JP2022536540A - アミノピリミジンアミドオートファジー阻害剤およびその使用方法 - Google Patents

アミノピリミジンアミドオートファジー阻害剤およびその使用方法 Download PDF

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Abstract

本明細書では、オートファジーの阻害剤である化合物、ならびにがんなどの障害の治療におけるその使用を記載する。

Description

関連出願
関連出願への相互参照
［０００１］ 本出願は、２０１９年６月１７日に出願された米国出願番号第６２／８６２，４６９号、２０１９年６月１７日に出願された米国出願番号第６２／８６２，４７０号、２０１９年１０月７日に出願された米国出願番号第６２／９１１，７３９号、および２０１９年１０月７日に出願された米国出願番号第６２／９１１，７４０号に基づく優先権を主張するものであり、それらのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
配列表
［０００１．１］ 本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。 ２０２０年６月９日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーは、ＤＣＰ－０８１ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔと名付けられ、サイズは２７，１９０バイトである。
［０００２］ オートファジー（文字通り「自食」を意味する）は、ストレス下で栄養素を生成する目的で細胞が細胞小器官、タンパク質、貯蔵脂質（ｓｔｏｒｅｄ ｌｉｐｉｄ）、グルカゴン、およびその他の物質を再生することを可能にするプロセスである。これらの細胞内容物は、オートファゴソームと呼ばれる小胞への貪食によって再生される。オートファゴソームはその後、細胞への栄養素のリサイクルのために、オートファゴソームの内容物を分解するリソソームと融合する。腫瘍細胞は、代謝要求が高く、細胞ストレスを経験し、血流と栄養供給が制限された低酸素環境にあることが多いため、オートファジーを活性化する傾向がある。さらに、化学療法および標的療法は、治療抵抗性機構としてオートファジーを誘導することが示されており、化学療法レジメンとのオートファジー阻害（オートファジー遺伝子の機能変異の遺伝的喪失または薬理学的手段による）の組み合わせは、単剤療法化学療法よりも腫瘍増殖を抑制し、腫瘍細胞のアポトーシスを、広範囲に引き起こすことが示されている。
［０００３］ 変異Ｒａｓタンパク質は、膵臓癌の９５％および結腸直腸癌の４５％を含む、すべてのヒトがんの約３０％を駆動し、これらの変異Ｒａｓがんの治療は、現在、満たされていない医療ニーズの高い領域である。変異Ｒａｓがんは、増殖性が高く、生存のためにオートファジーの基礎レベルに依存しており、このことから、これらの「オートファジー依存性（ａｕｔｏｐｈａｇｙ ａｄｄｉｃｔｅｄ）」がんにおけるオートファジーの阻害は、実行可能な治療アプローチであることが示唆される。
［０００４］ 現在、最も広く使用されているオートファジー阻害剤は、周知の抗マラリア薬である、クロロキンおよびヒドロキシクロロキンである。これらの抗マラリア薬は、リソソーム区画内に隔離され、これらのリソソームのｐＨを上昇させ、それによって栄養素を分解および再生させるプロテアーゼを不活化することによって、オートファジーを遮断すると考えられている。これらの抗マラリア薬は、リソソームを阻害することを超えた複数の作用機序を有し、患者において網膜症を誘発することが知られている。したがって、オートファジーを選択的に遮断し、これらの抗マラリア薬の毒性を呈さない、より標的化された薬剤が求められている。ＵＬＫ１キナーゼは、オートファジーの開始タンパク質であり、セリン／トレオニンキナーゼである。ＵＬＫ１キナーゼ複合体は、栄養素の欠乏およびエネルギー枯渇を含む細胞ストレスに応答して活性化される。栄養素の欠乏は、ｍＴＯＲＣ１の阻害を通してＵＬＫキナーゼ活性を活性化し、エネルギーの枯渇は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼＡＭＰＫによる活性化を通してＵＬＫキナーゼ活性を活性化する。重要なことに、ＵＬＫキナーゼのキナーゼ活性のない変異体は、標準オートファジーの開始を遮断し、ＵＬＫキナーゼ活性の小分子阻害剤がオートファジーを遮断できることを示唆する。
［０００５］ さらなる機構研究は、ＵＬＫ１の遺伝子欠失が、がん細胞におけるオートファジーを阻害し、ＦＯＸ３Ａの代謝回転およびアポトーシス促進タンパク質ＰＵＭＡの上方制御を緩和することを示した。標準的なオートファジーの古典的活性化に加えて、ＵＬＫ１キナーゼ活性は、Ｂｃｌ－２－Ｌ－１３媒介性マイトファジー（損傷したミトコンドリアのオートファジー）に必要であることが示されている。ＵＬＫ１およびＵＬＫ２キナーゼはまた、がん細胞グルコース代謝を再接続（ｒｅｗｉｒｅ）することも実証されている。ＵＬＫ阻害剤はまた、ＵＬＫのこれらの標準的な腫瘍発生促進（ｐｒｏｔｕｍｏｒａｌ）活性を遮断する有用性を見い出すことができる。
［０００６］ オートファジーはまた、がんの宿主細胞および組織でも上方制御される。膵組織星細胞におけるオートファジーは、腫瘍増殖を支持することが示された。膵星細胞は、オートファジーアラニン分泌を介して膵癌腫瘍代謝を支持することが示された。宿主組織オートファジーの阻害は、肝臓介在性アルギナーゼ分泌の増加を介して循環アルギナーゼ（腫瘍代謝および成長に必要なアミノ酸）の枯渇をもたらすことが示された。ＵＬＫ１キナーゼの活性化はまた、ＳＴＩＮＧの阻害性リン酸化を介して免疫細胞におけるＳＴＩＮＧ経路を不活化し、インターフェロンによって媒介される自然免疫細胞応答を制限するための負のフィードバックメカニズムを媒介することも示された。したがって、オートファジーは、腫瘍細胞（がん細胞自律的）で活性化されるだけでなく、腫瘍微小環境または宿主組織（がんを非自律的と呼ぶ）内の他の細胞でも活性化されて、腫瘍の生存および増殖を支持する。
［０００７］ 変異Ｒａｓがんは、オートファジーに依存する。膵癌では、変異Ｒａｓは、主にＭＡＰＫＡＰ経路を介してシグナル伝達する。変異ＲａｓはＲＡＦキナーゼを活性化し、次にＭＥＫキナーゼを活性化し、最終的にＥＲＫキナーゼを活性化する：変異Ｒａｓ→ＲＡＦ→ＭＥＫ→ＥＲＫ。ＭＡＰＫＡＰ経路を介した変異Ｒａｓシグナル伝達にもかかわらず、この経路の阻害剤は、単剤として使用される場合、臨床試験において臨床的利益を全くまたはほとんど提供していない。ＭＡＰＫＡＰ経路の阻害は、代償的な生存機構としてオートファジーを誘発することが最近報告されている。ＭＥＫ阻害剤をオートファジー阻害剤ヒドロキシクロロキンと組み合わせたとき、相乗的活性があり、多数の変異Ｒａｓまたは変異ＢＲＡＦがんの退縮をもたらした。同様に、ＥＲＫ阻害剤をオートファジー阻害剤ヒドロキシクロロキンまたはクロロキンと組み合わせたとき、変異Ｒａｓ膵癌の阻害につながる相乗的活性があった。ＲＡＦキナーゼ（ＣＲＡＦおよびＢＲＡＦ）の遺伝的枯渇は、オートファジーも遺伝子的に枯渇させた場合に、変異Ｒａｓがん細胞株において相乗的抗腫瘍活性をもたらしたことが実証されている。複合的に、最近の刊行物は、変異ＲａｓがんにおけるＭＡＰＫＡＰ経路およびオートファジー経路の二重阻害が、変異Ｒａｓがんを有する患者に対する有望な治療レジメンであることを強調している。また、他の標的療法および化学療法剤は、耐性機構として腫瘍オートファジーを活性化することも実証されており、したがって、そのような標的療法または化学療法剤をオートファジーの阻害剤と組み合わせる理論的根拠がある。
［０００８］ ＬＲＲＫ２キナーゼをコードする遺伝子の変異は、パーキンソン病の原因である。ＬＲＲＫ２点変異は、家族性（遺伝性）ならびに孤発性パーキンソン病患者の両方に見られる。パーキンソン病におけるＬＲＲＫ２の最も一般的な変異は、ＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓである。ＬＲＲＫ２におけるこれらの変異は、ＬＲＲＫ２シグナル伝達の過剰活性化を引き起こす機能獲得型変異である。進行中のオートファジーは、脳神経細胞が健康と恒常性を維持するために使用するプロセスである。オートファジーは、細胞が、細胞内の老化した小器官および構造要素を識別、局在化、および破壊するプロセスであり、特にニューロンで凝集することが知られているタンパク質の場合、オートファジーは、そのような毒性タンパク質凝集体を排除して、ニューロンの健康を維持する。ＬＲＲＫ２活性は、オートファジーを抑制し、ＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓ機能獲得型変異体は、オートファジーをさらに抑制し、パーキンソン病の攻撃的な形態に関連付けられる。
［０００９］ ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の増加はまた、大腸炎およびクローン病および炎症性腸疾患を含む免疫炎症性疾患にも関連している。消化管では、ＬＲＲＫ２は樹状細胞を含む抗原提示細胞中に存在する。ＬＲＲＫ２活性は、クローン病患者の樹状細胞におけるＮＦｋＢ経路の活性化およびＴＮＦ－アルファ産生の増加など、デクチン－１（Ｄｅｃｔｉｎ－１）媒介性自然免疫反応において重要であることが示されている。
［０００１０］ ＬＲＲＫ２の阻害剤は、パーキンソン病を含む神経変性疾患の治療のために求められ、またクローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患を含む胃腸疾患の治療のためにも求められる。
［０００１１］ オートファジーを阻害する、ＭＡＰＫＡＰ経路阻害剤、化学療法剤、および／または他の標的治療剤と組み合わせて使用できる新しい標的療法が必要とされている。
［０００１２］ 本明細書では、オートファジーの阻害剤である化合物、医薬組成物、およびがんなどの障害の治療における薬剤としてのそれらの使用、それらの調製のためのプロセス、およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物が記載されている。こうした医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤の存在下で、唯一の活性剤として、または他の活性剤と組み合わせて化合物を含んでもよい。一実施形態では、記載される化合物は、ＵＬＫ１およびＵＬＫ２活性を含むＵＬＫキナーゼ活性の阻害剤である。
［０００１３］ 例えば、本明細書に提供される化合物は、以下の式Ｉ
Figure 2022536540000001
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体で表すことができ、式中、Ａは、フェニルおよび、５もしくは６員またはヘテロアリールからなる群から選択され、Ｗは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、およびＣ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ２－Ｃ５アルキルからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニル、およびＣ１－Ｃ５アルコキシは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素またはシアノによって任意に置換されていてもよく、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ４は、Ｂ、Ｄ、ＮＲ６Ｒ９、ＮＲ６－（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ－ＮＲ６Ｒ９、Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６Ｒ９、Ｃ（Ｏ）－Ｂ、Ｃ（Ｏ）－Ｄ、およびＣＮからなる群から選択され、Ｂは、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素およびを有するＮ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、Ｂは、Ｒ７によって１つ以上の利用可能な炭素上で任意で置換されてもよく、またＲ９によって利用可能な窒素上で任意で置換されていてもよく、Ｄは、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、Ｄは、Ｒ７によって１つ以上の利用可能な炭素上で任意で置換されてもよく、また任意でＲ９によって利用可能な窒素上で任意で置換されていてもよく、Ｒ７の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シアノ、および（Ｃ（Ｒ１０）２）ｈ－ＮＲ６Ｒ９からなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ７が、それらが結合している原子と一緒に結合してオキソを形成し、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ２－Ｃ５アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ２－Ｃ５アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ１０の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ１０が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ５シクロアルキルを形成し、ＲＬは、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ならびに
Figure 2022536540000002
からなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｕは、ＮまたはＣＲ１３であり、Ｖは、酸素、Ｃ（Ｒ３４）２、およびＮＲ６からなる群から選択され、ｒは、０、１、または２であり、ｑは、１、２、または３であり、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ１３は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ３４が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、Ｌは、－（Ｃ（Ｒ１０）２）ｍ－であり、ｈは、１、２、または３であり、ｍは、０、１、２、または３であり、ｎは、２、３、または４であり、ｐは、２または３であり、ただし、ｍが０である場合、Ｒ４は、環ＡにＣ－結合し、ｍが１である場合、Ｒ４は、ＬにＣ－結合し、ｍが２または３である場合、Ｒ４は、ＬにＮ－結合またはＣ－結合し、さらに、ｒが０でありかつｑが１である場合、ＵはＣＲ１３ではなくかつＶはＯではなく、ｒまたはｑが１である場合、ＵはＮではなくかつＶはＯまたはＮＲ６ではない。
［０００１４］ 本明細書に記載されるのはまた、以下に表される化合物
Figure 2022536540000003
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体であり、式中、Ｗは、ＣＨまたはＮであり、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、Ｙは、Ｃ（Ｒ３３）またはＮであり、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、およびＣ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ２－Ｃ５アルキルからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニル、およびＣ１－Ｃ５アルコキシは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素またはシアノによって任意に置換されていてもよく、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ３３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ６アルコキシは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ４は、Ｂ、Ｄ、ＮＲ６Ｒ９、ＮＲ６－（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ－ＮＲ６Ｒ９、Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６Ｒ９、Ｃ（Ｏ）－Ｂ、Ｃ（Ｏ）－Ｄ、およびＣＮからなる群から選択され、Ｂは、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＮ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、Ｂは、Ｒ７によって１つ以上の利用可能な炭素上で任意に置換されていてもよく、またＲ９によって利用可能な窒素上で任意に置換されていてもよく、Ｄは、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、Ｄは、Ｒ７によって１つ以上の利用可能な炭素上で任意に置換されていてもよく、またＲ９によって利用可能な窒素上で任意に置換されていてもよく、Ｒ７の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シアノ、および（Ｃ（Ｒ１０）２）ｈ－ＮＲ６Ｒ９からなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ７が、それらが結合している原子と一緒に結合してオキソを形成し、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ２－Ｃ５アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ２－Ｃ５アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ１０の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ１０が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ５シクロアルキルを形成し、ＲＬは、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ならびに
Figure 2022536540000004
からなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｕは、ＮまたはＣＲ１３であり、Ｖは、酸素、Ｃ（Ｒ３４）２、およびＮＲ６からなる群から選択され、ｒは、０、１、または２であり、ｑは、１、２、または３であり、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ１３は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立してＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ３４が、それらが結合している炭素と一緒に結合して、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、Ｌは、－（Ｃ（Ｒ１０）２）ｍ－であり、ｈは、１、２、または３であり、ｍは、０、１、２、または３であり、ｎは、２、３、または４であり、ｐは、２または３であり、ただし、ＸおよびＹの両方がＮでなく、ｒが０でありかつｑが１である場合、ＵはＣＲ１３ではなくかつＶはＯではなく、ｒまたはｑが１である場合、ＵはＮではなくかつＶはＯまたはＮＲ６ではない。
［０００１５］ さらなる態様では、本明細書で記載されるのは、式ＩＤの化合物、
Figure 2022536540000005
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体であり、
式中、環ＤＤは、以下からなる群から選択され、
Figure 2022536540000006
Ｗは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、およびＣ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ２－Ｃ５アルキルからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニル、およびＣ１－Ｃ５アルコキシは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素またはシアノによって任意に置換されていてもよく、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ４は、Ｂ、Ｄ、ＮＲ６Ｒ９、ＮＲ６－（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ－ＮＲ６Ｒ９、Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６Ｒ９、Ｃ（Ｏ）－Ｂ、Ｃ（Ｏ）－Ｄ、およびＣＮからなる群から選択され、Ｂは、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素およびを有するＮ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、Ｂは、Ｒ７によって１つ以上の利用可能な炭素上で任意で置換されてもよく、またＲ９によって利用可能な窒素上で任意で置換されていてもよく、Ｄは、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、Ｄは、Ｒ７によって１つ以上の利用可能な炭素上で任意で置換されてもよく、また任意でＲ９によって利用可能な窒素上で任意で置換されていてもよく、Ｒ７の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シアノ、および（Ｃ（Ｒ１０）２）ｈ－ＮＲ６Ｒ９からなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ７が、それらが結合している原子と一緒に結合してオキソを形成し、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ２－Ｃ５アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ２－Ｃ５アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ１０の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ１０が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ５シクロアルキルを形成し、ＲＬは、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ならびに
Figure 2022536540000007
からなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｕは、ＮまたはＣＲ１３であり、Ｖは、酸素、Ｃ（Ｒ３４）２、およびＮＲ６からなる群から選択され、ｒは、０、１、または２であり、ｑは、１、２、または３であり、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ１３は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ３４が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、Ｌは、－（Ｃ（Ｒ１０）２）ｍ－であり、ｈは、１、２、または３であり、ｍは、０、１、２、または３であり、ｎは、２、３、または４であり、ｐは、２または３であり、ただし、ｍが０である場合、Ｒ４は、ピラゾリル環にＣ－結合し、ｍが１である場合、Ｒ４は、ＬにＣ－結合し、ｍが２または３である場合、Ｒ４は、ＬにＮ－結合またはＣ－結合し、さらに、ｒが０でありかつｑが１である場合、ＵはＣＲ１３ではなくかつＶはＯではなく、ｒまたはｑが１である場合、ＵはＮではなくかつＶはＯまたはＮＲ６ではない。
［０００１６］ 次に、本開示の特徴および他の詳細を、より具体的に記述する。明細書、実施例および添付の特許請求の範囲に採用される特定の用語を、ここにまとめる。これらの定義は、本開示の残りの部分に照らして、当業者によって理解されるように読み取られるべきである。別段に定義しない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。
定義
［０００１７］ 本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、飽和直鎖または分岐炭化水素を指す。例示的なアルキル基としては、限定されるものではないが、本明細書ではそれぞれＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ１－Ｃ２アルキルと呼ばれる、１～６個、１～５個、１～４個、１～３個、または１～２個の炭素原子の直鎖または分岐炭化水素が挙げられる。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－２－ブチル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
［０００１８］ 本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する不飽和直鎖または分岐炭化水素を指す。例示的なアルケニル基としては、限定されるものではないが、本明細書ではそれぞれＣ２－Ｃ６アルケニル、およびＣ３－Ｃ４アルケニルと呼ばれる、２～６個または３～４個の炭素原子の直鎖または分岐基が挙げられる。例示的なアルケニル基としては、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
［０００１９］ 本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、酸素に結合された直鎖または分岐アルキル基（アルキル－Ｏ－）を指す。例示的なアルコキシ基としては、限定されるものではないが、本明細書ではそれぞれＣ１－Ｃ６アルコキシおよびＣ２－Ｃ６アルコキシと呼ばれる、１～６個または２～６個の炭素原子のアルコキシ基が挙げられる。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
［０００２０］ 本明細書で使用される場合、用語「アルコキシアルキル」は、第２の直鎖または分岐アルキル基に結合した、酸素に結合した直鎖または分岐アルキル基（アルキル－Ｏ－アルキル－）を指す。例示的なアルコキシアルキル基としては、限定されるものではないが、本明細書ではＣ１－Ｃ６アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキルと呼ばれる、アルキル基の各々が独立して１～６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル基が挙げられる。例示的なアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、２－メトキシエチル、１－メトキシエチル、２－メトキシプロピル、エトキシメチル、２－イソプロポキシエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
［０００２１］ 本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する不飽和直鎖または分岐炭化水素を指す。例示的なアルキニル基としては、限定されるものではないが、本明細書ではそれぞれＣ２－Ｃ６アルキニル、およびＣ３－Ｃ６アルキニルと呼ばれる、２～６個または、３～６個の炭素原子の直鎖または分岐基が含まれる。例示的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
［０００２２］ 本明細書で使用される場合、用語「シアノ」は、ラジカル－ＣＮを指す。
［０００２３］ 本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」または「炭素環基」は、本明細書ではそれぞれ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４－Ｃ６シクロアルキルと呼ばれる、例えば、３～６個または４～６個の炭素の飽和または部分不飽和炭化水素基を指す。例示的なシクロアルキル基としては、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチル、またはシクロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
［０００２４］ 本明細書で使用される場合、用語「シクロアルコキシ」は、酸素に結合したシクロアルキル基（シクロアルキル－Ｏ－）を指す。例示的なシクロアルコキシ基としては、限定されるものではないが、本明細書でＣ３－Ｃ６シクロアルコキシ基と呼ばれる、３～６個の炭素原子のシクロアルコキシ基が挙げられる。シクロアルコキシ基の例としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
［０００２５］ 本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
［０００２６］ 本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、１個以上のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、および硫黄などの１～３個のヘテロ原子を含有する単環式芳香族５または６員環系を指す。可能な場合、前述のヘテロアリール環は、炭素または窒素を介して隣接するラジカルに連結されてもよい。ヘテロアリール環の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、またはピリミジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
［０００２７］ 用語「ヘテロシクリル」または「複素環基」は、当技術分野で認識され、単環式、架橋環または縮合環を含む飽和または部分不飽和の４～１０員の環構造を指し、その環構造は、窒素、酸素、および硫黄などの１～３個のヘテロ原子を含む。可能な場合、ヘテロシクリル環は、炭素または窒素を介して隣接するラジカルに連結されてもよい。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、またはジヒドロフランなどが挙げられるが、これらに限定されない。
［０００２８］ 本明細書で使用される場合、用語「ラクタム」は、１－アザシクロアルカン－２－オン構造を有するアミノカルボン酸の環状アミド、または不飽和または環の１つ以上の炭素原子を置換するヘテロ原子を有する類似体を指す。“アルファ－ラクタム”は、３員環からなるラクタムを指す。“ベータラクタム”は、４員環からなるラクタムを指す。“ガンマ－ラクタム”は、５員環からなるラクタムを指す。“デルタラクタム”は、６員環からなるラクタムを指す。“イプシロン－ラクタム”は、７員環からなるラクタムを指す。
［０００２９］ 本明細書で使用される場合、用語「オキソ」は、ラジカル＝Ｏを指す。
［０００３０］ 「併用療法」は、２つ以上の治療剤、例えば式Ｉの化合物およびＭＡＰＫＡＰ経路阻害剤の、治療を必要とする患者への投与を含む治療である。
［０００３１］ 本明細書では、「疾患」、「障害」、および「状態」が互換的に使用される。
［０００３２］ 「個体」、「患者」、または「対象」は、本明細書において互換的に使用され、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、および最も好ましくはヒトを含む、任意の動物を含む。本明細書において記載される化合物は、ヒトなどの哺乳類に投与することができるが、獣医処置を必要とする動物、例えば、愛玩動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）などの他の哺乳類に投与することができる。
［０００３３］ 「ＭＡＰＫＡＰ経路阻害剤」は、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路の阻害剤である。この経路の阻害剤には、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＡＭＧ－５１０、ＭＲＴＸ ８４９）、ＲＡＦ阻害剤（例えば、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、ＬＹ３００９１２０）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ）、およびＥＲＫ阻害剤（例えば、ウリキセルチニブ（ｕｌｉｘｅｒｔｉｎｉｂ）、ＳＣＨ７７２９８４、ＬＹ３２１４９９６）が含まれる。「ＭＡＰＫＡＰ経路阻害剤」および「ＭＡＰＫＡＰキナーゼ阻害剤の用語は、本明細書では互換的に使用される。
［０００３４］ 「薬学的または薬理学的に許容可能な」は、動物またはヒトに適宜投与された時に有害反応、アレルギー性反応、または他の有害な反応を生じさせない分子実体および組成物を含む。ヒトへの投与については、製剤は、ＦＤＡの生物製剤局の基準（ＦＤＡ Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ ｓｔａｎｄａｒｄｓ）で要求される無菌性、発熱性、および一般的な安全性と純度の基準を満たす必要がある。
［０００３５］ 本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」または「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、薬学的投与と適合性のある、全ての溶媒、分散媒体、コーティング、等張および吸収遅延剤などを指す。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。組成物はまた、補足的、追加的、または強化された治療機能を提供する他の活性化合物を含有してもよい。
［０００３６］ 本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と共に製剤化される、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を含む組成物を指す。
［０００３７］ 本明細書において使用される、用語「医薬的に許容される塩」は、組成物において使用される化合物に存在し得る酸性または塩基性基の塩を指す。本質的に塩基性である本組成物に含まれる化合物は、様々な無機酸および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。このような塩基性化合物の医薬的に許容される酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））塩を含むが、これらに限定されない、薬理学的に許容される陰イオンを含有する塩を形成するものである。本質的に酸性である本組成物に含まれる化合物は、様々な薬理学的に許容可能なカチオンを有する塩基塩を形成することができる。こうした塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、および鉄塩が挙げられる。塩基性部分または酸性部分を含む本組成物に含まれる化合物はまた、様々なアミノ酸と薬学的に許容可能な塩を形成し得る。本開示の化合物は、酸性基および塩基性基の両方、例えば、一つのアミノ基および一つのカルボン酸基を含有してもよい。このような場合、化合物は、酸付加塩、双性イオン、または塩基塩として存在し得る。
［０００３８］ 本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心を含有してもよく、したがって立体異性体として存在する。本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」は、全てのエナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、立体中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素原子の周りの置換基の構成に応じて、記号“（＋）”、“（－）”、“Ｒ”、または“Ｓ”によって指定され得るが、当業者は、構造がキラル中心を暗黙のうちに示しうることを認識するであろう。本明細書に記載される化合物は、これらの化合物およびその混合物の様々な立体異性体を包含する。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法で“（±）”と指定され得るが、当業者は、構造がキラル中心を暗黙的に示し得ることを認識するであろう。
［０００３９］ 本明細書において、「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により求められている、組織、系、または動物（例えば、哺乳動物もしくはヒト）の生物学的応答または医学的応答を誘発する対象化合物の量を含む。本明細書に記載される化合物は、障害を治療するために治療有効量で投与される。
［０００４０］ 本明細書において使用される、「治療すること」は、例えば、状態、疾患、障害などの改善をもたらす、減弱、低減、調節、または除去する任意の効果を含む。
［０００４１］ 本開示はまた、１つ以上の原子が、通常自然界で見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されることを除いて、本明細書に列挙したものと同一である同位元素標識化合物を包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位元素、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどが挙げられる。例えば、本開示の化合物は、重水素で置換された１つ以上のＨ原子を有してもよい。
［０００４２］ 本発明の化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーは、非対称もしくは立体中心を含む市販の出発物質から合成的に調製されてもよく、またはラセミ混合物の調製とその後に当業者に周知の分割方法によって調製されてもよい。これらの分割方法は、（１）キラル補助基へのエナンチオマーの混合物の付着、再結晶もしくはクロマトグラフィーによるジアステレオマーの得られた混合物の分離、および補助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離、（２）光学活性分割剤を用いた塩形成、（３）キラル液体クロマトグラフィーカラムでの光学エナンチオマーの混合物の直接分離、または（４）立体選択的化学もしくは酵素試薬を使用した速度論的分割によって例示される。ラセミ混合物はまた、キラル相液体クロマトグラフィーまたはキラル溶媒中での化合物の結晶化などの周知の方法によって、それらの成分エナンチオマーに分割され得る。新しい立体中心の作成中または既存の立体中心の変換中に単一の反応物が立体異性体の不均等な混合物を形成する化学反応または酵素反応である立体選択的合成は、当技術分野で周知である。立体選択的合成は、エナンチオおよびジアステレオ選択的変換の両方を包含し、キラル補助剤の使用を伴い得る。例えば、Ｃａｒｒｅｉｒａ ａｎｄ Ｋｖａｅｒｎｏ，Ｃｌａｓｓｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００９を参照されたい。
化合物
［０００４３］ 一態様では、本明細書に提供される化合物は、以下の式Ｉ
Figure 2022536540000008
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体に記載することができ、式中、Ａは、フェニルおよび、５もしくは６員またはヘテロアリールからなる群から選択され、Ｗは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、およびＣ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ２－Ｃ５アルキルからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニル、およびＣ１－Ｃ５アルコキシは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素またはシアノによって任意に置換されていてもよく、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ４は、Ｂ、Ｄ、ＮＲ６Ｒ９、ＮＲ６－（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ－ＮＲ６Ｒ９、Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６Ｒ９、Ｃ（Ｏ）－Ｂ、Ｃ（Ｏ）－Ｄ、およびＣＮからなる群から選択され、Ｂは、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素およびを有するＮ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、Ｂは、Ｒ７によって１つ以上の利用可能な炭素上で任意で置換されてもよく、またＲ９によって利用可能な窒素上で任意で置換されていてもよく、Ｄは、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、Ｄは、Ｒ７によって１つ以上の利用可能な炭素上で任意で置換されてもよく、また任意でＲ９によって利用可能な窒素上で任意で置換されていてもよく、Ｒ７の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シアノ、および（Ｃ（Ｒ１０）２）ｈ－ＮＲ６Ｒ９からなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ７が、それらが結合している原子と一緒に結合してオキソを形成し、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ２－Ｃ５アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ２－Ｃ５アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ１０の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ１０が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ５シクロアルキルを形成し、ＲＬは、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ならびに
Figure 2022536540000009
からなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｕは、ＮまたはＣＲ１３であり、Ｖは、酸素、Ｃ（Ｒ３４）２、およびＮＲ６からなる群から選択され、ｒは、０、１、または２であり、ｑは、１、２、または３であり、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ１３は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ３４が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、Ｌは、－（Ｃ（Ｒ１０）２）ｍ－であり、ｈは、１、２、または３であり、ｍは、０、１、２、または３であり、ｎは、２、３、または４であり、ｐは、２または３であり、ただし、ｍが０である場合、Ｒ４は、環ＡにＣ－結合し、ｍが１である場合、Ｒ４は、ＬにＣ－結合し、ｍが２または３である場合、Ｒ４は、ＬにＮ－結合またはＣ－結合し、さらに、ｒが０でありかつｑが１である場合、ＵはＣＲ１３ではなくかつＶはＯではなく、ｒまたはｑが１である場合、ＵはＮではなくかつＶはＯまたはＮＲ６ではない。
［０００４４］
例えば、本明細書に記載されるのはまた、以下の式ＩＡによって表される化合物、
Figure 2022536540000010
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体であり、式中、Ｗは、ＣＨまたはＮであり、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、Ｙは、Ｃ（Ｒ３３）またはＮであり、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、およびＣ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ２－Ｃ５アルキルからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニル、およびＣ１－Ｃ５アルコキシは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素またはシアノによって任意に置換されていてもよく、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ３３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ６アルコキシは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ４は、Ｂ、Ｄ、ＮＲ６Ｒ９、ＮＲ６－（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ－ＮＲ６Ｒ９、Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６Ｒ９、Ｃ（Ｏ）－Ｂ、Ｃ（Ｏ）－Ｄ、およびＣＮからなる群から選択され、Ｂは、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＮ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、Ｂは、Ｒ７によって１つ以上の利用可能な炭素上で任意に置換されていてもよく、またＲ９によって利用可能な窒素上で任意に置換されていてもよく、Ｄは、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、Ｄは、Ｒ７によって１つ以上の利用可能な炭素上で任意に置換されていてもよく、またＲ９によって利用可能な窒素上で任意に置換されていてもよく、Ｒ７の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シアノ、および（Ｃ（Ｒ１０）２）ｈ－ＮＲ６Ｒ９からなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ７が、それらが結合している原子と一緒に結合してオキソを形成し、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ２－Ｃ５アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ２－Ｃ５アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ１０の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ１０が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ５シクロアルキルを形成し、ＲＬは、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ならびに
Figure 2022536540000011
からなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｕは、ＮまたはＣＲ１３であり、Ｖは、酸素、Ｃ（Ｒ３４）２、およびＮＲ６からなる群から選択され、ｒは、０、１、または２であり、ｑは、１、２、または３であり、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ１３は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ３４が、それらが結合している炭素と一緒に結合して、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、Ｌは、－（Ｃ（Ｒ１０）２）ｍ－であり、ｈは、１、２、または３であり、ｍは、０、１、２、または３であり、ｎは、２、３、または４であり、ｐは、２または３であり、ただし、ＸおよびＹの両方がＮでなく、ｒが０でありかつｑが１である場合、ＵはＣＲ１３ではなくかつＶはＯではなく、ｒまたはｑが１である場合、ＵはＮではなくかつＶはＯまたはＮＲ６ではない。
［０００４５］ いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｎである。いくつかの実施形態では、ＸはＣＨであり、ＹはＮである。いくつかの実施形態では、ＸはＣＨであり、ＹはＣ（Ｒ３３）である。
［０００４６］ いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｂである。
［０００４７］ いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下からなる群から選択され、
Figure 2022536540000012
式中、ｕは、１、２または３である。
［０００４８］ いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下からなる群から選択される。
Figure 2022536540000013
［０００４９］ いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下からなる群から選択される。
Figure 2022536540000014
［０００５０］ いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下からなる群から選択される。
Figure 2022536540000015
［０００５１］ いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｄである。
［０００５２］ いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下からなる群から選択される。
Figure 2022536540000016
［０００５３］ いくつかの実施形態では、Ｌは、－（ＣＨ２）ｍである。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。
［０００５４］ いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ２Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、クロロ、ブロモ、およびフルオロから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。
［０００５５］ いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、およびＣ２－Ｃ５アルキニルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、およびＣ２－Ｃ５アルキニルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－２アルキルおよびＣ３－４シクロアルキルからなる群から選択される。
［０００５６］ いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよい。
［０００５７］ いくつかの実施形態では、ＲＬは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、それらの各々は、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよい。
［０００５８］ いくつかの実施形態では、ＲＬは、シクロブチルである。いくつかの実施形態では、ＲＬは、ＮＲ１１Ｒ１２である。
［０００５９］ いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2022536540000017
であり、式中、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｕは、ＮまたはＣＲ１３であり、Ｖは、酸素、Ｃ（Ｒ３４）２、およびＮＲ６からなる群から選択され、ｒは、０、１、または２であり、ｑは、１、２、または３であり、Ｒ１３は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ３４が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、ただし、ｒが０でありかつｑが１である場合、ＵはＣＲ１３ではなくかつＶはＯではなく、ｒまたはｑが１である場合、ＵはＮではなくかつＶはＯまたはＮＲ６ではない。
［０００６０］ いくつかの実施形態では、ｎは、３である。
［０００６１］ いくつかの実施形態では、Ｌは、－（ＣＨ２）ｍである。
Figure 2022536540000018
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ｎは、２、３、または４であり、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキル、ならびにハロゲンからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ４は、以下からなる群から選択され、
Figure 2022536540000019
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ７の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ７が、それらが結合している原子と一緒に結合してオキソを形成し、ＲＬは、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ならびに
Figure 2022536540000020
からなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｕは、ＮまたはＣＲ１３であり、Ｖは、酸素、Ｃ（Ｒ３４）２、およびＮＲ６からなる群から選択され、ｒは、０、１、または２であり、ｑは、１、２、または３であり、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ１３は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ３４が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、ただし、ＸおよびＹの両方がＮではなく、ｒが０でありかつｑが１である場合、ＵはＣＲ１３ではなくかつＶはＯではなく、ｒまたはｑが１である場合、ＵはＮではなくかつＶはＯまたはＮＲ６ではない。
［０００６２］ いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルによって任意に置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ２Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、クロロ、ブロモ、およびフルオロからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。
［０００６３］ いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびブロモからなる群から選択される。
［０００６４］ いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよい。
［０００６５］ いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下からなる群から選択される。
Figure 2022536540000021
［０００６６］ いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下からなる群から選択される。
Figure 2022536540000022
［０００６７］ いくつかの実施形態では、各Ｒ６およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されている。
［０００６８］ いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。
［０００６９］ いくつかの実施形態では、ＲＬは、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよい。
［０００７０］ いくつかの実施形態では、ＲＬは、シクロブチルである。いくつかの実施形態では、ＲＬは、ＮＲ１１Ｒ１２である。
［０００７１］ いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2022536540000023
であり、式中、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｕは、ＮまたはＣＲ１３であり、Ｖは、酸素、Ｃ（Ｒ３４）２、およびＮＲ６からなる群から選択され、ｒは、０、１、または２であり、ｑは、１、２、または３であり、Ｒ１３は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ３４が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、ただし、ｒが０でありかつｑが１である場合、ＵはＣＲ１３ではなくかつＶはＯではなく、ｒまたはｑが１である場合、ＵはＮではなくかつＶはＯまたはＮＲ６ではない。
［０００７２］ いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｒ３）－Ｃ（Ｏ）－ＲＬは、以下からなる群から選択される。
Figure 2022536540000024
［０００７３］ いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｒ３）－Ｃ（Ｏ）－ＲＬは、以下からなる群から選択される。
Figure 2022536540000025
［０００７４］ いくつかの実施形態では、ｎは、３である。
［０００７５］ いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される式によって表され、
Figure 2022536540000026
式中、Ｒ１の各発生は、独立して、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ブロモ、クロロ、またはシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、Ｈ、およびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。
［０００７６］ いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、Ｈ、およびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。
［０００７７］ いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、Ｈ、およびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。
［０００７８］ いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、Ｈ、およびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。
［０００７９］ いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される式によって表され、
Figure 2022536540000027
式中、Ｒ１の各発生は、独立して、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ブロモ、クロロ、またはシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、Ｈ、およびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。
［０００８０］ いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、Ｈ、およびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、３である。
［０００８１］ いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、Ｈ、およびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、３である。
［０００８２］ いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、Ｈ、およびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、３である。
［０００８３］ いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される式によって表され、
Figure 2022536540000028
式中、Ｒ１の各発生は、独立して、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ブロモ、クロロ、またはシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、Ｈ、およびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。
［０００８４］ いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、Ｈ、およびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、３である。
［０００８５］ いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、Ｈ、およびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、３である。
［０００８６］ いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、Ｈ、およびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、３である。
［０００８７］ いくつかの実施形態において、化合物は、以下の式ＩＣによって表される化合物、
Figure 2022536540000029
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ｎは、２、３、または４であり、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキル、ならびにハロゲンからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ４は、以下からなる群から選択され、
Figure 2022536540000030
Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ７の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ７が、それらが結合している原子と一緒に結合してオキソを形成し、ＲＬは、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ならびに
Figure 2022536540000031
からなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｕは、ＮまたはＣＲ１３であり、Ｖは、酸素、Ｃ（Ｒ３４）２、およびＮＲ６からなる群から選択され、ｒは、０、１、または２であり、ｑは、１、２、または３であり、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ１３は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ３４が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、ただし、ＸおよびＹの両方がＮではなく、ｒが０でありかつｑが１である場合、ＵはＣＲ１３ではなくかつＶはＯではなく、ｒまたはｑが１である場合、ＵはＮではなくかつＶはＯまたはＮＲ６ではない。
［０００８８］ いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルによって任意に置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ２Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、クロロ、ブロモ、およびフルオロからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。
［０００８９］ いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびブロモからなる群から選択される。
［０００９０］ いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよい。
［０００９１］ いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下からなる群から選択される。
Figure 2022536540000032
［０００９２］ いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下からなる群から選択される。
Figure 2022536540000033
［０００９３］ いくつかの実施形態では、各Ｒ６およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されている。
［０００９４］ いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。
［０００９５］ いくつかの実施形態では、ＲＬは、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよい。
［０００９６］ いくつかの実施形態では、ＲＬは、シクロブチルである。いくつかの実施形態では、ＲＬは、ＮＲ１１Ｒ１２である。
［０００９７］ いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2022536540000034
であり、式中、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｕは、ＮまたはＣＲ１３であり、Ｖは、酸素、Ｃ（Ｒ３４）２、およびＮＲ６からなる群から選択され、ｒは、０、１、または２であり、ｑは、１、２、または３であり、Ｒ１３は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ３４が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、ただし、ｒが０でありかつｑが１である場合、ＵはＣＲ１３ではなくかつＶはＯではなく、ｒまたはｑが１である場合、ＵはＮではなくかつＶはＯまたはＮＲ６ではない。
［０００９８］ いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｒ３）－Ｃ（Ｏ）－ＲＬは、以下からなる群から選択される。
Figure 2022536540000035
［０００９９］ いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｒ３）－Ｃ（Ｏ）－ＲＬは、以下からなる群から選択される。
Figure 2022536540000036
［０００１００］ いくつかの実施形態では、ｎは、３である。
［０００１０１］ いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される式によって表され、
Figure 2022536540000037
式中、Ｒ１の各発生は、独立して、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ブロモ、クロロ、またはシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、Ｈ、およびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。
［０００１０２］ いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、Ｈ、およびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。
［０００１０３］ いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、Ｈ、およびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。
［０００１０４］ いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、Ｈ、およびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。
［０００１０５］ いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される式によって表され、
Figure 2022536540000038
式中、Ｒ１の各発生は、独立して、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ブロモ、クロロ、またはシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、Ｈ、およびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。
［０００１０６］ いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、Ｈ、およびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、３である。
［０００１０７］ いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、Ｈ、およびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、３である。
［０００１０８］ いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、Ｈ、およびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、３である。
［０００１０９］ いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される式によって表され、
Figure 2022536540000039
式中、Ｒ１の各発生は、独立して、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ブロモ、クロロ、またはシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、Ｈ、およびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。
［０００１１０］ いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、Ｈ、およびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、３である。
［０００１１１］ いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、Ｈ、およびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、３である。
［０００１１２］ いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、Ｈ、およびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、３である。
［０００１１３］ 本明細書で記載されるのはまた、式ＩＤの化合物、
Figure 2022536540000040
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、環ＤＤは、以下からなる群から選択され、
Figure 2022536540000041
Ｗは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、およびＣ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ２－Ｃ５アルキルからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニル、およびＣ１－Ｃ５アルコキシは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素またはシアノによって任意に置換されていてもよく、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ４は、Ｂ、Ｄ、ＮＲ６Ｒ９、ＮＲ６－（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ－ＮＲ６Ｒ９、Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６Ｒ９、Ｃ（Ｏ）－Ｂ、Ｃ（Ｏ）－Ｄ、およびＣＮからなる群から選択され、Ｂは、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素およびを有するＮ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、Ｂは、Ｒ７によって１つ以上の利用可能な炭素上で任意で置換されてもよく、またＲ９によって利用可能な窒素上で任意で置換されていてもよく、Ｄは、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、Ｄは、Ｒ７によって１つ以上の利用可能な炭素上で任意で置換されてもよく、また任意でＲ９によって利用可能な窒素上で任意で置換されていてもよく、Ｒ７の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シアノ、および（Ｃ（Ｒ１０）２）ｈ－ＮＲ６Ｒ９からなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ７が、それらが結合している原子と一緒に結合してオキソを形成し、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ２－Ｃ５アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ２－Ｃ５アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ１０の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ１０が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ５シクロアルキルを形成し、ＲＬは、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ならびに
Figure 2022536540000042
からなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｕは、ＮまたはＣＲ１３であり、Ｖは、酸素、Ｃ（Ｒ３４）２、およびＮＲ６からなる群から選択され、ｒは、０、１、または２であり、ｑは、１、２、または３であり、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ１３は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ３４が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、Ｌは、－（Ｃ（Ｒ１０）２）ｍ－であり、ｈは、１、２、または３であり、ｍは、０、１、２、または３であり、ｎは、２、３、または４であり、ｐは、２または３であり、ただし、ｍが０である場合、Ｒ４は、ピラゾリル環にＣ－結合し、ｍが１である場合、Ｒ４は、ＬにＣ－結合し、ｍが２または３である場合、Ｒ４は、ＬにＮ－結合またはＣ－結合し、さらに、ｒが０でありかつｑが１である場合、ＵはＣＲ１３ではなくかつＶはＯではなく、ｒまたはｑが１である場合、ＵはＮではなくかつＶはＯまたはＮＲ６ではない。
［０００１１４］ いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｗは、ＣＨである。
［０００１１５］ いくつかの実施形態では、環ＤＤは、以下からなる群から選択される。
Figure 2022536540000043
［０００１１６］ いくつかの実施形態では、環ＤＤは、以下からなる群から選択される。
Figure 2022536540000044
［０００１１７］ いくつかの実施形態では、環ＤＤは、以下のものである。
Figure 2022536540000045
［０００１１８］ いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｄである。
［０００１１９］ いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下からなる群から選択される。
Figure 2022536540000046
［０００１２０］ いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下からなる群から選択される。
Figure 2022536540000047
［０００１２１］ いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｂである。
［０００１２２］ いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下からなる群から選択され、
Figure 2022536540000048
式中、ｕは、１または２である。
［０００１２３］ いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下からなる群から選択される。
Figure 2022536540000049
［０００１２４］ いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下からなる群から選択される。
Figure 2022536540000050
［０００１２５］ いくつかの実施形態では、Ｌは、－（ＣＨ２）ｍである。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。
［０００１２６］ いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｄであり、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｄであり、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＤおよびＢから選択され、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＤおよびＢから選択され、ｍは、３である。
［０００１２７］ いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ２Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、クロロ、ブロモ、およびフルオロからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。
［０００１２８］ いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、およびＣ２－Ｃ５アルキニルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、およびＣ２－Ｃ５アルキニルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－２アルキルおよびＣ３－４シクロアルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよい。
［０００１２９］ いくつかの実施形態では、ＲＬは、シクロブチルである。いくつかの実施形態では、ＲＬは、ＮＲ１１Ｒ１２である。
［０００１３０］ いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2022536540000051
であり、式中、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｕは、ＮまたはＣＲ１３であり、Ｖは、酸素、Ｃ（Ｒ３４）２、およびＮＲ６からなる群から選択され、ｒは、０、１、または２であり、ｑは、１、２、または３であり、Ｒ１３は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ３４が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、ただし、ｒが０でありかつｑが１である場合、ＵはＣＲ１３ではなくかつＶはＯではなく、ｒまたはｑが１である場合、ＵはＮではなくかつＶはＯまたはＮＲ６ではない。
［０００１３１］ いくつかの実施形態では、ｎは、３である。
［０００１３２］ いくつかの実施形態において、化合物は、以下の式ＩＥによって表される化合物、
Figure 2022536540000052
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環ＤＤは、以下からなる群から選択され、
Figure 2022536540000053
ｎは、２、３、または４であり、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキル、ならびにハロゲンからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ４は、以下からなる群から選択され、
Figure 2022536540000054
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ７の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ７が、それらが結合している原子と一緒に結合してオキソを形成し、ＲＬは、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ならびに
Figure 2022536540000055
からなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｕは、ＮまたはＣＲ１３であり、Ｖは、酸素、Ｃ（Ｒ３４）２、およびＮＲ６からなる群から選択され、ｒは、０、１、または２であり、ｑは、１、２、または３であり、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ１３は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ３４が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、Ｌは、－（Ｃ（Ｒ１０）２）ｍ－であり、ｍは、０、１、２、または３であり、ただし、ｍが０である場合、Ｒ４は、ピラゾリル環にＣ－結合し、ｍが１である場合、Ｒ４は、ＬにＣ－結合し、ｍが２または３である場合、Ｒ４は、ＬにＮ－結合またはＣ－結合し、さらに、ｒが０でありかつｑが１である場合、ＵはＣＲ１３ではなくかつＶはＯではなく、ｒまたはｑが１である場合、ＵはＮではなくかつＶはＯまたはＮＲ６ではない。
［０００１３３］ いくつかの実施形態では、環ＤＤは、以下からなる群から選び出される。
Figure 2022536540000056
［０００１３４］ いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ２Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、クロロ、ブロモ、およびフルオロからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。
［０００１３５］ いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびブロモからなる群から選択される。
［０００１３６］ いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよい。
［０００１３７］ いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｄである。
［０００１３８］ いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下からなる群から選択される。
Figure 2022536540000057
［０００１３９］ いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下からなる群から選択される。
Figure 2022536540000058
［０００１４０］ いくつかの実施形態では、各Ｒ６およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されている。
［０００１４１］ いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。
［０００１４２］ いくつかの実施形態では、ＲＬは、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよい。
［０００１４３］ いくつかの実施形態では、ＲＬは、シクロブチルである。いくつかの実施形態では、ＲＬは、ＮＲ１１Ｒ１２である。
［０００１４４］ いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2022536540000059
であり、式中、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｕは、ＮまたはＣＲ１３であり、Ｖは、酸素、Ｃ（Ｒ３４）２、およびＮＲ６からなる群から選択され、ｒは、０、１、または２であり、ｑは、１、２、または３であり、Ｒ１３は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ３４が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、ただし、ｒが０でありかつｑが１である場合、ＵはＣＲ１３ではなくかつＶはＯではなく、ｒまたはｑが１である場合、ＵはＮではなくかつＶはＯまたはＮＲ６ではない。
［０００１４５］ いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。
［０００１４６］ いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｒ３）－Ｃ（Ｏ）－ＲＬは、以下からなる群から選択される。
Figure 2022536540000060
［０００１４７］ いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｒ３）－Ｃ（Ｏ）－ＲＬは、以下からなる群から選択される。
Figure 2022536540000061
［０００１４８］ いくつかの実施形態では、ｎは、３である。
［０００１４９］ いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される式によって表され、
Figure 2022536540000062
式中、Ｒ１の各発生は、独立して、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ブロモ、クロロ、またはシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ７の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ９の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。
［０００１５０］ いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ７の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。
［０００１５１］ いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ７の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ７の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、化合物は、上記で定義された式ＩＥ．１によって表される。いくつかの実施形態では、化合物は、上記で定義された式ＩＥ．２および式ＩＥ．３からなる群から選択される式で表される。
［０００１５２］ いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される式によって表され、
Figure 2022536540000063
式中、Ｒ１の各発生は、独立して、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ブロモ、クロロ、またはシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ９の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。
［０００１５３］ いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。
［０００１５４］ いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、化合物は、上記で定義された式ＩＥ．４によって表される。いくつかの実施形態では、化合物は、上記で定義された式ＩＥ．５および式ＩＥ．６からなる群から選択される式で表される。
［０００１５５］ いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される式によって表され、
Figure 2022536540000064
式中、Ｒ１の各発生は、独立して、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ブロモ、クロロ、またはシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ９の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。
［０００１５６］ いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。
［０００１５７］ いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。
［０００１５８］ いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、化合物は、上記で定義された式ＩＥ．７によって表される。いくつかの実施形態では、化合物は、上記で定義された式ＩＥ．８および式ＩＥ．９からなる群から選択される式で表される。
［０００１５９］ いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＦ、
Figure 2022536540000065
またはその薬学的に許容可能な塩から選び出され、式中、環ＤＤは、以下からなる群から選択され、
Figure 2022536540000066
ｎは、２、３、または４であり、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキル、ならびにハロゲンからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ４は、以下からなる群から選択され、
Figure 2022536540000067
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ７の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ７が、それらが結合している原子と一緒に結合してオキソを形成し、ＲＬは、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ならびに
Figure 2022536540000068
からなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｕは、ＮまたはＣＲ１３であり、Ｖは、酸素、Ｃ（Ｒ３４）２、およびＮＲ６からなる群から選択され、ｒは、０、１、または２であり、ｑは、１、２、または３であり、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ１３は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ３４が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、Ｌは、－（Ｃ（Ｒ１０）２）ｍ－であり、ｍは、０、１、２、または３であり、ただし、ｍが０である場合、Ｒ４は、ピラゾリル環にＣ－結合し、ｍが１である場合、Ｒ４は、ＬにＣ－結合し、ｍが２または３である場合、Ｒ４は、ＬにＮ－結合またはＣ－結合され、さらに、ｒが０でありかつｑが１である場合、ＵはＣＲ１３ではなくかつＶはＯではなく、ｒまたはｑが１である場合、ＵはＮではなくかつＶはＯまたはＮＲ６ではない。
［０００１６０］ いくつかの実施形態では、環ＤＤは、以下からなる群から選び出される。
Figure 2022536540000069
［０００１６１］ いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ２Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、クロロ、ブロモ、およびフルオロからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。
［０００１６２］ いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびブロモからなる群から選択される。
［０００１６３］ いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよい。
［０００１６４］ いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｄである。
［０００１６５］ いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下からなる群から選択される。
Figure 2022536540000070
［０００１６６］ いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下からなる群から選択される。
Figure 2022536540000071
［０００１６７］ いくつかの実施形態では、各Ｒ６およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されている。
［０００１６８］ いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。
［０００１６９］ いくつかの実施形態では、ＲＬは、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよい。
［０００１７０］ いくつかの実施形態では、ＲＬは、シクロブチルである。いくつかの実施形態では、ＲＬは、ＮＲ１１Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、ＲＬが、
Figure 2022536540000072
であり、式中、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｕは、ＮまたはＣＲ１３であり、Ｖは、酸素、Ｃ（Ｒ３４）２、およびＮＲ６からなる群から選択され、ｒは、０、１、または２であり、ｑは、１、２、または３であり、Ｒ１３は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ３４が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、ただし、ｒが０でありかつｑが１である場合、ＵはＣＲ１３ではなくかつＶはＯではなく、ｒまたはｑが１である場合、ＵはＮではなくかつＶはＯまたはＮＲ６ではない。
［０００１７１］ いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。
［０００１７２］ いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｒ３）－Ｃ（Ｏ）－ＲＬは、以下からなる群から選択される。
Figure 2022536540000073
［０００１７３］ いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｒ３）－Ｃ（Ｏ）－ＲＬは、以下からなる群から選択される。
Figure 2022536540000074
［０００１７４］ いくつかの実施形態では、ｎは、３である。
［０００１７５］ いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される式によって表され、
Figure 2022536540000075
式中、Ｒ１の各発生は、独立して、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ブロモ、クロロ、またはシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ７の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ９の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。
［０００１７６］ いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ７の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。
［０００１７７］ いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ７の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ７の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、化合物は、上記で定義された式ＩＦ．１によって表される。いくつかの実施形態では、化合物は、上記で定義された式ＩＦ．２および式ＩＦ．３からなる群から選択される式で表される。
［０００１７８］ いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される式によって表され、
Figure 2022536540000076
式中、Ｒ１の各発生は、独立して、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ブロモ、クロロ、またはシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ９の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。
［０００１７９］ いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。
［０００１８０］ いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、化合物は、上記で定義された式ＩＦ．４によって表される。いくつかの実施形態では、化合物は、上記で定義された式ＩＦ．５および式ＩＦ．６からなる群から選択される式で表される。
［０００１８１］ いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される式によって表され、
Figure 2022536540000077
式中、Ｒ１の各発生は、独立して、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ブロモ、クロロ、またはシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ９の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。
［０００１８２］ いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。
［０００１８３］ いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ３の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、化合物は、上記で定義された式ＩＦ．７によって表される。いくつかの実施形態では、化合物は、上記で定義された式ＩＦ．８および式ＩＦ．９からなる群から選択される式で表される。
［０００１８４］ 本明細書に記載されるのはまた、Ｎ－（３－（（５－シクロプロピル－２－（（３－メチル－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－シクロプロピル－２－（（２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－シクロプロピル－２－（（３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピバルアミド、Ｎ－（３－（（５－ブロモ－２－（（２－イソプロピル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－シクロプロピル－２－（（２－イソプロピル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－シクロプロピル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ－（３－（（２－（（１－（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（１－（２－シアノプロパン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（４－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－クロロ－２－（（２－イソプロポキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－ブロモ－２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－クロロ－２－（（３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－Ｎ－メチルシクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－クロロ－２－（（２－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－Ｎ－メチルシクロブタンカルボキサミド、Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（２－（（２－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－クロロ－２－（（２－メチル－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－Ｎ－メチルシクロブタンカルボキサミド、Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（２－（（２－メチル－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ－（３－（（２－（（１－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－Ｎ－メチルシクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（１－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（１－（１－イソブチルピペリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－ブロモ－２－（（３－メチル－１－（１－ｄ３－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（１－ｄ３－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ－（３－（（２－（（２－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（４－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（４－メチル－６－モルホリノピリジン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－イソプロピル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－シクロプロピル－２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－ブロモ－２－（（２－シクロプロピル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（４－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）－２－エチルフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－（ジフルオロメチル）－２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）イソブチルアミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピバルアミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）オキセタン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－ブロモ－２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－ブロモ－２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）オキセタン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－（（５－ブロモ－２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－ブロモ－２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－Ｎ－メチルシクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－Ｎ－メチルシクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－Ｎ－メチルシクロブタンカルボキサミド、
Ｎ－（３－（（２－（（４－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）－２－エチルフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－Ｎ－メチルシクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－Ｎ－メチルシクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－（ジフルオロメチル）－２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－Ｎ－メチルシクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－３，３－ジフルオロ－Ｎ－メチルシクロブタン－１－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－Ｎ－メチルイソブチルアミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－Ｎ－メチルピバルアミド、
Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－Ｎ－メチルオキセタン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－Ｎ－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－ブロモ－２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－Ｎ－メチルシクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－ブロモ－２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－Ｎ－メチルオキセタン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－ブロモ－２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－ブロモ－２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－Ｎ－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（５－メチル－２，５－ジアザビシクロ）［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（４－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）－２－エチルフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－Ｎ，１－ジメチルアゼチジン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－クロロ－２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－クロロ－２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－Ｎ，１－ジメチルアゼチジン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－ブロモ－２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－ブロモ－２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－Ｎ，１－ジメチルアゼチジン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－ブロモ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－ブロモ－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－ブロモ－４－（５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ－（３－（（２－（（４－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）－２－ブロモフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－ブロモ－４－（ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－ブロモ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（ジフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－クロロ－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－クロロ－４－（５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ－（３－（（２－（（４－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）－２－クロロフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－クロロ－４－（ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（ジフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－シアノ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－シアノ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（ジフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－（ジフルオロメチル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－シクロプロピル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（ジフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）－Ｎ－メチルシクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－クロロ－２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－ブロモ－２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－（ジフルオロメチル）－２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）アゼチジン－１－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－Ｎ－メチルアゼチジン－１－カルボキサミド、３－（３－（（２－（（２－エチル－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，１－ジメチル尿素、
１－（３－（（２－（（２－エチル－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，３，３－トリメチル尿素、Ｎ－（３－（（５－ブロモ－２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）アゼチジン－１－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－ブロモ－２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－３，３－ジメチルアゼチジン－１－カルボキサミド、３－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，１－ジメチル尿素、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－２，２－ジメチルアゼチジン－１－カルボキサミド、３－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，１－ジメチル尿素、
１－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，３，３－トリメチル尿素、Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－ブロモ－２－（（３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－クロロ－２－（（３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド、
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Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）イソブチルアミド、Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピバルアミド、Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピバルアミド、Ｎ－（３－（（５－ブロモ－２－（（３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピバルアミド、Ｎ－（３－（（５－ブロモ－２－（（３－メチル－１－（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピバルアミド、３，３－ジフルオロ－Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタン－１－カルボキサミド、３，３－ジフルオロ－Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタン－１－カルボキサミド、
３，３－ジフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタン－１－カルボキサミド、３，３－ジフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタン－１－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－（ジフルオロメチル）－２－（（３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－ブロモ－２－（（３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－ブロモ－２－（（３－メチル－１－（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－クロロ－２－（（３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（５－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ－（３－（（２－（（５－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（５－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）チアゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（５－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）オキサゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（４－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）チアゾール－５－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ－（３－（（２－（（４－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）オキサゾール－５－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（５－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）チアゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（５－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）オキサゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）チアゾール－５－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）オキサゾール－５－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（５－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）オキセタン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（５－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）オキセタン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－（（２－（（５－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）チアゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）オキセタン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（５－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）オキサゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）オキセタン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（４－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）チアゾール－５－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）オキセタン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（４－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）オキサゾール－５－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）オキセタン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（５－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）チアゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）オキセタン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（５－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）オキサゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）オキセタン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－（（２－（（４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）チアゾール－５－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）オキセタン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）オキサゾール－５－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）オキセタン－３－カルボキサミド、３，３－ジフルオロ－Ｎ－（３－（（２－（（５－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタン－１－カルボキサミド、１－メチル－Ｎ－（３－（（２－（（５－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）アゼチジン－３－カルボキサミド、１－メチル－Ｎ－（３－（（２－（（５－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）アゼチジン－３－カルボキサミド、１－メチル－Ｎ－（３－（（２－（（５－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）チアゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）アゼチジン－３－カルボキサミド、１－メチル－Ｎ－（３－（（２－（（５－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）オキサゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）アゼチジン－３－カルボキサミド、
１－メチル－Ｎ－（３－（（２－（（４－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）チアゾール－５－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）アゼチジン－３－カルボキサミド、１－メチル－Ｎ－（３－（（２－（（４－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）オキサゾール－５－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）アゼチジン－３－カルボキサミド、１－メチル－Ｎ－（３－（（２－（（５－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）チアゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）アゼチジン－３－カルボキサミド、１－メチル－Ｎ－（３－（（２－（（５－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）オキサゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）アゼチジン－３－カルボキサミド、１－メチル－Ｎ－（３－（（２－（（４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）チアゾール－５－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）アゼチジン－３－カルボキサミド、１－メチル－Ｎ－（３－（（２－（（４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）オキサゾール－５－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）アゼチジン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－（（２－（（５－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（５－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）チアゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（５－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）オキサゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（４－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）チアゾール－５－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（４－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）オキサゾール－５－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）オキセタン－３－カルボキサミド、１－メチル－Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）アゼチジン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）オキセタン－３－カルボキサミド、１－メチル－Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）アゼチジン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）アゼチジン－１－カルボキサミド、１，１－ジメチル－３－（３－（（２－（（３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）尿素、Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）アゼチジン－１－カルボキサミド、１，１，３－トリメチル－３－（３－（（２－（（３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）尿素、からなる群から選択される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、および互変異性体である。
治療方法
［０００１８５］ 本明細書に記載される化合物は、治療を必要とする患者における障害の治療に有用なオートファジーの阻害剤として作用し得る。障害は、例えば、腫瘍、例えば固形腫瘍であってもよい。障害はまた、がんであってもよい。
［０００１８６］ 例示的な障害としてはまた、消化管間質腫瘍、食道癌、胃癌、黒色腫、神経膠腫、神経膠芽腫、卵巣癌、膀胱癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、骨肉腫、多発性骨髄腫、子宮頸癌、骨に転移するがん（ｃａｎｃｅｒｓ ｔｈａｔ ａｒｅ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｔｏ ｂｏｎｅ）、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、および結腸直腸癌が挙げられる。本明細書に記載される方法によって治療されるがんは、転移性がんであってもよい。
［０００１８７］ いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＲＡＳ変異によって引き起こされるがんの治療に有用である。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ変異によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、がんは、ＴＰ５３、ＰＴＥＮ、ＣＤＮ２Ａ／ＩＮＫ４Ａ、ｐ１６、またはＳＴＡＧ２の変異を含む、腫瘍抑制タンパク質における追加の変異を有する。いくつかの実施形態において、これらの追加の変異は、ＴＰ５３、ＰＴＥＮ、ＣＤＮ２Ａ／ＩＮＫ４Ａ、ｐ１６、またはＳＴＡＧ２のうちの１つ以上で発生する。いくつかの実施形態では、がんは、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、肺癌である。いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸のものである。
［０００１８８］ いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物によるオートファジーの細胞阻害の決定は、オートファジックフラックスのモニタリング、例えば、ｍＣｈｅｒｒｙ／ＧＦＰ－ＬＣ３融合タンパク質のオートファジー介在性クリアランスの阻害のモニタリングによって決定される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物によるオートファジーの細胞阻害の決定は、ｐ６２またはＬＣ－３などのオートファジックタンパク質の蓄積のモニタリングによって決定される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物によるオートファジーの細胞阻害の決定は、ルシフェラーゼタグ付きＬＣ３タンパク質のクリアランスの減少によって決定される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物によるオートファジーの細胞阻害の決定は、細胞オートファゴソームの減少をモニタリングすることによって、例えば、オートファゴソームマーカーＣｙｔｏ－ＩＤを用いた蛍光斑点（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｐｕｎｃｔａ）の測定によって決定される。
［０００１８９］ いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物によるＵＬＫキナーゼの細胞阻害は、腫瘍細胞または非腫瘍宿主組織のいずれかにおけるＡＴＧ１３、ＡＴＧ１４、ベクリン１、またはＳＴＩＮＧを含む細胞性ＵＬＫ基質のリン酸化の阻害によって決定される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物によるＵＬＫキナーゼの細胞阻害は、免疫細胞を含む宿主組織において決定される。
［０００１９０］ いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物によるオートファジーのインビボ阻害は、腫瘍細胞または非腫瘍宿主組織のいずれかにおけるＡＴＧ１３、ＡＴＧ１４、ベクリン１、またはＳＴＩＮＧを含む細胞性ＵＬＫ基質のリン酸化の阻害によって決定される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物によるＵＬＫキナーゼのインビボ阻害は、免疫細胞を含む宿主組織において決定される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物によるオートファジックフラックスのインビボ阻害は、そのようなＵＬＫ阻害のキネティクスおよび程度をモニタリングするための薬力学モデルとして使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物によるＵＬＫキナーゼのインビボ阻害は、担膵臓癌動物において決定される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物によるＵＬＫキナーゼのインビボ阻害は、担肺癌動物において決定される。いくつかの実施形態では、ＵＬＫキナーゼのインビボ阻害は、担結腸直腸癌動物において決定される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物によるオートファジーのインビボ阻害は、オートファゴソーム形成の阻害をモニタリングすることによる腫瘍細胞、または非腫瘍宿主組織におけるオートファジックフラックスの阻害によって、またはｐ６２もしくはＬＣ－ＩＩＩなどのオートファジックタンパク質の蓄積によって決定される。いくつかの実施形態では、オートファジーのインビボ阻害は、免疫細胞を含む宿主組織で決定される。いくつかの実施形態では、オートファジックフラックスのインビボ阻害は、このようなＵＬＫ阻害のキネティクスおよび程度をモニタリングするための薬力学モデルとして使用され得る。
［０００１９１］ いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物によるオートファジーおよび抗腫瘍活性の阻害は、例えばＳＣＩＤまたはヌードマウスなどの、免疫不全マウスにおけるヒトＲＡＳ変異細胞株を利用する異種移植片研究で評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物によるオートファジーおよび抗腫瘍活性の阻害は、例えばＳＣＩＤまたはヌードマウスなどの免疫不全マウスにおけるヒトＲＡＳ変異患者由来腫瘍異種移植片（ＰＤＸ）を利用する異種移植片研究で評価される。いくつかの実施形態では、異種移植片研究は、膵癌モデルにおける本明細書に記載の化合物の評価を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物によるオートファジーおよび抗腫瘍活性の阻害は、変異ＲＡＳ癌の同系マウス遺伝子操作モデル（ＧＥＭ）で評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物によるオートファジーおよび抗腫瘍活性の阻害は、ＫＰＣモデル（ＬＳＬ－ＫｒａｓＧ１２Ｄ／＋、ＬＳＬ－Ｔｒｐ５３Ｒ１７２Ｈ／＋、Ｐｄｘ－１－Ｃｒｅ）またはＫＰＣモデルのバリアントとして知られるマウスＧＥＭ同系同所性膵癌モデルで評価される。
［０００１９２］ いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＭＥＫ阻害剤と組み合わせた異種移植片またはＧＥＭがんモデルで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＲＡＦ阻害剤と組み合わせた異種移植片またはＧＥＭがんモデルで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＥＲＫ阻害剤と組み合わせた異種移植片またはＧＥＭがんモデルで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ直接阻害剤と組み合わせた異種移植片またはＧＥＭがんモデルで評価される。
［０００１９３］ いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物によるオートファジーおよび抗腫瘍活性の阻害は、免疫正常マウスがんモデルで評価され、ＵＬＫ阻害剤の作用機序に対する免疫調節成分が評価される。いくつかの実施形態では、免疫正常マウスモデルは、ＫＰＣモデル（ＬＳＬ－ＫｒａｓＧ１２Ｄ／＋、ＬＳＬ－Ｔｒｐ５３Ｒ１７２Ｈ／＋、Ｐｄｘ－１－Ｃｒｅ）またはＫＰＣモデルのバリアントとして知られているマウスＧＥＭ同系同所性膵がんモデルである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の免疫調節特性は、ＭＥＫ阻害剤と組み合わせて評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の免疫調節特性は、ＲＡＦ阻害剤と組み合わせて評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の免疫調節特性は、ＥＲＫ阻害剤と組み合わせて評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の免疫調節特性は、ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ直接阻害剤と組み合わせて評価される。
［０００１９４］ いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害の免疫調節成分は、強化された自然免疫応答である。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害の免疫調節成分は、強化された適応免疫応答である。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害の免疫調節成分は、抗原提示細胞の強化された活性である。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害の免疫調節成分は、マクロファージを含む骨髄細胞の強化された抗腫瘍活性である。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害の免疫調節成分は、ナチュラルキラー細胞の強化された抗腫瘍活性である。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害の免疫調節成分は、細胞傷害性Ｔ細胞を含むエフェクターＴ細胞の強化された活性である。
［０００１９５］ 一実施形態では、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載される障害を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物をそれを必要とする患者に投与することと、投与過程中または投与後に（例えば、個別の時点で、例えば意図される化合物の最初の１週間、２週間後、または投与後の翌月に）、化合物とＵＬＫキナーゼとの関与を検出することとを含み、検出が、例えば、前記試料中のホスホ－ＡＴＧ１３のレベルに基づいて、ＵＬＫキナーゼ活性の阻害を検出するために、前記患者から得られた試料（腫瘍、血液、唾液、または組織を含むがこれに限定されない）を、ホスホ－ＡＴＧ１３抗体ＥＬＩＳＡアッセイと接触させることを含む。いくつかの実施形態では、意図される方法は、化合物の投与前に、患者から取得された試料（腫瘍、血液、唾液、または組織を含むが、これらに限定されない）をホスホ－ＡＴＧ１３抗体ＥＬＩＳＡアッセイと任意に接触させることと、投与前に取得された試料中のホスホ－ＡＴＧ１３のレベルと、投与過程中または後に取得された試料中のホスホ－ＡＴＧ１３のレベルとを比較することと、を含む。いくつかの実施形態では、ホスホ－ＡＴＧ１３は、ｐ－Ｓ３１８ＡＴＧ１３である。
［０００１９６］ 一実施形態では、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載される障害を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物をそれを必要とする患者に投与することと、投与過程中または投与後に（例えば、個別の時点で、例えば意図される化合物の最初の１週間、２週間後、または投与後の翌月に）、化合物とＵＬＫキナーゼとの関与を検出することとを含み、検出が、例えば、前記試料中のホスホ－ＡＴＧ１４のレベルに基づいて、ＵＬＫキナーゼ活性の阻害を検出するために、前記患者から得られた試料（腫瘍、血液、唾液、または組織を含むがこれに限定されない）を、ホスホ－ＡＴＧ１４抗体ＥＬＩＳＡアッセイと接触させることを含む。いくつかの実施形態では、意図される方法は、化合物の投与前に患者から取得された試料（腫瘍、血液、唾液、または組織を含むが、これらに限定されない）をホスホ－ＡＴＧ１４抗体ＥＬＩＳＡアッセイと任意に接触させることと、投与前に取得された試料中のホスホ－ＡＴＧ１４のレベルと、投与過程中または後に取得された試料中のホスホ－ＡＴＧ１４のレベルとを比較することと、を含む。いくつかの実施形態では、ホスホ－ＡＴＧ１４は、ｐ－ＡＴＧ１４ Ｓｅｒ２９である。
［０００１９７］ 一実施形態では、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載される障害を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物をそれを必要とする患者に投与することと、投与過程中または投与後に（例えば、個別の時点で、例えば意図される化合物の最初の１週間、２週間後、または投与後の翌月に）、化合物とＵＬＫキナーゼとの関与を検出することとを含み、検出が、例えば、前記試料中のｐ６２のレベルに基づいて、ＵＬＫキナーゼ活性の阻害を検出するために、前記患者から得られた試料（腫瘍、血液、唾液、または組織を含むがこれに限定されない）を、ｐ６２抗体ＥＬＩＳＡアッセイと接触させることを含む。いくつかの実施形態では、意図される方法は、化合物の投与前に患者から取得された試料（腫瘍、血液、唾液、または組織を含むが、これらに限定されない）をｐ６２抗体ＥＬＩＳＡアッセイと任意に接触させることと、投与前に取得された試料中のｐ６２のレベルと、投与過程中または後に取得された試料中のｐ６２のレベルとを比較することと、を含む。
［０００１９８］ 一実施形態では、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載される障害を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物をそれを必要とする患者に投与することと、投与過程中または投与後に（例えば、個別の時点で、例えば意図される化合物の最初の投与の１週間後、２週間後、または投与後の翌月に）、化合物とＵＬＫキナーゼとの関与を検出することとを含み、検出が、例えば、前記試料中のｐベクリンのレベルに基づいて、ＵＬＫキナーゼ活性の阻害を検出するために、前記患者から得られた試料（腫瘍、血液、唾液、または組織を含むがこれに限定されない）を、ｐベクリン抗体ＥＬＩＳＡアッセイと接触させることを含む。いくつかの実施形態では、意図される方法は、化合物の投与前に患者から取得された試料（腫瘍、血液、唾液、または組織を含むが、これらに限定されない）をｐベクリン抗体ＥＬＩＳＡアッセイと任意に接触させることと、投与前に得られた試料中のｐベクリンのレベルと、投与過程中または後に得られた試料中のｐベクリンのレベルとを比較することと、を含む。
［０００１９９］ 本明細書に提供される化合物は、そのような治療を必要とする患者（動物およびヒト）に、最適な医薬有効性を提供するであろう用量で投与することができる。任意の特定の用途での使用に必要な用量は、選択される特定の化合物または組成物だけでなく、投与経路、治療される状態の性質、患者の年齢と状態、その後患者が従う併用投薬または特別食、および当業者が認識するであろう他の要因によっても、患者ごとに異なり、適切な用量は、最終的に担当医師の裁量に委ねられることが理解されよう。上述の臨床状態および疾患を治療するために、本明細書に提供される化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容可能な担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する投与単位製剤で、経口的に、皮下に、局所的に、非経口的に、吸入スプレーによって、または直腸に投与され得る。非経口投与には、皮下注射、静脈内もしくは筋肉内注射、または注入技術が含まれ得る。
［０００２００］ 治療は、望ましい限り長時間、または短期間継続することができる。組成物は、例えば、１日１～４回以上のレジメンで投与されてもよい。好適な治療期間は、例えば、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、または無期限とすることができる。治療期間は、所望の結果が達成された時に終了することができる。
併用療法
［０００２０１］ 本明細書に記載される化合物、例えば、本明細書に定義される式Ｉの化合物は、がんなどの本明細書に記載される障害を治療するために、１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与することができる。例えば、本明細書に記載の化合物、例えば、本明細書に定義される式Ｉの化合物、１つ以上の追加の治療剤、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が、本開示に提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に定義される式Ｉの化合物および１つの追加の治療剤が投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に定義される式Ｉの化合物および２つの追加の治療剤が投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に定義される式Ｉの化合物および３つの追加の治療剤が投与される。併用療法は、２つ以上の治療剤を投与することにより達成することができ、その各々は、別々に製剤化され、投与される。例えば、本明細書に定義される式Ｉの化合物および追加の治療剤は、別々に製剤化および投与することができる。併用療法はまた、単一の製剤、例えば、１つの治療剤としての式Ｉの化合物およびＭＡＰＫＡＰ経路阻害剤または化学療法剤などの１つ以上の追加の治療剤を含む医薬組成物で、二つ以上の治療剤を投与することにより、達成することができる。例えば、本明細書に定義される式Ｉの化合物および追加の治療剤は、単一の製剤で投与することができる。他の併用もまた、併用療法に包含される。併用療法における２つ以上の薬剤は同時に投与されることができるが、必須ではない。例えば、第１の薬剤（または薬剤の併用）の投与は、数分、数時間、数日、または数週間だけ、第２の薬剤（または薬剤の併用）の投与に先行することができる。ゆえに二つ以上の薬剤は、互いに数分以内に投与されるか、または互いに１、２、３、６、９、１２、１５、１８、または２４時間以内に投与されるか、または互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４日以内に投与されるか、または互いに２、３、４、５、６、７、８、９週間以内もしくはそれ以上の週以内に投与することができる。一部の場合においては、さらに長い間隔も可能である。多くの場合において、併用療法で使用される２つ以上の薬剤は、同時に患者の身体内に存在することが望ましいが、必須ではない。
［０００２０２］ 併用療法は、異なる順序での構成薬剤を使用した併用で使用される１つ以上の薬剤の２回以上の投与を含むこともできる。例えば薬剤Ｘと薬剤Ｙとを併用で使用する場合には、それらを任意の組合せで１回以上、連続的に投与することができ、例えばＸ－Ｙ－Ｘ、Ｘ－Ｘ－Ｙ、Ｙ－Ｘ－Ｙ、Ｙ－Ｙ－Ｘ、Ｘ－Ｘ－Ｙ－Ｙなどの順序である。
［０００２０３］ いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物と組み合わせて投与され得る１つ以上の追加の治療剤は、ＭＡＰＫＡＰ経路阻害剤であってもよい。このようなＭＡＰＫＡＰ経路阻害剤としては、例えば、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、およびＲａｓ阻害剤が挙げられる。
［０００２０４］ 例示的なＭＥＫ阻害剤としては、限定されるものではないが、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、およびそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。例示的なＥＲＫ阻害剤としては、限定されるものではないが、ウリキセルチニブ、ＳＣＨ７７２９８４、ＬＹ３２１４９９６、ラボキセルチニブ（ｒａｖｏｘｅｒｔｉｎｉｂ）、ＶＸ－１１ｅ、およびそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。例示的なＲＡＦ阻害剤としては、限定されるものではないが、ＬＹ３００９１２０、ＬＸＨ２５４、ＲＡＦ７０９、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、およびそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。例示的なＲａｓ阻害剤としては、限定されるものではないが、ＡＭＧ－５１０、ＭＲＴＸ８４９、およびそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
［０００２０５］ 本明細書に記載される化合物は、がんを治療することが知られている他の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。このような他の治療剤には、放射線療法、抗チューブリン剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン、ステロイド、抗ＥＧＦＲ薬、キナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子、ＣＤ４／ＣＤ６キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＤＮＡメチル化阻害剤、抗ＨＥＲ２剤、抗血管新生薬、プロテアソーム阻害剤、サリドマイド、レナリドミド、抗体－薬物複合体（ＡＤＣ）、免疫調節剤を含む免疫療法剤、標的治療剤、がんワクチン、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法が挙げられる。
［０００２０６］ いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、限定されるものではないが、抗チューブリン剤（例えば、パクリタキセル、ｎａｂ－パクリタキセルを含む注射用懸濁液用のパクリタキセルタンパク質結合粒子、エリブリン、ドセタキセル、イキサベピロン、ビンクリスチン、アウリスタチン、またはメイタンシノイド）、ビノレルビン、ＤＮＡアルキル化剤（シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミドを含む）、ＤＮＡ挿入剤またはＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、またはエピルビシンなどのアントラサイクリン；トポテカン、イリノテカン、またはエキサテカンなどのカンプトテシンを含む）、５－フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、デシタビン、５－アザシタジン（５－ａｚａ ｃｙｔａｄｉｎｅ）、ゲムシタビンおよびメトトレキサートを含む化学療法剤であってよい。
［０００２０７］ いくつかの他の実施形態では、追加の治療剤は、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネラチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ラパタニブ（ｌａｐａｔａｎｉｂ）、クリゾチニブ、ブリガチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ロルラチニブ、エベロリムス、テムシロリムス、アベマシクリブ、ＬＥＥ０１１、パルボシクリブ、カボザンチニブ、スニチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、ダサチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、イデラリシブ、イブルチニブ、ＢＬＵ－６６７、ロキソ２９２、ラロトレクチニブ、およびキザルチニブを含むがこれらに限定されないキナーゼ阻害剤、タモキシフェン、フルベストラント、アナストロゾール、レトロゾール、およびエキセメスタンを含むがこれらに限定されない抗エストロゲン剤、アビラテロンアセテート、エンザルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、フルタミド、酢酸シプロテロンを含むがこれらに限定されない抗アンドロゲン剤、プレドニゾンおよびデキサメタゾンを含むがこれらに限定されないステロイド剤、ネラパリブ（ｎｅｒａｐａｒｉｂ）、オラパリブ、タラゾパリブ、およびルカパリブを含むがこれらに限定されないＰＡＲＰ阻害剤、イリノテカン、カンプトテシン、エキサテカン、およびトポテカンを含むがこれらに限定されないトポイソメラーゼＩ阻害剤、アントラサイクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、およびミトキサントロンを含むがこれらに限定されないトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、およびベリノスタットを含むがこれらに限定されないヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＤＺＮｅｐおよび５－アザ－２’－デオキシシチジンを含むがこれらに限定されないＤＮＡメチル化阻害剤、ボルテゾミブおよびカルフィルゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミドを含むがこれらに限定されないプロテアソーム阻害剤、トラスツズマブ、アドトラスツズマブ、ペルツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、イピリムマブ、トレメリムマブを含むがこれらに限定されない生物学的薬剤、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、およびセミプリマブを含む抗ＰＤ－１、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブおよびＢＭＳ－９３６５５９を含む抗ＰＤ－Ｌ１、ベバシズマブおよびアフリベルセプトを含む抗血管新生薬、およびＤＭ１、ＤＭ４、ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦ、またはカンプトテシンのペイロード、ブレンツキシマブベドチンおよびトラスツズマブエムタンシンを含む抗体－薬剤－コンジュゲート（ＡＤＣ）、放射線療法、シプリューセル－Ｔを含むがこれに限定されない治療用ワクチンであってもよい。
［０００２０８］ いくつかの実施形態では、前記追加の治療剤は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、またはアベルマブを含む抗ＰＤ－１または抗ＰＤＬ－１治療剤、ＴＳＲ－０２２またはＭＢＧ４５３を含むがこれらに限定されない抗ＴＩＭ３（抗ＨＡＶｃｒ２）治療剤、レラトリマブ、ＬＡＧ５２５、またはＴＳＲ－０３３を含むがこれらに限定されない抗ＬＡＧ３治療剤、抗４－１ＢＢ（抗ＣＤ３７、抗ＴＮＦＲＳＦ９）、ＳＧＮ－４０、ＣＰ－８７０、８９３またはＲＯ７００９７８９を含むがこれらに限定されないＣＤ４０アゴニスト治療剤、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４を含むがこれに限定されない抗ＣＤ４７治療剤、抗ＣＤ２０治療剤、抗ＣＤ３８治療剤；ＡＤＵ－Ｓ１００、ＭＫ－１４５４、ＡＳＡ４０４、またはアミドベンジミダゾールを含むがこれに限定されないＳＴＩＮＧアゴニスト、ドキソルビシンまたはミトキサントロンを含むがこれらに限定されないアントラサイクリン、アザシチジンまたはデシタビンを含むがこれらに限定されない低メチル化剤を含むがこれに限定されない免疫調節治療剤；上皮成長因子阻害剤、スタチン、メトホルミン、アンジオテンシン受容体ブロッカー、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、プレドニゾン、またはデキサメタゾンを含むがこれらに限定されない他の免疫調節治療剤であってもよい。
［０００２０９］ いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ゴセレリンおよびロイプロリドを含む黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ ２８６、ＡＶ－２９９、ＤＮ－１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ ７４４、ＯＮ ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ ６２４４（ＡＲＲＹ－１４２８８６）、ＡＭＮ－１０７、ＴＫＩ－２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ－１９７、ＭＫ－０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ－７３９３５８、Ｒ－７６３、ＡＴ－９２６３、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ（ｄａｓａｔａｎｉｂ）、ニロチニブ、デカタニブ（ｄｅｃａｔａｎｉｂ）、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ－ｅｔｕ、ノラトレキセド、ａｚｄ２１７１、バタブリン（ｂａｔａｂｕｌｉｎ）、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ １１１、１３１－Ｉ－ＴＭ－６０１、ＡＬＴ－１１０、ＢＩＯ １４０、ＣＣ ８４９０、シレンギチド、ジャイマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、ＩＬ１３－ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ １００１、ＩＰｄＲ１ＫＲＸ－０４０２、ルカントン、ＬＹ ３１７６１５、ニューラジアブ（ｎｅｕｒａｄｉａｂ）、ビテスパン（ｖｉｔｅｓｐａｎ）、Ｒｔａ ７４４、Ｓｄｘ １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ－１００３８０、スニチニブ、５－フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、イリノテカン、リポソームドキソルビシン、５’－デオキシ－５－フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ－３０４７０９、セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ－６２４４、カペシタビン、Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－［４－［２－（２－アミノ－４，７－ジヒドロ－４－オキソ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－エチル］ベンゾイル］－、二ナトリウム塩、七水和物、カンプトテシン、ＰＥＧ標識イリノテカン、タモキシフェン、トレミフェンクエン酸塩、アナストラゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、コンジュゲートエストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ－１Ｃ１１、ＣＨＩＲ－２５８）；３－［５－（メチルスルホニルピペラジンメチル）－インドリル］－キノロン、バタラニブ、ＡＧ－０１３７３６、ＡＶＥ－０００５、［Ｄ－Ｓｅｒ（Ｂｕ ｔ）６、Ａｚｇｌｙ １０］の酢酸塩（パイロ－Ｇｌｕ－Ｈｉｓ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｓｅｒ（Ｂｕ ｔ）－Ｌｅｕ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ａｚｇｌｙ－ＮＨ２アセテート［Ｃ５９Ｈ８４Ｎ１８Ｏ４－（Ｃ２Ｈ４Ｏ２）ｘ（式中、ｘ＝１～２．４）］、ゴセレリン酢酸塩、リュープロレリン酢酸塩、トリプトレリンパモ酸塩、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタニド（ｆｌｕｔａｎｉｄｅ）、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ－７２４７１４；ＴＡＫ－１６５、ＨＫＩ－２７２、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ－ＥＧＦ抗体、アービタックス、ＥＫＢ－５６９、ＰＫＩ－１６６、ＧＷ－５７２０１６、ロナファルニブ、ＢＭＳ－２１４６６２、ティピファニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）；アミホスチン、ＮＶＰ－ＬＡＱ８２４、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ｓｕｂｅｒｏｙｌ ａｎａｌｉｄｅ ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ－２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ－アスパラギナーゼ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブチル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、グリベック（ｇｌｅｅｖａｃ）、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、リュープロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６－メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３－シス－レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５－デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６－メカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン（ｒａｚｏｘｉｎ）、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、ＣＯＬ－３、ネオバスタット、ＢＭＳ－２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン－１２、ＩＭ８６２、アンジオスタチン、バイタクシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン（ｃｉｍｉｔｉｄｉｎｅ）、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、ドセタキセル、ビノレルビン、ベバシズマブ（モノクローナル抗体）およびアービタックス、クレモフォール非含有のパクリタキセル、エピチロンＢ（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅ Ｂ）、ＢＭＳ－２４７５５０、ＢＭＳ－３１０７０５、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ－９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ－４２４、ＨＭＲ－３３３９、ＺＫ１８６６１９、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、ＶＸ－７４５、ＰＤ １８４３５２、ラパマイシン、４０－Ｏ－（２－ヒドロキシエチル）－ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ－２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ－５７８、ＢＣ－２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ワートマニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ－７７９，４５０、ＰＥＧ－フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート（ｚｏｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン－１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン－２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エジトロネート（ｅｄｉｔｒｏｎａｔｅ）、ミトタン、サイクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィーナ－アスパラギナーゼ（Ｅｄｗｉｎａ－ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、ストロンチウム８９、カソピタント（ｃａｓｏｐｉｔａｎｔ）、ネツピタント（ｎｅｔｕｐｉｔａｎｔ）、ＮＫ－１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、スペグフィルグラスチム（ｓｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、エリスロポエチン、エポエチンアルファおよびダルベポエチンアルファ、イピルムマブ、ベムラフェニブ、ならびにこれらの混合物からなる群から選択されるものからなる群から選択される。
医薬組成物およびキット
［０００２１０］ 本開示の別の態様は、薬学的に許容可能な担体と共に製剤化された本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、本開示は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と共に製剤化された本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの製剤には、経口、直腸、局所的、バッカル、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）直腸、膣、またはエアロゾル投与に適した製剤が含まれるが、いずれの特定の場合においても、最も適切な投与形態は、治療される状態の程度および重症度、ならびに使用される特定の化合物の性質に依存する。例えば、開示された組成物は、単位用量として製剤化されてもよく、および／または経口投与または皮下投与のために製剤化されてもよい。
［０００２１１］ 例示的な医薬組成物は、医薬調製物の形態、例えば、有効成分として本明細書に記載の化合物のうちの１つ以上を、外用、経腸または非経口適用に適した有機もしくは無機の担体または賦形剤と混合して含有する固体、半固体、または液体形態で、使用され得る。有効成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、座薬、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使用に適した任意の他の形態のための通常の非毒性の薬学的に許容可能な担体で、配合されてもよい。活性物体化合物は、疾患のプロセスまたは状態に対する所望の効果を生じさせるのに十分な量で医薬組成物中に含まれる。
［０００２１２］ 錠剤などの固体組成物を調製するために、主要有効成分を、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴムなどの従来の錠剤成分と他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本明細書に提供される化合物、またはそれらの非毒性の薬学的に許容可能な塩の均質な混合物を含有する固体予備製剤組成物を形成すことができる。これらの予備製剤組成物を均質物と呼ぶ場合、組成物が錠剤、ピル、およびカプセルなどの同等に有効な単位剤形に容易に細分され得るように、有効成分が組成物全体にわたって均一に分散されることを意味する。
［０００２１３］ 経口投与のための固形剤形（カプセル、錠剤、ピル、糖剤、粉末、顆粒等）では、対象組成物が、１つ以上の薬学的に許容可能な担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなど、および／または以下のうちのいずれかと混合される：（１）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸、（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど、（３）湿潤剤、例えばグリセロール、（４）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（５）溶液遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、例えばパラフィン、（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（７）湿潤剤、例えばアセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど、（８）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、（９）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物、および（１０）着色剤。カプセル、錠剤、およびピルの場合、組成物は緩衝剤も含み得る。類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられてもよい。
［０００２１４］ 錠剤は、任意に１つ以上の付属成分と共に圧縮または成形によって作製されてもよい。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を適切な機械で成形することによって作製され得る。錠剤、および例えば、糖剤、カプセル、ピル、および顆粒などの他の固体剤形は、任意に、例えば、腸溶性コーティングおよび医薬製剤技術で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて、スコアリング（ｓｃｏｒｅｄ）または調製されてもよい。
［０００２１５］ 吸入または吹送のための組成物は、薬学的に許容可能な、水性もしくは有機の溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末を含む。経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。対象組成物に加えて、前記液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含有してもよく、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤など、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ピーナツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ソルビタンのポリエチレングリコールおよび脂肪酸エステル、シクロデキストリンおよびその混合物である。
［０００２１６］ 懸濁液は、対象組成物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタヒドロキシドアルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物などの懸濁剤を含有してもよい。
［０００２１７］ 直腸投与または膣投与のための製剤は、座薬として提示することができ、これは、対象組成物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座剤ワックスまたはサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、これは室温で固体であるが、体温で液体となり、したがって、体腔内で溶融し、活性剤を放出する。
［０００２１８］ 対象組成物の経皮投与のための剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容可能な担体、および必要とされる任意の防腐剤、緩衝液、または噴射剤と混合され得る。
［０００２１９］ 軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、対象組成物に加えて、動物および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカンス、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してもよい。
［０００２２０］ 粉末およびスプレーは、対象組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有してもよい。スプレーはさらに、クロロフルオロ炭化水素などの通例の噴射剤、およびブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素を含有してもよい。
［０００２２１］ 本開示の組成物および化合物は、代替的にエアロゾルによって投与されてもよい。これは、水性エアロゾル、リポソーム調製物、または化合物を含有する固体粒子を調製することによって達成される。非水性（例えば、フルオロカーボン噴射剤）懸濁液が使用され得る。超音波ネブライザーは、対象組成物中に含有される化合物の分解をもたらし得る、薬剤をせん断に曝露することを最小限にするため、使用されうる。通常、水性エアロゾルは、従来の薬学的に許容可能な担体および安定剤と共に、対象組成物の水溶液または懸濁液を製剤化することによって作製される。担体および安定剤は、特定の対象組成物の要件に応じて変化するが、典型的には、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンなどの無害タンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝剤、塩、糖または糖アルコールを含む。エアロゾルは概して、等張性溶液から調製される。
［０００２２２］ 非経口投与に適した本開示の医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な滅菌等張性水溶液もしくは非水性溶液、分散体、懸濁液もしくはエマルジョンまたは、使用直前に滅菌された注射用溶液または分散液に再構成することができる滅菌粉末、と組み合わせた対象組成物を含み、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含むことができる。
［０００２２３］ 本明細書に提供される医薬組成物に用いられ得る適切な水性担体および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルおよびシクロデキストリンが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散体の場合に必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。
［０００２２４］ 別の態様では、開示された化合物および腸溶性材料、ならびにそれらの薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む腸内医薬品製剤が提供される。腸溶性材料は、胃の酸性環境中で実質的に不溶性であり、特定のｐＨで腸液中で主に可溶性であるポリマーを指す。小腸は、胃と大腸の間の消化管（腸）の一部であり、十二指腸、空腸、および回腸を含む。十二指腸のｐＨは約５．５であり、空腸のｐＨは約６．５であり、遠位回腸のｐＨは約７．５である。
［０００２２５］ したがって、腸溶性材料は、例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８、または約１０．０のｐＨまで溶解しない。例示的な腸溶性材料としては、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、酢酸トリメリット酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、メチルメタクリル酸およびメチルメタクリレートのコポリマー、アクリル酸メチルのコポリマー、メチルメタクリレートおよびメタクリル酸、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸のコポリマー（Ｇａｎｔｒｅｚ ＥＳシリーズ）、エチルメタクリレート－メチルメタクリレート－クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、天然樹脂、例えばゼイン、シェラックおよびコーパルコロフォリウム（ｃｏｐａｌ ｃｏｌｌｏｐｈｏｒｉｕｍ）、およびいくつかの市販の腸溶性分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ、およびＡｑｕａｔｅｒｉｃ）が挙げられる。上記の材料のそれぞれの溶解性は、既知であるか、またはインビトロで容易に決定可能である。前述は、可能性のある材料のリストであるが、本開示の利益を有する当業者であれば、それが包括的ではなく、本明細書に記載される目的を満たす他の腸溶性材料があることを認識するであろう。
［０００２２６］ 有利なことに、本明細書では、例えば、がんの治療を必要とする購入者が使用するためのキットが提供される。そのようなキットには、上述のものなどの適切な剤形、および炎症を媒介、軽減、または防止するためにかかる剤形を使用する方法を説明する説明書が含まれる。説明書は、当業者に公知の投与様式に従って剤形を投与するように、購入者または医療従事者に指示するものである。こうしたキットは、有利には、単一または複数のキットユニットで包装され、販売され得る。こうしたキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界で周知であり、医薬品単位剤形（錠剤、カプセルなど）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、一般に好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。包装プロセス中に、くぼみがプラスチックホイルに形成される。くぼみは、包装される錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセルはくぼみに配置され、比較的硬い材料のシートが、くぼみが形成された方向とは反対のホイルの面でプラスチックホイルに対して密封される。その結果、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシートとの間のくぼみに密封される。好ましくは、シートの強度は、くぼみに手動で圧力をかけることによってブリスターパックから錠剤またはカプセルを取り出すことができ、それによってくぼみの場所でシート内に開口部が形成され得るような強度である。次いで、錠剤またはカプセルを、当該開口部を介して取り出すことができる。
［０００２２７］ 例えば、錠剤またはカプセルの隣の番号の形態で、キット上に記憶補助（ｍｅｍｏｒｙ ａｉｄ）を提供することが望ましい場合があり、その番号が、そのように指定された錠剤またはカプセルが摂取されるべきレジメンの日に対応する。こうした記憶補助の別の例は、例えば、カードに印刷されたカレンダーであり、例えば、「第１週、月曜日、火曜日、．．．など．．．第２週、月曜日、火曜日、．．．”などである。他の種類の記憶補助は、容易に明らかになるであろう。「１日用量」は、所与の日に摂取される単一の錠剤もしくはカプセル、または複数の錠剤もしくはカプセルであり得る。また、第１の化合物の１日用量は、１つの錠剤またはカプセルからなり得、第２の化合物の１日用量は、複数の錠剤またはカプセルからなり得、その逆も同様である。記憶補助はこれを反映する必要がある。
［０００２２８］ 本明細書に記載される化合物は、本明細書に含まれる教示、および当該技術分野で公知の合成手順に基づいて、幾つかの方法で調製することができる。以下に記載される合成方法の説明において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の期間およびワークアップ手順を含む提案されたすべて反応条件が、特に明記しない限り、その反応のための標準的な条件となるように選択され得ることを理解されたい。有機合成の当業者は、分子の様々な部分に存在する官能性が、提案された試薬および反応と適合性であるべきであることを理解している。反応条件と適合しない置換基は当業者には明らかであり、従って、代替の方法が示される。実施例の出発材料は、市販されているか、または既知の材料から標準的な方法によって容易に調製されるかのいずれかである。
［０００２２９］ 以下の略語は、本開示において使用され、以下の定義を有する：「ＡＤＰ」はアデノシン二リン酸であり、「Ｂｏｃ」はｔ－ブチルカルボネートであり、「ＣＤＩ」はカルボジイミダゾールであり、「ｃｏｎｃ」は、濃縮であり、「Ｃｓ２ＣＯ３」は炭酸セシウムであり、「ＣｕＩ」はヨウ化銅（Ｉ）であり、「ＤＢＵ」は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンであり、「ＤＣＣ」はＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、「ＤＣＥ」はジクロロエタンであり、「ＤＣＭ」はジクロロメタンであり、「ＤＩＥＡ」はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり、「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドであり、「ＤＭＡＰ」は４－（ジメチルアミノ）ピリジンであり、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであり、「ｄｐｐｆ」は１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、「ＤＭＥＭ」はダルベッコ変法イーグル培地であり、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドであり、「ＤＰＰＡ」はジフェニルホスホリルアジドであり、「ＥＤＣ」は、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドであり、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化であり、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルであり、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルであり、「ＥｔＯＨ」はエタノールであり、「ＧＳＴ」はグルタチオンＳ－トランスフェラーゼであり、「ｈ」は時間（複数可）であり、「ＨＢＴＵ」は（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、「Ｈ２」は水素ガスであり、「ＨＣｌ」は塩酸であり、「Ｈｅｘ」はヘキサンであり、「Ｈ２Ｏ」は水であり、「ＨＯＢｔ」はヒドロキシベンゾトリアゾールであり「ＩＣ５０」は５０％阻害濃度であり、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムであり、「Ｋ３ＰＯ４」はリン酸カリウムであり、「ＬｉＭＨＤＳ」は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、「ＭｅＣＮ」はアセトニトリルであり、「ＭｅＯＨ」はメタノールであり、「Ｍｅ４ｔＢｕＸＰｈｏｓ」はジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２’，４’，６’－トリイソプロピル－３，４，５，６－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスフィンであり、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムであり、「ＭＨｚ」はメガヘルツであり、「ｍｉｎ」は分（複数可）であり、「ＭＳ」は質量分析であり、「ＭＴＢＥ」はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルであり、「ＮＡＤＨ」はニコチンアミドアデニンジヌクレオチドであり、「ＮａＨ」は水素化ナトリウムであり、「ＮａＨＣＯ３」は炭酸水素ナトリウムであり、「Ｎａ２ＳＯ４」は硫酸ナトリウムであり、「ＮＨ４Ｃｌ」は塩化アンモニウムであり、「ＮａＳＭｅ」は、ナトリウムチオメトキシドであり、「ＮＢＳ」はＮ－ブロモスクシンイミドであり、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴であり、「ＰＢＳ」はリン酸緩衝生理食塩水であり、「Ｐｄ／Ｃ」はパラジウム炭素であり、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は酢酸パラジウム（ＩＩ）であり、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり、「ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ」は分取高速液体クロマトグラフィーであり、「ＰｙＢＯＰ」はベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、「ＲＴ」は「周囲温度」としても知られる室温であり、１５～２５℃の範囲の通常の実験室温度の範囲からなると理解され、「ｓａｔｄ．」は飽和していることであり、「Ｔ３Ｐ」はｎ－プロパンホスホン酸無水物であり、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンであり、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸であり、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランであり、「ＴＭＳ」はトリメチルシリルであり、「Ｔｒｉｓ」は、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンであり、「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」は４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンであり、「Ｘ－Ｐｈｏｓ」は２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルでありおよび「ＺｎＣｌ２」は塩化亜鉛である。
一般化学
［０００２３０］ 本明細書に記載される例示的化合物は、中間体の調製、および付随する実施例の調製を含む以下のスキームに示される一般的な合成方法によって利用可能である。
合成スキーム
Figure 2022536540000078
［０００２３１］ スキーム１は、アミンＤ－Ｉ－ｉ、Ｄ－Ｉ－ｉｉ、およびＤ－Ｉ－ｉｉｉの例示的な調製を示す。塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）の存在下での脂肪族または複素環式であり得るアミンＲ４－ＨでＡ－Ｉを処理すると、化合物Ｂ－Ｉが得られる。パラジウム触媒（鈴木カップリング）または薗頭カップリング反応の存在下で、市販のボロン酸エステル／ボロン酸／トリフルオロボレートでＲ２ａがＢｒであるＢ－Ｉをさらに処理すると、化合物Ｃ－Ｉが得られる。中間体Ｃ－Ｉは、穏やかな還元条件、例えば塩化アンモニウムを伴う亜鉛または鉄金属によって、Ｒ２ｂがアルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルであるアミンＤ－Ｉ－ｉに選択的に変換されてもよい。中間体Ｃ－Ｉは、パラジウム触媒による水素化によって、Ｄ－Ｉ－ｉｉｉに完全に還元することができる。Ｒ２ａがＣｌ、Ｂｒ、アルキル、ＣＮ、またはアルコキシである中間体Ｂ－Ｉは、穏やかな還元条件、例えば塩化アンモニウム伴う亜鉛または鉄金属によってＤ－Ｉ－ｉｉに還元されてもよい。
［０００２３２］ スキーム１では、Ｘの例は、ＮおよびＣＨを含み、Ｙの例は、Ｎ、ＣＨ、およびＣ－Ｆを含むが、ＸおよびＹの両方がＮではなく、Ｒ２の例は、アルキルおよびシクロアルキルを含み、Ｒ４の例は、下記の中間体の表によって例示される適切な任意の置換基を有するＮ－結合アルキルおよびＮ－結合ヘテロシクリルを含む。
Figure 2022536540000079
［０００２３３］ スキーム２は、アミンＤ－ＩＩ－ｉ、Ｄ－ＩＩ－ｉｉ、およびＤ－ＩＩ－ｉｉｉの例示的調製を示す。還元的アミノ化条件下（例えば、ＭｅＯＨなどの極性溶媒中の酢酸の触媒量の存在下でのシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）でのＡ－ＩＩ（市販の出発材料）とアミンＲ４－Ｈの反応により、化合物Ｂ－ＩＩが得られる。パラジウム触媒（鈴木カップリング）または薗頭カップリング反応の存在下で、Ｒ２ａがＢｒであるＢ－ＩＩを市販のボロン酸エステル／ボロン酸／トリフルオロボレートでさらに処理すると、化合物Ｃ－ＩＩが得られる。中間体Ｃ－ＩＩは、穏やかな還元条件、例えば塩化アンモニウムを伴う亜鉛または鉄金属によって、Ｒ２ｂがアルケニル、アルキニル、シクロアルキルであるアミンＤ－ＩＩ－ｉに選択的に変換されてもよい。中間体Ｃ－ＩＩは、パラジウム触媒による水素化によってＤ－ＩＩ－ｉｉｉに完全に還元することができる。Ｒ２ａがＣｌ、Ｂｒ、アルキル、ＣＮ、またはアルコキシである中間体Ｂ－ＩＩは、穏やかな還元条件、例えば塩化アンモニウムを伴う亜鉛または鉄金属によってＤ－ＩＩ－ｉｉに還元されてもよい。
［０００２３４］ スキーム２では、Ｘの例はＮおよびＣＨを含み、Ｙの例はＮ、ＣＨ、およびＣ－Ｆを含むが、ＸおよびＹの両方がＮではなく、Ｒ２の例はアルキルおよびシクロアルキルを含み、Ｒ４の例は下記の中間体の表によって例示される適切な任意の置換基を有するＮ－結合アルキルおよびＮ－結合ヘテロシクリルを含む。
Figure 2022536540000080
［０００２３５］ スキーム３は、アミンＤ－ＩＩＩ－ｉ、Ｄ－ＩＩＩ－ｉｉ、およびＤ－ＩＩＩ－ｉｉｉの例示的調製を示し、Ｌは、－ＣＨ２－ＣＨ２－である。ＤＩＢＡＬなどの還元剤でＡ－ＩＩＩ－ｉを還元すると、アルデヒドＡ－ＩＩＩ－ｉｉが得られる。Ａ－ＩＩＩ－ｉｉを調製する別の方法は、Ａ－ＩＩＩ－ｉを対応するアルコールに還元し、続いてＭｎＯ２を使用するなどの穏やかな酸化条件にすることである。還元的アミノ化条件下（例えば、ＭｅＯＨなどの極性溶媒中の酢酸の触媒量の存在下でのシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）でのＡ－ＩＩＩ－ｉｉとアミンＲ４－Ｈの反応により、化合物Ｂ－ＩＩＩが得られる。Ｂ－ＩＩＩを調製する別の方法は、Ａ－ＩＩＩ－Ｉをアルコールに還元し、続いてアルコールをスルホネートＡ－ＩＩＩ－ｉｉｉに変換することである。トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、または炭酸セシウムなどの塩基の存在下でのＡ－ＩＩＩ－ｉｉｉとアミンＲ４－Ｈとの反応により、Ｂ－ＩＩＩが得られる。パラジウム触媒（鈴木カップリング）または薗頭カップリング反応の存在下、市販のボロン酸エステル／ボロン酸／トリフルオロボレートで、Ｒ２ａがＢｒであるＢ－ＩＩＩをさらに処理すると、化合物Ｃ－ＩＩＩが得られる。中間体Ｃ－ＩＩＩは、穏やかな還元条件、例えば塩化アンモニウムを伴う亜鉛または鉄金属によって、Ｒ２ｂが、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルであるアミンＤ－ＩＩＩ－ｉｉｉに選択的に変換されてもよい。中間体Ｃ－ＩＩＩは、パラジウム触媒による水素化によってＤ－ＩＩＩ－ｉｉに完全に還元することができる。Ｒ２ａがＣｌ、Ｂｒ、アルキル、ＣＮまたはアルコキシである中間体Ｂ－ＩＩＩは、穏やかな還元条件、例えば塩化アンモニウムを伴う亜鉛または鉄金属によってＤ－ＩＩＩ－ｉに還元され得る。
［０００２３６］ スキーム３では、Ｘの例はＮおよびＣＨを含み、Ｙの例はＮ、ＣＨ、およびＣ－Ｆを含むが、ＸおよびＹの両方がＮではなく、Ｒの例はメチルおよびエチルを含み、Ｒ２の例はアルキルおよびシクロアルキルを含み、Ｒ４の例は下記の中間体の表によって例示される適切な任意の置換基を有するＮ－結合アルキルおよびＮ－結合ヘテロシクリルを含み、ＬＧの例はメシレートおよびトシレートを含む。
Figure 2022536540000081
［０００２３７］ スキーム４は、アミンＤ－ＩＶの例示的調製を示し、Ｌは、直接結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－である。必要に応じて、触媒量のＤＭＡＰの存在下、アミドカップリング試薬（例えば、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ、またはＴ３Ｐ）下でのＡ－ＩＩＩ－ｉと様々なアミンとの反応により、アミドＢ－ＩＶが得られる。
パラジウム触媒（鈴木カップリング）または薗頭カップリング反応の存在下で、市販のボロン酸エステル／ボロン酸／トリフルオロボレートでＲ２ａがＢｒであるＢ－ＩＶをさらに処理すると、化合物Ｃ－ＩＶが得られる。中間体Ｃ－ＩＶは、穏やかな還元条件、例えば塩化アンモニウムを伴う亜鉛または鉄金属によって、Ｒ２ｂがアルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルであるアミンＤ－ＩＶ－ｉに選択的に転換されてもよい。中間体Ｃ－ＩＶは、パラジウム触媒による水素化によってＤ－ＩＶ－ｉｉｉに完全に還元することができる。Ｒ２ａがＣｌ、Ｂｒ、アルキル、ＣＮまたはアルコキシである中間体Ｂ－ＩＶは、穏やかな還元条件、例えば塩化アンモニウムを伴う亜鉛または鉄金属によって、Ｄ－ＩＶ－ｉｉに還元されてもよい。
［０００２３８］ スキーム４では、Ｘの例はＮおよびＣＨを含み、Ｙの例はＮ、ＣＨ、およびＣ－Ｆを含むが、ＸおよびＹの両方がＮではなく、Ｒの例はメチルおよびエチルを含み、Ｒ２の例はアルキルおよびシクロアルキルを含み、Ｒ４の例は－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－Ｂおよび－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）Ｒ６を含み、ｍは０、１、または２である。
Figure 2022536540000082
［０００２３９］ スキーム５は、アミンＤ－Ｖの例示的調製を示す。Ｂ－Ｖを、パラジウム触媒（鈴木カップリング）の存在下でボロン酸エステル／ボロン酸／トリフルオロボレートと反応させて、化合物Ｃ－Ｖを得る。多くのボロン酸エステル／ボロン酸／トリフルオロボレートは市販されており、そうでないものは対応するカルボン酸から容易に調製することができる（スキーム２１を参照）。中間体Ｃ－Ｖは、標準的な還元条件によって、例えばパラジウム触媒による水素化によって、または亜鉛金属および塩化アンモニウムを含む穏やかな還元条件によって、アミンＤ－Ｖに変換され得る。
［０００２４０］ スキーム５では、Ｘの例はＮおよびＣＨを含み、Ｙの例はＮ、ＣＨ、およびＣ－Ｆを含み、Ｒ２の例はアルキルおよびシクロアルキルを含み、Ｒ４の例は、下記の中間体の表に例示される適切な任意の置換基を有するＣ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールを含む。
Figure 2022536540000083
［０００２４１］ スキーム６は、Ｃ－ＶＩ－ｉからのＤ－ＶＩの例示的な調製を示しており、Ｃ－ＶＩ－ｉでは、Ｒ４は窒素保護基、例えばＢｏｃ基を含有する。Ｃ－ＶＩ－ｉは、酸性条件下で脱保護されて、アミン塩をもたらすことができる。ＭｅＯＨ（還元的アミノ化条件）などの極性溶媒中、酢酸の触媒量の存在下で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよびアルデヒドまたはケトンで塩をさらに処理すると、Ｃ－ＶＩが得られる。中間体Ｃ－ＶＩは、標準的な還元条件によって、例えばパラジウム触媒による水素化によって、または亜鉛金属および塩化アンモニウムを含む穏やかな還元条件によって、アニリンＤ－ＶＩに変換され得る。
［０００２４２］ スキーム６では、Ｘの例は、ＮおよびＣＨを含み、Ｙの例は、Ｎ、ＣＨ、およびＣ－Ｆを含むが、ＸおよびＹの両方がＮではなく、ＰＧの例は、Ｂｏｃ保護基を含み、Ｒ２の例は、アルキルおよびシクロアルキルを含み、Ｒ４の例は、ヘテロシクリルを含み、Ｒ６の例は、下記の中間体の表によって例示される適切な任意の置換基を有するアルキルおよびシクロアルキルを含む。
Figure 2022536540000084
［０００２４３］ いくつかの実施形態では、一般的なピラゾール－アミンＤ－ＶＩＩ－ｉまたはＤ－ＶＩＩ－ｉｉは、スキーム７に示される２つの方法によって調製される。このスキームでは、Ｒ４－Ｌ－結合７－１または７－２の例が示される。一方法は、周囲温度～１５０℃の温度において、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、または水素化ナトリウム）および極性非プロトン性溶媒（ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）の存在下で、Ｂ－ＶＩＩ（当業者に容易に入手可能）を市販の７－１でアルキル化してニトロピラゾールＣ－ＶＩＩ－ｉおよび／またはＣ－ＶＩＩ－ｉｉをもたらすことを含む。Ｄ－ＶＩＩ－ｉまたはＤ－ＶＩＩ－ｉｉの代替調製は、Ｂ－ＶＩＩと市販の７－２との光延反応によりニトロ－ピラゾールＣ－ＶＩＩ－ｉおよびＣ－ＶＩＩ－ｉｉをもたらすことを含む。混合物として生成される場合、Ｃ－ＶＩＩ－ｉおよびＣ－ＶＩＩ－ｉｉは、ＳＦＣ精製、結晶化、またはクロマトグラフィーによって分離されることが、当業者によって理解される。最後に、パラジウムもしくはニッケルなどの水素化触媒の存在下、または亜鉛もしくは鉄および塩化アンモニウムなどの穏やかな還元条件でのニトロ－ピラゾールＣ－ＶＩＩ－ｉおよびＣ－ＶＩＩ－ｉｉの水素化は、ピラゾール－アミンＤ－ＶＩＩ－ｉおよびＤ－ＶＩＩ－ｉｉをもたらす。
［０００２４４］ スキーム７では、ＬＧの例は、ＣｌおよびＢｒを含み、Ｒ２の例は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびＣＮを含み、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシは、任意にフッ素化され得、Ｒ４の例は、以下の中間体の表によって例示される好適な任意選択的な置換基を有するヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ９、およびＮＲ６Ｒ９を含み、Ｒ６およびＲ９の各々は、独立して、Ｈまたはアルキル基であり得、Ｌの例は、－（ＣＨ２）ｍ－を含み、ｍは、０、１、２、または３であり得、ｍが０である場合、Ｒ４は、ピラゾールにＣ－結合し、ｍが１である場合、Ｒ４は、ＬにＣ－結合し、ｍが２または３である場合、Ｒ４は、ＬにＮ－結合またはＣ－結合する。
Figure 2022536540000085
［０００２４５］ 単一のＲ２で置換された一般的なピラゾール－アミンＤ－ＶＩＩＩ－ｉおよびＤ－ＶＩＩＩ－ｉｉ（すなわち、Ｒ２は、水素ではない）の追加の例は、スキーム８に記載されるように調製される。ケト－エステルＡ－ＶＩＩＩ－ｉを、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、またはオルトギ酸トリエチル／無水酢酸のいずれかと反応させて、Ａ－ＶＩＩＩ－ｉｉをもたらす（ＬＧは、その後の環化／ピラゾール形成反応に必要とされる適切な脱離基である）。酸の存在下でのＡ－ＶＩＩＩ－ｉｉとヒドラジン１０－１（当業者に容易に入手可能）との反応は、主に、Ｂ－ＶＩＩＩ－ｉまたはその位置異性体Ｂ－ＶＩＩＩ－ｉｉのいずれかをもたらす。環化の位置化学は、当業者に周知の条件（温度および溶媒など）下で制御される。Ｂ－ＶＩＩＩ－ｉ（Ｒ２は水素ではない）の合成のための条件は、酸の存在下、低温（－１０℃～ＲＴ）でのプロトン性溶媒（エタノールなど）中で、ＬＧがＯＥｔであることを含む。Ｂ－ＶＩＩＩ－ｉｉの合成のための条件は、酸の存在下の還流でのプロトン性溶媒（エタノールなど）中で、ＬＧがＮＭｅ２であることを含む。次いで、エステルＢ－ＶＩＩＩ－ｉまたはＢ－ＶＩＩＩ－ｉｉのいずれかは、当業者に既知の標準条件を使用して、対応する酸Ｃ－ＶＩＩＩ－ｉまたはＣ－ＶＩＩＩ－ｉｉに変換される。Ｃ－ＶＩＩＩ－ｉまたはＣ－ＶＩＩＩ－ｉｉのいずれかは、クルチウス転位によって対応するアミンＤ－ＶＩＩＩ－ｉまたはＤ－ＶＩＩＩ－ｉｉに変換される。
［０００２４６］ スキーム８では、ＬＧの例は、ＯＭｅ、ＯＥｔ、およびＮ（ＣＨ３）２を含み、Ｒ２の例は、アルキルおよびシクロアルキルを含み、アルキルおよびシクロアルキルは、任意にフッ素化され得、Ｒ４の例は、以下の中間体の表によって例示される好適な任意選択的な置換基を有するヘテロシクリル、およびＮＲ６Ｒ９を含み、Ｒ６およびＲ９の各々は、独立して、アルキル基であり得、Ｌの例は、－（ＣＨ２）ｍ－を含み、ｍは、０、１、２、または３であり得、ｍが０である場合、Ｒ４は、ピラゾールにＣ－結合し、ｍが１である場合、Ｒ４は、ＬにＣ－結合し、ｍが２または３である場合、Ｒ４は、ＬにＮ－結合またはＣ－結合する。
Figure 2022536540000086
［０００２４７］ スキーム８と同様に、スキーム９は、アミンＤ－ＩＸの一般的な調製を示す。ピラゾールエステルＢ－ＩＸは、ヒドラジン１０－１と中間体Ａ－ＩＸ（当業者に容易に入手可能）との反応によって調製される。いくつかの実施形態では、Ｒ２部分およびＲ３部分は、Ｒ３がＲ２と同一であるか、または異なるように、独立して変化する。エステルＢ－ＩＸは、当業者に既知の標準条件を使用して、対応する酸Ｃ－ＩＸに変換される。酸Ｃ－ＩＸは、当業者に公知の標準クルチウス転位条件下でアミンＤ－ＩＸに変換される。
［０００２４８］ スキーム９では、Ｒ２およびＲ３の例は、独立して、アルキルおよびシクロアルキルを含むことができ、アルキルおよびシクロアルキルは、任意にフッ素化され得、Ｒ４の例は、以下の中間体の表によって例示される好適な任意選択的な置換基を有するヘテロシクリル、およびＮＲ６Ｒ９を含み、Ｒ６およびＲ９の各々は、独立して、アルキル基であり得、Ｌの例は、－（ＣＨ２）ｍ－を含み、ｍは、０、１、２、または３であり得、ｍが０である場合、Ｒ４は、ピラゾールにＣ－結合し、ｍが１である場合、Ｒ４は、ＬにＣ－結合し、ｍが２または３である場合、Ｒ４は、ＬにＮ－結合またはＣ－結合する。
Figure 2022536540000087
［０００２４９］ いくつかの実施形態では、市販されていないヒドラジン１０－１は、スキーム１０に示される２つの方法によって容易に調製される。一方法は、アミン１０－２のジアゾ化、続いて、例えば、プロトン源の存在下でのＳｎ（ＩＩ）Ｃｌ２での処理による、当業者に周知の条件を使用した還元を含む。あるいはヒドラジン１０－１は、酸触媒によりｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を除去することにより、対応するＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルヒドラジン１０－３から入手可能である。当業者は、いくつかの実施形態では、カルバメート１０－３のヒドラジン１０－１への変換も、反応順序内でインサイチュで達成されることを認識するであろう。したがって、カルバメート１０－３は、ヒドラジン１０－１が酸の存在下で通常使用される全てのスキームにおいて、ヒドラジン１０－１の代替物である。Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルヒドラジン１０－３は、市販のアルデヒドまたはケトン１０－４およびｔｅｒｔ－ブチルヒドラジンカルボキシレートを用いた還元的アミノ化によって調製することができる。
［０００２５０］ スキーム１０では、Ｒ４の例は、以下の中間体の表によって例示される好適な任意選択的な置換基を有するヘテロシクリルおよびＮＲ６Ｒ９を含み、Ｒ６およびＲ９の各々は、独立して、アルキル基であり得、Ｌの例は、－（Ｃ（Ｒ７）２）ｍ－を含み、Ｒ７の例は、Ｈであり、ｍは、０、１、２、または３であり得、ｍが０である場合、Ｒ４は、窒素にＣ－結合し、ｍが１である場合、Ｒ４は、ＬにＣ－結合し、ｍが２または３である場合、Ｒ４は、ＬにＮ－結合またはＣ－結合する。
Figure 2022536540000088
［０００２５１］ いくつかの実施形態では、一般的なピラゾール－アミンＤ－ＶＩＩ－ｉおよびＤ－ＶＩＩ－ｉｉは、スキーム１１に示されるように調製される。このスキームでは、Ｒ４－Ｌ－結合１１－１の例が示される。１１－１によるＢ－ＶＩＩ（当業者に容易に利用可能）のアルキル化は、ニトロ－ピラゾールＢ－ＶＩＩ－ｉおよびＢ－ＶＩＩ－ｉｉの混合物をもたらす。これら２つの異性体Ｂ－ＶＩＩ－ｉおよびＢ－ＶＩＩ－ｉｉは、ＳＦＣ精製、結晶化またはクロマトグラフィーによって分離される。各異性体Ｂ－ＶＩＩ－ｉまたはＢ－ＶＩＩ－ｉｉは、ＭｓＣｌまたはＴｓＣｌを使用して活性化され、それぞれＢ－ＶＩＩ－ｉｉｉまたはＢ－ＶＩＩ－ｉｖをもたらす。アミンＲ４－Ｈを用いたＯＭｓまたはＯＴｓの置換は、それぞれＣ－ＶＩＩ－ｉまたはＣ－ＶＩＩ－ｉｉを提供する。最後に、パラジウムもしくはニッケルなどの水素化触媒の存在下、亜鉛もしくは鉄および塩化アンモニウムなどの穏やかな還元条件でのニトロ－ピラゾールＣ－ＶＩＩ－ｉまたはＣ－ＶＩＩ－ｉｉの水素化は、ピラゾール－アミンＤ－ＶＩＩ－ｉまたはＤ－ＶＩＩ－ｉｉをもたらす。
［０００２５２］ スキーム１１では、ＬＧの例は、ＣｌおよびＢｒを含み、Ｒの例は、メシレートおよびトシレートを含み、Ｒ２の例は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびＣＮを含み、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシは、任意にフッ素化され得、Ｒ４の例は、以下の中間体の表によって例示される好適な任意選択的な置換基を有するヘテロシクリルおよびＮＲ６Ｒ９を含み、Ｒ６およびＲ９の各々は、独立して、アルキル基であり得、Ｌの例は、－（ＣＨ２）ｍ－を含み、ｍは２または３であり、Ｒ４は、Ｎ－結合する。
Figure 2022536540000089
［０００２５３］ スキーム１２は、一般的なアミンＤ－Ｘ－ｉおよびＤ－Ｘ－ｉｉの合成を示す。したがって、水酸化アンモニウムの存在下で市販のアルデヒドをグリオキサールと縮合させると、Ｒ２置換イミダゾールＡ－Ｘをもたらす。このスキームでは、Ｒ４－Ｌ－結合した７－１または７－２の例が示されている。当業者に公知の条件（例えば、０℃～１００℃の範囲の温度での硝酸／濃縮硫酸）によるイミダゾールＡ－Ｘのニトロ化は、ニトロイミダゾールＢ－Ｘ－ｉをもたらす。Ｂ－Ｘ－ｉは、アルキル化（７－１）または光延反応（７－２）により、Ｃ－Ｘ－ｉおよびＣ－Ｘ－ｉｉの混合物に変換される。いくつかの実施形態では、置換ニトロ－イミダゾールＣ－Ｘ－ｉおよびＣ－Ｘ－ｉｉは、Ａ－Ｘからのアルキル化（７－１）または光延反応（７－２）のいずれかによって利用可能であり、Ｂ－Ｘ－ｉｉを得る。次いで、Ｂ－Ｘ－ｉｉのその後のニトロ化は、Ｃ－Ｘ－ｉおよびＣ－Ｘ－ｉｉをもたらす。これら二つの位置異性体Ｃ－Ｘ－ｉおよびＣ－Ｘ－ｉｉは、ＳＦＣ精製、結晶化、またはクロマトグラフィーによって分離され得る。パラジウムまたはニッケルなどの水素化触媒の存在下での、または亜鉛もしくは鉄および塩化アンモニウムなどの緩やかな還元条件でのニトロ－イミダゾールＣ－Ｘ－ｉおよびＣ－Ｘ－ｉｉの各々の還元は、それぞれ対応するイミダゾール－アミンＤ－Ｘ－ｉおよびＤ－Ｘ－ｉｉをもたらす。
［０００２５４］ スキーム１２では、試薬７－１中のＬＧの例は、ＣｌおよびＢｒを含み、Ｒ２の例は、アルキルおよびシクロアルキルを含み、アルキルおよびシクロアルキルは任意でフッ素化することができ、Ｒ４の例は、以下の中間体の表によって例示される適切な任意の置換基を有するヘテロシクリルおよびＮＲ６Ｒ９を含み、Ｒ６およびＲ９の各々は独立してアルキル基であり得、Ｌの例は、－（ＣＨ２）ｍ－を含み、ｍは、２または３であり得、Ｌは、イミダゾール環にＮ－結合する。
Figure 2022536540000090
［０００２５５］ スキーム１３に示すように、いくつかの実施形態では、置換チアゾールアミンＤ－ＸＩは、適切に置換されたチアゾールＡ－ＸＩ（当業者に容易に利用可能）から調製することができる。本方法は、ＷＯ２００６／０７２４３６に記載されており、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。発煙硝酸または硝酸と硫酸を使用したブロモチアゾールＡ－ＸＩのニトロ化により、ブロモ－ニトロチアゾールＢ－ＸＩが得られる。Ｂ－ＸＩ上のブロモ官能基は、ＴＥＡまたはＫ２ＣＯ３の存在下でのバックワルド、ウルマン、または求核芳香族置換反応などの当業者に周知の条件を使用して、様々なアミンＲ４－Ｈで置換され、Ｒ４がＮ－結合するＣ－ＸＩを提供することができる。限定されるものではないが、他のホウ素塩（スキーム２１を参照）を含む、市販のまたは合成されたボロネートＴとのＢ－ＸＩの鈴木反応を使用して、Ｒ４がＣ－結合するＣ－ＸＩを提供する。最後に、パラジウムもしくはニッケルなどの水素化触媒の存在下での、または亜鉛もしくは鉄および塩化アンモニウムなどの穏やかな還元条件でのＣ－ＸＩの水素化は、対応するチアゾール－アミンＤ－ＸＩをもたらす。
［０００２５６］ スキーム１３では、Ｒ２の例は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびＣＮを含み、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシは、任意にフッ素化され得、Ｒ４の例は、以下の中間体の表によって例示される好適な任意選択的な置換基を有するヘテロシクリルおよびＮＲ６Ｒ９を含み、Ｒ６およびＲ９の各々は、独立して、アルキル基であり得る。
Figure 2022536540000091
［０００２５７］ スキーム１４に示すように、いくつかの実施形態では、置換チアゾールアミンＤ－ＸＩＩは、適切に置換されたチアゾールＡ－ＸＩ（当業者に容易に利用可能）から調製することができる。本方法は、ＷＯ２００９／１５８３７３、ＷＯ２０１６／１３５１６３、およびＷＯ２０１１／０７５５１５に記載されており、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。発煙硝酸または硝酸と硫酸を使用したブロモチアゾールＡ－ＸＩのニトロ化により、ブロモ－ニトロチアゾールＢ－ＸＩが得られる。Ｂ－ＸＩ上のブロモ官能基は、カルボニル化（Ｃ－ＸＩＩ－ｉａ）、根岸（亜鉛媒介カップリング条件（Ｃ－ＸＩＩ－ｉｂ））、園頭またはヘックカップリング反応などの当業者に周知の条件を使用して、様々なリンカー（Ｌ）シントンによって置換され、続いて適切な還元により、Ｃ－Ｃ結合Ｃ－ＸＩＩ－ｉｃを提供することができる。Ｃ－ＸＩＩ－ｉａ、Ｃ－ＸＩＩ－ｉｂ、およびＣ－ＸＩＩ－ｉｃは、第一級アルコールに還元され、続いてメシル化またはトシル化されてＣ－ＸＩＩ－ｉｉを形成することができる。Ｃ－ＸＩＩ－ｉｉと様々な求核試薬Ｒ４－Ｈとの求核置換は、Ｃ－ＸＩＩ－ｉｉｉを提供する。最後に、パラジウムもしくはニッケルなどの水素化触媒の存在下での、または亜鉛もしくは鉄および塩化アンモニウムなどの穏やかな還元条件でのＣ－ＸＩＩ－ｉｉｉの還元は、対応するチアゾール－アミンＤ－ＸＩＩをもたらす。
［０００２５８］ スキーム１４では、ＬＧの例は、ＯＴｓおよびＯＭｓを含み、Ｒの例は、メチルおよびエチルを含み、Ｒ２の例は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびＣＮを含み、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシは、任意にフッ素化され得、Ｒ４の例は、以下の中間体の表によって例示される好適な任意選択的な置換基を有するヘテロシクリルおよびＮＲ６Ｒ９を含み、Ｒ６およびＲ９の各々は、独立して、アルキル基であり得、Ｌの例は、－（ＣＨ２）ｍ－を含み、ｍは１、２または３であり得る。
Figure 2022536540000092
［０００２５９］ スキーム１５に示されるような類似の反応順序において、ブロモチアゾールＡ－ＸＩＩＩ（当業者に容易に入手可能）は、チアゾール－アミンＤ－ＸＩＩＩ（Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６２７，２００２）をもたらす。
［０００２６０］ スキーム１５では、Ｒ２の例は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはＣＮであり得、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシは、任意にフッ素化され得、Ｒ４の例は、以下の中間体の表によって例示される好適な任意選択的な置換基を有するヘテロシクリルおよびＮＲ６Ｒ９を含み、Ｒ６およびＲ９の各々は、独立して、アルキル基であり得る。
Figure 2022536540000093
［０００２６１］ スキーム１６に示すように、いくつかの実施形態では、置換チアゾールアミンＤ－ＸＩＶは、適切に置換されたチアゾールＡ－ＸＩＩＩ（当業者に容易に利用可能）から調製することができる。本方法は、ＷＯ２００９／１５８３７３、ＷＯ２０１６／１３５１６３、およびＷＯ２０１１／０７５５１５に記載されており、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。発煙硝酸または硝酸と硫酸を使用したブロモチアゾールＡ－ＸＩＩＩのニトロ化により、ブロモ－ニトロチアゾールＢ－ＸＩＩＩが得られる。Ｂ－ＸＩＩＩ上のブロモ官能基は、カルボニル化（Ｃ－ＸＩＶ－ｉａ）、根岸（亜鉛媒介カップリング条件（Ｃ－ＸＩＶ－ｉｂ））、園頭またはヘックカップリング反応などの当業者に周知の条件を使用して、様々なＲ４基によって置換され、続いて還元されてＣ－Ｃ結合Ｃ－ＸＩＶ－ｉｃを提供することができる。Ｃ－ＸＩＶ－ｉａ、Ｃ－ＸＩＶ－ｉｂ、およびＣ－ＸＩＶ－ｉｃは、第一級アルコールに還元され、続いてメシル化またはトシル化されてＣ－ＸＩＶ－ｉｉを形成することができる。Ｃ－ＸＩＶ－ｉｉと様々な求核試薬Ｒ４－Ｈとの求核置換は、Ｃ－ＸＩＶ－ｉｉｉを提供する。最後に、パラジウムもしくはニッケルなどの水素触媒の存在下での、または亜鉛もしくは鉄および塩化アンモニウムなどの穏やかな還元条件でのＣ－ＸＩＶ－ｉｉｉの還元は、対応するチアゾール－アミンＤ－ＸＩＶをもたらす。
［０００２６２］ スキーム１６では、ＬＧの例は、ＯＴｓおよびＯＭｓを含み、Ｒの例は、メチルおよびエチルを含み、Ｒ２の例は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびＣＮを含み、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシは、任意にフッ素化され得、Ｒ４の例は、以下の中間体の表によって例示される好適な任意選択的な置換基を有するヘテロシクリルおよびＮＲ６Ｒ９を含み、Ｒ６およびＲ９の各々は、独立して、アルキル基であり得、Ｌの例は、－（ＣＨ２）ｍ－を含み、ｍは１、２または３であり得る。
Figure 2022536540000094
［０００２６３］ スキーム１７は、ＷＯ２０１４／０７８３７８に報告される置換オキサゾールＤ－ＸＶの合成を記述し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。様々な酸クロリドＡ－ＸＶ－ｉは、Ｒ２置換アミノアルキルニトリル１７－１（当業者に容易に利用可能）と反応して、Ａ－ＸＶ－ｉｉを提供する。Ａ－ＸＶ－ｉｉは、酢酸、硫酸、または塩酸などの酸性条件下で、オキサゾール－アミンＤ－ＸＶに変換される。
［０００２６４］ スキーム１７では、Ｒ２の例は、アルキル、シクロアルキル、およびアルコキシを含み、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシは、任意にフッ素化され得、Ｒ４の例は、以下の中間体の表によって例示される好適な任意選択的な置換基を有するヘテロシクリルおよびＮＲ６Ｒ９を含み、Ｒ６およびＲ９の各々は、独立して、アルキル基であり得、Ｌの例は、－（ＣＨ２）ｍ－を含み、ｍは０、１、２または３であり得る。
Figure 2022536540000095
［０００２６５］ スキーム１８に示されるように、一部の置換オキサゾールは、Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９６，１１７１に報告されるように、２－ジアゾ－３－オキソ置換カルボン酸エステルＡ－ＸＶＩから調製することができ、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。Ｒｈ触媒カップリング条件下で一級アミド１８－１（当業者に容易に利用可能）をで処理するとジアゾエステルＡ－ＸＶＩは、アミドＢ－ＸＶＩをもたらす。中間体Ｂ－ＸＶＩは、脱水試薬（例えば、ＰＯＣｌ３、Ｔ３Ｐ、またはバージェス試薬）を使用した脱水環化条件下で、オキサゾールエステルＣ－ＸＶＩ－ｉを与える。オキサゾールエステルＣ－ＸＶＩ－ｉの加水分解は、カルボン酸Ｃ－ＸＶＩ－ｉＩを提供し、これは、アジ化ナトリウムまたはＤＰＰＡを使用するクルチウス転位下でオキサゾール－アミンＤ－ＸＶＩに変換される。
［０００２６６］ スキーム１８では、Ｒ２の例は、アルキル、シクロアルキル、およびアルコキシを含み、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシは、任意にフッ素化され得、Ｒ４の例は、以下の中間体の表によって例示される好適な任意選択的な置換基を有するヘテロシクリルおよびＮＲ６Ｒ９を含み、Ｒ６およびＲ９の各々は、独立して、アルキル基であり得、Ｌの例は、－（ＣＨ２）ｍ－を含み、ｍは０、１、２または３であり得る。
Figure 2022536540000096
［０００２６７］ スキーム１９に示されるように、他の実施形態では、オキサゾール－アミンＤ－ＸＶＩＩは、ＷＯ２０１２／０３３１９５に記載されるように、２－ハロオキサゾールＣ－ＸＶＩＩ－ｉから調製することができ、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。バックワルドカップリング条件下でのＣ－ＸＶＩＩ－ｉと様々なアミンＲ４－Ｈとの反応は、Ｒ４がＮ－結合する、２－アミノアルキル置換オキサゾールＣ－ＸＶＩＩ－ｉｉをもたらす。限定されるものではないが、他のホウ素塩（スキーム２１を参照）を含む、市販のまたは合成されたボロネートＴとのＣ－ＸＶＩＩ－ｉの鈴木反応を使用して、Ｒ４がＣ－結合するＣ－Ｉ－２１を提供する。オキサゾールエステルＣ－ＸＶＩＩ－ｉｉの加水分解はカルボン酸を提供し、これはアジ化ナトリウムまたはＤＰＰＡを使用したクルチウス転位下でオキサゾール－アミンＤ－ＸＶＩＩに変換することができる。
［０００２６８］ スキーム１９では、Ｒ２の例は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはＣＮであり得、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシは、任意にフッ素化され得、Ｒ４の例は、以下の中間体の表によって例示される好適な任意選択的な置換基を有するヘテロシクリルおよびＮＲ６Ｒ９を含み、Ｒ６およびＲ９の各々は、独立して、アルキル基であり得、Ｒ６およびＲ９の各々は、独立して、アルキル基であり得る。
Figure 2022536540000097
［０００２６９］ いくつかの実施形態では、一般的なトリアゾール－アミンＤ－ＸＶＩＩＩ－ｉおよびＤ－ＸＶＩＩＩ－ｉｉは、スキーム２０に示されるように調製される。このスキームでは、Ｒ４－Ｌ－結合７－１または７－２の例が示される。トリアゾールＢ－ＸＶＩＩＩは、Ａｓｉａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃｈｅｍ，２０１４，２６，４７４４およびＨａｎｎｅｎｇ Ｃａｉｌｌｉａｏ，２００８，１６，４９に記載される手順を使用して、アルデヒド２０－１（当業者に容易に入手可能）との反応によってジニトロエステルＡ－ＸＶＩＩＩ－ｉから調製され、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。あるいは、Ｂ－ＸＶＩＩＩは、Ａ－ＸＶＩＩＩ－ｉｉのニトロ化によって調製されてもよい。Ｂ－ＸＶＩＩＩは、アルキル化（７－１）または光延反応（７－２）により、Ｃ－ＸＶＩＩＩ－ｉおよびＣ－ＸＶＩＩＩ－ｉｉの混合物に変換される。これら２つの位置異性体Ｃ－ＸＶＩＩＩ－ｉおよびＣ－ＸＶＩＩＩ－ｉｉは、ＳＦＣ精製、結晶化またはクロマトグラフィーによって分離することができる。パラジウムまたはニッケルなどの水素化触媒の存在下での、または亜鉛もしくは鉄および塩化アンモニウムなどの緩やかな還元条件でのニトロ－トリアゾールＣ－Ｉ－２２およびＣ－Ｉ－２３の還元は、それぞれ、対応するトリアゾール－アミンＤ－ＸＶＩＩＩ－ｉおよびＤ－ＸＶＩＩＩ－ｉｉをもたらす。
［０００２７０］ スキーム２０では、Ｒ２の例は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはＣＮであり得、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシは、任意にフッ素化され得、Ｒ４の例は、以下の中間体の表によって例示される好適な任意選択的な置換基を有するヘテロシクリルおよびＮＲ６Ｒ９を含み、Ｒ６およびＲ９の各々は、独立して、アルキル基であり得、Ｌの例は、－（ＣＨ２）ｍ－を含み、ｍは２または３であり得る。
Figure 2022536540000098
［０００２７１］ スキーム２１は、市販されていないボロン酸／ボロン酸エステルＴの一般的な調製を示す。これらの化合物は、置換カルボン酸から容易に調製することができる。カルボン酸は、カップリング試薬（例えば、ＤＣＩまたはＥｔ３Ｎ／ＨＡＴＵ）の存在下で、２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオンによって活性化されて、Ｑを得ることができる。中間体Ｑは、メチルリチウムおよびＢ２ｐｉｎ２と事前に混合される［Ｂ２ｐｉｎ２Ｍｅ］Ｌｉ錯体とのニッケル触媒による脱炭酸ホウ素化によりボロン酸エステルＴに変換され得（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２１０７，３５６，１０４５（２０１７）およびＪＡＣＳ，１３８，２１７４（２０１６））、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
［０００２７２］ スキーム２１では、Ｒ４の例は、以下の中間体の表によって例示される好適な任意選択的な置換基を有するアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルを含み、Ｌの例は、－（ＣＨ２）ｍを含み、ｍは、０、１、２、または３であり得、ｍが０である場合、Ｒ４は、ボロン酸エステルにＣ－結合し、ｍが１である場合、Ｒ４は、ＬにＣ－結合し、ｍが２または３である場合、Ｒ４は、ＬにＮ－結合またはＣ－結合する。
Figure 2022536540000099
［０００２７３］ スキーム１９は、Ｌ－Ｉ－１およびＬ－Ｉ－２の一般的な調製を示す。市販の２，４－ジクロロ－５－ヨードピリミジンは、ＣｕＩおよびＣｓＦの存在下でＮＭＰまたはＤＭＦなどの溶媒中でＴＭＳＣＨＦ２と反応して、ジフルオロメチルピリミジンＬ－ＩＩ－１を生成する（ＵＳ２０１５／０２８４３４１、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ジフルオロメチルピリミジンＬ－ＩＩ－１は、１０℃未満の温度でジエチルエーテル中のナトリウムチオメトキシドおよび塩化亜鉛で処理することにより、メチルチオピリミジンＬ－Ｉ－１に変換することができる（ＷＯ２０１２／１１０７７３、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。Ｌ－Ｉ－１と同様の方法で、トリフルオロメチルピリミジンＬ－Ｉ－２は、市販の２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン、Ｌ－ＩＩ－２から調製することができる。
Figure 2022536540000100
［０００２７４］ スキーム２３は、Ｒ１がシクロアルキルであり得るスルホニルピリミジンＬ－ＩＩＩ（ｔ＝２）の一般的な調製を示す。パラジウム触媒（鈴木カップリング）の存在下で市販の５－ブロモ－２－クロロ－６－（メチルチオ）ピリミジンを、ボロン酸エステル／ボロン酸／トリフルオロボレートで処理すると、Ｒ１－置換チオピリミジンＬ－ＩＩＩ（ｔ＝０）が得られる。本スキームにおけるＲ１の例としては、シクロプロピルなどのシクロアルキルが挙げられる。中間体チオピリミジンＬ－ＩＩＩ（ｔ＝０）は、酸化によって、例えばｍＣＰＢＡによってスルホニルピリミジンＬ－ＩＩＩ（ｔ＝２）に変換される。
Figure 2022536540000101
［０００２７５］ スキーム２４は、Ｈ－Ｉの一般的調製を示す。ＤＣＭ中の塩基（Ｅｔ３ＮまたはＤＩＥＡ）の存在下で市販の塩化アシル（Ｆ－Ｉ）での市販のＥ－Ｉの処理は、アミドＧ－Ｉをもたらす。多くの塩化アシル（Ｆ－Ｉ）が市販されており、そうでないものは、塩基（Ｅｔ３ＮまたはＤＩＥＡ）の存在下で対応するカルボン酸Ｆ－Ｉ－１およびＳＯＣｌ２から容易に調製することができる。Ｇ－ＩのＢｏｃ保護基は、酸、例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡへの曝露時に除去され得る。スキーム２４では、ＲＬの例は、アルキルおよびシクロアルキル（例えば、シクロブチル）を含み得る。
Figure 2022536540000102
［０００２７６］ スキーム２５は、Ｈ－ＩＩの一般的な調製を示す。化合物Ｇ－ＩＩは、アミンＥ－ＩＩと市販のイソシアネートＦ－ＩＩとの反応によって調製することができる。イソシアネートの多くは市販されており、そうでないものは、対応するカルボン酸またはアミンから容易に調製できる（スキーム２７を参照）。Ｇ－ＩＩのＢｏｃ保護基は、酸、例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡへの曝露時に除去され得る。スキーム２５では、Ｒ９の例は、アルキルおよびシクロアルキル（例えば、シクロブチル）を含み得、Ｒ６の例は、Ｈおよびアルキルを含み得る。
Figure 2022536540000103
［０００２７７］ スキーム２６は、Ｈ－ＩＩＩの一般的な調製を示す。化合物Ｇ－ＩＩＩは、アミンＥ－ＩＩＩと、アミンおよび酸から調製することができる、２，２，２－トリクロロエチルカルバメートＦ－ＩＩＩとの反応によって調製することができる（スキーム２７を参照）。Ｇ－ＩＩＩのＢｏｃ保護基は、酸、例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡへの曝露時に除去され得る。スキーム２６では、Ｒ９の例は、アルキルおよびシクロアルキル（例えば、シクロブチル）を含み得、Ｒ６の例は、Ｈおよびアルキルを含み得る。
Figure 2022536540000104
［０００２７８］ スキーム２７は、イソシアネートＦ－ＩＩおよびカルバメートＦ－ＩＩＩの一般的な調製を示す。非商業的なイソシアネートＦ－ＩＩは、アミンまたはカルボン酸から調製することができる。アミンと、ホスゲン、またはジホスゲン、トリホスゲン、もしくはＮ，Ｎ’－ジカルボニルイミダゾールなどのホスゲン等価物との反応は、イソシアネートＦ－ＩＩを提供する。あるいは、イソシアネートＦ－ＩＩは、クルチウス転位を介してカルボン酸から直接得ることができ、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、例えば、１，４－ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、酸をジフェニルホスホリルアジドと混合し、反応温度を約８０～１２０℃に上昇させる。特定のカルバメートＦ－ＩＩＩはまた、トリクロロエタノールなどの適切なアルコールの存在下で、クルチウス転位を介して調製されてもよい。トリクロロエチルカルバメートＦ－ＩＩＩはまた、標準条件によるトリクロロエチルクロロギ酸でのアシル化によってアミンから容易に調製される。
Figure 2022536540000105
［０００２７９］ スキーム２８は、重要な中間体ＪおよびＫの一般的調製を示す。重要な中間体Ｊは、有機塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＤＩＥＡ）の存在下で、任意選択的に加熱して、Ｈ（遊離塩基または塩のいずれか）およびチオピリミジンＬ－Ｉから調製して重要な中間体Ｊを提供することができる。同様に、重要な中間体Ｋは、Ｌ－ＩＩまたはＬ－ＩＩＩのいずれかとの反応によってＨから調製することができる。
Figure 2022536540000106
［０００２８０］ スキーム２９は、重要な中間体Ｍの一般的な調製を示す。典型的には、周囲温度から１４０℃までの範囲の温度で非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、またはＮＭＰ）中で実行される、バックワルド－ハートウィッグカップリング条件（Ｃｓ２ＣＯ３、ＸａｎｔｐｈｏｓおよびＰｄ（ＯＡｃ）２）下での市販のクロロヨードピリジンによるＨの処理によって、重要な中間体Ｍがもたらされる。
Figure 2022536540000107
［０００２８１］ スキーム３０は、置換Ｄからの式Ｉ－１の化合物の一般的な調製を示す。式Ｉ－１の調製は、重要な中間体ＫおよびＪから達成することができる。Ｋと式Ｄのアミンとの第１の求核置換反応は、典型的には、周囲温度～１５０℃の範囲の温度で極性溶媒中で、いくつかの実施形態では、マイクロ波加熱で、任意選択的に、例えば１，４－ジオキサン中の４ＮのＨＣｌなどの酸の存在下で実行され、式Ｉ－１を提供する。市販されていない化合物Ｄは、容易に調製することができる（スキーム１～２０を参照）。式Ｉの代替的な一般的合成は、ｍＣＰＢＡなどの様々な酸化剤を使用した酸化によって、Ｊ（ｔ＝０）をスルホキシドＪ（ｔ＝１）に最初に変換することによる、二段階プロセスを介して行われる。スルホキシドは、求核置換反応によってアミンＤと反応し、典型的には、周囲温度～１５０℃の範囲の温度で極性溶媒中で、いくつかの実施形態では、マイクロ波加熱で、任意選択的に、例えば１，４－ジオキサンまたはｐＴＳＡ中の４ＮのＨＣｌなどの酸の存在下で行われる。Ｒ４上のＢｏｃ基などの窒素保護基を含有する式Ｉ－１は、酸性条件下で脱保護され、式Ｉ－１（Ｒ４が遊離アミンまたは塩を含有する）をもたらすことができる。ＭｅＯＨなどの極性溶媒中の酢酸の触媒量の存在下で（還元的アミノ化条件）、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとアルデヒドまたはケトンでＩ－Ａ（遊離塩基または塩）をさらに処理すると、Ｒ４が、アルキルまたはシクロアルキルで置換された窒素を含有する、式Ｉ－１が得られる。アシル化およびスルホニル化については、遊離アミン（または塩）を市販の塩化アシルまたはスルホニルクロリドで処理して、Ｒ４が、アシルまたはスルホニルで置換された窒素を含有する式Ｉ－１を得ることができる。スキーム３０では、環Ａは、フェニルもしくはピリジル（例えば、Ｘ＝Ｙ含有環）または５員ヘテロアリール（例えば、Ｘ１－Ｙ－Ｘ２含有環）であり得る。
Figure 2022536540000108
［０００２８２］ スキーム３１は、式Ｉ－２の化合物の一般的な調製を示す。式Ｉ－２の調製は、ＤおよびＭ間のバックワルド－ハートウィッグカップリング反応によって達成され得る。市販されていない多くのアミンＤは、容易に調製され得る（スキーム１～１２を参照されたい）。スキーム３０に示されるものと同様に、還元的アルキル化、アシル化、およびスルホニル化は、Ｂｏｃ基などの窒素保護基を含有する式Ｉ－２の脱保護の後に、式Ｉ－２をもたらすために実行され得る。スキーム３１では、環Ａは、フェニルもしくはピリジル（例えば、Ｘ＝Ｙ含有環）または５員ヘテロアリール（例えば、Ｘ１－Ｙ－Ｘ２含有環）であり得る。
［０００２８３］ 本明細書に記載される合成手順および方法、ならびに当業者に公知の方法を使用して、以下の化合物を作製した：
中間体の調製
［０００２８４］ 本明細書に記載される合成手順および方法、ならびに当業者に公知の方法を使用して、以下の化合物を作製した：
一般的方法Ａ：芳香族求核置換：
中間体Ａ１：１－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン
Figure 2022536540000109
［０００２８５］ ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フルオロ－１－ニトロベンゼン（５０ｇ、２２７ｍｍｏｌ）および１－メチルピペラジン（２４ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温でＫ２ＣＯ３（６３ｇ、４５５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、氷水（５００ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過した。固体を、Ｅｔ２Ｏおよびｎ－ペンタンでさらに粉砕し、黄色固体として１－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（５８ｇ、収率８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：ｄ ７．９８（ｄ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．２ および９．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般的方法Ｂ：脱保護および還元的アミノ化：
中間体Ａ２：３－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
Figure 2022536540000110
［０００２８６］ ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（Ａ１３、２．５７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４－ジオキサン（１６ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理し、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、真空下で乾燥して濃縮し、白色固体として３－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（２．１７ｇ、収率１００％）を得た。材料を、さらに精製することなく持ち越した。ＤＣＥ（２５ｍＬ）中の３－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１．９２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＩＥＡ（２．９ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（１．２ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）で処理した。黄色懸濁液は、透明なオレンジ色の溶液となった。反応混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで酢酸（０．６３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。オレンジ色の溶液は黄色懸濁液となり、２０分間撹拌された。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を、水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、溶液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色固体を得た。褐色固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して精製し、黄色固体として３－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（１．７１ｇ、収率９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．５ および２．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９９－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．５６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般的方法Ｃ：アルキル化：
中間体Ａ３：１－（２－フルオロエチル）－４－（３－メチル－４－ニトロフェニル）ピペラジン
Figure 2022536540000111
［０００２８７］ １，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の１－（３－メチル－４－ニトロフェニル）ピペラジン塩酸塩（Ｂｏｃ脱保護生成物のＡ４１．５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物を、１－フルオロ－２－ヨードエタン（２．０ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）［注：記載される物質は不安定になりやすい－オレンジ色の液体中にいくつかの固体が存在する］で処理し、強固にキャップし、２４時間にわたって１００℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、固体（Ｋ２ＣＯ３）を濾過を介して除去し、ＤＣＭで濯ぎ、濾液を濃縮乾固して、黄色油として１－（２－フルオロエチル）－４－（３－メチル－４－ニトロフェニル）ピペラジン（１．５２ｇ、収率９８％）を得、これは静置すると琥珀色の固体に固化した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：ｄ ７．９７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８９（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．５６（ｍ，７Ｈ），ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
［０００２８８］ 上記の一般方法Ａ～Ｃを使用して、下記の表Ａの中間体を調製した。
Figure 2022536540000112
Figure 2022536540000113
Figure 2022536540000114
Figure 2022536540000115
Figure 2022536540000116
Figure 2022536540000117
中間体Ａ３０：１－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン２－オン
Figure 2022536540000118
［０００２８９］ ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノエチル）（メチル）カルバメート（４．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で室温で、４－フルオロ－２－ブロモ－１－ニトロベンゼン（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×１００ｍＬ）、合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１０ＣＶ）により精製して、黄色液体としてｔｅｒｔ－ブチル（２－（（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（５．６ｇ、収率６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（Ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
［０００２９０］ ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（５．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．６ｇ、７５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で０℃で、クロロアセチルクロリド（５．１ｇ、４５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、溶液をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を減圧下で蒸発させ、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１０ＣＶ）により精製して、黄色液体としてｔｅｒｔ－ブチル（２－（Ｎ－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－２－クロロアセトアミド）エチル）（メチル）カルバメート（５．６ｇ、収率６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
［０００２９１］ ジオキサン（１００ｍＬ）中のＮ－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－２－クロロ－Ｎ－（２－（メチルアミノ）エチル）アセトアミド塩酸塩（５．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で０℃で１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理し、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗製物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中での結晶化により精製して、黄色固体としてＮ－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－２－クロロ－Ｎ－（２－（メチルアミノ）エチル）アセトアミド塩酸塩（４．７９ｇ、収率９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），８．１６（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
［０００２９２］ ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮ－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－２－クロロ－Ｎ－（２－（メチルアミノ）エチル）アセトアミド塩酸塩（５．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で０℃で６０％の鉱油中のＮａＨ（１．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を減圧下で蒸発させ、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１０ＣＶ）により精製して、黄色固体として１－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン－２－オン（３．１ｇ、収率７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．０（ｄ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．３ および９．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ａ３１：１－（３－（メトキシメチル）－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン：
Figure 2022536540000119
［０００２９３］ ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロフェニル）メタノール（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（０．８０ｇ、鉱物中６０％）を分割して加え、混合物を同じ条件下で撹拌した。ヨードメタン（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温に徐々に加温し、２時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、氷水で注意深くクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し１－（３－（メトキシメチル）－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（０．７６ｇ、収率７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．０３（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｂｒｓ，４Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｂｒｓ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般的方法Ｄ：鈴木カップリング反応：
中間体Ｃ１：１－メチル－４－（３－メチル－４－ニトロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール：
Figure 2022536540000120
［０００２９４］ １，４－ジオキサン（１２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物中の４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチル－４－ニトロフェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（０．８０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（０．４９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、炭酸カリウム（１．２６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）で処理し、懸濁液を撹拌させた。反応混合物を、バブリングアルゴンにより２分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ付加体（０．５０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を、１００℃で１６時間加熱した。反応物を、水で希釈し、ＤＣＭ（４×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾燥して黒色油を得た。黒色油を、シリカゲル（０～１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１５ＣＶ）を使用して精製して、１－メチル－４－（３－メチル－４－ニトロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール（０．３１ｇ、収率４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
［０００２９５］ 上記の一般方法Ｄを使用して、下記の表Ｂの中間体を調製した。
Figure 2022536540000121
一般的方法Ｅ：アルキル化およびメシル化：
中間体Ｃ１：２－（３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチルメタンスルホネート
Figure 2022536540000122
［０００２９６］ （Ａ）アセトニトリル（２００ｍＬ）中の３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１５ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の溶液を、２－ブロモエタン－１－オール（１６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４８．８ｇ、３５４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、ＳＦＣ精製により精製し、２－（３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．７２（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．２，Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７２．１（Ｍ＋１）。
［０００２９７］ （Ｂ）ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２－（３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オール（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（５．８ｇ、５８ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＮ２雰囲気下で０℃でメタンスルホニルクロリド（５．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を、冷水（２０ｍＬ）でクエンチした。溶液をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、オフホワイト固体として、２－（３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチルメタンスルホネート（６．０ｇ、収率８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．２，Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般的方法Ｆ：求核置換反応
実施例Ｃ２：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－アミン
Figure 2022536540000123
［０００２９８］ 乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の２－（３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチルメタンスルホネート（Ｃ１、５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、１０℃で炭酸カリウム（３．８ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中の２Ｎジメチルアミン（６０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、冷水（２０ｍＬ）でクエンチした。溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－アミン（１．９ｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．７７（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．４，Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ）。）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般的方法Ｇ：光延反応：
中間体Ｃ３：１－メチル－４－（３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン
Figure 2022536540000124
［０００２９９］ 無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（５ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）および１－メチルピペリジン－４－オール（４．５ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）の溶液、トリフェニルホスフィン（１５４．７ｇ、５９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、混合物を０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１２ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたって上記の混合物に滴下して添加し、撹拌を室温で３０時間続けた。ＴＨＦを減圧下で除去し、次いで３Ｎ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで水層を飽和炭酸カリウム水溶液（最大ｐＨ＝９）で塩基性化した。溶液を、ＤＣＭ中の１０％メタノール（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによるフラッシュクロマトグラフィー（０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ １５ＣＶ）により精製して、位置異性体の混合物を得た。これら２つの位置異性体をＳＦＣにより分離し、所望の異性体である１－メチル－４－（３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン（２．０ｇ、収率２３％）を白色固体として得た。またもう一方の位置異性体である１－メチル－４－（５－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン（１．４ｇ、収率１５％）も得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
［０００３００］ 上記の一般的方法Ｂ、ＣおよびＥ～Ｇを使用して、下記の表Ｃの中間体を調製した。
Figure 2022536540000125
Figure 2022536540000126
Figure 2022536540000127
Figure 2022536540000128
Figure 2022536540000129
実施例Ｃ２９の調製：
Figure 2022536540000130
［０００３０１］ ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ下で０℃で１５分間にわたり、部分にわけて（ｉｎ ｐｏｒｔｉｏｎｓ）水素化ナトリウム（０．９４ｇ、２４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌した後、２－ブロモ－２－メチルプロパン酸メチル（４．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し続けた。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、次いで溶液をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、水（８０ｍＬ）、１０％水性 ＬｉＣｌ溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体としてメチル２－メチル－２－（３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（２．９ｇ、収率８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，４Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
［０００３０２］ ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のメチル２－メチル－２－（３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（２．９ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（０．５４ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨを約４に酸性化した。得られた懸濁液を濾過し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させて、白色固体として２－メチル－２－（３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸（２．２ｇ、収率８１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
［０００３０３］ ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２－メチル－２－（３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸（２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＭＦ滴で処理し、続いて塩化オキサリル（２．８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を室温で３時間撹拌し、次いで透明溶液を濃縮した。残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、溶液をＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ／水（４０ｍＬ））の溶液中にゆっくりと加えた。懸濁液を、室温で１時間撹拌した後、濃縮した。懸濁液（約１０ｍＬ）を水（５０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥して２－メチル－２－（３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンアミド（２．１ｇ、収率９２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般的方法Ｈ：鈴木カップリング反応：
中間体Ｄ１：１－（３－シクロプロピル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン
Figure 2022536540000131
［０００３０４］ トルエン：Ｈ２Ｏ（９：１）（２００ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（Ａ２１、２０ｇ、６７ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（８．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物をＫ３ＰＯ４（４３ｇ、２００ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を窒素で２０分間パージした。トリシクロヘキシルホスフィン（３．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次いで反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、溶液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５ＣＶ）により精製して、黄色固体として１－（３－シクロプロピル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１２ｇ、収率６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．４ ９．４ Ｈｚ １Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ｄ１２：１－メチル－４－（４－ニトロ－３－ビニルフェニル）ピペラジン
Figure 2022536540000132
［０００３０５］ ＤＭＳＯ（２１０ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（Ａ２１、３０ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびビニルトリフルオロホウ酸カリウム（２０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温でＫ２ＣＯ３（４２ｇ、３０１ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を窒素で１５分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、冷水（３００ｍＬ）で希釈し、溶液をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０ＣＶ）により精製して、黄色固体として、１－メチル－４－（４－ニトロ－３－ビニルフェニル）ピペラジン（２０ｇ、収率８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｔ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，４Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
［０００３０６］ 上記の一般的方法Ｈを使用して、下記の表Ｄの中間体を調製した。
Figure 2022536540000133
Figure 2022536540000134
Figure 2022536540000135
Figure 2022536540000136
Figure 2022536540000137
Figure 2022536540000138
一般的方法Ｉ：還元
（Ａ）中間体Ｅ１：２－シクロプロピル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン
Figure 2022536540000139
［０００３０７］ ０℃でのＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の１－（３－シクロプロピル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（Ｄ１、１２ｇ、４６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＨ４Ｃｌ（７３ｇ、１４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。亜鉛末（３０ｇ、４５９ｍｍｏｌ）を、氷水浴中の反応混合物中にゆっくりと添加した（内温は２０℃に上昇した）。１５分間の撹拌の後、反応混合物を室温に加温し、室温で１６時間激しく撹拌させた。混合物を、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＴＨＦ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、暗褐色の粘着性固体として２－シクロプロピル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（１０ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ６．５２（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８８（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），０．８１３（ｍ，２Ｈ），０．４７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｂ）中間体Ｅ１１：２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン
Figure 2022536540000140
［０００３０８］ ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中の１－メチル－４－（４－ニトロ－３－ビニルフェニル）ピペラジン（Ｄ１２、２０ｇ、８１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下でＰｄ／Ｃ（２０ｇ、１０％ｗ／ｗ、５０％の水分）で処理し、次いで、混合物を、水素バルーン圧下で室温で３時間撹拌した。全般的作業後、褐色の粘着性固体として２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（１６ｇ、収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ６．６１（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，４Ｈ），２．４１（ｍ，６Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
［０００３０９］ 上記の一般方法Ｉ（Ａ）およびＩ（Ｂ）を使用して、下記の表Ｅの中間体を調製した。
Figure 2022536540000141
Figure 2022536540000142
Figure 2022536540000143
Figure 2022536540000144
Figure 2022536540000145
Figure 2022536540000146
Figure 2022536540000147
Figure 2022536540000148
Figure 2022536540000149
Figure 2022536540000150
Figure 2022536540000151
Figure 2022536540000152
カップリング方法Ｊ（Ａ）およびＢｏｃ基の脱保護：
中間体Ｆ１：Ｎ－（３－アミノプロピル）シクロブタンカルボキサミド塩酸塩
Figure 2022536540000153
［０００３１０］ ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノプロピル）カルバメート（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１００ｍＬ）で処理し、二相性混合物をシクロブタンカルボニルクロリド（３．６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）で滴加して処理し、室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（３－（シクロブタンカルボキサミド）プロピル）カルバメート（５．６ｇ、収率７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ ＭＨｚ）：δ ７．５７（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），２．８５－３．００（ｍ，５Ｈ），２．０４－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
［０００３１１］ ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（シクロブタンカルボキサミド）プロピル）カルバメート（５．６ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の溶液を、１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２７ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）で部分ずつ処理し、室温で３時間撹拌した。溶液を濃縮乾固させ、ＭｅＯＨ中に再懸濁し、再び濃縮して（これを２回行った）、白色固体としてＮ－（３－アミノプロピル）シクロブタンカルボキサミド塩酸塩（４．７ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ ＭＨｚ）：δ ７．９６（ｂｒｓ，３Ｈ），７．８７（ｂｒｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．５－２．０（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
カップリング方法Ｊ（Ｂ）およびＢｏｃ基の脱保護：
中間体Ｆ２：Ｎ－（３－アミノプロピル）－３，３－ジフルオロ－Ｎ－メチルシクロブタン－１－カルボキサミドＴＦＡ塩
Figure 2022536540000154
［０００３１２］ ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボン酸（０．２７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＯＢｔ（０．５２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＥＤＣ（０．５２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５分間撹拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（メチルアミノ）プロピル）カルバメート（０．３４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を、塩水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１５ＣＶ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（３，３－ジフルオロ－Ｎ－メチルシクロブタン－１－カルボキサミド）プロピル）カルバメート（０．５４ｇ、収率９８％）を得、これをＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解して処理した後、ＴＦＡ（０．１８ｍＬ）で処理した。溶液を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮して、Ｎ－（３－アミノプロピル）－３，３－ジフルオロ－Ｎ－メチルシクロブタン－１－カルボキサミドＴＦＡ塩（収率１００％）を得た。
［０００３１３］ 上記の一般的方法Ｊを使用して、下記の表Ｆの中間体を調製した。
Figure 2022536540000155
実施例Ｌ１：２－クロロ－５－シクロプロピル－４－（メチルスルホニル）ピリミジン
Figure 2022536540000156
［０００３１４］ トルエン：Ｈ２Ｏ（９：１）（６５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－６－（メチルチオ）ピリミジン（２５．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（１３．７ｇ、１５８ｍｍｏｌ）の懸濁液をＫ３ＰＯ４（６６．７ｇ、３１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、窒素で２０分間パージし、次いでトリシクロヘキシルホスフィン（５．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２．３５ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色油として２－クロロ－５－シクロプロピル－４－（メチルチオ）ピリミジン（１４．０ｇ、収率６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．９２（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ），０．６７（ｍ，２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
［０００３１５］ ０℃でのＤＣＭ（６０ｍＬ）中の２－クロロ－５－シクロプロピル－６－（メチルチオ）ピリミジン（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍ－ＣＰＢＡ（４．８ｇ、２８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、室温に加温し、３時間撹拌した。反応混合物を、飽和 ＮａＨＣＯ３水溶液（２×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体として２－クロロ－５－シクロプロピル－６－（メチルスルホニル）ピリミジン（３．６ｇ、収率８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｌ２：４－クロロ－２－（メチルチオ）－５（トリフルオロメチル）ピリミジン
Figure 2022536540000157
［０００３１６］ ジエチルエーテル（２Ｌ）中の２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１００ｇ、０．４６ｍｏｌ）の溶液を、０℃でＺｎＣｌ２（エーテル中１．０Ｎ）（５５５ｍＬ、０．５６ｍｏｌ）で滴下して処理し、反応混合物を２時間撹拌した。ナトリウムチオメトキシド（４９ｇ、０．９４ｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温に加温し、４８時間撹拌した。反応混合物を、氷水浴下で２Ｎ ＨＣｌでクエンチし、次いで溶液をＥｔ２Ｏ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、３５℃で減圧下で濃縮して、無色液体として４－クロロ－２－（メチルチオ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１００ｇ、収率９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０１（ｓ １Ｈ），２．６２（ｓ ３Ｈ）。
一般的方法Ｋ：置換反応
中間体Ｋ２０：Ｎ－（３－（（２－（メチルチオ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 2022536540000158
［０００３１７］ ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－クロロ－２－（メチルチオ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｌ２、０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ－（３－アミノプロピル）シクロブタンカルボキサミドＨＣｌ塩（Ｆ１、０．５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．１ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）の懸濁液で処理し、室温までゆっくりと加熱し、１８時間撹拌した。混合物を濃縮乾燥させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５～４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０ＣＶ）により精製して、白色固体としてＮ－（３－（（２－（メチルチオ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド（０．５２ｇ、収率７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
［０００３１８］ 上記の一般的方法Ｋを使用して、下記の表Ｇの中間体を調製した。
Figure 2022536540000159
Figure 2022536540000160
Figure 2022536540000161
中間体Ｋ２１の調製。Ｎ－（３－（（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 2022536540000162
ＤＣＭ（１．５Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノプロピル）カルバメート（１００ｇ、５７ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（１６５ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃に冷却し、シクロブタンカルボニルクロリド（６８ｇ、５７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、水（１Ｌ）で希釈した。溶液を、ＤＣＭ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（３－（シクロブタンカルボキサミド）プロピル）カルバメート（１４０ｇ、収率９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．６０（ｓ，１Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＤＣＭ（１．４Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（シクロブタンカルボキサミド）プロピル）カルバメート（１４０ｇ、５５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１、４－ジオキサン（４２６ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、ＨＣｌ塩を得た。塩を、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）、続いてペンタン（５００ｍＬ）で粉砕し、固体を濾過し、真空下で乾燥させて、白色固体としてＮ－（３－アミノプロピル）シクロブタンカルボキサミド塩酸塩（１０５ｇ、収率９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．００（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，３Ｈ）。
トルエン（１０ｍＬ）中の２－クロロ－４－ヨード－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＮ－（３－アミノプロピル）シクロブタンカルボキサミド塩酸塩（０．６８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物は室温で加えられた。反応混合物を、窒素ガスで１５分間パージし、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ複合体（０．２６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８０℃で１６時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～３％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１５ＣＶ）により精製して、黄色固体としてＮ－（３－（（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド（０．２ｇ、収率１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７（ｂｒｓ ，１Ｈ），６．９（ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般的方法Ｍ：酸化
中間体Ｍ１：Ｎ－（３－（（２－（メチルスルフィニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 2022536540000163
［０００３１９］ ＤＣＭ（４．３ｍＬ）中のＮ－（３－（（２－（メチルチオ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド（Ｋ２０、０．３０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ｍＣＰＢＡ（０．２３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、冷却浴の有効性切れに合わせて室温まで加温させた。混合物を、室温で３時間撹拌した（スルホキシド（主要）およびスルホン（少量）の混合物が、約９：１で存在した）。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃色乾固して、Ｎ－（３－（（２－（メチルスルフィニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド（０．３１４ｇ、収率１００％）を無色油として得、これは静置すると固体化した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
［０００３２０］ 上記の一般的方法Ｍを使用して、下記の表Ｈの中間体を調製した。
Figure 2022536540000164
一般的方法Ｎ：置換反応Ａ：
実施例１：Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 2022536540000165
［０００３２１］ ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の、２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（Ｅ１１、０．０５３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－（（２－（メチルスルフィニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブテン－カルボキサミド（Ｍ１、０．０８８ｇ、０．２４ｍｏｌ）およびいくつかの３Åの分子ふるいの混合物を、１，４－ジオキサン（０．０６０ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理し、しっかりと蓋をして、８０℃で１５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、高真空下で濃縮乾固させた。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１１ＣＶ）により精製して、淡色固体としてＮ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド（０．０６８ｇ、収率５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．８ およびＪ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｂｒｓ，４Ｈ），２．９３（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｂｒｓ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｑ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般的方法Ｏ：置換反応Ｂ
実施例Ｎ－Ｂｏｃ－２１：Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 2022536540000166
［０００３２２］ 無水ＤＭＦ（１．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｅ４４、０．０９７ｇ、０．３５ｍｏｌ）およびＮ－（３－（（２－（メチルスルフィニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド（Ｍ１、０．１３ｇ、０．３５ｍｏｌ）の混合物を、数個の分子ふるいで処理した後、１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．０８６ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理し、しっかりと蓋をして、８０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで溶媒を高真空下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２～７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１８ＣＶ）により精製して、淡緑色の非結晶性固体としてｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（４－（（３－（シクロブタンカルボキサミド）プロピル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１６ｇ、収率８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｒｍ，１Ｈ），７．０６（ｂｒｍ，１Ｈ），４．２０（ｂｒｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，３Ｈ），２．６－３．０（ｍ，７Ｈ），１．５－２．２（ｍ，１２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般的方法Ｐ：Ｂｏｃ基の脱保護
実施例２１．Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 2022536540000167
［０００３２３］ ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（４－（（３－（シクロブタンカルボキサミド）プロピル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｎ－Ｂｏｃ－２１、０．１６ｇ、収率８１％）の溶液を、１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．７ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）に溶解した。溶液を、過剰なＭＰ－カーボネート樹脂で処理し、１時間渦流（ｓｗｉｒｌ）させた。樹脂を濾過を介して除去し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮して、オフホワイトの非結晶性固体としてＮ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド（０．１２ｇ、収率８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．００－３．１５（ｍ，５Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．０６－２．１１（ｍ，５Ｈ），１．９０－２．０２（ｍ，５Ｈ），１．６８－１．８９（ｍ，５Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ）。（ＮＨプロトン消失）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般的方法Ｑ：還元的アルキル化：
実施例２２：Ｎ－（３－（（２－（（１－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 2022536540000168
［０００３２４］ ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のＮ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド（２１、０．０５０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびアセトン（０．２５ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１３ｇ、０．２１ｍｏｌ）で処理し、続いて触媒酢酸（１滴）で処理し、室温で１５時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４～１５％（１０％ ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ、２５ＣＶ）により精製して、白色固体としてＮ－（３－（（２－（（１－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド（０．０２８ｇ、収率５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６１－２．９８（ｍ，６Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．０４－２．０９（ｍ，５Ｈ），１．６７－２．０３（ｍ，９ Ｈ），１．５５－１．６６（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
［０００３２５］ 上記一般的方法Ｎ、Ｏ、ＰおよびＱを使用して、表Ｉの以下の化合物を調製した。
Figure 2022536540000169
Figure 2022536540000170
Figure 2022536540000171
Figure 2022536540000172
Figure 2022536540000173
Figure 2022536540000174
Figure 2022536540000175
実施例３０の調製：Ｎ－（３－（（２－（（１－（２－シアノプロパン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 2022536540000176
［０００３２６］ ＥｔＯＡｃ中（４０ｍＬ）の、Ｎ－（３－（（２－（（１－（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド（２６、０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（０．３１７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＥＡ（６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。溶液を、飽和 ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ－（３－（（２－（（１－（２－シアノプロパン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド（０．０３６ｇ、収率３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３ Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９５－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｓ，６ Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３１の調製：Ｎ－（３－（（２－（（４－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド。
Figure 2022536540000177
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ－（３－（（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタン－カルボキサミド（Ｋ２１、０．３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および４－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－アミン（Ｅ３９、０．２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温でＣｓ２ＣＯ３（０．５８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、窒素ガスで１５分間パージし、次いでＸ－Ｐｈｏｓ（０．１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０８１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、９０℃で１６時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～５％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１５ＣＶ）により精製して、褐色固体としてＮ－（３－（（２－（（４－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）－シクロブタンカルボキサミド（０．０８ｇ、収率１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｂｒｓ，４Ｈ），３．０６（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｂｒｓ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｂｒｓ，５Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３１．ＵＬＫ１．２の生化学的アッセイ
［０００３３７］ ＵＬＫ１キナーゼの活性を、ＮＡＤＨのＡＴＰ加水分解依存性酸化を継続的にモニターする共役ピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼアッセイを使用して、分光学的に決定した（例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９：１９３８－１９４２）。アッセイを、３８４ウェルプレート（最終体積１００μＬ）において、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ ＤＴＴ、０．１％オクチル－グルコシド、０．００２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、および０．００２％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）中の１９ｎＭのＵＬＫ１（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ ＣＡＴ＃ １４－９５９）、０．２５ｍｇ／ｍＬのミエリン塩基性タンパク質、１．５単位のピルビン酸キナーゼ、２．１単位の乳酸デヒドロゲナーゼ、１ｍＭのホスホエノールピルビン酸、０．２８ｍＭのＮＡＤＨ、および１ｍＭのＡＴＰを使用して行った。ＵＬＫ１の阻害を、段階希釈した試験化合物（最終アッセイ濃度１％ＤＭＳＯ）を加えることによって測定した。３４０ｎｍでの吸収の減少を、６時間、３０℃で、マルチモードマイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ）上で連続的にモニターした。反応速度を、２～３時間の時間枠を使用して計算した。化合物の各濃度での反応速度を、対照（すなわち、試験化合物を用いない反応および既知の阻害剤を用いた反応）を使用して、パーセント阻害に変換し、ＩＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して４つのパラメータのシグモイド曲線をデータに適合させることによって、計算した。
ＵＬＫ１タンパク質配列（Ｎ末端Ｈｉｓタグ付き残基１～３１４、配列番号１）
ＭＳＹＹＨＨＨＨＨＨＤＹＤＩＰＴＴＥＮＬＹＦＱＧＡＭＤＰＦＦＭＥＰＧＲＧＧＴＥＴＶＧＫＦＥＦＳＲＫＤＬＩＧＨＧＡＦＡＶＶＦＫＧＲＨＲＥＫＨＤＬＥＶＡＶＫＣＩＮＫＫＮＬＡＫＳＱＴＬＬＧＫＥＩＫＩＬＫＥＬＫＨＥＮＩＶＡＬＹＤＦＱＥＭＡＮＳＶＹＬＶＭＥＹＣＮＧＧＤＬＡＤＹＬＨＡＭＲＴＬＳＥＤＴＩＲＬＦＬＱＱＩＡＧＡＭＲＬＬＨＳＫＧＩＩＨＲＤＬＫＰＱＮＩＬＬＳＮＰＡＧＲＲＡＮＰＮＳＩＲＶＫＩＡＤＦＧＦＡＲＹＬＱＳＮＭＭＡＡＴＬＣＧＳＰＭＹＭＡＰＥＶＩＭＳＱＨＹＤＧＫＡＤＬＷＳＩＧＴＩＶＹＱＣＬＴＧＫＡＰＦＱＡＳＳＰＱＤＬＲＬＦＹＥＫＮＫＴＬＶＰＴＩＰＲＥＴＳＡＰＬＲＱＬＬＬＡＬＬＱＲＮＨＫＤＲＭＤＦＤＥＦＦＨＨＰＦＬＤＡＳＰＳＶＲＫＳＰＰＶＰＶＰＳＹＰＳＳＧＳＧＳＳＳＳＳＳＳＴＳＨＬＡＳ
実施例３２．ＵＬＫ１．３の生化学的アッセイ
［０００３２８］ ＵＬＫ１キナーゼの活性を、ＮＡＤＨのＡＴＰ加水分解依存性酸化を継続的にモニターする共役ピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼアッセイを使用して、分光学的に決定した（例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９：１９３８－１９４２）。アッセイを、３８４ウェルプレート（最終体積１００μＬ）において、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ ＤＴＴ、０．００４％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、および０．００４％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）中の０．１ｎＭのＵＬＫ１（Ｂｅｒｙｌｌｉｕｍより）、０．０７５ｍＭのペプチド基質（ＹＡＮＷＬＡＡＳＩＹＬＤＧＫＫＫ（配列番号５））、１．５単位のピルビン酸キナーゼ、２．１単位の乳酸デヒドロゲナーゼ、１ｍＭのホスホエノールピルビン酸、０．２８ｍＭのＮＡＤＨ、および１ｍＭのＡＴＰを使用して行った。ＵＬＫ１の阻害を、段階希釈した試験化合物（最終アッセイ濃度１％ＤＭＳＯ）を加えることによって測定した。３４０ｎｍでの吸収の減少を、６時間、３０℃で、マルチモードマイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ）上で連続的にモニターした。反応速度を、２～３時間の時間枠を使用して計算した。化合物の各濃度での反応速度を、対照（すなわち、試験化合物を用いない反応および既知の阻害剤を用いた反応）を使用して、パーセント阻害に変換し、ＩＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ）のソフトウェアルーチンを使用して、計算した。
ＵＬＫ１タンパク質配列（残基１～２８３、配列番号２）
ＭＥＰＧＲＧＧＴＥＴＶＧＫＦＥＦＳＲＫＤＬＩＧＨＧＡＦＡＶＶＦＫＧＲＨＲＡＡＨＤＬＥＶＡＶＫＣＩＮＫＫＮＬＡＫＳＱＴＬＬＧＫＥＩＫＩＬＫＥＬＫＨＥＮＩＶＡＬＹＤＦＱＥＭＡＮＳＶＹＬＶＭＥＹＣＮＧＧＤＬＡＤＹＬＨＡＭＲＴＬＳＥＤＴＩＲＬＦＬＱＱＩＡＧＡＭＲＬＬＨＳＫＧＩＩＨＲＤＬＫＰＱＮＩＬＬＳＮＰＡＧＲＲＡＮＰＮＳＩＲＶＫＩＡＤＦＧＦＡＲＹＬＱＳＮＭＭＡＡＴＬＣＧＳＰＭＹＭＡＰＥＶＩＭＳＱＨＹＤＧＫＡＤＬＷＳＩＧＴＩＶＹＱＣＬＴＧＫＡＰＦＱＡＳＳＰＱＤＬＲＬＦＹＥＫＮＫＴＬＶＰＴＩＰＲＥＴＳＡＰＬＲＱＬＬＬＡＬＬＱＲＮＨＫＤＲＭＤＦＤＥＦＦＨＨＰＦＬＤＡＳＰＳ
実施例３３．ＵＬＫ２の生化学的アッセイ
［０００３２９］ ＵＬＫ２キナーゼの活性を、ＮＡＤＨのＡＴＰ加水分解依存性酸化を継続的にモニターする共役ピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼアッセイを使用して、分光学的に決定した（例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９：１９３８－１９４２）。アッセイを、３８４ウェルプレート（最終体積１００μＬ）において、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ ＤＴＴ、０．１％オクチル－グルコシド、０．００２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、および０．００２％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）中の９．７ｎＭのＵＬＫ２（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ ＣＡＴ＃１４－７７２）、０．２５ｍｇ／ｍＬのミエリン塩基性タンパク質、１．５単位のピルビン酸キナーゼ、２．１単位の乳酸デヒドロゲナーゼ、１ｍＭのホスホエノールピルビン酸、０．２８ｍＭのＮＡＤＨ、および１ｍＭのＡＴＰを使用して行った。ＵＬＫ２の阻害を、段階希釈した試験化合物（最終アッセイ濃度１％ＤＭＳＯ）を加えることによって測定した。３４０ｎｍでの吸収の減少を、６時間、３０℃で、マルチモードマイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ）上で連続的にモニターした。反応速度を、２～３時間の時間枠を使用して計算した。化合物の各濃度での反応速度を、対照（すなわち、試験化合物を用いない反応および既知の阻害剤を用いた反応）を使用して、パーセント阻害に変換し、ＩＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して４つのパラメータのシグモイド曲線をデータに適合させることによって、計算した。
ＵＬＫ２タンパク質配列（Ｎ末端ＧＳＴおよびＨｉｓタグ付き残基１～３０６、配列番号３）
ＭＳＰＩＬＧＹＷＫＩＫＧＬＶＱＰＴＲＬＬＬＥＹＬＥＥＫＹＥＥＨＬＹＥＲＤＥＧＤＫＷＲＮＫＫＦＥＬＧＬＥＦＰＮＬＰＹＹＩＤＧＤＶＫＬＴＱＳＭＡＩＩＲＹＩＡＤＫＨＮＭＬＧＧＣＰＫＥＲＡＥＩＳＭＬＥＧＡＶＬＤＩＲＹＧＶＳＲＩＡＹＳＫＤＦＥＴＬＫＶＤＦＬＳＫＬＰＥＭＬＫＭＦＥＤＲＬＣＨＫＴＹＬＮＧＤＨＶＴＨＰＤＦＭＬＹＤＡＬＤＶＶＬＹＭＤＰＭＣＬＤＡＦＰＫＬＶＣＦＫＫＲＩＥＡＩＰＱＩＤＫＹＬＫＳＳＫＹＩＡＷＰＬＱＧＷＱＡＴＦＧＧＧＤＨＰＰＫＳＤＬＥＶＬＦＱＧＰＥＦＭＥＶＶＧＤＦＥＹＳＫＲＤＬＶＧＨＧＡＦＡＶＶＦＲＧＲＨＲＱＫＴＤＷＥＶＡＩＫＳＩＮＫＫＮＬＳＫＳＱＩＬＬＧＫＥＩＫＩＬＫＥＬＱＨＥＮＩＶＡＬＹＤＶＱＥＬＰＮＳＶＦＬＶＭＥＹＣＮＧＧＤＬＡＤＹＬＱＡＫＧＴＬＳＥＤＴＩＲＶＦＬＨＱＩＡＡＡＭＲＩＬＨＳＫＧＩＩＨＲＤＬＫＰＱＮＩＬＬＳＹＡＮＲＲＫＳＳＶＳＧＩＲＩＫＩＡＤＦＧＦＡＲＹＬＨＳＮＭＭＡＡＴＬＣＧＳＰＭＹＭＡＰＥＶＩＭＳＱＨＹＤＡＫＡＤＬＷＳＩＧＴＶＩＹＱＣＬＶＧＫＰＰＦＱＡＮＳＰＱＤＬＲＭＦＹＥＫＮＲＳＬＭＰＳＩＰＲＥＴＳＰＹＬＡＮＬＬＬＧＬＬＱＲＮＱＫＤＲＭＤＦＥＡＦＦＳＨＰＦＬＥＱＧＰＶＫＫＳＣＰＶＰＶＰＭＹＳＧＳＶＳＧＳＳＣＧＳＳＰＳＣＲＦＡＳＨＨＨＨＨＨ
Figure 2022536540000178
［０００３３０］ 表１では、「＋」は、１ｎＭ超かつ２５ｎＭ以下のＩＣ５０を指し、「＋＋」は、２５ｎＭ超かつ１００ｎＭ以下のＩＣ５０を指し、「＋＋＋」は、１００ｎＭ超かつ５００ｎＭ以下のＩＣ５０を指し、「＋＋＋＋」は、５００ｎＭ超かつ２０，０００ｎＭ未満のＩＣ５０を指す。
実施例３４．ＵＬＫキナーゼ基質ＡＴＧ１３タンパク質の細胞阻害
トラメチニブと組み合わせたＵＬＫ阻害剤で処理した後の変異ＫＲａｓ Ａ５４９細胞のｐＡＴＧ１３レベル
［０００３３１］ Ａ５４９（ＫＲＡＳ変異体）ヒト肺癌細胞（６，０００細胞／ウェル）を、１０％の特性評価されたウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、１００単位／ｍＬのペニシリンＧ、および１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンが補充された５０μＬの予め加温されたＤＭＥＭ培地の入った３８４ウェルの組織培養処理プレートに添加し、３７℃、５％ＣＯ２、および９５％湿度で一晩増殖させた。翌日、トラメチニブまたは対照としてＤＭＳＯを含有する１０μＬの培地をウェルに添加した。ウェルにおけるトラメチニブの最終濃度は、２５０ｎＭであった。試験化合物の用量反応（ウェル当たり０．６μＬ）を添加した。ＤＭＳＯ（０．６μＬ）を対照ウェルに加えた。プレートを軽く振ってウェルを混合し、次いで３７℃で一晩インキュベートした。翌日、培地を吸引し、細胞をダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ）で洗浄した。Ｈａｌｔホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）ならびにホスファターゼインヒビターカクテル２（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含有するＭＰＥＲ溶解緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を用いて、４℃で１０分間振とうしながら細胞を溶解した。
［０００３３２］ ホスホ－セリン３１８ ＡＴＧ１３（ｐＡＴＧ１３）の細胞レベルを、ＥＬＩＳＡ法により測定した。総ＡＴＧ１３抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｃａｔ＃１３２７３）を使用して、ウェルをコーティングした。プレートを４℃で一晩インキュベートし、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃４２１６０１）で洗浄した。次いで、ウェルをアッセイ希釈剤（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃４２１２０３）で室温で１時間ブロッキングした。プレートウェルを、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄した。細胞溶解物をウェルに加え、室温で２時間インキュベートした。プレートウェルを、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄した。ビオチン化ｐＳ３１８－ＡＴＧ１３抗体（Ｒｏｃｋｌａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃａｔ＃６００－４０１－Ｃ４９）をアッセイ希釈剤で希釈し、各ウェルに添加し、室温で１時間インキュベートした。プレートウェルを、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄した。西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｃａｔ＃２１１４０）に結合したストレプトアビジンを、アッセイ希釈剤中で希釈し、各ウェルに添加し、室温で１時間インキュベートした。プレートウェルを、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄した。高感度ＴＭＢ基質（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃４２１１０１）を各ウェルに加え、室温で２０分間インキュベートした。２Ｎ硫酸で反応を停止させた。プレートを、４５０ｎｍおよび５４０ｎｍ（バックグラウンド）での吸光度を測定するプレートリーダー上で分析した。シグナルは、最初に、各ウェルについて、４５０ｎｍでの吸光度から５４０ｎｍでのバックグラウンド吸光度を差し引くことによって計算された。次に、ブランクのウェルからの４５０ｎｍでのバックグラウンド補正吸光度を試験ウェルから差し引いた。データを対照ウェルと比較して、％ＡＴＧ１３リン酸化を決定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、ＩＣ５０値を計算した。
実施例３５．トラメチニブと組み合わせたＵＬＫ阻害剤を用いた処理後の変異ＫＲａｓ ＭｉａＰａＣａ－２細胞のｐＡＴＧ１３レベル
［０００３３３］ ＭｉａＰａＣａ－２ヒト膵癌細胞（１００００細胞／ウェル）を、１０％の特性評価されたウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、１００単位／ｍＬペニシリンＧ、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、および２．５％のウマ血清を補充した、５０μＬの予め加温されたＤＭＥＭ培地の入った３８４ウェル組織培養処理プレートに添加し、３７℃、５％ＣＯ２、および９５％湿度で一晩増殖させた。翌日、トラメチニブまたは対照としてＤＭＳＯを含有する１０μＬの培地をウェルに添加した。ウェルにおけるトラメチニブの最終濃度は、２５０ｎＭであった。試験化合物の用量反応（ウェル当たり０．６μＬ）を添加した。ＤＭＳＯ（０．６μＬ）を対照ウェルに加えた。プレートを軽く振ってウェルを混合し、次いで３７℃で一晩インキュベートした。翌日、培地を吸引し、細胞をダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ）で洗浄した。Ｈａｌｔホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）ならびにホスファターゼインヒビターカクテル２（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含有するＭＰＥＲ溶解緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を用いて、４℃で１０分間振とうしながら細胞を溶解した。
［０００３３４］ ホスホ－セリン３１８ ＡＴＧ１３（ｐＡＴＧ１３）の細胞レベルを、ＥＬＩＳＡ法により測定した。総ＡＴＧ１３抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｃａｔ＃１３２７３）を使用して、ウェルをコーティングした。プレートを４℃で一晩インキュベートし、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃４２１６０１）で洗浄した。次いで、ウェルをアッセイ希釈剤（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃４２１２０３）で室温で１時間ブロッキングした。プレートウェルを、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄した。細胞溶解物をウェルに加え、室温で２時間インキュベートした。プレートウェルを、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄した。ビオチン化ｐＳ３１８－ＡＴＧ１３抗体（Ｒｏｃｋｌａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃａｔ＃６００－４０１－Ｃ４９）をアッセイ希釈剤で希釈し、各ウェルに添加し、室温で１時間インキュベートした。プレートウェルを、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄した。西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｃａｔ＃２１１４０）に結合したストレプトアビジンを、アッセイ希釈剤中で希釈し、各ウェルに添加し、室温で１時間インキュベートした。プレートウェルを、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄した。高感度ＴＭＢ基質（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃４２１１０１）を各ウェルに加え、室温で２０分間インキュベートした。２Ｎ硫酸で反応を停止させた。プレートを、４５０ｎｍおよび５４０ｎｍ（バックグラウンド）での吸光度を測定するプレートリーダー上で分析した。シグナルは、最初に、各ウェルについて、４５０ｎｍでの吸光度から５４０ｎｍでのバックグラウンド吸光度を差し引くことによって計算された。次に、ブランクのウェルからの４５０ｎｍでのバックグラウンド補正吸光度を試験ウェルから差し引いた。データを対照ウェルと比較して、％ＡＴＧ１３リン酸化を決定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、ＩＣ５０値を計算した。
Figure 2022536540000179
［０００３３５］ 表２では、「＋」は、１０ｎＭ超かつ１００ｎＭ以下のＩＣ５０を指し、「＋＋」は、１００ｎＭ超かつ３００ｎＭ以下のＩＣ５０を指し、「＋＋＋」は、３００ｎＭ超かつ６００ｎＭ以下のＩＣ５０を指す。
実施例３６．ＬＲＲＫ２の生化学的アッセイ（配列番号４）
［０００３３６］ ＬＲＲＫ２キナーゼの活性を、ＮＡＤＨのＡＴＰ加水分解依存性酸化を継続的にモニターする共役ピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼアッセイを使用して、分光学的に決定した（例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９：１９３８－１９４２）。アッセイを、３８４ウェルプレート（最終体積１００ｕＬ）において、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ ＤＴＴ、０．００４％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、および０．００４％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）中の２６．４ｎＭのＬＲＲＫ２（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）、０．１ｍＭのペプチド基質（ＲＬＧＲＤＫＹＫＴＬＲＱＩＲＱ（配列番号６））、１．５単位のピルビン酸キナーゼ、２．１単位の乳酸デヒドロゲナーゼ、１ｍＭのホスホエノールピルビン酸、０．２８ｍＭのＮＡＤＨ、および１ｍＭのＡＴＰを使用して行った。ＬＲＲＫ２の阻害を、段階希釈した試験化合物（最終アッセイ濃度１％ＤＭＳＯ）を加えることによって測定した。３４０ｎｍでの吸収の減少を、６時間、３０℃で、マルチモードマイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ）上で連続的にモニターした。反応速度を、２～３時間の時間枠を使用して計算した。化合物の各濃度での反応速度を、対照（すなわち、試験化合物を用いない反応および既知の阻害剤を用いた反応）を使用して、パーセント阻害に変換し、ＩＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ）のソフトウェアルーチンを使用して計算した。
ＬＲＲＫ２タンパク質配列（残基９７０～２５２８、配列番号４）
ＭＡＰＩＬＧＹＷＫＩＫＧＬＶＱＰＴＲＬＬＬＥＹＬＥＥＫＹＥＥＨＬＹＥＲＤＥＧＤＫＷＲＮＫＫＦＥＬＧＬＥＦＰＮＬＰＹＹＩＤＧＤＶＫＬＴＱＳＭＡＩＩＲＹＩＡＤＫＨＮＭＬＧＧＣＰＫＥＲＡＥＩＳＭＬＥＧＡＶＬＤＩＲＹＧＶＳＲＩＡＹＳＫＤＦＥＴＬＫＶＤＦＬＳＫＬＰＥＭＬＫＭＦＥＤＲＬＣＨＫＴＹＬＮＧＤＨＶＴＨＰＤＦＭＬＹＤＡＬＤＶＶＬＹＭＤＰＭＣＬＤＡＦＰＫＬＶＣＦＫＫＲＩＥＡＩＰＱＩＤＫＹＬＫＳＳＫＹＩＡＷＰＬＱＧＷＱＡＴＦＧＧＧＤＨＰＰＫＳＤＬＶＰＲＨＮＱＴＳＬＹＫＫＡＧＴＭＨＳＤＳＩＳＳＬＡＳＥＲＥＹＩＴＳＬＤＬＳＡＮＥＬＲＤＩＤＡＬＳＱＫＣＣＩＳＶＨＬＥＨＬＥＫＬＥＬＨＱＮＡＬＴＳＦＰＱＱＬＣＥＴＬＫＳＬＴＨＬＤＬＨＳＮＫＦＴＳＦＰＳＹＬＬＫＭＳＣＩＡＮＬＤＶＳＲＮＤＩＧＰＳＶＶＬＤＰＴＶＫＣＰＴＬＫＱＦＮＬＳＹＮＱＬＳＦＶＰＥＮＬＴＤＶＶＥＫＬＥＱＬＩＬＥＧＮＫＩＳＧＩＣＳＰＬＲＬＫＥＬＫＩＬＮＬＳＫＮＨＩＳＳＬＳＥＮＦＬＥＡＣＰＫＶＥＳＦＳＡＲＭＮＦＬＡＡＭＰＦＬＰＰＳＭＴＩＬＫＬＳＱＮＫＦＳＣＩＰＥＡＩＬＮＬＰＨＬＲＳＬＤＭＳＳＮＤＩＱＹＬＰＧＰＡＨＷＫＳＬＮＬＲＥＬＬＦＳＨＮＱＩＳＩＬＤＬＳＥＫＡＹＬＷＳＲＶＥＫＬＨＬＳＨＮＫＬＫＥＩＰＰＥＩＧＣＬＥＮＬＴＳＬＤＶＳＹＮＬＥＬＲＳＦＰＮＥＭＧＫＬＳＫＩＷＤＬＰＬＤＥＬＨＬＮＦＤＦＫＨＩＧＣＫＡＫＤＩＩＲＦＬＱＱＲＬＫＫＡＶＰＹＮＲＭＫＬＭＩＶＧＮＴＧＳＧＫＴＴＬＬＱＱＬＭＫＴＫＫＳＤＬＧＭＱＳＡＴＶＧＩＤＶＫＤＷＰＩＱＩＲＤＫＲＫＲＤＬＶＬＮＶＷＤＦＡＧＲＥＥＦＹＳＴＨＰＨＦＭＴＱＲＡＬＹＬＡＶＹＤＬＳＫＧＱＡＥＶＤＡＭＫＰＷＬＦＮＩＫＡＲＡＳＳＳＰＶＩＬＶＧＴＨＬＤＶＳＤＥＫＱＲＫＡＣＭＳＫＩＴＫＥＬＬＮＫＲＧＦＰＡＩＲＤＹＨＦＶＮＡＴＥＥＳＤＡＬＡＫＬＲＫＴＩＩＮＥＳＬＮＦＫＩＲＤＱＬＶＶＧＱＬＩＰＤＣＹＶＥＬＥＫＩＩＬＳＥＲＫＮＶＰＩＥＦＰＶＩＤＲＫＲＬＬＱＬＶＲＥＮＱＬＱＬＤＥＮＥＬＰＨＡＶＨＦＬＮＥＳＧＶＬＬＨＦＱＤＰＡＬＱＬＳＤＬＹＦＶＥＰＫＷＬＣＫＩＭＡＱＩＬＴＶＫＶＥＧＣＰＫＨＰＫＧＩＩＳＲＲＤＶＥＫＦＬＳＫＫＲＫＦＰＫＮＹＭＳＱＹＦＫＬＬＥＫＦＱＩＡＬＰＩＧＥＥＹＬＬＶＰＳＳＬＳＤＨＲＰＶＩＥＬＰＨＣＥＮＳＥＩＩＩＲＬＹＥＭＰＹＦＰＭＧＦＷＳＲＬＩＮＲＬＬＥＩＳＰＹＭＬＳＧＲＥＲＡＬＲＰＮＲＭＹＷＲＱＧＩＹＬＮＷＳＰＥＡＹＣＬＶＧＳＥＶＬＤＮＨＰＥＳＦＬＫＩＴＶＰＳＣＲＫＧＣＩＬＬＧＱＶＶＤＨＩＤＳＬＭＥＥＷＦＰＧＬＬＥＩＤＩＣＧＥＧＥＴＬＬＫＫＷＡＬＹＳＦＮＤＧＥＥＨＱＫＩＬＬＤＤＬＭＫＫＡＥＥＧＤＬＬＶＮＰＤＱＰＲＬＴＩＰＩＳＱＩＡＰＤＬＩＬＡＤＬＰＲＮＩＭＬＮＮＤＥＬＥＦＥＱＡＰＥＦＬＬＧＤＧＳＦＧＳＶＹＲＡＡＹＥＧＥＥＶＡＶＫＩＦＮＫＨＴＳＬＲＬＬＲＱＥＬＶＶＬＣＨＬＨＨＰＳＬＩＳＬＬＡＡＧＩＲＰＲＭＬＶＭＥＬＡＳＫＧＳＬＤＲＬＬＱＱＤＫＡＳＬＴＲＴＬＱＨＲＩＡＬＨＶＡＤＧＬＲＹＬＨＳＡＭＩＩＹＲＤＬＫＰＨＮＶＬＬＦＴＬＹＰＮＡＡＩＩＡＫＩＡＤＹＧＩＡＱＹＣＣＲＭＧＩＫＴＳＥＧＴＰＧＦＲＡＰＥＶＡＲＧＮＶＩＹＮＱＱＡＤＶＹＳＦＧＬＬＬＹＤＩＬＴＴＧＧＲＩＶＥＧＬＫＦＰＮＥＦＤＥＬＥＩＱＧＫＬＰＤＰＶＫＥＹＧＣＡＰＷＰＭＶＥＫＬＩＫＱＣＬＫＥＮＰＱＥＲＰＴＳＡＱＶＦＤＩＬＮＳＡＥＬＶＣＬＴＲＲＩＬＬＰＫＮＶＩＶＥＣＭＶＡＴＨＨＮＳＲＮＡＳＩＷＬＧＣＧＨＴＤＲＧＱＬＳＦＬＤＬＮＴＥＧＹＴＳＥＥＶＡＤＳＲＩＬＣＬＡＬＶＨＬＰＶＥＫＥＳＷＩＶＳＧＴＱＳＧＴＬＬＶＩＮＴＥＤＧＫＫＲＨＴＬＥＫＭＴＤＳＶＴＣＬＹＣＮＳＦＳＫＱＳＫＱＫＮＦＬＬＶＧＴＡＤＧＫＬＡＩＦＥＤＫＴＶＫＬＫＧＡＡＰＬＫＩＬＮＩＧＮＶＳＴＰＬＭＣＬＳＥＳＴＮＳＴＥＲＮＶＭＷＧＧＣＧＴＫＩＦＳＦＳＮＤＦＴＩＱＫＬＩＥＴＲＴＳＱＬＦＳＹＡＡＦＳＤＳＮＩＩＴＶＶＶＤＴＡＬＹＩＡＫＱＮＳＰＶＶＥＶＷＤＫＫＴＥＫＬＣＧＬＩＤＣＶＨＦＬＲＥＶＭＶＫＥＮＫＥＳＫＨＫＭＳＹＳＧＲＶＫＴＬＣＬＱＫＮＴＡＬＷＩＧＴＧＧＧＨＩＬＬＬＤＬＳＴＲＲＬＩＲＶＩＹＮＦＣＮＳＶＲＶＭＭＴＡＱＬＧＳＬＫＮＶＭＬＶＬＧＹＮＲＫＮＴＥＧＴＱＫＱＫＥＩＱＳＣＬＴＶＷＤＩＮＬＰＨＥＶＱＮＬＥＫＨＩＥＶＲＫＥＬＡＥＫＭＲＲＴＳＶＥ
Figure 2022536540000180
［０００３３７］ 表３では、「＋」は、１ｎＭ超かつ１００ｎＭ以下のＩＣ５０を指し、「＋＋」は、１００ｎＭ超かつ３００ｎＭ以下のＩＣ５０を指し、「＋＋＋」は、３００ｎＭ超かつ６００ｎＭ以下のＩＣ５０を指し、「＋＋＋＋」は、６００ｎＭ超かつ２０，０００ｎＭ未満のＩＣ５０を指す。
実施例３７．膵管腺癌（ＰＤＡＣ）におけるＵＬＫ阻害剤のインビトロおよびインビボでの評価
［０００３３８］ ＵＬＫ阻害剤は、ＰＤＡＣフラックスアッセイで評価され、Ｔｒｐ５３ｌｏｘ／＋、ＬＳＬ－ＫｒａｓＧ１２Ｄ、Ｒｏｓａ－ｒｔＴＡＬＳＬ、ｐ４８Ｃｒｅ＋）の原発腫瘍に由来する細胞を含む、複数のＰＤＡＣ細胞株のパネルにおける化合物のＩＣ５０は、トラメチニブの非存在下または存在下で、クローン原性２Ｄアッセイおよび３Ｄオルガノイドアッセイを使用して決定される。
［０００３３９］ 単回および複数回の投与後の同系同所性モデルを使用したインビボでのＰＤＡＣ腫瘍におけるフラックスレポーターを使用するオートファージフラックスの阻害が評価される。
［０００３４０］ ＰＤＡＣモデルにおけるＵＬＫ阻害剤の治療有効性は、（ｉ）ＰＤＡＣの腫瘍動態を皮下で評価すること、（ｉｉ）同系モデルの膵臓におけるＰＤＡＣ（ＫＰＣ移植Ｃ５７ブラックマウス）の腫瘍動態を同所性的に評価すること、（ｉｉｉ）ＵＬＫ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤による同系モデルにおける腫瘍増殖動態を評価すること、（ｉｖ）ＰＤＡＣ自所性モデルにおいて前記化合物を評価すること、（ｖ）腫瘍微小環境における組織学的変化を評価すること、（ｖｉ）ＵＬＫ阻害剤による阻害時の腫瘍における免疫細胞浸潤の変化を評価すること、（ｖｉｉ）免疫チェックポイント阻害と組み合わせたＵＬＫ阻害剤の有効性を評価すること、によって評価する。
均等物
［０００３４１］ 具体的な実施形態について論じてきたが、上記の明細書は例示であり、限定するものではない。実施形態の多くの変形が、本明細書の検討によって当業者に明らかになるであろう。開示されるものの全範囲は、特許請求の範囲、均等物の全範囲、および明細書、ならびにかかる変形を参照することによって決定されるべきである。
［０００３４２］ 別段の指示が無い限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分、反応条件などの量を表す全ての数は、全ての場合で用語「約」によって変更されるものとして理解されるべきである。したがって、反対に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、取得されることが求められている所望の特性に応じて変動し得る近似値である。

Claims (89)

  1. 以下によって表される化合物、
    Figure 2022536540000181
     またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体であって、
    式中、Ａは、フェニルおよび、５もしくは６員またはヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｗは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、およびＣ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ２－Ｃ５アルキルからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニル、およびＣ１－Ｃ５アルコキシは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素またはシアノによって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ４は、Ｂ、Ｄ、ＮＲ６Ｒ９、ＮＲ６－（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ－ＮＲ６Ｒ９、Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６Ｒ９、Ｃ（Ｏ）－Ｂ、Ｃ（Ｏ）－Ｄ、およびＣＮからなる群から選択され、
    Ｂは、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＮ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、Ｂは、Ｒ７によって１つ以上の利用可能な炭素上で任意に置換されていてもよく、またＲ９によって利用可能な窒素上で任意に置換されていてもよく、
    Ｄは、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、Ｄは、Ｒ７によって１つ以上の利用可能な炭素上で任意に置換されていてもよく、またＲ９によって利用可能な窒素上で任意に置換されていてもよく、
    Ｒ７の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シアノ、および（Ｃ（Ｒ１０）２）ｈ－ＮＲ６Ｒ９からなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ７が、それらが結合している原子と一緒に結合してオキソを形成し、
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ２－Ｃ５アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ２－Ｃ５アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ１０の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ１０が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ５シクロアルキルを形成し、
    ＲＬは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ならびに
    Figure 2022536540000182
     からなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｕは、ＮまたはＣＲ１３であり、
    Ｖは、酸素、Ｃ（Ｒ３４）２、およびＮＲ６からなる群から選択され、
    ｒは、０、１、または２であり、
    ｑは、１、２、または３であり、
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ１３は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、
    Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ３４が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
    Ｌは、－（Ｃ（Ｒ１０）２）ｍ－であり、
    ｈは、１、２、または３であり、
    ｍは、０、１、２、または３であり、
    ｎは、２、３、または４であり、
    ｐは、２または３であり、
    ただし、ｍが０である場合、Ｒ４は、環ＡにＣ－結合し、ｍが１である場合、Ｒ４は、ＬにＣ－結合し、ｍが２または３である場合、Ｒ４は、ＬにＮ－結合またはＣ－結合し、さらに、ｒが０でありかつｑが１である場合、ＵはＣＲ１３ではなくかつＶはＯではなく、ｒまたはｑが１である場合、ＵはＮではなくかつＶはＯまたはＮＲ６ではない、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
  2. 以下によって表される化合物、
    Figure 2022536540000183
     またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体であって、
    式中、Ｗは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｙは、Ｃ（Ｒ３３）またはＮであり、
    Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、およびＣ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ２－Ｃ５アルキルからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニル、およびＣ１－Ｃ５アルコキシは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素またはシアノによって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ３３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ６アルコキシは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ４は、Ｂ、Ｄ、ＮＲ６Ｒ９、ＮＲ６－（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ－ＮＲ６Ｒ９、Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６Ｒ９、Ｃ（Ｏ）－Ｂ、Ｃ（Ｏ）－Ｄ、およびＣＮからなる群から選択され、
    Ｂは、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＮ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、Ｂは、Ｒ７によって１つ以上の利用可能な炭素上で任意に置換されていてもよく、またＲ９によって利用可能な窒素上で任意に置換されていてもよく、
    Ｄは、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、Ｄは、Ｒ７によって１つ以上の利用可能な炭素上で任意に置換されていてもよく、またＲ９によって利用可能な窒素上で任意に置換されていてもよく、
    Ｒ７の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シアノ、および（Ｃ（Ｒ１０）２）ｈ－ＮＲ６Ｒ９からなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ７が、それらが結合している原子と一緒に結合してオキソを形成し、
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ２－Ｃ５アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ２－Ｃ５アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ１０の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ１０が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ５シクロアルキルを形成し、
    ＲＬが、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、および
    Figure 2022536540000184
     からなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｕは、ＮまたはＣＲ１３であり、
    Ｖは、酸素、Ｃ（Ｒ３４）２、およびＮＲ６からなる群から選択され、
    ｒは、０、１、または２であり、
    ｑは、１、２、または３であり、
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ１３は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、
    Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、各Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ３４が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
    Ｌは、－（Ｃ（Ｒ１０）２）ｍ－であり、
    ｈは、１、２、または３であり、
    ｍは、０、１、２、または３であり、
    ｎは、２、３、または４であり、
    ｐは、２または３であり、
    ただし、ＸおよびＹの両方がＮではなく、ｒが０でありかつｑが１である場合、ＵはＣＲ１３ではなくかつＶはＯではなく、ｒまたはｑが１である場合、ＵはＮではなくかつＶはＯまたはＮＲ６ではない、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
  3. Ｗが、Ｎである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｘが、ＣＨであり、Ｙが、Ｎである、請求項１～３のいずか一項に記載の化合物。
  5. Ｘが、ＣＨであり、Ｙが、Ｃ（Ｒ３３）である、請求項１～３のいずか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ４が、Ｂである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ４が、以下
    Figure 2022536540000185
     からなる群から選択され、式中、ｕは、１、２または３である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ４が、以下
    Figure 2022536540000186
     からなる群から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ４が、以下
    Figure 2022536540000187
     からなる群から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ４が、以下
    Figure 2022536540000188
     からなる群から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ４が、Ｄである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ４が、以下
    Figure 2022536540000189
     からなる群から選択される、請求項１～５または請求項１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｌが、－（ＣＨ２）ｍである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. ｍが、０である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよい、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ１が、ＣＦ３である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ１が、ＣＦ２Ｈである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ１が、クロロ、ブロモおよびフルオロからなる群から選択される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ１が、ブロモである、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ１が、シクロプロピルである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ２が、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、およびＣ２－Ｃ５アルキニルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、およびＣ２－Ｃ５アルキニルが、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよい、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ２が、Ｃ１－２アルキルおよびＣ３－４シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルが、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよい、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. ＲＬが、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、それらの各々が、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよい、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. ＲＬが、シクロブチルである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. ＲＬが、ＮＲ１１Ｒ１２である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
  27. ＲＬが、
    Figure 2022536540000190
     であり、式中、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｕは、ＮまたはＣＲ１３であり、Ｖは、酸素、Ｃ（Ｒ３４）２、およびＮＲ６からなる群から選択され、ｒは、０、１、または２であり、ｑは、１、２、または３であり、Ｒ１３は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ３４が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、ただし、ｒが０でありかつｑが１である場合、ＵはＣＲ１３ではなくかつＶはＯではなく、ｒまたはｑが１である場合、ＵはＮではなくかつＶはＯまたはＮＲ６ではない、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  28. ｎが、３である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. 以下によって表される化合物、
    Figure 2022536540000191
     またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    式中、ｎは、２、３、または４であり、
    Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキル、ならびにハロゲンからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ４は、以下からなる群から選択され、
    Figure 2022536540000192
     Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ７の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ７が、それらが結合している原子と一緒に結合してオキソを形成し、
    ＲＬは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ならびに
    Figure 2022536540000193
     からなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｕは、ＮまたはＣＲ１３であり、
    Ｖは、酸素、Ｃ（Ｒ３４）２、およびＮＲ６からなる群から選択され、
    ｒは、０、１、または２であり、
    ｑは、１、２、または３であり、
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ１３は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、
    Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ３４が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
    ただし、ＸおよびＹの両方がＮではなく、ｒが０であり、ｑが１である場合、ＵはＣＲ１３ではなく、ＶはＯではなく、ｒまたはｑが１である場合、ＵはＮではなく、ＶはＯまたはＮＲ６ではない、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  30. 以下によって表される化合物、
    Figure 2022536540000194
     またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    式中、ｎは，２、３、または４であり、
    Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキル、ならびにハロゲンからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ４は、以下からなる群から選択され、
    Figure 2022536540000195
     Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ７の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ７が、それらが結合している原子と一緒に結合してオキソを形成し、
    ＲＬは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ならびに
    Figure 2022536540000196
     からなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｕは、ＮまたはＣＲ１３であり、
    Ｖは、酸素、Ｃ（Ｒ３４）２、およびＮＲ６からなる群から選択され、
    ｒは、０、１、または２であり、
    ｑは、１、２、または３であり、
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ１３は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、
    Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ３４が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
    ただし、ＸおよびＹの両方がＮではなく、ｒが０であり、ｑが１である場合、ＵはＣＲ１３ではなく、ＶはＯではなく、ｒまたはｑが１である場合、ＵはＮではなく、ＶはＯまたはＮＲ６ではない、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  31. 以下によって表される化合物、
    Figure 2022536540000197
     またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体であって、
    式中、環ＤＤは、以下からなる群から選択され、
    Figure 2022536540000198
     Ｗは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、およびＣ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ２－Ｃ５アルキルからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニル、およびＣ１－Ｃ５アルコキシは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素またはシアノによって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ４は、Ｂ、Ｄ、ＮＲ６Ｒ９、ＮＲ６－（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ－ＮＲ６Ｒ９、Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６Ｒ９、Ｃ（Ｏ）－Ｂ、Ｃ（Ｏ）－Ｄ、およびＣＮからなる群から選択され、
    Ｂは、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＮ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、Ｂは、Ｒ７によって１つ以上の利用可能な炭素上で任意に置換されていてもよく、またＲ９によって利用可能な窒素上で任意に置換されていてもよく、
    Ｄは、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、Ｄは、Ｒ７によって１つ以上の利用可能な炭素上で任意に置換されていてもよく、またＲ９によって利用可能な窒素上で任意に置換されていてもよく、
    Ｒ７の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シアノ、および（Ｃ（Ｒ１０）２）ｈ－ＮＲ６Ｒ９からなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ７が、それらが結合している原子と一緒に結合してオキソを形成し、
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ２－Ｃ５アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ２－Ｃ５アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ１０の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ１０が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ５シクロアルキルを形成し、
    ＲＬは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ならびに
    Figure 2022536540000199
     からなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｕは、ＮまたはＣＲ１３であり、
    Ｖは、酸素、Ｃ（Ｒ３４）２、およびＮＲ６からなる群から選択され、
    ｒは、０、１、または２であり、
    ｑは、１、２、または３であり、
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ１３は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、
    Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ３４が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
    Ｌは、－（Ｃ（Ｒ１０）２）ｍ－であり、
    ｈは、１、２、または３であり、
    ｍは、０、１、２、または３であり、
    ｎは、２、３、または４であり、
    ｐは、２または３であり、
    ただし、ｍが０である場合、Ｒ４は、ピラゾリル環にＣ－結合し、ｍが１である場合、Ｒ４は、ＬにＣ－結合し、ｍが２または３である場合、Ｒ４は、ＬにＮ－結合またはＣ－結合し、さらに、ｒが０でありかつｑが１である場合、ＵはＣＲ１３ではなくかつＶはＯではなく、ｒまたはｑが１である場合、ＵはＮではなくかつＶはＯまたは６ではない、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
  32. Ｗが、Ｎである、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｗが、ＣＨである、請求項３１に記載の化合物。
  34. 環ＤＤが、以下
    Figure 2022536540000200
     からなる群から選択される、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. 環ＤＤが、以下
    Figure 2022536540000201
     からなる群から選択される、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  36. 環ＤＤが、
    Figure 2022536540000202
     である、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  37. 環ＤＤが、
    Figure 2022536540000203
     である、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ｒ４が、Ｄである、請求項３１～３７のいずれか一項に記載の化合物。
  39. Ｒ４が、以下
    Figure 2022536540000204
     からなる群から選択される、請求項３１～３８のいずれか一項に記載の化合物。
  40. Ｒ４が、以下
    Figure 2022536540000205
     からなる群から選択される、請求項３１～３９のいずれか一項に記載の化合物。
  41. Ｒ４が、Ｂである、請求項３１～３７のいずれか一項に記載の化合物。
  42. Ｒ４が、以下
    Figure 2022536540000206
     からなる群から選択され、式中、ｕは、１または２である、請求項３１～３７または請求項４１のいずれか一項に記載の化合物。
  43. Ｒ４が、以下
    Figure 2022536540000207
     からなる群から選択される、請求項３１～３７または請求項４１のいずれか一項に記載の化合物。
  44. Ｒ４が、以下
    Figure 2022536540000208
     からなる群から選択される、請求項３１～３７または請求項４１のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｌが、－（ＣＨ２）ｍ－である、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  46. ｍが、０である、請求項３１～４５のいずれか一項に記載の化合物。
  47. ｍが、２である、請求項３１～４５のいずれか一項に記載の化合物。
  48. ｍが、３である、請求項３１～４５のいずれか一項に記載の化合物。
  49. Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよい、請求項３１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  50. Ｒ１が、ＣＦ３である、請求項３１～４９のいずれか一項に記載の化合物。
  51. Ｒ１が、ＣＦ２Ｈである、請求項３１～４９のいずれか一項に記載の化合物。
  52. Ｒ１が、クロロ、ブロモおよびフルオロからなる群から選択される、請求項３１～４９のいずれか一項に記載の化合物。
  53. Ｒ１が、ブロモである、請求項５２に記載の化合物。
  54. Ｒ１が、シクロプロピルである、請求項３１～４９のいずれか一項に記載の化合物。
  55. Ｒ２が、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、およびＣ２－Ｃ５アルキニルからなる群から選択され、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、およびＣ２－Ｃ５アルキニルが、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよい、請求項３１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  56. Ｒ２が、Ｃ１－２アルキルおよびＣ３－４シクロアルキルからなる群から選択される、請求項３１～５５のいずれか一項に記載の化合物。
  57. Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよい、請求項３１～５６のいずれか一項に記載の化合物。
  58. ＲＬが、シクロブチルである、請求項３１～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  59. ＲＬが、ＮＲ１１Ｒ１２である、請求項３１～５８のいずれか一項に記載の化合物。
  60. ＲＬが、
    Figure 2022536540000209
     であり、式中、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｕは、ＮまたはＣＲ１３であり、Ｖは、酸素、Ｃ（Ｒ３４）２、およびＮＲ６からなる群から選択され、ｒは、０、１、または２であり、ｑは、１、２、または３であり、Ｒ１３は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ３４が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、ただし、ｒが０でありかつｑが１である場合、ＵはＣＲ１３ではなくかつＶはＯではなく、ｒまたはｑが１である場合、ＵはＮではなくかつＶはＯまたはＮＲ６ではない、請求項３１～５９のいずれか一項に記載の化合物。
  61. ｎが、３である、請求項３１～６０のいずれか一項に記載の化合物。
  62. 以下によって表される化合物、
    Figure 2022536540000210
     またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    式中、環ＤＤは、以下からなる群から選択され、
    Figure 2022536540000211
     ｎは、２、３、または４であり、
    Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキル、ならびにハロゲンからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ４は、以下からなる群から選択され、
    Figure 2022536540000212
     Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ７の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ７が、それらが結合している原子と一緒に結合してオキソを形成し、
    ＲＬは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ならびに
    Figure 2022536540000213
     からなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｕは、ＮまたはＣＲ１３であり、
    Ｖは、酸素、Ｃ（Ｒ３４）２、およびＮＲ６からなる群から選択され、
    ｒは、０、１、または２であり、
    ｑは、１、２、または３であり、
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ１３は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、
    Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ３４が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
    Ｌは、－（Ｃ（Ｒ１０）２）ｍ－であり、
    ｍは、０、１、２、または３であり、
    ただし、ｍが０である場合、Ｒ４は、ピラゾリル環にＣ－結合し、ｍが１である場合、Ｒ４は、ＬにＣ－結合し、ｍが２または３である場合、Ｒ４は、ＬにＮ－結合またはＣ－結合し、さらに、ｒが０でありかつｑが１である場合、ＵはＣＲ１３ではなくかつＶはＯではなく、ｒまたはｑが１である場合、ＵはＮではなくかつＶはＯまたはＮＲ６ではない、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  63. 以下によって表される化合物、
    Figure 2022536540000214
     またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    式中、環ＤＤは、以下からなる群から選択され、
    Figure 2022536540000215
     ｎは、２、３、または４であり、
    Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキル、ならびにハロゲンからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ４は、以下からなる群から選択され、
    Figure 2022536540000216
     Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ７の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ７が、それらが結合している原子と一緒に結合してオキソを形成し、
    ＲＬは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ならびに
    Figure 2022536540000217
     からなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｕは、ＮまたはＣＲ１３であり、
    Ｖは、酸素、Ｃ（Ｒ３４）２、およびＮＲ６からなる群から選択され、
    ｒは、０、１、または２であり、
    ｑは、１、２、または３であり、
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ１３は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、
    Ｒ３４の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルから選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ３４が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
    Ｌは、－（Ｃ（Ｒ１０）２）ｍ－であり、
    ｍは、０、１、２、または３であり、
    ただし、ｍが０である場合、Ｒ４は、ピラゾリル環にＣ－結合し、ｍが１である場合、Ｒ４は、ＬにＣ－結合し、ｍが２または３である場合、Ｒ４は、ＬにＮ－結合またはＣ－結合し、さらに、ｒが０でありかつｑが１である場合、ＵはＣＲ１３ではなくかつＶはＯではなく、ｒまたはｑが１である場合、ＵはＮではなくかつＶはＯまたはＮＲ６ではない、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  64. Ｎ－（３－（（５－シクロプロピル－２－（（３－メチル－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－シクロプロピル－２－（（２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－シクロプロピル－２－（（３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピバルアミド、Ｎ－（３－（（５－ブロモ－２－（（２－イソプロピル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－シクロプロピル－２－（（２－イソプロピル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－シクロプロピル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、
    Ｎ－（３－（（２－（（１－（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（１－（２－シアノプロパン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（４－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－クロロ－２－（（２－イソプロポキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－ブロモ－２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－クロロ－２－（（３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－Ｎ－メチルシクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－クロロ－２－（（２－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－Ｎ－メチルシクロブタンカルボキサミド、
    Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（２－（（２－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－クロロ－２－（（２－メチル－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－Ｎ－メチルシクロブタンカルボキサミド、Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（２－（（２－メチル－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（１－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－Ｎ－メチルシクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（１－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（１－（１－イソブチルピペリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－ブロモ－２－（（３－メチル－１－（１－ｄ３－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、
    Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（１－ｄ３－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（４－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（４－メチル－６－モルホリノピリジン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－イソプロピル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－シクロプロピル－２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－ブロモ－２－（（２－シクロプロピル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（４－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）－２－エチルフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、
    Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（５－（ジフルオロメチル）－２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）イソブチルアミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピバルアミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）オキセタン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド、
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    １－メチル－Ｎ－（３－（（２－（（５－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）チアゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）アゼチジン－３－カルボキサミド、１－メチル－Ｎ－（３－（（２－（（５－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）オキサゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）アゼチジン－３－カルボキサミド、１－メチル－Ｎ－（３－（（２－（（４－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）チアゾール－５－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）アゼチジン－３－カルボキサミド、１－メチル－Ｎ－（３－（（２－（（４－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）オキサゾール－５－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）アゼチジン－３－カルボキサミド、１－メチル－Ｎ－（３－（（２－（（５－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）チアゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）アゼチジン－３－カルボキサミド、１－メチル－Ｎ－（３－（（２－（（５－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）オキサゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）アゼチジン－３－カルボキサミド、１－メチル－Ｎ－（３－（（２－（（４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）チアゾール－５－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）アゼチジン－３－カルボキサミド、１－メチル－Ｎ－（３－（（２－（（４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）オキサゾール－５－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）アゼチジン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（３－（（２－（（５－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（５－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）チアゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（５－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）オキサゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（４－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）チアゾール－５－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（４－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）オキサゾール－５－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、
    Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）オキセタン－３－カルボキサミド、１－メチル－Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）アゼチジン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）オキセタン－３－カルボキサミド、１－メチル－Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）アゼチジン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）アゼチジン－１－カルボキサミド、
    １，１－ジメチル－３－（３－（（２－（（３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）尿素、Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（２－（（３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）アゼチジン－１－カルボキサミド、１，１，３－トリメチル－３－（３－（（２－（（３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）尿素からなる群から選択される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、および互変異性体。
  65. 請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
  66. 請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、１つ以上の追加の治療剤、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
  67. 前記組成物が、１つの追加の治療剤を含む、請求項６６に記載の医薬組成物。
  68. 前記追加の治療剤が、ＭＡＰＫＡＰ経路阻害剤である、請求項６６または請求項６７に記載の医薬組成物。
  69. 前記ＭＡＰＫＡＰ経路阻害剤が、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、およびＲａｓ阻害剤からなる群から選択される、請求項６８に記載の医薬組成物。
  70. 前記ＭＥＫ阻害剤が、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項６９に記載の医薬組成物。
  71. 前記ＥＲＫ阻害剤が、ウリキセルチニブ（ｕｌｉｘｅｒｔｉｎｉｂ）、ＳＣＨ７７２９８４、ＬＹ３２１４９９６、ラボキセルチニブ（ｒａｖｏｘｅｒｔｉｎｉｂ）、ＶＸ－１１ｅ、およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項６９に記載の医薬組成物。
  72. 前記ＲＡＦ阻害剤が、ＬＹ３００９１２０、ＬＸＨ２５４、ＲＡＦ７０９、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項６９に記載の医薬組成物。
  73. 前記Ｒａｓ阻害剤が、ＡＭＧ－５１０、ＭＲＴＸ８４９、およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項６９に記載の医薬組成物。
  74. 前記追加の治療剤が、化学療法剤である、請求項６６または請求項６７に記載の医薬組成物。
  75. 前記化学療法剤が、抗チューブリン剤、ビノレルビン、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、５－フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、デシタビン、５－アザシタジン（５－ａｚａ ｃｙｔａｄｉｎｅ）、ゲムシタビン、およびメトトレキサートからなる群から選択される、請求項７４に記載の医薬組成物。
  76. 治療を必要とする患者における腫瘍を治療する方法であって、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を前記患者に投与することを含む、方法。
  77. 治療を必要とする患者におけるがんを治療する方法であって、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を前記患者に投与することを含む、方法。
  78. 前記がんが、消化管間質腫瘍、食道癌、胃癌、黒色腫、神経膠腫、神経膠芽腫、卵巣癌、膀胱癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、骨肉腫、多発性骨髄腫、子宮頸癌、骨に転移するがん、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、および結腸直腸癌からなる群から選択される、請求項７７に記載の方法。
  79. 前記癌が転移性である、請求項７７または請求項７８に記載の方法。
  80. 治療を必要とする患者の、黒色腫、神経膠芽腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、骨肉腫、多発性骨髄腫、子宮頸癌、骨に転移する癌、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、および結腸直腸癌からなる群から選択される障害を治療する方法であって、前記患者に、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
  81. 前記患者に１つ以上の追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項７６～８０のいずれか一項に記載の方法。
  82. 前記追加の治療剤が、ＭＡＰＫＡＰ経路阻害剤である、請求項８１に記載の方法。
  83. 前記ＭＡＰＫＡＰ経路阻害剤が、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、およびＲａｓ阻害剤からなる群から選択される、請求項８２に記載の方法。
  84. 前記ＭＥＫ阻害剤が、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項８３に記載の方法。
  85. 前記ＥＲＫ阻害剤が、ウリキセルチニブ、ＳＣＨ７７２９８４、ＬＹ３２１４９９６、ラボキセルチニブ、ＶＸ－１１ｅ、およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項８３に記載の方法。
  86. 前記ＲＡＦ阻害剤が、ＬＹ３００９１２０、ＬＸＨ２５４、ＲＡＦ７０９、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、およびそれら薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項８３に記載の方法。
  87. 前記Ｒａｓ阻害剤が、ＡＭＧ－５１０、ＭＲＴＸ８４９、およびそれら薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項８３に記載の方法。
  88. 前記追加の治療剤が、化学療法剤である、請求項８３に記載の方法。
  89. 前記化学療法剤が、抗チューブリン剤、ビノレルビン、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、５－フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、デシタビン、５－アザシタジン、ゲムシタビン、およびメトトレキサートからなる群から選択される、請求項８８に記載の方法。
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