamente valores bajos de IC50 con respecto a PI3K8, que corresponde a potencia inesperadamente alta in vitro. En diversas realizaciones, los compuestos de formulas (I) y (II), cuando se ensayo como se describe en el Ejemplo 14 a continuacion, exhiben valores PI3K8 de IC50 de menos de aproximadamente 250 nM, menos de aproximadamente 200 nM, menos de aproximadamente 150 nM, menos de aproximadamente 100 nM, menos de aproximadamente 75 nM, menos de aproximadamente 50 nM, menos de aproximadamente 25 nM, menos de aproximadamente 10 nM y en otros menos de aproximadamente 5 nM. En otras realizaciones, los compuestos de la invencion muestran valores de IC50 de aproximadamente 0,1 nM a aproximadamente 5 nM.
[0045] Los compuestos de formulas (I) y (II) son inhibidores selectivos de PI3K8. El termino “inhibidor de PI3K8 selectiva” tal como se utiliza aqrn, se refiere a un compuesto que inhibe la isoenzima PI3K8 mas eficaz que otras isoenzimas de la familia de PI3K. Un compuesto “inhibidor selectivo de PI3K8” se entiende que es mas selectivo para PI 3K 8 que los compuestos inhibidores de PI3K convencionalmente y genericamente designados, por ejemplo, la wortmanina o LY294002. Concomitantemente, wortmanina y LY294002 se consideran “inhibidores no selectivos de PI3K”. Por otra parte, los compuestos de la presente invencion de forma selectiva regulan negativamente la expresion o la actividad de PI3K8 y poseen propiedades farmacologicas aceptables para uso en los metodos terapeuticos de la invencion.
[0046] Por consiguiente, un inhibidor selectivo alternativamente puede ser entendido para referirse a al menos un
compuesto que exhibe una concentracion inhibidora del 50% (IC50) con respecto a PI3K8 que es al menos aproximadamente 50 veces, al menos aproximadamente 100 veces, al menos aproximadamente 150 veces, al menos aproximadamente 200 veces, al menos aproximadamente 250 veces, al menos aproximadamente 300 veces, al menos aproximadamente 350 veces, al menos aproximadamente 400 veces, al menos aproximadamente 500 veces, al menos aproximadamente 600 veces, al menos aproximadamente 700 veces, al menos aproximadamente 800 veces, al menos aproximadamente 900 veces, o al menos aproximadamente 1000 veces menor que el valor de IC50 para PI3Ka. En realizaciones alternativas, el termino inhibidor selectivo puede ser entendido para referirse a al menos un compuesto que exhibe una IC50 con respecto a PI3K8 que es al menos aproximadamente 5 veces, al

menos aproximadamente 10 veces, al menos aproximadamente 20 veces, al menos aproximadamente 30 veces, al

menos aproximadamente 40 veces, al menos aproximadamente 50 veces, al menos aproximadamente 60 veces, al

menos aproximadamente 70 veces, al menos aproximadamente 80 veces, al menos aproximadamente 90 veces , o
al menos aproximadamente 100 veces menor que IC50 para PI3Ky. En otras realizaciones, el termino inhibidor selectivo puede ser entendido para referirse a al menos un compuesto que exhibe una IC50 con respecto a P13K8 que es al menos aproximadamente 5 veces, al menos aproximadamente 10 veces, al menos aproximadamente 20 veces, al menos aproximadamente 30 veces, al menos aproximadamente 40 veces, al menos aproximadamente 50 veces, al menos aproximadamente 75 veces, al menos aproximadamente 100 veces, al menos aproximadamente 125 veces, al menos aproximadamente 150 veces, Al menos aproximadamente 175 veces, al menos aproximadamente 200 veces, al menos aproximadamente 250 veces, al menos aproximadamente 300 veces, o al menos aproximadamente 350 veces menor que IC50 para PI3Kp. Los inhibidores selectivos se administran tfpicamente en una cantidad tal que inhiben selectivamente PI3K8, como se describe anteriormente.
[0047] Los compuestos mas preferidos de la presente invencion, por lo tanto, tienen un valor bajo IC50 vs. PI3K8 (es decir, el compuesto es un potente inhibidor), y son selectivos con respecto a la inhibicion de PI3K8 con respecto a al menos uno de PI3Ka, PI3Kp, y PI3Ky.
[0048] “In vivo” significa dentro de un sujeto vivo, como dentro de un animal o humano. En este contexto, los agentes pueden ser utilizados terapeuticamente in vivo para retardar o eliminar la proliferacion de celulas aberrantes de replicacion. Los agentes tambien se pueden utilizar in vivo como un profilactico para prevenir la proliferacion celular aberrante o la manifestacion de los smtomas asociados con la misma.
[0049] “Ex vivo” significa fuera de un sujeto vivo. Ejemplos de poblaciones de celulas ex vivo incluyen cultivos celulares y muestras biologicas tales como muestras de fluido o de tejido de seres humanos o animales. Dichas muestras pueden obtenerse por metodos bien conocidos en la tecnica. Ejemplos de muestras de fluidos biologicos incluyen sangre, lfquido cefalorraqrndeo, orina, saliva. Ejemplos de muestras de tejido incluyen tumores y biopsias. En este contexto, los presentes compuestos pueden estar en numerosas aplicaciones, tanto terapeuticas como
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experimental.
[0050] El termino “contenedor” significa cualquier receptaculo y cierre del mismo adecuado para el almacenamiento, el transporte, la distribucion, y/o la manipulacion de un producto farmaceutico.
[0051] El termino “prospecto” significa informacion que acompana al producto que proporciona una descripcion de como administrar el producto, junto con los datos de seguridad y eficacia requeridos para que el medico, farmaceutico o paciente para tomar una decision informada acerca del uso del producto. Para un producto farmaceutico aprobado para uso en seres humanos o animales, la autoridad de aprobacion puede especificar el contenido del prospecto y dicho prospecto puede referirse de manera informal como “etiqueta” para el producto.
[0052] En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto como se define en las reivindicaciones para uso en un metodo para inhibir la funcion de los leucocitos. Mas particularmente, la presente invencion proporciona un compuesto como se define en las reivindicaciones para uso en metodos de inhibicion o supresion de funciones de neutrofilos y linfocitos T y B. Con respecto a los neutrofilos, se ha encontrado inesperadamente que la inhibicion de la actividad de PI3K8 inhibe las funciones de los neutrofilos. Por ejemplo, se ha observado que los compuestos de la presente invencion provocan la inhibicion de funciones de los neutrofilos clasicos, tales como la produccion de superoxido estimulado, exocitosis estimulada y la migracion quemotactica. Sin embargo, se ha observado ademas que un compuesto como se define en las reivindicaciones para uso en un metodo de la presente invencion permite la supresion de ciertas funciones de neutrofilos, aunque no afecta sustancialmente otras funciones de estas celulas. Por ejemplo, se ha observado que la fagocitosis de las bacterias por los neutrofilos no se inhibe substancialmente por los compuestos inhibidores de PI3K8 selectivos de la presente invencion.
[0053] Asf, la presente invencion incluye un compuesto como se define en las reivindicaciones para su uso en procedimientos de inhibicion de funciones de los neutrofilos, sin inhibir sustancialmente la fagocitosis de las bacterias. Las funciones de neutrofilos adecuados para la inhibicion de acuerdo con el presente. El metodo no incluye ninguna funcion mediada por la actividad o expresion de PI3K8. Dichas funciones incluyen, sin limitacion, estimular la liberacion de superoxido, estimularon la exocitosis o desgranulacion, la migracion quimiotactica, adhesion al endotelio vascular (por ejemplo, la inmovilizacion/rodadura de neutrofilos, la activacion de la actividad de los neutrofilos, y/o de retencion de los neutrofilos al endotelio), transmural diapedesis, or emigracion a traves de los tejidos de endotelio a tejidos periferales. En general, estas funciones se pueden denominar colectivamente “funciones inflamatorias”, ya que estan tfpicamente relacionadas con la respuesta de los neutrofilos a la inflamacion. Las funciones inflamatorias de los neutrofilos se pueden distinguir de las funciones de muerte bacteriana exhibidas por estas celulas, por ejemplo, fagocitosis y muerte de bacterias. Por consiguiente, la presente invencion incluye ademas un compuesto como se define en las reivindicaciones para uso en metodos de tratamiento de estados patologicos en los que una o mas de las funciones inflamatorias de neutrofilos son anormales o indeseables.
[0054] Los compuestos de la presente invencion se pueden usar para inhibir una respuesta inmune endogena estimulada por al menos un factor endogeno sin inhibir sustancialmente una respuesta inmune exogena estimulada por al menos un factor exogeno tal como se describe en US 2005/0043239 A1. Los compuestos de la presente invencion tambien pueden usarse para inhibir una respuesta inmune endogena estimulada por al menos un factor endogeno sin inhibir sustancialmente la respuesta inmune, como se describe en el documento US 2005/0043239 A1. Por consiguiente, los compuestos de la invencion permiten ventajosamente el tratamiento de estados asociados con una respuesta inmune endogena indeseable estimulada por al menos un factor endogeno sin comprometer la capacidad de combatir la infeccion.
[0055] Los compuestos de la presente invencion tambien pueden usarse para inhibir la acumulacion de leucocitos como se describe en US 2005/0054614 A1. Los compuestos tambien pueden usarse para inhibir la union de leucocitos a celulas endoteliales e inhibir la transmigracion de leucocitos en tejido inflamado, como se describe en el documento US 2005/0043239 A1. De acuerdo con ello, los compuestos de la invencion permiten ventajosamente el tratamiento de individuos que tienen una afeccion inflamatoria donde se encuentran leucocitos para estar emulando en el sitio de insulto o tejido inflamado.
[0056] Ademas, se ha establecido que PI3K8 juega un papel en la proliferacion estimulada de linfocitos, incluyendo las celulas B y celulas T. Ademas, PI3K8 parece desempenar un papel en la secrecion estimulada de anticuerpos por las celulas B. Se han empleado compuestos inhibidores selectivos de PI3K8 de la presente invencion para establecer que estos fenomenos puedan ser anulados por inhibicion de PI3K5. Por lo tanto, la presente invencion incluye un compuesto como se define en las reivindicaciones para uso en metodos de utilizacion de compuestos de formulas estructurales (I) o (II) para inhibir la proliferacion de linfocitos, o para inhibir produccion de anticuerpos por linfocitos B. La presente invencion tambien incluye un compuesto como se define en las reivindicaciones para uso en metodos de tratamiento de estados patologicos en los que una o mas de estas funciones de linfocitos son anormales o indeseables.
[0057] Los metodos se pueden practicar utilizando una mezcla racemica de los compuestos o de un enantiomero espedfico. En realizaciones preferidas, se utiliza el enantiomero S de los compuestos.
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[0058] Los metodos se pueden practicar utilizando, por ejemplo, el siguiente compuesto de la invencion (S)-5-fluoro-
3- fenilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-propilo]-3H-quinazolina-4-ona.
[0059] Los compuestos descritos incluyen: (R)-5-fluoro-3-fenilo-2-[1-(9H-purina-6-ilaiTiino)-propilo]-3H-quinazolina-4- ona; 6-fluoro-3-fenilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona; 5-metilo-3-fenilo-2-[1-(9H-purina-6- ilamino-propilo]-3H-quinazolina-4-ona; 2-[1-(2-fluoro-9H-purina-6-ilairiino)-etilo]-5-iTietilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4- ona; 3-(2,6-difluoro-fenilo)-5-metilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purina- 6-ilamino)-etilo]-3-(2,6-difluoro-fenilo)-5-metilo-3H-quinazolina-4-ona; 3-(2,6-difluoro-fenilo)-2-[1-(2-fluoro-9H-purina- 6-ilamino)-etilo]-5-irietilo-3H-quinazoiina-4-ona; 3-(2,6-difluoro-fenilo)-5-metilo-2-[1-(7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4- ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-uno; 2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-propilo]-5-iTietilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4- ona; 5-metilo-3-fenilo-2-[1-(7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-ilamino)-propilo]-3H-quinazolina-4-ona; 2-[1-(2-fluoro-9h- putina-6-ilamino)-propilo]-5-metilo-3-fenilo-3h-quinazolina-4-ona; 5-metilo-3-fenilo-2-[1-(9H-purina-6-ilairiino)-etilo]- 3H-quinazolina-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo]-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona; 2-[2- benciloxi-1-(9H-purina-6-ilo-amino)-etilo]-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilairiino)-
2-benciloxi-etilo]-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona; 2-[2-benciloxi-1-(7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-ilamino)- etilo]-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona; 2-[2-benciloxi-1-(2-fluoro-9H-purina-6-ilaiTiino)-etilo]-5-iTietilo-3-fenilo- 3H-quinazolina-4-ona; 3-(4-fluoro-fenilo)-5-metilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona; 2-[1-(2- amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3-(4-fluoro-fenilo)-5-metilo-3H-quinazolina-4-ona; 3-(4-fluoro-fenilo)-2-[1-(2-fluoro- 9H-putina-6-ilamino)-etilo]-5-metilo-3H-quinazolina-4-ona;-fluoro-fenilo)-5-metilo-2-[1-(7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4- ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona; 5-metilo-3-fenilo-2-[1-(7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-ilairiino)-etilo]-3H-quinazol-
4- ona; 3-(3-fluoro-fenilo)-5-metilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purina-6-
ilamino)-etilo]-3-(3-fluoro-fenilo)-5-metilo-3H-quinazolina-4-ona; 3-(3-fluorofenilo)-5-metilo-2-[1-(7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona; 5-metilo-3-fenilo-2-[1-(9H-purina-6-ilo)-pirrolidin-2-ilo]-3H-quinazol- 4-ona; 2-[2-hidroxi-1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona; 5-metilo-3-fenilo-2-[fenilo- (9H-purina-6-ilamino)-metilo]-3H-quinazolina-4-ona; 2-[(2-amino-9H-purina-6-ilairiino)-fenilo-iTietilo]-5-iTietilo-3-fenilo- 3H-quinazolina-4-ona; 2-[(2-fluoro-9H-purina-6-ilamino)-fenilo-metilo]-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona; 5- metilo-3-fenilo-2-[fenilo-(7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-ilamino)-metilo]-3H-quinazolina-4-ona; 5-fluoro-3-fenilo-2-[1- (9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilairiino)-etilo]-5-fluoro-3-fenilo-3H- quinazolina-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo]-5-cloro-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona; Ester bendlico del acido [5-(5-metiletilo-4-oxo-3-fenilo-3,4-dihidro-quinazolina-2-ilo)-5-(9H-purina-6-ilamino)-pentilo]; [5-(2-amino-9H- purina-6-ilamino)-5-(5-metilo-4-oxo-3-fenilo-3,4-dihidro-quinazolina-2-ilo)-pentilo] Ester bendlico del acido carbamico; Ester bendlico del acido [4-(5-metilo-4-oxo-3-fenilo-3,4-dihidro-quinazolina-2-ilo)-4-(9H-purina-6-ilaiTiino)-butilo]- carbamico; [4-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-4-(5-metilo-4-oxo-3-fenilo-3,4-dihidro-quinazolina-2-ilo)-butilo]-
carbamico ester bendlico; 3-fenilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona; 2-[5-amino-1-(9H-purina-6- ilamino)-pentilo]-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona); 2-[5-amino-1-(2-amino-9H-purina-6-ilaiTiino)-pentilo]-5- metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3-(2,6-diiTietilo-fenilo)-5-iTietilo-3H- quinazolina-4-ona; 3-(2,6-dimetilo-fenilo)-5-metilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona; 5-morfolina-
4- ilmetilo-3-fenilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo]-5-
morfolina-4-ilmetilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona; 2-[4-amino-1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-butilo]-5-metilo-3- fenilo-3H-quinazolina-4-ona; 6-fluoro-3-fenilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona; 2-[1-(2-amino- 9H-purina-6-ilamino)-etilo]-6-fluoro-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona; 2-[2-terc-butoxi-1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-5- metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona; 3-(3-metilo-fenilo)-5-metilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4- ona; 2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3-(3-metilo-fenilo)-5-metilo-3H-quinazolina-4-ona; 3-(3-cloro-fenilo)-5- metilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3-(3-
clorofenilo)-5-metilo-3H-quinazolina-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-2-hidroxi-etilo]-5-metilo-3-fenilo-3H- quinazolina-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3-(3-fluoro-fenilo)-3-H-quinazolina-4-ona; 2-[1-(2-amino- 9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3-(2,6-difluoro-fenilo)-3H-quinazolina-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-propilo]-5- fluoro-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona; 5-cloro-3-(3-fluoro-fenilo)-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4- ona; 2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo]-5-cloro-3-(3-fluoro-fenilo)-3H-quinazolina-4-ona; 3-fenilo-2-[1-(9H- purina-6-ilamina)-etilo]-5-trifluorometilo-3H-quinazolina-4-ona; 3-(2,6-difluoro-fenilo)-5-metilo-2-[1-(9H-purina-6- ilamino)-propilo]-3H-quinazolina-4-ona; 3-(2,6-difluoro-fenilo)-5-metilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-
quinazolina-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-propilo]-3-(2,6-difluorofenilo)-5-metilo-3H-quinazolina-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3-(2,6-difluoro-fenilo)-5-metilo-3H-quinazolina-4-ona; 3-(3,5-dicloro-fenilo)-
5- metilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona; 3-(2,6-dicloro-fenilo)-5-metilo-2-[1-(9H-purina-6-
ilamino)-etilo]-3H-quinazol-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3-(2,6-dicloro-fenilo)-5-metilo-3H-
quinazolina-4-ona; 5-cloro-3-fenilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-propilo]-3H-quinazolina-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H- purina-6-ilamino)-propilo]-5-cloro-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona; 5-metilo-3-fenilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-butilo]- 3H-quinazolina-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-butilo]-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona; 2-[1-(2- amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3-(3,5-diclorofenilo)-5-metilo-3H-quinazolina-4-ona; 5-metilo-3-(3-morfolina-4- ilmetilo-fenilo)-2-[1-(9H-purina-6-ilamino-etilo]-3H-quinazolina-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo]-5- metilo-3-(3-morfolina-4-ilmetilo-fenilo)-3H-quinazolina-4-ona; 2-[1-(5-bromo-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-ilamino)- etilo]-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona; 5-metilo-2-[1-(5-metilo-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-ilamino)-etilo]-3- fenilo-3H-quinazolina-4-ona; 2-[1-(5-fluoro-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-ilamino)-etilo]-5-metilo-3-fenilo-3H- quinazolina-4-ona; 2-[2-hidroxi-1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona; 3-(3,5-difluorofenilo)-5- metilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-propilo]-3H-quinazolina-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-propilo]-3-(3,5- difluoro-fenilo)-5-metilo-3H-quinazolina-4-ona; 3-(3,5-difluoro-fenilo)-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-
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4-ona; 2-[1 -(5-bromo-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-ilamino)-etilo]-3-(3-fluoro-fenilo)-5-metilo-3H-quinazolina-4-ona; (3-fluoro-fenilo)-5-metilo-2-[1 -(5-metilo-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-ona; 3-fenilo-2-[1 - (9H-purina-6-ilamino)-propilo]-3H-quinazolina-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3-(3,5-difluoro-fenilo)- 3H-quinazolina-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-propilo]-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona; 6,7-difluoro-3- fenilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona; 6-fluoro-3-(3-fluoro-fenilo)-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)- etilo]-3H-quinazolina-4-ona; 2-[4-dietilamino-1-(9H-purina-6-ilamino)-butilo]-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona; 3- fenilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona;
3- (3,5-difluoro-fenilo)-5-metilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona; 5-fluoro-2-[1-(2-fluoro-9H-
purina-6-ilamino)-etilo]-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona; 3-(3-fluoro-fenilo)-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-
quinazolina-4-ona; 5-cloro-3-(3,5-difluoro-fenilo)-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-propilo]-3H-quinazolina-4-ona; 3-(2,6- difluoro-fenilo)-5-metilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona; 3-(2,6-difluoro-fenilo)-2-[1-(9H-purina-
6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona; 5-Metilo-3-fenilo-2-[3,3,3-trifluoro-1-(9H-purina-6-ilamino)-propilo]-3H-
quinazolina-4-ona; 3-(3-hidroxi-fenilo)-5-metilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona; 3-(3-metoxi- fenilo)-5-metilo-2-{1-[9H-purina-6-ilamino]-etilo}-3H-quinazolina-4-ona; 3-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilo]-5-metilo-2- {1-[9H-purina-6-ilamino]-etilo}-3H-quinazolina-4-ona; 3-(3-cidopropilmetoxi-fenilo)-5-metilo-2-{1-[9H-purina-6-
ilamino]-etilo}-3H-quinazolina-4-ona; 5-metilo-3-(3-prop-2-iniloxi-fenilo)-2-{1-[9H-purina-6-ilamino]-etilo}-3H-
quinazolina-4-ona; 2-(1-[2-amino-9H-purina-6-ilamino] etilo}-3-(3-hidroxifenil)-5-metilo-3H-quinazolina-4-ona; 2-{1-[2- amino-9H-purina-6-ilamino-9H-purina-6-ilmetilo)-3-(3-metoxifenil)-5-metilo-3H-quinazolina-4-ona; Namino]etilo}-3-(3- ciclopropilmetoxi-fenilo)-5-metilo-3H-quinazolina-4-ona; 2-{1 -[2-amino-9H-purina-6-ilamino] etilo} 5-metilo-3-(3-prop-
2-iniloxi-fenilo)-3H-quinazolina-4-ona; 3-(3-etinilo-fenilo)-5-metilo-2-[1-(9H-Purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4- ona; 3-{5-metilo-4-oxo-2-[1 -(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-4H-quinazolina-3-ilo}-benzonitrilo; 3-{5-metilo-4-oxo-2-{1 -[9H- purina-6-ilamino)-etilo]-4H-quinazolina-3-ilo}-benzamida; 3-(3-acetilo-fenilo)-5-metilo-2-{1-[9H-purina-6-ilamino]-etilo}- 3H-quinazolina-4-ona; 2-(3-(5-metilo-4-oxo-2-{1-[9H-purina-6-ilamino]-etilo}-4H-quinazolina-3-ilo-fenoxiacetamida; 5- metilo-2-{ 1-[9H-purina-6-ilamino]-etilo}-3-[3-(tetrahidropurano-4-iloxi)-fenilo]-3H-quinazolina-4-ona; 3-[3-(2- metoxietoxi )-fenilo]-5-metilo-2-[1 -(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona; 6-fluoro-2-[1 -(9H-purina-6 3-[(3- dimetilamino-propoxi)-fenilo]-3H-quinazolina-4-ona; 5-metilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3-(3-etinilo-fenilo)-5-metilo-3H-quinazolina-4-ona; 3-{2-[1-(2-amino-9H- purina-6-ilamino) Etilo]-5-metilo-4-oxo-4H-quinazolina-3-ilo}-benzonitrilo; 3-{2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo]-
4- oxo-4H-quinazolina-3-ilo}-benzamida; 3-{2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo]-5-metilo-4-oxo-4H 5-metilo-3-(3- morfolina-4-ilo-fenilo)-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-Quinazolina-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)- etilo]-5-metilo-3-(3-morfolina-4-ilfenil) 4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3-[3-(2-metoxi-etoxi)-fenilo]-5- metilo-3H-quinazolina-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilo]-5-metilo-3H- quinazolina-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-but-3-inilo]-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona; 2-(1-(2- amino-9H-purina-6-ilamino)-but-3-inilo]-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona; 5-cloro-3-, 5-difluoro-fenilo)-2-[1-(9H- purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona 2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-propilo]-5-cloro-3-(3,5-difluoro- fenilo)-3H-quinazolina-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purina-6--etilo]-5-cloro-3-(3,5-difluorofenilo)-3H-quinazolina-4-ona; 3- (3,5-difluoro-fenilo)-6-fluoro-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona; 5-cloro-3-(2,6-difluoro-fenilo)-2-[1- (9H-purina-6-ilamino)-propilo]-3H-quinazolina-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-propilo]-5-cloro-3-(2,6- difluoro-)-3H-quinazolina-4-ona, 5-metilo-3-fenilo-2-[1-(9H-purina-6-iloxi)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona.
[0060] Los metodos descritos se pueden practicar utilizando compuestos que exhiben actividad inhibidora de PI3K5. En particular, los procedimientos descritos pueden ser practicados usando compuestos que tienen la formula estructural general (I):
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donde
X y Y, independientemente, son N o CR c’
Z es NR 7 u O; ;
R 1 son los mismos y son hidrogeno, halo, o Ci-3alquilo;
R 2 y R 3’ independientemente, son hidrogeno, halo, o Ci-3alquilo;
R4es hidrogeno, halo, ORa’ CN, C2-6alquinilo, C (=O) Ra’ C (=O) NRaRb C3-6heterocicloalquilo, Ci-3alquilenoC3- 6heterocicloalquilo, OCi-3alquilenoORa, OCi-3alquilenoNRaRb’ OCi-3alquilenoC3-6 cicloalquilo, OC3-
6heterocicloalquilo, OCi-3alquilenoC=CH, o OCi-3alquilenoC(=O) NRaRb;
R 5 es Ci-3alquilo’ CH2CF3, fenilo, CH2CECH, Ci-3alquilenoORe, Ci-4alquilenoNR R, o Ci-4alquilenoNHC(=O) ORa’ ;
R 6 es hidrogeno, halo, o NRaRb;
R 7 es hidrogeno o R 5 y R 7 se toman junto con los atomos a los que estan que se enrosca para formar un anillo saturado de cinco o seis miembros;
R 8 es Ci-3alquilo’ halo, CF3’ o CH2C3-6heterocicloalquilo; n es 0, i, o 2;
Ra es hidrogeno, Ci-4alquilo’ o CH2C6H5;
Rb es hidrogeno o Ci-3alquilo; y RC es hidrogeno, Ci_3alquilo’ o halo,
en el que cuando los grupos R i son diferentes de hidrogeno, R 2 y R4son los mismos;
O una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato (por ejemplo, hidrato) del mismo.
[0061] Los compuestos de la presente invencion son inhibidores selectivos de la actividad PI3K5. Los compuestos muestran inhibicion de PI3K5 en ensayos bioqulmicos, y alteran selectivamente la funcion de celulas que expresan PI3K5 en ensayos basados en celulas. Como se describe en este documento, los presentes compuestos han demostrado una capacidad para inhibir ciertas funciones en neutrofilos y otros leucocitos, asl como funciones de osteoclastos.
[0062] Los compuestos descrita en este documento tienen las formulas generales estructurales (I) o (II), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo:
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en la que X, Y, Z, R 1 a traves de R 8’ R, Rb, RC y n son como se definen anteriormente.
[0063] Exhibiendo aumento de la potencia en relacion con otros compuestos son compuestos en los que R 8 es Ci- 3alquiio’ F, Cl, o CF3' Como alternativa, n es 0 (de manera que no hay R 8 sustituyente).
[0064] Exhibiendo este aumento de potencia, X e Y, independientemente, son N o CH. Ademas, exhibiendo mayor potencia, X es N e Y es CH. Alternativamente, X e Y pueden ser CH. Exhibiendo ademas una mayor potencia, R 6 es hidrogeno, halo, o NH2'
[0065] Inesperadamente, potencia contra PI3K5 se conserva cuando R 1 es el mismo. En las formulas estructurales
(l) y (II), R 2 y R4pueden diferir, siempre que R 1 es H. Cuando R1 es H, la libre rotacion esta permitida de forma inesperada sobre el enlace que conecta el anillo de fenilo sustituyente al anillo de quinazolina, y los compuestos no presentan ventajosamente atropisomerismo (es decir, se evita la formacion de diastereomeros multiples). Alternativamente, R 2 y R4pueden ser los mismos de tal manera que los compuestos ventajosamente no exhiben atropisomerismo.
[0066] Tal como se utiliza aqul, el termino “alquilo” se define como de cadena lineal y grupos de hidrocarburo que contienen el numero indicado de atomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, y de cadena lineal y grupos propilo y butilo ramificados.
[0067] Los terminos “C1-3alquileno” y “C1-4alquileno” se definen como grupos hidrocarburo que contienen el numero indicado de atomos de carbono y un hidrogeno menos que el grupo alquilo correspondiente.
[0068] El termino “C2-6alquinilo” se define como un grupo hidrocarburo que contiene el numero indicado de atomos de carbono y un triple enlace carbono-carbono.
[0069] El termino “C3-6cicloalquilo” se define como un grupo hidrocarburo clclico que contiene el numero indicado de atomos de carbono.
[0070] El termino “C2-6heterocicloalquilo” se define de manera similar como cicloalquilo, excepto el anillo contiene uno o dos heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en O, NRa’ y S.
[0071] El termino “halo” se define como fluoro, bromo, cloro y yodo.
[0072] En realizaciones preferidas, Z es NR 7, Y el sistema de anillos biclclico que contiene X e Y es
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[0073] En otras realizaciones preferidas, R 1 es hidrogeno, fluor, cloro, metilo o
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R 2 es hidrogeno, metilo, cloro, o fluoro; R3es hidrogeno o fluoro; R 6 es NH2’ hidrogeno o fluoro; R 7 es hidrogeno o R 5 y R 7 se toman conjuntamente para formar
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R 8 es metilo, trifluorometilo, cloro, o fluoro; R4es hidrogeno, fluoro, cloro, OH, OCH3’ OCH2CECH, O(CH2)2N(CH3)2, C(=O)CH3’ CeCH, CN, C(=O)NH2’ OCH2C(=O)NH2’ O(CH2)2OCHs O(CH2)2N(CH3)2,
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y R 5 es metilo, etilo, propilo, fenilo, CH2OH, CH2OCH2C6H5 CH2CF3’ CH2OC(CH3)3, CH2CECH, (CH2)3N(C2H5)2 (CH2)3NH2, (CH2)4NH2’ (CH2)3NHC(=O)OCH2C6H5, O(CH2)4NHC(=O)OCH2C6H5; Rc es hidrogeno, metilo, fluoro, o bromo; y n es 0 o 1.
[0074] En general se acepta que los sistemas biologicos pueden exhibir respuestas que son muy sensibles a la naturaleza estereoqulmica absoluta de los compuestos a los que estan expuestos. Vease, EJ Ariens, Medicinal Research Reviews, 6: 451-66 (1986); EJ Ariens, Medicinal Research Reviews, 7: 367-87 (1987); KW Fowler, Handbook of Stereoisomers: Therapeutic Drugs, CRCPress, editado por Donald P. Smith, pp. 35-63 (1989); Y S.C, Stinson, Chemical and Engineering News, 75: 38-70 (1997).
[0075] Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion incluyen todos los estereoisomeros e isomeros geometricos posibles de los compuestos de formula estructural (I), e incluyen no solo los compuestos racemicos, sino tambien los isomeros opticamente activos. En realizaciones preferidas, un compuesto de la presente invencion es el enantiomero S.
[0076] Cuando se desea un compuesto de formula estructural (I) como un solo enantiomero, se puede obtener ya sea por resolution del producto final o por slntesis estereoespeclfica a partir de cualquiera de los materiales de partida isomericamente puro o el uso de un reactivo auxiliar quiral. Por ejemplo, vease Z. Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry, 8(6), paginas 883-88 (1997). La resolucion del producto final, de un producto intermedio o de un material de partida se puede conseguir por cualquier metodo adecuado conocido en la tecnica. Los estereoisomeros especlficos, en particular, los enantiomeros S de los compuestos de la invencion, muestran una excelente capacidad para inhibir la actividad quinasa de PI3K5.
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Metodos para identificar reguladores negativos de la actividad PI3K5
[0077] La protema PI3KS, as^ como fragmentos de los mismos que poseen la actividad biologica, se pueden utilizar para el cribado de compuestos inhibidores putativos en cualquiera de una variedad de tecnicas de deteccion de drogas. Un inhibidor de PI3KS es un compuesto que disminuye o suprime la capacidad de PI3KS para realizar cualquiera de sus funciones biologicas. Un ejemplo de tales compuestos es un agente que disminuye la capacidad de un polipeptido PI3KS para fosforilar fosfatidilinositol o para dirigir estructuras apropiadas dentro de una celula. La selectividad de un compuesto que regula negativamente la actividad de PI3KS puede evaluarse comparando su actividad en la PI3KS con su actividad en otras protemas. Los inhibidores selectivos incluyen, por ejemplo, anticuerpos y otras protemas o peptidos que se unen espedficamente a un polipeptido PI3KS, oligonucleotidos que se unen espedficamente a PI3KS y otros compuestos no peptidos (por ejemplo, moleculas organicas aisladas o sinteticas) que interaction espedficamente con los polipeptidos PI3Ks. Los inhibidores tambien incluyen compuestos como se describieron anteriormente, pero que interaccionan con una pareja de union espedfica de polipeptidos PI3KS.
[0078] Objetivos actualmente preferidos para el desarrollo de los inhibidores selectivos de res PI3KS incluyen, por ejemplo:
(1) Regiones citoplasmaticas de polipeptidos PI3KS que contactan con otras protemas y/o localizan PI3KS
dentro de una celula;
(2) Regiones de polipeptidos PI3KS que se unen a parejas de union espedficas;
(3) Regiones de los polipeptidos PI3Ks que se unen al sustrato;
(4) Sitios reguladores alostericos de los polipeptidos PI3KS que pueden o pueden no interactuar directamente
con el sitio activo tras la senal reguladora;
(5) Regiones de los polipeptidos PI3KS que median la multimerizacion.
Por ejemplo, un objetivo para el desarrollo de moduladores es la interaccion reguladora identificada de p85 con p1105, que puede estar implicada en la activacion y/o localizacion subcelular del resto p1105. Todavfa otros moduladores selectivos incluyen aquellos que reconocen secuencias de nucleotidos de regulacion espedficas o secuencias codificadoras de PI3KS. Los moduladores de la actividad PI3KS pueden ser terapeuticamente utiles en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades y condiciones fisiologicas en las que esta implicada la actividad aberrante de PI3KS.
[0079] De acuerdo con ello, se da a conocer en este documento metodos de caracterizar la potencia de un compuesto de ensayo como un inhibidor de polipeptido PI3KS, metodo que comprende las etapas de (a) medicion de la actividad de un polipeptido PI3KS en presencia de un compuesto de ensayo dijo; (b) comparar la actividad del polipeptido 8 de PI3K en presencia del compuesto de ensayo con la actividad del polipeptido PI3KS en presencia de una cantidad equivalente de un compuesto de referencia (por ejemplo, un compuesto que tiene una potencia conocida contra PI3KS), en el que una actividad menor del polipeptido P13KS en presencia del compuesto de ensayo que en presencia de la referencia indica que el compuesto de ensayo es un inhibidor mas potente que el compuesto de referencia y una mayor actividad del polipeptido PI3KS en presencia del compuesto de ensayo que en presencia de la referencia indica que el compuesto de ensayo es un inhibidor menos potente que el compuesto de referencia.
[0080] Se describen en este documento metodos de caracterizar la potencia de un compuesto de ensayo como un inhibidor de polipeptidos PI3KS, comprendiendo las etapas de (a) determinar una cantidad de un compuesto de referencia (por ejemplo, un compuesto inhibidor de PI3KS de la divulgacion) que inhibe una actividad de un polipeptido PI3KS mediante un porcentaje de referencia de inhibicion, definiendo con ello una cantidad inhibidora de referencia para el compuesto de referencia; (b) determinar una cantidad de un compuesto de ensayo que inhibe una actividad de un polipeptido PI3KS mediante un porcentaje de referencia de inhibicion, definiendo de este modo una cantidad inhibidora de referencia para el compuesto de ensayo; (c) comparar la cantidad inhibidora de referencia para el compuesto de ensayo con la cantidad inhibidora de referencia para el compuesto de referencia, en la que una cantidad inhibidora de referencia inferior para el compuesto de ensayo que para el compuesto de referencia indica que el compuesto de ensayo es un inhibidor mas potente que la referencia y una cantidad inhibidora de referencia mas alta para el compuesto de ensayo que para el compuesto de referencia indica que el compuesto de ensayo es un inhibidor menos potente que el compuesto de referencia. En un aspecto, el metodo utiliza una cantidad inhibidora de referencia, que es la cantidad del compuesto que inhibe la actividad del polipeptido PI3KS por 50%, 60%, 70%, o un 80%. En otro aspecto, el metodo emplea una cantidad inhibidora de referencia que es la cantidad del compuesto que inhibe la actividad del polipeptido PI3KS en un 90%, 95% o 99%. Estos metodos comprenden la determinacion de la cantidad inhibidora de referencia de los compuestos en un ensayo bioqmmico in vitro, en un ensayo basado en celulas in vitro, o en un ensayo in vivo.
[0081] Se describe en la presente memoria metodos de identificacion de un inhibidor de la actividad P13KS, que comprende las etapas de (i) la actividad de un polipeptido PI3KS en presencia y ausencia de un compuesto de prueba de medicion, y (ii) la identificacion como un inhibidor de una prueba de compuesto que disminuye la actividad
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PI3K8 y que compite con un compuesto de la descripcion para la union a PI3K5. Ademas, se describen metodos para identificar compuestos que inhiben la actividad Pl3K8, que comprende las etapas de (i) poner en contacto un polipeptido PI3K8 con un compuesto de la descripcion en presencia y ausencia de un compuesto de ensayo, y (ii) identificar un compuesto de ensayo como un compuesto inhibidor de la actividad PI3K8 en la que el compuesto compite con un compuesto de la invencion para la union a PI3K8. Por lo tanto, la descripcion proporciona un metodo para cribar candidatos inhibidores de la actividad PI3K8 y/o para confirmar el modo de accion de tales inhibidores de candidatos. Tales metodos pueden emplearse contra otras isoformas de PI3K en paralelo para establecer actividad comparativa del compuesto de ensayo con las isoformas y/o con respecto a un compuesto de la invencion.
[0082] En estos metodos, el polipeptido PI3K8 puede ser un fragmento de p1105 que exhibe actividad de quinasa, es decir, un fragmento que comprende el sitio catalftico de p1105. Alternativamente, el polipeptido PI3K8 puede ser un fragmento del dominio de union p1105 de p85 y proporciona un metodo para identificar moduladores alostericos de PI3K8. Los metodos pueden emplearse en celulas que expresan celulas que expresan PI3K8 o sus subunidades, ya sea de forma endogena o exogena. Por consiguiente, el polipeptido empleado en tales metodos puede estar libre en solucion, fijado a un soporte solido, modificado para ser mostrado en una superficie celular o localizado intracelularmente. Se puede medir la modulacion de la actividad o la formacion de complejos de union entre el polipeptido PI3K8 y el agente que se esta ensayando.
[0083] Los polipeptidos PI3K humanos son susceptibles a ensayos de diagnostico de alto rendimiento bioqmmicos o basados en celulas (HTS) de acuerdo con metodos conocidos y practicados en la tecnica, incluyendo sistemas de ensayo de melanoforos para investigar interacciones receptor-ligando, sistemas de ensayo basados en levaduras y sistemas de expresion de celulas de mamfferos. Para una revision, vease Jayawickreme et al., Curr Opin Biotechnol, 8: 629-34 (1997). Los ensayos HTS automatizados y miniaturizados tambien se comprenden como se describe, por ejemplo, en Houston et al., Curr Opin Biotechnol, 8: 734-40 (1997).
[0084] Tales ecnsayos HTS se usan para examinar bibliotecas de compuestos para identificar compuestos particulares que exhiben una propiedad deseada. Se puede usar cualquier biblioteca de compuestos, incluyendo bibliotecas qrnmicas, bibliotecas de productos naturales y bibliotecas combinatorias que comprenden oligopeptidos, oligonucleotidos u otros compuestos organicos aleatorios o disenados. Las bibliotecas qrnmicas pueden contener compuestos conocidos, analogos estructurales propietarios de compuestos conocidos, o compuestos que se identifican a partir de la seleccion de productos naturales.
[0085] Las bibliotecas de productos naturales son colecciones de materiales aislados de fuentes naturales, por lo general, microorganismos, animales, plantas, u organismos marinos. Los productos naturales se aislan de sus fuentes por fermentacion de microorganismos, seguido por aislamiento y extraccion de los caldos de fermentacion o por extraccion directa de microorganismos o tejidos (plantas o animales). Las bibliotecas de productos naturales incluyen poliquetidos, peptidos no ribosomicos y variantes (incluyendo variantes que no aparecen en la naturaleza) de los mismos. Para una revision, vease Cane et al., Science, 282: 63-68 (1998).
[0086] Las bibliotecas combinatorias se componen de un gran numero de compuestos relacionados, tales como peptidos, oligonucleotidos, u otros compuestos organicos como una mezcla. Tales compuestos son relativamente sencillos de disenar y preparar mediante protocolos de smtesis automatizados tradicionales, PCR, clonacion o metodos de smtesis patentados. De particular interes son las bibliotecas combinatorias de peptidos y oligonucleotidos.
[0087] Todavfa otras bibliotecas de interes incluyen peptidos, protemas, peptidomimeticos, coleccion sintetica multiparalela, recombinatoria, y bibliotecas de polipeptidos. Para una revision de la qrnmica combinatoria y las bibliotecas creadas por la misma, vease Myers, Curr Opin Biotechnol, 8: 701-07 (1997).
Usos Terapeuticos de los inhibidores
Actividad de PI3K5
[0088] La invencion proporciona un compuesto como el definido en las reivindicaciones para su uso en un metodo para inhibir selectivamente o espedficamente la actividad PI3K5 terapeuticamente o profilacticamente usando compuestos de la invencion. El metodo comprende administrar un inhibidor selectivo o espedfico de la actividad de PI3K5 a un individuo que lo necesite en una cantidad suficiente para inhibir la actividad de PI3K5. El compuesto se puede emplear para tratar seres humanos o animales que sufren o esten sujetos a una afeccion cuyos smtomas o patologfa esten mediados por la expresion o actividad de PI3K5.
[0089] “Tratar”, como se usa aqrn se refiere a la prevencion de que un trastorno se produzca en un animal que puede estar predispuesto a la enfermedad, pero todavfa no se ha diagnosticado; inhibir la enfermedad, es decir, detener su desarrollo; aliviar la enfermedad, es decir, provocar su regresion; o aliviar la enfermedad, es decir, la reduccion de la gravedad de los smtomas asociados con el trastorno. “Desorden” pretende abarcar trastornos medicos, enfermedades, condiciones, smdromes, y similares, sin limitacion.
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[0090] Los compuestos de la invencion para uso en los metodos abarcan varios modos de tratamiento de un sujeto animal, preferiblemente un mai^ero, mas preferiblemente un primate, y aun mas preferiblemente un ser humano. Entre los animales mai^eras que se pueden tratar son, por ejemplo, los seres humanos; los animales de compafua (mascotas), incluyendo perros y gatos; animales de granja, incluyendo vacas, caballos, ovejas, cerdos y cabras; animales de laboratorio, incluyendo ratas, ratones, conejos, cobayas, y primates no humanos; y las muestras zoologicas. Animales no mairnferos incluyen, por ejemplo, aves, peces, reptiles y anfibios.
[0091] Un compuesto para su uso en metodos de la presente invencion se puede emplear para tratar sujetos, terapeuticamente o profilacticamente, que sufren de, o estan sujetos a, un trastorno inflamatorio. Un aspecto de la presente invencion se deriva de la participacion de PI3K5 en la mediacion de los aspectos del proceso inflamatorio. Sin pretender estar limitado por ninguna teona, se teoriza que, debido a la inflamacion implica procesos tfpicamente mediados por leucocitos (por ejemplo, neutrofilos o linfocitos) de activacion y transmigracion quimiotactica, y porque PI3K5 puede mediar estos fenomenos, los antagonistas de PI3K5 se pueden utilizar para suprimir las lesiones asociadas con la inflamacion.
[0092] “Trastorno inflamatorio”, como se usa aqrn, puede referirse a cualquier enfermedad, trastorno, o smdrome en el cual una respuesta inflamatoria excesiva o no regulada conduce a los smtomas excesivos inflamatorios, dano de tejido huesped o perdida de la funcion del tejido. “Trastorno inflamatorio” tambien se refiere a un estado patologico mediado por la afluencia de leucocitos y/o la quimiotaxis de neutrofilos.
[0093] “Inflamacion”, como se usa aqrn, se refiere a una respuesta localizada, protectora, provocada por lesion o destruccion de tejidos, que sirve para destruir, diluir o emparedar (secuestrar) tanto el agente perjudicial como el tejido lesionado. La inflamacion se asocia con una afluencia de leucocitos y/o la quimiotaxis de neutrofilos. La inflamacion puede ser resultado de la infeccion por organismos patogenos y virus, y de medios no infecciosos como traumatismos o la reperfusion despues de un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular, la respuesta inmune a un antfgeno extrano, y las respuestas autoinmunes. Por consiguiente, los trastornos inflamatorios susceptibles de la invencion abarcan los trastornos asociados con reacciones del sistema de defensa espedfico, asf como con reacciones del sistema de defensa no espedfico.
[0094] Tal como se utiliza aqrn, el termino “sistema de defensa espedfico” se refiere al componente del sistema inmune que reacciona a la presencia de antfgenos espedficos. Ejemplos de inflamacion resultante de una respuesta del sistema de defensa espedfico incluyen la respuesta a antfgenos extranos clasica, enfermedades autoinmunes, y la respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado mediada por celulas T. Las enfermedades inflamatorias cronicas, el rechazo de tejido trasplantado solido y organos, por ejemplo, trasplantes de rinon y de medula osea, y enfermedad de injerto contra huesped (EICH), son otros ejemplos de reacciones inflamatorias del sistema de defensa espedfico.
[0095] El termino “sistema de defensa inespedfico” como se usa en el presente documento se refiere a trastornos inflamatorios que estan mediadas por los leucocitos que son incapaces de memoria inmunologica (por ejemplo, granulocitos y macrofagos). Ejemplos de inflamacion que resultan, al menos en parte, de una reaccion del sistema de defensa no espedfico incluyen la inflamacion asociada con condiciones tales como smdrome de dificultad respiratoria (SDRA) adulto (agudo) o multiples smdromes de lesion de organos; lesion por reperfusion; glomerulonefritis aguda; artritis reactiva; dermatosis con componentes inflamatorios agudos; meningitis purulenta aguda u otros trastornos inflamatorios del sistema nervioso central, tales como accidente cerebrovascular; lesion termica; enfermedad inflamatoria intestinal; smdromes asociados de transfusion de granulocitos; y toxicidad inducida por citoquinas.
[0096] “Enfermedad autoinmune”, como se usa en el presente documento se refiere a cualquier grupo de trastornos en los que la lesion tisular esta asociada con respuestas humorales o mediadas por celulas a propios constituyentes del cuerpo. “La enfermedad alergica” tal como se utiliza aqrn se refiere a cualquier smtoma, dano a los tejidos, o perdida de la funcion del tejido resultante de la alergia. “Enfermedad artntica” como se usa en el presente documento se refiere a cualquier enfermedad que se caracteriza por lesiones inflamatorias de las articulaciones atribuibles a una diversidad de etiologfas. “Dermatitis” tal como se utiliza aqrn se refiere a cualquiera de una gran familia de enfermedades de la piel que se caracteriza por la inflamacion de la piel atribuible a una diversidad de etiologfas. “Rechazo al trasplante” como se usa en el presente documento se refiere a cualquier reaccion inmunologica dirigida contra tejido injertado, como organos o celulas (por ejemplo, medula osea), caracterizada por una perdida de funcion de los tejidos injertado y circundantes, dolor, hinchazon, leucocitosis y trombocitopenia.
[0097] Los compuestos para uso en metodos terapeuticos de la presente invencion incluyen metodos para el tratamiento de trastornos asociados con la activacion de celulas inflamatorias. “Activacion celular inflamatoria” se refiere a la induccion por un estfmulo (incluyendo, pero no limitado a, citoquinas, antfgenos, o autoanticuerpos) de una respuesta celular proliferativa, la produccion de mediadores solubles (incluyendo pero no limitado a, citoquinas, radicales de oxfgeno, enzimas, prostanoides o aminas vasoactivas), o expresion superficial celular de los numeros de mediadores nuevos o mayores (incluyendo, pero no limitado a antfgenos principales de histocompatibilidad o moleculas de adhesion celular) en celulas inflamatorias (incluyendo pero no limitado a monocitos, macrofagos, linfocitos T, linfocitos B, granulocitos (es decir, leucocitos polimorfonucleares, tales como neutrofilos, basofilos y
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eosinofilos), mastocitos, celulas dendnticas, celulas de Langerhans y celulas endoteliales). Se apreciara por las personas expertas en la tecnica que la activacion de uno o una combinacion de estos fenotipos en estas celulas puede contribuir a la iniciacion, perpetuacion o exacerbacion de un trastorno inflamatorio.
[0098] Se han encontrado que los compuestos de la presente invencion inhuben la liberacion de superoxido por los neutrofilos. El superoxido es liberado por los neutrofilos en respuesta a cualquiera de una variedad de estimulos, incluyendo senales de infeccion, como un mecanismo de la muerte celular. Por ejemplo, la liberacion de superoxido se sabe que esta inducida por el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), que se libera por macrofagos, mastocitos y linfocitos tras el contacto con componentes de la pared celular bacteriana tales como lipopolisacarido (LPS). TNFa es un activador potente y extraordinariamente promiscuo de los procesos inflamatorios, esta involucrado en la activacion de neutrofilos y otros diversos tipos de celulas, la induccion de leucocitos/adhesion de celulas endoteliales, pirexia, la produccion mejorada de MHC de clase I, y la estimulacion de la angiogenesis. Alternativamente, la liberacion de superoxido puede ser estimulada por formilo-Met-Leu-Phe (fMLP) u otros peptidos bloqueados en el extremo N-terminal por la metionina formilada. Tales peptidos normalmente no se encuentran en eucariotas, pero son fundamentalmente caractensticos de las bacterias, y senalan la presencia de bacterias en el sistema inmune. Los leucocitos que expresan el receptor de fMLP, por ejemplo, neutrofilos y macrofagos, son estimulados para migrar hasta los gradientes de estos peptidos (es decir, de quimiotaxis) hacia el lugar de la infeccion. Como se ha demostrado en el presente documento, los compuestos de la presente invencion inhiben la liberacion estimulada de superoxido por los neutrofilos en respuesta a TNFa o fMLP. Otras funciones de los neutrofilos, entre ellas la exocitosis y la migracion quimiotactica estimulada dirigida, tambien se han demostrado inhibirse por los inhibidores de PI3K8 de la invencion. De acuerdo con ello, se puede esperar que los compuestos de la presente invencion sean utiles en el tratamiento de trastornos, tales como trastornos inflamatorios, que estan mediados por cualquiera o todas estas funciones de los neutrofilos.
[0099] La presente invencion permite procedimientos de tratamiento de enfermedades como enfermedades de artritis, tales como artritis reumatoide, artritis monoarticular, osteoartritis, artritis gotosa, espondilitis; enfermedad de behcet; sepsis, choque septico, choque endotoxico, sepsis gram negativa, septicemia gram positiva, y el smdrome de choque toxico; el smdrome de lesion multiple de organos secundarios a la septicemia, traumatismo o hemorragia; trastornos oftalmicos, tales como conjuntivitis alergica, conjuntivitis vernal, uveitis y oftalmopatia tiroidea asociada; granuloma eosinofflico; trastornos pulmonares o respiratorios, tales como asma, bronquitis cronica, rinitis alergica, ARDS, enfermedad inflamatoria pulmonar cronica (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva cronica,), silicosis, sarcoidosis pulmonar, pleuresfa, alveolitis, vasculitis, enfisema, neumoma, bronquiectasia, y toxicidad de oxfgeno pulmonar; lesion por reperfusion del miocardio, cerebro o extremidades; la fibrosis, como la fibrosis qrnstica; formacion de queloides o formacion de tejido cicatricial; aterosclerosis; enfermedades autoinmunes, tales como lupus eritematoso sistemico (SLE), tiroiditis autoinmune, esclerosis multiple, algunas formas de diabetes, y el smdrome de Reynaud; trastornos de rechazo de trasplantes, tales como GVHD y rechazo del aloinjerto; glomerulonefritis cronica; enfermedades inflamatorias del intestino, como la enfermedad cronica inflamatoria del intestino (CIBD), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y enterocolitis necrotizante; dermatosis de inflamacion, tal como dermatitis de contacto, dermatitis atopica, psoriasis, o urticaria; fiebre y mialgias debidas a la infeccion; trastornos centrales o perifericos del sistema nervioso inflamatorio, tales como la meningitis, encefalitis, y el cerebro o lesiones de medula espinal debido a un trauma menor; smdrome de sjogren; enfermedades que implican diapedesis de leucocitos; hepatitis alcoholica; neumoma bacteriana; enfermedades mediadas por complejos antfgeno-anticuerpo; shock hipovolemico; diabetes mellitus de tipo I; hipersensibilidad aguda y retardada; estados de la enfermedad debido a la discrasia de leucocitos y la metastasis; lesion termica; smdromes de granulocitos transfusionados asociados; y toxicidad inducida por citoquinas.
[0100] Los compuestos para su uso en un procedimiento pueden tener utilidad en el tratamiento de sujetos que padezcan de, o esten sujetos a, lesion por reperfusion, es decir, lesiones resultantes de situaciones en las que un tejido u organo experimenta un periodo de isquemia seguida de reperfusion. El termino “isquemia” se refiere a anemia tisular localizada debida a la obstruccion del flujo de entrada de sangre arterial. La isquemia transitoria seguida por reperfusion caractensticamente resulta en la activacion de neutrofilos y la transmigracion a traves del endotelio de los vasos sangumeos en la zona afectada. La acumulacion de neutrofilos activados a su vez resulta en la generacion de metabolitos reactivos de oxfgeno, que danan los componentes del tejido u organo implicado. Este fenomeno de “dano por reperfusion” es comunmente asociado con condiciones tales como derrame cerebral vascular (incluida la isquemia global y focal), shock hemorragico, isquemia o infarto de miocardio, el trasplante de organos, y el vasoespasmo cerebral. Para ilustrar, la lesion por reperfusion se produce al termino de procedimientos de derivacion cardiaca o durante un paro cardiaco cuando el corazon, una vez impedido de recibir sangre, comienza a reperfundir. Se espera que la inhibicion de la actividad PI3K8 resulte en cantidades reducidas de la lesion por reperfusion en tales situaciones.
[0101] Con respecto al sistema nervioso, isquemia global se produce cuando el flujo sangumeo a todo el cerebro cesa durante un penodo. Isquemia global puede ser el resultado de un paro cardfaco. Isquemia focal se produce cuando una parte del cerebro se ve privada de su suministro de sangre normal. Isquemia focal puede resultar de la oclusion tromboembolttica de un vaso cerebral, lesion traumatica de la cabeza, edema o tumor cerebral. Aunque sea transitoriamente, tanto la isquemia global como focal puede causar dano neuronal generalizado. Aunque el dano del tejido nervioso se produzca horas o incluso dfas despues de la aparicion de la isquemia, algunos danos en el tejido
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nervioso permanente pueden desarrollarse en los minutos iniciales despues del cese del flujo sangumeo al cerebro.
[0102] La isquemia tambien puede ocurrir en el corazon en el infarto de miocardio y otros trastornos cardiovasculares en los que las arterias coronarias se han obstruido como resultado de la aterosclerosis, trombo, o espasmo. De acuerdo con ello, la invencion se cree que es util para el tratamiento del dano del tejido cardfaco, en particular los danos resultantes de la isquemia cardfaca o causado por la lesion de reperfusion en los mairnferos.
[0103] En otro aspecto, los inhibidores de PI3K8 selectivos de la presente invencion se pueden emplear para su uso en metodos de tratamiento de enfermedades de los huesos, especialmente enfermedades en las que la funcion de los osteoclastos es anormal o indeseable. Como se muestra a continuacion, los compuestos de la presente invencion inhiben la funcion de osteoclastos in vitro. En consecuencia, el uso de tales compuestos y otros inhibidores selectivos de la PI3K8 pueden ser de valor 1n en el tratamiento de la osteoporosis, enfermedad de Paget, y los trastornos de resorcion osea relacionados.
[0104] En un aspecto adicional, la presente invencion incluye compuestos de PI3K8 inhibador para su uso en metodos para inhibir el crecimiento o proliferacion de las celulas cancerosas de origen hematopoyetico, preferiblemente celulas de cancer de origen linfoide, y mas preferiblemente celulas de cancer relacionadas con o derivados de linfocitos B o linfocitos B progenitores. Los canceres susceptibles de tratamiento usando el metodo de la invencion incluyen, sin limitacion, linfomas, por ejemplo, las neoplasias malignas linfoides y tejidos reticuloendoteliales, tales como el linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkins, linfomas no Hodgkins, linfomas linfocitarios y similares; mielomas multiples; leucemias, tales como las leucemias linfocfticas, leucemias (mielogenas) mieloides cronicas, y similares. En una realizacion preferida, los presentes compuestos inhibidores PI3K8 se pueden utilizar para inhibir o controlar el crecimiento o la proliferacion de celulas de leucemia mieloide cronica (mielogena). Otras celulas cancerosas, de origen hematopoypetico o de otra manera, que expresan p1105 tambien se pueden tratar mediante la administracion de un inhibidor de PI3K8 de la presente invencion (C. Sawyer et al., Cancer Research, 63 (7), 1667-1675 (2003)).
[0105] En otro aspecto, la invencion incluye un compuesto para uso en un metodo para suprimir una funcion de los basofilos y/o mastocitos, con lo que permite el tratamiento de enfermedades o trastornos caracterizados por la actividad de mastocitos o basofilos excesivo y/o indeseable. De acuerdo con ello, un compuesto presente se puede utilizar para inhibir selectivamente la expresion o actividad de PI3K8 en los basofilos y/o mastocitos. Preferiblemente, el metodo emplea un inhibidor de PI3K8 en una cantidad suficiente para inhibir la liberacion de histamina estimulada por los basofilos y/o mastocitos. En consecuencia, inhibidores de PI3K8 presentes selectivos pueden ser de valor para el uso en el metodo de tratamiento de enfermedades caracterizadas por la liberacion de histamina, es decir, trastornos alergicos, incluyendo trastornos tales como la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), asma, ARDS, enfisema y trastornos relacionados.
Las composiciones farmaceuticas de
Inhibidores de actividad PI3K5
[0106] Un compuesto de la presente invencion se puede administrar como el producto qmmico puro, pero es tfpico, y preferible, para administrar el compuesto en forma de una composicion farmaceutica o formulacion. De acuerdo con ello, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un modulador de la actividad presente de PI3K8 y un vehroulo biocompatible farmaceutico, adyuvante, o vehroulo. La composicion puede incluir modulacion de actividad PI3K8 como el unico agente activo o en combinacion con otros agentes, tales como oligo- o polinucleotidos, oligo- o polipeptidos, farmacos, o hormonas mezcladas con un excipiente u otros vehroulos farmaceuticamente aceptables. Los portadores y otros ingredientes pueden considerarse farmaceuticamente aceptables en la medida en que sean compatibles con otros ingredientes de la formulacion y no perjudiciales para el receptor de los mismos.
[0107] Las tecnicas para la formulacion y administracion de composiciones farmaceuticas se pueden encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed., Mack Publishing Co, Easton, PA, 1990. Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se pueden fabricar utilizando cualquier metodo convencional, por ejemplo, mezcla, disolucion, granulacion, levigacion, emulsion, encapsulacion, atrapamiento, de hilatura por fusion, secado por pulverizacion o liofilizacion. Una formulacion farmaceutica optima se puede determinar por un experto en la tecnica dependiendo de la via de administracion y la dosificacion deseada. Tales formulaciones pueden influir en el estado ffsico, estabilidad, velocidad de liberacion in vivo, y la tasa de aclaramiento in vivo del agente administrado. Dependiendo de la condicion que se esta tratando, estas composiciones farmaceuticas se pueden formular y administrar sistemicamente o localmente.
[0108] Las composiciones farmaceuticas se formulan para contener vehroulos farmaceuticamente aceptables adecuados, y, opcionalmente, pueden comprender excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmaceuticamente. El modo de administracion determina generalmente la naturaleza de la portadora. Por ejemplo, las formulaciones para administracion parenteral pueden comprender soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Los vehroulos adecuados para administracion parenteral se pueden seleccionar de entre solucion salina, solucion salina tamponada, dextrosa,
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agua, y otras soluciones fisiologicamente compatibles. Los veldculos preferidos para la administracion parenteral son fisiologicamente tampones compatibles tales como solucion de Hanks, solucion de Ringer, o solucion salina fisiologicamente tamponada. Para el tejido o la administracion celular, penetrantes apropiados para la barrera particular a impregnarse se utilizan en la formulacion. Tales penetrantes generalmente se conocen en la tecnica. Para las preparaciones que comprenden protemas, la formulacion puede incluir materiales estabilizadores, tales como los polioles (por ejemplo, sacarosa) y/o agentes tensioactivos (por ejemplo, tensioactivos no ionicos), y similares.
[0109] Alternativamente, las formulaciones para uso parenteral pueden comprender dispersiones o suspensiones de los compuestos activos preparados como suspensiones de inyeccion oleosas apropiadas. Disolventes o vetnculos lipofilos adecuados incluyen aceites grasos, tales como aceite de sesamo, y esteres de acidos grasos sinteticos, tales como oleato de etilo o trigliceridos, o liposomas. Suspensiones de inyeccion acuosa pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspension, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol, dextrano, y sus mezclas. Opcionalmente, la suspension tambien puede contener estabilizantes o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparacion de soluciones muy concentradas. Polfmeros acuosos que proporcionan solubilizacion sensible al pH y/o liberacion sostenida del agente activo tambien se pueden utilizar como revestimientos o estructuras de la matriz, por ejemplo, polfmeros metacnlicos, tales como la serie EUDRAGIT® disponible de Rohm America Inc. (Pis-cataway, NJ). Las emulsiones, por ejemplo, aceite en agua y dispersiones de agua en aceite, tambien se pueden utilizar, opcionalmente estabilizadas por un agente emulsionante o dispersante (materiales activos de superficie; surfactantes). Las suspensiones pueden contener agentes tales como alcoholes etoxilados de isoestearilo, sorbitol polioxietileno y esteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidroxido de aluminio, bentonita, agar-agar, goma de tragacanto, y mezclas de los mismos.
[0110] Los liposomas que contienen el agente activo tambien se pueden emplear para la administracion parenteral. Los liposomas generalmente se derivan de fosfolfpidos u otras sustancias lipfdicas. Las composiciones en forma de liposomas pueden contener tambien otros ingredientes, tales como estabilizantes, conservantes, excipientes, y similares. Los lfpidos preferidos incluyen fosfolfpidos y colinas de fosfatidilos (lecitinas), tanto naturales como sinteticos. Los metodos de formacion de liposomas se conocen en la tecnica. Vease, por ejemplo, Prescott (Ed.), Methods in Cell Biology, vol. XIV, p. 33, Academid Press, Nueva York (1976).
[0111] Las composiciones farmaceuticas que comprenden el agente en dosis adecuadas para la administracion oral pueden formularse usando vetnculos farmaceuticamente aceptables bien conocidos en la tecnica. Las preparaciones formuladas para administracion oral pueden estar en forma de comprimidos, pfldoras, capsulas, sellos, grageas, pastillas, lfquidos, geles, jarabes, suspensiones, elixires, suspensiones, o polvos. A efectos de ilustracion, las preparaciones farmaceuticas para uso oral se pueden obtener combinando los compuestos activos con un excipiente solido, moliendo opcionalmente la mezcla resultante y procesando la mezcla de granulos, despues de anadir auxiliares adecuados si se desea, para obtener comprimidos o nucleos de grageas. Las formulaciones orales pueden emplear vetnculos lfquidos similares en tipo a los descritos para uso parenteral, por ejemplo, soluciones acuosas tamponadas, suspensiones, y similares.
[0112] Las formulaciones orales preferidas incluyen tabletas, grageas, y capsulas de gelatina. Estas preparaciones pueden contener uno o mas excipientes, que incluyen, sin limitacion:
a) diluyentes, tales como azucares, incluidos la lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol o sorbitol;
b) aglutinantes, tales como silicato de aluminio de magnesio, almidon de mafz, trigo, arroz, patata, etc.;
c) materiales de celulosa, tales como metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, gomas, tales como goma arabe y goma de tragacanto y protemas, tales como gelatina y colageno;
d) agentes disgregantes o tales como pirrolidona de polivinilo reticulado, almidones, agar, acido algmico o una sal de los mismos, tal como alginato sodico, o composiciones efervescentes solubilizantes;
e) lubricantes, tales como sflice, talco, acido estearico o su sal de magnesio o de calcio, y polietilenglicol;
f) saborizantes y edulcorantes;
g) colorantes o pigmentos, por ejemplo, para identificar el producto o para caracterizar la cantidad (dosis) de compuesto activo; y
h) otros ingredientes, tales como conservantes, estabilizantes, agentes de hinchamiento, agentes emulsionantes, promotores de la solucion, sales para regular la presion osmotica y tampones.
[0113] Las capsulas de gelatina incluyen capsulas de ajuste suave hechas de gelatina, asf como capsulas blandas, selladas hechas de gelatina y un recubrimiento tal como glicerol o sorbitol. Capsulas de ajuste por empuje pueden contener el ingrediente activo mezclado con cargas, aglutinantes, lubricantes y/o estabilizadores, etc. En las capsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en lfquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina lfquida, o polietilenglicol lfquido con o sin estabilizantes.
[0114] Los nucleos de grageas pueden proporcionarse con recubrimientos adecuados tales como soluciones concentradas de azucar, que tambien pueden contener goma arabe, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dioxido de titanio, soluciones de laca y disolventes organicos adecuados o mezclas de
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disolventes.
[0115] La composicion farmaceutica se puede proporcionar como una sal del agente activo. Las sales son mas solubles en disolventes acuosos u otros protonicos que las correspondientes formas de acido libre o de base. Las sales farmaceuticamente aceptables son bien conocidas en la tecnica. Los compuestos que contienen restos acidos pueden formar sales farmaceuticamente aceptables con cationes adecuados. Los cationes adecuados farmaceuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, metal alcalino (por ejemplo, sodio o potasio) y cationes alcalinoterreos (por ejemplo, calcio o magnesio).
[0116] Los compuestos de formula estructural (I) y (II) que contienen restos basicos pueden formar sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables con acidos adecuados. Por ejemplo, Berge et al., J. Pharm. Sci., 66: 1 (1977), describen sales farmaceuticamente aceptables en detalle. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y purificacion de los compuestos de la invencion o por separado haciendo reaccionar una funcion de base libre con un acido adecuado.
[0117] Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la invencion generalmente son las preferidas en los metodos de la invencion. Tal como se utiliza aqrn, el termino “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a sales o formas zwitterionicas de los compuestos de formulas estructurales (I) o (II). Los cationes adecuados farmaceuticamente aceptables incluyen metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio) y cationes de metales alcalinoterreos (por ejemplo, calcio o magnesio). Ademas, las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formulas estructurales (I) o (II) que contienen un centro basico son sales de adicion de acido formadas con acidos farmaceuticamente aceptables. Ejemplos de acidos que pueden emplearse para formar sales farmaceuticamente aceptables incluyen acidos inorganicos tales como acido clorhndrico, bromhndrico, sulfurico y fosforico, y acidos organicos tales como oxalico, maleico, succmico, malonico, y dtrico. Ejemplos no limitantes de sales de compuestos de la invencion incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, 2-hidroxietanosulfonato, fosfato, fosfato de hidrogeno, acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, digluconato, glicerolfosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, succinato, malonato, fumarato, maleato, metanosulfonato, mesitilensulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, tricloroacetato, trifluoroacetato, glutamato, bicarbonato, paratoluenosulfonato, undecanoato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, sulfonato de benceno, y las sales p-toluenosulfonico. Ademas, los grupos amino disponibles presentes en los compuestos de la invencion pueden ser cuaternizados con metilo, etilo, propilo, y cloruros de butilo, bromuros y yoduros; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; cloruros de decilo, laurilo, miristilo y esterilo, bromuros, y yoduros; y bromuros de bencilo y fnetilo.
[0118] En vista de lo anterior, toda referencia a compuestos de la presente invencion que aparece en el presente documento se pretende que incluya sales farmaceuticamente aceptables, solvatos, y derivados cuaternarios de los mismos.
[0119] Composiciones que comprenden un compuesto de la invencion formulado en un vehfculo farmaceuticamente aceptable se pueden preparar, colocadas en un contenedor apropiado, y etiquetarse para el tratamiento de una afeccion indicada. En consecuencia, tambien se contempla un artfculo de fabricacion, tal como un recipiente que comprende una forma de dosificacion de un compuesto de la invencion y una etiqueta que contiene instrucciones de uso del compuesto. Kits tambien se contemplan. Por ejemplo, un kit puede comprender una forma de dosificacion de una composicion farmaceutica y un inserto de paquete que contiene instrucciones de uso de la composicion en el tratamiento de una condicion medica. En cualquier caso, las condiciones indicadas en la etiqueta pueden incluir el tratamiento de trastornos inflamatorios, cancer, y similares.
Metodos de administracion de inhibidores de actividad de PI3K5
[0120] Composiciones farmaceuticas que comprenden un inhibidor de la actividad PI3K8 se puede administrar al sujeto por cualquier metodo convencional, incluyendo tecnicas parenteral y enteral. Modalidades de administracion parenteral incluyen aquellas en las que la composicion se administra por una via que no sea a traves del tracto gastrointestinal, por ejemplo, inyecciones intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intramedular, intramuscular, intraarticular, intratecal, intraventricular. Modalidades de administracion enteral incluyen, por ejemplo, las oral, bucal, sublingual y rectal. Modalidades de administracion transepiteliales incluyen, por ejemplo, la administracion transmucosa y administracion transdermica. La administracion transmucosa incluye, por ejemplo, la administracion enteral, asf como nasal, inhalacion, y la administracion pulmonar profunda; la administracion vaginal; y administracion bucal y sublingual. La administracion transdermica incluye transdermicos pasivos o activos o modalidades transcutaneas, incluyendo, por ejemplo, parches y dispositivos de iontoforesis, asf como la aplicacion topica de pastas, pomadas o unguentos. La administracion parenteral se puede realizar tambien usando una tecnica de alta presion, por ejemplo, POWDERJECT®.
[0121] Las tecnicas quirurgicas incluyen la implantacion de composiciones de deposito, bombas osmoticas, y similares. Una via de administracion preferida para el tratamiento de la inflamacion puede ser la entrega local o topica para los trastornos localizados tales como la artritis, o el suministro sistemico de los trastornos distribuidos,
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por ejemplo, la administracion intravenosa para la lesion por reperfusion o para condiciones sistemicas como la septicemia. Para otras enfermedades, incluyendo las que implican el tracto respiratorio, por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, asma y enfisema, la administracion puede realizarse por inhalacion o administracion pulmonar profunda de pulverizaciones, aerosoles, polvos, y similares.
[0122] Para el tratamiento de enfermedades neoplasicas, especialmente leucemias y otros canceres distribuidos, administracion parenteral se prefieren tfpicamente. Formulaciones de los compuestos para optimizarlos para biodistribucion despues de la administracion parenteral senan deseables. Los compuestos inhibidores de PI3K8 se pueden administrar antes, durante, o despues de la administracion de la quimioterapia, radioterapia y/o cirugfa.
[0123] Por otra parte, el mdice terapeutico de los compuestos inhibidores PI3K8 puede ser mejorado mediante la modificacion o derivatizacion de los compuestos para la administracion dirigida a las celulas cancerosas que expresan un marcador que identifica las celulas como tales. Por ejemplo, los compuestos se pueden vincular a un anticuerpo que reconoce un marcador que es selectivo o espedfico para las celulas cancerosas, por lo que los compuestos se ponen en el entorno de las celulas para ejercer sus efectos a nivel local, como se ha descrito previamente (vease, por ejemplo, Pietersz et al, Immunol Rev., 129: 57 (1992); Trail et al, Science, 261: 212 (1993); y Rowlinson-Busza et al, Curr Opin Oncol, 4: 1142 (1992)). Entrega dirigida por tumor de estos compuestos mejora el beneficio terapeutico por, entre otras cosas, minimizar los potenciales efectos toxicos no espedficos que pueden resultar de un tratamiento de radiacion o quimioterapia. En otro aspecto, compuestos inhibidores PI3K8 y radioisotopos o agentes quimioterapeuticos se pueden conjugar con el mismo anticuerpo anti-tumor.
[0124] Para el tratamiento de los trastornos de resorcion osea o trastornos mediados por osteoclastos, los inhibidores PI3K8 se pueden entregar por cualquier metodo adecuado. Administracion focal puede ser deseable, tal como mediante inyeccion intraarticular. En algunos casos, puede ser deseable acoplar los compuestos a un resto que puede dirigir los compuestos a los huesos. Por ejemplo, un inhibidor de PI3K8 puede acoplarse a compuestos con alta afinidad por hidroxiapatito, que es un constituyente principal del hueso. Esto se puede lograr, por ejemplo, mediante la adaptacion de un metodo de acoplamiento por tetraciclina desarrollada para la administracion dirigida de los estrogenos en el hueso (Orme et al, Bioorg Med Chem Lett, 4((1):1375-1380 (1994)).
[0125] Para que sean eficaces terapeuticamente en la modulacion de los objetivos del sistema nervioso central, los agentes utilizados deben penetrar facilmente la barrera hematoencefalica cuando se administran perifericamente. Los compuestos que no pueden penetrar la barrera hematoencefalica, sin embargo, pueden todavfa ser administrados eficazmente por una via intravenosa.
[0126] Como se senalo anteriormente, las caractensticas del propio agente y la formulacion del agente pueden influir en el estado ffsico, estabilidad, velocidad de liberacion in vivo, y la tasa de aclaramiento in vivo del agente administrado. Tal informacion farmacocinetica y farmacodinamica se pueden recoger a traves de estudios preclmicos in vitro e in vivo, confirmados mas tarde en los seres humanos durante el curso de ensayos clmicos. Por lo tanto, para cualquier compuesto utilizado en el metodo de la invencion, una dosis terapeuticamente eficaz se puede estimar inicialmente a partir de ensayos bioqmmicos y/o basados en celulas. Despues, la dosis puede formularse en modelos animales para conseguir un intervalo de concentracion circulante deseable que modula la expresion o actividad PI3K5. A medida que se llevan a cabo los estudios humanos surgira mas informacion con respecto a los niveles de dosificacion apropiados y la duracion del tratamiento para varias enfermedades y condiciones.
[0127] La toxicidad y la eficacia terapeutica de tales compuestos se puede determinar mediante procedimientos farmaceuticos estandar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para determinar el LD50 (la dosis letal para el 50% de la poblacion) y la ED50 (la dosis terapeuticamente efectiva en el 50% de la poblacion). La relacion de dosis entre los efectos toxicos y terapeuticos es el “mdice terapeutico”, que normalmente se expresa como la relacion de LD50/ED50. Se prefieren los compuestos que exhiben indices terapeuticos grandes, es decir, la dosis toxica es sustancialmente mayor que la dosis eficaz. Los datos obtenidos de estos ensayos de cultivo celular y estudios en animales adicionales se pueden usar en formular un intervalo de dosificacion para uso humano. La dosificacion de dichos compuestos se encuentra preferiblemente dentro de un intervalo de concentraciones que incluye la circulacion de ED50 con poca o ninguna toxicidad.
[0128] De acuerdo con la presente invencion, cualquier regimen de administracion eficaz que regula la sincronizacion y la secuencia de dosis se pueden utilizar. Los compuestos y composiciones farmaceuticas adecuadas para uso en la presente invencion incluyen aquellos en los que el ingrediente activo se administra en una cantidad eficaz para conseguir su proposito previsto. Mas espedficamente, una “cantidad terapeuticamente eficaz” significa una cantidad suficiente para modular la expresion o actividad PI3K5, y por lo tanto el tratamiento de un individuo que sufre una indicacion, o para aliviar los smtomas existentes de la indicacion. La determinacion de una cantidad terapeuticamente eficaz esta dentro de la capacidad de los expertos en la tecnica, especialmente a la luz de la descripcion detallada proporcionada en el presente documento.
[0129] Los niveles de dosificacion ejemplares para un sujeto humano son del orden de aproximadamente 0,001 miligramos de agente activo por kilogramo de peso corporal (mg/kg) a alrededor de 1.000 mg/kg. Tfpicamente, las
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unidades de dosificacion de agente activo comprenden de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg, dependiendo de la indicacion, via de administracion, y la gravedad de la condicion, por ejemplo. Dependiendo de la via de administracion, una dosis adecuada se puede calcular de acuerdo con el peso corporal, superficie corporal, o tamano del organo. El regimen de dosificacion final se determina por el medico tratante a la vista de la buena practica medica, teniendo en cuenta diversos factores que modifican la accion de los farmacos, por ejemplo, la actividad espedfica del compuesto, la identidad y la gravedad del estado de enfermedad, la capacidad de respuesta del paciente, la edad, el estado, el peso corporal, el sexo y la dieta del paciente, y la gravedad de cualquier infeccion. Los factores adicionales que pueden ser tenidos en cuenta incluyen el tiempo y la frecuencia de administracion, combinaciones de farmacos, sensibilidades de reaccion y tolerancia/respuesta a la terapia. El refinamiento adicional de la dosificacion apropiada para el tratamiento que implica cualquiera de las formulaciones mencionadas en este documento se hace rutinariamente por el experto en la materia sin experimentacion excesiva, especialmente a la luz de la informacion de dosificacion y los ensayos descritos, asf como los datos farmacocineticos observados en ensayos clmicos humanos. Las dosis apropiadas se pueden determinar a traves del uso de ensayos establecidos para determinar la concentracion del agente en un fluido corporal u otra muestra junto con los datos de respuesta de dosis.
[0130] La frecuencia de dosificacion dependera de los parametros farmacocineticos del agente y la via de administracion. Dosificacion y administracion se ajustan para proporcionar niveles suficientes del resto activo o para mantener el efecto deseado. De acuerdo con ello, las composiciones farmaceuticas se pueden administrar en una sola dosis, multiples dosis discretas, infusion continua, depositos de liberacion sostenida, o combinaciones de los mismos, como se requiere para mantener el nivel mmimo deseado del agente. Composiciones farmaceuticas de accion corta (es decir, vida media corta) se pueden administrar una vez al dfa o mas de una vez al dfa (por ejemplo, dos, tres, o cuatro veces al dfa). Las composiciones farmaceuticas de accion prolongadas pueden administrarse cada 3 a 4 dfas, cada semana o una vez cada dos semanas. Bombas, tales como bombas subcutanea, intraperitoneal, o subdurales, se pueden utilizar para la infusion continua.
[0131] Los siguientes ejemplos se proporcionan para ayudar adicionalmente en la comprension de la invencion, y presuponen una comprension de los metodos convencionales bien conocidos por aquellas personas que tienen experiencia ordinaria en la tecnica a la que pertenecen los ejemplos, por ejemplo, la construccion de vectores y plasmidos, la insercion de genes que codifican polipeptidos en tales vectores y plasmidos, o la introduccion de vectores y plasmidos en las celulas huesped. Tales metodos se describen en detalle en numerosas publicaciones que incluyen, por ejemplo, Sambrook et al, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989), Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc. (1994) (Eds.); y Ausubel et al. (Eds.), Short Protocols in Molecular Biology, 4a ed., John Wiley & Sons, Inc. (1999). Los materiales y condiciones particulares se describen a continuacion estan destinados a ejemplificar aspectos particulares de la invencion y no se deben interpretar para limitar el alcance razonable de los mismos.
EJEMPLO 1
Preparacion y purificacion de recombinante PI3Ka , p , y 5
[0132] Complejos heterodimericos recombinantes PI3K que consisten en una subunidad catalttica de p110 y una subunidad reguladora p85 se sobreexpresa mediante el sistema de expresion de baculovirus BAC-TO-BAC® HT (GIBCO/BRL) y, a continuacion, purificados para su uso en ensayos bioqmmicos. Las cuatro PI 3-quinasas de clase I fueron clonadas en vectores de baculovirus de la siguiente manera:
p1105: Una version etiquetada por FLAG® p1108 humano (SEQ ID NOS: 1 y 2) (Vease Chantry et al, J. Biol Chem, 272: 19236-41 (1997)) se subclono usando tecnicas de ADN recombinante convencionales en el sitio BamH1-Xba1 del vector de expresion de celulas de insecto pFastbac HTB (Life Technologies, Gaithersburg, MD), de tal modo que el clon estaba en marco con la etiqueta de His del vector. El sistema FLAG® se describe en la Patente de Estados Unidos N° 4.703.004; 4.782.137; 4.851.341; y 5.011.912, y los reactivos estan disponibles de Eastman Kodak Co. p110a: Similar al metodo utilizado para p1108, descrito anteriormente, una version etiquetada de FLAG® de P110a (vease Volinia et al, Genomics, 24 (3):427-77 (1994)) se subclono en los sitios BamH1-HindIII de pFastbac HTB (Life Technologies) de modo que el clon estaba en marco con la etiqueta de His del vector.
p110p: Un clon p110p (Vease Hu et al, Mol Cell Biol., 13: 7677-88 (1993)) se amplifico a partir de la biblioteca de ADNc de bazo MarAtHON® Ready humano (Clontech, Palo Alto CA) de acuerdo con el fabricante de protocolo usando los siguientes cebadores:
5' Cebador
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GATCGAATTCGGCGCCACCATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGTGCTTCAGTTT CATAATGCCTCC-3' (SEQ ID NO:3)
3' Cebador
[0134]
5'-GATCGCGGCCGCTTAAGATCTGTAGTCTTTCCGAACTGTGTG-3' (SEQ ID NO: 4)
El cebador 5' fue construido para contener una etiqueta FLAG® en marco con la secuencia p110p. Despues de la amplificacion, la secuencia FLAG®-p110p se subclono usando tecnicas recombinantes estandar en los sitios EcoR1- Not1 de pFastbac HTa (Life Technologies), de modo que el clon estaba en marco con la etiqueta de His del vector.
[0135] p110y: El ADNc de p110y (vease Stoyanov et al., Science, 269:690-93 (1995)) se amplifico a partir de una biblioteca de ADNc de bazo Marathon Ready humano (Clontech) de acuerdo con el protocolo del fabricante usando los siguientes cebadores:
5’ Cebador
[0136]
5'-AGAATGCGGCCGCATGGAGCTGGAGAACTATAAACAGCCC-3' (SEQ ID NO: 5) 3’ Cebador
[0137]
5'-CGCGGATCCTTAGGCTGAATGTTTCTCTCCTTGTTTG-3' (SEQ ID NO: 6)
Una etiqueta de FLAG® se une posteriormente al extremo 5' de la secuencia p110y y se clono en los sitios BamH1- Spe1 de pFastbac HTB (Life Technologies) utilizando tecnicas de ADN recombinantes estandar, con la secuencia de juego de reparacion FLAG®-110y con la etiqueta de His del vector.
[0138] p85a: Un fragmento BamH1-EcoR1 de ADNc p85 etiquetados por FLAG® (vease Skolnik et al., Cell, 65: 8389 (1991)) se subclono en sitios Bam H1-EcoR1 del vector pFastbac dual (Life Technologies).
[0139] Los baculovirus recombinantes que contienen los clones anteriores se generaron utilizando el protocolo recomendado por el fabricante (Life Technologies). Los baculovirus que expresan subunidad catalltica p110a, p110p, o p1105 etiquetados por His y subunidad p85 se coinfectaron en celulas de insecto Sf21. Para enriquecer el complejo de enzima heterodimerico, una cantidad en exceso de subunidad p85 que expresa baculovirus estaba infectada, y la subunidad catalltica de p110 etiquetada con His complejada con p85 se purifico en columna de afinidad de nlquel. Ya que p110Y no se asocia con p85, las celulas Sf21 se infectaron con baculovirus recombinantes que expresan solamente p110Y etiquetadas con His. En un enfoque alternativo, p101 pueden clonarse en baculovirus, para permitir la coexpresion con su union de pareja de p110Y preferida.
[0140] Las celulas Sf21 post infectadas a 72 horas (3 litros) se recogieron y se homogeneizaron en un tampon hipotonico (20 mM HEPES-KOH, pH 7,8, 5 mM KCl, coctel completo de inhibidor de proteasa (Roche Biochemicals, Indianapolis, IN), utilizando un homogeneizador Dounce. Los homogeneizados se centrifugaron a 1.000 xg durante 15 minutos. Los sobrenadantes se centrifugaron adicionalmente a 10.000 xg durante 20 minutos, seguido de ultracentrifugacion a 100.000 xg durante 60 minutos. La fraccion soluble se cargo inmediatamente en 10 ml de columna de afinidad de nlquel HITRAP® (Pharmacia, Piscataway, NJ) equilibrada con 50 mL de tampon (50 mM HEPES-KOH, pH 7,8, 0,5 M NaCl, 10 mM imidazol). La columna se lavo extensamente con tampon A, y se eluyo con un gradiente lineal de imidazol 10 a 500 mM. p85 libre de subunidad se elimino de la columna durante la etapa de lavado y solo el complejo de enzima heterodimerico eluyo a 250 mM de imidazol. Las allcuotas de fracciones de nlquel se analizaron por electroforesis en gel de SDS-poliacrilamida al 10% (SDS-PAGE), se tineron con SYPRO® Red (Molecular Probes, Inc., Eugene, OR), y se cuantifico con STORM® Phospholmager (Molecular Dynamics, Sunnyvale, CA). Las fracciones activas se reunieron y directamente se cargaron en una columna de heparina Hi- Trap de 5 ml equilibrada previamente con 50 mM HEPES-KOH, pH 7,5, NaCl 50 mM, ditiotreitol 2 mM (DTT) que contiene tampon B. La columna se lavo con 50 ml de tampon B y se eluyo con un gradiente lineal de 0,05 a 2 M NaCl. Un unico pico que contiene el complejo de enzima PI3K se eluyo a 0,8 M NaCl. Analisis en gel de SDS- poliacrilamida mostro que las fracciones de la enzima PI3K purificadas contenlan un 1:1 complejo stoiqiometrico de P110 y subunidades p85. El perfil de protelnas del complejo de enzima durante la cromatografla de heparina correspondla a la actividad de quinasa de llpidos. Las fracciones activas se reunieron y se congelaron en nitrogeno llquido.
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EJEMPLOS 2-6
[0141] Al expresarse PI3K8 a niveles significativos en los leucocitos, es importante estudiar los efectos de inhibidor selectivo PI3K8 en funciones de los leucocitos. Por consiguiente, se examinaron los efectos de la inhibicion PI3K8 en varios tipos de leucocitos. Los neutrofilos se examinaron para determinar los efectos que la inhibicion selectiva de PI3K8 podna provocar (Ejemplo 2, a continuacion). De manera sorprendente, se encontro que la inhibicion selectiva de la actividad PI3K8 parece asociarse significativamente con la inhibicion de algunas, pero no todas las funciones caractensticas de los neutrofilos activados. Ademas, los efectos de la inhibicion PI3K8 en celulas B y la funcion de las celulas T tambien se pusieron a prueba (Ejemplos 3-4, a continuacion). Ademas, al expresarse PI3K8 tambien en los osteoclastos, se estudio el efecto de inhibicion PI3K8 en la funcion de estas celulas especializadas (Ejemplo 5, a continuacion).
EJEMPLO 2
Caracterizacion de Papel de PI3K5 en funcion de neutrofilos
[0142] Los efectos de un inhibidor PI3K8 de la invencion en funciones de neutrofilos tales como generacion de superoxido, exocitosis elastasa, quimiotaxis, y destruccion de bacterias pueden ponerse a prueba.
A. Preparacion de neutrofilos de sangre humana
[0143] Alfcuotas (8 ml) de sangre heparinizada de voluntarios sanos se colocan en capas en cojines de 3 ml de 7,3% de FlCoLL® (Sigma, St. Louis, MO) y 15,4% HYPAQUE® (Sigma) y se centrifugaron a 900 rpm durante 30 minutos a temperatura ambiente en una centnfuga de mesa (Beckman). La banda de neutrofilos ricos justo por encima del cojm FICOLL®-HYPAQUE® se recogio y se lavo con solucion salina equilibrada de Hanks (HBSS) que contiene 0,1% de gelatina. Eritrocitos residuales se eliminan por lisis hipotonica con 0,2% de NaCl. La preparacion de neutrofilos se lava dos veces con HBSS que contiene 0,1% de gelatina y se utiliza inmediatamente.
B. Medicion de la produccion de superoxido de neutrofilos
[0144] La generacion de superoxido es una de las caractensticas de la activacion de neutrofilos. Una variedad de activadores potencia la generacion de superoxido por los neutrofilos. Se mide el efecto de un inhibidor de la presente PI3K8 en la generacion de superoxido por tres agonistas diferentes: TNF1a, IgG, y fMLP, representando cada una clases separadas de activador. El superoxido generado por los neutrofilos se mide mediante el control de un cambio en la absorbancia despues de la reduccion de citocromo C mediante una modificacion del metodo descrito por Green et al., (Pp. 14.5.1-14.5.11 en Supp. 12, Curr. Protocolos Immunol. (Eds., Colligan et al.) (1994)), como sigue. Los pocillos individuales de una placa de 96 pocillos se recubren durante la noche a 4°C con 50 pL de 2 mg/ml de solucion de fibrinogeno humano o IgG. Los pocillos se lavaron con PBS y se anadieron los siguientes reactivos a cada pocillo: 50 pL de HBSS o dismutasa de superoxido (1 mg/ml), 50 pL de HBSS o TNF1a (50 ng/ml), 50 pL de citocromo C(2,7 mg/ml), y 100 pL de la suspension de neutrofilos humanos purificados (2 x 10 6 celulas/ml). La placa se centrifuga durante 2 minutos a 200 rpm y la absorbancia a 550 nm se controlo durante 2 horas. Para medir las cantidades relativas de superoxido generado, los valores obtenidos de los pocillos que contienen dismutasa de superoxido se restan de todos, y se normalizaron con los valores obtenidos de los pocillos sin inhibidor.
[0145] Los compuestos de la presente invencion inhiben generacion de superoxido inducida por TNF por neutrofilos de un modo dependiente de concentracion. Ademas, la generacion de superoxido inducida por IgG no fue significativamente inhibida por los compuestos de la presente invencion.
[0146] El efecto de los compuestos de la presente invencion en la generacion de superoxido inducida por otro potente inductor, el peptido bacteriano formilado-Met-Leu-Phe (fMLP), tambien se puede estudiar. Al igual que la generacion de superoxido inducida por TNF, la generacion de superoxido inducida por fMLP tambien es compuestos inhibidos de la presente invencion. Estos resultados muestran que los compuestos inhibidores de PI3K8 de la presente invencion pueden prevenir la induccion espedfica de estfmulo de la generacion de superoxido por los neutrofilos, lo que indica que PI3K8 esta implicado en este proceso.
C. Medicion de la exocitosis de elastasa a partir de neutrofilos
[0147] Ademas de la generacion de superoxido, los neutrofilos activados tambien responden mediante la liberacion de varias proteasas que son responsables de la destruccion de tejidos y cartflago durante la inflamacion. Como una indicacion de liberacion de la proteasa, se mide el efecto del presente compuesto en la exocitosis de elastasa. Exocitosis de elastasa se cuantifico mediante modificacion del procedimiento descrito por Ossanna et al. (J. Clin Invest, 77: 1939-1951 (1986)), como sigue. Neutrofilos humanos purificados (0,2 x 10 6) (tratado con DMSO o dilucion en serie de un compuesto presente en DMSO) se estimulan con fMLP en PBS que contiene 0,01 mg/ml de
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citocalasina B, 1,0 pM de azida de sodio (NaN3), 5 pg/mL L-metionina y 1 pM fMLP durante 90 minutes a 37°C en una placa de 96 pocillos. Al final del pertedo de incubacion, la placa se centrifugo durante 5 minutes a 1000 rpm, y 90 pL del sobrenadante se transfiere a 10 pL de solucion 10 mM de un peptido de sustrato de elastasa, MeO-Suc- Ala-Ala-Pro-Val-pNA, en el que MeO-Suc = metoxi-succinilo; pNA = p-nitroanilida (Calbiochem, San Diego, CA). Absorbancia a 410 nm se controla durante 2 horas en un lector de placas de 96 pocillos. Para medir las cantidades relativas de elastasa excitosada, todos valores de absorbancia se normalizan a los valores sin ningun inhibidor. Compuestos inhibidores de PI3K8 de la presente invencion inhiben fMLP inducida por exocitosis de elastasa de manera significativa, y lo hacen de una manera dependiente de la dosis.
D. Medicion de la migracion de neutrofilos humanos inducidos por fMLP
[0148] Los neutrofilos tienen la capacidad intrmseca de migrar a traves de los tejidos, y son uno de los primeros tipos de celulas para llegar a los sitios de inflamacion o lesion de los tejidos. Se mide el efecto de los presentes compuestos sobre la migracion de neutrofilos hacia un gradiente de concentracion de fMLP. El dfa antes de realizar los ensayos de migracion, placas de 6 pocillos se recubren con ICAM-1/Fc de protema recombinante de fusion (Van der Vieren et al, Immunity, 3: 683-90 (1995)) (25 mg/ml en bicarbonato tampon, pH 9,3) y se dejo durante la noche a 4°C. Despues del lavado, 1% de solucion de agarosa, en medio RPMI-1640 con 0,5% de albumina de suero bovino (BSA), se anade a los pocillos con o sin un inhibidor, y las placas se colocan en un refrigerador antes de los agujeros de perforacion en la agarosa gelificada para crear placas (1 orificio central rodeado de 6 unidades perifericas por pocillo).
[0149] Los neutrofilos humanos se obtienen como se describe anteriormente, y se resuspendieron en medio RPMI suplementado con 0,5% de BSA a 5 x 10 6 celulas/ml. Despues de combinar volumenes iguales de la suspension de neutrofilos y medio (ya sea con DMSO o con una dilucion en serie del compuesto de ensayo en DMSO), los neutrofilos se dividen en partes alteuotas en los agujeros perifericos, mientras que el agujero central recibio fMLP (5 pM). Las placas se incubaron a 37°C en presencia de 5% de CO2 durante 4 horas, seguido de la terminacion de la migracion mediante la adicion de solucion de glutaraldehfdo al 1% en D-PBS. Despues de retirar la capa de agarosa, los pocillos se lavan con agua destilada y se secan.
[0150] El analisis de la migracion de neutrofilos se lleva a cabo en un microscopio invertido Nikon DIAPHOT® (1x objetivo) estacion de trabajo de video utilizando el programa NIH 1,61. Al usar programas Microsoft Excel y la tabla de curvas 4 (SSPS Inc, Chicago IL), se obtiene un mdice de migracion para cada una de las condiciones estudiadas. El mdice de migracion se define como el area bajo una curva que representa el numero de neutrofilos migrados frente a la distancia neta de la migracion por celula.
[0151] Los compuestos inhibidores de PI3K8 de la presente invencion tienen un efecto sobre la migracion de neutrofilos, inhibiendo esta actividad de una manera dependiente de la dosis.
E. Medicion de la capacidad bactericida de los neutrofilos
[0152] Dado que los compuestos inhibidores de PI3K8 de la presente invencion afectan ciertas funciones de los neutrofilos, es de interes si los compuestos afectan la destruccion bacteriana mediada por neutrofilos. El efecto de los compuestos sobre destruccion mediada por neutrofilo por Staphylococcus aureus se estudio de acuerdo con el metodo descrito por Clark y Nauseef (pp. 7,23,4-7,23,6 en el Vol. 2, Supp. 6, Curr. Protocols Immunol. (Eds., Colligan et al.) (1994)). Los neutrofilos humanos purificados (5 x 10 6 celulas/ml) (tratados con DMSO o una dilucion en serie de compuesto presente en DMSO) se mezclan con suero autologo. Celulas S. aureus cultivadas durante la noche se lavan, se resuspenden en HBSS, y se anaden a los neutrofilos opsonizados por suero en una proporcion de 10: 1. Se permite que los neutrofilos internalicen las bacterias mediante fagocitosis por incubacion a 37°C durante 20 minutos. Las bacterias no internalizadas son matadas por 10 unidades/ml de lisostafina a 37°C durante 5 minutos y la mezcla total se hace girar a 37°C. Las muestras se retiraron en diversos momentos durante un maximo de 90 minutos y los neutrofilos se lisan mediante dilucion en agua. Bacterias viables se cuentan mediante siembra de diluciones apropiadas en la placa de agar de soja tripticasa-y contando las colonias S . aureus despues del crecimiento durante la noche.
[0153] La destruccion mediada por neutrofilos de S . aureus es similar en las muestras tratadas con DMSO (control) y con un compuesto presente. Por lo tanto, un inhibidor de PI3K5 no afecta significativamente a la capacidad de los neutrofilos para eliminar S. aureus, lo que sugiere que PI3K5 no esta implicado en esta via de funcion de los neutrofilos.
EJEMPLO3
Caracterizacion de Papel de PI3K5 en funcion de los linfocitos B
[0154] Los efectos de un inhibidor de PI3-quinasa en las funciones de celulas B, incluyendo los indices clasicos tales
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como la produccion de anticuerpos y la proliferacion espedfica inducida por estimulos tambien se estudian.
A. Preparacion y estimulacion de celulas B de sangre periferica humana
[0155] La sangre heparinizada (200 ml) de voluntarios sanos se mezcla con un volumen igual de D-PBS, en capas sobre 10 x 10 ml de FICOLL-PAQUE® (Pharmacia), y se centrifugo a 1600 rpm durante 30 minutos a temperatura ambiente. Celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC) se recogen de FICOLL®/interfaz de suero, sobrepuesta en 10 ml de suero bovino fetal (FBS) y se centrifugo a 800 rpm durante 10 minutos para eliminar las plaquetas. Despues del lavado, las celulas se incubaron con DYNAL® Antibody Mix (kit de celulas B) (Dynal Corp., Lake Success, NY) durante 20 minutos a 4-8°C. Despues de la eliminacion del anticuerpo no unido, PBL se mezclan con perlas magneticas recubiertas de IgG anti-raton (Dynal) para 20 minutos a 4-8°C con agitacion suave seguido de la eliminacion de las celulas etiquetadas no B en el separador de perla magnetica. Este procedimiento se repitio una vez mas. Las celulas B se resuspenden en RPMI-1640 con FBS al 10%, y se mantuvieron en hielo hasta su uso posterior.
B. Medicion de la produccion de anticuerpos por las celulas B humanas
[0156] Para estudiar la produccion de anticuerpos, celulas B son alfcuotas en 50-75 x 103 celulas/pocillo en placas de 96 pocillos con o sin inhibidor, al que se anadieron IL-2 (100 U/ml) y PANSORBIN® (Calbiochem) celulas Staphylococcus aureus: (1:90.000). Una parte de los medios de comunicacion se retira despues de 24-36 horas, y los medios de comunicacion fresca (con o sin inhibidor) y se anade ILO-2. Los cultivos se incubaron a 37°C, en presencia de un CO2 incubador durante 7 dfas adicionales. Las muestras de cada condicion (por triplicado) se retiran, y se analizan para IgG e IgM, como se mide por ELISA. En pocas palabras, IMMULON® 4 placas de 96 pocillos estan recubiertas (50 pL/pocillo), ya sea con 150 ng/ml de IgG de burro antihumano (H+L) (Jackson ImmunoResearch, West Grove PA) o con 2 pg/ml de burro antihumano IgG+IgM (H+L) (Jackson ImmunoResearch) en tampon de bicarbonato, y se dejo toda la noche a 4°C. Despues de lavarse tres veces con solucion salina tamponada con fosfato que contiene 0,1% de TWEEN®-80 (PBST) (350 pL/pocillo), y bloquearse con 3% de suero de cabra en PBST (100 pL/pocillo) durante 1 hora a temperatura ambiente, se anaden muestras (100 pL/pocillo) de medios de celulas B gastados diluidos en PBST. Para placas de IgG el intervalo de dilucion es 1:500 a 1:10.000, y para IgM 1:50 a 1:1000. Despues de 1 hora, las placas se exponen a IgG antihumana conjugada con biotina (100 ng/ml) o IgM antihumano (200 ng/ml) (Jackson ImmunoResearch) durante 30 minutos, seguido de estreptavidina- HRP (1:20000) durante 30 minutos, y, finalmente, a la solucion de TMB (1:100) con H2O2 (1:10.000) durante 5 minutos, con lavado 3 x PBST entre las etapas. El desarrollo de color se detuvo mediante solucion H2SO4, y las placas se leyeron en un lector de placas ELISA.
[0157] Los compuestos de la presente invencion inhiben la produccion de anticuerpos.
C. Medicion de la proliferacion de celulas B en respuesta a la estimulacion IgM de superficie celular
[0158] En el experimento anterior, las celulas B son estimuladas utilizando PANSORBIN®. Los compuestos de efecto de la presente invencion sobre la respuesta de proliferacion de celulas B cuando se estimulan a traves de su superficie celular de IgM usando el anticuerpo de anti-IgM tambien se midio. Esplenocitos murinos (Balb/c) se sembraron en placas de microtitulacion de 96 pocillos a 2 x 10 5 celulas por pocillo en un 10% de FbS/rPmI. Diluciones apropiadas de inhibidor de ensayo en medio completo se anaden a las celulas y las placas se incuban durante 30-60 minutos antes de la adicion de estfmulos. Despues de la preincubacion con inhibidor de prueba, una preparacion F(ab')2 de anticuerpo de cabra espedfico para la cadena p del IgM de raton se anade a los pocillos a una concentracion final de 25 mg/mL. Las placas se incuban a 37°C durante 3 dfas y se anade 1 pCi de [3H]-timidina a cada pocillo durante las ultimas cuatro horas de cultivo. Las placas se cosecharon sobre filtros de fibra, se lavan, y la incorporacion de radiomarcador se determina utilizando un contador beta (Matrix 96, Packard Instrument Co., Downers Grove, IL) y se expresaron como cuentos por minuto (CPM).
[0159] Los compuestos de la presente invencion inhiben proliferacion de celulas B estimulada por anti-IgM de una manera dependiente de la dosis. Debido a que los compuestos de la presente invencion inhiben la proliferacion de celulas B, se preve que estos compuestos y otros inhibidores de PI3K5 se podnan utilizar para suprimir la proliferacion indeseable de celulas B en entornos clmicos. Por ejemplo, en tumores malignos de celulas B, las celulas B de varias etapas de diferenciacion muestran proliferacion no regulada. Con base en los resultados mostrados anteriormente, se puede inferir que los inhibidores selectivos PI3K5 se podnan utilizar para controlar, limitar o inhibir el crecimiento de tales celulas.
EJEMPLO4
Caracterizacion del papel de PI3K5 en funcion de los linfocitos T
[0160] Se mide la proliferacion de celulas T en respuesta a la coestimulacion de celulas CD3+CD28. Las celulas T se purificaron a partir de sangre humana sana por seleccion negativa usando perlas magneticas recubiertas de
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anticuerpo de acuerdo con el protocolo del fabricante (Dynal) y se resuspendieron en RPMI. Las celulas se tratan con DMSO o una dilucion en serie de un compuesto presente en DMSO y se colocaron en placas a 1 x 105 celulas/pocillo en una placa de 96 pocillos pre-revestidos con IgG anti-raton de cabra. Anticuerpos monoclonales de raton anti-CD3 y anti-CD28 a continuacion, se anaden a cada pocillo a 0,2 ng/ml y 0,2 pg/ml, respectivamente. La placa se incuba a 37°C durante 24 horas y se anade [3H]-timidina (1 pCi/pocillo). Despues de otra incubacion de 18 horas, las celulas se cosechan con un recolector automatico de celulas, se lavaron y se cuantifico la radiactividad incorporada.
[0161] Aunque los presentes compuestos inhibidores de PI3K8 inhibieron la proliferacion inducida por anti-CD3-anti- CD28 de las celulas T, un efecto no es tan fuerte como un efecto sobre las celulas B o en algunas de las funciones de los neutrofilos. En consecuencia, los presentes compuestos no son toxicos para las celulas en general.
EJEMPLO5
Caracterizacion del papel de PI3K5 en funcion de los osteoclastos
[0162] Para analizar el efecto de los presentes compuestos inhibidores de PI3K8 sobre los osteoclastos, se aislaron celulas de medula osea de raton y se diferenciaron a los osteoclastos por tratamiento de las celulas con factor estimulante de colonias de macrofagos-1 (MCSF-1) y ligando de osteoprotegerina (OPGL) en medio que contiene suero (aMEM con FBS inactivado por calor a 10%; Sigma) durante 3 dfas. En el cuarto dfa, cuando se habfan desarrollado los osteoclastos, se retira el medio y se recogieron las celulas. Los osteoclastos se sembraron en rebanada de dentina SLI a 10 5 celulas/pocillo en medio de crecimiento, es decir, aMEM que contiene 1% de suero y 2% de BSA con 55 pg/mL OPGL y 10 ng/mL MCSF-1. Despues de 3 horas, el medio se cambio a 1% de suero y 1% de BSA, con o sin la osteopontina (25 pg/ml) y los inhibidores de PI3K (100 nM). El medio se cambio cada 24 horas con osteopontina fresca y los inhibidores. En 72 horas, se retiro el medio, y las superficies de dentina se lavan con agua para eliminar restos de celulas y se tineron con acido de hematoxilina. El exceso de colorante se lava y las profundidades de pozo se cuantifican mediante microscopfa confocal.
[0163] Los presentes inhibidores de PI3-quinasa tuvieron un efecto inhibidor sobre la funcion de los osteoclastos. Tanto los inhibidores no espedficos LY294002 como wortmanina inhibe la actividad de los osteoclastos. Sin embargo, los presentes compuestos de inhibidor PI3K8 tuvieron un efecto mayor, y en algunos casos inhfoe casi por completo la actividad osteoclastica.
EJEMPLO 6
Caracterizacion de Papel de PI3K5 en funcion de basofilos
[0164] La evaluacion del efecto de un compuesto de la invencion sobre la funcion de basofilos se pone a prueba utilizando un ensayo de liberacion de histamina convencional, generalmente de acuerdo con el metodo descrito en Miura et al, J. Immunol, 162:4198-206 (1999). Brevemente, basofilos enriquecidos se preincubaron con compuestos de ensayo a varias concentraciones de 0,1 nM a 1000 nM durante 10 minutos a 37°C. Despues, IgE antihumano de cabra policlonal (0,1 pg/ml) o se anade fMLP, y se dejo incubar durante 30 minutos adicionales. La histamina liberada en el sobrenadante se mide usando una tecnica fluorometrica automatizada.
[0165] Se observo una disminucion dependiente de la dosis en la liberacion de histamina de los presentes compuestos cuando los basofilos se estimulan con anti-IgE. Esta supresion de la liberacion de histamina era esencialmente el 100% a 1.000 nM. El presente compuesto no provoco ningun efecto cuando los basofilos son estimulados con fMLP. En comparacion, el inhibidor de PI3K LY294002 no selectivo se ensaya a 0,1 nM y 10.000 nM, que muestra cerca de 100% de inhibicion de la liberacion de histamina a la mayor concentracion.
[0166] Esto indica que los presentes inhibidores de la actividad PI3K8 se pueden utilizar para suprimir la liberacion de histamina, que es uno de los mediadores de la alergia. Dado que la actividad de diversas PI 3-quinasas se requieren para el trafico de protemas, la secrecion, y la exocitosis en muchos tipos de celulas, lo anterior sugiere que la liberacion de histamina por otras celulas, tales como mastocitos, tambien puede interrumpirse por inhibidores PI 3- quinasa delta-selectivos.
EJEMPLOS DE SINTESIS QUIMICA
[0167] Ejemplos espedficos no limitantes se proporcionan a continuacion. Se entiende en la tecnica que los grupos protectores se pueden emplear en caso necesario de conformidad con los principios generales de la qrnmica sintetica. Estos grupos protectores se eliminan en las etapas finales de la smtesis en condiciones basicas, acidas o hidrogenoltticas facilmente evidentes para los expertos en la tecnica. Empleando la manipulacion y proteccion
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apropiadas de cualesquiera funcionalidades qulmicas, la slntesis de los compuestos de formulas estructurales (I) o (II) no especificadas en este documento puede llevarse a cabo por metodos analogos a los esquemas y procedimientos sinteticos demostrados establecidos a continuacion.
[0168] A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificacion adicional. Todas las reacciones y fracciones de cromatografla se analizaron mediante cromatografla en capa fina (TLC) sobre placas de gel de sllice de 250 mm, se visualizaron con mancha de luz ultravioleta (UV) o yodo (I2). Productos e intermedios se purificaron tlpicamente por cromatografla flash o cromatografla llquida de alta resolution en fase inversa.
[0169] Las siguientes abreviaturas se usan en los ejemplos sinteticos: aq (acuoso), h (hora), min (minuto), sat'd (saturado), eq (equivalentes), THF (tetrahidrofurano), RT (temperatura ambiente), Et3N (trietilamina), Zn (zinc metal de polvo), n-BuOH (n-butilo alcohol), n-BuLi (n-butilo-litio), t-BuOH (alcohol butllico terciario), NaCl (cloruro de sodio), MgSO4 (sulfato de magnesio), BOC(C(=O)OtBu), CDCl3(cloroformo deuterado), MTBE (metilo terc-butilo eter), H2O (agua), CHCh (cloroformo), HCl (acido clorhldrico), MeOH (metanol), NaOH (hidroxido de sodio), NaOMe (metoxido sodio), TFA (acido trifluoroacetico), K2CO3 (carbonato de potasio), SOCh (cloruro de tionilo), CH2Ch (cloruro de metileno), EtOAC (acetato de etilo), DMF (dimetilformamida), EtOH (etanol), DMSO (sulfoxido de dimetilo), NaHCO3 (bicarbonato de sodio), TLC (cromatografla en capa fina), HPLC (cromatografla llquida de alta resolucion), espectrometrla de masas de ionization por electrospray-(ESI-MS) o MS (ES), HOBT (hidroxibenzotriazol), EDC (etildietilaminopropilcarbodiimida), DIEA (diisopropiletilamina), HOAc (acido acetico), ACCUFLUOR® NFSi (N- fluorobis(fenilsulfonilo)amina) y otros, las abreviaturas estandar similares se utilizan en el presente documento.
EJEMPLO 7 (Referencia)
PREPARACION DE COMPUESTOS INTERMEDIOS
4-cloro-5-fluoro-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina (1)
[0170] Una solution de 4-cloro-5-bromo-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (800 mg, 3,45 mmol) en THF (50 ml) a -78°C se trato con n-BuLi (1,6 M en hexano, 2,2 eq, 7,6 mmol, 4,7 ml) gota a gota, y se agito durante 30 minutos a la misma temperatura. La mezcla se trato con una solucion de ACCUFLUOR® NFSi (2,0 eq, 7 mmol, 2,2 g) en THF (10 ml). Se dejo que la mezcla de reaction se calentara a temperatura ambiente, se agito durante 10 h, y despues se concentro a sequedad. El residuo se disolvio en EtOAc (100 ml), se lavo con agua (3 x 15 ml) y salmuera (15 ml), se seco con Na2SO4, y se purifico por HPLC (columna C18 Luna 10 x 250 mm de fase inversa, 4,7 ml/minutos, 10-90% de acetonitrilo en agua durante 20 minutos) para proporcionar el compuesto intermedio 1. ESI-EM m/z = 172,1 (MH+).
[0171] La reaccion se ha descrito anteriormente y el compuesto intermedio 1 se muestra abajo.
imagen16
2-amino-6-morfolina-4-ilmetilo-N-fenilo-benzamida (2)
[0172] El compuesto intermedio 2 se preparo de acuerdo a los procedimientos establecidos en las etapas A-F a continuacion.
6-nitro-acido benzoico ester metilico (3)
[0173] Etapa A: Una solucion de 6-nitro-acido benzoico en benceno se trato con cloruro de tionilo (2,5 eq) y se agito a reflujo durante 8 h. Despues de la evaporation, el residuo se disolvio en cloroformo y despues se trato con metanol. Despues de agitar a reflujo durante 3 h, la mezcla se evaporo para proporcionar el compuesto 3.
2-bromometil-6-nitro-acido benzoico ester metilico (4)
[0174] Etapa B: Una mezcla del compuesto 3 (2 g), N-bromosuccinimida (1,93 g), y peroxido de benzoilo (0,124 g) en tetracloruro de carbono (30 ml) se agito a reflujo durante la noche. Despues de enfriarsese, los solidos se separaron por filtration y el filtrado se concentro para producir el compuesto 4 como un aceite crudo de color amarillo.
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Ester metilico del 2-morfolina-4-ilmetilo-6-nitro-acido benzoico (5)
[0175] Etapa C: Una mezcla del compuesto 4 (3,5 g, material bruto), morfolina (0,99 g), carbonato de potasio (2,89 g), y yoduro de potasio (1,66 g) en DMF (22 ml) se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se vertio en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se seco sobre sulfato de sodio, y se concentraron a un residuo. El material en bruto se purifico por cromatograffa flash (gel de s^lice, 30 a 50% de acetato de etilo/hexanos) para producir el compuesto 5 como un solido amarillo.
2-morfolina-4-ilmetilo-6-nitro-acido benzoico (6)
[0176] Etapa D: Una solucion del compuesto 5 (0,85 g) y NaOH (0,304 g) en una mezcla de agua (9 ml), metanol (5 ml), y THF (45 ml) se agito a reflujo durante 24h y se concentro a sequedad. El residuo se disolvio en agua, y la solucion se enfrio a 0°C y se ajusto a pH 7 con 10% de sulfato de hidrogeno de potasio. La mezcla se concentro a sequedad, el residuo se trato con metanol, y se filtro para eliminar los solidos. El filtrado se concentro para dar el compuesto 6 como un solido amarillo.
2-morfolina-4-ilmetilo-6-nitro-N-fenilo-benzamida (7)
[0177] Etapa E: Una solucion del compuesto 6 (0,62 g, 2,3 mmol) en THF (50 ml) se trato con cloruro de tionilo (0,94 ml), se agito a temperatura ambiente durante 4 h, y se evaporo a sequedad. El residuo se disolvio en THF (50 ml) y se trato con anilina (0,58 ml, 6,4 mmol) y diisopropiletilamina (1,12 ml, 6,4 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 4 h, se concentro, se disolvio en diclorometano (50 ml), se lavo con bicarbonato sodico acuoso saturado (25 ml) y salmuera (25 ml), se seco con sulfato de sodio y se concentro. El residuo en bruto del compuesto 7 se purifico por cromatograffa flash (5% de metanol en diclorometano).
2-amino-6-morfolina-4-ilmetilo-N-fenilo-benzamida (2)
[0178] Etapa F: Una solucion del compuesto 7 (0,3 g) y 10% Pd/C(30 mg) en metanol (35 ml) se agito bajo hidrogeno (1 atm) durante 1,5 h. La mezcla se filtro a traves de un lecho de CELITE® y el filtrado se concentro para proporcionar un producto solido de color amarillo, compuesto intermedio 2. ESI-MS m/z = 312 (MH+).
[0179] Las etapas AF y compuestos 2-7 se muestran en el esquema de reaccion siguiente.
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3- morfolina-4-ilmetilo-fenilamina (8)
[0180] El compuesto intermedio 8 (se muestra a continuacion) se preparo de acuerdo con los procedimientos establecidos en las etapas A y B.
4- (3-nitrobencil) morfolina (9)
[0181] Etapa A: Un matraz de fondo redondo de 250 ml, de una boca, equipado con un agitador y refrigerante de reflujo magnetico, se cargo con 1-clorometilo-3-nitrobenceno (10,0 g, 58,3 mmol), morfolina (15,0 g, 175 mmol) y tolueno (75 ml), y la solucion se calento a reflujo durante 2,5 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y despues se lavo con hidroxido de sodio acuoso 1N (2 x 50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida
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para dar el compuesto 9 como un solido de color blanquecino. 1H NMR (CDCI3) 5 (ppm) 8,22 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,49 (t, 1H, J = 7,9Hz), 3,73 (m, 4H), 3:59 (s, 2H), 2,46 (m, 4H).
3-morfolina-4-ilmetilo-fenilamina (8)
[0182] Etapa B: Un matraz de fondo redondo de 250 ml, de tres bocas, equipado con un agitador y el reflujo condensador mecanico se cargo con el compuesto 9 (12,7 g, 57,4 mmol), polvo de hierro (40,0 g, 71,7 mmol), 2N acido clorhldrico (20 ml) y etanol (75 ml). La suspension resultante se calento a reflujo durante 2 h. Despues de este tiempo la mezcla se dejo enfriar y se filtro a traves de una almohadilla de CELITE® 521. El filtrado se concentro a presion reducida, el residuo se diluyo con agua (100 ml) y se basifico con carbonato potasico solido a pH 10. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml) y los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro a reduccion de la presion para dar el compuesto 8 como un aceite viscoso oscuro. 1H NMR (CDCl3) 5 (ppm) 7,09 (t, 1H, J = 8,1 horaz), 6,70 (m, 2H), 6,58 (m, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,40 (s ancho, 2H) , 2,44 (m, 4H). El compuesto intermedio 8 se muestra a continuation.
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6-bromo-9-(2-trimetilo-etoximetilo) 9H-purina (10)
[0183] Un matraz de fondo redondo de 500 ml, de una boca, equipado con un agitador magnetico, se cargo con 6- bromopurina (10,4 g, 52,0 mmol), carbonato de potasio (21,5 g, 156 mmol), 4A tamices moleculares (22,6 g), dimetilformamida (200 ml) y 2-(cloruro de trimetilsililo) etoximetilo (13,2 g, 78,0 mmol). La mezcla de reaction se agito durante 18 h a temperatura ambiente, a continuacion, filtrado con la ayuda de CELITE®521. La concentration del filtrado a alto vaclo seguido de cromatografla en columna dio un rendimiento del 57% del compuesto intermedio 10 como un solido de color blanquecino. p.f. 49-52 °C; 1H NMR (DMSO-d6) 5 (ppm) 8,95 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 3,69 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 0,93 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,08 (s, 9H); m/z = 330 (M+H). El compuesto intermedio 10 se muestra a continuacion.
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2-amino-6-bromo-9-(2-trimetilsililetoxi) metilo-9H-purina (11)
[0184] El compuesto intermedio 11 se preparo usando el metodo descrito anteriormente con respecto a compuesto intermedio 10, pero 2-amino-6-bromopurina se utilizo en lugar de 6-bromopurina. El compuesto intermedio 11 se muestra a continuacion.
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2-di-ferc-butiloxicarbonilamino-6-bromo-9-(2-trimetilsililetoxi) metilo-9H-purina (12)
[0185] Un matraz de fondo redondo de 250 ml, de una boca, equipado con un agitador magnetico se purgo con nitrogeno y se cargo con el compuesto intermedio 11 (11,7 g, 34,0 mmol), di-terc-butilo (22,2 g, 102 mmol ), DMAP
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(581 mg, 4,76 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (150 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 18 h a temperatura ambiente y despues se evaporo a sequedad. La cromatografla en columna del residuo resultante proporciono el compuesto intermedio 12 como un solido blanco. p.f. 93-95°C; 1H NMR (DMSO-cf 6) 5 (ppm) 8,99 (s, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,66 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 1,47 (s, 18H), 0,92 (t, 2H, J = 8,2 Hz); m/z = 546 (M+H). El compuesto intermedio 12 se muestra a continuacion.
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6-cloro-9-(2-trimetilo-etoximetilo) 9H-purina (13)
[0186] El compuesto intermedio 13 se preparo usando el metodo descrito anteriormente con respecto al compuesto intermedio 10, pero 6-cloropurina se utilizo en lugar de 6-bromopurina. El compuesto intermedio 13 se muestra a continuacion.
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PROCEDIMIENTOS GENERALES
[0187] Los compuestos de la presente invencion se pueden preparar por los metodos siguientes. Los compuestos adicionales se prepararon utilizando uno de los metodos siguientes y la seleccion de materiales y reactivos de partida apropiados. Procedimientos generales y procedimientos especlficos para la slntesis de los presentes compuestos tambien se exponen en la patente de Estados Unidos n° 6.518.277.
EJEMPLO 8 (Referencia)
PREPARACION DE COMPUESTOS
[0188] Los compuestos de acuerdo con la formula general I (imagen superior) se han preparado de acuerdo con los procedimientos sinteticos ejemplares se describen a continuacion.
5-metilo-3-fenilo-2-M-(9H-purina-6-ilamino)-propilo1-3 H-quinazolina-4-ona (14)
[0189] El compuesto (14) se preparo de acuerdo con los procedimientos establecidos en las etapas A-D a continuacion.
2-amino-6-metilo-N-fenilo-benzamida (15)
[0190] Etapa A: Cloruro de tionilo (14,5 ml, 198 mmol) se anadio a una solucion de 2-amino-6-metilbenzoico (10,0 g, 66,1 mmol) en benceno (250 ml). La suspension resultante se calento a reflujo y se agito durante la noche. Despues de enfriarsese, la reaccion se concentro a vaclo, y el residuo resultante se disolvio en cloroformo (300 ml). Se anadio anilina (15 ml, 165 mmol), y la mezcla se calento a reflujo. Despues de tres horas, la reaccion se dejo enfriar y la suspension resultante se filtro. El filtrado se sometio a cromatografla ultrarrapida, y el producto bruto se recristalizo en isopropanol para proporcionar el compuesto 15 como un solido cristalino amarillo. MS (ES): m/z 227 (M+H), 134. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 1 0,26 (s, 1H), 7,75 (d, 2H, J = 7,9Hz), 7,32 ( t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,00 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 8,1 horaz), 6,46 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 4,98 (br. s, 2H), 2,21 (s, 3H). La reaccion que se ha descrito anteriormente y el compuesto 15 se muestran abajo.
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[1-(5-metilo-4-oxo-3-fenilo-3,4-dihidroquinazolin-2-ilo)propilo]-ester de bencilo de acido carbamico (16)
[0191] Etapa B: El compuesto 15 (1,20 g, 5,30 mmol) se combino con ester 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidin-1-Mo (2,13 g, 6,36 mmol), dimetilaminopiridina (915 mg, 7,49 mmol) , y diisopropiletilamina (1,10 ml, 6,36 mmol) en tolueno (15 ml). La mezcla se calento a 110°Cy se agito a esa temperatura durante de 22 horas. Despues de enfriarse, la reaccion se purifico por cromatografla ultrarrapida para proporcionar la quinazolinona (16) como un solido de color amarillo palido. MS (ES):m/z 428 (M+H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)? 10,26 (s, 1H), 7,75 (d, 2H, J = 7,9Hz), 7,32 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,00 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 8,1 horaz), 6,46 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 4,98 (br. s, 2H), 2,21 (s, 3H). La reaccion se ha descrito anteriormente y el compuesto 16 se muestran abajo.
imagen24
2-(1-amino-propilo)-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-9-ona (17)
[0192] Etapa C: Se anadio una cantidad catalltica de 10% Pd/Ca a una solucion del compuesto 16 (691 mg, 1,62 mmol) en etanol (8 ml). La mezcla resultante se coloco en una atmosfera de hidrogeno (presion de globo) y se dejo agitar a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se filtro, y el filtrado se concentro a vaco. El residuo bruto resultante se purifico por Flash Chromatography para proporcionar la amina libre, compuesto 17, como un aceite amarillo palido. (ES):m/z 294 (M+H), 237. YH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,68 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,49-7,63 (m, 3H), 7,43-7,49 (m, 1H), 7,36-7,43 (m, 1H), 7,19-7,34 (m, 2H), 4,03-4,19 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,04 (. br s, 2H) , 1,63-1,79 (m, 1H), 1,29-1,44 (m, 1H), 0,68 (t, 3H, J = 7,3 Hz). La reaccion se ha descrito anteriormente y el compuesto 17 se muestran abajo.
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[0193] Etapa C (procedimiento alternativo): Acido trifluoroacetico se anadio a una solucion de la con compuesto 16 de amina protegido por Boc en diclorometano. La solucion resultante se dejo en agitacion a temperatura ambiente hasta que LCMS o TLC indicaron el consumo completo del material de partida. La reaccion se concentro a vaco, y el residuo se purifico mediante cromatografla instantanea para proporcionar la amina libre 17.
5-metilo-3-fenilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-propilo]-3H-quinazolina-4-ona (14)
[0194] Etapa D: Compuesto 17 (100 mg, 0,341 mmol) se combino con purina 6-bromo (75 mg, 0,375 mmol) y diisopropiletilamina (65uL, 0,375 mmol) en n-butanol (1,0 ml). La reaccion se sello, se calento a 120°C, y se agito durante 18 horas. La solucion se dejo enfriar, despues se concentro a vac\o. El residuo resultante se purifico por prep HPLC para proporcionar el compuesto 14 como un solido de oliva. (ES):m/z 412 (M+H), 206. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) 5 8,96-9,06 (. Br m, 1H), 8,53 (Br. s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,68 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,45-7,62 (m, 6H), 7,31 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 4,76-4,86 (m, 1H), 2,73 (s , 3H), 1,98-2,11 (m, 1H), 1,76-1,94 (m, 1H), 0,79 (t, 3H, J = 7,2 Hz). La reaccion se ha descrito anteriormente y el compuesto 14 se muestran abajo.
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2-ri-(2-fluoro-9H-purina-6-ilamino) etilo1-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona (18)
[0195] El compuesto 18 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 2-fluoro-6-cloropurina se utilizo en lugar de 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 416,1 (MH+). Compuesto 18 se muestra a continuation.
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3-(2,6-difluoro-fenilo)-5-metilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino) etilo1-3H-quinazolina-4-ona (19)
[0196] El compuesto 19 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 2,6-difluorolaniline se utilizo en lugar de anilina en el paso A, 2-terc-butoxicarbonilamino-acido propionico 2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutirico 2,5-dioxo-pirrolidina-1- ilo ester en el paso B, y el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) se utilizo en el paso C. ESI-MS m/z 434,1 (MH+). Compuesto 19 se muestra a continuacion.
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2-r1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino) etilo]-3-(2,6-difluoro-fenilo)-5-metilo-3H-quinazolina-4-ona (20)
[0197] El compuesto 20 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 2,6-difluoroanilina sustituido por anilina en el paso A, 2-acido butoxicarbonilamino-propionico 2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutirico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en la etapa B, se utilizo el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) en la etapa C, y 2-amino-6-bromopurina sustituido por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 449,5 (MH+). Compuesto 20 se muestra a continuacion.
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3-(2,6-difluoro-fenilo)-2-M-(2-fluoro-9H-purina-6-ilamino) etilo]-5-metilo-3H-quinazolina-4-ona (21)
[0198] El compuesto 21 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 2,6-difluoroanilina sustituido por anilina en el paso A, 2-terc-acido butoxicarbonilamino- propionico-2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester se sustitula por 2-acido-benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-
1-ilo ester en la etapa B, se utilizo el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) en la etapa C, y 2-fluoro-6- cloropurina fue sustituido por 6-bromopurina en el paso D. 1H NMR (MeOH-d4):5 8,22 a 8,17 (m, 1H); 7,76-7,62 (m, 2H); 7,47-7,45 (m, 1 hora); 7,38-7,33 (m, 1,2H); 7,30 hasta 7,17 (m, 1H); 6,88-6,75 (m, 1H); 5,30 a 5,27 (m, 0,5H); 5,9 a 5,7 (m, 0,5H); 2,778 (s, 3H); 1,62-1,50 (m, 3H). Compuesto 21 se muestra a continuacion.
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3-(2,6-difluoro-fenilo)-5-metilo-2-[1-(7 H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-ilamino) etilo]-3H-quinazolina-4-ona (22)
[0199] El compuesto 22 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 2,6-difluoroanilina sustituido por anilina en el paso A, 2-terc acido butoxicarbonilamino- propionico-2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2-acido-benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1- ilo ester en la etapa B, se utilizo el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) en la etapa C y 4-cloro-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina sustituido por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 433 (Mh+). Compuesto 22 se muestra a continuacion.
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2-M-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-propilo]-5-metilo-3-fenilo-3H quinazolina-4-ona (23)
[0200] El compuesto 23 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 2-amino-6-bromopurina sustituido por 6-bromopurina en el paso D. MS (ES):m/z 427 (M+H ), 214. Compuesto 23 se muestra a continuacion.
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5-metilo-3-fenilo-2-ri-(7 H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-ilamino)-propilo1-3H-quinazolina-4-ona (24)
[0201] El compuesto 24 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 7-deaza-6-cloropurina se sustituyo por 6-bromopurina en el paso D. MS (ES):m/z 411 (M+H ), 206. Compuesto 24 se muestra a continuacion.
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2-[1-(2-fluoro-9H-purina-6-ilamino)-propilo]-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona (25)
[0202] El compuesto 25 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 2-fluoro-6-cloropurina se sustituyo por 6-bromopurina en el paso D. MS (ES):m/z 430 (M+H ), 446. Compuesto 25 se muestra a continuacion.
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5-metilo-3-fenilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona (26)
[0203] El compuesto 26 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 2-terc-butoxicarbonilamino-acido propionico-2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en el paso B, y el procedimiento alternativo (desproteccion TFA) se utilizo en el paso C. MS (ES):m/z 398 (M+H). Compuesto 26 se muestra a continuacion.
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2-ri-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo1-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona (27)
[0204] El compuesto 27 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 2-terc-butoxicarbonilamino-acido propionico-2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5 dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en la etapa B, se utilizo el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) en la etapa C, y 2-amino-6-bromopurina sustituido por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 413,1 (MH+). Compuesto 27 se muestra a continuation.
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2-[2-benciloxi-1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo1-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona (28)
[0205] El compuesto 28 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 3-benciloxi-2-terc de acido-butoxicarbonilaminopropionico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2- acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en la etapa B, y el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) se utilizo en el paso C. MS (ES): m/z 504 (m+H), 396, 261. Compuesto 28 se muestra a continuacion.
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2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-2-benciloxi-etilo]-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona (29)
[0206] El compuesto 29 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 3-benciloxi-2-terc-acido butoxicarbonilaminopropionico 2,5-dioxo-pirrolidina-1 -ilo ester sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en la etapa B, el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) se utilizo en el paso C, y 2-amino-6-bromopurina sustituido por 6-bromopurina en el paso D. MS (ES):m/z 519 (M+H), 411,261. Compuesto 29 se muestra a continuacion.
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2-r2-benciloxi-1-(7 H-pirrolo [2,3-d 1 pirimidina-4-ilamino)-etilo1-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona (30)
[0207] El compuesto 30 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 3-benciloxi-2-terc acido butoxicarbonilaminopropionico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en la etapa B, el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) se utilizo en el paso C, y 4-cloro-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina sustituido por 6-bromopurina en el paso D. MS (ES):m/z 503 (M+H), 395. Compuesto 30 se muestra a continuation.
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2-[2-benciloxi-1-(2-fluoro-9H-purina-6-ilamino)-etilo]-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona (31)
[0208] El compuesto 31 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 3-benciloxi-2-terc de acido butoxicarbonilaminopropionico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1 -ilo en la etapa B, el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) se utilizo en el paso C, y 2-fluoro-6-cloropurina se sustituyo por 6-bromopurina en el paso D. MS (ES):m/z 522 (m+H), 414, 261. Compuesto 31 se muestra a continuacion.
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3-(4-fluoro-fenilo)-5-metilo-2-r1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona (32)
[0209] El compuesto 32 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero, con los siguientes cambios: 4-fluoroanilina sustituido por anilina en el paso A, 2-terc- butoxicarbonilamino-propionico-2,5-dioxopirrolidina ester-1-ilo ester sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en el paso B, y el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) se utilizo en el paso C. ESI-MS m/z 416,1 ( MH+). Compuesto 32 se muestra a continuacion.
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2-ri-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo1-3-(4-fluoro-fenilo)-5-metilo-3H-quinazolina-4-ona (33)
[0210] El compuesto 33 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 4-fluoroanilina sustituido por anilina en el paso A, 2-terc-butoxicarbonilamino-acido propionico
2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester era sustituido por 2-acido-benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1 -ilo ester en la etapa B, se utilizo el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) en la etapa C, y 2-amino-6- bromopurina sustituido por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 431,1 (MH+). Compuesto 33 se muestra a continuacion.
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3-(4-fluoro-fenilo)-2-[1-(2-fluoro-9H-purina-6-ilamino)-etilo]-5-metilo-3H-quinazolina-4-ona (34)
[0211] El compuesto 34 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero, 4-fluoroanilina sustituido por anilina en el paso A, 2-terc-butoxicarbonilamino-acido propionico
2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2-acido-benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en la etapa B, se utilizo el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) en la etapa C, y 2-fluoro-6-cloropurina se sustituyo por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 434,1 (MH+). Compuesto 34 se muestra a continuation.
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3-(4-fluoro-fenilo)-5-metilo-2-[1-(7 H-pirrolo [2,3-d ] pirimidina-4-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona (35)
[0212] el compuesto 35 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 4-fluoroanilina se sustituyo por anilina en el paso A, 2-terc-butoxicarbonilamino-acido propionico
2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2-acido-benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en la etapa B, se utilizo el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) en la etapa C y 4-cloro-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina sustituido por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 415,1 (MH+). Compuesto 35 se muestra a continuacion.
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5-metilo-3-fenilo-2-[1-(7H-pirrolo[2,3-d7pirimidina-4-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona (36)
[0213] El compuesto 36 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 2-terc-butoxicarbonilamino-acido propionico-2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5 ester dioxo-pirrolidina-1-ilo en la etapa B, se utilizo el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) en la etapa C y 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina sustituido por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 397 (MH+). Compuesto 36 se muestra a continuacion.
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3-(3-fluoro-fenilo)-5-metilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona (37)
[0214] El compuesto 37 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 3-fluoroanilina sustituido por anilina en el paso A, 2-terc-butoxicarbonilamino-acido propionico
2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester era sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en el paso B, y el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) se utilizo en el paso C. 1H NMR (DMSO- d6):8,30 a 8,28 (m, 2H); 7,70-7,49 (m, 3H); 7,44-7,30 (m, 4H); 4,91-4,88 (m, 1H); 2,72-2,68 (m, 3H); 1,50-1,48 (m, 3H). Compuesto 37 se muestra a continuacion.
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2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3-(3-fluoro-fenilo)-5-metilo-3H-quinazolina-4-ona (38)
[0215] El compuesto 38 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 3-fluoroanilina sustituido por anilina en el paso A, 2-terc-butoxicarbonilamino-acido propionico
2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester era sustituido por 2-acido-benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1 -ilo ester en la etapa B, se utilizo el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) en la etapa C, y 2-amino-6- bromopurina sustituido por 6-bromopurina en el paso D. 1H NMR (DMSO-d6): 8,16 a 8,12 (m, 1H); 7,74-7,69 (m, 1H); 7,62-7,53 (m, 2H); 7,46-7,12 (m, 6H); 4,96 (bs, 1H); 2,74-2,67 (m, 3H); 1,47-1,45 (m, 3H). Compuesto 38 se muestra a continuacion.
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3-(3-fluoro-fenilo)-5-metilo-2-[1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-ilamino)-etilo1-3H-quinazolina-4-ona (39)
[0216] El compuesto 39 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 3-fluoroanilina sustituido por anilina en el paso A, 2-terc-butoxicarbonilamino-acido propionico
2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester era sustituido por 2-acido-benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1 -ilo ester en la etapa B, se utilizo el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) en la etapa C y 4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina sustituido por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 415,1 (MH+). Compuesto 39 se muestra a continuacion.
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5-metilo-3-fenilo-2-n-(9H-purina-6-ilo) pirrolidina-2-ilo1-3H-quinazolina-4-ona (40)
[0217] El compuesto 40 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero pirrolidina-1,2-acido dicarboxllico 1-terc-butilo ester 2-(2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo) ester fue sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en el paso B, y el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) se utilizo en el paso C. MS (ES): m/z 424 (M+H), 212. Compuesto 40 se muestra a continuacion.
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2-[2-hidroxi-1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo1-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona (41)
[0218] Una suspension del compuesto 28 (60 mg, 0,097 mmol), Pd (OH)2(cat.), Y acuosa de Na2CO3(0,5 ml) en etanol (2,5 ml) se hidrogeno a 45psi durante 14 dlas. La mezcla se filtro para eliminar disolventes, y el filtrado resultante se purifico por HPLC para proporcionar el producto 41 como un solido blanco. MS (ES): m/z 414 (M+H), 396, 261. Compuesto 41 se muestra a continuation.
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5-metilo-3-fenilo-2-rfenilo-(9H-purina-6-ilamino) metilo]-3H-quinazolina-4-ona (42)
[0219] El compuesto 42 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero tern ester 2,5-dioxo-pirrolidina-1 -ilo acido butoxicarbonilamino-fenilo-acetico fue sustituido por 2- acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en el paso B, y el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) se utilizo en el paso C. MS (ES):m/z 460 (m+H), 325. Compuesto 42 se muestra abajo.
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2-r(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-fenilo-metilo]-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona (43)
[0220] El compuesto 43 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero ester-pirrolidina-1-ilo 2,5-dioxo acido terc-butoxicarbonilamino-fenilo-acetico fue sustituido por 2- acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester, se utilizo en la etapa B, el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) en la etapa C, y 2-amino-6-bromopurina sustituido por 6-bromopurina en el paso D. MS (ES): m/z 475 (m+H). Compuesto 43 se muestra a continuacion.
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2-r(2-fluoro-9H-purina-6-ilamino)-fenilo-metilo1-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona (44)
[0221] El compuesto 44 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero terc-butoxicarbonilamino-fenilo-acido acetico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester fue sustituido por 2- acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester, se utilizo en la etapa B, el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) en la etapa C, y 2-fluoro-6-cloropurina se sustituyo por 6-bromopurina en el paso D. MS (ES): m/z 478 (M+H), 325. Compuesto 44 se muestra a continuacion.
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[0222] El compuesto 45 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero terc- butoxicarbonilamino-fenilo-acido acetico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester fue sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico, se utilizo ester 5-dioxo-pirrolidina-1-ilo en la etapa B, el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) en la etapa Cy 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina sustituido por 6-bromopurina en el paso D. MS (eS):m/z 459 (m+H), 230. Compuesto 45 se muestra a continuation.
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5-fluoro-3-fenilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo1-3H-quinazolina-4-ona (46)
[0223] El compuesto 46 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero el acido 2-amino-6-fluoro-acido benzoico sustituido por 2-amino-6-metilo-acido benzoico en el paso A, 2-terc-butoxicarbonilamino-acido propionico 2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidona- lidina-1-ilo ester en el paso B, y el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) se utilizo en el paso C. ESI-MS m/z 402,3 (MH+). Compuesto 46 se muestra a continuacion.
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2-M-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo]-5-fluoro-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona (47)
[0224] El compuesto 47 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero el 2-amino-6-fluoro-acido benzoico sustituido por 2-amino-6-metilo-acido benzoico en el paso A, 2-terc-butoxicarbonilamino-acido propionico 2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester fue sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidona-1-ilo ester en la etapa B, se utilizo el procedimiento alternativo (desproteccion TFA) en etapa C, y 2-amino-6-bromopurina se sustituyo por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 417,2 (MH+). Compuesto 47 se muestra a continuacion.
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[0225] El compuesto 48 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero el acido 2-amino-6-clorobenzoico se sustituyo por 2-amino-6-metilbenzoico en la etapa A, 2- terc-butoxicarbonilamino-acido propionico 2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester del en la etapa B, se utilizo el procedimiento alternativo (desproteccion TFA) en la etapa C, y 2-amino-6-bromopurina sustituido por 6-bromopurina en el paso D. MS (eS):m/z 433 (M+H), 177. Compuesto 48 se muestra a continuacion.
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[5-(5-metilo-4-oxo-3-fenilo-3,4-dihidro-quinazolina-2-ilo)-5-(9H-purina-6-ilamino)pentilo]-carbamico (49)
[0226] El compuesto 49 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 6-benciloxicarbonilamino-2-terc-butoxicarbonilamino-acido hexanoico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en el paso B, y el procedimiento alternativo (desproteccion TFA) se utilizo en el paso C. ESI-MS m/z 589 (MH+). Compuesto 49 se muestra a continuacion.
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[5-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-5-(4-oxo-3-fenilo-3,4-dihidro-quinazolina-2-ilo 5-metilo) pentilol-acido carbamico bencilico del ester (50)
[0227] El compuesto 50 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 6-benciloxicarbonilamino-2-terc-butoxicarbonilamino-acido hexanoico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en la etapa B, el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) se utilizo en el paso C, y 2-amino-6-bromopurina sustituido por 6- bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 604 (MH+). Compuesto 50 se muestra a continuacion.
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[4-(5-metilo-4-oxo-3-fenilo-3,4-dihidro-quinazolina-2-ilo)-4-(9H-purina-6-ilamino) butilol-acido carbamico bencilico (51)
[0228] El compuesto 51 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 6-acido benciloxicarbonilamino-2-terc-butoxicarbonilamino-acido pentanoico 2,5-dioxo- pirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en la etapa B, y el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) se utilizo en el paso C. ESI-MS m/z 575 (MH+). Compuesto 51 se muestra a continuation.
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[4-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-4-(5-metilo-4-oxo-3-fenilo-3,4-dihidro-quinazolina-2-ilo)-butilo]-acido carbamico bencilico ester (52)
[0229] El compuesto 52 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 6-benciloxicarbonilamino-2-terc-butoxicarbonilamino-acido pentanoico 2,5-dioxo-pirrolidina-1 -ilo ester sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlric 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en la etapa B, el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) se utilizo en el paso C, y 2-amino-6-bromopurina sustituido por 6- bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 590 (MH+). Compuesto 52 se muestra a continuacion.
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3-fenilo-2-ri-(9H-purina-6-ilamino)-etilo1-3H-quinazolina-4-ona (53)
[0230] El compuesto 53 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero el acido antranllico sustituido por 2-amino-6-acido metilbenzoico en la etapa A, 2-terc- butoxicarbonilamino-acido propionico 2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en el paso B, y el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) se utilizo en el paso C. MS (ES): m/z 384,1 (M+H). Compuesto 53 se muestra a continuacion.
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2-r5-amino-1-(9H-purina-6-ilamino)pentilo]-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona) (54)
[0231] Una mezcla del compuesto 49 (28,5 mg) y paladio sobre carbono (10 mg, 10% Pd) en etanol (2 ml) se agito con hidrogeno (40 psi) durante 48 h. La mezcla se filtro a traves de CELITE® y el filtrado se concentro para proporcionar el producto 54. ESI-MS m/z 455 (MH+). Compuesto 54 se muestra a continuacion.
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2-r5-amino-1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)pentilo1-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona (55)
[0232] El compuesto 55 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 54, pero el compuesto 50 fue sustituido para el compuesto 49. ESI-MS m/z 470 (MH+). Compuesto 55 se muestra a continuacion.
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2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3-(2,6-dimetilo-fenilo)-5-metilo-3H-quinazolina-4-ona (56)
[0233] El compuesto 56 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 2,6-dimetilanilina sustituido por anilina en el paso A, 2-terc-butoxicarbonilamino-acido propionico
2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2-acido-benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en la etapa B, se utilizo el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) en la etapa C, y 2-amino-6-bromopurina sustituido por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 441 (MH+). Compuesto 56 se muestra a continuacion.
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3-(2,6-dimetilo-fenilo)-5-metilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona (57)
[0234] El compuesto 57 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 2,6-dimetilanilina sustituido por anilina en el paso A, 2-terc-butoxicarbonilamino-acido propionico
2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en el paso B, y el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) se utilizo en el paso C. ESI-MS m/z 426 (MH+). Compuesto 57 se muestra a continuacion.
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5-morfolina-4-ilmetilo-3-fenilo-2-ri-(9H-purina-6-ilamino)-etilo1-3H-quinazolina-4-ona (58)
[0235] El compuesto 58 se preparo utilizando las etapas B, C, y D del procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero el compuesto intermedio 2 se sustituyo por el producto de la etapa A en el paso B (paso A por lo tanto no fue necesario), 2-terc-butoxicarbonilamino-acido propionico 2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en el paso B, y el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) se utilizo en el paso C. ESI-MS m/z 483 (MH+). Compuesto 58 se muestra a continuacion.
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2-r1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo1-5-morfolina-4ilmetilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona (59)
[0236] El compuesto 59 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 58, pero 2-amino-6-bromopurina sustituido por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 498 (MH+). Compuesto 59 se muestra a continuacion.
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2-r4-amino-1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)butilo1-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona (60)
[0237] El compuesto 60 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 54, pero compuesto 52 fue sustituido para el compuesto 49. ESI-MS m/z 456 (MH+). Compuesto 60 se muestra a continuacion.
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[0238] El compuesto 61 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero el 2-amino-5-acido fluorobenzoico sustituido por 2-amino-5-acido metilbenzoico en la etapa A, 2- terc-butoxicarbonilamino-acido propionico 2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester se sustituyo por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidona-1-ilo ester en el paso C, y el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) se utilizo en el paso C. ESI-MS m/z 402 (MH+). Compuesto 61 se muestra a continuation.
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2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo]-6-fluoro-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona (62)
[0239] El compuesto 62 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 61, pero 2-amino-6-bromopurina sustituido por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 417 (MH+). Compuesto 62 se muestra a continuacion.
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2-[2-terc-butoxi-1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona (63)
[0240] El compuesto 63 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 2-benciloxicarbonilamino-3-terc-butoxi-acido propionico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2- acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en el paso B. MS (ES): m/z 470 (M+H), 396, 261. Compuesto 63 se muestra a continuacion.
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3-(3-metilo-fenilo)-5-metilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona (64)
[0241] El compuesto 64 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero m-toluidina fue sustituido por anilina en el paso A, 2-terc-butoxicarbonilamino-acido propionico
2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester era sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en el paso B, y el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) se utilizo en el paso C. 1H NMR (DMSO- d6):8,41-8,36 (m , 2H); 7,71-7,66 (m, 1H); 7,53-7,51 (m, 5H); 4,97 (m, 1H); 2,72 (s, 3H); 2,39 (s, 1,5H); 2,09 (s,
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1,5H); 1,50-1,48 (m, 3H). Compuesto 64 se muestra a continuation.
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2-ri-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo1-3-(3-metilo-fenilo)-5-metilo-3H-quinazolina-4-ona (65)
[0242] El compuesto 65 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero m-toluidina sustituido por anilina en el paso A, 2-terc-butoxicarbonilamino-acido propionico 2,5- dioxopirrolidina-1-ilo ester era sustituido por 2-acido-benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en la etapa B, se utilizo el procedimiento alternativo (desproteccion TFA) en la etapa C, y 2-amino-6-bromopurina sustituido por 6-bromopurina en el paso D. 1H NMR (DMSO):8,94-8,92 (m, 1H); 8,18 (s, 1H); 7,75-7,68 (m, 1H); 7,587,51 (m, 1H); 5,07-4,96 (m, 1H); 2,79-2,73 (m, 3H); 2,40 (s, 1,5H); 1,91 (s, 1,5H); 1,48-1,43 (m, 3H). Compuesto 65 se muestra a continuacion.
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3-(3-doro-fenilo)-5-metilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona (66)
[0243] El compuesto 66 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 3-cloroanilina sustituido por anilina en el paso A, 2-terc-butoxicarbonilamino-acido propionico
2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester era sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en la etapa B, y el suplente procedimiento (Desproteccion TFA) se utilizo en el paso C. 1H NMR (DMSO-d6): 8,40-8,31 (m, 2H); 7,73-7,66 (m, 1H); 7,55-7,32 (m, 6H); 5,04-4,86 (m, 1H); 2,72 (s, 3H); 1,52-1,50 (m, 3H). Compuesto 66 se muestra a continuacion.
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2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3-(3-doro-fenilo)-5-metilo-3H-quinazolina-4-ona (67)
[0244] El compuesto 67 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 66, pero 2-amino-6-bromopurina sustituido por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 447,2 (MH+). Compuesto 67 se muestra a continuacion.
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2-ri-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-2-hidroxi-etilo1-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona (68)
[0245] El compuesto 68 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 2-benciloxicarbonilamino-3-terc-butoxi-acido propionico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2 -acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en el paso B, y 2-amino-6-bromopurina se sustituyo por 6 bromopurina en el paso D. El 2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-2-terc-butoxi-etilo]-5-metilo-3-fenilo- 3H-quinazolina-4-ona obtenido despues se disolvio en acido trifluoroacetico y se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 5 horas . La purification por LC proporciono el producto 68 como un solido blanco. MS (ES): m/z 429 (M+H), 215, 206, 151. Compuesto 68 se muestra a continuation.
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2-r1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo1-3-(3-fluoro-fenilo)-3H-quinazolina-4-ona (69)
[0246] El compuesto 69 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 3-fluoroanilina sustituido por anilina en el paso A, 2-terc-butoxicarbonilamino-acido propionico
2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester fue sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en el paso B, se utilizo el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) en la etapa C, y 2-amino-6- bromopurina sustituido por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 417,1 (MH+). Compuesto 69 se muestra a continuacion.
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2-M-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3-(2,6-difluoro-fenilo)-3H-quinazolina-4-ona (70)
[0247] El compuesto 70 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 2,6-difluoroanilina sustituido por anilina en el paso A, 2-terc-butoxicarbonilamino-acido propionico-2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2-acido-benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1- ilo ester en la etapa B, se utilizo el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) en la etapa C, y 2-amino-6- bromopurina sustituido por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 435,1 (MH+). Compuesto 70 se muestra a continuacion.
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2-ri-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-propilo1-5-fluoro-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona (71)
[0248] El compuesto 71 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero el 2-amino-5-acido fluorobenzoico sustituido por 2-amino-5-acido metilbenzoico en la etapa A, y 2-amino-6-bromopurina es sustituido por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 431 (MH+). Compuesto 71 se muestra a continuation.
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5-cloro-3-(3-fluoro-fenilo)-2-r1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo1-3H-quinazolina-4-ona (72)
[0249] El compuesto 72 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 2-amino-6-acido clorobenzoico se sustituyo por 2-amino-6-acido metilbenzoico y 3-fluoroanilina se sustituyo por anilina en el paso A, 2-terc- benciloxicarbonilaminobutlrico-acido propionico 2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester era sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en el paso B, y el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) se utilizo en el paso C. ESI-MS m/z 436,1 (MH+). Compuesto 72 se muestra a continuacion.
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2-r1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo1-5-cloro-3-(3-fluoro-fenilo)-3H-quinazolina-4-ona (73)
[0250] El compuesto 73 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero el 2-amino-6-acido clorobenzoico se sustituyo por 2-amino-6-acido metilbenzoico, y 3- fluoroanilina era sustituido por anilina en el paso a, 2-terc-butoxicarbonilamino-acido propionico 2,5-dioxopirrolidina- 1-ilo ester sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en la etapa B, el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) se utilizo en el paso C, y 2-amino-6-bromopurina sustituido por 6- bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 451,1 (MH+). Compuesto 73 se muestra a continuacion.
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3-fenilo-2-ri-(9H-purina-6-ilamino)-etilo1-5-trifluorometilo-3H-quinazolina-4-ona (74)
[0251] El compuesto 74 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 2-amino-N-fenilo-6-trifluorometilo-benzamida se utilizo en lugar del compuesto 15 en el paso A, 2-terc-butoxicarbonilamino-acido propionico 2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidona-1-ilo ester en la etapa B, y el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) se utilizo. MS (ES):m/z 452 (M+H). Compuesto 74 se muestra a continuacion.
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[0252] 2-amino-W-fenilo-6-trifluorometilo-benzamida se preparo mediante la adicion de anilina (1,0 eq.) A una suspension de 2-amino-6-(trifluorometilo) trihidrato de acido benzoico (1,0 g, 4,0 mmol , 1,3 eq.) y poliestireno- carbodiimida (3,6 g, 1,1 a 1,7 eq.) en THF (40 ml). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 horas, despues se filtro. El filtrado se concentro a vacfo y se purifico por cromatografla flash para proporcionar 2-amino-W- fenilo-6-trifluorometilo-benzamida como un solido amarillo.
3-(2,6-difluoro-fenilo)-5-metilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-propilo]-3H-quinazolina-4-ona (75)
[0253] El compuesto 75 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 2,6-difluoroanlina es sustituido por anilina en el paso A. ESI-MS m/z 448 (MH+). Compuesto 75 se muestra a continuacion.
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3-(2,6-difluoro-fenilo)-5-metilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona (76)
[0254] El compuesto 76 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 2,6-difluoroanilina sustituido por anilina en el paso A, 2-terc-butoxicarbonilamino-acido
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propionico 2,5-dioxopirrolidina-1 -ilo ester sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1- ilo ester en el paso B, y el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) se utilizo en el paso C. ESI-MS m/z 434,1 (MH+). Compuesto 76 se muestra a continuacion.
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2-M-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-propilo]-3-(2,6-difluoro-fenilo)-5-metilo-3H-quinazolina-4-ona (77)
[0255] El compuesto 77 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 75, pero 2-amino-6-bromopurina se sustituye por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 463 (MH+). Compuesto 77 se muestra a continuacion.
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2-M-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3-(2,6-difluoro-fenilo)-5-metilo-3H-quinazolina-4-ona (78)
[0256] El compuesto 78 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 76, pero 2-amino-6-bromopurina sustituido por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 449 (MH+). Compuesto 78 se muestra a continuacion.
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3-(3,5-dicloro-fenilo)-5-metilo-2-M-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona (79)
[0257] El compuesto 79 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero de 3,5-dicloroanilina sustituido por anilina en el paso 1, y 2-terc-butoxicarbonilamino-acido propionico 2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1- ilo ester en el paso B, y el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) se utilizo en el paso C. ESI-MS m/z 467 (MH+). Compuesto 79 se muestra a continuacion.
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3-(2,6-dicloro-fenilo)-5-metilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona (80)
[0258] El compuesto 80 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 2,6-dicloroanilina sustituido por anilina en el paso A, 2-terc-butoxicarbonilamino-acido propionico-2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1- ilo ester en el paso B, y el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) se utilizo en el paso C. ESI-MS m/z 467 (MH+). Compuesto 80 se muestra a continuacion.
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2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3-(2,6-dicloro-fenilo)-5-metilo-3H-quinazolina-4-ona (81)
[0259] El compuesto 81 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 80, pero 2-amino-6-bromopurina sustituido por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 482 (MH+). Compuesto 81 se muestra a continuacion.
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5-cloro-3-fenilo-2-ri-(9H-purina-6-ilamino)-propilo1-3H-quinazolina-4-ona (82)
[0260] El compuesto 82 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero el 2-amino-6-cloro-acido benzoico sustituido por 2-amino-6-metilo-acido benzoico en el paso A, 2-terc-butoxicarbonilamino-acido propionico 2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidona-1-ilo ester se uso en la etapa B, y el procedimiento alternativo (desproteccion con TFA) en el paso C. ESl-MS m/z 432 (MH+). Compuesto 82 se muestra a continuacion.
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2-ri-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-propilo1-5-cloro-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona (83)
[0261] El compuesto 83 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 2-amino-6-bromopurina sustituido por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 447 (MH+). Compuesto 83 se muestra a continuacion.
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5-metilo-3-fenilo-2-r1-(9H-purina-6-ilamino) butilo1-3H-quinazolina-4-ona (84)
[0262] El compuesto 84 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 2-benciloxicarbonilamino- acido pentanoico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester fue sustituido por 2- acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en el paso B. MS (ES): m/z 426 (m+H), 213. Compuesto 84 a continuacion.
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2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)butilo]-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona (85)
[0263] El compuesto 85 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 2-benciloxicarbonilamino-acido pentanoico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5 ester dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en el paso B, y 2-amino-6-bromopurina se sustituyo por 6-bromopurina en el paso D. MS (ES):m/z 441 (m+H), 221. Compuesto 85 se muestra a continuacion.
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2-M-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo1-3-(3,5-dicloro-fenilo)-5-metilo-3H-quinazolina-4-ona (86)
[0264] El compuesto 86 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 2-amino-6-bromopurina sustituido por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 482 (MH+). Compuesto 86 se muestra a continuacion.
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5-metilo-3-(3-morfolina-4-ilmetilo-fenilo)-2-M-(9H-purina-6-ilamino)-etilo1-3H-quinazolina-4-ona (87)
[0265] El compuesto 87 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero el compuesto intermedio 8 sustituido por anilina en el paso A, 2-terc acido butoxicarbonilamino- propionico-2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1- ilo ester en el paso B, y el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) se utilizo en el paso C. ESI-MS m/z 497 (MH+). Compuesto 87 se muestra a continuacion.
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2-ri-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo1-5-metilo-3-(3-morfolina-4-ilmetilo-fenilo)-3H-quinazolina-4-ona (88)
[0266] El compuesto 88 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 87, pero 2-amino-6-bromopurina sustituido por 6-bromopurina en el paso D. ESI-MS m/z 498 (MH+). Compuesto 88 se muestra a continuacion.
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2-[1-(5-bromo-7H-pirrolo[2,3-d7pirimidina-4-ilamino)-etilo]-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona (89)
[0267] El compuesto 89 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 2-terc-butoxicarbonilamino-acido propionico-2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5 dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en la etapa B, se utilizo el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) en la etapa C y 4-cloro-5-bromo-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina (preparada como en el J. Med. Chem. 1988, 31,2086-2092) se sustituyo por 6-bromopurina en la etapa D. ESI-MS m/z 411,1 (MH+). Compuesto 89 se muestra a continuacion.
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5-metilo-2-[1-(5-metilo-7H-pirrolo[2,3-d7pirimidina-4-ilamino)-etilo]-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona (90)
[0268] El compuesto 90 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero ester 2,5-dioxopirrolidina-1-ilo 2-terc-butoxicarbonilamino-propionico sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5 ester dioxo-pirrolidina-1-ilo en la etapa B, se utilizo el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) en la etapa C y 4-cloro-5-metilo-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina (preparada como en el J. Med. Chem. 1990, 33, 1984-1992) se sustituyo por 6-bromopurina en la etapa D. ESI-MS m/z 411,1 (MH+). Compuesto 90 se muestra a continuacion.
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2-[1-(5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d1 pirimidina-4-ilamino)-etilo1-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona (91)
[0269] El compuesto 91 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 2-terc ester de acido butoxicarbonilamino-propionico-2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5 dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en la etapa B, se utilizo el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) en la etapa C, y el compuesto intermedio 1 se sustituyo por 6-bromopurina. ESI-MS m/z 415,1 (MH+). Compuesto 91 se muestra a continuacion.
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2-r2-hidroxi-1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo1-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona (92)
[0270] El compuesto 92 se preparo mediante la adicion de acido trifluoroacetico a una solucion de 2-[2-terc-butoxi-1- (9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona en diclorometano. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 horas, despues se concentro al vacfo. La purificacion por LC proporciono el producto como un solido blanco. MS (ES):m/z 400 (M+H), 382, 200, 136. Compuesto 92 se muestra a continuacion.
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[0271] 2-[2-terc-butoxi-1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona se preparo usando el
procedimiento general descrito anteriormente con respecto en el compuesto 14, pero el acido 2-amino-6- clorobenzoico sustituido por 2-amino-6-acido metilbenzoico en la etapa A, 2-benciloxicarbonilamino-3-terc-butoxi- acido propionico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo- pirrolidina-1-ilo ester en la etapa B, y las condiciones utilizadas en la etapa C elimina tanto el grupo protector de bencilo como el sustituyente cloro de anillo A.
3-(3,5-difluoro-fenilo)-5-metilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-propilo]-3H-quinazolina-4-ona (93)
[0272] El compuesto 93 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 3,5-difluoroanilina se sustituyo por anilina en la etapa A. ESI-MS m/z 448 (MH+). Compuesto 93 se muestra a continuacion.
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2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-propilo1-3-(3,5-difluoro-fenilo)-5-metilo-3H-quinazolina-4-ona (94)
[0273] El compuesto 94 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 90, pero 2-amino-6-bromopurina sustituido por 6-bromopurina en la etapa D. ESI-MS m/z 463 (MH+). Compuesto 94 se muestra a continuacion.
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3-(3,5-difluoro-fenilo)-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona (95)
[0274] El compuesto 95 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero acido antranllico sustituido por 2-amino-6-acido metilbenzoico y 3,5-difluoroanilina de anilina en la etapa A, 2-terc-butoxicarbonilamino-acido propionico 2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en la etapa B, y el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) se utilizo en la etapa C. ESI-MS m/z 420 (MH+). Compuesto 95 se muestra a continuacion.
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2-[1-(5-bromo-7H-pirrolo[2,3-d7pirimidina-4-ilamino)-etilo1-3-(3-fluoro-fenilo)-5-metilo-3H-quinazolina-4-ona
(96)
[0275] El compuesto 96 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 3-fluoroanilina sustituido por anilina en la etapa A, 2-terc-butoxicarbonilamino-acido propionico 2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester era sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en la etapa B, y el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) se utilizo en la etapa C. ESl-MS m/z 494 (MH+). Compuesto 96 se muestra a continuacion.
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3-(3-fluoro-fenilo)-5-metilo-2-[1-(5-metilo-7H-pirrolo[2,3-d7pirimidina-4-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona
(97)
[0276] El compuesto 97 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 3-fluoroanilina se sustituyo por anilina en la etapa A, 2-terc-butoxicarbonilamino-acido propionico 2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester era sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-
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pirrolidina-1 -ilo ester en la etapa B, y el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) se utilizo en la etapa C. ESI- MS m/z 429 (MH+). Compuesto 97 se muestra a continuacion.
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3-fenilo-2-ri-(9H-purina-6-ilamino)-propilo1-3H-quinazolina-4-ona (98)
[0277] El compuesto 98 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero el acido antranllico sustituido por 2-amino-6-metilo-acido benzoico en la etapa A. MS (ES): m/z 398 (M+H), 199. Compuesto 98 se muestra a continuacion.
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2-[1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3-(3,5-difluoro-fenilo)-3H-quinazolina-4-ona (99)
[0278] El compuesto 99 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 95, pero 2-amino-6-bromopurina sustituido por 6-bromopurina en la etapa D. ESI-MS m/z 435 (MH+). Compuesto 96 se muestra a continuacion.
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2-r1-(2-amino-9H-purina-6-ilamino)-propilo]-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona (100)
[0279] El compuesto 100 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero el acido antranllico sustituido por 2-amino-6-metilo-acido benzoico en la etapa A, y 2-amino-6- bromopurina sustituido por 6-bromopurina en la etapa D. MS (eS):m/z 413 (m+H), 207. Compuesto 100 se muestra a continuacion.
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6,7-difluoro-3-fenilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona (101)
[0280] El compuesto 101 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 2-amino-4,5-difluoro-acido benzoico sustituido por 2-amino-6-metilo-acido benzoico en la etapa A, 2-terc-butoxicarbonilamino-acido propionico 2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester era sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester en la etapa B, y el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) se utilizo en la etapa C. ESI-MS m/z 420 (MH+). Compuesto 101 se muestra a continuation.
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6-fluoro-3-(3-fluoro-fenilo)-2-r1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo1-3H-quinazolina-4-ona (102)
[0281] El compuesto 102 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 14, pero 2-amino-5-fluoro-acido benzoico sustituido por 2-amino-6-metilo-acido benzoico en la etapa A, 2-terc butoxicarbonilamino-acido propionico 2,5-dioxopirrolidina-1-ilo ester sustituido por 2-acido benciloxicarbonilaminobutlrico 2,5-dioxo-pirrolidona-1-ilo ester en la etapa B, y se utilizo el procedimiento alternativo (Desproteccion TFA) en la etapa C. ESI-MS m/z 420 (MH+). Compuesto 102 se muestra a continuacion.
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2-r4-dietilamino-1-(9H-purina-6-ilamino)butilo]-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona (103)
[0282] Compuesto 103 se preparo siguiendo las etapas a continuacion AD.
r4-amino-1 -(5-metilo-4-oxo-3-fenilo-3,4-dihidro-quinazolina-2-ilo)butilo] ester de carbamato de terc-butilo (104)
[0283] Etapa A: Un matraz de fondo redondo de 10 ml, de una boca, equipado con un agitador magnetico se purgo con nitrogeno y se carga con 10% de paladio sobre carbono (30 mg, 50% de humedad). Una solution de [4- benciloxicarbonilamino-1-5 metilo-4-oxo-3-fenilo-3,4-dihidro-quinazolina-2-ilo-)-butilo] acido carbamato de terc-butilo (producto de la etapa B de procedimiento para el compuesto 51) (100 mg, 0,18 mmol) en etanol (2 ml) y polimetilhidrosiloxano (130 mg) fueron anadidos secuencialmente. La mezcla de reaction se agito a 50°C durante 3 h, y despues se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de CELITE® y el filtrado se evaporo a sequedad la purification posterior del producto crudo resultante por cromatografla en columna proporciono un rendimiento de 62% de compuesto 101 como un solido blanco. 1H NMR (CD3OD) delta 7,55-7,69 (m, 5H), 7,33-7,49 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 4,29 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,38-2,47 (m, 2H), 1,72-1,88 (m, 1H), 1,57-1,79 (m, 1H), 1,13-1,55 (m, 4H), 1,40 (s, 9H). La reaccion se ha descrito anteriormente y el compuesto 104 se
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muestran a continuacion.
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[4-dietilamino-1-(5-metilo-4-oxo-3-fenilo-3,4-dihidro-quinazolina-2-ilo) butilol ester de carbamato de terc- butilo (105)
[0284] Etapa B: Un matraz de fondo redondo de 10 ml, de una boca, equipado con un agitador magnetico se purgo con nitrogeno, y despues se carga con el compuesto 104 (100 mg, 0,24 mmol) y 1,2-dicloroetano (2 ml). Posteriormente se anadieron acetaldehldo (42 mg, 0,85 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (400 mg, 1,90 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 18 h a temperatura ambiente, se evaporo a sequedad, y el residuo resultante se disolvio en metanol (20 ml). Esta solucion metanolica se trato con 10% de paladio sobre carbono (5 mg, 50% de humedad), se agito durante 30 minutos, se evaporo a sequedad, y se repartio entre carbonato de potasio acuoso al 10% (20 ml) y cloruro de metileno (20 ml). La capa organica se separo y se seco sobre sulfato de sodio. La filtracion de la capa organica seguido de la concentration dio el compuesto 105 como un aceite amarillo, que se utilizo sin ninguna purification adicional. 1H NMR (CDCh) 5 7,51-7,63 (m, 5H), 7,41 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 7,15 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 7,1 horaz), 6,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,38-4,52 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,32-2,50 (m, 4H), 2.8 a 2.27 (m, 2H), 1,47-1,73 (m, 4H), 1,42 (s, 9H, 1,25-1,38 (m, 1H), 0,96 (t, 6H, J = 7,2 Hz); ESI-MS m/z = 479 (MH+). La reaccion se ha descrito anteriormente y el compuesto 105 se muestran a continuacion.
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2-(1-amino-4-dietilamino-butilo)-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona (106)
[0285] El procedimiento de desproteccion alternativa descrita anteriormente con respecto a la preparation del compuesto 14 (y especlficamente la preparacion del compuesto 17) se utilizo para desproteger el compuesto 105. La reaccion y el compuesto 106 se muestran a continuacion.
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2-[4-dietilamino-1 -(9H-purina-6-ilamino)butilo]-5-metilo-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona (103)
[0286] El compuesto 103 despues se preparo siguiendo el procedimiento general anteriormente proporcionado en la etapa D del procedimiento para el compuesto 14, pero el compuesto 106 se uso como la amina libre. ESI-MS m/z 497 (MH+). La reaccion y el compuesto 103 se muestran a continuacion.
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EJEMPLO 9 (Referencia) PREPARACION DE COMPUESTO
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[0287] Los compuestos de acuerdo con la formula general I (se muestra mas arriba), incluyendo compuestos quirales que tienen la formula general II (que se muestra mas arriba), han sido preparados de acuerdo con las etapas AE del esquema de slntesis se muestra a continuacion.
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(S)-5-fluoro-3-fenilo-2-ri-(9H-purina-6-ilamino)-propilo1-3H-quinazolina-4-ona (107)
[0288] La slntesis de un compuesto de acuerdo con la formula I se ejemplifica primero usando las etapas AE a continuacion, que proporcionan un procedimiento de slntesis para el compuesto 107, la estructura de la que se muestra a continuacion.
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[0289] Etapa A: Una solucion de acido 2-fluoro-6-nitrobenzoico (100 g, 0,54 mol) y dimetilformamida (5 ml) en diclorometano (600 ml) se trato gota a gota con cloruro de oxalilo (2 M en diclorometano, 410 ml, 0,8 mol, 1,5 eq) durante 30 minutos. Despues de agitarse durante 2 h a temperatura ambiente, la reaccion se concentro en un jarabe de color naranja con algunos solidos presentes. El jarabe se disolvio en dioxano seco (80 ml) y se anadio lentamente a una suspension de anilina (49 ml, 0,54 mol, 1 eq) y bicarbonato de sodio (90 g, 1,08 mol, 2 eq) en una mezcla de dioxano (250 ml) y agua (250 ml) a 6°C. La temperatura alcanzo 27°C al final de la adicion. Despues de 30 minutos, la mezcla de reaccion se trato con agua (1,2 L). El precipitado se recogio por filtracion al vaclo, se lavo con agua (300 ml), se seco al aire en el embudo y se seco a vaclo a 50°C durante 24 horas para proporcionar un producto solido de color blanquecino (139 g, 99%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 10,82 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7,7Hz, 1H), 7,91-7,77 (m, 2H), 7,64 (d, J = 7,7Hz, 2H ), 7,38 (t, J = 7,9Hz, 2H), 7,15 (t, J = 7,4 Hz, 1H), ESI-MS m/z 261 (MH+). La reaccion que se ha descrito anteriormente y el compuesto 108 se muestran a continuation.
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(S)-[1-(2-fluoro-6-nitro-benzoil)-fenilo-aminocarbonil]propilo-carbamico ester terc-butilo (109)
[0290] Etapa B:Una suspension del compuesto 108 (0,5 mol) y dimetilformamida (5 ml) en cloruro de tionilo (256 ml, 2,5 mol, 5 eq) se agito a 85°C durante 5 horas. La mezcla de reaccion se concentro a vaclo para dar un jarabe de color marron. El jarabe se disolvio en diclorometano (200 ml) y se anadio lentamente a una solucion de N-BOC-L-2- aminobutlrico (112 g, 0,55 mol, 1,1 eq) y trietilamina (77 ml, 0,55 mol, 1,1 eq) en diclorometano (600 ml) a 10° C. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, las sales se eliminaron por filtracion, y la solucion se lavo con 100 ml de agua, bicarbonato de sodio saturado, agua, acido cltrico al 5% y cloruro de sodio saturado. La fase organica se seco con sulfato de magnesio y se concentro en un jarabe de color rojo. El jarabe se disolvio en diclorometano (450 ml) y se purifico por cromatografla ultrarrapida sobre un tapon de gel de sllice (15 x 22 cm,4L de sllice seco) eluyendo con hexanos/acetato de etilo (10%, 8 L; 15%, 8 L; 20%, 8 L; 25%, 4L) para producir el compuesto 109 como un solido blanquecino (147 g de color blanquecino, 66%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,78-7,67 (m, 1H), 7,65-7,49 (m , 3H), 7,40-7,28 (m, 2H), 7,19 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,05 (s ancho, 1H), 1. 75-1,30 (m, 2H), 1,34 (s, 9H) , 0,93 (s ancho, 3H). ESI-MS m/z 446,3 (MH+). La reaccion se ha descrito anteriormente y el compuesto 109 se muestran a continuacion.
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(S)-M-(5-fluoro-4-oxo-3-fenilo-3,4-dihidro-quinazolina-2-ilo)-propilo] ester carbamato de terc-butilo (110)
[0291] Etapa C:Una solucion del compuesto 109 (125 mmol, 1 eq) en acido acetico (500 ml) se trato con polvo de zinc (48,4 g, 740 mmol, 6 eq) anadido en 3 porciones, y se dejo que la mezcla de reaccion se enfriase por debajo de 35°C entre las adiciones. Despues de agitarse durante 2 h a temperatura ambiente, los solidos se separaron por filtracion por filtracion al vaclo y se lavaron con acido acetico (50 ml). El filtrado se concentro en vaclo, se disolvio en EtOAc (400 ml), se lavo con agua (300 ml), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (300 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (200 ml), bicarbonato de sodio saturado (2 x 200 ml), NaCl saturado (100 ml), se seco con MgSO4y se concentraron en un jarabe. El jarabe se disolvio en tolueno (200 ml) y se purifico por Flash cromatografla en un tapon de gel de sllice (13 x 15 cm, 2 L de sllice seco) eluyendo con hexanos/acetato de etilo (10%,4L; 15%,4L ; 17,5%, 8 L; 25%, 4L) para dar el compuesto 110 como una espuma solido de color blanquecino (33,6 g, 69%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) 6 7,83 (td, J = 8,2, 5,7Hz, 1H), 7,64-7,48 (m, 5H), 7,39 (d ancho, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 ( dd, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,02-3,90 (m, 1H), 1,76-1,66 (m, 1H), 1,62-1,46 (m, 1H), 1,33 (s, 9H), 0,63 (t, J = 7,3 Hz, 3H). ESI-MS m/z 398,3 (MH+). La reaccion se ha descrito anteriormente y el compuesto 110 se muestran a continuacion.
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[0292] Etapa D: Una solucion del compuesto 110 (85 mmol) en diclorometano (60 ml) se trato con acido trifluoroacetico (60 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 1 hora, se concentro a vaclo, y se repartio entre diclorometano (150 ml) y 10% K2CO3 (cantidad suficiente para mantener el pH mayor que 10). La capa acuosa se extrajo con diclorometano adicional (100 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). Despues de secar con Mg SO4, la solucion se concentro para proporcionar el compuesto 111 como un solido (22 g, 88%) de color blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CDCh) 5 7,73-7,65 (m, 1H), 7,62-7,49 (m, 4H), 7,32-7,22 (m, 2H), 7.13 a 7.6 (m, 1H), 3,42 (dd , J = 7,5, 5,2 Hz, 1H), 1,87-1,70 (m, 1H), 1,58-1,43 (m, 1H), 0,80 (t, J = 7,4 Hz, 3H). ESI-MS m/z 298,2 (MH+). La reaccion se ha descrito anteriormente y el compuesto 111 se muestran abajo.
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(S)-5-fluoro-3-fenilo-2-r1-(9H-purina-6-ilamino)-propilo1-3H-quinazolina-4-ona (107)
[0293] Etapa E: Una suspension del compuesto 111 (65,6 mmol, 1 eq), 6-bromopurina (14,6 g, 73,4 mmol, 1,1 eq), y DIEA (24,3 ml, 140 mmol, 2 eq) en terc-butanol (40 ml) se agito durante 24 horas a 80°C. La mezcla de reaccion se concentro a vaclo y se trato con agua para dar un producto bruto solido que se recogio por filtracion al vaclo, se lavo con agua, y se seco al aire. La mitad del producto bruto solido obtenido se disolvio en MeOH (600 ml), se concentro sobre gel de sllice (300 ml seco) y se purifico por cromatografla flash (7,5 x 36 cm, se eluyo con 10 L de MeOH al 4%/CH2Cl2) para producir un producto solido. Despues, el producto solido se disolvio en EtOH (250 ml) y se concentro a vaclo para el compuesto 107 como un solido amarillo claro (7,2 g, 50%). 1H NMR (300 MHz, 80°C, DMSO-d6) 5 12,66 (s ancho, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,02 (s ancho, 1H), 7,81-7,73 (m, 1H), 7.60-7,42 (m, 6H), 7.25 a 7.15 (m, 2H), 4,97 (s ancho, 1H), 2,02-1,73 (m, 2H), 0,79 (t, J = 7,3 Hz, 3H). ESI-MS m/z 416,2 (MH+). C, H, analisis elemental N (C22 H18N7OFEtOH0,4 H2O). La pureza quiral 99,8:0,2 (S:R) usando HPLC quiral (columna Chiralpak ODH 4,6 x 250 mm, 20°C, 85:15 de hexanos:EtOH, 1 ml/minutos, muestra cargada a una concentration de 1 mg/mL en EtOH). La reaccion se ha descrito anteriormente y el compuesto 107 se muestran a continuation.
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(S)-3-fenilo-2-r1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo1-3H-quinazolina-4-ona (112)
[0294] El compuesto 112 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 107, pero el 2-acido nitrobenzoico sustituido por 2-fluoro-6-acido nitrobenzoico en la etapa A, y N-BOC-L- alanina sustituido por N-BOC-L-2-aminobutlrico en la etapa B. ESI-MS m/z 384,3 (MH+). La pureza quiral 99,5:0,5 (S:R). Compuesto 112 se muestra a continuacion.
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(S)-6-fluoro-3-fenilo-2-n-(9H-purina-6-ilamino)-etilo)-3H-quinazolina-4-ona (113)
[0295] El compuesto 113 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 107, pero el acido 2-nitro-5-fluorobenzoico sustituido por 2-fluoro-6-acido nitrobenzoico en la etapa A, y N-BOC-L-alanina sustituido por N-BOC-L-2-acido aminobutlrico en la etapa B. ESI-MS m/z 402,3 (MH+). La pureza quiral 99,9:0,1 (S:R). Compuesto 113 se muestra a continuacion.
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(S)-3-(3,5-difluoro-fenilo)-5-metilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona (114)
[0296] El compuesto 114 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 107, pero el 2-nitro-5-acido metilbenzoico fue sustituido por 2-fluoro-6-acido nitrobenzoico y 3,5- difluoroanilina se sustituyo por anilina en paso a, y N-BOC-L-alanina se sustituyo por N-BOC-L-2-aminobutlrico en la etapa B. ESI-MS m/z 434,3 (MH+). Compuesto 114 se muestra a continuacion.
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(S)-5-fluoro-2-r1-(2-fluoro-9H-purina-6-ilamino)-etilo1-3-fenilo-3H-quinazolina-4-ona (115)
[0297] El compuesto 115 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 107, pero el acido 2-nitro-6-fluorobenzoico sustituido por 2-fluoro-6-acido nitrobenzoico en la etapa A, N- BOC-L-alanina fue sustituido por N-BOC-L-2-acido aminobutlrico en la etapa B, y 6-cloro-2-fluoropurina se sustituyo por 6-bromopurina en la etapa E. ESI-MS m/z 420,3 (MH+). La pureza quiral 100:0 (S:R). Compuesto 115 se muestra a continuacion.
imagen128
(S)-3-(3-fluoro-fenilo)-2-r1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona (116)
[0298] El compuesto 116 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 107, pero 2-acido nitrobenzoico se sustituyo por 2-fluoro-6- acido nitrobenzoico y 3-fluoroanilina se sustituyo por anilina en la etapa A, y N-BOC-L-alanina se sustituyo por N-BOC-L-2-acido aminobutlrico en la etapa B. ESI-MS m/z 402,3 (MH+). La pureza quiral 96:4(S:R). Compuesto 116 se muestra a continuacion.
5
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imagen129
(S)-5-cloro-3-(3,5-difluoro-fenilo)-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-propilo]-3H-quinazolina-4-ona (117)
[0299] El compuesto 117 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 107, pero el acido 2-nitro-5-acido clorobenzoico sustituido por 2-fluoro-6-acido nitrobenzoico, y 3,5- difluoroanilina se sustituyo por anilina en la etapa A. ESI-MS m/z 468,3 (MH+). La pureza quiral 100:0 (S:R). Compuesto 117 se muestra a continuation.
imagen130
(S)-3-(2,6-difluoro-fenilo)-5-metilo-2-[1-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona (118)
[0300] El compuesto 118 se preparo usando un paso B alternativo en relation con la preparation del compuesto 107, pero el procedimiento general descrito anteriormente para el compuesto 107 fue de lo contrario generalmente seguido para cada una de las etapas A, C, y D.
N-(2,6-difluoro-fenilo)-2-metilo-6-nitro-benzamida (118a)
[0301] Etapa A: Compuesto 118a se preparo siguiendo el procedimiento de preparacion descrito anteriormente con respecto al compuesto 107, pero el acido 2-nitro-5-metilbenzoico fue sustituido por 2-fluoro-6-acido nitrobenzoico y 2,6-difluoroanilina se sustituyo por anilina.
L-f2-[(2,6-difluoro-fenilo)-(2-metilo-6-nitro-benzoil)amino]-1-metilo-2-oxo-etilo)-acido de carbamato de terc- butilo ester-(118b)
[0302] Etapa B: Compuesto 118b se preparo por tratamiento de una solution de 118 A compuesto (13,8 g, 47 mmol) en THF (200 ml) gota a gota con una solucion de hexametildisilazida de potasio (KHMDS) (0,5 M en tolueno, 95 ml, 47 mmol, 1 eq) a 0°C y agitando la mezcla de reaction durante 30 minutos a la misma temperatura. Despues, la mezcla de reaccion se trato con ester de L-2-terc-butoxicarbonilamino-acido propionico 2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo ester (13,5 g, 47 mmol, 1 eq) y se agito a la misma temperatura durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reaccion se inactivo con agua (50 ml) y se concentro a vaclo. El residuo se disolvio en acetato de etilo (300 ml), y se lavo con 100 ml de cada uno de los siguientes: (1) agua, (2) solucion saturada de bicarbonato de sodio, (3) agua, (4) acido cltrico al 5%, (5) agua, y (6) salmuera. La capa organica se seco con MgSO4 y se concentro en un jarabe. El material bruto se disolvio en diclorometano (75 ml) y se purifico por cromatografla flash en gel de sllice (7,5 x 40 cm), se eluyo con 20% de EtOACen hexanos (10 L de 20%, despues 6 L de 33%).
[0303] Las etapas C y D se realizaron como se describe en relacion con la preparacion del compuesto 107. ESI-MS m/z 434,3 (MH+). La pureza quiral 100:0 (S:R). Compuesto 118 se muestra a continuacion.
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imagen131
(S)-3-(2,6-difluoro-fenilo)-2-M-(9H-purina-6-ilamino)-etilo]-3H-quinazolina-4-ona (119)
[0304] El compuesto 119 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 118, pero el 2-acido nitrobenzoico sustituido por 2-nitro-5-acido metilbenzoico. ESI-MS m/z 420,3 (MH+). La pureza quiral 100:0 (S:R). Compuesto 119 se muestra a continuacion.
imagen132
5-metilo-3-fenilo-2-[3,3,3-trifluoro-1-(9H-purina-6-ilamino)-propilo]-3H-quinazolina-4-ona (120)
[0305] El compuesto 120 se preparo usando el procedimiento general descrito anteriormente con respecto al compuesto 107, pero el 2-metilo-6-nitro-acido benzoico sustituido por 2-fluoro-6-nitro-acido benzoico en la etapa A y 2-terc-butoxicarbonilamino-4,4,4-trifluoro-acido butlrico fue sustituido por 2-terc-butoxicarbonilamino-acido butlrico en la etapa B. ESI-MS m/z 466 (MH+). Compuesto 120 se muestra a continuacion.
imagen133
EJEMPLO 10 (Referencia) PREPARACION DE COMPUESTOS
[0306] Los compuestos que tienen la formula general I (imagen superior) han sido preparados de acuerdo con las etapas AD del esquema de slntesis titulado “Procedimiento C” que se muestra a continuacion. Un esquema sintetico alternativo titulado “Esquema D” ilustra rutas sinteticas adicionales a compuestos que tienen la formula I.
Procedimiento C:

Claims (1)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
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    Reivindicaciones
    1. El compuesto
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
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