JP4812763B2 - シクロアルキル置換ピリミジンジアミン化合物およびそれらの用途 - Google Patents
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Description
本願は、35 U.S.C.§119(e)に基づいて、米国特許出願第60/572,534号(これは、2004年5月18日に出願された)、米国特許出願第60/572,507号(これは、2004年5月18日に出願された),米国特許出願第60/580,765号(これは、2004年6月18日に出願された)、米国特許出願第60/628,496号(これは、2004年11月15日に出願された)、米国特許出願第60/628,199号(これは、2004年11月15日に出願された)および米国特許出願第60/650,195号(これは、2005年2月3日に出願された)から優先権を主張しており、これらの開示内容は、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている。
本開示は、抗増殖活性を示す2,4−ピリミジンジアミン化合物、これらの化合物のプロドラッグ、これらの化合物および/またはプロドラッグを合成する中間体および方法、これらの化合物および/またはプロドラッグを含有する医薬組成物、およびこれらの化合物および/またはプロドラッグを種々の状況(例えば、増殖障害(例えば、腫瘍および癌)の治療を含めて)で使用する方法に関する。
癌は、異常細胞の制御できない成長および転移に特徴がある群の多様な疾患である。一般に、全ての種類の癌には、細胞の成長および***の制御における何らかの異常性が関与している。細胞***および/または細胞伝達を調節する経路は、細胞の成長を抑制し制限する際のこれらの調節機構の効果が失われるか迂回されるように、変化する。継続した回数の突然変異および自然淘汰によって、異常細胞の群(これは、一般に、単一の突然変異細胞に起源する)は、追加突然変異を蓄積し、それは、他の細胞よりも選択的に成長上で有利となり、それゆえ、細胞塊において優勢な細胞型に進展する。この突然変異および自然淘汰のプロセスは、多くの種類の癌細胞により示される遺伝的な不安定性、体細胞の突然変異または生殖系列に由来の遺伝のいずれかによって獲得される不安定性により、高められる。癌細胞の変異性が高められると、それらが悪性細胞の形成に向かって進展する可能性が高まる。癌細胞がさらに発生するにつれて、一部は、局所的に侵襲性となり、次いで、最初の癌細胞組織以外の組織をコロナイズするように転移する。腫瘍細胞の異質性と共に、この性質によって、癌は、治療し根絶するのが特に困難な病気となっている。
1局面では、本開示は、生物活性(例えば、インビトロアッセイにおいて、多数の種類の癌細胞の増殖を阻止する性能)を示す2,4−ピリミジンジアミン化合物を提供する。これらの化合物は、一般に、構造式(I)に従った2,4−ピリミジンジアミン(それらの塩、水和物、溶媒和物およびN−オキシドを含めて)を含む:
(6.1 定義)
本明細書中で使用する以下の用語は、以下の意味を有すると解釈される:
「アルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一炭素原子から1個の水素原子を除去することにより誘導された規定数の炭素原子(すなわち、C1〜C6とは、1個〜6個の炭素原子を意味する)を有する飽和または不飽和で直鎖または環状の一価炭化水素ラジカルを意味する。環状アルキルは、0個の橋頭炭素原子あるいは2個またはそれ以上の架橋炭素原子を含有できる。それゆえ、環状アルキルは、単環式、二環式または多環式の構造であり得る。典型的なアルキル基には、メチル;エチル(例えば、エタニル、エテニル、エチニル);プロピル(例えば、プロパン−1−イル、プロパン−2−イル、シクロプロパン−1−イル、プロパ−1−エン−1−イル、プロパ−1−エン−2−イル、プロパ−2−エン−1−イル、シクロプロパ−1−エン−1−イル;シクロプロパ−2−エン−1−イル、プロパ−1−イン−1−イル、プロパ−2−イン−1−イル等);ブチル(例えば、ブタン−1−イル、ブタン−2−イル、2−メチル−プロパン−1−イル、2−メチル−プロパン−2−イル、シクロブタン−1−イル、ブタ−1−エン−1−イル、ブタ−1−エン−2−イル、2−メチル−プロパ−1−エン−1−イル、ブタ−2−エン−1−イル、ブタ−2−エン−2−イル、ブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1,3−ジエン−2−イル、シクロブタ−1−エン−1−イル、シクロブタ−1−エン−3−イル、シクロブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1−イン−1−イル、ブタ−1−イン−3−イル、ブタ−3−イン−1−イル等)などが挙げられるが、これらに限定されない。特定レベルの飽和を含むことを意図している場合、以下で定義する「アルカニル」、「アルケニル」および/または「アルキニル」との術語が使用される。「低級アルキル」とは、1個〜8個の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。
発明の要旨の項で述べたように、本開示は、無数の有用な生物学的活性(インビトロアッセイにおいて、種々の異なる腫瘍細胞型に対する抗増殖活性を含めて)を有する2,4−ピリミジンジアミン化合物を提供する。例証的な実施態様では、これらの化合物は、構造式(I)に従った2,4−ピリミジンジアミンである:
R2は、1個またはそれ以上の同一または異なるR8基で必要に応じて置換した(C6〜C20)アリール、1個またはそれ以上の同一または異なるR8基で必要に応じて置換した5員〜20員ヘテロアリール、1個またはそれ以上の同一または異なるR8基で必要に応じて置換した(C7〜C28)アリールアルキル、および1個またはそれ以上の同一または異なるR8基で必要に応じて置換した6員〜28員ヘテロアリールアルキルから選択される;
R5は、水素、1個またはそれ以上の同一または異なるR8基で必要に応じて置換した低級アルキル、および電気陰性基から選択される;
R4は、全体で3個〜16個の炭素原子を含有する飽和または不飽和で架橋または未架橋のシクロアルキル(これは、R7基で置換されている)であるが、但し、R4が不飽和未架橋シクロアルキルまたは飽和架橋シクロアルキルであるとき、このR7置換基は、任意である;
R7は、エステルまたはアミド基であり、これは、いくつかの実施態様では、−C(O)ORdおよび−C(O)NRdRdから選択される;
各R8基は、他のものとは別個に、水可溶化基、Ra、Rb、1個またはそれ以上の同一または異なるRaおよび/またはRb基で必要に応じて置換した低級シクロアルキル、1個またはそれ以上の同一または異なるRaおよび/またはRb基で必要に応じて置換した低級ヘテロシクロアルキル、1個またはそれ以上の同一または異なるRb基で必要に応じて置換した低級アルコキシ、および−O−(CH2)x−Rbから選択され、ここで、xは、1〜6の範囲の整数である;
各Raは、他のものとは別個に、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、(C6〜C14)アリール、フェニル、ナフチル、(C7〜C20)アリールアルキルおよびベンジルから選択される;
各Rbは、他のものとは別個に、=O、−ORa、(C1〜C3)ハロアルキルオキシ、−OCF3、=S、−SRa、=NRa、=NORa、−NRcRc、ハロゲン、−CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)2ORa、−S(O)NRcRc、−S(O)2NRcRc、−OS(O)Ra、−OS(O)2Ra、−OS(O)2ORa、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRcRc、−C(NH)NRcRc、−C(NRa)NRcRc、−C(NOH)Ra、−C(NOH)NRcRc、−OC(O)Ra、−OC(O)ORa、−OC(O)NRcRc、−OC(NH)NRcRcおよび−OC(NRa)NRcRcから選択される;
各Rcは、他のものとは別個に、Raであるか、あるいは、同じ窒素原子に結合された2個のRcは、この窒素原子と一緒になって、5員〜8員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて、1個〜3個の追加ヘテロ原子基を含み得、該追加ヘテロ原子基は、O、S、N−(CH2)y−Ra、N−(CH2)y−C(O)Ra、N−(CH2)y−C(O)ORa、N−(CH2)y−S(O)2Ra、N−(CH2)y−S(O)2ORaおよびN−(CH2)y−C(O)NRaRaから選択され、ここで、yは、0〜6の範囲の整数であり、そして、必要に応じて、1個またはそれ以上の同一または異なるR8および/または低級アルキル置換基を含み得る;そして
各Rdは、他のものとは別個に、Ra、Rcおよびキラル補助基から選択される。
当業者が理解するように、構造式(I)に従った化合物の多くの実施態様では、R4基は、キラル中心を含む。例えば、R4がR4基を分子の残りに結合する炭素原子に隣接した炭素原子で置換された未架橋シクロアルキルである化合物の実施態様は、以下の2個のキラル炭素原子を含む:R4基を分子の残りに結合する炭素原子、およびR7置換基を含む炭素原子。このような化合物には、2種のラセミ化合物、すなわち、シスラセミ化合物およびトランスラセミ化合物が挙げられ、これらは、一緒になって、以下の構造式(IIa)〜(IId)で表わされる2種のジアステレオマーを構成する(R7がエステルまたはアミド基であり、そしてR7がシクロアルキル環の炭素2に存在し、ピリミジンの4−窒素がシクロアルキル環の炭素1に存在していると仮定して決定された絶対的な立体配置の割り当て):
これらの化合物およびプロドラッグは、市販の出発物質および/または通常の合成方法により調製された出発物質を使用して、種々の異なる合成経路を経由して、合成され得る。これらの化合物およびプロドラッグを合成するのに使用できる種々の代表的な合成経路は、WO 03/063794およびUS 2004−0029902で記載されており、その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
活性化合物は、標準的なインビトロ細胞増殖アッセイで測定したとき、約1mM以下の範囲のIC50で、所望の細胞(例えば、腫瘍細胞)の増殖を阻止する。もちろん、当業者は、例えば、10μM、1μM、500nM、100nM、10nM、1nMまたはそれ以下の程度のそれより低いIC50を示す化合物が治療用途で特に有用であり得ることを理解する。この抗増殖活性は、細胞増殖抑制性または細胞毒性であり得る。特定の細胞型に特異的な抗増殖活性が望ましい場合、この化合物は、所望の細胞型での活性についてアッセイされ得、そして他の細胞型に対する活性の欠如についてカウンタースクリーンされ得る。このようなカウンタースクリーンでの「不活性」の程度、または活性対不活性の所望の割合は、異なる状況について変わり得、そして使用者により選択され得る。
この活性化合物(それらの種々のプロドラッグ、塩、水和物および/またはN−オキシドを含めて)は、種々の状況において、Auroraキナーゼ、Auroraキナーゼ媒介プロセスおよび/または細胞増殖を阻止するのに使用され得る。いくつかの実施態様によれば、細胞または細胞集団は、Auroraキナーゼの活性、Auroraキナーゼ媒介プロセス、および/または細胞または細胞集団の増殖を阻止するのに有用な量のこのような化合物と接触される。この化合物は、細胞増殖を阻止するのに使用されるとき、細胞毒性的に細胞を殺すように作用するか、または細胞を殺すことなく増殖を阻止するように作用する。
本明細書中で記述した化合物は、単独で、または互いに組み合わせて、または他の定評のある抗増殖療法に対する補助剤として、またはそれらと併用して、使用され得る。それゆえ、これらの化合物は、伝統的な癌療法(例えば、γ−線およびX線の形態での電離放射線)と併用され得、放射性化合物の移植により外部または内部に送達され得、そして腫瘍の外科的な除去に対する追跡治療として使用され得る。
このような疾患を治療または予防するのに使用するとき、これらの活性化合物およびプロドラッグは、単独で、1種またはそれ以上の活性化合物の混合物として、またはこのような疾患および/またはこのような疾患に付随した症状を治療するのに有用な他の薬剤との混合物または配合で、投与され得る。これらの活性化合物およびプロドラッグはまた、他の障害または疾患を治療するのに有用な薬剤(例えば、ステロイド、膜安定化剤)との混合物または配合で、投与され得る。これらの活性化合物またはプロドラッグは、そのまま投与され得るか、もしくは活性化合物またはプロドラッグを含有する医薬組成物として投与され得る。
これらの活性化合物またはプロドラッグ、もしくはそれらの組成物は、一般に、所期の結果を達成するのに有効な量(例えば、治療する特定の疾患を治療または予防するのに有効な量)で、使用される。この化合物は、治療上の恩恵を得るように、治療的な投与され得る。治療上の恩恵とは、治療する基礎障害の根絶または改善、および/または患者が依然として基礎障害に苦しんでいるにもかかわらず、その基礎障害に関連した1つまたはそれ以上の症状の根絶または改善を意味する。治療上の恩恵には、また、改善が実感されるかどうかとは無関係に、その疾患の進行を停止または遅延することが挙げられる。
本明細書中で記述した化合物および/またはプロドラッグは、キットの形態で組み立てられ得る。いくつかの実施態様では、このキットは、投与用の組成物を調製する化合物および試薬を提供する。この組成物は、乾燥または凍結乾燥形態、または溶液(特に、無菌溶液)中であり得る。この組成物が乾燥形態であるとき、その試薬は、液状処方を調製する薬学的に受容可能な希釈剤を含有し得る。このキットは、これらの組成物を投与または調剤する装置(これには、注射器、ピペット、経皮パッチまたは吸入剤が挙げられるが、これらに限定されない)を含み得る。
本発明は、以下の実施例を参照して、さらに規定されるが、これらは、本明細書中で記述した化合物のいくつかの代表的な実施態様の調製、それらの生物学的活性をアッセイする方法、およびそれらの使用方法を記述する。物質および方法の両方に対して、本発明の範囲から逸脱することなく、多くの改良が実行され得ることは、当業者に明らかとなる。
反応:
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2−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−3−カルボキサミドの2−エキソ−3−エキソラセミ化合物から、表題化合物のラセミ混合物を調製した。
鏡像異性体の単離:キラル分取HPLCクロマトグラフィーPhenomenex Chirex 3020 250×10mmカラム(これは、6mL/分の流速で、ヘキサン:ジクロロメタン:メタノールの35:63:2(容量:容量:容量)の混合物で溶出する)により、ラセミ化合物R1から、ジアステレオマーを分割した。9.44分で溶出する鏡像異性体は、E1鏡像異性体と命名し、そして12.74分で溶出する鏡像異性体は、E2鏡像異性体と命名した。
(7.11.1 立体異性的に純粋なN−Boc−β−ラクタム反応物の調製)
反応:
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(7.12.1 立体異性的に純粋なβ−ラクタムの調製)
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(7.13.1 2−エキソ−3−エキソラセミアミンの調製)
反応:
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17aからのキラル補助剤の開裂は、困難であることが分かったので、従って、以下のようにして、中間体化合物16aおよび16bからのキラル補助剤の開裂に続いて、アニリン4との第二SNAr反応を実行した。
反応:
反応:
下記のようにして、2−エキソ−3−エキソラセミ化合物R1化合物60および立体異性的に純粋な鏡像異性体E1化合物60aのHCl塩を調製した。これらのHCl塩は、それぞれ、ラセミ化合物R3(化合物228)および鏡像異性体E3(化合物234)と命名した。
2−エキソ−3−エキソラセミN4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−5−フルオロ−N2−[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(ラセミ化合物R1;化合物60)(0.140g、0.3mmol)のMeOH(3mL)溶液に、0℃で、HCl(4M、ジオキサン、0.170mL、0.681mmol)を滴下し、次いで、0℃で、1時間、そして室温で、15分間撹拌した。その透明な均一溶液を濾過し、濃縮し、そしてEtOHに再溶解した。この含エーテル溶液を抗溶媒(EtOAC)で沈殿させると、沈殿物が得られ、これを単離して、2−エキソ−3−エキソ ラセミN4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−5−フルオロ−N2−[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミンビス塩化水素塩(ラセミ化合物R2;化合物185)を得た。LCMS:純度:98%;MS(m/e):453(MH+)。
ラセミ化合物R1(化合物60)の調製(上記)と同様の様式で、2当量のHCl(4M、ジオキサン)と、立体異性的に純粋な(1R,2R,3S,4S)−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−5−フルオロ−N2−[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(鏡像異性体E1;化合物60a)とを相互作用させると、立体異性的に純粋な(1R,2R,3S,4S)−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−5−フルオロ−N2−[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン塩化水素塩(鏡像異性体E3)(化合物234)が得られた。LCMS:純度:97%;MS(m/e):453(MH+);[α]D+46.3°(c、0.04 MeOH)。
上記合成および/またはスキーム(I)を常套的に適応することにより、構造式(I)に従った種々の他の化合物を調製した。これらの化合物は、それらのクロマトグラフィー、NMRおよび/またはスペクトルデータと共に、以下の表1で提示する。物理的な特性付けデータが提示されていない化合物は、単一ジアステレオマーとして、合成または精製しなかった。
本明細書中に記載される多くの種々の化合物を、標準的なインビトロ抗増殖アッセイを使用して、増殖を阻害する能力についてA549細胞およびH1299細胞に対して試験した。6ポイントアッセイにおいて測定したIC50値を、表1に提供する。表1において、「+」は、10μM以下のIC50値を示し、「++」は、1μM以下のIC50値を示し、「+++」は、100μM以下のIC50値を示し、そして「−」は、10μMより大きいIC50値を示す。ブランクは、化合物を特定の細胞株に対して試験しなかったことを示す。
鏡像異性体E1およびE2(それぞれ化合物60aおよび60b)を、オーロラキナーゼ−Bを阻害する能力について、機能性細胞アッセイ(基質であるヒストンH3のリン酸化を含む)において試験した。このアッセイのために、A549細胞を、1日目の午後遅くにマイクロタイター皿のウェル内に播種した(100μlのF12K培地中で5000細胞/ウェル)。細胞を、一晩増殖させた(37℃、5% CO2)。2日目に、50μlのノコダゾール(培地中1μM)を各ウェルに添加し、333nMの終濃度にした。細胞を、同じ条件下で、さらに18時間増殖させた。
化合物60aのビスHCl塩(鏡像異性体E3;化合物234)の能力を、A549腫瘍およびColo205腫瘍を縮小させる能力について、SCIDマウスの標準的異種移植治療モデルにおいて試験し、ならびに、Colo205腫瘍およびMiaPaCa腫瘍を縮小させる能力について、SCIDマウスの標準的異種移植再発モデルにおいて試験した。明らかな腫瘍が表れ、そして事前に選択した容量(処置モデルにつき約100mm3、再発モデルにつき300mm3より大)であった場合、以下の表3(処置プロトコール))および表4(再発プロトコール)に特定した量でかつ特定した投薬レジメンに従い、マウスに試験化合物を投与した。
Claims (45)
- 構造式(I)に従った化合物:
R2は、必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基である;
R4は、飽和または不飽和で架橋または未架橋のシクロアルキル環であり、該シクロアルキル環は、R7置換基を含むが、但し、該シクロアルキル環が飽和架橋シクロアルキルあるいは不飽和架橋または未架橋シクロアルキルであるとき、このR7置換基は、任意である;
R5は、水素、必要に応じて置換した低級アルキルおよび電気陰性基から選択され、該電気陰性基が、シアノ(−CN)、イソニトリル(−NC)、ニトロ(−NO 2 )、ハロ、(C 1 〜C 3 )ハロアルキル、(C 1 〜C 3 )パーハロアルキル、(C 1 〜C 3 )フルオロアルキル、(C 1 〜C 3 )パーフルオロアルキル、トリフルオロメチル(−CF 3 )、(C 1 〜C 3 )ハロアルコキシ、(C 1 〜C 3 )パーハロアルコキシ、(C 1 〜C 3 )フルオロアルコキシ、(C 1 〜C 3 )パーフルオロアルコキシ、トリフルオロメトキシ(−OCF 3 )、−C(O)R a 、−C(O)OR a 、−C(O)CF 3 または−C(O)OCF 3 からなる群から選択される;そして
R7は、アミドまたはエステル基であり、−C(O)OR d および−C(O)NR d R d から選択される;
各R a は、他のものとは別個に、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、(C6〜C14)アリール、フェニル、ナフチル、(C7〜C20)アリールアルキルおよびベンジルから選択される;
各R c は、他のものとは別個に、R a であるか、あるいは、同じ窒素原子に結合された2個のR c は、この窒素原子と一緒になって、5員〜8員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて、1個〜3個の追加ヘテロ原子基を含み得、該追加ヘテロ原子基は、O、S、N−(CH 2 ) y −R a 、N−(CH 2 ) y −C(O)R a 、N−(CH 2 ) y −C(O)OR a 、N−(CH 2 ) y −S(O) 2 R a 、N−(CH 2 ) y −S(O) 2 OR a およびN−(CH 2 ) y −C(O)NR a R a から選択され、ここで、yは、0〜6の範囲の整数であり、そして、必要に応じて、1個またはそれ以上の同一または異なるR 8 および/または低級アルキル置換基を含み得る;
各R d は、他のものとは別個に、R a 、R c およびキラル補助基から選択される;
該キラル補助基が、
化合物。 - R5が、電気陰性基である、請求項1に記載の化合物。
- R5が、ニトロ、シアノ、ハロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される、請求項2に記載の化合物。
- R2が、次式の置換フェニルである、請求項1に記載の化合物:
Raは、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、(C6〜C14)アリール、フェニル、ナフチル、(C7〜C20)アリールアルキルおよびベンジルから選択される;
Rbは、他のものとは別個に、−ORa、(C1〜C3)ハロアルキルオキシ、−OCF3、−SRa、−NRcRc、ハロゲン、−CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、−N3、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)2ORa、−S(O)NRcRc、−S(O)2NRcRc、−OS(O)Ra、−OS(O)2Ra、−OS(O)2ORa、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRcRc、−C(NH)NRcRc、−C(NRa)NRcRc、−C(NOH)Ra、−C(NOH)NRcRc、−OC(O)Ra、−OC(O)ORa、−OC(O)NRcRc、−OC(NH)NRcRcおよび−OC(NRa)NRcRcから選択される;
各Rcは、他のものとは別個に、Raであるか、あるいは、同じ窒素原子に結合された2個のRcは、この窒素原子と一緒になって、5員〜8員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて、1個〜3個の追加ヘテロ原子基を含み得、該追加ヘテロ原子基は、O、S、N−(CH2)y−Ra、N−(CH2)y−C(O)Ra、N−(CH2)y−C(O)ORa、N−(CH2)y−S(O)2Ra、N−(CH2)y−S(O)2ORaおよびN−(CH2)y−C(O)NRaRaから選択され、ここで、yは、0〜6の範囲の整数であり、そして、必要に応じて、1個またはそれ以上の同一または異なるR8および/または低級アルキル置換基を含み得る;
xは、1〜6の範囲の整数;そして
yは、0〜6の範囲の整数である、
化合物。 - 前記水可溶化基が、
- R11が、水素であり、そしてR12およびR13の1個が、前記水可溶化基である、請求項4に記載の化合物。
- R12が、前記水可溶化基であり、そしてR13が、水素、(C1〜C3)アルキル、メチルおよび電気陰性基から選択される、請求項6に記載の化合物。
- 前記電気陰性基が、(C1〜C3)アルコキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−(CH2)x−ORfおよび−(CH2)x−C(O)NRHRfから選択され、ここで、xが、先に定義したとおりであり、そしてRfが、水素、低級アルキルおよび(C1〜C3)アルカニルから選択される、請求項7に記載の化合物。
- R2が、3−メチル−4−(1−メチル−ピペラジン−4−イル)フェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、
Y1は、O、S、N、NH、N−(CH2)y−Ra、N−(CH2)y−C(O)Ra、N−(CH2)y−C(O)ORa、N−(CH2)y−S(O)2Ra、N−(CH2)y−S(O)2ORaおよびN−(CH2)y−C(O)NRcRcから選択される;
Y2は、O、SおよびS(O)2から選択される;
Raは、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、(C6〜C14)アリール、フェニル、ナフチル、(C7〜C20)アリールアルキルおよびベンジルから選択される;
各Rcは、他のものとは別個に、Raであるか、あるいは、同じ窒素原子に結合された2個のRcは、この窒素原子と一緒になって、5員〜8員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて、1個〜3個の追加ヘテロ原子基を含み得、該追加ヘテロ原子基は、O、S、N−(CH2)y−Ra、N−(CH2)y−C(O)Ra、N−(CH2)y−C(O)ORa、N−(CH2)y−S(O)2Ra、N−(CH2)y−S(O)2ORaおよびN−(CH2)y−C(O)NRaRaから選択され、そして、必要に応じて、1個またはそれ以上の同一または異なる低級アルキル置換基を含み得る;
yは、0〜6の範囲の整数である;そして
点線を含む結合は、単結合または二重結合であり得る、
請求項1に記載の化合物。 - (1S,2R)、(1R,2S)および/または(1R,2R)ジアステレオマーの1個またはそれ以上に富んでいる、請求項11に記載の化合物。
- (1R,2S)ジアステレオマーに富んでいる、請求項11に記載の化合物。
- (1S,2S)ジアステレオマーを実質的に含まない、請求項11に記載の化合物。
- (1R,2S)ジアステレオマーで実質的に純粋である、請求項11に記載の化合物。
- (1S,3Sまたは4S)、(1S,3Rまたは4R)、(1R,3Sまたは4S)および(1R,3Rまたは4R)から選択される1個またはそれ以上の各個のジアステレオマーに富んでいる、請求項16に記載の化合物。
- (1R,3Sまたは4S)ジアステレオマーに富んでいる、請求項16に記載の化合物。
- (1S,3Sまたは4S)ジアステレオマーを実質的に含まない、請求項16に記載の化合物。
- (1R,3Sまたは4S)ジアステレオマーで実質的に純粋である、請求項16に記載の化合物。
- (2−エキソ、3−エキソ)または(2−エンド、3−エンド)シスラセミ化合物である、請求項21に記載の化合物。
- (1R,2R,3S,4S)ジアステレオマーに富んでいる、請求項22に記載の化合物。
- (1R,2R,3S,4S)ジアステレオマーで実質的に純粋である、請求項22に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物と、担体、賦形剤および/または希釈剤とを含有する医薬組成物。
- インビトロにおいて細胞の増殖を阻止する方法であって、該細胞を、その増殖を阻止するのに有効な量の請求項1に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
- 前記細胞が、腫瘍細胞である、請求項27に記載の方法。
- 前記腫瘍細胞が、肺、大腸、***、胃、卵巣、子宮頚部、黒色腫、腎臓、前立腺、リンパ腫、神経芽細胞腫、膵臓、膀胱または肝臓の腫瘍細胞である、請求項28に記載の方法。
- オーロラ(Aurora)キナーゼの活性を阻害する方法であって、該オーロラ(Aurora)キナーゼを、その活性を阻害するのに有効な量の請求項1に記載の化合物と接触させる工程を包含し、該方法が、単離または部分的に単離されたオーロラ(Auroraキナーゼ)を使ってインビトロで実行される、方法。
- オーロラ(Aurora)キナーゼの活性を阻害する方法であって、該オーロラ(Aurora)キナーゼを、その活性を阻害するのに有効な量の請求項1に記載の化合物と接触させる工程を包含し、該方法が、オーロラ(Aurora)キナーゼを発現する細胞を使ってインビトロで実行される、方法。
- インビトロにおいてオーロラ(Aurora)キナーゼ媒介プロセスを阻害する方法であって、オーロラ(Aurora)キナーゼを発現する細胞を、オーロラ(Aurora)キナーゼ媒介プロセスを阻害するのに有効な量の請求項1に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
- 前記オーロラ(Aurora)キナーゼ媒介プロセスが、有糸***を阻害する、請求項32に記載の方法。
- 前記細胞が、腫瘍細胞である、請求項32に記載の方法。
- 前記細胞が、インビトロアッセイにおいて測定されるそのIC50に等しいかそれより高い濃度の前記化合物と接触される、請求項32に記載の方法。
- オーロラ(Aurora)キナーゼ媒介疾患を治療するための組成物であって、該疾患を治療するのに有効な量の請求項1に記載の化合物を含有し、該組成物が、それを必要とする被験体に投与するのに適している、組成物。
- 前記オーロラ(Aurora)キナーゼ媒介疾患が、増殖疾患である、請求項36に記載の組成物。
- 前記増殖疾患が、癌である、請求項37に記載の組成物。
- 前記癌が、転移性腫瘍である、請求項38に記載の組成物。
- 前記癌が、肺癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頚癌、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、リンパ腫、神経芽細胞腫、膵臓癌、膀胱癌および肝臓癌から選択される、請求項38に記載の組成物。
- 前記化合物が、医薬組成物の形態で投与されるのに適している、請求項36に記載の組成物。
- 前記化合物が、経口投与されるのに適している、請求項36に記載の組成物。
- 前記化合物が、静脈内投与されるのに適している、請求項36に記載の組成物。
- 前記被験体が、ヒトである、請求項36に記載の組成物。
- 前記化合物が、インビトロアッセイで測定したとき、該化合物のIC50またはそれ以上である血清濃度を達成するのに有効な量で、投与されるのに適している、請求項36に記載の組成物。
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