CN101506176A - 2-苯胺基-4-氨基亚烷基氨基嘧啶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及2－芳基氨基－4－(氨基亚烷基)氨基嘧啶抑制剂，其为抑制剂且因此抑制蛋白激酶C－α(PKC－α)。本发明的PKC－α抑制剂对于改善心肌细胞内钙循环、导致心肌收缩和舒张性能改善，进而减缓心力衰竭进展甚为重要。本发明还涉及包含所述2－芳基氨基－4－(氨基亚烷基)氨基－嘧啶的组合物，以及涉及控制、消除或减缓心力衰竭进展的方法。

Description

2-苯胺基-4-氨基亚烷基氨基嘧啶
相关申请
本发明要求2006年6月15日提交的US临时申请No.60/813,875的权利，在此将其内容引入作为参考。
技术领域
本发明涉及2-芳基氨基-4-(氨基亚烷基)氨基嘧啶，其为蛋白激酶C-α(PKC-α)的抑制剂。本发明的PKC-α抑制剂对于改善心肌细胞内钙循环、致使心肌收缩和舒张性能改善，进而减缓心力衰竭进展甚为重要。本发明还涉及包含所述2-芳基氨基-4-(氨基亚烷基)氨基-嘧啶的组合物，以及涉及控制、消除(abating)或减缓(slowing)心力衰竭进展的方法。
发明背景
已知许多生物活性物质(例如，激素、神经递质和肽)通过诸如环腺苷酸(cAMP)、环磷鸟苷(cGMP)、二酰甘油(DAG)和钙等细胞内调节剂发挥作用。在许多情形中，这些调节剂活化或灭活细胞内激酶或磷酸酶，该细胞内激酶或磷酸酶在蛋白质磷酸化/去磷酸化中具有重要作用，并因此在调节细胞过程及功能方面起着重要作用。钙和/或脂质-活化的丝氨酸-苏氨酸激酶的蛋白激酶C(PKC)家族在近乎所有膜缔合的信号传导途径下游起作用1。PKC家族包括约12种不同的同工酶，这些同工酶大致通过其活化特性划分。常规的PKC同工酶(PKCα、βI、βII和γ)受到钙-和脂质-活化，而新的同工酶(ε、θ、η和δ)和非典型同工酶(ζ、ι、υ和μ)不依赖于钙但被不同的脂质活化2。例如，刺激Gαq-偶联G-蛋白偶联受体(GPCR)可活化磷脂酶C(PLC)，而此磷脂酶C又可介导肌醇磷脂水解，致使产生肌醇1，4，5-三磷酸(IP3)和DAG。IP3和DAG可分别通过迁移钙(钙敏感酶)或直接活化PKC来活化PKC的不同的同工型。一旦被活化后，PKC同工酶通过与称为RACKs(活化C激酶的受体)的停靠蛋白直接相互作用来转移至分离的亚细胞位置，此有利于特异性底物识别以及后续信号的传导3。
已提出PKC活性改变可引起人类疾病，尤其是糖尿病、多种形式的癌症、微白蛋白尿(microalbinuria)、内皮功能紊乱(endothelial dysfunction)、脑血管疾病、中风、冠心病、心血管疾病及后遗症(例如心律不齐、猝死、梗塞面积增大(increased infarct size)、充血性心力衰竭、心绞痛)、心肌缺血状态(myocardial ischemic states)、高血压、脂质异常、缺血-再灌注损伤、动脉粥样硬化、外周动脉/血管疾病、糖尿病的微血管并发症(神经病变、肾病、视网膜病)、再狭窄、肾脏疾病、血液凝固障碍(blood coagulation disorder)、炎性疾病和心力衰竭，且在这些情形中可通过抑制PKC来治疗或预防人类疾病。作为对心脏病中PKC调节的支持，PKC活化与心脏肥大、扩张型心肌病、缺血性损伤和促细胞***剂刺激(mitogen stimulation)相关联。
在工业化国家中，心脏病是造成死亡的主要原因。在历史上，心力衰竭(HF)曾为高血压、冠心病、遗传障碍、瓣膜变形、糖尿病或心肌病的结果。尽管造成心力衰竭的根本原因是多方面的，但其共同特征为舒张和/或收缩功能受损且可能伴随心室扩大，这最终会呈现为症状性心力衰竭(疲劳、肺水肿、循环充血等)。
在具有轻微心力衰竭症状的患者中，由心力衰竭引发死亡的年度风险率为5-10％，且在具有严重心力衰竭的患者中，由心力衰竭引发死亡的年度风险率增加至30-40％，其中在第5年时，总死亡率为50％。当前对心力衰竭疗法的主要支持是作用肾素-血管紧张素-醛固酮***(ACEI、ARB、醛固酮抑制剂)的药物、利尿药、地高辛和β-肾上腺素能受体阻断剂。尽管事实上已经使用多种药物来治疗心力衰竭患者，但新的心力衰竭病例仍以每年10％以上的速率增长。
具有代偿失调的急性心力衰竭(ADHF)的患者对医师而言是一治疗挑战，且这些患者可能出现容量过度负荷和/或减少心输出量。ADHF患者的初步治疗包括静脉动输注利尿药、血管舒张剂、利钠肽和正性肌力药(inotropicagent)。尽管已经广泛地使用这些药物，但这些药物的长期安全性以及益处仍受到质疑。在收缩影响剂(inotrope)的情形中，则需要在不会增加心肌氧耗量或心搏率时可增加心输出量及增强心脏收缩性的药物。尽管具有ADHF的患者可治疗，但在6个月内再入院比率为约50％，1年内死亡率为约20-40％。
心脏的主要功能是产生并维持可提供器官足够灌注所必需的动脉血压。因此，对引发及导致心力衰竭形成的机理加以解释而不是仅仅依赖于用于治疗心力衰竭症状的方法已成为受到广泛研究的领域。在心肌细胞(心脏收缩细胞)水平，受损钙循环因为其可导致收缩异常而成为心力衰竭的标志。钙在调节被认为可能影响重塑过程的激酶、磷酸酶及转录因子方面起关键作用，这表明：细胞内钙水平的急剧及持续变化均可对心脏功能及重塑(即，改变壁厚度或室体积)产生深远影响。此理论会支持以下提议：所研发的旨在减缓及阻止该疾病进展的新的疗法较心力衰竭减轻疗法可能会更有效地抵抗心力衰竭。
因此，用以治疗具有各种形式心力衰竭及处于心力衰竭各阶段的患者的方法有限，进而激发人们研发用以预防或治疗具有心力衰竭症状、心力衰竭急剧恶化，以及慢性心力衰竭及其他心血管病的患者的新的、安全且有效的治疗。需要有助于治疗心力衰竭急剧恶化以及治疗慢性心力衰竭的药物。
1.Molkentin et al.(2001)Annu.Rev.Physiol.63：391-426。
2.Dempsey et al.(2000)Am.J.Physiol.Lung Mol.Physiol.279：247-251。
3.Mochly-Rosen，D.(1995)Science 268：247-251。
发明概述
本发明发现了一些2-芳基氨基-4-(氨基亚烷基)氨基嘧啶可有效地抑制蛋白激酶C-α(PKC-α)，进而改善心肌收缩和舒张性能并减缓心力衰竭的进展，满足了上述需要。
本发明包括3个主要方面，每一方面具有其自身单独的类别、方面、阐释及特定阐释性实例。本发明的主要方面包括：
i)可有效地抑制PKC-α的新化合物；
ii)包含这些物质的组合物或或药物组合物(基质)；
iii)一种控制、消除或减缓进行性心力衰竭的一种或多种原因的方法，该进行性心力衰竭受到给药PKC-α抑制剂(单独或以组合物或包含于药物组合物(基质)中)的影响；和
iv)一种用于制备本发明的PKC-α抑制剂的方法。
本发明的第一方面整体上涉及具有下式的化合物，包括其所有对映异构体或和非对映异构体形式及其可药用盐：
Figure A200780030456D00161
其中R为具有下式的单元：
Figure A200780030456D00162
R2和R3各自独立地选自：
i)氢；或
ii)取代的或未被取代的直链、支链或环状C1-C4烷基；
L为具有下式的连接单元：
-[C(R4aR4b)]n-
R4各自独立地选自
i)氢；或
ii)C1-C4烷基；
下标n为1至4；且
R1为取代的或未被取代的芳基。
本发明的第二方面涉及包含下列的组合物：
a)有效量的一种或多种本发明的化合物；和
b)一种或多种可接受的赋形剂。
本发明的第三方面涉及使用方法。如下文所述，本发明的PKC-α抑制剂对于改善心肌收缩和舒张性能，进而减缓心力衰竭进展而言甚为重要，因此将这些PKC-α抑制剂给药人类可有效地治疗患有急性心力衰竭的人。
对本领域的技术人员显而易见的是：通过阅读说明书和权利要求书可知这些方面以及其他目标、特征以及优点。除非另有说明，否则本文中所有百分比、比率及比例均以重量计。除非另有说明，否则所有温度均以摄氏度(℃)计。所引用所有文献以引用方式并入本文的相关部分中；不应将任一文献的引用诠释为该文献是本发明的现有技术。
发明详述
本发明尤其解决了几个未实现的医药需求：
1)改善心力衰竭患者的心脏收缩/舒张参数，导致症状减轻；和
2)减弱心力衰竭患者的不良心脏重塑，最终延长患者的存活时间。
这些以及其他未实现的医药需求可通过本发明的PKC-α抑制剂解决，这些PKC-α抑制剂能够阻止蛋白激酶C-α对肌质网Ca2+吸收的损害作用。通过对心力衰竭患者提供PKC-α抑制剂，认为患者可获得改善的心脏功能，进而改善心肌收缩和舒张性能，并导致心力衰竭进展减缓。
在整个说明书中使用下列化学体系来阐述及限定本发明的范围，并具体指出及明确主张包含于本发明化合物中的单元。术语“烃基”代表任一基于碳原子的单元(有机分子)，所述单元任选含有一种或多种有机官能团，包含构成盐的无机原子，尤其是羧酸盐、季铵盐。在该术语的广义范围内，术语“烃基”分为“非环状烃基”和“环状烃基”类型，这些术语用于将烃基单元分为环状类型和非环状类型。
当提及下列定义时，“环状烃基”单元在环(烃环和芳环)中可仅包括碳原子或在环(杂环基和杂芳基)中可包括一个或多个杂原子。对于“烃基”环而言，环中最少碳原子数是3个碳原子；环丙基。对于“芳基”环而言，环中最少碳原子数是6个碳原子；苯基。对于“杂环基”环而言，环中最少碳原子数是1个碳原子；二氮杂环丙烯基(diazirinyl)、环氧基(epoxy)。对于“杂芳基”环而言，环中最少碳原子数是1个碳原子；1，2，3，4-四唑基。下列是本文所用术语“非环状烃基”和“环状烃基”的非限制性说明。
A.取代的和未取代的C1-C20非环状烃基：
出于本发明的目的，术语“取代的和未取代的C1-C20非环状烃基”包括3个类别单元：
1)直链或支链C1-C20烷基，其非限制性实例包括，甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)等；取代的直链或支链C1-C20烷基，其非限制性实例包括，羟基甲基(C1)、氯甲基(C1)、三氟甲基(C1)、氨基甲基(C1)、1-氯乙基(C2)、2-羟基乙基(C2)、1，2-二氟乙基(C2)、3-羧基丙基(C3)等。
2)直链或支链C2-C20链烯基，其非限制性实例包括，乙烯基(C2)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(也称为2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(也称为2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丁烯-4-基(C4)等；取代的直链或支链C2-C20链烯基，其非限制性实例包括，2-氯乙烯基(2-chloroethenyl)(也称为2-氯乙烯基(2-chlorobinyl))(C2)、4-羟基丁烯-1-基(C4)、7-羟基-7-甲基辛-4-烯-2-基(C9)、7-羟基-7-甲基辛-3，5-二烯-2-基(C9)等。
3)直链或支链C2-C20炔基，其非限制性实例包括，乙炔基(C2)、丙-2-炔基(也称为炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)和2-甲基-己-4-炔-1-基(C7)；取代的直链或支链C2-C20炔基，其非限制性实例包括，5-羟基-5-甲基己-3-炔基(C7)、6-羟基-6-甲基庚-3-炔-2-基(C8)、5-羟基-5-乙基庚-3-炔基(C9)等。
B.取代的和未取代的C1-C20环状烃基：
出于本发明的目的，术语“取代的和未取代的C1-C20环状烃基”包括5个类别单元：
1)术语“碳环”定义为“包括包含3至20个碳原子的环，其中所述环中所包含的原子限于碳原子，并且每个环还可独立地被一个或多个能够置换一个或多个氢原子的部分所取代”。下列是“取代的和未取代的C3-C20碳环”的非限制性实例，其包括下列类别单元：
i)具有单一取代的或未被取代的烃环的碳环，其非限制性实例包括，环丙基(C3)、2-甲基-环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、2，3-二羟基环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环戊二烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环庚基(C7)、环辛基(C8)、萘烷基(C10)、2，5-二甲基环戊基(C5)、3，5-二氯环己基(C6)、4-羟基环己基(C6)和3，3，5-三甲基环己-1-基(C6)。
ii)具有2个或多个取代的或未被取代的稠合的烃环的碳环，其非限制性实例包括，八氢并环戊二烯基(C8)、八氢-1H-茚基(C9)、3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-基(C9)、十氢薁基(C10)；二环[6.2.0]癸基(C10)、十氢萘基(C10)和十二氢-1H-芴基(C13)。
iii)取代的或未被取代的二环烃环的碳环，其非限制性实例包括，二环-[2.1.1]己烷基、二环[2.2.1]庚烷基、二环[3.1.1]庚烷基、1，3-二甲基[2.2.1]庚烷-2-基、二环[2.2.2]辛烷基和二环[3.3.3]十一烷基。
2)在文中将术语“芳基”定义为“包括至少一个苯环或萘环的单元，且其中没有杂芳环或杂环稠合至该苯环或萘环，并且每个环还可独立地被一个或多个能够置换一个或多个氢原子的部分取代”。下列是“取代的和未取代的C6-C14芳环”的非限制性实例，其包括下列类别单元：
i)取代的或未被取代的C6或C10芳环；取代的或未被取代的苯环和萘环，其非限制性实例包括，苯基(C6)、萘-1-基(C10)、萘-2-基(C10)、4-氟苯基(C6)、2-羟基苯基(C6)、3-甲基苯基(C6)、2-氨基-4-氟苯基(C6)、2-(N，N-二乙基氨基)苯基(C6)、2-氰基苯基(C6)、2，6-二-叔丁基苯基(C6)、3-甲氧基苯基(C6)、8-羟基萘-2-基(C10)、4，5-二甲氧基萘-1-基(C10)和6-氰基-萘-1-基(C10)。
ii)与1或2个饱和环稠合的C6或C10芳环，其非限制性实例包括，二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯基(C8)和茚满基(C9)。
3)在本文中将术语“杂环基”和/或“杂环”定义为“包含一个或多个具有3至20个原子的C1-C20环的单元，其中至少一个环中的至少一个原子为选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子，或N、O和S的组合，而且其中包含杂原子的环也不为芳环”。下列是“取代的和未取代的C1-C20杂环”的非限制性实例，其包括下列类别单元：
i)具有含有一个或多个杂原子的单环的杂环单元，其非限制性实例包括，二氮杂环丙烯基(C1)、氮杂环丙烷基(C2)、尿唑基(urazolyl)(C2)、氮杂环丁烷基(C3)、吡唑烷基(C3)、咪唑烷基(C3)、噁唑烷基(C3)、异噁唑啉基(C3)、异噁唑基(C3)、噻唑烷基(C3)、异噻唑基(C3)、异噻唑啉基(C3)、噁噻唑烷酮基(C3)、噁唑烷酮(C3)、内酰脲基(C3)、四氢呋喃基(C4)、吡咯烷基(C4)、吗啉基(C4)、哌嗪基(C4)、哌啶基(C4)、二氢吡喃基(C5)、四氢吡喃基(C5)、哌啶-2-酮基(戊内酰胺)(C5)、2，3，4，5-四氢-1H-氮杂
Figure A200780030456D0019110711QIETU
基(C6)、2，3-二氢-1H-吲哚(C8)和1，2，3，4-四氢-喹啉(C9)。
ii)具有2个或多个环(其中一个是杂环)的杂环单元，其非限制性实例包括六氢-1H-吡咯嗪基(C7)、3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑基(C7)、3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吲哚基(C8)、1，2，3，4-四氢喹啉基(C9)和十氢-1H-环辛四烯并[b]吡咯基(C10)。
4)在本文中将术语“杂芳基”定义为“包括一个或多个包含5至20个原子的C1-C20环，其中至少一个环中的至少一个原子为选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子，或N、O和S的组合，并且其中至少一个包含杂原子的环为芳环”。下列是“取代的和未取代的C1-C20杂芳环”的非限制性实例，其包括下列类别单元：
i)包含单环的杂芳环，其非限制性实例包括，1，2，3，4-四唑基(C1)、[1，2，3]***基(C2)、[1，2，4]***基(C2)、三嗪基(C3)、噻唑基(C3)、1H-咪唑基(C3)、噁唑基(C3)、呋喃基(C4)、噻吩基(C4)、嘧啶基(C4)、2-苯基嘧啶基(C4)、吡啶基(C5)、3-甲基吡啶基(C5)和4-二甲基氨基吡啶基(C5)。
ii)包含2个或多个稠合环(其中一个是杂芳环)的杂芳环，其非限制性实例包括：7H-嘌呤基(C5)、9H-嘌呤基(C5)、6-氨基-9H-嘌呤基(C5)、5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶基(C6)、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基(C6)、吡啶并[2，3-d]嘧啶基(C7)、2-苯基苯并[d]噻唑基(C7)、1H-吲哚基(C8)、4，5，6，7-四氢-1-H-吲哚基(C8)、喹喔啉基(C8)、5-甲基喹喔啉基(C8)、喹唑啉基(C8)、喹啉基(C9)、8-羟基-喹啉基(C9)和异喹啉基(C9)。
5)可通过C1-C6亚烷基单元连接至该分子的另一部分、单元或核心的C1-C6连接的(tethered)环状烃基单元(C3-C10碳环单元、C6或C10芳基单元、C1-C10杂环单元或C1-C10杂芳基单元)。连接的环状烃基单元的非限制性实例包括具有下式的苄基C1-(C6)：
Figure A200780030456D00201
其中Ra任选为一个或多个独立地选择的针对氢的取代基。其它实例包括其它芳基单元，尤其是(2-羟基苯基)己基C6-(C6)；萘-2-基甲基C1-(C10)、4-氟苄基C1-(C6)、2-(3-羟基-苯基)乙基C2-(C6)，以及取代的和未取代的C3-C10亚烷基碳环单元，例如，环丙基甲基C1-(C3)、环戊基乙基C2-(C5)、环己基甲基C1-(C6)；此类别包含取代的和未取代的C1-C10亚烷基-杂芳基单元，例如，具有下式的2-吡啶甲基C1-(C6)单元：
Figure A200780030456D00202
其中Ra如前所定义。另外，C1-C12连接的环状烃基单元包括C1-C10亚烷基杂环单元和亚烷基-杂芳基单元，其非限制性实例包括，氮杂环丙烷基甲基C1-(C2)和噁唑-2-基甲基C1-(C3)。
出于本发明的目的，包含单个杂原子的稠合环单元以及螺环、二环等被看作属于相应的含有杂原子的环的环家族。例如，出于本发明的目的，具有下式的1，2，3，4-四氢喹啉：
被看作杂环单元。出于本发明的目的，具有下式的6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶：
将被看作杂芳基单元。当稠合环单元在饱和环和芳环中含有杂原子时，芳环将占优势并决定该环所属类别的类型。例如，具有下式的1，2，3，4-四氢-[1，8]萘啶：
Figure A200780030456D00212
将被看作杂芳基单元。
本说明书中通篇使用术语“被取代”。在本文中将术语“被取代”定义为“非环状或环状烃基部分，其具有一个或多个被取代基或若干个如下文所定义的取代基置换的氢原子”。当取代氢原子时，这些单元烃基的1个氢原子、2个氢原子或3个氢原子能够同时被置换。另外，这些取代基可置换位于2个相邻碳上的2个氢原子以形成所述取代物、新部分或单元。例如，需要单一氢原子置换的取代单元包括卤素、羟基等。两个氢原子置换包括羰基、肟基等。相邻碳原子的两个氢原子置换包括环氧基等。三个氢原子包括氰基等。本说明书中通篇使用术语被取代以表示可具有一个或多个被取代基置换的氢原子的烃基部分，尤其是芳环、烷基链。当部分被描述为“被取代”时，可置换任一数量的氢原子。例如，4-羟基苯基是“取代的芳香碳环”、(N，N-二甲基-5-氨基)辛烷基是“取代的C8烷基单元”、3-胍基丙基是“取代的C3烷基单元”和2-羧基吡啶基是“取代的杂芳基单元”。
下列是带有单元(如下文所述R5单元)的类别和实施例的非限制性实例，其中所述的单元可适当地取代环状或非环状烃基单元上的氢原子，其中在下文所提供的非限制性实例中，R6为氢、直链或支链C1-C10烷基、直链或支链C2-C10链烯基、直链或支链C2-C10炔基和C6或C10芳基。
本发明的R5单元包括：
i)-NHCOR6；例如，-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCOC6H5；
ii)-COR6；例如，-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2CH2CH3；
iii)-CO2R6；例如，-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3；
iv)-OCOR6；例如，-OCOCH3、-OCOCH2CH3、-OCOCH2CH2CH3；
v)-C(＝NH)NH2；
vi)-NHC(＝NH)NH2；
vii)-N(R6)2；例如，-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)；
viii)-NHC6H5；
ix)直链、支链或环状C1-C4烷基；例如，甲基、乙基；
x)-CON(R6)2；例如，-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2；
xi)-CONHNH2；
xii)-NHCN；
xiii)-CN；
xiv)卤素：-F、-Cl、-Br和-I；
xv)-NHN(R6)2；例如，-NHNH2、-NHNHCH3、-NHN(CH3)2；
xvi)-OR6；例如，-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3；
xvii)-NO2；
xviii)-CHmXn；其中X为卤素，m为0至2，m+n＝3；例如，-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3或-CBr3；和
xix)-SO2N(R6)2；例如，-SO2NH2；-SO2NHCH3；-SO2NHC6H5。
出于本发明的目的，术语“化合物”和“类似物”(包括所有对映异构体形式、非对映异构体形式、盐等)同样地代表本文所述的新化合物，且术语“化合物”和“类似物”本说明书中通篇可互换使用。
本发明化合物的可药用盐包括那些源自可药用无机和有机酸和碱的盐。合适的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其它酸(如草酸)尽管自身并非可药用的，但也可作为中间体用于制备本发明化合物及其可药用的酸加成盐。源自合适的碱的盐包括碱金属(例如钠)、碱土金属(例如镁)、铵和N-(C1-C4烷基)4 +盐。
本发明的化合物为具有下列核心骨架的2-芳基氨基-4-(氨基亚烷基)-氨基嘧啶：
Figure A200780030456D00231
R单元为具有下式的氨基单元：
其中R2和R3各自独立地选自：
i)氢；或
ii)取代的或未被取代的直链、支链或环状C1-C4烷基。
R单元的第一方面涉及氨基单元，其中R2和R3独立地选自氢、甲基(C1)或乙基(C2)，所述单元具有下式：
i)-NH2；
ii)-NHCH3；
iii)-N(CH3)2；
iv)-NH(CH2CH3)；
v)-N(CH2CH3)2；和
vi)-N(CH3)(CH2CH3)。
R单元的第二方面涉及氨基单元，其中R2和R3独立地选自氢、正丙基(C3)或异丙基(C3)，所述单元具有下式：
i)-NH(CH2CH2CH3)；
ii)-N(CH2CH2CH3)2；
iii)-NH[CH(CH3)2]；
iv)-N[CH(CH3)2]2；和
v)-N(CH2CH2CH3)[CH(CH3)2]。
vi)
R单元的第三方面涉及氨基单元，其中R2选自甲基(C1)或乙基(C2)，且R3选自正丙基(C3)或异丙基(C3)，所述单元具有下式：
i)-N(CH3)(CH2CH2CH3)；
ii)-N(CH2CH3)(CH2CH2CH3)；
iii)-N(CH3)[CH(CH3)2]；和
iv)-N(CH2CH3)[CH(CH3)2]2。
v)
R单元的第四方面涉及氨基单元，其中R2和R3独立地选自氢、正丁基(C4)、异丁基(C4)、仲丁基(C4)和叔丁基(C4)，所述单元的非限制性实例具有下式：
i)-NH(CH2CH2CH2CH3)；
ii)-N(CH2CH2CH2CH3)2；
iii)-NH[CH2CH(CH3)2]；
iv)-N[CH2CH(CH3)2]2；
v)-NH[CH(CH3)CH2CH3]；
vi)-N[CH(CH3)CH2CH3]2；
vii)-NH[C(CH3)3]；
viii)-N[C(CH3)3]2
ix)-N(CH2CH2CH2CH3)[CH2CH(CH3)2]；
x)-N(CH2CH2CH2CH3)[CH(CH3)CH2CH3]；和
xi)-N(CH2CH2CH2CH3)[C(CH3)3]。
R1为具有下式的取代的或未被取代的芳基：
Figure A200780030456D00241
其中R5表示一个或多个(1至5)任选存在且独立地选择的针对氢的取代基，如上文所概述以及在下文的类别、方面、阐释、实例和表中所描述。
第一类别的R1单元涉及被一个或多个选自下列的R5单元取代的芳基单元：
i)直链、支链或环状C1-C4烷基；例如，甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)等；
ii)卤素；例如，-F、-Cl、-Br和-I；
iii)-OR6；例如，-OCH3(C1)、-OCH2CH3(C2)、-OCH2CH2CH3(C3)、-OCH(CH3)2(C3)等；
iv)-SO2N(R6)2；例如，-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHC6H5等；
v)-CHmXn；其中X各自独立地为F、Cl、Br或I，m为0至2，m+n＝3；例如，-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3、-CBr3等；和
vi)-NO2；
其中R6各自独立地为氢，或直链、支链或环状C1-C4烷基。
第一类别的R1单元的第一方面涉及选自下列的取代的苯基单元：3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氯-4-甲基-苯基、3-氯-4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟甲基-4-氯苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-乙基苯基和3-异丙基苯基。
第一类别的R1单元的第二方面涉及选自下列的取代的苯基单元：2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2，3，5-三氟苯基、2，3，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，3，4-三氯苯基、2，3，5-三氯苯基、2，3，6-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基和2，4，6-三氯苯基。
第一类别的R1单元的第三方面涉及选自下列的取代的苯基单元：2-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基-苯基、2，3，4-三甲基苯基、2，3，5-三甲基-苯基、2，3，6-三甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、2，4，6-三甲基-苯基、2-乙基苯基、4-乙基苯基、2，3-二乙基苯基、2，4-二乙基苯基、2，5-二乙基-苯基、2，6-二乙基苯基、3，4-二乙基苯基、2，3，4-三乙基苯基、2，3，5-三乙基苯基、2，3，6-三乙基苯基、2，4，5-三乙基苯基和2，4，6-三乙基苯基。
第一类别的R1单元的第四方面涉及选自下列的取代的苯基单元：2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、2，3，6-三甲氧基-苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基-苯基、2，3-二羟基苯基、2，4-二羟基苯基、2，5-二羟基苯基、2，6-二羟基-苯基、3，4-二羟基-苯基、2，3，4-三羟基苯基、2，3，5-三羟基-苯基、2，3，6-三羟基苯基、2，4，5-三羟基苯基和2，4，6-三羟基苯基。
然而，未明确示例出的其它R5单元的组合包括在第一类别的R1中。
第二类别的R1单元涉及被一个或多个R5单元取代的芳基单元，其中R5单元为取代的或未被取代的C6(苯基)或C10(萘基)芳基单元。
此类别的第一方面涉及为联苯基的R1单元，其中R5为苯基，例如，具有下式的化合物：
Figure A200780030456D00261
此类别的第二方面涉及为取代的联苯基的R1单元，其非限制性实例包括2’-氟-联苯-2-基、2’-氟-联苯-3-基、2’-氟-联苯-4-基、3’-氟-联苯-2-基、3’-氟-联苯-3-基、3’-氟-联苯-4-基、4’-氟-联苯-2-基、4’-氟-联苯-3-基、4’-氟-联苯-4-基、2’-氯-联苯-2-基、2’-氯-联苯-3-基、2’-氯-联苯-4-基、3’-氯-联苯-2-基、3’-氯-联苯-3-基、3’-氯-联苯-4-基、4’-氯-联苯-2-基、4’-氯-联苯-3-基、4’-氯-联苯-4-基、2’-甲基-联苯-2-基、2’-甲基-联苯-3-基、2’-甲基-联苯-4-基、3’-甲基-联苯-2-基、3’-甲基-联苯-3-基、3’-甲基-联苯-4-基、4’-甲基-联苯-2-基、4’-甲基-联苯-3-基和4’-甲基-联苯-4-基。
然而，未明确示例出的其它R5单元的组合包括在第二类别的R1中。
第三类别的R1单元涉及被一个或多个R5单元取代的苯基单元，其中R5单元是取代的或未被取代的C3、C4或C5杂芳基单元。
此类别的第一方面涉及为C4或C5杂芳基取代的苯基单元的R1单元，其中R5为(例如)吡啶-2-基，进而形成具有下式的化合物：
Figure A200780030456D00262
此类别R1的非限制性实例包括2-吡啶-2-基-苯基、3-吡啶-2-基-苯基、4-吡啶-2-基-苯基、2-吡啶-3-基-苯基、3-吡啶-3-基-苯基、4-吡啶-3-基-苯基、2-吡啶-4-基-苯基、3-吡啶-4-基-苯基、4-吡啶-4-基-苯基、2-嘧啶-2-基-苯基、3-嘧啶-2-基-苯基、4-嘧啶-2-基-苯基、2-嘧啶-3-基-苯基、3-嘧啶-3-基-苯基、4-嘧啶-3-基-苯基、2-嘧啶-4-基-苯基、3-嘧啶-4-基-苯基和4-嘧啶-4-基-苯基。
此类别的第二方面涉及为C3杂芳基取代的苯基的R1单元，其中R5为(例如)2-甲基-噻唑-4-基，进而形成具有下式的化合物：
Figure A200780030456D00271
第三类别的R1的此方面的非限制性实例包括咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基等。
L为具有下式的连接单元：
-[C(R4aR4b)]n-
其中各自R4a和R4b单元独立地选自：
i)氢；或
ii)直链、支链或环状C1-C4烷基；例如，甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、环丙基(C3)、正丁基(C4)、异丁基(C4)、仲丁基(C4)和叔丁基(C4)；
下标n为1至4。下标n表示包含L连接单元的单元数目，例如，具有式-CH2-(亚甲基)的连接单元可具有等于1的下标n。具有式-CH2CH2-(亚乙基)或具有式-CH(CH3)CH2-(2-亚丙基)的单元各自具有等于2的下标n。
第一类别的L单元涉及选自下列的未被取代的亚烷基单元：
i)-CH2-，亚甲基；
ii)-CH2CH2-，亚乙基；
iii)-CH2CH2CH2-，亚丙基；和
iv)-CH2CH2CH2CH2-，亚丁基。
第一类别的L单元的第一方面包括为-CH2CH2CH2-、亚丙基的连接基团；如下列通式所示例：
Figure A200780030456D00281
第一类别的L单元的第二方面包括为-CH2CH2-，亚乙基的连接基团。
第二类别的L单元涉及选自下列的烷基取代的亚烷基单元：
i)-CH(CH3)CH2-，1-甲基亚乙基；
ii)-CH2CH(CH3)-，2-甲基亚乙基；
iii)-CH(CH3)CH2CH2-，1-甲基亚丙基；
iv)-CH2CH(CH3)CH2-，2-甲基亚丙基；和
v)-CH2C(CH3)2CH2-，2，2-二甲基亚丙基。
第二类别的的L单元第一方面包括为-CH(CH3)CH2CH2-，1-甲基亚丙基的连接基团；如下列通式所示例：
Figure A200780030456D00282
其中上式包括该连接单元的R和S对映异构体。
合成步骤
本发明的化合物可通过下列通用步骤来制备，实施者可按照需要改变反应条件，并且本领域技术人员能够无需过多实验就达到。
步骤1：中间体2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮的制备。
该化合物可用于制备本发明所包括的每一类似物。通用步骤如下。
Figure A200780030456D00291
在室温下，向氢氧化钠(8g，200mmol)于H2O(75mL)中的溶液中加入硫代尿苷(14.2g，100mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌20分钟。缓慢滴加于THF(10mL)中的碘甲烷(6.86mL，110mmol)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。在使用冰乙酸将该混合物酸化至pH5时，形成白色固体。此时，将该混合物在冰浴中冷却，并将其静置约2小时，此后分离白色固体状最终产物，其可通过过滤收集。第一批晶体通常以超过60％的产率得到所需产物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 2.45(s，3H)，6.07(d，J＝6.6Hz，1H)，7.85(d，J＝6.6Hz，1H)。
步骤2：2-苯胺基中间体的形成。
2-(取代的或未被取代的苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮：向于二乙二醇二甲醚(diglyme)(60mL)中的2-(甲基-硫基)嘧啶-4(3H)-酮(14.2g，100mmol)加入选择的取代的或未被取代的苯胺(200mmol)。将得到的混合物加热至回流，并搅拌大约18小时。在将混合物冷却至室温时，通常形成固体状产物，使用溶剂(戊烷、己烷或异戊烷)洗涤该固体状产物。然而，如果需要，则可向该反应混合物中添加溶剂以引发结晶。
步骤3：4-氯-2-苯胺基中间体的形成。
Figure A200780030456D00293
2-(取代的或未被取代的苯基氨基)-4-氯-嘧啶：向2-(取代的或未被取代的苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(5.02g，22.6mmol)和N，N-二甲基-苯胺(450mL)中加入磷酰氯(450mL)。将得到的混合物加热至回流，持续15分钟，冷却至室温，并在真空下浓缩。将残余物用1M NaOH(水溶液)中和至pH7。有机层用EtOAc(3 x 250mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩。该残余物可方便地通过硅胶(5％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到所需化合物。
或者，4-氯-2-苯胺基中间体可按如下方式合成：
2-(取代的或未被取代的苯基氨基)-4-氯-嘧啶：向于甲苯(30mL)中的2-(取代的或未被取代的苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(3.00g，13.5mmol)加入N，N-二甲基-苯胺(3.57mL，28.4mmol)和磷酰氯(1.24mL，13.5mmol)。将得到的混合物加热至回流，持续15分钟，冷却至室温，并用1M NaOH(水溶液)中和至pH7。将有机层用EtOAc(3 x 250mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩。该残余物可方便地通过硅胶(5％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到所需化合物。
步骤4：本发明最终化合物(类似物)的形成。
Figure A200780030456D00301
向在步骤(2)中形成的于THF(500mL)中的2-(取代的或未被取代的苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(100mmol)加入二异丙基乙基胺(200mmol)，接着加入所需的二胺(200mmol)。将得到的混合物加热至回流，持续大约18小时。将反应冷却至室温，并在真空下浓缩。将形成的残余物用水稀释，并用溶剂萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩。此残余物可结晶或通过硅胶纯化，得到最终化合物。
下述方案I-IV提供了本发明个类别所包括化合物的制备的示例性实例。
将本发明的类似物(化合物)划分成若干类别以有助于实施者应用合理的合成策略来制备本文未明确示例的类似物。划分成若干类别并非意味着此处描述的物质的任一组合物的效能增加或降低。
类似物类别
构成本发明第I类的化合物是具有下式的2-(取代的苯基氨基)-4-(氨基-或取代的氨基-亚丙基)氨基嘧啶：
Figure A200780030456D00311
其中R、R1和R2如下表I中所定义。
表I
 
No R R1 R2
1 3-氟苯基 -H -H
2 3-氯苯基 -CH3 -H
3 3-氯苯基 -CH3 -CH3
4 3-氯苯基 -CH2CH3 -H
5 3-氯苯基 -CH2CH3 -CH3
6 3-氯苯基 -CH2CH3 -CH2CH3
7 4-氯苯基 -H -H
8 4-氯苯基 -CH3 -H
9 4-氯苯基 -CH3 -CH3
 
10 4-氯苯基 -CH2CH3 -H
11 4-氯苯基 -CH2CH3 -CH3
12 4-氯苯基 -CH2CH3 -CH2CH3
13 3，4-二氯苯基 -H -H
14 3，4-二氯苯基 -CH3 -H
15 3，4-二氯苯基 -CH3 -CH3
16 3，4-二氯苯基 -CH2CH3 -H
17 3，4-二氯苯基 -CH2CH3 -CH3
18 3，4-二氟苯基 -CH2CH3 -CH2CH3
19 3-氯-4-甲基苯基 -H -H
20 3-氯-4-甲基苯基 -CH3 -H
21 3-氯-4-甲基苯基 -CH3 -CH3
22 3-氯-4-甲基苯基 -CH2CH3 -H
23 3-氯-4-甲基苯基 -CH2CH3 -CH3
24 3-氯-4-甲基苯基 -CH2CH3 -CH2CH3
25 3-氯-2-氟苯基 -CH3 -CH3
26 3-氯-2-氟苯基 -CH2CH3 -CH3
27 3-氯-2-氟苯基 -CH2CH3 -CH2CH3
28 3-氯-4-氟苯基 -CH3 -CH3
29 3-氯-4-氟苯基 -CH2CH3 -CH3
30 3-氯-4-氟苯基 -CH2CH3 -CH2CH3
31 3，4-二氟苯基 -H -H
32 3，4-二氟苯基 -CH3 -H
33 3，4-二氟苯基 -CH3 -CH3
34 3，4-二氟苯基 -CH2CH3 -H
35 3，4-二氟苯基 -CH2CH3 -CH3
36 3，4-二氟苯基 -CH2CH3 -CH2CH3
37 3-三氟甲基苯基 -H -H
38 3-三氟甲基苯基 -CH3 -H
39 3-三氟甲基苯基 -CH3 -CH3
 
40 3-三氟甲基苯基 -CH2CH3 -H
41 3-三氟甲基苯基 -CH2CH3 -CH3
42 3-三氟甲基苯基 -CH2CH3 -CH2CH3
43 3-三氟甲基-4-氯苯基 -H -H
44 3-三氟甲基-4-氯苯基 -CH3 -H
45 3-三氟甲基-4-氯苯基 -CH3 -CH3
46 3-三氟甲基-4-氯苯基 -CH2CH3 -H
47 3-三氟甲基-4-氯苯基 -CH2CH3 -CH3
48 3-三氟甲基-4-氯苯基 -CH2CH3 -CH2CH3
49 3-甲氧基苯基 -H -H
50 3-甲氧基苯基 -CH3 -H
51 3-甲氧基苯基 -CH3 -CH3
52 3-甲氧基苯基 -CH2CH3 -H
53 3-甲氧基苯基 -CH2CH3 -CH3
54 3-甲氧基苯基 -CH2CH3 -CH2CH3
55 3-甲基苯基 -CH3 -CH3
56 3-甲基苯基 -CH2CH3 -CH3
57 3-甲基苯基 -CH2CH3 -CH2CH3
58 3-乙基苯基 -CH3 -CH3
59 3-乙基苯基 -CH2CH3 -CH3
60 3-乙基苯基 -CH2CH3 -CH2CH3
构成本发明第I类的化合物可通过由下文方案I中所示例的步骤制备。
方案I
Figure A200780030456D00331
试剂和条件：(a)NaOH，THF，H2O，MeI，室温，18小时。
Figure A200780030456D00341
试剂和条件：(b)二乙二醇二甲醚，回流，18小时。
Figure A200780030456D00342
试剂和条件(c)：POCl3，N，N-二甲基苯胺，回流，15分钟。
Figure A200780030456D00343
试剂和条件(d)：DIPEA，THF，回流，18小时。
实施例1
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-(二甲基氨基)丙基)嘧啶-2，4-二胺(4)
2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(1)的制备：在室温下，向氢氧化钠(6.24g，156.07mmol)于H2O(55mL)中的溶液中加入硫代尿苷(thiouridine)(10g，78.03mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌20分钟。缓慢地滴加于THF(10mL)中的碘甲烷(5.45mL，87.40mmol)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。在用冰乙酸将该混合物酸化至pH5时，形成白色固体。将该混合物于0℃(冰浴)下静置2小时，并过滤，得到7.4g(67％产率)所需化合物，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 2.45(s，3H)，6.07(d，J＝6.6Hz，1H)，7.85(d，J＝6.6Hz，1H)。
2-(3-氯苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(2)的制备：向于二乙二醇二甲醚(20mL)中的2-(甲基-硫基)嘧啶-4(3H)-酮1(4.88g，34.37mmol)加入3-氯苯胺(4.3mL，68.74mmol)。将所得混合物加热至回流，并搅拌18小时。在将该混合物冷却至室温时，形成固体。该固体用己烷洗涤，得到5.0g(66％产率)所需化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 5.91(d，J＝5.7Hz，2H)，7.05(d，J＝7.5Hz，1H)，7.11(brs，1H)，7.32(t，J＝7.8，15.9Hz，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86(d，J＝4.5Hz，1H)，7.94(s，1H)。
4-氯-N-(3-氯苯基)嘧啶-2-胺(3)的制备：向于甲苯(30mL)中的2-(3-氯苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮2(3.00g，13.5mmol)加入N，N-二甲基-苯胺(3.57mL，28.4mmol)和磷酰氯(1.24mL，13.5mmol)。将得到的混合物加热至回流，持续15分钟，冷却至室温，并用1M NaOH(水溶液)中和至pH 7。有机层用EtOAc(3x250mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩。残余物通过硅胶(5％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到2.0g(61％产率)所需化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 7.06-7.04(m，2H)，7.34(t，J＝8.1，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.93(m，1H)，8.50(d，J＝5.1Hz，1H)，10.26(s，1H)。
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-(二甲基氨基)丙基)嘧啶-2，4-二胺(4)的制备：向于THF(10mL)中的4-氯-N-(3-氯苯基)嘧啶-2-胺3(0.517g，2.16mmol)加入二异丙基乙基胺(0.754mL，4.32mmol)，然后加入3-二甲基-氨基丙基胺(0.544mL，4.32mmol)。将得到的混合物加热至回流，持续18小时。将反应冷却至室温，并在真空下浓缩。残余物用10mL水稀释，并用EtOAc(3 x 50mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩。此残余物通过硅胶(5％MeOH的CH2Cl2溶液，含有0.7％Et3N)纯化，得到所需化合物，为黄色固体。该化合物可方便地从CH2Cl2和MeOH中重结晶，得到0.206g(40％产率)的白色固体。
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 1.85-1.95(m，2H).2.40(s，6H)，2.59-2.65(m，2H)，3.40-3.51(m，2H)，5.99(d，J＝6.3Hz，1H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，7.40(d，J＝6.9Hz，1H)，7.78(d，J＝5.7Hz，1H)，8.03(s，1H)。MS(ESI，阳离子)m/z：306(M+1)。
下面是构成分发明第I类化合物的非限制性实例，其表征有助于实施者确定本发明未明确示例出的化合物的化学式。
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-(二乙基氨基)丙基)嘧啶-2，4-二胺：1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 1.30(t，J＝7.5Hz，6H)，2.15(m，2H)，3.18(m，6H)，3.60(t，J＝5.7Hz，1H)，6.15(d，J＝5.7Hz，1H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.1，8.4Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(brd，J＝5.7，1H)，8.15(s，1H)。MS(ESI，阳离子)m/z：334(M+1)。
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2，4-二胺盐酸盐：1HNMR(CD3OD，300MHz)：δ 1.27(t，J＝7.5Hz，6H)，2.03-2.10(m，2H)，2.89(s，3H)，3.18-3.24(m，2H)，3.59-3.63(m，2H)，3.86(s，3H)，6.28(d，J＝7.5Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，7.67(d，J＝7.2Hz，1H)。MS(ESI，阳离子)m/z：302(M+1)。
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(3-甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺盐酸盐：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.98(m，2H)，2.33(s，3H)，2.72(s，6H)，3.09(m，2H)，3.45(m，2H)，6.24(d，J＝7.5Hz，1H)，6.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29(t，J＝7.5Hz，1H)，7.40-7.43，(m，4H)，7.84(d，J＝6.9Hz，1H)，9.17(br sm 1H)，10.47(brs，2H)。MS(ESI，阳离子)m/z：286(M+1)。
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2，4-二胺：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.63-1.72(m，2H)，2.13(s，6H)，2.26-2.31(m，2H)，3.32-3.34(m，2H)，5.98(d，J＝5.7Hz，1H)，7.17(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30(brs，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.83(brs，1H)，8.48(brs，1H)，9.35(brs，1H)。19F101.76(s，3F)。MS(ESI，阳离子)m/z：340(M+1)。
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-(甲基氨基)丙基)嘧啶-2，4-二胺：1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 2.02-2.11(m，2H)，2.72(s，3H)，3.06-3.11(m，2H)，3.60-3.65(m，2H)，6.32-6.34(m，1H)，7.29-7.51(m，3H)，7.72-7.79(m，2H)。MS(ESI，阳离子)m/z：292(M+1)。
N4-(3-氨基丙基)-N2-(3-氯苯基)嘧啶-2，4-二胺：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.90-1.97(m，2H)，2.89(m，2H)，3.46-3.52(m，2H)，6.35(d，J＝7.5Hz，1H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42-7.53(m，2H)，7.88-7.92(m，2H)，8.12(brs，3H)，9.62(brs，1H)，11.15(brs，1H)。MS(ESI，阳离子)m/z：278(M+1)。
N2-(3，4-二氟苯基)-N4-(3-(二甲基氨基)丙基)嘧啶-2，4-二胺：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.68(m，2H)，2.13(s，6H)，2.27(m，2H)，3.32(m，2H)，5.95(d，J＝5.4Hz，1H)，7.20-7.29(m，2H)，7.37-7.41(m，2H)，7.79(m，1H)，8.07-8.14(m，1H)，9.18(s，1H)。19F(DMSO-d6，300MHz)：δ 13.61(m，1F)，24.856(m，1F)。MS(ESI，阳离子)m/z：308.27(M+1)。
N2-(3-氯-4-甲基苯基)-N4-(3-(二甲基氨基)丙基)嘧啶-2，4-二胺：1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 1.85(m，2H)，2.28(s，6H)，2.32(s，3H)，2.48(t，2H)，3.46(m，2H)，5.96(d，J＝6.3Hz，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29(d，J＝5.4Hz，1H)，7.75(d，J＝5.1Hz，1H)，8.00(s，1H)。MS(ESI，阳离子)m/z：320(M+1)。
N2-(3，4-二氯苯基)-N4-(3-(二甲基氨基)丙基)嘧啶-2，4-二胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 1.85(m，2H)，2.34(s，6H)，2.52(t，J＝6.0Hz，2H)，3.50(m，2H)，5.91(d，J＝6.0Hz，1H)，6.21(s，1H)，7.10(s，1H)，7.30(d，J＝6.0Hz，1H)，7.92(d，J＝5.7Hz，1H)，8.13(s，1H)。MS(ESI，阳离子)m/z：340(M+1)。
N2-(3-氯-4-氟苯基)-N4-(3-(二甲基氨基)丙基)嘧啶-2，4-二胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 1.79-1.86(m，2H)，2.30(s，6H)，2.46(t，J＝6.0Hz，2H)，3.46(m，J＝6.0Hz，2H)，5.89(d，J＝6.0Hz，1H)，6.13(s，1H)，7.06(t，J＝6.0Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.27(m，1H)，7.26(d，J＝6.6Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.92(d，J＝6.0Hz，1H)，8.02(d，J＝6.6Hz，1H)。HRMS计算值C15H19ClFN5324.1391m/z(M+1)+；实测值324.1399m/z。
N2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N4-(3-(二甲基氨基)丙基)嘧啶-2，4-二胺：1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ 1.80(m，2H)，2.27(s，6H)，2.45(t，J＝6.0Hz，2H)，3.49(bs，2H)，5.91(d，J＝6.0Hz，1H)，6.37(t，J＝4.8Hz，1H))，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，1H)，7.94(d，J＝6.0Hz，1H)，1H)，8.34(bs，2H)。HRMS计算值C16H19ClF3N5 374.1359 m/z(M+H)+；实测值374.1357 m/z。
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(3-乙基苯基)嘧啶-2，4-二胺：1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 1.29(t，J＝7.8Hz，3H)，2.07(m，2H)，2.71(q，J＝7.8Hz，2H))，2.85(s，6H)，3.16(m，2H)，3.60(t，J＝6.6Hz，2H)，6.24(d，J＝7.5Hz，1H)，7.16(m，1H)，7.34(s，1H)，7.38(m，2H)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H)。HRMS计算值C17H25N5 300.2188m/z(M+1)+；实测值300.2194 m/z。
N2-(2-氟-3-氯苯基)-N4-(3-(二甲基氨基)丙基)嘧啶-2，4-二胺。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 1.75-1.82(m，2H)，2.28(s，6H)，2.44(t，J＝6.3Hz，2H)，3.46(s，2H)，5.92(d，J＝6.0Hz，1H)，6.02(bs，1H)，6.97-7.08，(m，3H)，7.95(d，J＝5.1Hz，1H)，8.49(t，J＝7.8Hz，1H)。HRMS计算值C15H19N5FCl，324.1391m/z(M+H)+；实测值324.1394m/z。
包括在本发明第I类范围内的其它化合物包括，但非全部示例：
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(2-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(3-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(4-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(2，3-二氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(2，4-二氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(2，5-二氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(2-氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(2，3-二氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(2，5-二氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(2，6-二氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(2-甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(4-甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(2，3-二甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(2，4-二甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(2，5-二甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(2，6-二甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；和
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(3，4-二甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺。
构成本发明第II类的化合物是具有下式的2-(取代的苯基氨基)-4-(氨基-或取代的氨基-亚乙基，或取代的氨基-亚丁基)-氨基嘧啶：
其中R2、R3、R5和L如在下表II中所定义。
表II
 
No. L R2 R3 R5
61 -CH2- -H -H 3-氯
62 -CH2- -CH3 -H 3-氯
63 -CH2- -CH3 -CH3 3-氯
64 -CH2- -CH2CH3 -H 3-氯
65 -CH2- -CH2CH3 -CH3 3-氯
66 -CH2- -CH2CH3 -CH2CH3 3-氯
67 -CH2CH2- -H -H 3-氟
68 -CH2CH2- -CH3 -H 3-氯
 
69 -CH2CH2- -CH3 -CH3 3-氯
70 -CH2CH2- -CH2CH3 -H 3-氯
71 -CH2CH2- -CH2CH3 -CH3 3-氯
72 -CH2CH2- -CH2CH3 -CH2CH3 3-氯
73 -CH2C(CH3)2CH2- -H -H 3-三氟甲基
74 -CH2C(CH3)2CH2- -CH3 -H 3-三氟甲基
75 -CH2C(CH3)2CH2- -CH3 -CH3 3-三氟甲基
76 -CH2C(CH3)2CH2- -CH2CH3 -H 3-三氟甲基
77 -CH2C(CH3)2CH2- -CH2CH3 -CH3 3-三氟甲基
78 -CH2C(CH3)2CH2- -CH2CH3 -CH2CH3 3-三氟甲基
79 -CH2CH2CH2CH2- -H -H 3-氯
80 -CH2CH2CH2CH2- -CH3 -H 3-氯
81 -CH2CH2CH2CH2- -CH3 -CH3 3-氯
82 -CH2CH2CH2CH2- -CH2CH3 -H 3-氯
83 -CH2CH2CH2CH2- -CH2CH3 -CH3 3-氯
84 -CH2CH2CH2CH2- -CH2CH3 -CH2CH3 3-氯
构成本发明第II类的化合物可通过由下文方案II和III以及实施例3和4中所示例的步骤制备。
方案II
试剂和条件：(a)二乙二醇二甲醚，回流，18小时。
Figure A200780030456D00411
试剂和条件(b)：POCl3，N，N-二甲基苯胺，回流，15分钟。
Figure A200780030456D00412
试剂和条件(c)：DIPEA，THF，回流，20小时。
实施例2
N4-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]-N2-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐(7)
2-(3-三氟甲基苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(5)的制备：向于二乙二醇二甲醚(25mL)中的2-(甲基-硫基)嘧啶-4(3H)-酮1(5g，35.21mmol)加入3-三氟甲基苯胺(5.26mL，42.25mmol)。将得到的混合物加热至回流，并搅拌18小时。在将混合物冷却至室温时，形成固体。固体用己烷洗涤，得到1.9g(21％产率)所需化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：256(M+1)。
4-氯-N-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2-胺(6)的制备：向2-(3-氯-苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮5(1.9g，7.4mmol)和N，N-二甲基-苯胺(2mL)中加入磷酰氯(20mL)。将得到的混合物加热至回流，持续15分钟，冷却至室温，并在真空下浓缩。将残余物用1M NaOH(水溶液)中和至pH 7。将有机层用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩。残余物通过硅胶(5％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到0.62g(31％产率)所需化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 7.07(d，J＝6.3Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(t，J＝8.1Hz，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.52(d，J＝6.0Hz，1H)，10.40(s，1H)。19F NMR(DMSO-d6，282MHz)：δ 101.67(s，3F)。
N4-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]-N2-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐(7)的制备：将4-氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-胺6(200mg，0.73mmol)，N1，N1，2，2-四甲基-丙烷-1，3-二胺(0.232mL，1.46mmol)和二异丙基乙基胺(0.254mL，1.46mmol)溶于THF(5mL)中，并加热至回流，持续20小时。将反应冷却至室温，并在EtOAc和水之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，真空下浓缩，并通过硅胶(5％MeOH的CH2Cl2溶液递增至6％MeOH的CH2Cl2溶液，含有0.7％三乙胺)纯化，得到油状物。将该油状物溶于MeOH(0.5mL)和Et2O(20mL)中，并冷却至0℃。向此溶液中一次性加入4M HCl的二噁烷溶液(0.25mL)。通过过滤收集形成的白色沉淀，并在减压下干燥，得到所需化合物，为白色固体.
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 1.09(s，6H)，2.81(s，3H)，2.83(s，3H)，3.11(d，J＝4.2Hz，2H)，3.38-3.50(m，2H)，6.48(d，J＝7.2Hz，1H)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.66(t，J＝7.5Hz，1H)，7.74(d.J＝6.6Hz，1H)，7.91(d，J＝7.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，9.67(bs，1H)，10.80(bs，1H)；HRMS计算值C18H24F3N5，368.2062m/z(M+H)+；实测值368.2072m/z。
方案III
Figure A200780030456D00421
试剂和条件(a)：DIPEA，THF，回流，18小时。
实施例3
N2-(3-氯苯基)-N4-(4-(二甲基氨基)丁基)嘧啶-2，4-二胺(8)
N2-(3-氯苯基)-N4-(4-(二甲基氨基)丁基)嘧啶-2，4-二胺(8)的制备：向于THF(4mL)中的4-氯-N-(3-氯苯基)嘧啶-2-胺(0.2g，0.84mmol)加入二异丙基乙基胺(0.29mL，1.67mmol)，接着加入4-二甲基氨基丁基胺(0.2g，1.67mmol)。将得到的混合物加热至回流，持续6小时。再加入2当量的4-二甲基氨基丁基胺(0.2g，1.67mmol)，并将反应加热回流18小时。将反应冷却至室温，并在真空下浓缩。将残余物用水(5mL)稀释，并用EtOAc(3 x 25mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩。将此残余物通过硅胶(5％MeOH的CH2Cl2溶液，含有0.7％Et3N)纯化，得到7mg(3％产率)所需化合物。
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 1.62-1.66(m，4H)，2.26(s，6H)，2.39-2.44(m，2H)，3.46-3.48(m，2H)，5.97(d，J＝5.7Hz，1H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(d，J＝5.7Hz，1H)，8.06(s，1H)。MS(ESI，阳离子)m/z：320(M+1)。
下列是构成本发明第II类的化合物的非限制性实例，其表征将有助于实施者确定本文未明确示例出的化合物的化学式。
N2-(3-氯苯基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)嘧啶-2，4-二胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 2.33(s，6H)，2.62(t，J＝6.0Hz，2H)，3.58(t，J＝6.0Hz，2H)，5.99(d，J＝6.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.23(t，J＝8.1Hz，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.78(d，J＝6.0Hz，1H)，7.95(s，1H)。MS(ESI，阳离子)m/z：292(M+1)。
N4-(3-氨基丙基)-N2-(3-氯苯基)-N4-甲基嘧啶-2，4-二胺：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.88-1.92(m，2H)，2.78-2.84(m，2H)，3.13(s，3H)，3.62-3.68(m，2H)，3.43(brs，1H)，7.06-7.08(m，1H)，7.30-7.38(m，1H)，7.50-7.53(m，1H)，7.93-8.04(m，4H)，10.25(br s，1H)。MS(ESI，阳离子)m/z：292(M+1)。
包括在本发明第II类中的其它化合物包括，但非全部示例：
N2-(3-氯苯基)-N4-(4-(二甲基氨基)丁基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-N2-(2-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-N2-(3-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-N2-(4-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-N2-(2，3-二氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-N2-(2，4-二氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-N2-(2，5-二氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-N2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-N2-(2-氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-N2-(4-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-N2-(2，3-二氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-N2-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-N2-(2，5-二氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-N2-(2，6-二氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-N2-(2-甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-N2-(3-甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-N2-(4-甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-N2-(2，3-二甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-N2-(2，4-二甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-N2-(2，5-二甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-N2-(2，6-二甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-N2-(3，4-二甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-(4-(二甲基氨基)丁基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(4-(二甲基氨基)丁基)-N2-(2-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(4-(二甲基氨基)丁基)-N2-(3-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(4-(二甲基氨基)丁基)-N2-(4-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(4-(二甲基氨基)丁基)-N2-(2，3-二氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(4-(二甲基氨基)丁基)-N2-(2，4-二氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(4-(二甲基氨基)丁基)-N2-(2，5-二氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(4-(二甲基氨基)丁基)-N2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(4-(二甲基氨基)丁基)-N2-(2-氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(4-(二甲基氨基)丁基)-N2-(4-氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(4-(二甲基氨基)丁基)-N2-(2，3-二氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(4-(二甲基氨基)丁基)-N2-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(4-(二甲基氨基)丁基)-N2-(2，5-二氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(4-(二甲基氨基)丁基)-N2-(2，6-二氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(4-(二甲基氨基)丁基)-N2-(2-甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(4-(二甲基氨基)丁基)-N2-(4-甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(4-(二甲基氨基)丁基)-N2-(2，3-二甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(4-(二甲基氨基)丁基)-N2-(2，4-二甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(4-(二甲基氨基)丁基)-N2-(2，5-二甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(4-(二甲基氨基)丁基)-N2-(2，6-二甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；和
N4-(4-(二甲基氨基)丁基)-N2-(3，4-二甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺。
构成本发明第III类的化合物是具有下式的2-(取代的苯基氨基)-4-(氨基-或取代的氨基-亚丙基)氨基嘧啶：
Figure A200780030456D00451
其中R5为取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的杂芳基，或取代的或未被取代的杂环，且R1和R2定义于下表III中。
表III
 
No R5 R1 R2
85 3-苯基 -H -H
86 3-苯基 -CH3 -H
87 3-苯基 -CH3 -CH3
 
88 3-苯基 -CH2CH3 -H
89 3-苯基 -CH2CH3 -CH3
90 3-苯基 -CH2CH3 -CH2CH3
91 4-苯基 -H -H
92 4-苯基 -CH3 -H
93 4-苯基 -CH3 -CH3
94 4-苯基 -CH2CH3 -H
95 4-苯基 -CH2CH3 -CH3
96 4-苯基 -CH2CH3 -CH2CH3
97 噻唑-4-基 -H -H
98 噻唑-4-基 -CH3 -H
99 噻唑-4-基 -CH3 -CH3
100 噻唑-4-基 -CH2CH3 -H
101 噻唑-4-基 -CH2CH3 -CH3
102 噻唑-4-基 -CH2CH3 -CH2CH3
103 2-甲基噻唑-4-基 -H -H
104 2-甲基噻唑-4-基 -CH3 -H
105 2-甲基噻唑-4-基 -CH3 -CH3
106 2-甲基噻唑-4-基 -CH2CH3 -H
107 2-甲基噻唑-4-基 -CH2CH3 -CH3
108 2-甲基噻唑-4-基 -CH2CH3 -CH2CH3
109 咪唑-2-基 -H -H
110 咪唑-2-基 -CH3 -H
111 咪唑-2-基 -CH3 -CH3
112 咪唑-2-基 -CH2CH3 -H
113 咪唑-2-基 -CH2CH3 -CH3
114 咪唑-2-基 -CH2CH3 -CH2CH3
115 咪唑-4-基 -H -H
116 咪唑-4-基 -CH3 -H
117 咪唑-4-基 -CH3 -CH3
 
118 咪唑-4-基 -CH2CH3 -H
119 咪唑-4-基 -CH2CH3 -CH3
120 咪唑-4-基 -CH2CH3 -CH2CH3
121 2-甲基咪唑-4-基 -H -H
122 2-甲基咪唑-4-基 -CH3 -H
123 2-甲基咪唑-4-基 -CH3 -CH3
124 2-甲基咪唑-4-基 -CH2CH3 -H
125 2-甲基咪唑-4-基 -CH2CH3 -CH3
126 2-甲基咪唑-4-基 -CH2CH3 -CH2CH3
构成本发明第III类的化合物可通过下文于方案IV和V以及实施例4和5中所示的步骤制备。
方案IV
Figure A200780030456D00471
试剂和条件：(a)二乙二醇二甲醚，回流，18小时。
Figure A200780030456D00472
试剂和条件(b)：POCl3，N，N-二甲基苯胺，回流，1小时。
Figure A200780030456D00481
试剂和条件(c)：DIPEA，THF，回流，48小时。
实施例4
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-m-联苯基嘧啶-2，4-二胺盐酸盐(11)
2-(3-联苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(9)的制备：向于二乙二醇二甲醚(5mL)中的2-(甲硫基)-嘧啶-4(3H)-酮1(790mg，5.5mmol)加入3-氨基-联苯(1.91g，11.2mmol)。将得到的混合物在回流下搅拌18小时。将该混合物冷却至室温，并加入己烷，通过过滤收集形成的沉淀，得到1.34g(92％产率)所需化合物，其不用进一步纯化直接使用。MS(ESI，阳离子)m/z：264(M+1)。
4-氯-N-(3-联苯基)嘧啶-2-胺(10)的制备：向2-(3-联苯基-氨基)嘧啶-4(3H)-酮9(1.34g，5.0mmol)和N，N-二甲基苯胺(1.5mL)中加入磷酰氯(10mL)。将得到的混合物加热至回流，搅拌1小时，冷却至室温，并在真空下浓缩。将残余物用1M NaOH(水溶液)中和至pH7。有机层用EtOAc(2 x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤一次，干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩。该残余物通过硅胶(5％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到780mg(54％产率)所需化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：282(M+1)。
N2-(3-联苯基)-N4-(3-(二甲基氨基)丙基)嘧啶-2，4-二胺盐酸盐(11)的制备：向于THF(5mL)中的4-氯-N-(3-联苯基)嘧啶-2-胺10(102mg，0.38mmol)加入N，N-二异丙基乙基胺(0.15mL，0.84mmol)，接着加入3-(二甲基氨基)丙基胺(0.15mL，1.2mmol)。将得到的混合物加热至回流，持续48小时。将该反应冷却至室温，并在真空下浓缩，得到残余物，其通过硅胶(95:3:2 CH2Cl2/MeOH/7N NH3的MeOH溶液)纯化，得到61mg(48％产率)所需化合物。盐酸盐可通过用HCl的二噁烷溶液(4M)处理中性化合物形成。
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ(ppm)1.74(m，2H)，2.15(s，6H)，2.27(t，J＝6.0Hz，2H)，3.40(m，2H)，5.94(d，J＝6.0Hz，1H)，7.19(d，J＝7.2Hz，1H)，7.34(m，2H)，7.42(m，2H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.76(d，J＝5.4Hz，1H)，8.12(s，1H)。MS(ESI，阳离子)m/z：348(M+1)。
方案V
Figure A200780030456D00491
试剂和条件：(a)二乙二醇二甲醚，回流，18小时。
Figure A200780030456D00492
试剂和条件(b)：POCl3，N，N-二甲基苯胺，回流，15分钟。
Figure A200780030456D00493
试剂和条件(c)：DIPEA，THF，回流，20小时。
实施例5
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(3-(2-甲基噻唑-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺盐酸盐(13)
2-(3-(2-甲基噻唑-4-基)苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(11)的制备：向于二乙二醇二甲醚(9mL)中的2-(甲基-硫基)嘧啶-4(3H)-酮1(1g，14.08mmol)加入3-(2-甲基噻唑-4-基)苯胺(3.20g，16.90mmol)。将得到的混合物加热至回流，并搅拌18小时。在将混合物冷却至室温时，形成固体。固体用己烷洗涤，得到1.0g(25％产率)所需化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：285(M+1)。
4-氯-N-(3-(2-甲基噻唑-4-基)苯基)嘧啶-2-胺(12)的制备：向2-(3-(2-甲基噻唑-4-基)苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮11(1.0g，3.5mmol)和N，N-二甲基-苯胺(1mL)中加入磷酰氯(9.5mL)。将得到的混合物加热至回流，持续15分钟，冷却至室温，并在真空下浓缩。将该残余物用1M NaOH(水溶液)中和至pH7。将该有机层用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩。残余物通过硅胶(5％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到0.50g(47％产率)of所需化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 2.73(s，3H)，6.98(d，J＝5.1Hz，1H)，7.37(t，J＝8.1Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.25(s，1H)，8.46(d，J＝5.1Hz，1H)，10.08(s，1H)。MS(ESI，阳离子)m/z：303(M+1)。
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(3-(2-甲基噻唑-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺盐酸盐(13)的制备：将4-氯-N-(3-(2-甲基噻唑-4-基)苯基)嘧啶-2-胺12(400mg，1.30mmol)，N1，N1-二甲基丙烷-1，3-二胺(0.25mL，2.0mmol)和二异丙基乙基胺(0.46mL，2.6mmol)溶于THF(10mL)中，并加热至回流，持续20小时。将反应冷却至室温，并在EtOAc和水之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，真空下浓缩，并通过硅胶(5％MeOH的CH2Cl2溶液递增至6％MeOH的CH2Cl2溶液，含有0.7％三乙胺)纯化，得到油状物。将该油状物溶于MeOH(0.5mL)和Et2O(20mL)中，并冷却至0℃。向此溶液中一次性加入4M HCl的二噁烷溶液(0.25mL)。通过过滤收集形成的白色沉淀，并减压干燥，得到所需化合物，为白色固体。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ 2.03-2.08(m，2H)，2.79(s，6H)，2.80(s，3H)，3.10-3.15(m，2H)，3.65(t，J＝6.6Hz，2H)，6.30(d，J＝7.5Hz，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(t，J＝7.8Hz，1H)，7.70(d.J＝7.5Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，8.19(s，1H)；HRMS计算值C19H24N6S，369.1861m/z(M+H)+；实测值369.1855m/z。
本发明的化合物是蛋白激酶C-α(PKC-α)的抑制剂。因此，其是能够改善心肌收缩和舒张性能并减缓心力衰竭进展的PKC-α抑制剂。该化合物可抑制已知的PKC的其它同工型，例如PKC-β或PKc-γ。此是所需要的且可提高药理学效应。
疾病程度，例如，由PKC-α活性引起的心力衰竭的相对严重程度在患者与患者之间可能会有所不同，并可根据其它加重疾病的情况来预测，尤其是其它疾病(糖尿病、高血压等)的存在或患者可患有诸如肥胖症等其它病症。因此，可能需要实施者使用不同水平或数量的本文所述化合物以获得治疗水平。实施者可通过本领域技术人员已知的任一已知测试步骤来确定此数量。
制剂
本发明还涉及包含本发明PKC-α抑制剂的组合物或制剂。通常而言，本发明的组合物包含：
a)有效量的一种或多种有效地抑制PKC-α的本发明的2-芳基氨基-4-(氨基亚烷基)氨基-嘧啶或其盐；和
b)一种或多种赋形剂。
出于本发明的目的，术语“赋形剂”和“载体”在本发明的整个说明书中可互换使用。赋形剂和载体的一方面涉及其在医药中的定义，在该方面中将该术语定义为“在配制安全且有效的药物组合物的实践中使用的成份”。
实施者会理解：赋形剂主要用于递送安全、稳定及功能药物，其不仅用作整个递送用媒介的一部分而且可作为一种用于实现受试者有效地吸收活性成份的方式。赋形剂可简单并直接地用作惰性填充剂，或如本文所用赋形剂可为pH稳定***或包衣的一部分以确保将个成份安全第递送至胃。实施者也可利用如下优势：本发明的化合物具有改善细胞效能、药物动力学性质以及改善口服生物利用度。
本发明的组合物的非限制性实例包含：
a)约0.001mg至约1000mg的一种或多种本发明的PKC-α抑制剂；和
b)一种或多种赋形剂。
本发明的另一实施方案涉及下列组合物：
a)约0.01mg至约100mg的一种或多种本发明的PKC-α抑制剂；和
b)一种或多种赋形剂。
本发明的另一实施方案涉及下列组合物：
a)约0.1mg至约10mg的一种或多种本发明的PKC-α抑制剂；和
b)一种或多种赋形剂。
本文所用术语“有效量”是指“一种或多种PKC-α抑制剂在剂量以及达成期望结果所需时间方面达到有效的数量”。有效量可依照本领域中已知因素(例如，疾病状态、年龄、性别和接受治疗的人或动物的重量)而有所变化。尽管本文实施例中阐述了特定剂量方案，但本领域技术人员应理解可改变该剂量方案以提供最佳治疗反应。例如，每日可给药如干分开剂量或该剂量可依照治疗情形的紧急程度所示按比例减少。另外，本发明的组合物可按照需要频繁地给药以达到治疗量。
使用方法
本发明还涉及一种改善心力衰竭患者的心脏收缩/舒张参数和/或减弱严重心脏重塑及防止或减缓心力衰竭恶化进展的方法。本发明方法包括对人或高级动物给药有效量的包含一种或多种本发明PKC-α抑制剂的组合物的步骤。
本发明还涉及一种治疗或预防慢性或急性心力衰竭的方法，该方法包括如下步骤：向有此需要的患者给药可药用量的权利要求1的化合物或其治疗上可接受的盐，以及作用于肾素-血管紧张素-醛固酮***的选择药物、利尿药、地高辛或β-肾上腺素能受体阻断剂、利钠肽和正性肌力药。
本发明还涉及2-芳基氨基-4-(氨基-亚烷基)氨基-嘧啶或其盐其在制备用于治疗心脏病的药物中的用途，其中PKC-α的抑制剂可提供益处。
步骤
PKC-α抑制剂活性的评价
PKCα酶活性的测量使用全长人PKCα酶(Upstate Biotechnology)进行，PKCα酶以0.12μg/ml的最终浓度存于激酶测试缓冲液(0.09mg/ml胎牛血清白蛋白(BSA)、210μM乙二胺四乙酸(EDTA)、360μM CaCl2、1mM Tris-HCl，pH＝7.5、0.5mM MgCl2、0.015mg/ml磷脂酰丝氨酸和0.015mg/ml二酰甘油)中。反应通过添加下列物质引发：三磷酸腺苷(ATP；最终浓度为45μM)和神经粒蛋白的氨基酸28-43(Ala-Ala-Lys-Ile-Gln-Ala-Ser-Phe-Arg-Gly-His-Met-Ala-Arg-Lys-Lys)构成的肽底物(Promega；最终浓度为22μM)。在24℃下培育30分钟后，通过将5μL反应混合物添加至50μL MALDI基质溶液(5mg/mlα-氰基-4-羟基肉桂酸于50％乙腈/H2O，0.1％TFA、5mM磷酸铵中)中来终止该反应。将2微升反应终止后的反应混合物转移至MALDI-TOF质谱仪靶板上。
所有光谱使用配备有Nd:YAG激光(355nm，3ns脉冲宽度，200Hz重复频率)的Applied Biosystems 4700 Proteomics Analyzer MALDI-TOF MS以阴离子反射器模式收集。使用4700Explorer软件(3.0版本)操作该***。调节自动化采集参数以便仅获取所限定的成功标准范围内的那些个别光谱并取平均值。具体地，将底物肽的信号强度设定如下：最小阀值为3000计数且最大强度为65,000计数。此可确保无效光谱和饱和光谱均不会被平均至最终读出值中。对于每一样品，在1000和1500激光辐照(laser shot)之间取平均值。按一式三份收集连续3天的数据以获取与酶反应制备、试样至MALDI靶板的转移、数据收集及数据提取相关的最大可变性。
使用4700 Explore软件内所提供自动化分析功能将每一肽底物的同位素簇面积和产物峰值自10 x 10阵列光谱数据同时提取至Microsoft Excel工作表中。同位素簇面积通过基于该肽的分子量和总的元素组份的软件算法来限定。底物至产物的转化百分比(％C)按照下列计算：产物的簇面积(P)除以底物的簇面积(S)与产物的簇面积的和再乘以100，其由下式表示：
% C = P P + S × 100 .
对于剂量依赖性抑制研究，抑制作为％最大活性(％MA)绘制曲线。等式1测量产物与底物的比例，随后解得％C。因此，将剂量依赖性抑制数据作为％MA绘制曲线，其中最大活性是在不含抑制剂的对照反应中测量的％C，其由下式表示：
Figure A200780030456D00541
PKCα抑制剂在心肌细胞中的评价
细胞中PKCα活性的测定使用鼠科HL-1心房心肌细胞进行。在第1天，将HL-1细胞以18,000细胞/孔铺板于96-孔组织培养板中。细胞在补充有10％胎牛血清、200mM谷氨酰胺和1％抗生素/抗真菌剂的0.1ml Claycomb生长培养基(不含去甲肾上腺素)中培养。第2天，细胞使用100μl磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤(1x)，并使用补充有200mM谷氨酰胺的100μl无血清50μlClaycomb培养基更换该培养基。为了测试化合物，将培养基去除，并使用补充有200mM谷氨酰胺且含有不同浓度的化合物的无血清Claycomb培养基(最终体积为50μl)代替。将化合物溶于100％二甲亚砜(DMSO)并将最终DMSO浓度保持在0.5％。随后将板在37℃下于5％CO2培养箱中培育30分钟。随后去除培养基，并用冰冷100μl PBS冲洗(1x)该板。去除PBS，并使用10μl冰冷裂解缓冲液代替，该裂解缓冲液含有以1:1在蒸馏水中稀释的B-PERII清洁剂(Pierce)，并且包含最终浓度为0.3％的β-巯基乙醇、50μg/ml苯基甲基磺酰氟(PMSF)、10mM苯甲脒、10nM冈田酸、20μg/ml亮肽素和20μg/ml大豆胰蛋白酶抑制剂。将该板于4℃下轻柔地混合10-20分钟。接下来，向每个孔中加入90μl共活化缓冲液，其由0.1mg/ml BSA、250μMEDTA、400μM CaCl2组成。自每个孔中取出25微升细胞裂解物/共活化缓冲溶液，并通过添加25μl底物溶液来测量酶活性，该底物溶液由0.1mg/ml胎牛血清、235μM EDTA、400μM CaCl2、1mM Tris-HCl，pH＝7.5、0.5mM MgCl2、0.015mg/ml磷脂酰丝氨酸和0.015mg/ml二酰甘油、20μM ATP和2μM EGF受体的八肽片段(Arg-Lys-Arg-Thr-Leu-Arg-Arg-Leu)组成。在24℃下培育30分钟后，该反应通过将5μL反应混合物添加至50μLMALDI基质溶液(5mg/mlα-氰基-4-羟基肉桂酸于50％乙腈/H2O、0.1％TFA、5mM磷酸铵中)中来终止。将2微升反应终止后的反应混合物转移至MALDI-TOF质谱仪靶板上。如上文对分离的PKCα抑制测试所述，通过质谱仪以％最大活性测量剂量依赖性抑制。
PKCα抑制剂在麻醉大鼠中的体内评价。
在具有急性心力衰竭(HF)的大鼠出现心肌梗塞(MI)后评价所选PKCα抑制剂对心脏收缩性和血流动力学的作用。用异氟烷麻醉雄性Sprague-Dawley大鼠，插管，并置于通风装置上，并在实验过程期间保持在外科麻醉水平。给这些动物装备仪器以测量左心室功能(+dP/dt，LVDP)、动脉血压，并检测ECG的心律不齐发生率。在第四肋间隙实施胸廓切开术以目测心脏。打开心包，并在左前降支(LAD)冠状动脉附近(从其根部约3-4mm)实施缝合。当血液动力学值稳定时，永久结扎该LAD以引发心肌梗塞。通过给药利多卡因来治疗严重心律不齐。通常，心脏功能在结扎后约40-60分钟稳定，并测量基线血液动力学值。给药N2-(3-氯苯基)-N4-(3-(二甲基氨基)丙基)嘧啶-2，4-二胺(100和300nmol/kg/分钟，每次给药持续10分钟)，在每次给药后测量血液动力学参数。将治疗效果归一化为治疗前基线值并以百分比表示。使用单因素方差分析(one-way ANOVA)和Dunnett’s多重对照测试评价统计显著性(p<0.05)。
PKCα抑制剂在麻醉大鼠中的体内评价
在患有心肌梗塞(MI)的大鼠中评价所选的PKCα抑制剂对心脏收缩性和血液动力学的影响。
使用异氟烷麻醉重量在225-500gm的雄性Sprague-Dawley或Lewis大鼠，并按照下列引发MI。在第四肋间隙实施胸廓切开术以目测心脏，打开心包，并在左前降支(LAD)冠状动脉附近(从其根部约3-4mm)实施缝合。当血液动力学值稳定时，永久结扎该LAD以引发心肌梗塞。通过给药利多卡因来治疗严重心律不齐。通常，心脏功能在结扎后约40-60分钟稳定，并测量基线血液动力学值。
按照下列评价抑制剂在MI大鼠中对心脏收缩性和血液动力学的影响。使用异氟烷麻醉这些动物。分离股动脉并***导管以测量全身血压。分离颈静脉并***导管以便静脉输注抑制剂。分离右颈动脉并将Millar电导导管***心脏的左心室(LV)。LV收缩压、舒张末期压、+dP/dtmax、-dP/dtmin和心率源自LV压波形。平均动脉血压源自全身血压波形。使用计算机化数据获取软件(Notocord或Powerlab)连续地记录并获取数据。
在稳定一段时间后，以下列输注剂量对MI大鼠输注PKC-α抑制剂：10、30、100、300和1000nmol/kg/分钟。每一剂量持续输注至少5分钟。在测试输注末期，输注5.0μg/kg/分钟多巴酚丁胺。将治疗效果治疗相对于前基线值归一化并以百分比表示。使用单因素方差分析(one-way ANOVA)和Dunnett’s多重对照测试评价统计显著性(p<0.05)。
表IV提供本发明代表性化合物的PKC-αIC50数值的非限制性实例。
表IV
 
No. 化合物 PKC-αIC50(nM)
1 N2-(3-氯苯基)-N4-(3-氨基丙基)嘧啶-2，4-二胺 312
2 N2-(3-氯苯基)-N4-[3-(甲基氨基)丙基]嘧啶-2，4-二胺 4
3 N2-(3-氯苯基)-N4-[3-(二甲基氨基)丙基]嘧啶-2，4-二胺 0.8
6 N2-(3-氯苯基)-N4-[3-(二乙基氨基)丙基]嘧啶-2，4-二胺 1
15 N2-(3，4-二氯苯基)-N4-[3-(二甲基氨基)丙基]嘧啶-2，4-二胺 15
21 N2-(3-氯-4-甲基苯基)-N4-[3-(二甲基氨基)丙基]-嘧啶-2，4-二胺 3
25 N2-(3-氯-2-氟苯基)-N4-[3-(二甲基氨基)丙基]-嘧啶-2，4-二胺 23
27 N2-(3-氯-4-氟苯基)-N4-[3-(二甲基氨基)丙基]-嘧啶-2，4-二胺 8
33 N2-(3，4-二氟苯基)-N4-[3-(二甲基氨基)丙基]-嘧啶-2，4-二胺 65
39 N2-(3-三氟甲基苯基)-N4-[3-(二甲基氨基)丙基]-嘧啶-2，4-二胺 0.5
45 N2-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-N4-[3-(二甲基氨基)-丙基]嘧啶-2，4-二胺 3
51 N2-(3-甲氧基苯基)-N4-[3-(二甲基氨基)丙基]嘧啶-2，4-二胺 14
55 N2-(3-甲基苯基)-N4-[3-(二甲基氨基)丙基]嘧啶-2，4-二胺 40
58 N2-(3-甲基苯基)-N4-[3-(二甲基氨基)丙基]嘧啶-2，4-二胺 93
69 N2-(3-氯苯基)-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]嘧啶-2，4-二胺 83
81 N2-(3-氯苯基)-N4-[4-(二甲基氨基)丁基]嘧啶-2，4-二胺 12
87 N2-(联苯-3-基)-N4-[3-(二甲基氨基)丙基]嘧啶-2，4-二胺 0.4
105 N2-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)苯基]-N4-[3-(二甲基氨基)-丙基]嘧啶-2，4-二胺 48
尽管已示例性的描述了本发明的具体实施方案，但对本领域的技术人员而言显而易见的是，在不背离本发明精神及范围的情况下可作出各种其它变化和改良。因此，在随附权利要求中意欲包括在本发明范围内的所有这些变化和改良。

Claims (27)

1.具有下式的化合物：
Figure A200780030456C00021
其中R为具有下式的单元：
Figure A200780030456C00022
R2和R3各自独立地选自：
i)氢；或
ii)取代的或未被取代的直链、支链或环状C1-C4烷基；
L为具有下式的连接单元：
-[C(R4aR4b)]n-
R4a和R4b各自独立地选自：
i)氢；或
ii)直链、支链或环状C1-C4烷基；
下标n为1至4；且
R1为取代的或未被取代的芳基；
化合物N2-(4-氯苯基)-N4-[(2-二乙基氨基)乙基]-嘧啶-2，4-二胺、N2-(4-氯苯基)-N4-[(3-二乙基氨基)丙基]-嘧啶-2，4-二胺和N2-(4-甲基苯基)-N4-[(2-二乙基氨基)乙基]-嘧啶-2，4-二胺除外。
2.权利要求1的化合物，其中R2和R3各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
3.权利要求1的化合物，其中R是选自-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)、-NH(CH2CH2CH3)、-N(CH3)(CH2CH2CH3)、-N(CH2CH3)(CH2CH2CH3)和-N(CH2CH2CH3)2的单元。
4.权利要求3的化合物，其中R为选自-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)和-N(CH2CH3)2的单元。
5.权利要求1的化合物，其中R1为被一个或多个选自下列的单元所取代的苯基单元：
i)直链、支链或环状C1-C4烷基；
ii)卤素；
iii)-OR6；
iv)-SO2N(R6)2；
v)-CHmXn；其中X各自独立地为F、Cl、Br或I，m为0至2，m+n＝3；和
vi)-NO2；
R6各自独立地为氢，直链、支链或环状C1-C4烷基，或苯基。
6.权利要求5的化合物，其中R1选自3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟甲基-4-氯苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-乙基苯基和3-异丙基苯基。
7.权利要求5的化合物，其中R1选自2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2，3，5-三氟苯基、2，3，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，3，4-三氯苯基、2，3，5-三氯苯基、2，3，6-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基和2，4，6-三氯苯基。
8.权利要求5的化合物，其中R1选自2-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基-苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基-苯基、2，3，4-三甲基苯基、2，3，5-三甲基-苯基、2，3，6-三甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-乙基苯基、4-乙基苯基、2，3-二乙基苯基、2，4-二乙基苯基、2，5-二乙基苯基、2，6-二乙基苯基、3，4-二乙基苯基、2，3，4-三乙基苯基、2，3，5-三乙基苯基、2，3，6-三乙基苯基、2，4，5-三乙基苯基和2，4，6-三乙基苯基。
9.权利要求5的化合物，其中R1选自2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、2，3，6-三甲氧基-苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2，3-二羟基苯基、2，4-二羟基苯基、2，5-二羟基苯基、2，6-二羟基苯基、3，4-二羟基-苯基、2，3，4-三羟基苯基、2，3，5-三羟基-苯基、2，3，6-三羟基苯基、2，4，5-三羟基苯基和2，4，6-三羟基苯基。
10.化合物，选自：
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-(二甲基氨基)丙基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-(二乙基氨基)丙基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(3-甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-(甲基氨基)丙基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-氨基丙基)-N2-(3-氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3，4-二氟苯基)-N4-(3-(二甲基氨基)丙基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-4-甲基苯基)-N4-(3-(二甲基氨基)丙基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N4-(3-(二甲基氨基)丙基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-4-氟苯基)-N4-(3-(二甲基氨基)丙基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N4-(3-(二甲基氨基)丙基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(3-乙基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]-N2-[3-(三氟甲基)苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-(二甲基氨基)丁基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)嘧啶-2，4-二胺；和
N4-(3-氨基丙基)-N2-(3-氯苯基)-N4-甲基嘧啶-2，4-二胺。
11.化合物，选自：
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(2-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(3-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(4-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(2，3-二氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(2，4-二氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(2，5-二氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(2-氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(2，3-二氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(2，5-二氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(2，6-二氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(2-甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(4-甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(2，3-二甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(2，4-二甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(2，5-二甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(2，6-二甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；和
N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-N2-(3，4-二甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺。
12.化合物，选自：
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-(二甲基氨基)丁基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)乙基)-N2-(2-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)乙基)-N2-(3-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)乙基)-N2-(4-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)乙基)-N2-(2，3-二氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)乙基)-N2-(2，4-二氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)乙基)-N2-(2，5-二氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)乙基)-N2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)乙基)-N2-(2-氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)乙基)-N2-(4-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)乙基)-N2-(2，3-二氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)乙基)-N2-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)乙基)-N2-(2，5-二氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)乙基)-N2-(2，6-二氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)乙基)-N2-(2-甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)乙基)-N2-(3-甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)乙基)-N2-(4-甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)乙基)-N2-(2，3-二甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)乙基)-N2-(2，4-二甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)乙基)-N2-(2，5-二甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)乙基)-N2-(2，6-二甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)乙基)-N2-(3，4-二甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-(二甲基氨基)丁基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丁基)-N2-(2-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丁基)-N2-(3-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丁基)-N2-(4-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丁基)-N2-(2，3-二氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丁基)-N2-(2，4-二氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丁基)-N2-(2，5-二氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丁基)-N2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丁基)-N2-(2-氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丁基)-N2-(4-氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丁基)-N2-(2，3-二氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丁基)-N2-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丁基)-N2-(2，5-二氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丁基)-N2-(2，6-二氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丁基)-N2-(2-甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丁基)-N2-(4-甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丁基)-N2-(2，3-二甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丁基)-N2-(2，4-二甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丁基)-N2-(2，5-二甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-(二甲基氨基)丁基)-N2-(2，6-二甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺；和
N4-(3-(二甲基氨基)丁基)-N2-(3，4-二甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺。
13.具有下式的化合物：
Figure A200780030456C00071
R2和R3各自独立地选自：
i)氢；或
ii)直链或支链C1-C4烷基；且
R5选自：
i)直链、支链或环状C1-C4烷基；
ii)卤素；
iii)-OR6；
iv)-SO2N(R6)2；
v)-CHmXn；其中X各自独立地为F、Cl、Br或I，m为0至2，m+n＝3；
vi)-NO2；和
vii)苯基；
R6各自独立地为氢，或直链、支链或环状C1-C4烷基；
N2-(4-氯苯基)-N4-[(3-二乙基氨基)丙基]-嘧啶-2，4-二胺除外。
14.权利要求13的化合物，其中R2和R3各自独立地为氢、甲基和乙基。
15.权利要求13的化合物，其中R5选自3-氯、4-氯、3，4-二氯、3-氯-4-甲基-、3-氯-4-氟、3，4-二氟、3-三氟甲基、3-三氟甲基-4-氯、3-甲氧基、3-甲基、3-乙基和3-异丙基。
16.权利要求13的化合物，其中R5选自2-氟、3-氟、4-氟、2，3-二氟、2，4-二氟、2，5-二氟、2，6-二氟、2-氯、2，3-二氯、2，4-二氯、2，5-二氯和2，6-二氯。
17.权利要求13的化合物，其中R5选自2-甲氧基、4-甲氧基、2，3-二甲氧基、2，4-二甲氧基、2，5-二甲氧基、2，6-二甲氧基、3，4-二甲氧基、2-羟基、3-羟基、4-羟基、2，3-二羟基、2，4-二羟基、2，5-二羟基、2，6-二羟基和3，4-二羟基。
18.具有下式的化合物：
Figure A200780030456C00081
R2和R3各自独立地选自：
i)氢；或
ii)直链或支链C1-C4烷基；且
R5选自：
i)直链、支链或环状C1-C4烷基；
ii)卤素；
iii)-OR6；
iv)-SO2N(R6)2；
v)-CHmXn；其中X各自独立地为F、Cl、Br或I，m为0至2，m+n＝3；
vi)-NO2；和
vii)苯基；
R6各自独立地为氢，或直链、支链或环状C1-C4烷基；且
L选自：
i)-CH2-，亚甲基；
ii)-CH2CH2-，亚乙基；
iii)-CH(CH3)CH2-，1-亚丙基；
iv)-CH2CH(CH3)-，2-亚丙基；
v)-CH2CH2CH2CH2-，亚丁基；
vi)-CH(CH3)CH2CH2-，1-亚丁基；
vii)-CH2CH(CH3)CH2-，2-亚丁基；和
viii)-CH2C(CH3)2CH2-，2，2-二甲基亚丙基；
N2-(4-氯苯基)-N4-[(2-二乙基氨基)乙基]-嘧啶-2，4-二胺和N2-(4-甲基苯基)-N4-[(2-二乙基氨基)乙基]-嘧啶-2，4-二胺除外。
19.组合物，其包含：
A)具有下式的化合物：
Figure A200780030456C00091
其中R为具有下式的单元：
Figure A200780030456C00092
R2和R3各自独立地选自：
i)氢；或
ii)直链、支链或环状C1-C4烷基；
L为具有下式的连接单元：
-[C(R4aR4b)]n-
R4a和R4b各自独立地选自：
i)氢；或
ii)直链、支链或环状C1-C4烷基；
下标n为1至4；且
R1为芳基；和
B)其余为载体和赋形剂。
20.一种改善心力衰竭患者的心脏收缩/舒张参数的方法，该方法包括向患有急性心力衰竭的患者给药包含下式化合物的组合物：
其中R为具有下式的单元：
Figure A200780030456C00101
R2和R3各自独立地选自：
i)氢；或
ii)直链、支链或环状C1-C4烷基；
L为具有下式的连接单元：
-[C(R4aR4b)]n-
R4a和R4b各自独立地选自：
i)氢；或
ii)直链、支链或环状C1-C4烷基；
下标n为1至4；且
R1为芳基。
21.一种治疗慢性或急性心力衰竭的方法，该方法包括向人给药有效量的组合物，该组合物包含一种或多种下式的PKC-α抑制剂：
Figure A200780030456C00102
其中R为具有下式的单元：
Figure A200780030456C00103
R2和R3各自独立地选自：
i)氢；或
ii)直链、支链或环状C1-C4烷基；
L为具有下式的连接单元：
-[C(R4aR4b)]n-
R4a和R4b各自独立地选自：
i)氢；或
ii)直链、支链或环状C1-C4烷基；
下标n为1至4；且
R1为芳基。
22.具有下式的化合物在制备药物中的用途：
Figure A200780030456C00111
其中R为具有下式的单元：
Figure A200780030456C00112
R2和R3各自独立地选自：
i)氢；或
ii)直链、支链或环状C1-C4烷基；
L为具有下式的连接单元：
-[C(R4aR4b)]n-
R4a和R4b各自独立地选自：
i)氢；或
ii)直链、支链或环状C1-C4烷基；
下标n为1至4；且
R1为芳基。
23.一种治疗或预防选自下列的疾病或医学病症的方法：糖尿病、多种形式的癌症、微白蛋白尿、内皮功能紊乱、脑血管疾病、中风、冠心病、心血管疾病及后遗症(例如心律不齐、猝死、梗塞面积增大、充血性心力衰竭、心绞痛)、心肌缺血状态、高血压、脂质异常、缺血-再灌注损伤、动脉粥样硬化、外周动脉/血管疾病、糖尿病的微血管并发症(神经病变、肾病、视网膜病)、再狭窄、肾脏疾病、血液凝固障碍、炎性疾病、心脏肥大、扩张型心肌病、缺血性损伤和促细胞***剂刺激欠佳，所述方法包括向有此需要的患者给药治疗量的权利要求1的化合物的步骤。
24.一种治疗急性心力衰竭的方法，该方法包括向人给药有效量的组合物，该组合物包含一种或多种权利要求1的PKC-α抑制剂。
25.一种治疗慢性心力衰竭的方法，该方法包括向人给药有效量的组合物，该组合物包含一种或多种权利要求1的PKC-α抑制剂。
26.一种治疗或预防慢性或急性心力衰竭的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药可药用量的权利要求1的化合物或其治疗上可接受的盐，以及作用于肾素-血管紧张素-醛固酮***的选择药物、利尿药、地高辛或β-肾上腺素能受体阻断剂、利钠肽和正性肌力药。
27.权利要求26的方法，其中与权利要求1的化合物组合使用的药物为选自ACEI、ARB或醛固酮抑制剂的肾素-血管紧张素-醛固酮***药物。
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