CN105017159B - 5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于化学医药领域，具体涉及5‑氟‑2,4‑二取代氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途。本发明提供了一种5‑氟‑2,4‑二取代氨基嘧啶衍生物，其结构如式I所示。本发明还提供了上述5‑氟‑2,4‑二取代氨基嘧啶衍生物的其制备方法及其在制备***药物中的用途。本发明提供的合成路线较短，反应条件简单，产率高，易衍生，且本发明提供的一系列化合物具有较好的抗肿瘤活性和较低的毒性。本发明为制备抗肿瘤药物提供了新的选择。

Description

5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于有机合成药物技术领域，特别涉及5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
激酶是细胞信号转导通路的主要组件，激酶活性异常通常也会导致细胞信号异常，从而导致包括癌症、自身免疫性疾病、糖尿病、炎症等在内的多种疾病的发生。鉴于此，激酶作为一类最重要的疾病治疗靶点，已成为当前研究的热点。
作为激酶家族的重要一员，脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase，Syk)是一种非受体型蛋白酪氨酸激酶，Syk蛋白由N端的2个串联Src同源结构域2(SH2)和C端1个激酶结构域组成。Syk表达于所有造血***细胞，其中B细胞高水平表达，T细胞、血小板和骨髓细胞表达水平较低。Syk功能最早在B细胞受体信号转导过程中被观察到，Syk对祖B细胞发育为前B细胞非常重要，可促使未成熟B细胞进入脾白髓，Syk缺陷可导致成熟B细胞的完全缺失。研究表明，Syk活性异常与肿瘤、自身免疫型疾病、炎症等密切相关，已被列为这些疾病的重要治疗靶标。
另一种激酶家族成员，粘附斑激酶(focal adhesion kinase，FAK)也是一种非受体蛋白酪氨酸激酶。FAK参与了多条细胞信号通路，它是胞内外信号转导的中枢。它可以整合来自胞外的营养、压力、细胞粘着等方面的信号，调节下游分子的活性，控制细胞的代谢、增殖，甚至是细胞的命运。研究表明FAK可以调控细胞的生长、锚定、迁移、恶变和凋亡等过程。FAK在卵巢癌、甲状腺癌、乳腺癌、结直肠癌等多种肿瘤中的蛋白水平均处于高表达或过度活化状态，其高表达在细胞之间及细胞与细胞外基质黏附侵袭中起重要作用，同时与肿瘤细胞生存、周期调控、增殖、凋亡、迁移及肿瘤转移等有密切关系。FAK也被列为重要的肿瘤治疗靶标。
传统针对激酶的药物研发主要关注针对单个激酶的高选择性的激酶抑制剂。但对于肿瘤、自身免疫性疾病等这类复杂疾病，同时靶向多个激酶(例如SYK和FAK)的多靶点药物可能在疗效、避免复发等方面具有更大的优势。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是提供了一种5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物，其结构式如式Ⅰ所示：
其中，R1为取代或未取代的C4～C8的环烷基、C1～C8的烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的芳烷基、所述取代的C4～C8环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的C6～C14芳基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的氨酰基、卤素取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素取代的C1～C4的烷基或C1～C4的氨酰基；R3为-H、卤素、-NH2、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基或卤素取代的C1～C4的烷基；
R2为取代或未取代的C6～C14芳基或取代或未取代的5～14元杂芳基；所述取代的C6～C14芳基或5～14元杂芳基的取代基为-H、卤素、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、取代或未取代的氨酰基或取代或未取代的5～10元杂环烷基；所述取代的氨酰基的取代基为C1～C4的烷基取代的5～10元杂环烷基，所述的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1～3个；所述取代的5～10元杂环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷基取代的羰基或卤素取代的C1～C4的烷基，所述的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1～3个。
优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的氨酰基、卤素取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；R3为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C4的烷基；
R2为取代或未取代的苯基或取代或未取代的6元杂芳基；所述取代的苯基或6元杂芳基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、取代或未取代的氨酰基或取代或未取代的6元杂环烷基；所述取代的氨酰基的取代基为所述取代的6元杂环烷基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、或卤素取代的C1～C4的烷基，所述的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1～3个。
进一步优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H或C1～C4的烷基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CONH2、-CF3、C1～C4的烷基或-OCF3；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的烷基或-OCF3；R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基；
R2为取代或未取代的苯基或取代或未取代的吡啶基；所述取代的苯基或吡啶基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、甲基、甲氧基、或取代或未取代的6元杂环烷基；所述取代的6元杂环烷基的取代基为C1～C4的烷基或所述的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1～3个。
更进一步优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H、甲基、乙基或丙基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CONH2或-CF3；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl或-Br；R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基；
R2为取代或未取代的苯基或取代或未取代的吡啶基；所述取代的苯基或吡啶基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、甲基、甲氧基、
更进一步优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H或甲基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CONH2或-CF3；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl或-Br；R3为-H或甲基；
R2为
最优选的，
R1为
R2为
作为本发明的优选方案，上述5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物中，当R2为时，结构如式Ⅱ所示：
R1为取代或未取代的C4～C8的环烷基、C1～C8的烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的芳烷基、所述取代的C4～C8环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的C6～C14芳基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的氨酰基、卤素取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素取代的C1～C4的烷基或C1～C4的氨酰基；R3为-H、卤素、-NH2、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基或卤素取代的C1～C4的烷基。
优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的氨酰基、卤素取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；R3为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C4的烷基。
进一步优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H或C1～C4的烷基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CONH2、-CF3、C1～C4的烷基或-OCF3；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的烷基或-OCF3；R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基。
更进一步优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H、甲基、乙基或丙基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CONH2或-CF3；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl或-Br；R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基。
更进一步优选的，R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H或甲基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CONH2或-CF3；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl或-Br；R3为-H或甲基。
最优选的，
R1为
作为本发明的优选方案，上述5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物中，当R2为时，结构如式Ⅲ所示：
R1为取代或未取代的C4～C8的环烷基、C1～C8的烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的芳烷基、所述取代的C4～C8环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的C6～C14芳基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的氨酰基、卤素取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素取代的C1～C4的烷基或C1～C4的氨酰基；R3为-H、卤素、-NH2、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基或卤素取代的C1～C4的烷基。
优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的氨酰基、卤素取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；R3为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C4的烷基。
进一步优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H或C1～C4的烷基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CONH2、-CF3、C1～C4的烷基或-OCF3；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的烷基或-OCF3；R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基。
更进一步优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H、甲基、乙基或丙基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CONH2或-CF3；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl或-Br；R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基。
更进一步优选的，R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H或甲基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CONH2或-CF3；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl或-Br；R3为-H或甲基。
最优选的，
R1为
作为本发明的优选方案，上述5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物之功中，当R2为时，结构如式IV所示：
R1为取代或未取代的C4～C8的环烷基、C1～C8的烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的芳烷基、所述取代的C4～C8环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的C6～C14芳基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的氨酰基、卤素取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素取代的C1～C4的烷基或C1～C4的氨酰基；R3为-H、卤素、-NH2、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基或卤素取代的C1～C4的烷基。
优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的氨酰基、卤素取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；R3为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C4的烷基。
进一步优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H或C1～C4的烷基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CONH2、-CF3、C1～C4的烷基或-OCF3；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的烷基或-OCF3；R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基。
更进一步优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H、甲基、乙基或丙基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CONH2或-CF3；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl或-Br；R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基。
更进一步优选的，R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H或甲基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CONH2或-CF3；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl或-Br；R3为-H或甲基。
最优选的，R1为
作为本发明的优选方案，上述5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物中，当R2为时，结构如式V所示：
R1为取代或未取代的C4～C8的环烷基、C1～C8的烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的芳烷基、所述取代的C4～C8环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的C6～C14芳基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的氨酰基、卤素取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素取代的C1～C4的烷基或C1～C4的氨酰基；R3为-H、卤素、-NH2、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基或卤素取代的C1～C4的烷基。
优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的氨酰基、卤素取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；R3为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C4的烷基。
进一步优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H或C1～C4的烷基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CONH2、-CF3、C1～C4的烷基或-OCF3；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的烷基或-OCF3；R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基。
更进一步优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H、甲基、乙基或丙基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CONH2或-CF3；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl或-Br；R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基。
更进一步优选的，R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H或甲基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CONH2或-CF3；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl或-Br；R3为-H或甲基。
最优选的，R1为
作为本发明的优选方案，上述5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物中，当R2为时，结构如式VI所示：
R1为取代或未取代的C4～C8的环烷基、C1～C8的烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的芳烷基、所述取代的C4～C8环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的C6～C14芳基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的氨酰基、卤素取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素取代的C1～C4的烷基或C1～C4的氨酰基；R3为-H、卤素、-NH2、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基或卤素取代的C1～C4的烷基。
优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的氨酰基、卤素取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；R3为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C4的烷基。
进一步优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H或C1～C4的烷基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CONH2、-CF3、C1～C4的烷基或-OCF3；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的烷基或-OCF3；R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基。
更进一步优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H、甲基、乙基或丙基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CONH2或-CF3；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl或-Br；R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基。
更进一步优选的，R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H或甲基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CONH2或-CF3；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl或-Br；R3为-H或甲基。
最优选的，R1为
作为本发明的优选方案，上述5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物证，当R2为时，结构如式VII所示：
R1为取代或未取代的C4～C8的环烷基、C1～C8的烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的芳烷基、所述取代的C4～C8环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的C6～C14芳基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的氨酰基、卤素取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素取代的C1～C4的烷基或C1～C4的氨酰基；R3为-H、卤素、-NH2、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基或卤素取代的C1～C4的烷基。
优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的氨酰基、卤素取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；R3为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C4的烷基。
进一步优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H或C1～C4的烷基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CONH2、-CF3、C1～C4的烷基或-OCF3；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的烷基或-OCF3；R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基。
更进一步优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H、甲基、乙基或丙基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CONH2或-CF3；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl或-Br；R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基。
更进一步优选的，R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H或甲基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CONH2或-CF3；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl或-Br；R3为-H或甲基。
最优选的，R1为
作为本发明的优选方案，上述5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物中，当R2为时，结构如式VIII所示：
R1为取代或未取代的C4～C8的环烷基、C1～C8的烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的芳烷基、所述取代的C4～C8环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的C6～C14芳基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的氨酰基、卤素取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素取代的C1～C4的烷基或C1～C4的氨酰基；R3为-H、卤素、-NH2、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基或卤素取代的C1～C4的烷基。
优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的氨酰基、卤素取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；R3为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C4的烷基。
进一步优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H或C1～C4的烷基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CONH2、-CF3、C1～C4的烷基或-OCF3；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的烷基或-OCF3；R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基。
更进一步优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H、甲基、乙基或丙基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CONH2或-CF3；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl或-Br；R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基。
更进一步优选的，R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H或甲基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CONH2或-CF3；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl或-Br；R3为-H或甲基。
最优选的，R1为
作为本发明的优选方案，上述5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物中，当R2为时，结构如式IX所示：
R1为取代或未取代的C4～C8的环烷基、C1～C8的烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的芳烷基、所述取代的C4～C8环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的C6～C14芳基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的氨酰基、卤素取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素取代的C1～C4的烷基或C1～C4的氨酰基；R3为-H、卤素、-NH2、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基或卤素取代的C1～C4的烷基。
优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的氨酰基、卤素取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；R3为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C4的烷基。
进一步优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H或C1～C4的烷基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CONH2、-CF3、C1～C4的烷基或-OCF3；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的烷基或-OCF3；R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基。
更进一步优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H、甲基、乙基或丙基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CONH2或-CF3；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl或-Br；R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基。
更进一步优选的，R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H或甲基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CONH2或-CF3；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl或-Br；R3为-H或甲基。
最优选的，R1为
作为本发明的优选方案，上述5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物中，当R2为时，结构如式X所示：
R1为取代或未取代的C4～C8的环烷基、C1～C8的烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的芳烷基、所述取代的C4～C8环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的C6～C14芳基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的氨酰基、卤素取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素取代的C1～C4的烷基或C1～C4的氨酰基；R3为-H、卤素、-NH2、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基或卤素取代的C1～C4的烷基。
优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的氨酰基、卤素取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；R3为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C4的烷基。
进一步优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H或C1～C4的烷基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CONH2、-CF3、C1～C4的烷基或-OCF3；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的烷基或-OCF3；R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基。
更进一步优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H、甲基、乙基或丙基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CONH2或-CF3；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl或-Br；R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基。
更进一步优选的，R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H或甲基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CONH2或-CF3；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl或-Br；R3为-H或甲基。
最优选的，R1为
上述5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物中，包括以下化合物：
5-氟-N4-(2-甲基环己胺)-N2-(3,4,5-三甲氧基苯胺)嘧啶-2,4-二胺、N6-(5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯胺)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4,6-二胺、N4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-氟-N2-(3,4,5-三甲氧基苯胺)嘧啶-2,4-二胺、5-氨基-6-(5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯胺)嘧啶-4-氨基)-3,4-二氢喹啉酮、N4-(3,4-二氟苯基)-5-氟-N2-(3,4,5-三甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺、4-氯-2-(5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯胺)嘧啶-4-氨基)苯甲酰胺、5-(5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯胺)嘧啶-4-氨基)-1H-苯并咪唑酮、3-(5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯胺)嘧啶-4-氨基)苯甲酰胺、4-氯-2-(5-氟-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶-4-氨基)苯甲酰胺、N6-(5-氟-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4,6-二胺、3-(5-氟-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶-4-氨基)苯甲酰胺。
本发明所解决的第二个技术问题是提供上述5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物的制备方法，合成路线如下所示：
a、2,4-二氯-5-氟嘧啶(1)与不同取代的脂肪胺或者芳香胺在弱碱性催化剂的催化下反应得到化合物(2)；
其中，溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲苯、甲苯、乙腈中的任意一种，催化剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺中的任意一种；反应温度为0℃～120℃；反应时间为0.5～12h；
b、将化合物(2)与不同取代的芳香胺(H2N-R2)在酸或者碱催化下，反应得到化合物(3)；
其中，酸为浓盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的任意一种；碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种；溶剂为四氢呋喃、丙酮、丁酮、异丙醇、正丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环中的任意一种；反应温度为45℃～125℃；反应时间为6h～16h；
R1为取代或未取代的C4～C8的环烷基、C1～C8的烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的芳烷基、所述取代的C4～C8环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的C6～C14芳基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的氨酰基、卤素取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素取代的C1～C4的烷基或C1～C4的氨酰基；R3为-H、卤素、-NH2、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基或卤素取代的C1～C4的烷基；
R2为取代或未取代的C6～C14芳基或取代或未取代的5～14元杂芳基；所述取代的C6～C14芳基或5～14元杂芳基的取代基为-H、卤素、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、取代或未取代的氨酰基或取代或未取代的5～10元杂环烷基；所述取代的氨酰基的取代基为C1～C4的烷基取代的5～10元杂环烷基，所述的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1～3个；所述取代的5～10元杂环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷基取代的羰基或卤素取代的C1～C4的烷基，所述的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1～3个。
本发明所解决的第三个技术问题是提供上述的5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物制备***、自身免疫性疾病或炎症药物中的用途。
本发明所解决的第四个技术问题是提供上述的5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物的前药或水合物。所述的前药是上述化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明所解决的第五个技术问题是提供上述的5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
本发明还提供了制备上述5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物时使用的中间体，结构如XI所示：
R1为取代或未取代的C4～C8的环烷基、C1～C8的烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的芳烷基、所述取代的C4～C8环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的C6～C14芳基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的氨酰基、卤素取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素取代的C1～C4的烷基或C1～C4的氨酰基；R3为-H、卤素、-NH2、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基或卤素取代的C1～C4的烷基。
优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的氨酰基、卤素取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；R3为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C4的烷基。
进一步优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H或C1～C4的烷基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CONH2、-CF3、C1～C4的烷基或-OCF3；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的烷基或-OCF3；R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基。
更进一步优选的，
R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H、甲基、乙基或丙基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CONH2或-CF3；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl或-Br；R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基。
更进一步优选的，R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H或甲基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CONH2或-CF3；所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl或-Br；R3为-H或甲基。
最优选的，
R1为
本发明还提供了制备上述5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物时使用的中间体，结构如XII所示：
R2为取代或未取代的C6～C14芳基或取代或未取代的5～14元杂芳基；所述取代的C6～C14芳基或5～14元杂芳基的取代基为-H、卤素、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、取代或未取代的氨酰基或取代或未取代的5～10元杂环烷基；所述取代的氨酰基的取代基为C1～C4的烷基取代的5～10元杂环烷基，所述的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1～3个；所述取代的5～10元杂环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷基取代的羰基或卤素取代的C1～C4的烷基，所述的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1～3个。
优选的，R2为取代或未取代的苯基或取代或未取代的6元杂芳基；所述取代的苯基或6元杂芳基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、取代或未取代的氨酰基或取代或未取代的6元杂环烷基；所述取代的氨酰基的取代基为所述取代的6元杂环烷基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、或卤素取代的C1～C4的烷基，所述的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1～3个。
进一步优选的，R2为取代或未取代的苯基或取代或未取代的吡啶基；所述取代的苯基或吡啶基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、甲基、甲氧基、或取代或未取代的6元杂环烷基；所述取代的6元杂环烷基的取代基为C1～C4的烷基或所述的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1～3个。
更进一步优选的，
R2为取代或未取代的苯基或取代或未取代的吡啶基；所述取代的苯基或吡啶基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、甲基、甲氧基、
最优选的，R2为
本发明所制备的化合物是能够同时靶向多个激酶(例如SYK和FAK)的多靶点药物，因此在疗效、避免复发等方面具有更大的优势。
附图说明
图1RAMOS模型中不同组别的肿瘤生长曲线；
图2HBL-1模型中不同组别的肿瘤生长曲线。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行更进一步阐述，但不是对本发明的限制；凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1、中间体2-氯-5-氟-N-(2-甲基环己胺)嘧啶-4-胺(2a-1)的合成
将2,4-二氯-5-氟-嘧啶(1.67g，10mmol)和催化量的N,N-二异丙基乙胺(DIEA)溶解于150ml的二氯甲烷中，冰水浴条件下将2-甲基环己胺(1.13g，10mmol)的二氯甲烷溶液缓慢滴入以上溶液中，反应0.5小时后停止反应，用水萃取两次，有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏，残留物经柱层析(洗脱剂为石油醚︰乙酸乙酯＝10︰1)纯化后得产物，产率：68％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.064(s,1H),7.74(d,J＝6.8Hz,1H),4.09(s,1H),2.05(s,1H),1.69-1.47(m,6H),1.33(s,2H),0.84(d,J＝4.8Hz,3H)ppm。
实施例2、中间体2-氯-5-氟-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺)嘧啶-4-胺(2a-2)的合成
将2,4-二氯-5-氟-嘧啶(1.67g，10mmol)，4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(1.96g，10mmol)和催化量的N,N-二异丙基乙胺(DIEA)溶解于100ml的乙醇溶液中，反应回流过夜，停止反应后减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析(洗脱剂为石油醚︰乙酸乙酯＝7︰1)纯化后得产物，产率：78％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.37(s,1H),8.43(d，J＝3.6Hz,1H),8.33(d,J＝2.4Hz,1H),8.06(dd,J＝8.0Hz，J＝2.4Hz，1H),7.75(d,J＝9.2Hz,1H)ppm。
实施例3、5-氟-N4-(2-甲基环己胺)-N2-(3,4,5-三甲氧基苯胺)嘧啶-2,4-二胺(3a-1)的合成
将2-氯-5-氟-N-(2-甲基环己胺)嘧啶-4-胺(2a-1，280mg，1.2mmol)和3,4,5-三甲氧基苯胺(221mg，1.25mmol)和催化量的N,N-二异丙基乙胺(DIEA)溶于50mL的正丁醇中，将以上反应体系置于100℃下反应过夜，停止反应，减压蒸馏除去溶剂后残留物经柱层析(洗脱剂为石油醚︰乙酸乙酯＝4︰1)纯化后得产物，产率：94％；纯度：99％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.86(s,1H),7.86(s,1H),7.12(s,2H),6.83(d,J＝6.4Hz,2H),4.30(s,1H),3.74(s,6H),3.60(s,3H),2.00(s,1H),1.73-1.65(m,2H),1.51-1.47(m,4H),1.33(s,2H),0.86(d,J＝4.8Hz,3H)ppm；LCMS m/z:391.2[M+H].
实施例4、N6-(5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯胺)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4,6-二胺(3a-2)的合成
将4-硝基-2-氰基苯胺(1.6g，10mmol)和一定量的丙酮溶与无水甲苯中，冰水浴条件下将四氯化锡(1.2ml，10mmol)缓慢滴加入上述反应液中，然后将这个反应液回流反应4.5h。停止反应后，冷却至室温过程中有大量固体析出，抽滤固体，用少量***洗涤后得2-甲基-6-硝基-4-氨基喹啉。接着，用还原铁粉在氯化铵催化下将硝基还原为氨基，再在N,N-二异丙基乙胺(DIEA)催化下与2,4-二氯-5-氟嘧啶在回流条件下的乙醇中反应过夜，抽滤反应中析出的固体得2a-3。最后用中间体2a-3与3,4,5-三甲氧基苯胺按3a-1的合成方法得最终产物，总产率：46％；纯度：99％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.42(s,1H),9.08(s,1H),8.31(s,1H),8.10(d,J＝4.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(s,2H),6.44(s,3H),3.56(s,3H),3.48(s,6H),2.41(s,3H)ppm；LCMS m/z:451.2[M+H].
实施例5、N4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-氟-N2-(3,4,5-三甲氧基苯胺)嘧啶-2,4-二胺(3a-3)的合成
用中间体(2a-2)与3,4,5-三甲氧基苯胺按化合物(3a-1)的合成方法合成最终产物(3a-3)，产率82％、纯度98％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.76(s,1H),9.18(s,1H),8.32(d,J＝7.2Hz,2H),8.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(s,1H),3.63(s,6H),3.61(s,3H)ppm。
实施例6、5-氨基-6-(5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯胺)嘧啶-4-氨基)-3,4-二氢喹啉酮(3a-4)的合成
将合成的中间体5-氨基-6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-氨基)-3,4-二氢喹啉酮(850mg，2.7moml)与3,4,5-三甲氧基苯胺(586mg，3.1mol)在催化量的盐酸催化下于正丁醇溶剂110℃下反应8小时，TLC检测反应进度，待反应完毕后停止反应，减压蒸馏除去溶剂后用水和乙酸乙酯萃取3次，有机层用无水硫酸镁干燥后减压蒸馏除去溶剂后乙醇和石油醚重结晶得产物，两步总产率64％、纯度99％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.28(s,1H),9.02(s,1H),8.93(s,1H),8.01(d,J＝4.0Hz,1H),7.02(s,2H),6.91(s,1H),6.83(s,1H),5.05(br s,2H),3.59(d,J＝3.2Hz,9H),2.71(t,J＝6.8Hz,2H),2.38(t,J＝6.8Hz,2H)ppm；LCMS m/z:455.2[M+H].
实施例7、N4-(3,4-二氟苯基)-5-氟-N2-(3,4,5-三甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺(3a-5)的合成
用合成的中间体2-氯-N-(3,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-4-胺和3,4,5-三甲氧基苯胺按照终产物(3a-1)的合成方法合成3a-5，两步总产率61％、纯度99％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.43(s,1H),9.60(s,1H),8.20(d,J＝5.2Hz,1H),7.40-7.35(m,2H),7.17(s,1H),6.83(s,2H),4.65(d,J＝5.2Hz,2H),3.65(s,6H),3.63(s,3H)ppm；LCMS m/z:421.1[M+H].
实施例8、4-氯-2-(5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯胺)嘧啶-4-氨基)苯甲酰胺(3a-6)的合成
利用合成的中间体4-氯-2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-氨基)苯胺(300mg，1.0mmol)和3,4,5-三甲氧基苯胺(450mg，1.75mmol)，在催化量的盐酸下余95℃DMF下反应6小时，TLC检测反应液，待反应完毕后停止反应，用大量的水和乙酸乙酯萃取3次后，有机层经无水硫酸镁干燥后，加压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析(洗脱剂为二氯甲烷︰甲醇＝70︰1)纯化后再经乙醇和石油醚重结晶后得产物，两步总产率66％、纯度98％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.96(s,1H),9.24(s,1H),8.92(d,J＝9.2Hz,1H),8.44(s,1H),8.19(d,J＝2.8Hz,1H),7.95-7.91(m,2H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.06(s,2H),3.71(s,6H),3.63(s,3H)ppm；LCMS m/z:448.1[M+H].
实施例9、5-(5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯胺)嘧啶-4-氨基)-1H-苯并咪唑酮(3a-7)的合成
利用合成的中间体5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-氨基)-1H-苯并咪唑酮和3,4,5-三甲氧基苯胺按终产物(3a-1)的合成方法合成4a-7，两步总产率64％、纯度99％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.54(s,1H),10.51(s,1H),9.17(s,1H),8.94(s,1H),8.04(s,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.03(s,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),3.57(s,3H),3.52(s,6H)ppm；LCMS m/z:427.1[M+H].
实施例10、3-(5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯胺)嘧啶-4-氨基)苯甲酰胺(3a-8)的合成
将合成的中间体3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-氨基)苯甲酰胺(600mg，2.26mmol)，3,4,5-三甲氧基苯胺(600mg，3.2mmol)和崔化量的浓盐酸溶于45ml的DMF中，将以上反应液置于100℃下反应过夜后用水和乙酸乙酯萃取3次后，有机层经减压蒸馏后残留物经柱层析(洗脱剂为二氯甲烷︰甲醇＝70︰1)纯化后得终产物，两步总产率68％、纯度98％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.45(s,1H),9.06(s,1H),8.12(d,J＝3.6Hz,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.88(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.33(m,2H),7.03(s,2H),3.39(s,9H)ppm；LCMS m/z:413.1[M+H].
实施例11、4-氯-2-(5-氟-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶-4-氨基)苯甲酰胺(3a-9)的合成
利用合成的中间体4-氯-2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-氨基)苯胺(300mg，1.0mmol)与4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(384mg，2.0mmol)在浓盐酸催化下，按3a-6的合成方法合成3a-9，两步总产率32％、纯度98％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.91(s,1H),9.09(s,1H),8.89(d,J＝8.8Hz,1H),8.43(s,1H),8.13(d,J＝2.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.51-7.45(m,3H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),3.08(s,4H),2.46(s,4H),1.99(s,3H)ppm；LCMS m/z:456.1[M+H].
实施例12、N6-(5-氟-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4,6-二胺(3a-10)的合成
利用合成的2a-3(300mg，1.0mmol)与4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(384mg，2.0mmol)在浓盐酸催化下，按3a-6的合成方法合成3a-10，两步总产率64％、纯度98％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.34(s,1H),8.93(s,1H),8.35(s,1H),8.04(d,J＝3.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,2H),6.70(d,J＝8.4Hz,2H)6.47(d,J＝8.8Hz,3H)ppm；LCMS m/z:458.2[M+H].
实施例13、3-(5-氟-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶-4-氨基)苯甲酰胺(3a-11)的合成
利用合成的中间体3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-氨基)苯甲酰胺与4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺在浓盐酸催化下，按3a-6的合成方法合成3a-11，两步总产率45％、纯度98％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.40(s,1H),8.93(s,1H),8.08-8.06(m,2H),7.91(s,2H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.41-7.37(m,2H),6.79(d,J＝8.8Hz,2H),3.02(s,4H),2.44(s,4H),1.99(s,3H)ppm；LCMS m/z:422.2[M+H].
药学实验部分
1、本发明5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物的激酶抑制活性测试
本实验的目的是检测本发明化合物对体外激酶的抑制活性，采用的方法为同位素标记法(标记ATP上的γ磷酸基团)。本实验分别对粘附斑激酶(FAK)、脾酪氨酸激酶(SYK)、人蛋白激酶Bα(PKBα)、SRC、Axl、细胞周期依赖性激酶2(CDK2)/细胞周期素E(cyclinE)、EphA3、***-1受体(IGF-1R)、两面神激酶2(JAK2)、血管内皮生长因子(KDR)、Lyn、Met、丙酮酸激酶2(Pyk2)、磷脂酰肌醇3激酶p110α/p85α(PI3K(p110α/p85α))等激酶进行体外活性抑制测试。受试化合物的激酶抑制活性用IC50(半数抑制浓度)或受试化合物在10μM浓度下对激酶活性的抑制率来表示。IC50值可通过受试化合物在一系列不同浓度下对激酶活性的抑制率计算而获得。
1)实验材料：
20mM3-(N-吗啉基)丙磺酸(MOPS)；1mM乙二胺四乙酸(EDTA)；0.01％布里杰35(Brij-35)；5％甘油(Glycerol)；0.1％巯基乙醇(mercaptoethanol)；1mg/mL的牛血清白蛋白(BSA)；10mM的二氯化锰溶液(MnCl2)；
100μM EEEEYEEEEEEYYIIEEEEEEYEEEEEEYYEEEEEEKKKK (FAK的底物)
0.1mg/mL poly(Glu,Tyr)4:1 (SYK的底物)
30μM GRPRTSSFAEGKK (PKBα的底物)
500mM GGEEEEYFELVKKKK (SRC的底物)
250μM KKSRGDYMTMQIG (Axl的底物)
0.1mg/mL histone H1 (CDK2/cyclinE的底物)
0.1mg/mL poly(Glu,Tyr)4:1 (EphA3的底物)
250μM KKKSPGEYVNIEFG (IGF-1R的底物)
100μM KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC (JAK2的底物)
250μM KKKSPGEYVNIEFG (KDR的底物)
0.1mg/mL poly(Glu,Tyr)4:1 (Lyn的底物)
250μM GGMEDIYFEFMGGKKK (MET的底物)
0.1mg/mL poly(Glu,Tyr)4:1 (Pyk2的底物)
10μM phosphatidylinositol4,5-bisphosphate (PI3Kinase(p110α/p85α)的底物)
10mM的醋酸镁和γ-33P-ATP溶液；终止缓冲液(3％磷酸盐缓冲液)；洗涤缓冲液(75mM的磷酸盐溶液)；甲醇(methanol)；Filtermat A膜；粘附斑激酶(FAK)、脾酪氨酸激酶(SYK)、人蛋白激酶Bα(PKBα)、SRC、Axl、细胞周期依赖性激酶2(CDK2)/细胞周期素E(cyclinE)、EphA3、***-1受体(IGF-1R)、两面神激酶2(JAK2)、血管内皮生长因子(KDR)、Lyn、Met、丙酮酸激酶2(Pyk2)、磷脂酰肌醇3激酶p110α/p85α(PI3K(p110α/p85α))等激酶，受试化合物。
2)实验方法：
在一个反应管中，依次加入缓冲液(8mM MOPS,pH7.0,0.2mM EDTA,10mM MnCl2)，待测激酶(5-10mU)(FAK、SYK、PKBα、SRC、Axl、CDK2/cyclinE、EphA3、IGF-1R、JAK2、KDR、Lyn、Met、Pyk2、PI3Kinase(p110α/p85α))待测激酶的底物(参考实验材料)，以及10mM的醋酸镁和γ33P-ATP溶液，不同浓度的受试化合物。反应以加入MgATP为起始，在室温下孵育40分钟。最终用5μL的3％磷酸盐缓冲液终止反应，并把10μL的反应液滴定到Filtermat A膜上，用75mM的磷酸盐溶液洗三次，每次5分钟，再用甲醇洗一次。最后干燥Filtermat A膜并对其进行闪烁计数，闪烁计数值的大小反映了底物被磷酸化的程度，从而可以表征激酶活性被抑制情况。
3)实验结果：
通过以上实验方法，测试了本发明中的化合物分别针对FAK、SYK、PKBα、SRC、Axl、CDK2/cyclinE、EphA3、IGF-1R、JAK2、KDR、Lyn、Met、Pyk2、PI3Kinase(p110α/p85α)激酶的抑制活性。
表1给出了受试化合物对部分激酶的抑制活性的IC50值。
表2给出了部分受试化合物3a-9在10μM的浓度下分别对PKBα、SRC、Axl、CDK2/cyclinE、EphA3、IGF-1R、JAK2、KDR、Lyn、Met、Pyk2、PI3Kinase(p110α/p85α)等激酶活性的抑制率(％)。
表1.受试化合物对部分激酶的抑制活性
表2.受试化合物3a-9在10μM的浓度下对多种激酶活性的抑制率
测试激酶 受试化合物在10μM的浓度下对激酶活性的抑制率(％)
Axl 100
CDK2/cyclinE 83
EphA3 81
IGF-1R,activated 100
JAK2 100
KDR 100
Lyn 100
Met 100
PKBα 69
Pyk2 99
Src(1-530) 100
PI3Kinase 41
实验结果表明，受试化合物不仅对SYK、FAK具有较强的抑制活性，受试化合物也对PKBα、SRC、Axl、CDK2/cyclinE、EphA3、IGF-1R、JAK2、KDR、Lyn、Met、Pyk2激酶具有良好的抑制活性。
2、本发明5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物的体外人肿瘤细胞增殖抑制实验
本实验的目的是检测本发明化合物对体外人肿瘤细胞增殖抑制活性，采用的方法为MTT(四甲基偶氮唑盐)比色法。
1)实验材料：
主要试剂：RPMI-1640、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司(InvitrogenCorporation，USA)，IMDM培养基购自ATCC(American Type Culture Collection)。四甲基偶氮唑盐(MTT)、二甲基亚砜(DMSO)为Sigma公司(USA)产品。XXX系列衍生物由发明人合成，体外实验时用100％DMSO配制成10mM储存液，置-20℃冰箱避光保存备用，临用时用完全培养液稀释至所需浓度。
细胞系及培养：本实验所用的人B细胞淋巴瘤细胞株Ramos，Raji，大B细胞淋巴瘤细胞株LY-10、HBL-1、LY-1、SuDHL-6，T细胞淋巴瘤细胞株Jurkat，人胰腺癌细胞株panc-1、HPAC、Miapaca-2、CFPAC-1，人乳腺癌细胞株MDA-MB-231、MCF-7/ADR，人肺癌细胞株A549、H358，人白血病细胞株MV4-11，人肝癌细胞株Huh7、PLC/PRF/5，人黑色素瘤细胞株A2058、UACC62等均购于美国ATCC(American type culture collection)，由本实验室保存。以上所有人B细胞淋巴瘤细胞株、大B细胞淋巴瘤细胞株、T细胞淋巴瘤细胞株用含10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的RPMI-1640完全培养基在5％CO2、37℃条件下培养。其余细胞株使用含10％胎牛血清(MV4-11细胞为20％)、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的DMEM完全培养基在5％CO2、37℃条件下培养。
2)实验方法：
用完全细胞培养液调整细胞浓度为1～2×104个/mL的细胞悬液，接种于96孔板，每孔200μl细胞悬液，培养过夜。次日，吸弃上清(悬浮细胞离心后吸取上清)，然后分别用梯度浓度的受试化合物处理细胞。同时设不含药物的阴性对照组和等体积的溶剂对照组，DMSO浓度为0.1％，每个剂量组设3个复孔，在37℃，5％CO2条件下培养。72小时后，每孔加入浓度为5mg/mL的MTT试剂20μl，再培养2-4h后，弃上清，每孔再加入DMSO150μL，振荡混匀15min，用酶标仪(λ＝570nm)测定吸光度(A)值(A值与活细胞数成正比)，取其平均值。相对细胞增殖抑制率＝(对照组A570-实验组A570)/对照组A570×100％。实验至少重复3次。实验数据用均数表示，数据统计资料采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。以下各化合物对细胞增殖抑制作用均用IC50或抑制率表示。
3)实验结果：
采用以上方法，对人B细胞淋巴瘤细胞株Ramos，Raji，大B细胞淋巴瘤细胞株LY-10、HBL-1、LY-1、SuDHL-6，T细胞淋巴瘤细胞株Jurkat，人胰腺癌细胞株panc-1、HPAC、Miapaca-2、CFPAC-1，人乳腺癌细胞株MDA-MB-231、MCF-7/ADR，人肺癌细胞株A549、H358，人白血病细胞株MV4-11，人肝癌细胞株Huh7、PLC/PRF/5，人黑色素瘤细胞株A2058、UACC62等进行了增殖抑制活性测试。
表3.受试化合物对各种细胞株的增殖抑制活性(IC50:μg/ml)
受试化合物 3a-6 3a-11 3a-9 3a-10
A549 - ≈0.35 <0.04 1.423
H358 - 0.65 ≈0.1 1.564
MV4-11 - 0.01531 0.002641 0.002134
Huh7 - 0.17 <0.04 0.23
PLC/PRF/5 - 1.25-2.5 0.24 2
A2058 - 1.1 0.04 0.9803
UACC62 - 0.37 0.04 1.282
Miapaca-2 - 1.53 0.034 3.12
PANC-1 - 3.61 0.23 >10
HBL-1 1.407 4.619 0.4644 0.8576
OCI-LY10 3.3-10 2.447 0.1 1.577
MDA-MB-231 >10 1.1 0.1072 1.011
MCF-7/ADR 3.3-10 >10 1.1-3.3 >10
RAJI 1.1-3.3 3.3-10 0.8908 2.547
CFPAC-1 >10 >10 3.3 10
SW1990 3.3 10 0.3-1 3.3
HPAC >10 >10 >10 3.3
SMMC7721 >10 10 1 3.3-10
SuDHL-6 1.1-3.3 3.254 0.4098 0.9155
RAMOS 0.1562 0.1379 0.03 0.5693
LY-1 >10 3.3-10 0.7311 1.529
结果表明，受试化合物3a-9对RAMOS细胞具有很强的抑制活性，受试化合物对其它肿瘤细胞株包括A549、Huh7，MV4-11等也具有抑制活性。
3、化合物3a-9体内抗B细胞淋巴瘤Ramos肿瘤模型实验
本实验的目的是检测本发明化合物的体内抗肿瘤效果。本实验使用Balb/C小鼠皮下人淋巴瘤肿瘤模型，测试发明化合物3a-9的体内抗肿瘤活性。所用细胞株为B细胞淋巴瘤细胞株Ramos。以正在进行抗B细胞淋巴瘤在研药物R788为阳性对照。
1)实验材料：
IMDM、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司(Invitrogen Corporation，USA)，IMDM培养基购自ATCC(American Type Culture Collection)，人B细胞淋巴瘤细胞株RAMOS购于美国ATCC公司，Balb/C小鼠购于中国北京维通利华生物科技股份有限公司。R788购自中国上海瀚香生物技术有限公司。
2)实验方法：
使用6～8周龄BALB/C小鼠，按照约8×106个/0.1mL/只RAMOS细胞浓度接种于小鼠皮下后肋部，待肿瘤长到200～300mm3后(约15天)，小鼠分组(n＝8)并开始灌胃口服给药。
实验分组：药物溶剂对照组(5％DMSO+25％PEG-400+75％水)；
化合物3a-9：40mg/kg q.d.；
化合物3a-9：20mg/kg q.d.；
阳性对照R788：80mg/kg q.d.；
各组药物溶解于5％DMSO+25％PEG-400+70％水。
观察指标：每天测量一次小鼠体重及肿瘤长径、短径并计算肿瘤体积(length×width2×0.5)，观察有无腹泻，抽搐，皮疹，体重明显降低等反应。
3)实验结果：
实验结果表明，受试化合物3a-9对B细胞淋巴瘤细胞株Ramos具有明显的体内生长抑制作用，在每天20mg/kg及以上剂量下，可以明显抑制肿瘤生长或完全消退肿瘤，并表现出优于阳性对照(R788)的抑制效果。给药过程中未发现小鼠出现体重降低、皮疹、腹泻等不良反应，表明在测试剂量下，受试化合物3a-9在给药剂量范围内毒性很低。
4、化合物3a-9体内抗B细胞淋巴瘤HBL-1肿瘤模型实验
本实验的目的是检测本发明化合物的体内抗肿瘤效果。本实验使用Balb/C小鼠皮下人淋巴瘤肿瘤模型，测试发明化合物3a-9的体内抗肿瘤活性。所用细胞株为大B细胞淋巴瘤细胞株HBL-1。以正在进行抗大B细胞淋巴瘤在研药物R788为阳性对照。
1)实验材料：
IMDM、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司(Invitrogen Corporation，USA)，IMDM培养基购自ATCC(American Type Culture Collection)，人B细胞淋巴瘤细胞株RAMOS购于美国ATCC公司，Balb/C小鼠购于中国北京维通利华生物科技股份有限公司。R788购自中国上海瀚香生物技术有限公司。
2)实验方法：
使用6～8周龄BALB/C小鼠，按照约8×106个/0.1mL/只HBL-1细胞浓度接种于小鼠皮下后肋部，待肿瘤长到200～300mm3后(约15天)，小鼠分组(n＝8)并开始灌胃口服给药。
实验分组：药物溶剂对照组(5％DMSO+25％PEG-400+75％水)；
化合物3a-9：40mg/kg q.d.；
化合物3a-9：20mg/kg q.d.；
阳性对照R788：80mg/kg q.d.；
各组药物溶解于5％DMSO+25％PEG-400+70％水。
观察指标：每天测量一次小鼠体重及肿瘤长径、短径并计算肿瘤体积(length×width2×0.5)，观察有无腹泻，抽搐，皮疹，体重明显降低等反应。
3)实验结果：
实验结果表明，受试化合物3a-9对B细胞淋巴瘤细胞株HBL-1具有明显的体内生长抑制作用，在每天40mg/kg及以上剂量下，可以明显抑制肿瘤生长或完全消退肿瘤，并表现出优于阳性对照(R788)的抑制效果。给药过程中未发现小鼠出现体重降低、皮疹、腹泻等不良反应，表明在测试剂量下，受试化合物3a-9在给药剂量范围内毒性很低。
本发明所制备的化合物均检测了其对粘附斑激酶(FAK)、脾酪氨酸激酶(SYK)、人蛋白激酶Bα(PKBα)、SRC、Axl、细胞周期依赖性激酶2(CDK2)/细胞周期素E(cyclinE)、EphA3、***-1受体(IGF-1R)、两面神激酶2(JAK2)、血管内皮生长因子(KDR)、Lyn、Met、丙酮酸激酶2(Pyk2)、磷脂酰肌醇3激酶p110α/p85α(PI3K(p110α/p85α))等激酶的抑制效果，同时也检测了所制备的化合物对人B细胞淋巴瘤细胞株Ramos，Raji，大B细胞淋巴瘤细胞株LY-10、HBL-1、LY-1、SuDHL-6，T细胞淋巴瘤细胞株Jurkat，人胰腺癌细胞株panc-1、HPAC、Miapaca-2、CFPAC-1，人乳腺癌细胞株MDA-MB-231、MCF-7/ADR，人肺癌细胞株A549、H358，人白血病细胞株MV4-11，人肝癌细胞株Huh7、PLC/PRF/5，人黑色素瘤细胞株A2058、UACC62等增殖抑制活性测试，部分数据见上述表1、2和3。结果显示，本发明制备的化合物具有很好的抑制激酶的效果，进一步表现为抑制肿瘤细胞的增殖效果，更为重要的是，本发明的化合物具有同时靶向多个激酶(例如SYK和FAK)的作用，特别是化合物3a-9和3a-10表现出了预料不到的效果。

Claims (14)

1.5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物，其特征在于：结构式如式Ⅰ所示：
其中，R2为
R1为R3为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C4的烷基。
2.根据权利要求1所述的5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物，其特征在于：
R1为R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基。
3.根据权利要求2所述的5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物，其特征在于：R1为R3为-H或甲基。
4.根据权利要求3所述的5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物，其特征在于：R1为
5.根据权利要求1-4任一项所述的5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物，其特征在于：包括以下化合物：N6-(5-氟-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4,6-二胺。
6.5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物，其特征在于：结构式如式Ⅰ所示：
其中，R2为R1为取代或未取代的苯基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C4的氨酰基。
7.根据权利要求6所述的5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物，其特征在于：R1为取代或未取代的苯基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br或-CONH2。
8.根据权利要求7所述的5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物，其特征在于：R1为
9.根据权利要求6-8任一项所述的5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物，其特征在于：包括以下化合物：4-氯-2-(5-氟-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶-4-氨基)苯甲酰胺、3-(5-氟-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶-4-氨基)苯甲酰胺。
10.权利要求1所述的5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于：合成路线如下所示：
a、2,4-二氯-5-氟嘧啶(1)与不同取代的脂肪胺或者芳香胺在弱碱性催化剂的催化下反应得到化合物(2)；
其中，溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲苯、甲苯、乙腈中的任意一种，催化剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺中的任意一种；反应温度为0℃～120℃；反应时间为0.5～12h；
b、将化合物(2)与不同取代的芳香胺H2N-R2在酸或者碱催化下，反应得到化合物(3)；其中，酸为浓盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的任意一种；碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种；溶剂为四氢呋喃、丙酮、丁酮、异丙醇、正丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环中的任意一种；反应温度为45℃～125℃；反应时间为6h～16h；
其中，R2为
R1为R3为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C4的烷基。
11.权利要求6所述的5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于：合成路线如下所示：
a、2,4-二氯-5-氟嘧啶(1)与不同取代的脂肪胺或者芳香胺在弱碱性催化剂的催化下反应得到化合物(2)；
其中，溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲苯、甲苯、乙腈中的任意一种，催化剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺中的任意一种；反应温度为0℃～120℃；反应时间为0.5～12h；
b、将化合物(2)与不同取代的芳香胺H2N-R2在酸或者碱催化下，反应得到化合物(3)；其中，酸为浓盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的任意一种；碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种；溶剂为四氢呋喃、丙酮、丁酮、异丙醇、正丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环中的任意一种；反应温度为45℃～125℃；反应时间为6h～16h；
其中，R2为R1为取代或未取代的苯基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C4的氨酰基。
12.制备权利要求1所述的5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物时所用的中间体，结构式如XI所示：
其中R1为R3为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C4的烷基。
13.权利要求1～9任一项所述的5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物制备***药物中的用途；所述肿瘤为B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、白血病或黑色素瘤。
14.药物组合物，由权利要求1～9任一项所述的5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2940911T3 (es) * 2016-06-27 2023-05-12 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos de 2,4-diamino-pirimidina y su uso como inhibidores de IRAK4
EP3630291B1 (en) * 2017-05-26 2024-01-10 Cancer Research Technology Limited Benzimidazolone derived inhibitors of bcl6
CN111249283A (zh) * 2018-11-30 2020-06-09 四川大学 具有抗癌作用的嘧啶衍生物
CN113754591B (zh) * 2020-06-05 2024-01-05 山东大学 一种hdac、jak和bet三靶点抑制剂及其制备方法和应用
CN112920124B (zh) * 2021-01-29 2024-03-01 安徽医科大学 一种嘧啶-2,4-二胺类化合物及其制备方法与应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102356075A (zh) * 2009-01-23 2012-02-15 里格尔药品股份有限公司 抑制jak途径的组合物和方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1656372E (pt) * 2003-07-30 2013-06-27 Rigel Pharmaceuticals Inc Métodos para o tratamento ou prevenção de doenças autoimunes com compostos de 2,4-pirimidinadiamina
ATE506953T1 (de) * 2003-08-07 2011-05-15 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und verwendungen als antiproliferative mittel
JP6197031B2 (ja) * 2012-05-24 2017-09-13 セルゾーム リミティッド Ｔｙｋ２阻害剤としてのヘテロシクリルピリミジン類似体

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102356075A (zh) * 2009-01-23 2012-02-15 里格尔药品股份有限公司 抑制jak途径的组合物和方法

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