ES2880109T3 - Formas sólidas de un inhibidor de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico - Google Patents

Formas sólidas de un inhibidor de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico Download PDF

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Abstract

Una forma sólida del Compuesto 1: **(Ver fórmula)** en la que el Compuesto 1 es una base libre.

Description

DESCRIPCIÓN
Formas sólidas de un inhibidor de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona formas sólidas de un compuesto útil como inhibidores selectivos de mutantes de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden formas sólidas de la presente invención, y usos de las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos.
Las proteínas tirosina cinasas son una clase de enzimas que catalizan la transferencia de un grupo fosfato de ATP o GTP a un resto de tirosina ubicado en un sustrato de proteína. Las tirosina cinasas receptoras actúan para transmitir señales desde el exterior de una célula hacia el interior activando efectores de mensajería secundaria a través de un evento de fosforilación. Estas señales promueven una variedad de procesos celulares, incluida la proliferación, el uso de hidratos de carbono, la síntesis de proteínas, la angiogénesis, el crecimiento celular, y la supervivencia celular. Existe un sólido precedente de participación del EGFR en el cáncer humano, debido a que más del 60% de todos los tumores sólidos sobreexpresan al menos una de estas proteínas o sus ligandos. La sobreexpresión de EGFR se encuentra comúnmente en tumores de mama, pulmón, cabeza y cuello, vejiga.
Se han identificado mutaciones activadoras en el dominio de tirosina cinasa de EGFR en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (Lin, N. U.; Winer, E. P., Breast Cancer Res 6: 204-210, 2004). Los inhibidores reversibles Tarceva (erlotinib) e Iressa (gefitinib) son actualmente una terapia de primera línea para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones activadoras. Las mutaciones activadoras más comunes son L858R y delE746-A750.
Además, en la mayoría de los pacientes que recaen, se ha detectado resistencia adquirida a medicamentos, tal como por mutación del resto guardián T790M, en al menos la mitad de estos pacientes clínicamente resistentes. Además, T790M también puede ser preexistente; puede haber un papel oncogénico independiente para la mutación T790M. Por ejemplo, hay pacientes con la mutación L858R/T790M que nunca han recibido tratamiento con gefitinib. Además, las mutaciones de EGFR T790M de la línea germinal están relacionadas con ciertos cánceres de pulmón familiares. Los fármacos actualmente en desarrollo, incluyendo los inhibidores covalentes de segunda generación, tales como BIBW2992, HKI-272 y PF-0299804, son eficaces contra la mutación de resistencia T790M, pero presentan toxicidades que limitan la dosis debido a la inhibición simultánea de WT EGFR. El documento US2010/249092 describe ciertos compuestos de pirimidina 2,4-disustituidos que inhiben la actividad de las proteínas cinasas.
Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad de encontrar inhibidores de cinasa de EGFR selectivos para mutantes útiles como agentes terapéuticos.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Ahora se ha descubierto que las nuevas formas sólidas de la presente invención, y sus composiciones, son útiles como inhibidores selectivos de mutantes de una o más cinasas de EGFR, y exhiben características deseables para las mismas. En general, estas formas sólidas, y sus composiciones farmacéuticamente aceptables, son útiles para tratar o disminuir la gravedad de una variedad de enfermedades o trastornos como se describe en detalle aquí. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 representa el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) para la Forma A del Compuesto 1.
La Figura 2 representa el patrón de análisis termogravimétrico/analizador térmico diferencial (TGA/DTA) para la Forma A del Compuesto 1.
La figura 3 representa el patrón de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para la Forma A del Compuesto 1.
La Figura 4 representa el espectro de infrarrojos (IR) para la Forma A del Compuesto 1.
La Figura 5 representa el patrón de absorción dinámica de vapor (DVS) para la Forma A del Compuesto 1. La Figura 6 representa el patrón de XRPD para la Forma B del Compuesto 1.
La Figura 7 representa el patrón de TGA/DTA para la Forma B del Compuesto 1.
La Figura 8 representa el patrón de DSC para la Forma B del Compuesto 1.
La Figura 9 representa el espectro de IR para la Forma B del Compuesto 1.
La Figura 10 representa el patrón de DVS para la Forma B del Compuesto 1.
La Figura 11 representa el cambio en el patrón de XRPD para la Forma B d
Figure imgf000003_0001
puesto 1 cuando se calienta a 120°C y 160°C, respectivamente, en comparación con las Formas A y B a temperatura ambiente. La Figura 12 representa el patrón de XRPD para la Forma C del Compuesto 1.
La Figura 13 representa el patrón de TGA/DTA para la Forma C del Compuesto 1.
La Figura 14 representa el patrón de DSC para la Forma C del Compuesto 1.
La Figura 15 representa el espectro de IR para la Forma C del Compuesto 1.
La Figura 16 representa el patrón de DVS para la Forma C del Compuesto 1.
La Figura 17 representa el cambio en el patrón de XRPD para la Forma C del Compuesto 1 cuando se almacena a 40°C/75% HR durante 1 semana o 2 semanas, respectivamente, en comparación con las formas iniciales de la Forma A y de la Forma C.
La Figura 18 representa el cambio en el patrón de XRPD para la Forma C del Compuesto 1 cuando se calienta a 40°C y 120°C, en comparación con las Formas A y C antes del secado.
La Figura 19 representa el patrón de XRPD para la Forma D del Compuesto 1, que está presente en una mezcla con la Forma B.
La Figura 20A y B representan patrones de TGA/DTA para la Forma D del Compuesto 1.
La Figura 21 representa el patrón de DSC para la Forma D del Compuesto 1.
La Figura 22 representa el espectro de IR para la Forma D del Compuesto 1.
La Figura 23 representa el patrón de DVS para la Forma D del Compuesto 1.
La Figura 24 representa el cambio en el patrón de XRPD para la Forma D del Compuesto 1 cuando se almacena a 40°C/75% HR durante 1 semana o 2 semanas, respectivamente, en comparación con las formas iniciales de la Forma A y de la Forma D.
La Figura 25 representa el patrón de XRPD para la Forma E del Compuesto 1.
La Figura 26 representa el patrón de TGA/DTA para la Forma E del Compuesto 1.
La Figura 27 representa el patrón de DSC para la Forma E del Compuesto 1.
La Figura 28 representa el espectro de IR para la Forma E del Compuesto 1.
La Figura 29 representa el patrón de DVS para la Forma E del Compuesto 1.
La Figura 30 representa el cambio en el patrón de XRPD para la Forma E del Compuesto 1 cuando se almacena a 40°C/75% HR durante 1 semana o 2 semanas, respectivamente, en comparación con las formas iniciales de la Forma A y de la Forma E.
La Figura 31 representa el cambio en el patrón de XRPD para la Forma E del Compuesto 1 cuando se calienta a 40°C y 120°C, en comparación con las Formas A y E antes del secado.
La Figura 32 representa el patrón de XRPD para la Forma F del Compuesto 1.
La Figura 33 representa el patrón de TGA/DTA para la Forma F del Compuesto 1.
La Figura 34 representa el patrón de DSC para la Forma F del Compuesto 1.
La Figura 35 representa el espectro de IR para la Forma F del Compuesto 1.
La Figura 36 representa el patrón de DVS para la Forma F del Compuesto 1.
La Figura 37 representa el cambio en el patrón de XRPD para la Forma F del Compuesto 1 cuando se almacena a 40°C/75% HR durante 1 semana o 2 semanas, respectivamente, en comparación con las formas iniciales de la Forma A y de la Forma F.
La Figura 38 representa el cambio en el patrón de XRPD para la Forma F del Compuesto 1 cuando se calienta a 40°C y 120°C, en comparación con las Formas A y F antes del secado.
La Figura 39 representa el patrón de XRPD para la Forma G del Compuesto 1.
Las Figuras 40A, 40B y 40C representan patrones de TGA/DTA para la Forma G del Compuesto 1.
La Figura 41 representa el patrón de DSC para la Forma G del Compuesto 1.
La Figura 42 representa el espectro de IR para la Forma G del Compuesto 1.
La Figura 43 representa el patrón de DVS para la Forma G del Compuesto 1.
La Figura 44 representa el cambio en el patrón de XRPD para la Forma G del Compuesto 1 cuando se almacena a 40°C/75% HR durante 1 semana o 2 semanas, respectivamente, en comparación con las formas iniciales de la Forma A y de la Forma G.
La Figura 45 representa el cambio en el patrón de XRPD para la Forma G del Compuesto 1 cuando se calienta a 40°C y 80°C, en comparación con las Formas A y G antes del secado.
La Figura 46 representa el patrón de XRPD para la Forma H del Compuesto 1.
La Figura 47 representa el patrón de TGA/DTA para la Forma H del Compuesto 1.
La Figura 48 representa el patrón de XRPD para la Forma H del Compuesto 1 después de calentar a 115°C. La Figura 49 representa el patrón de DSC para la Forma H del Compuesto 1.
La Figura 50 representa el patrón de TGA/DTA para la Forma H del Compuesto 1 cuando se calienta a 115°C. La Figura 51 representa el patrón de TGA/DTA para la Forma H del Compuesto 1 al dejar el material caliente en un banco durante aproximadamente una hora.
La Figura 52 representa el XRPD para la Forma I del Compuesto 1.
La Figura 53 representa los espectros de infrarrojos para la Forma I del Compuesto 1.
La Figura 54 representa el espectro de RMN 1H para la Forma I del Compuesto 1.
La Figura 55 representa el termograma de TGA/DTA para la Forma I del Compuesto 1 después de 3 días de secado a vacío.
La Figura 56 representa el termograma de TGA/DTA para la Forma I del Compuesto 1 después de secar y dejar reposar a temperatura ambiente durante aprox. 1 hora.
La Figura 57 representa el termograma DSC para la Forma I de Compuesto 1.
La Figura 58 representa el análisis DVS para la Forma I de Compuesto 1.
La Figura 59 representa el análisis de XRPD después de DVS para la Forma I del Compuesto 1.
La Figura 60 representa el análisis HPLC para la Forma I de Compuesto 1.
La Figura 61 representa el análisis de XRPD de los sólidos que quedan después de los estudios termodinámicos de solubilidad de la Forma I del Compuesto 1.
La Figura 62 representa el análisis de XRPD de los ensayos de estabilidad de 1 semana en la Forma I del Compuesto 1 utilizando recipientes abiertos.
La Figura 63 representa el análisis de XRPD de los ensayos de estabilidad de 1 semana en la Forma I del Compuesto 1 utilizando recipientes cerrados.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Descripción general de ciertos aspectos de la invención:
El número 13/286.061 de la solicitud de Estados Unidos de América (“la solicitud '061”), presentada el 31 de octubre de 2011, describe ciertos compuestos de pirimidina disustituidos en 2,4 que inhiben covalente e irreversiblemente la actividad de la cinasa de EGFR. Dichos compuestos incluyen el Compuesto 1:
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El Compuesto 1 (N-(3-(2-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-metoxifenilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida)) se designa como número de compuesto 1-4, y la síntesis del Compuesto 1 se describe en detalle en el Ejemplo 3 de la solicitud '061.
El Compuesto 1 es activo en una variedad de ensayos y modelos terapéuticos que demuestran la inhibición covalente e irreversible selectiva de la cinasa de EGFR mutante (en ensayos enzimáticos y celulares). En particular, se descubrió que el Compuesto 1 inhibe la proliferación de células de cáncer de pulmón de células no pequeñas humano tanto in vitro como in vivo. En consecuencia, el Compuesto 1 es útil para tratar uno o más trastornos asociados con la actividad de la cinasa de EGFR mutante.
Sería deseable proporcionar una forma sólida del Compuesto 1 que, en comparación con el Compuesto 1, imparte características tales como solubilidad acuosa mejorada, estabilidad, y facilidad de formulación. Por consiguiente, la presente invención proporciona varias formas sólidas de Compuesto 1.
Según una realización, la presente invención proporciona una forma amorfa, una forma cristalina, o una mezcla de las mismas. Las formas sólidas ejemplares se describen con más detalle a continuación.
En otras realizaciones, la presente invención proporciona el Compuesto 1 sustancialmente libre de impurezas. Como se usa aquí, la expresión “sustancialmente libre de impurezas” significa que el compuesto no contiene una cantidad significativa de materia extraña. Dicha materia extraña puede incluir materiales de partida, disolventes residuales, o cualquier otra impureza que pueda resultar de la preparación y/o aislamiento del Compuesto 1. En ciertas realizaciones, está presente al menos alrededor de 90% en peso de Compuesto 1. En ciertas realizaciones, está presente al menos alrededor de 95% en peso de Compuesto 1. En aún otras realizaciones de la invención, está presente al menos alrededor de 99% en peso de Compuesto 1.
Según una realización, el Compuesto 1 está presente en una cantidad de al menos alrededor de 95, 97, 97,5, 98,0, 98,5, 99, 99,5, 99,8 por ciento en peso, en el que los porcentajes se basan en el peso total de la composición. Según otra realización, el Compuesto 1 contiene no más de alrededor de 5,0 por ciento de área de HPLC de impurezas orgánicas totales, y, en ciertas realizaciones, no más de alrededor de 3,0 por ciento de área de HPLC de impurezas orgánicas totales, y, en ciertas realizaciones, no más de alrededor de 1,5 por ciento de área de HPLC de impurezas orgánicas totales, con respecto al área total del cromatograma de HPLC. En otras realizaciones, el Compuesto 1 contiene no más de alrededor de 1,0 por ciento de área de HPLC de cualquier impureza individual; no más de alrededor de 0,6 por ciento de área de HPLC de cualquier impureza individual, y, en ciertas realizaciones, no más de alrededor de 0,5 por ciento de área de HPLC de cualquier impureza individual, con respecto al área total del cromatograma de HPLC.
La estructura representada para el Compuesto 1 también pretende incluir todas las formas tautoméricas del Compuesto 1. Además, las estructuras representadas aquí también pretenden incluir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen la presente estructura, excepto el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C, están dentro del alcance de esta invención.
Formas sólidas del Compuesto 1:
Se ha encontrado que el Compuesto 1 puede existir en una variedad de formas sólidas. Tales formas incluyen polimorfos y formas amorfas. Las formas sólidas pueden ser solvatos, hidratos, y formas no solvatadas del compuesto 1. Todas estas formas están contempladas por la presente invención. En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona el Compuesto 1 como una mezcla de una o más formas sólidas de Compuesto 1.
Como se usa aquí, el término “polimorfo” se refiere a las diferentes estructuras cristalinas (de formas solvatadas o no solvatadas) en las que puede cristalizar un compuesto.
Como se usa aquí, el término “solvato” se refiere a una forma sólida con una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de disolvente (por ejemplo, un solvato de canal). Para los polimorfos, el disolvente se incorpora a la estructura cristalina. De manera similar, el término “hidrato” se refiere a una forma sólida con una cantidad de agua estequiométrica o no estequiométrica. Para los polimorfos, el agua se incorpora a la estructura cristalina.
Como se usa aquí, la expresión “alrededor de”, cuando se usa en referencia a un valor de grado 2-theta, se refiere al valor establecido ± 0,3 grados 2-theta. En ciertas realizaciones, “alrededor de” se refiere a ± 0,2 grados 2-theta o ± 0,1 grados 2-theta.
En ciertas realizaciones, el Compuesto 1 es un sólido cristalino. En otras realizaciones, el Compuesto 1 es un sólido cristalino sustancialmente libre de Compuesto 1 amorfo. Como se usa aquí, la expresión “sustancialmente libre de compuesto 1 amorfo” significa que el compuesto no contiene una cantidad significativa de Compuesto 1 amorfo. En ciertas realizaciones, está presente al menos alrededor de 90% en peso de Compuesto 1 cristalino, o está presente al menos alrededor de 95% en peso de Compuesto 1 cristalino. En aún otras realizaciones de la invención, está presente al menos alrededor de 97%, 98% o 99% en peso de Compuesto 1 cristalino.
En ciertas realizaciones, el Compuesto 1 es una forma cristalina pura o no solvatada, y de este modo no tiene agua ni disolvente incorporado en la estructura cristalina. Se ha encontrado que el Compuesto 1 puede existir en al menos dos formas cristalinas puras (es decir, anhidras) distintas, o polimorfos. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una forma polimórfica anhidra del Compuesto 1, denominada aquí Forma A. En otras realizaciones, la presente invención proporciona una forma polimórfica anhidra del Compuesto 1, denominada aquí como Forma B.
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona la Forma A del Compuesto 1. Según una realización, la Forma A del Compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 6,73, alrededor de 18,30, alrededor de 18,96, y alrededor de 25,48 grados 2-theta. En algunas realizaciones, la Forma A del Compuesto 1 se caracteriza por dos o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 6,73, alrededor de 18,30, alrededor de 18,96, y alrededor de 25,48 grados 2-theta. En ciertas realizaciones, la Forma A del Compuesto 1 se caracteriza por tres o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 6,73, alrededor de 18,30, alrededor de 18,96, y alrededor de 25,48 grados 2-theta. En realizaciones particulares, la Forma A del Compuesto 1 se caracteriza por sustancialmente todos los picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 6,73, 14,24, 16,13, 18,30, 18,96, 20,59, 21,02, 21,23, 23,99 y 25,48 grados 2-theta. En una realización ejemplar, la Forma A del Compuesto 1 se caracteriza por sustancialmente todos los picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de
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Según un aspecto, la Forma A del Compuesto 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente similar al representado en la Figura 1. Según otro aspecto, la Forma A del Compuesto 1 tiene un patrón de análisis termogravimétrico sustancialmente similar al representado en la Figura 2. Según todavía otro aspecto, la Forma A del Compuesto 1 tiene un patrón de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente similar al representado en la Figura 3. Según otra realización, la Forma A del Compuesto 1 tiene un espectro de infrarrojos sustancialmente similar al representado en la Figura 4. Según otra realización, la Forma A del Compuesto 1 tiene un patrón de absorción dinámica de vapor sustancialmente similar al representado en la Figura 5. La Forma A del Compuesto 1 puede caracterizarse por una similitud sustancial con dos o más de estas figuras simultáneamente.
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona la Forma B del Compuesto 1. Según otra realización, la Forma B del Compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 10,67, alrededor de 12,21, alrededor de 18,11, alrededor de 19,24, y alrededor de 21,53 grados 2-theta. En algunas realizaciones, la Forma B del Compuesto 1 se caracteriza por dos o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 10,67, alrededor de 12,21, alrededor de 18,11, alrededor de 19,24, y alrededor de 21,53 grados 2-theta. En ciertas realizaciones, la Forma B del Compuesto 1 se caracteriza por tres o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 10,67, alrededor de 12,21, alrededor de 18,11, alrededor de 19,24 y alrededor de 21,53 grados 2-theta. En realizaciones particulares, la Forma B del Compuesto 1 se caracteriza por sustancialmente todos los picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 8,96, 10,67, 12,21, 14,56, 16,49, 17,74, 18,11, 19,24, 19,90, 21,53 y 23,93 grados 2-theta. En una realización ejemplar, la Forma B del Compuesto 1 se caracteriza por sustancialmente todos los picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de
Figure imgf000007_0001
Según un aspecto, la Forma B del Compuesto 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente similar al representado en la Figura 6. Según otro aspecto, la Forma B del Compuesto 1 tiene un patrón de análisis termogravimétrico sustancialmente similar al representado en la Figura 7. Según todavía otro aspecto, la Forma B del Compuesto 1 tiene un patrón de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente similar al representado en la Figura 8. Según otra realización, la Forma B del Compuesto 1 tiene un espectro de infrarrojos sustancialmente similar al representado en la Figura 9. Según otra realización, la Forma B del Compuesto 1 tiene un patrón de absorción dinámica de vapor sustancialmente similar al representado en la Figura 10. La Forma B del Compuesto 1 puede caracterizarse por una similitud sustancial con dos o más de estas figuras simultáneamente.
En ciertas realizaciones, el Compuesto 1 es una forma cristalina de solvato de dimetilformamida (DMF). En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una forma polimórfica de solvato de DMF del Compuesto 1 referida aquí como Forma C.
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona la Forma C del Compuesto 1. Según una realización, la Forma C del Compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 16,32, alrededor de 18,82, alrededor de 20,26, alrededor de 22,58, y alrededor de 25,36 grados 2-theta. En algunas realizaciones, la Forma C del Compuesto 1 se caracteriza por dos o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 16,32, alrededor de 18,82, alrededor de 20,26, alrededor de 22,58, y alrededor de 25,36 grados 2-theta. En ciertas realizaciones, la Forma C del Compuesto 1 se caracteriza por tres o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 16,32, alrededor de 18,82, alrededor de 20,26, alrededor de 22,58 y alrededor de 25,36 grados 2-theta. En realizaciones particulares, la Forma C del Compuesto 1 se caracteriza por sustancialmente todos los picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 8,14, 14,45, 15,37, 16,33, 18,16, 18,82, 20,26, 22,58, 22,96, 24,33, 25,36 y 26,36 grados 2-theta. En una realización ejemplar, la Forma C del Compuesto 1 se caracteriza por sustancialmente todos los picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de
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Según un aspecto, la Forma C del Compuesto 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente similar al representado en la Figura 12. Según otro aspecto, la Forma C del Compuesto 1 tiene un patrón de análisis termogravimétrico sustancialmente similar al representado en la Figura 13. Según todavía otro aspecto, la Forma C del Compuesto 1 tiene un patrón de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente similar al representado en la Figura 14. Según otra realización, la Forma C del Compuesto 1 tiene un espectro de infrarrojos sustancialmente similar al representado en la Figura 15. Según otra realización, la Forma C del Compuesto 1 tiene un patrón de absorción dinámica de vapor sustancialmente similar al representado en la Figura 16. La Forma C del Compuesto 1 puede caracterizarse por una similitud sustancial con dos o más de estas figuras simultáneamente.
En ciertas realizaciones, el Compuesto 1 es una forma cristalina de solvato de 1,4-dioxano. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una forma polimórfica de solvato de 1,4-dioxano del Compuesto 1 denominada aquí como Forma D.
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona la Forma D del Compuesto 1. Según una realización, la Forma D del Compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 18,40, alrededor de 19,31, alrededor de 20,14, alrededor de 20,53, y alrededor de 25,25 grados 2-theta. En algunas realizaciones, la Forma D del Compuesto 1 se caracteriza por dos o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 18,40, alrededor de 19,31, alrededor de 20,14, alrededor de 20,53, y alrededor de 25,25 grados 2-theta. En ciertas realizaciones, la Forma D del Compuesto 1 se caracteriza por tres o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 18,40, alrededor de 19,31, alrededor de 20,14, alrededor de 20,53 y alrededor de 25,25 grados 2-theta. En realizaciones particulares, la Forma D del Compuesto 1 se caracteriza por sustancialmente todos los picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 13,51, 16,97, 17,86, 18,40, 19,31, 20,14, 20,53, 21,04, 22,50, 24,98 y 25,25 grados 2-theta. En una realización ejemplar, la Forma D del Compuesto 1 se caracteriza por sustancialmente todos los picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de
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Según un aspecto, la Forma D del Compuesto 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente similar al representado en la Figura 19. Según otro aspecto, la Forma D del Compuesto 1 tiene un patrón de análisis termogravimétrico sustancialmente similar al representado en la Figura 20A o 20B. Según todavía otro aspecto, la Forma D del Compuesto 1 tiene un patrón de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente similar al representado en la Figura 21. Según otra realización, la Forma D del Compuesto 1 tiene un espectro de infrarrojos sustancialmente similar al representado en la Figura 22. Según otra realización, la Forma D del Compuesto 1 tiene un patrón de absorción dinámica de vapor sustancialmente similar al representado en la Figura 23. La Forma D del Compuesto 1 puede caracterizarse por una similitud sustancial con dos o más de estas figuras simultáneamente.
En ciertas realizaciones, el Compuesto 1 es una forma cristalina de metiletilcetona (MEK). En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una forma polimórfica de solvato de MEK del Compuesto 1 denominada aquí como Forma E.
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona la Forma E del Compuesto 1. Según una realización, la Forma E del Compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 5,78, alrededor de 12,57, alrededor de 15,34, alrededor de 19,10, y alrededor de 24,80 grados 2-theta. En algunas realizaciones, la Forma E del Compuesto 1 se caracteriza por dos o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 5,78, alrededor de 12,57, alrededor de 15,34, alrededor de 19,10, y alrededor de 24,80 grados 2-theta. En ciertas realizaciones, la Forma E del Compuesto 1 se caracteriza por tres o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 5,78, alrededor de 12,57, alrededor de 15,34, alrededor de 19,10 y alrededor de 24,80 grados 2-theta. En realizaciones particulares, la Forma E del Compuesto 1 se caracteriza por sustancialmente todos los picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 5,78, 12,38, 12,57, 14,14, 15,34, 18,22, 19,10, 20,05, 24,36 y 24,80 grados 2-theta. En una realización ejemplar, la Forma E del Compuesto 1 se caracteriza por sustancialmente todos los picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de
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Según un aspecto, la Forma E del Compuesto 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente similar al representado en la Figura 25. Según otro aspecto, la Forma E del Compuesto 1 tiene un patrón de análisis termogravimétrico sustancialmente similar al representado en la Figura 26. Según todavía otro aspecto, la Forma E del Compuesto 1 tiene un patrón de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente similar al representado en la Figura 27. Según otra realización, la Forma E del Compuesto 1 tiene un espectro de infrarrojos sustancialmente similar al representado en la Figura 28. Según otra realización, la Forma E del Compuesto 1 tiene un patrón de absorción dinámica de vapor sustancialmente similar al representado en la Figura 29. La Forma E del Compuesto 1 puede caracterizarse por una similitud sustancial con dos o más de estas figuras simultáneamente.
En ciertas realizaciones, el Compuesto 1 es una forma cristalina de solvato de N-metil-2-pirrolidona (NMP). Se ha encontrado que el Compuesto 1 puede existir en al menos dos formas cristalinas de NMP distintas, o polimorfos. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una forma polimórfica de solvato de NMP del Compuesto 1 denominada aquí como Forma F. En otras realizaciones, la presente invención proporciona una forma polimórfica de solvato de NMP del Compuesto 1 denominada aquí como Forma G.
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona la Forma F del Compuesto 1. Según una realización, la Forma F del Compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 15,51, alrededor de 16,86, alrededor de 18,80, alrededor de 20,97, y alrededor de 23,32 grados 2-theta. En algunas realizaciones, la Forma F del Compuesto 1 se caracteriza por dos o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 15,51, alrededor de 16 ,86, alrededor de 18,80, alrededor de 20,97, y alrededor de 23,32 grados 2-theta. En ciertas realizaciones, la Forma F del Compuesto 1 se caracteriza por tres o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 15,51, alrededor de 16,86, alrededor de 18,80, alrededor de 20,97 y alrededor de 23,32 grados 2-theta. En realizaciones particulares, la Forma F del Compuesto 1 se caracteriza por sustancialmente todos los picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 5,64, 10,32, 12,97, 13,54, 15,51,16,39, 16,86, 18,80, 19,16, 20,97, 23,32 y 24,55 grados 2-theta. En una realización ejemplar, la Forma F del Compuesto 1 se caracteriza por sustancialmente todos los picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de
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Según un aspecto, la Forma F del Compuesto 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente similar al representado en la Figura 32. Según otro aspecto, la Forma F del Compuesto 1 tiene un patrón de análisis termogravimétrico sustancialmente similar al representado en la Figura 33. Según todavía otro aspecto, la Forma F del Compuesto 1 tiene un patrón de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente similar al representado en la Figura 34. Según otra realización, la Forma F del Compuesto 1 tiene un espectro de infrarrojos sustancialmente similar al representado en la Figura 35. Según otra realización, la Forma F del Compuesto 1 tiene un patrón de absorción dinámica de vapor sustancialmente similar al representado en la Figura 36. La Forma F del Compuesto 1 puede caracterizarse por una similitud sustancial con dos o más de estas figuras simultáneamente.
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona la Forma G del Compuesto 1. Según otra realización, la Forma G del Compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 6,79, alrededor de 17,86, alrededor de 19,43, alrededor de 19,98, y alrededor de 22,35 grados 2-theta. En algunas realizaciones, la Forma G del Compuesto 1 se caracteriza por dos o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 6,79, alrededor de 17,86, alrededor de 19,43, alrededor de 19,98, y alrededor de 22,35 grados 2-theta. En ciertas realizaciones, la Forma G del Compuesto 1 se caracteriza por tres o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 6,79, alrededor de 17,86, alrededor de 19,43, alrededor de 19,98 y alrededor de 22,35 grados 2-theta. En realizaciones particulares, la Forma G del Compuesto 1 se caracteriza por sustancialmente todos los picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 6,79, 6,89, 16,50, 17,86, 19,43, 19,98, 22,35, 23,77 y 24,06 grados 2-theta. En una realización ejemplar, la Forma G del Compuesto 1 se caracteriza por sustancialmente todos los picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de
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Según un aspecto, la Forma G del Compuesto 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente similar al representado en la Figura 39. Según otro aspecto, la Forma G del Compuesto 1 tiene un patrón de análisis termogravimétrico sustancialmente similar al representado en cualquiera de las Figuras 40A, 40B o 40C. Según todavía otro aspecto, la Forma G del Compuesto 1 tiene un patrón de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente similar al representado en la Figura 41. Según otra realización, la Forma G del Compuesto 1 tiene un espectro de infrarrojos sustancialmente similar al representado en la Figura 42. Según otra realización, la Forma G del Compuesto 1 tiene un patrón de absorción dinámica de vapor sustancialmente similar al representado en la Figura 43. La Forma G del Compuesto 1 puede caracterizarse por una similitud sustancial con dos o más de estas figuras simultáneamente.
En ciertas realizaciones, el Compuesto 1 es una forma cristalina hidratada. Se ha encontrado que el Compuesto 1 puede existir en al menos dos formas cristalinas hidratadas distintas, o polimorfos. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una forma polimórfica hidratada del Compuesto 1 denominada aquí como Forma H. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una forma polimórfica hidratada del Compuesto 1 denominada aquí como Forma I.
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona la Forma H del Compuesto 1. Según una realización, la Forma H del Compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 10,82, alrededor de 11,08, alrededor de 18,45, alrededor de 22,85, y alrededor de 25,06 grados 2-theta. En algunas realizaciones, la Forma H del Compuesto 1 se caracteriza por dos o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 10,82, alrededor de 11,08, alrededor de 18,45, alrededor de 22,85, y alrededor de 25,06 grados 2-theta. En ciertas realizaciones, la Forma H del Compuesto 1 se caracteriza por tres o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 10,82, alrededor de 11,08, alrededor de 18,45, alrededor de 22,85 y alrededor de 25,06 grados 2-theta. En realizaciones particulares, la Forma H del Compuesto 1 se caracteriza por sustancialmente todos los picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 10,14, 10,82, 11,08, 18,45, 22,85, 24,33, 25,06 y 26,54 grados 2-theta. En una realización ejemplar, la Forma H del Compuesto 1 se caracteriza por sustancialmente todos los picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de
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Según un aspecto, la Forma H del Compuesto 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente similar al representado en la Figura 46. Según otro aspecto, la Forma H del Compuesto 1 tiene un patrón de análisis termogravimétrico sustancialmente similar al representado en la Figura 47. Según todavía otro aspecto, la Forma H del Compuesto 1 tiene un patrón de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente similar al representado en la Figura 49. En algunas realizaciones, la Forma H del Compuesto 1 tiene un patrón de análisis termogravimétrico sustancialmente similar al representado en la Figura 50 o en la Figura 51. La Forma H del Compuesto 1 puede caracterizarse por una similitud sustancial con dos o más de estas figuras simultáneamente.
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona la Forma I del Compuesto 1. Según una realización, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 6,13, alrededor de 12,22, alrededor de 15,91, alrededor de 18,35, alrededor de 18,88 y alrededor de 21,90 grados 2-theta. En algunas realizaciones, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza por dos o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 6,13, alrededor de 12,22, alrededor de 15,91, alrededor de 18,35, alrededor de 18,88 y alrededor de 21,90 grados 2-theta. En algunas realizaciones, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza por tres o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 6,13, alrededor de 12,22, alrededor de 15,91, alrededor de 18,35, alrededor de 18,88 y alrededor de 21,90 grados 2-theta. En algunas realizaciones, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza por cuatro o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 6,13, alrededor de 12,22, alrededor de 15,91, alrededor de 18,35, alrededor de 18,88 y alrededor de 21,90 grados 2-theta. En algunas realizaciones, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza por sustancialmente todos los picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 6,13, alrededor de 12,22, alrededor de 15,91, alrededor de 18,35, alrededor de 18,88 y alrededor de 21,90 grados 2-theta. En algunas realizaciones, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza por sustancialmente todos los picos seleccionados de aquellos a alrededor de:
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Según un aspecto, la Forma I del Compuesto 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente similar al representado en la Figura 52. En algunas realizaciones, la Forma I del Compuesto 1 tiene un espectro de infrarrojos sustancialmente similar al representado en la Figura 53. En algunas realizaciones, la Forma I del Compuesto 1 tiene un espectro de RMN 1H sustancialmente similar al representado en la Figura 54. Según otro aspecto, la Forma I del Compuesto 1 tiene un patrón de análisis termogravimétrico sustancialmente similar al representado en la Figura 55 o en la Figura 56. Según todavía otro aspecto, la Forma I del Compuesto 1 tiene un patrón de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente similar al representado en la Figura 57. En algunas realizaciones, la Forma I del Compuesto 1 tiene una absorción de vapor dinámica sustancialmente similar a la representada en Figura 58. La Forma I del Compuesto 1 puede caracterizarse por una similitud sustancial con dos o más de estas figuras simultáneamente.
Se apreciará que cualquiera de las formas polimorfas descritas anteriormente se puede caracterizar, por ejemplo, por referencia a cualquiera de los picos en sus respectivos patrones de difracción de rayos X. En consecuencia, en algunas realizaciones, un polimorfo descrito aquí se caracteriza por uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte o más picos de XRPD (°20). Según otra realización, la presente invención proporciona el Compuesto 1 como un sólido amorfo. Los sólidos amorfos son bien conocidos por los expertos en la técnica, y normalmente se preparan mediante métodos tales como liofilización, fusión, y precipitación en fluidos supercrítico, entre otros.
Métodos generales para proporcionar el Compuesto 1:
El Compuesto 1 se prepara según los métodos descritos en detalle en la solicitud '061. Las diversas formas sólidas del Compuesto 1 se pueden preparar disolviendo el Compuesto 1 en diversos disolventes adecuados, y después haciendo que el Compuesto 1 vuelva a la fase sólida. Las combinaciones específicas de disolventes y condiciones bajo las cuales el Compuesto 1 vuelve a la fase sólida se discuten con mayor detalle en los Ejemplos.
Un disolvente adecuado puede solubilizar el Compuesto 1, ya sea parcial o completamente. Ejemplos de disolventes adecuados útiles en la presente invención son un disolvente prótico, un disolvente aprótico polar, o mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones, los disolventes adecuados incluyen un éter, un éster, un alcohol, una cetona, o una mezcla de los mismos. En ciertas realizaciones, el disolvente adecuado es metanol, etanol, isopropanol, o acetona, en el que dicho disolvente es anhidro o en combinación con agua, metil terc-butil éter (MTBE), o heptano. En otras realizaciones, los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, glima, diglima, metil etil cetona, N-metil-2-pirrolidona, metil t-butil éter, t-butanol, n-butanol, y acetonitrilo. En otra realización, el disolvente adecuado es etanol anhidro. En algunas realizaciones, el disolvente adecuado es MTBE.
Según otra realización, la presente invención proporciona un método para preparar una forma sólida del Compuesto 1, que comprende las etapas de disolver el Compuesto 1 con un disolvente adecuado, y calentar opcionalmente para formar una disolución del mismo; y aislar el Compuesto 1.
Como se describe en general anteriormente, el Compuesto 1 se disuelve en un disolvente adecuado, opcionalmente con calentamiento. En ciertas realizaciones, el Compuesto 1 se disuelve a alrededor de 50 a alrededor de 60°C. En otras realizaciones, el Compuesto 1 se disuelve a alrededor de 50 a alrededor de 55°C. En aún otras realizaciones, el Compuesto 1 se disuelve a la temperatura de ebullición del disolvente. En otras realizaciones, el Compuesto 1 se disuelve sin calentar (por ejemplo, a temperatura ambiente, aproximadamente 20-25°C).
En ciertas realizaciones, el Compuesto 1 precipita en la mezcla. En otra forma de realización, el Compuesto 1 cristaliza en la mezcla. En otras realizaciones, el Compuesto 1 cristaliza en la disolución después de la siembra de la disolución (es decir, añadiendo cristales del Compuesto 1 a la disolución).
El Compuesto 1 cristalino puede precipitar fuera de la mezcla de reacción, o puede generarse mediante la eliminación de parte o la totalidad del disolvente a través de métodos tales como evaporación, destilación, filtración (por ejemplo, nanofiltración, ultrafiltración), ósmosis inversa, absorción, y reacción, mediante la adición de un antidisolvente (por ejemplo, agua, MTBE, y/o heptano), mediante enfriamiento (por ejemplo, enfriamiento rápido), o mediante diferentes combinaciones de estos métodos.
Como se describe en general anteriormente, el Compuesto 1 está opcionalmente aislado. Se apreciará que el Compuesto 1 puede aislarse por cualquier medio físico adecuado conocido por un experto en la técnica. En ciertas realizaciones, el compuesto 1 sólido precipitado se separa del sobrenadante por filtración. En otras realizaciones, el Compuesto 1 sólido precipitado se separa del sobrenadante decantando el sobrenadante.
En ciertas realizaciones, el compuesto 1 sólido precipitado se separa del sobrenadante por filtración.
En ciertas realizaciones, el Compuesto 1 aislado se seca al aire. En otras realizaciones, el Compuesto 1 aislado se seca a presión reducida, opcionalmente a temperatura elevada.
Usos, formulación y administración
Composiciones farmacéuticamente aceptables
Según otra realización, la invención proporciona una composición que comprende el Compuesto 1 y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad de Compuesto 1 en las composiciones de esta invención es tal que es eficaz para inhibir de forma mensurable una proteína cinasa, particularmente una cinasa de EGFR, o un mutante de la misma, en una muestra biológica o en un paciente. En ciertas realizaciones, una composición de esta invención para se formula para la administración a un paciente que necesita dicha composición. En algunas realizaciones, una composición de esta invención se formula para la administración oral a un paciente.
El término “paciente”, como se usa aquí, significa un animal, preferiblemente un mamífero, y lo más preferible un ser humano.
La expresión “portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable” se refiere a un portador, adyuvante o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el que está formulado. Los portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones de esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, tales como seroalbúmina humana, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, succinato de polietilenglicol de vitamina E (succinato de d-alfa tocoferil polietilenglicol 1000), carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polietileno-polioxipropileno, y grasa de lana.
Las composiciones de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, mediante pulverización de inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal, o mediante un depósito implantado. El término “parenteral”, como se usa aquí, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional, e intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal, o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones se pueden formular según técnicas conocidas en la técnica usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, disolución de Ringer, y disolución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión.
Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tal como el ácido oleico y sus derivados de glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, al igual que los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas disoluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa, o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables que incluyen emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos comúnmente usados, tales como Tweens, Spans, y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras, farmacéuticamente aceptables, también pueden usarse para los fines de la formulación.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar por vía oral en cualquier forma de dosificación aceptable por vía oral, incluyendo, pero sin limitarse a, cápsulas, comprimidos, suspensiones o disoluciones acuosas y no acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos comúnmente utilizados incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina típicamente con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes, aromatizantes, o colorantes.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal. Estos se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas, y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar por vía tópica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades de los ojos, la piel, o el tubo digestivo inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tubo digestivo inferior se puede realizar en una formulación de supositorio rectal (véase más arriba) o en una formulación de enema adecuada. También se pueden utilizar parches transdérmicos tópicos.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas se puedan formular en un ungüento adecuado que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para la administración tópica del Compuesto 1 incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante, y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico, y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas se puedan formular como suspensiones micronizadas en disolución salina estéril isotónica con pH ajustado, o, preferiblemente, como disoluciones en disolución salina estéril isotónica con pH ajustado, con o sin conservante tal como cloruro de bencilalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en un ungüento tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar mediante aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan según técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica, y se pueden preparar como disoluciones en disolución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para administración oral.
La cantidad de Compuesto 1 que puede combinarse con los materiales portadores para producir una composición en una única forma de dosificación variará dependiendo del hospedante tratado, y el modo particular de administración. En ciertas realizaciones, las composiciones proporcionadas se formulan de modo que una dosis de entre 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal/día de Compuesto 1 se puede administrar a un paciente que recibe estas composiciones.
También debe entenderse que una dosis y un régimen de tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de la administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, y el criterio del médico tratante, y la gravedad de la enfermedad particular que se está tratando.
Usos de compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables
El Compuesto 1 y las composiciones descritas aquí son generalmente útiles para la inhibición de la actividad de proteína cinasa de una o más enzimas. Ejemplos de cinasas que son inhibidas por el Compuesto 1 y las composiciones descritas aquí, y contra las cuales son útiles los métodos descritos aquí, incluyen la cinasa de EGFR o un mutante de la misma. Se ha encontrado que el Compuesto 1 es un inhibidor selectivo de al menos una mutación de EGFR, en comparación con EGFR de tipo salvaje (“WT”). En ciertas realizaciones, una al menos una mutación de EGFR es T790M. En ciertas realizaciones, la al menos una mutación de EGFR es una mutación de supresión. En algunas realizaciones, la al menos una mutación de EGFR es una mutación activante. En ciertas realizaciones, el Compuesto 1 inhibe selectivamente al menos una mutación resistente y al menos una mutación activante en comparación con WT EGFR. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 inhibe selectivamente al menos una mutación de supresión y/o al menos una mutación puntual, y no afecta a la inhibición de WT EGFR.
Una mutación de EGFR se puede seleccionar de T790M (resistente u oncogénica), L858R (activante), delE746-A750 (activante), G719S (activante), o una combinación de las mismas.
Como se usa aquí, la expresión “inhibe selectivamente”, como se usa en comparación con la inhibición de WT EGFR, significa que el Compuesto 1 inhibe al menos una mutación de EGFR (es decir, al menos una mutación de supresión, al menos una mutación activante, al menos una mutación resistente, o una combinación de al menos una mutación de supresión y al menos una mutación puntual) en al menos un ensayo descrito aquí (por ejemplo, bioquímico o celular). En algunas realizaciones, la expresión “inhibe selectivamente”, como se usa en comparación con la inhibición de EGFR WT, significa que el Compuesto 1 es al menos 50 veces más potente, al menos 45 veces, al menos 40, al menos 35, al menos 30, al menos 25, o al menos 20 veces más potente como inhibidor de al menos una mutación de EGFR, como se define y describe aquí, en comparación con WT EGFR.
Como se usa aquí, la expresión “no afecta a WT EGFR” significa que un inhibidor selectivo de al menos una mutación de EGFR, como se define y describe anteriormente y aquí, inhibe EGFR en el límite superior de detección de al menos un ensayo, tal como los descritos en la solicitud '061 (por ejemplo, bioquímicos o celulares como se describe en detalle en los Ejemplos 56-58). Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de la actividad de fosforilación y/o las consecuencias funcionales posteriores, o la actividad de ATPasa del EGFR activado (WT o mutante). Los ensayos in vitro alternos cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a EGFR (WT o mutante). La unión del inhibidor puede medirse radiomarcando el inhibidor antes de la unión, aislando el complejo inhibidor/EGFR (WT o mutante), y determinando la cantidad de radiomarcaje unido. Alternativamente, la unión del inhibidor se puede determinar realizando un experimento de competición en el que se incuban nuevos inhibidores con EGFR (WT o mutante) unido a radioligandos conocidos. En algunas realizaciones, la expresión “no afecta a WT EGFR” significa que el Compuesto 1 inhibe WT EGFR con una IC50 de al menos 10 pM, al menos 9 pM, al menos 8 pM, al menos 7 pM, al menos 6 pM, al menos 5 pM, al menos 3 pM, al menos 2 pM, o al menos 1 pM.
En ciertas realizaciones, el Compuesto 1 inhibe selectivamente (a) al menos una mutación activante; y (b) T790M; y (c) no afecta a WT. En algunas realizaciones, una al menos una mutación activante es una mutación de supresión. En algunas realizaciones, una al menos una mutación activante es una mutación puntual. En algunas realizaciones, una mutación activante es delE746-A750. En algunas realizaciones, una mutación activante es L858R. En algunas realizaciones, una mutación activante es G719S.
En algunas realizaciones, la al menos una mutación de EGFR es L858R y/o T790M.
Sin desear estar atados por ninguna teoría en particular, se cree que la administración del Compuesto 1 a un paciente que tiene al menos una mutación activante puede adelantarse a la Formación de la mutación de resistencia T790M. De este modo, en ciertas realizaciones, la presente invención proporciona el Compuesto 1 o composición del mismo para uso en la inhibición de una mutación activante en un paciente, que comprende administrar al paciente el Compuesto 1 o composición del mismo, tal como se describe aquí.
Un experto en la técnica apreciará que ciertos pacientes tienen una forma oncogénica de la mutación T790M, es decir, la mutación T790M está presente antes de administrar cualquier inhibidor de la cinasa de EGFR a un paciente y, por lo tanto, es oncogénica. Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para inhibir T790M oncogénica en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto proporcionado o una composición del mismo, como se describe aquí.
En ciertas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1 en una composición es eficaz para inhibir de forma cuantificable al menos un mutante de EGFR selectivamente en comparación con WT EGFR y otras proteínas cinasas (por ejemplo, ErbB2, ErbB4, una TEC-cinasa y/o JAK3), en una muestra biológica o en un paciente.
Como se usa aquí, los términos “tratamiento”, “tratar” y “tratando” se refieren a revertir, aliviar, retrasar el inicio o inhibir el progreso de una enfermedad o trastorno, o uno o más síntomas del mismo, como se describe aquí. En algunas realizaciones, el tratamiento se puede administrar después de que se hayan desarrollado uno o más síntomas. En otras realizaciones, el tratamiento se puede administrar en ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento puede administrarse a un individuo susceptible antes del inicio de los síntomas (por ejemplo, a la luz de un historial de síntomas y/o a la luz de factores genéticos u otros factores de susceptibilidad). El tratamiento también puede continuarse después de que los síntomas se hayan resuelto, por ejemplo, para prevenir o retrasar su recidiva.
El Compuesto 1 es un inhibidor de al menos un mutante de EGFR, y por lo tanto es útil para tratar uno o más trastornos asociados con la actividad de uno o más mutantes de EGFR (por ejemplo, una mutación de supresión, una mutación activante, una mutación resistente, o una combinación de las mismas). De este modo, en ciertas realizaciones, la presente invención proporciona el Compuesto 1, o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por EGFR mutante, que comprende la etapa de administrar a un paciente que lo necesite el Compuesto 1, o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como se usa aquí, la expresión trastornos o afecciones “mediados por EGFR mutante”, como se usa aquí, significa cualquier enfermedad u otra afección perniciosa en la que se sabe que al menos un mutante de EGFR desempeña un papel. En ciertas realizaciones, al menos un mutante de EGFR es T790M. En algunas realizaciones, el al menos un mutante de EGFR es una mutación de supresión. En ciertas realizaciones, el al menos un mutante de EGFR es una mutación activante. En algunas realizaciones, el al menos un mutante de EGFR es L858R y/o T790M. En ciertas realizaciones, el Compuesto 1 inhibe selectivamente (a) al menos una mutación activante, (b) T790M, y (c) no afecta a WT. En algunas realizaciones, una al menos una mutación activante es una mutación de supresión. En algunas realizaciones, una al menos una mutación activante es una mutación puntual. En algunas realizaciones, una mutación activante es delE746-A750. En algunas realizaciones, una mutación activante es L858R. En algunas realizaciones, una mutación activante es G719S.
Por consiguiente, otra realización de la presente invención se refiere al tratamiento o disminución de la gravedad de una o más enfermedades en las que se sabe que al menos un mutante de EGFR desempeña un papel. Específicamente, la presente invención se refiere a un compuesto o composición según la presente invención, para uso en el tratamiento o disminución de la gravedad de una enfermedad o afección seleccionada de un trastorno proliferativo, que comprende administrar a un paciente que lo necesite un compuesto o composición según la presente invención.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o composición para uso en el tratamiento o disminución de la gravedad de uno o más trastornos seleccionados de un cáncer. En algunas realizaciones, el cáncer está asociado con un tumor sólido. En ciertas realizaciones, el cáncer es cáncer de mama, glioblastoma, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer colorrectal, cáncer de vejiga, o cáncer de pulmón de células no pequeñas. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o composición para uso en el tratamiento o disminución de la gravedad de uno o más trastornos seleccionados de carcinoma de células escamosas, carcinoma de glándulas salivales, carcinoma de ovario, o cáncer de páncreas.
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o composición para uso en el tratamiento o disminución de la gravedad de la neurofibromatosis tipo I (NF1), de neurofibromatosis tipo II (NF2), neoplasias de células de Schwann (por ejemplo, MPNST), o schwannomas.
El Compuesto 1 y sus composiciones, según el método de la presente descripción, pueden administrarse usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o disminuir la gravedad de un cáncer. La cantidad exacta requerida variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, la edad y el estado general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y similares. El Compuesto 1 se formula preferiblemente en forma de unidad de dosificación para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La expresión “forma de unidad de dosificación”, como se usa aquí, se refiere a una unidad de agente físicamente discreta apropiada para el paciente a ser tratado. Sin embargo, se entenderá que el médico tratante decidirá el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención dentro del alcance del buen juicio médico. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el momento de administración, la vía de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentemente con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como por medio de polvos, ungüentos o gotas), bucal, como un aerosol oral o nasal, o similar, dependiendo de la gravedad de la infección que se esté tratando. En ciertas realizaciones, el Compuesto 1 se puede administrar por vía oral o parenteral a niveles de dosificación de alrededor de 0,01 mg/kg a alrededor de 50 mg/kg, y preferiblemente de alrededor de 0,5 mg/kg a alrededor de 25 mg/kg, del peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del Compuesto 1, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, polietilenglicol (por ejemplo, PeG 200, PEG 400, PEG 1000, PEG 2000), propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, aceite de germen, oliva, ricino, y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, succinato de polietilenglicol de vitamina E (succinato de d-alfa tocoferil polietilenglicol 1000), polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes. Las formas líquidas anteriores también pueden introducirse en una cápsula blanda o dura para formar una forma de dosificación sólida. Las cápsulas adecuadas se pueden formar a partir de, por ejemplo, gelatina, almidón y derivados de celulosa (por ejemplo, hidroxicelulosa, hidropropilmetilcelulosa).
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, se pueden formular según la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, disolución de Ringer, disolución U.S.P. isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, tal como el ácido oleico, se utilizan en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso.
Para prolongar el efecto del Compuesto 1 de la presente invención, a menudo es deseable ralentizar la absorción del compuesto por inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de compuesto administrada por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se preparan formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólida. Dependiendo de la relación de compuesto a polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando el Compuesto 1 de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol, o una cera para supositorios, que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el Compuesto 1 se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o a) cargas o agentes de extensión tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa, y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardadores de la disolución tal como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes amortiguadores.
Como cargas, también se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos se pueden preparar con revestimientos y cubiertas, tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes, y también pueden ser de una composición que liberen el ingrediente o los ingredientes activos solo, o preferentemente, en una determinada parte del tubo digestivo, opcionalmente de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Como cargas, también se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
El Compuesto 1 también puede estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se indicó anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos se pueden preparar con revestimientos y cubiertas, tales como revestimientos entéricos, revestimientos de control de liberación, y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa, o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para comprimidos y otros auxiliares para comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes, y también pueden ser de una composición que liberen el ingrediente o los ingredientes activos solo, o preferentemente, en una determinada parte del tubo digestivo, opcionalmente de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica del Compuesto 1 incluyen pomadas, ungüentos, cremas, lociones, geles, polvos, disoluciones, aerosoles, inhalantes, o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservantes o amortiguadores necesarios según se requiera. La formulación oftálmica, las gotas para los oídos y los colirios también se contemplan dentro del alcance de esta invención. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja adicional de proporcionar una administración controlada de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosificación se pueden preparar disolviendo o distribuyendo el compuesto en el medio apropiado. También se pueden usar potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar proporcionando una membrana de control de la velocidad, o dispersando el compuesto en una matriz de polímero o gel.
Según otra realización, la invención se refiere al Compuesto 1, o una composición que comprende el compuesto, para uso en la inhibición de la actividad de al menos un mutante de EGFR (por ejemplo, una mutación de supresión, una mutación activante, una mutación resistente, o una combinación de las mismas) en una muestra biológica, que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con el Compuesto 1, o una composición que comprende el compuesto. En ciertas realizaciones, la invención se refiere al Compuesto 1, o una composición que comprende el compuesto, para uso en la inhibición irreversible de la actividad de al menos un mutante de EGFR (por ejemplo, una mutación de supresión, una mutación activante, una mutación resistente, o una combinación de las mismas) en una muestra biológica, que comprende la etapa de poner en contacto la muestra biológica con el Compuesto 1, o una composición que comprende el compuesto.
En ciertas realizaciones, el Compuesto 1 inhibe selectivamente en una muestra biológica (a) al menos una mutación activante, (b) T790M, y (c) no afecta a WT. En algunas realizaciones, una al menos una mutación activante es una mutación de supresión. En algunas realizaciones, una al menos una mutación activante es una mutación puntual. En algunas realizaciones, una mutación activante es delE746-A750. En algunas realizaciones, una mutación activante es L858R. En algunas realizaciones, una mutación activante es G719S.
La expresión “muestra biológica”, como se usa aquí, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material biopsiado obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
La inhibición de la actividad de al menos un mutante de EGFR (por ejemplo, una mutación de supresión, una mutación activante, una mutación resistente, o una combinación de las mismas) en una muestra biológica es útil para una variedad de fines que son conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos de tales fines incluyen, pero no se limitan a, transfusión de sangre, trasplante de órganos, almacenamiento de muestras biológicas, y ensayos biológicos.
Otra realización de la presente invención se refiere al Compuesto 1 o una composición que comprende el compuesto, para uso en la inhibición de la actividad de al menos un mutante de EGFR (por ejemplo, una mutación de supresión, una mutación activante, una mutación resistente, o una combinación de las mismas) en un paciente, que comprende la etapa de administrar al paciente el Compuesto 1 o una composición que comprende el compuesto. En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona el Compuesto 1 o composición del mismo, para uso en la inhibición de (a) al menos una mutación activante, y (b) T790M en un paciente, y (c) no afecta a WT, que comprende administrar al paciente el Compuesto 1 o composición de del mismo. En algunas realizaciones, una al menos una mutación activante es una mutación de supresión. En algunas realizaciones, una al menos una mutación activante es una mutación puntual. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona el Compuesto 1 o composición del mismo para uso en la inhibición de al menos un mutante de EGFR en un paciente, en el que una mutación activante es delE746-A750. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona el Compuesto 1 o composición del mismo para uso en la inhibición de al menos un mutante de EGFR en un paciente, en el que una mutación activante es L858R. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona el Compuesto 1 o composición del mismo para uso en la inhibición de al menos un mutante de EGFR en un paciente, en el que una mutación activante es G719S.
Según otra realización, la invención se refiere al Compuesto 1 o una composición que comprende el compuesto, para uso en la inhibición de la actividad de al menos un mutante de EGFR (por ejemplo, una mutación de supresión, una mutación activante, una mutación resistente, o una combinación de las mismas) en un paciente, que comprende la etapa de administrar al paciente el Compuesto 1 o una composición que comprende el compuesto. Según ciertas realizaciones, la invención se refiere al Compuesto 1 o una composición que comprende el compuesto, para uso en la inhibición irreversible de la actividad de al menos un mutante de EGFR (por ejemplo, una mutación de supresión, una mutación activante, una mutación resistente, o una combinación de las mismas) en un paciente, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente el Compuesto 1 o una composición que comprende el compuesto. En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona el Compuesto 1 o composición del mismo para uso en la inhibición irreversible de (a) al menos una mutación activante, y (b) T790M en un paciente, y (c) no afecta a WT, que comprende administrar al paciente el Compuesto 1 o composición del mismo. En algunas realizaciones, una al menos una mutación activante inhibida irreversiblemente es una mutación de supresión. En algunas realizaciones, una al menos una mutación activante inhibida irreversiblemente es una mutación puntual. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona el Compuesto 1 o composición del mismo para uso en la inhibición irreversible de al menos un mutante de EGFR en un paciente, en el que una mutación activante es delE746-A750. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona el Compuesto 1 o composición del mismo para uso en la inhibición irreversible de al menos un mutante de EGFR en un paciente, en el que una mutación activante es L858R. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona el Compuesto 1 o composición del mismo para uso en la inhibición irreversible de al menos un mutante de EGFR en un paciente, en el que una mutación activante es G719S.
En otras realizaciones, la presente invención proporciona el Compuesto 1 o composición farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por uno o más de al menos un mutante de EGFR (por ejemplo, una mutación de supresión, una mutación activante, una mutación resistente, o una combinación de las mismas) en un paciente que lo necesite, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente el Compuesto 1 o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo. Dichos trastornos se describen en detalle aquí.
Dependiendo de la afección o enfermedad particular a tratar, los agentes terapéuticos adicionales, que normalmente se administran para tratar esa afección, también pueden estar presentes en las composiciones de esta invención o como parte de un régimen de tratamiento que incluye el Compuesto 1. Como se usa aquí, los agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar una enfermedad o afección particular se conocen como “apropiados para la enfermedad o afección que se está tratando”.
Por ejemplo, el Compuesto 1 o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con agentes quimioterapéuticos para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos conocidos incluyen, pero no se limitan a, adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracilo, topotecán, taxol, interferones, derivados del platino, taxano (por ejemplo, paclitaxel), alcaloides de la vinca (por ejemplo, vinblastina), antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina), epipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), cisplatino, un inhibidor de mTOR (por ejemplo, una rapamicina), metotrexato, actinomicina D, dolastatina 10, colchicina, emetina, trimetrexato, metoprina, ciclosporina, daunorrubicina, tenipósido anfotericina, agentes alquilantes (por ejemplo, clorambucilo), 5-fluorouracilo, camptotecina, cisplatino, metronidazol, y Gleevec™, entre otros. En otras realizaciones, el Compuesto 1 se administra en combinación con un agente biológico, tal como Avastin o VECTIBIX.
En ciertas realizaciones, el Compuesto 1 o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con un agente antiproliferativo o quimioterapéutico seleccionado de uno o más de abarelix, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, amifostina, anastrozol, trióxido arsénico, asparaginasa, azacitidina, BCG Live, bevacuzimab, fluorouracilo, bexaroteno, bortezomib, busulfán, calusterona, capecitabina, camptotecina, carboplatino, carmustina, celecoxib, cetuximab, clorambucilo, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dactinominicina, darbepoetina alfa, daunorubicina, denileucina, dexrazoxano, docetaxel, doxorubicina (neutro), hidrocloruro de doxorubicina, propionato de dromostanolona, epirrubicina, epoetina alfa, erlotinib, estramustina, fosfato de etopósido, etopósido, exemestano, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, acetato de goserelina, acetato de histrelina, hidroxiurea, ibritumomab, idarubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, irinotecan, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, 6-MP, mesna, metotrexato, metoxsaleno, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oprelvecina, oxaliplatino, paclitaxel, palifermina, pamidronato, pegademasa, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disódico, pentostatina, pipobromano, plicamicina, porfímero sódico, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, sargramostim, sorafenib, estreptozocina, maleato de sunitinib, talco, tamoxifen, temozolomida, tenipósido, VM-26, testolactona, tioguanina, 6-TG, tiotepa, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, ATRA, mostaza de uracilo, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, zoledronato, o ácido zoledrónico.
Otros ejemplos de agentes con los que también se pueden combinar los inhibidores de esta invención incluyen, sin limitación: tratamientos para la enfermedad de Alzheimer tales como hidrocloruro de donepezilo (Aricept®) y rivastigmina (Exelon®); tratamientos para la enfermedad de Parkinson tales como L-DOPA/carbidopa, entacapona, ropinrol, pramipexol, bromocriptina, pergolida, trihexefendilo y amantadina; agentes para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM) tales como beta interferón (por ejemplo, Avonex® y Rebif®), acetato de glatiramer (Copaxone®), y mitoxantrona; tratamientos para el asma tal como albuterol y montelukast (Singulair®); agentes para tratar la esquizofrenia tales como zyprexa, risperdal, seroquel, y haloperidol; agentes antiinflamatorios tales como corticosteroides, bloqueadores de TNF, IL-1 rA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalazina; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato mofetilo, interferones, corticosteroides, ciclofofamida, azatioprina, y sulfasalazina; factores neurotróficos tales como inhibidores de acetilcolinesterasa, inhibidores de MAO, interferones, anticonvulsivos, bloqueadores de canales iónicos, riluzol, y agentes antiparkinsonianos; agentes para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como betabloqueantes, inhibidores de la ECA, diuréticos, nitratos, bloqueadores de los canales de calcio, y estatinas; agentes para tratar enfermedades del hígado tales como corticosteroides, colestiramina, interferones, y agentes antivirales; agentes para tratar trastornos de la sangre tales como corticosteroides, agentes antileucémicos, y factores de crecimiento; y agentes para el tratamiento de trastornos de inmunodeficiencia tales como gamma globulina.
En ciertas realizaciones, el Compuesto 1 o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con un anticuerpo monoclonal o una terapia de ARNpi.
Los agentes adicionales se pueden administrar por separado a partir de una composición que contiene el Compuesto 1, como parte de un régimen de dosificación múltiple. Alternativamente, esos agentes pueden ser parte de una única forma de dosificación, mezclados con el Compuesto 1 en una sola composición. Si se administran como parte de un régimen de dosificación múltiple, los dos agentes activos pueden administrarse simultáneamente, secuencialmente, o dentro de un período de tiempo entre sí (por ejemplo, una hora, dos horas, seis horas, doce horas, un día, una semana, dos semanas, un mes).
Como se usa aquí, los términos “combinación”, “combinado”, y términos relacionados, se refieren a la administración simultánea o secuencial de agentes terapéuticos según esta invención. Por ejemplo, el Compuesto 1 se puede administrar con otro agente terapéutico de forma simultánea o secuencial en formas de dosificación unitarias separadas, o juntos en una forma de dosificación unitaria única. Por consiguiente, la presente invención proporciona una forma de dosificación unitaria única que comprende el Compuesto 1, un agente terapéutico adicional, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La cantidad de Compuesto 1 y el agente terapéutico adicional (en aquellas composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional como se describe anteriormente) que puede combinarse con los materiales portadores para producir una única forma de dosificación variará dependiendo del hospedante tratado y el modo particular de administración. Preferiblemente, las composiciones de esta invención deben formularse de manera que se pueda administrar una dosis de entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/día de Compuesto 1.
En aquellas composiciones que incluyen un agente terapéutico adicional, ese agente terapéutico adicional y el Compuesto 1 pueden actuar sinérgicamente. Por lo tanto, la cantidad de agente terapéutico adicional en tales composiciones puede ser menor que la requerida en una monoterapia que utiliza solo ese agente terapéutico. En tales composiciones, se puede administrar una dosis de entre 0,01 - 1.000 pg/kg de peso corporal/día del agente terapéutico adicional.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será mayor que la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende ese agente terapéutico como único agente activo. Preferiblemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones descritas aquí oscilará de alrededor de 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo.
El Compuesto 1 o sus composiciones farmacéuticas también se pueden incorporar en composiciones para revestir un dispositivo médico implantable, tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, endoprótesis y catéteres. Las endoprótesis vasculares, por ejemplo, se han utilizado para superar la reestenosis (nuevo estrechamiento de la pared del vaso después de una lesión). Sin embargo, los pacientes que utilizan endoprótesis vasculares u otros dispositivos implantables corren el riesgo de formación de coágulos o activación plaquetaria. Estos efectos no deseados pueden prevenirse o mitigarse recubriendo previamente el dispositivo con una composición farmacéuticamente aceptable que comprenda un inhibidor de cinasa. Los dispositivos implantables recubiertos con Compuesto 1 son otra realización de la presente invención.
Todas las características de cada uno de los aspectos de la invención se aplican a todos los demás aspectos mutatis mutandis.
Para que la invención descrita aquí pueda entenderse más completamente, se exponen los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos son solo para fines ilustrativos, y no deben interpretarse como limitantes de esta invención de ninguna manera.
EJEMPLIFICACIÓN
Como se describe en los Ejemplos a continuación, en ciertas realizaciones ejemplares, los compuestos se preparan según los siguientes procedimientos generales. Se apreciará que, aunque los métodos generales describen la síntesis de ciertos compuestos de la presente invención, los siguientes métodos generales, y otros métodos conocidos por un experto en la técnica, se pueden aplicar a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, tal como se describe aquí.
Preparación del Compuesto 1
La síntesis del Compuesto 1 se describe en detalle en el Ejemplo 3 de la solicitud '061.
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En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 25 ml previamente equipado con un agitador magnético, calentador Thermo pocket y un tubo de guarda CaCl2, se cargaron N-Boc-1,3-diaminobenceno (0,96 g) y n-butanol (9,00 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C. Se añadió gota a gota 2,4-dicloro-5-trifluorometilpirimidina (1,0 g) a la mezcla de reacción anterior, a 0°C. Se añadió gota a gota diisopropiletilamina (DIPEA) (0,96 ml) a la mezcla de reacción anterior, a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0°C hasta 5°C. Finalmente, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante otras 4 horas a temperatura ambiente. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC usando hexano:acetato de etilo (7: 3). El sólido precipitado se separó por filtración y se lavó con 1-butanol (2 ml). El sólido se secó a presión reducida a 40°C durante 1 h. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5 1,48 (S, 9 H), 7,02 (m, 1 H), 7,26 (m, 2 H), 7,58 (S, 1 H), 8,57 (S, 1 H), 9,48 (S, 1 H), 9,55 (S, 1 H).
Etapa 2:
Al bruto anterior (3,1 g) en diclorometano (DCM) (25 ml) se añadió ácido trifluoroacético (TFA) (12,4 ml) lentamente a 0°C. La mezcla de reacción se dejó que se calentara a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante otros 10 min a temperatura ambiente. El bruto se concentró a presión reducida.
Etapa 3:
El bruto concentrado se disolvió en DIPEA (2,0 ml) y diclorometano (25 ml), y después se enfrió hasta -30°C. A la mezcla de reacción se añadió lentamente cloruro de acriloílo (0,76 g) a -30°C. La masa de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 h. La reacción se monitorizó en TLC usando hexano:acetato de etilo (7:3) como fase móvil. La reacción se completó después de 1 h. La Etapa 3 produjo el intermedio 1.
Etapa 4:
Para obtener una sal de Compuesto 1, se agitó durante la noche a 50°C una mezcla de intermedio 1 (16 mg) y 2-metoxi-4-(4-acetilpiperazinil)anilina en dioxano (1,0 ml) con ácido trifluoroacético catalítico. El bruto se concentró a presión reducida y se purificó usando HPLC (modificador de TFA) para dar el Compuesto 1 como una sal de TFA. 1HRMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 5 10,2 (S, 1 H), 8,2 (a, 1 H), 8,30 (S, 1 H), 7,73 (a, 1 H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,26 (J = 8,2 Hz, 1 H), 7,14 (be, 1 H), 6,60 (S, 1 H), 6,42 (dd, J = 11,4, 16,9 Hz, 1 H), 6,24 (d, J = 16,9 Hz, 1 H), 5,75 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 3,76 (S, 3 H), 3,04 (a, 4 H), 2,04 (S, 3 H); masa calculada para C27H28F3N7O3: 555,2, encontrada: 556,2 (M+H+).
Etapa 5:
Para obtener la forma de base libre del Compuesto 1 a partir de la sal de TFA, la sal se añadió a DCM, y se enfrió hasta 0°C. Se añadió una solución de Na2CO3 (9,6% p/p) a 0°C. La mezcla se calentó hasta 20°C y se agitó durante 35 min. El pH de la capa acuosa fue > 8. Las capas se separaron. La extracción de la capa acuosa se realizó usando DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera. La capa orgánica se recogió y se evaporó para producir un sólido del Compuesto 1.
Procedimientos generales
El análisis de difracción de rayos X en polvo (XRPD) se llevó a cabo en un Siemens D5000, barriendo las muestras entre 3 y 30 o 50°2-theta. Para muestras < 100 mg, aprox. 5-10 mg de muestra se comprimieron suavemente sobre un portaobjetos de vidrio que encajó en el portamuestras. Para muestras > 100 mg, aprox. 100 mg de muestra se comprimieron suavemente en un portamuestras de plástico, de modo que la superficie de la muestra fuera lisa y justo por encima del nivel del portamuestras. Las medidas se realizaron de la siguiente manera:
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En microscopía de luz polarizada (PLM), la presencia de cristalinidad (birrefringencia) se determinó utilizando un microscopio polarizante Olympus BX50, equipado con una cámara Motic y software de captura de imágenes (Motic Images Plus 2.0). Todas las imágenes se registraron utilizando el objetivo 20x, a menos que se indique lo contrario.
Para el análisis termogravimétrico (TGA), se pesaron con precisión aproximadamente 5-10 mg de material en una bandeja de aluminio abierta, y se cargaron en un analizador térmico termogravimétrico/diferencial simultáneo (TG/DTA), y se mantuvo a temperatura ambiente. A continuación, la muestra se calentó a una velocidad de 10°C/min desde 25°C hasta 300°C, tiempo durante el cual se registró el cambio en el peso de la muestra junto con cualquier evento térmico diferencial (DTA). Se utilizó nitrógeno como gas de purga, a un caudal de 100 cm3/min.
Para calorimetría diferencial de barrido (DSC), se pesaron aproximadamente 5-10 mg de material en una bandeja de DSC de aluminio, y se selló de forma no hermética con una tapa de aluminio perforada. La bandeja de muestra se cargó después en un Seiko DSC6200 (equipado con un enfriador) enfriado y mantenido a 25°C. Una vez que se obtuvo una respuesta estable de flujo de calor, la muestra y la referencia se calentaron a aprox. 260°C a una velocidad de barrido de 10°C/min, y se monitorizó la respuesta del flujo de calor resultante.
Los experimentos de RMN 1H se realizaron en un Bruker AV400 (Frecuencia de 1H: 400 MHz). Los experimentos de 1H de cada muestra se realizaron en DMSO deuterado, y cada muestra se preparó a una concentración de aprox. 10 mg.
Para la absorción dinámica de vapor (DVS), se colocaron aproximadamente 10 mg de muestra en una bandeja de balanza de absorción de vapor de malla de alambre, y se cargaron en una balanza de absorción dinámica de vapor DVS-1 de Surface Measurement Systems. La muestra se sometió a un perfil de rampa de 20 a 90% de humedad relativa (HR) en incrementos del 10%, manteniendo la muestra en cada etapa hasta que se alcanzó un peso estable (99,5% de finalización de la etapa). Una vez completado el ciclo de sorción, la muestra se secó utilizando el mismo procedimiento, pero hasta el 0% de HR, y finalmente se volvió al punto de partida de 20% de HR. Se trazó el cambio de peso durante los ciclos de sorción/desorción, lo que permitió determinar la naturaleza higroscópica de la muestra.
La espectroscopía infrarroja (IR) se llevó a cabo en un espectrómetro Bruker ALPHA P. Se colocó suficiente material en el centro de la placa del espectrómetro, y se obtuvieron los espectros utilizando los siguientes parámetros: resolución - 4 cm-1, tiempo de barrido de fondo - 16 barridos, tiempo de barrido de muestra - 16 barridos, recogida de datos 4000 a 400 cm-1, espectro de resultado - transmitancia.
Para la valoración colorimétrica de Karl Fischer (KF), se pesaron con precisión 10-15 mg de material sólido en un vial. A continuación, el sólido se introdujo manualmente en la celda de valoración de un Mettler Toledo C30 Compact Titrator. El vial se volvió a pesar después de la adición del sólido, y el peso del sólido añadido se introdujo en el instrumento. La valoración se inició una vez que la muestra se había disuelto completamente en la celda. El contenido de agua fue calculado automáticamente por el instrumento como un porcentaje, y se imprimieron los datos.
La cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) con gradiente de fase inversa se realizó en un instrumento Agilent 1100 equipado con una columna C18 de 3,0 x 100 mm x 3,5 pm. La longitud de onda de detección fue 240 nm.
Se usó un baño de disolución Sotax AT7 (aparato USP 2, EP 2) para el estudio de disolución, en el que se usaron paletas para agitar el medio. Todos los ensayos se llevaron a cabo a 37°C y a una velocidad de paletas de 100 rpm.
Las muestras de cada forma se expusieron a un ambiente de 40°C/75% de HR durante períodos de 1 semana y 2 semanas para determinar la estabilidad. Los sólidos resultantes se analizaron mediante XRPD y HPLC para establecer si se había producido algún cambio.
Se crearon suspensiones de todas las formas polimórficas en agua desionizada, y se agitaron durante aprox. 24 horas. El sólido resultante se analizó entonces por HPLC para determinar la concentración de material disuelto.
Ejemplo 1
Preparación de la Forma A
Se pesaron aprox. 120 mg de Compuesto 1 en un vial, y se suspendieron en aprox. 2 ml de acetonitrilo. Esto se sometió a un ciclo de temperatura entre aprox. 0°C y ambiente (aprox. 22°C) mientras se agita en ciclos de 2 horas durante un período de 2-3 días. Durante la noche, la muestra se mantuvo a aprox. 2-5°C. El material sólido se aisló y se dejó secar al vacío durante 7 días.
El análisis de XRPD (Figura 1) mostró que el material era cristalino. El análisis de PLM (no mostrado) indicó cristales en forma de aguja birrefringentes muy finos. TGA/DTA (Figura 2) mostró una pérdida de peso del 0,4% desde el principio hasta aprox. 150°C, probablemente debido al disolvente no unido. No se observaron pérdidas de peso significativas antes de la degradación. El análisis de DSC (Figura 3) mostró una sola endotermia al comienzo de aprox.
203,2°C (pico 207,5°C) debido a la fusión. El análisis de IR (Figura 4) se corresponde con el material de base libre de entrada. El RMN 1H (no mostrado) llevado a cabo en DMSO deuterado mostró un espectro que se correspondía con la base libre de entrada. No parece haber acetonitrilo. El análisis de DVS (Figura 5) mostró una absorción de agua del 0,87% entre el 20 y el 70% de HR, lo que indica un material no higroscópico. La XRPD post DVS indicó que el material seguía siendo la Forma A (datos no mostrados). No se observaron cambios de forma polimórfica. Se observó cierta pérdida de cristalinidad. El análisis de KF no detectó la presencia de agua. El análisis de pureza por HPLC indicó una pureza de aprox. 97,6%. La Forma A no pudo detectarse mediante análisis de HPLC para determinar la solubilidad acuosa. Por tanto, la solubilidad acuosa es escasa.
El análisis de XRPD después de 1 semana de almacenamiento (recipiente abierto) a 40°C/75% de HR mostró que el material aún era consistente con la Forma A, con cierta pérdida de cristalinidad. El análisis de HPLC indicó una pureza de aprox. 97,5%. El análisis de XRPD después de 2 semanas de almacenamiento (recipiente abierto) a 40°C/75% de HR mostró que el material aún era consistente con la Forma A; sin embargo, se volvió poco cristalino. El análisis de HPLC indicó una pureza de aprox. 96,3%.
Ejemplo 2
Preparación de la Forma B
Se pesaron aprox. 120 mg de Compuesto 1 en un vial, y se suspendieron en aprox. 2 ml de tetrahidrofurano. Esto se sometió a un ciclo de temperatura entre aprox. 0 °C y ambiente (aprox. 22 °C) mientras se agita en ciclos de 2 horas durante un período de 2-3 días. Durante la noche, la muestra se mantuvo en aprox. 2-5°C. El material sólido se aisló y se dejó secar a vacío a temperatura ambiente durante 7 días, y a 40°C durante 2 días más.
El análisis de XRPD (Figura 6) mostró que el material producido era cristalino. El análisis de PLM (no mostrado) indicó cristales birrefringentes similares a varillas. TGA/DTA (Figura 7) no mostró pérdidas de peso significativas antes de la degradación después de secar durante 7 días a temperatura ambiente a vacío, y 2 días más a 40°C. El análisis de DSC (Figura 8) mostró una endotermia al comienzo 153,6°C (pico 157,6°), seguido directamente por una exotermia en el pico 161,3°C que indica una transición polimórfica. Una pequeña endotermia adicional está presente en el pico 186,0°C, seguida de una endotermia final al inicio 203,9°C (pico 207,9°C) que parece corresponder con la Forma A fundida. El análisis de IR (Figura 9) mostró un número significativo de diferencias y desplazamientos en comparación con la Forma A. El RMN 1H (no mostrado) llevado a cabo en DMSO deuterado mostró un espectro que se correspondía con la base libre de entrada. Parece haber rastros de THF. El análisis de DVS (Figura 10) mostró una absorción de agua del 0,74% entre el 20 y el 70% de HR, lo que indica un material no higroscópico. El XRPD post DVS (no mostrado) indicó que el material seguía siendo Forma B. No fueron evidentes cambios de forma polimórfica. El análisis de KF (no mostrado) indicó la presencia de aprox. 0,97% de agua. El análisis de pureza por HPLC indicó una pureza de aprox. 97,0%. La Forma B no pudo detectarse mediante análisis de HPLC para determinar la solubilidad acuosa. Por tanto, la solubilidad acuosa es escasa.
El análisis de XRPD después de 1 semana de almacenamiento (recipiente abierto) a 40°C/75% de HR mostró que el material era predominantemente amorfo. El análisis de HPLC indicó una pureza de aprox. 96,8%. El análisis de XRPD después de 2 semana de almacenamiento (recipiente abierto) a 40°C/75% de HR mostró que el material era predominantemente amorfo. El análisis de HPLC indicó una pureza de aprox. 95,9%.
Para determinar la relación entre las Formas A y B, se calentó una muestra de la Forma B hasta 120°C, y después se llevó a cabo el análisis de XRPD. El XRPD mostró una mezcla de la Forma B y la Forma A, lo que indica que a medida que se calienta la Forma B, comienza a convertirse en la Forma A. La Forma B también se calentó hasta 160°C (temperatura por encima de la transición de fase observada en DSC), y después se llevó a cabo el análisis de XRPD, que indicó que el material se convirtió predominantemente en la Forma A a esta temperatura. Los resultados comparativos de XRPD se muestran en la Figura 11.
Ejemplo 3
Preparación de la Forma C
Se pesaron aprox. 120 mg de Compuesto 1 en un vial, y se suspendieron en aprox. 100 gl de DMF. Esto se sometió a un ciclo de temperatura entre aprox. 0°C y ambiente (aprox. 22°C) mientras se agita en ciclos de 2 horas. Después de aprox. 2 horas, se añadieron 300 gl adicionales de DMF. El ciclo de temperatura se continuó durante un período de 2-3 días. Durante la noche, la muestra se mantuvo en aprox. 2-5°C. El material sólido se aisló y se dejó secar a vacío a temperatura ambiente durante 7 días, y a 40°C durante 2 días más.
El análisis de XRPD (Figura 12) mostró que el material era cristalino. El análisis de PLM (no mostrado) indicó cristales birrefringentes similares a varillas. TGA/DTA (Figura 13) mostró una pérdida de peso de aprox. 8,2%, (se requieren 11,6% en peso de DMF para un mono solvato) después de secar durante 7 días a temperatura ambiente a vacío, y 2 días más a 40°C. El análisis de DSC (Figura 14) mostró una endotermia amplia entre 85-125°C, correspondiente a la pérdida de peso en el TGA. Se observa una endotermia final al inicio aprox. 204,4°C (pico 208,3°C) correspondiente a la Forma A fundida. El análisis de IR (Figura 15) mostró algunas diferencias y desplazamientos en comparación con la Forma A. El RMN 1H (no mostrado) llevado a cabo en DMSO deuterado mostró un espectro que se corresponde con la base libre de entrada con algo de DMF presente (aprox. 3:1 API: DMF). El análisis de DVS (Figura 16) correspondía con el dato de TGA en el que se observa que el material contiene disolvente, que se pierde a medida que aumenta la humedad relativa. El XRPD post DVS (no mostrado) indicó que el material se convirtió en la Forma A durante el análisis de DVS. El análisis de KF (no mostrado) indicó la presencia de aprox. 0,01% de agua. El análisis de pureza por HPLC indicó una pureza de aprox. 97,3%. La Forma C no pudo detectarse mediante análisis de HPLC para determinar la solubilidad acuosa. Por tanto, la solubilidad es escasa.
El análisis de XRPD después de 1 semana de almacenamiento (recipiente abierto) a 40°C/75% de HR mostró que el material se convirtió en la Forma A con cierta pérdida de cristalinidad. El análisis de HPLC indicó una pureza de aprox.
97,1%. El análisis de XRPD después de 2 semanas de almacenamiento (recipiente abierto) a 40°C/75% de HR mostró que el material era poco cristalino, correspondiendo con los picos presentes a la Forma A. El análisis de HPLC indicó una pureza de aprox. 96,8%. Los resultados comparativos de XRPD se muestran en la Figura 17.
Para determinar si la Forma C permanece igual después de perder el disolvente presente, se calentó una muestra de la Forma C hasta 120°C (es decir, justo después de la temperatura a la que se elimina el disolvente), y después se llevó a cabo el análisis de XRPD. El XRPD mostró que el material se había convertido en la Forma A. De manera similar, después de secar a temperatura ambiente a vacío durante 7 días y después durante otros 2 días a 40°C, la Forma C mostró cierta pérdida de cristalinidad y se convirtió en la Forma A. Los resultados comparativos de XRPD se muestran en la Figura 18.
Ejemplo 4
Preparación de la Forma D
Se pesaron aprox. 120 mg de Compuesto 1 en un vial, y se suspendieron en aprox. 2 ml de 1,4-dioxano. Esto se sometió a un ciclo de temperatura entre aprox. 0 °C y ambiente (aprox. 22 °C) mientras se agita en ciclos de 2 horas durante un período de 2-3 días. Durante la noche, la muestra se mantuvo en aprox. 2-5°C. El material sólido se aisló y se dejó secar a vacío a temperatura ambiente durante 7 días, y a 40°C durante 2 días más.
El análisis de XRPD mostró que la preparación de la Forma D proporcionada anteriormente dio como resultado una mezcla de la Forma B y la Forma D (Figura 19). El análisis de PLM indicó cristales birrefringentes en forma de varillas (no mostrados). TGA/DTA (Figura 20A) mostró una pérdida de peso de aprox. 5,5% entre 60-100°C después de secar durante 7 días a temperatura ambiente a vacío. Después de secar durante 7 días a temperatura ambiente a vacío, y 2 días más a 40°C, el TGA (Figura 20B) mostró una pérdida de peso de aprox. 1,4% entre 100-150°C. El análisis de DSC después de secar a 40°C (Figura 21) mostró una exotermia muy pequeña a aprox. 146°C. Después se observó una endotermia final al inicio aprox. 202,6°C (pico 207,4°C), que corresponde con la Forma A fundida.
El análisis de IR (Figura 22) correspondía con el espectro de la Forma B, con pequeños picos de 1,4-dioxano presentes. El RMN 1H (no mostrado) llevado a cabo en DMSO deuterado después de 7 días de secado a temperatura ambiente a vacío mostró un espectro que se corresponde con la base libre de entrada, con algo de 1,4-dioxano presente (aprox. 2:1 API: 1,4-dioxano). El análisis de DVS (Figura 23) correspondía con el dato de TGA en el que se observa que el material contiene disolvente que se pierde a medida que aumenta la humedad relativa. El XRPD post DVS (no mostrado) indicó que el material se convirtió completamente en la Forma B durante el análisis de DVS. El análisis de KF (no mostrado) indicó la presencia de aprox. 1,1% de agua. El análisis de pureza por HPLC indicó una pureza de aprox. 96,6%. La Forma D no pudo detectarse mediante análisis de HPLC para determinar la solubilidad acuosa. Por tanto, la solubilidad es extremadamente mala.
El análisis de XRPD después de 1 semana de almacenamiento (recipiente abierto) a 40°C/75% de HR mostró que el material se convirtió completamente en la Forma B con cierta pérdida de cristalinidad. El análisis de HPLC indicó una pureza de aprox. 96,5%. El análisis de XRPD después de 2 semanas de almacenamiento (recipiente abierto) a 40°C/75% de HR mostró que el material era poco cristalino, correspondiendo con los picos presentes a la Forma B. El análisis de HPLC indicó una pureza de aprox. 95,5%. Los resultados comparativos de XRPD se muestran en la Figura 24.
Ejemplo 5
Preparación de la Forma E
Se pesaron aprox. 120 mg del Compuesto 1 en un vial, y entonces se añadieron aprox. 12 ml de MEK para intentar disolver el material. Resultó una suspensión muy fina que después se filtró para obtener una disolución saturada. La disolución se colocó en aprox. -18°C para enfriamiento rápido durante 2-3 días. El material sólido se aisló y se dejó secar a vacío a temperatura ambiente durante 7 días y a 40°C durante 2 días más.
El análisis de XRPD (Figura 25) mostró que el material era cristalino. El análisis de PLM (no mostrado) indicó cristales birrefringentes, deglados, similares a varillas. TGA/DTA (Figura 26) mostró una pérdida de peso de aprox. 5,2% entre 70-110°C después de secar durante 7 días a temperatura ambiente a vacío. El análisis de DSC (Figura 27) mostró una amplia endotermia entre 70-110°C, que corresponde a la pérdida de peso en el TGA. Se observa una endotermia final al comienzo aprox. 198,4°C (pico 203,3°C). El análisis de IR (Figura 28) mostró algunos pequeños desplazamientos en comparación con la Forma A. El RMN 1H (no mostrado) llevado a cabo en DMSO deuterado después de 7 días de secado a temperatura ambiente a vacío mostró un espectro que se corresponde con la base libre de entrada con una cantidad no estequiométrica de MEK presente. Análisis DVS (Figura 29) mostró una absorción de agua del 0,25% entre el 20 y el 70% de HR. El XRPD post DVS (no mostrado) indicó que el material se convirtió en la Forma A durante el análisis de DVS. El análisis de KF (no mostrado) indicó la presencia de aprox. 1,2% de agua. El análisis de pureza por HPLC indicó una pureza de aprox. 97,8%. La Forma E no pudo detectarse mediante análisis de HPLC para determinar la solubilidad acuosa. Por tanto, la solubilidad es extremadamente mala.
El análisis de XRPD después de 1 semanas de almacenamiento (recipiente abierto) a 40°C/75% de HR mostró que el material es predominantemente amorfo, con picos visibles que corresponden a la Forma A. El análisis de HPLC indicó una pureza de aprox. 97,7%. El análisis de XRPD después de 2 semanas de almacenamiento (recipiente abierto) a 40°C/75% de HR mostró que el material es predominantemente amorfo, con picos visibles que corresponden a la Forma A. El análisis de HPLC indicó una pureza de aprox. 97,3%. Los resultados comparativos de XRPD se muestran en la Figura 30.
A fin de determinar si la Forma E permanece igual después de perder el disolvente presente, se calentó una muestra de la Forma E hasta 120°C (es decir, justo después de la temperatura a la que se pierde el disolvente), y después se llevó a cabo el análisis de XRPD. El XRPD mostró que el material se había convertido en la Forma A. De manera similar, después de secar a temperatura ambiente a vacío durante 7 días y después durante otros 2 días a 40°C, la Forma E perdió algo de cristalinidad y se convirtió en la Forma A. Los resultados comparativos de XRPD se muestran en la Figura 31.
Ejemplo 6
Preparación de la Forma F
Se pesaron aprox. 120 mg del Compuesto 1 en un vial, y entonces se añadieron aprox. 200gl of NMP para intentar disolver el material. Después, se llevó a cabo la adición de antidisolvente añadiendo un total de aprox. 4,5 ml de TBME en alícuotas de 500 gl para obtener una disolución turbia. A continuación, se dejó reposar la muestra durante aprox.
2 horas antes de que se aislara el sólido. A continuación, el material sólido se dejó secar a vacío a temperatura ambiente durante 7 días y a 40°C durante 2 días más.
El análisis de XRPD (Figura 32) mostró que el material era cristalino. El análisis de PLM (no mostrado) indicó cristales birrefringentes, muy delgados, en forma de placa, que parecen crecer en grupos. TGA/DTA (Figura 33) mostró una pérdida de peso de aprox. 10,2% entre 70-120°C (15,1% en peso de NMP requerido para un mono solvato) después de secar durante 7 días a temperatura ambiente a vacío. El análisis de DSC (Figura 34) mostró una endotermia al comienzo 97°C (pico 100,9°C) correspondiente a la pérdida de peso en el TGA. Se observa una endotermia final al inicio aprox. 204,2°C (pico 208,3°C) correspondiente a la Forma A fundida. El análisis de IR (Figura 35) mostró algunos pequeños desplazamientos en comparación con la Forma A. El RMN 1H (no mostrado) llevado a cabo en DMSO deuterado después de 7 días de secado a temperatura ambiente a vacío mostró un espectro que se corresponde con la base libre de entrada con una cantidad no estequiométrica de NMP presente. El análisis de DVS (Figura 36) correspondía con el dato de TGA en el que se observa que el material contiene disolvente, que se pierde a medida que aumenta la humedad relativa. El XRPD post DVS (no mostrada) indicó que el material se convirtió predominantemente a la Forma A (quedan rastros de la Forma F). El análisis de KF (no mostrado) indicó la presencia de aprox. 0,87% de agua. El análisis de pureza por HPLC indicó una pureza de aprox. 97,0%. La Forma F no pudo detectarse mediante análisis de HPLC para determinar la solubilidad acuosa. Por tanto, la solubilidad es escasa.
El análisis de XRPD después de 1 semana de almacenamiento (recipiente abierto) a 40°C/75% de HR mostró que el material se convirtió en la Forma A con cierta pérdida de cristalinidad. El análisis de HPLC indicó una pureza de aprox.
96,8%. El análisis de XRPD después de 2 semanas de almacenamiento (recipiente abierto) a 40°C/75% de HR mostró que el material era parcialmente cristalino, con picos presentes correspondientes a la Forma A. El análisis de HPLC indicó una pureza de aprox. 96,3%. Los resultados comparativos de XRPD se muestran en la Figura 37.
A fin de determinar si la Forma F permanece igual después de perder el disolvente presente, se calentó una muestra de la Forma F hasta 120°C (es decir, justo después de la temperatura a la que se pierde el disolvente), y después se llevó a cabo el análisis de XRPD. El XRPD mostró que el material se había convertido predominantemente en la Forma A. De manera similar, después de secar a temperatura ambiente a vacío durante 7 días y después durante otros 2 días a 40°C, la Forma F perdió algo de cristalinidad y se convirtió predominantemente en la Forma A. Los resultados comparativos de XRPD se muestran en la Figura 38.
Ejemplo 7
Preparación de la Forma G
Se pesaron aprox. 120 mg de Compuesto 1 en un vial, y se suspendieron en aprox. 100 gl de NMP. Esto se sometió a un ciclo de temperatura entre aprox. 0°C y ambiente (aprox. 22 °C) mientras se agita en ciclos de 2 horas durante un período de 2-3 días. Durante la noche, la muestra se mantuvo en aprox. 2-5°C. El material sólido se aisló y se dejó secar a vacío a temperatura ambiente durante 7 días, y a 40°C durante 2 días más. Una porción del sólido también se secó a 80°C durante aprox. 4 días.
El análisis de XRPD (Figura 39) mostró que el material era cristalino. El análisis de PLM (no mostrado) indicó cristales birrefringentes similares a placas. TGA/DTA (Figura 40A) mostró pérdidas de peso de aprox. 23,6% y 10,2% después de secar durante 4 días a temperatura ambiente a vacío. Después de secar durante 7 días a temperatura ambiente a vacío y 2 días más a 40°C, el TGA (Figura 40B) mostró una pérdida de peso de aprox. 6,3% entre aprox. 70-110°C. Después de secar durante 4 días a 80°C, el TGA (Figura 40C) mostró una pérdida de peso de aprox. 2,8% entre aprox.
70-110°C. El análisis de DSC después de secar a 80°C (Figura 41) mostró una endotermia en el comienzo aprox.
205,3°C (pico 210,0°C). El análisis de IR después de 4 días de secado a temperatura ambiente (Figura 42) mostró algunos desplazamientos en comparación con la Forma A, y también la presencia de NMP. El RMN 1H (no mostrado) realizado en DMSO deuterado después de 4 días de secado a temperatura ambiente a vacío correspondió con la base libre de entrada con una cantidad significativa de NMP presente. El análisis de DVS (Figura 43) correspondía con los datos de TGA, en los que se ve que el material contiene cantidades significativas de disolvente que se pierden a medida que aumenta la humedad relativa. El XRPD post DVS (no mostrado) indicó que el material se convirtió a la Forma A. El análisis de KF (no mostrado) indica la presencia de aprox. 0,45% de agua. El análisis de pureza por HPLC indicó una pureza de aprox. 97,0%. La Forma F en el cromatograma de HPLC para determinar la solubilidad acuosa estaba por debajo del límite de cuantificación. Por tanto, la solubilidad acuosa es escasa.
El análisis de XRPD después de 1 semana de almacenamiento (recipiente abierto) a 40°C/75% de HR mostró que el material se convirtió predominantemente en la Forma A con cierta pérdida de cristalinidad. El análisis de HPLC indicó una pureza de aprox. 96,8%. El análisis de XRPD después de 2 semana de almacenamiento (recipiente abierto) a 40°C/75% de HR mostró que el material se convirtió predominantemente en la Forma A con cierta pérdida de cristalinidad. El análisis de HPLC indicó una pureza de aprox. 96,2%. Los resultados comparativos de XRPD se muestran en la Figura 44.
Después de secar a temperatura ambiente a vacío durante 7 días, y después durante 2 días más a 40°C, la Forma G se convirtió en la Forma A. Después de secar a 80°C durante 4 días, la Forma G se convirtió en la Forma A. Los resultados comparativos de XRPD se muestran en la Figura 45.
Ejemplo 8
Estudios de estabilidad de polimorfos
Los resultados de las suspensiones competitivas realizadas a temperatura ambiente (aprox. 22°C) y 60°C se tabulan a continuación.
Tabla 1: Resultados de las suspensiones competitivas a temperatura ambiente y a 60°C
Figure imgf000027_0001
De la suspensión a temperatura ambiente y a 60°C, la mayoría de los experimentos dieron como resultado la conversión a la Forma A, lo que indica que la Forma A es probablemente la forma más estable en comparación con la Forma B. La Forma B se ha obtenido de manera consistente a lo largo del estudio a partir de diclorometano y tetrahidrofurano. Se obtuvo una nueva forma polimórfica, denominada Forma H, a partir de la suspensión competitiva realizada en acetona:agua (80:20) a 60°C.
Ejemplo 9
Preparación de la Forma H
Se pesaron aprox. 10 mg de Forma A y aprox. 10 mg de Forma B en un vial. Se añadió aprox. 200 gl de acetona:agua (80:20%) al vial para formar una suspensión. Se dejó agitar la muestra a aprox. 50°C durante 3 días. El material sólido se aisló y se dejó secar hasta temperatura ambiente antes de realizar el análisis. También se llevó a cabo un secado adicional a 40°C durante 2 días.
El análisis de XRPD (Figura 46) mostró que el material era cristalino, con el difractograma diferente de todas las formas polimórficas identificadas. El análisis de PLM (no mostrado) indicó cristales birrefringentes en forma de bloque. El material apareció visualmente de color amarillo. TGA/DTA (Figura 47), después de 2 días de secado a 40°C, mostró una pérdida de peso de 4,4% desde el inicio hasta aprox. 120°C. La endotermia final en la traza de DTA parece corresponder con la Forma A fundida. (se requiere 3,14% en peso para 1 equivalente mol de agua).
Para examinar si la Forma H cambia a la Forma A después de calentar a 115°C (punto después de la pérdida de disolvente), el material de la Forma H se calentó a 115°C, y después se llevaron a cabo el análisis de XRPD y el análisis de DSC. El difractograma de XRPD (Figura 48), después del calentamiento, todavía correspondía con la Forma H, con cierta pérdida de cristalinidad probablemente debido a las duras condiciones de calentamiento. El análisis de DSC (Figura 49) indica endotermias superpuestas entre aprox. 115-135°C, seguido de una exotermia en el pico 143,9°C, lo que probablemente indica una transición polimórfica. Una endotermia final estaba presente en el comienzo a 202,7°C (pico 206,6°C) correspondiente a la Forma A fundida.
Para evaluar si la Forma H recoge agua después de desolvatar/deshidratar el material calentando a 115°C, se llevó a cabo un ensayo adicional en el que la Forma H se calentó a 115°C en una bandeja de TGA. Después, la muestra se retiró de la bandeja de TGA y se dejó reposar en el banco durante aprox. 1 hora. Después de 1 hora, se llevó a cabo otro TGA hasta 115°C. El t Ga para la muestra calentada a 115°C mostró una pérdida de peso de aprox. 4,2% del disolvente/agua presente (Figura 50). El TGA, después de dejar el material desolvatado/deshidratado en el banco durante aprox. 1 hora, mostró una pérdida de aprox. 3,7% hasta 115°C (Figura 51).
Por lo tanto, el material recogió agua al reposar en condiciones ambientales en el banco. Esto indica que es higroscópico o se rehidrata rápidamente después de la deshidratación/desolvatación.
Ejemplo 10
Preparación de la Forma I
Se añadieron alrededor de aprox. 5 ml de acetonitrilo:agua (10%) a aprox. 1 g de base libre del Compuesto 1 para formar una suspensión. En un vial aparte, se añadieron aprox. 3 ml de acetonitrilo:agua (10%) a 1 equivalente de ácido bromhídrico (48%). Después, la disolución ácida se añadió gota a gota durante un período de 1 hora a la suspensión de base libre mientras se agitaba y se mantenía una temperatura entre 0-5°C. Una vez completada la adición del ácido, se añadieron 3 ml adicionales de acetonitrilo:agua (10%). La reacción se agitó durante aprox. 1 día antes de ser aislada, y se secó a vacío a temperatura ambiente (aprox. 22°C). Se obtuvo un rendimiento de aprox. 79%.
El material de la sal de hidrobromuro del Compuesto 1 se trituró utilizando un molino de bolas Retsch durante aprox.
25 minutos, con un descanso de 5 minutos a la mitad para evitar que la muestra se sobrecaliente.
Se suspendieron aproximadamente 500 mg de material de sal de hidrobromuro del Compuesto 1 amorfo en aprox. 18 ml de acetona:agua (90:10). A continuación, la temperatura de la suspensión se cicló entre 4 y 25°C en ciclos de cuatro horas durante aprox. 2 días, antes de ser aislada y secarse a vacío a temperatura ambiente (aprox. 22°C). El análisis del tamizado secundario se llevó a cabo en la Forma I después del secado.
La Forma I se aumentó de escala para su posterior análisis. Durante el aumento de escala, se observó un cambio de color de amarillo a un color beige claro/crema. El análisis de XRPD (Figura 52) mostró que el material producido a partir del aumento de escala era cristalino y predominantemente consistente con el difractograma de la Forma I a pequeña escala. El IR y el RMN 1H se representan en la Figura 53 y la Figura 54, respectivamente. El análisis de PLM indicó cristales birrefringentes, fibrosos, en forma de agujas cuando estaban húmedos. Al secarse, el material pareció perder su morfología en forma de agujas, apareciendo como pequeñas partículas sin una morfología claramente definida. La microscopía de platina caliente indicó que se derrite a aprox. 135°C, produciéndose cierta recristalización a aprox. 180°C, seguido de la fusión completa hacia aprox. 210°C. Después de secar a vacío durante aprox. 72 horas, el TGA/DTA indicó una pérdida de peso de 2,8% desde aprox. 80 hasta 120°C, que corresponde con una endotermia en la traza de DTA (Figura 55). Se observó una exotermia en la traza de DTA en el comienzo aprox. 149°C (pico aprox.
166°C), seguido de una endotermia adicional en el comienzo aprox. 197°C (pico aprox. 201°C). Después de reposar en condiciones ambientales, el TGA/DTA se volvió a realizar, mostrando una pérdida de peso de 2,6% desde el comienzo hasta aprox. 80°C, seguido de una pérdida de peso adicional de 2,8% entre aprox. 80°C y 120°C correspondiente a dos endotermias en la traza de DTA (Figura 56). Después, se observó una exotermia en la traza de DTA en el comienzo aprox. 155°C (pico aprox. 167°C), seguido de una endotermia adicional en el comienzo aprox.
196°C (pico aprox. 202°C). El análisis de DSC indicó endotermias superpuestas desde el comienzo, seguidas de una exotermia en el comienzo aprox. 138°C (pico aprox. 149°C), y una endotermia adicional en el comienzo aprox. 92°C (pico aprox. 200°C) (Figura 57). El análisis de DVS (Figura 58) mostró las siguientes observaciones:
□ Ciclo 1 - Sorción 20-90% de HR
□ La muestra toma gradualmente aprox. 0,66% de masa.
□ Ciclo 2 - Desorción 90-0% de HR
□ Entre 90-10% de HR, la masa de la muestra disminuye gradualmente en aprox. 1,2%.
□ Se produce una perdida rápida de aprox. 2,7% entre 10-0% de HR.
□ Ciclo 3 - Sorción 0-20% de HR
□ Absorción de humedad de aprox. 2,8% entre 0-20% de HR.
El material de entrada que contiene aprox. 5,6% de agua parecía ser relativamente no higroscópico. Alrededor de 1 equivalente de agua se perdió en los porcentajes más bajos de HR. El análisis XRPD post DVS indicó que el material se mantuvo como Forma I (Figura 59). No se observaron cambios de forma polimórfica. El análisis KF indicó la presencia de aprox. 5,4% de agua. El análisis de pureza por HPLC indicó una pureza de aprox. 99,66% (Figura 60). La cromatografía iónica indicó la presencia de 1,64% de bromuro (aprox. 12,57% requerido para 1 equivalente). El análisis de XRPD llevado a cabo en los experimentos de solubilidad termodinámica, mostró que permanecen sólidos después de 24 horas, indicando que para pH 6,6, 4,5 y 3,0 el material permaneció como Forma I (Figura 61). Para pH 1, el material parecía ser una mezcla de la Forma I y posiblemente la sal de HCl formada durante el tamizado.
A partir de la caracterización llevada a cabo en la Forma I, se determinó que esta forma era una versión hidratada de la base libre en lugar de una forma de sal de bromuro. Los datos de TGA/DTA y DVS parecen sugerir que puede ser una forma higroscópica monohidrato o dihidrato.
Estudios de estabilidad durante 7 días a 252C, 802C, 402C/75% de HR (condiciones abiertas y cerradas). Alrededor de 15 mg de la Forma I se colocaron por separado en viales, y después se expusieron a entornos de 25°C, 80°C y 40°C/75% de HR (viales abiertos y cerrados) durante 1 semana para determinar la estabilidad. Los sólidos resultantes se analizaron mediante XRPD y HPLC para establecer si se había producido algún cambio. Los resultados se presentan en las Tablas 2 y 3, y las Figuras 62 y 63.
Tabla 2 - Estudios de estabilidad de 1 semana (recipiente abierto)
Figure imgf000029_0001
Tabla 3 - Estudios de estabilidad de 1 semana (recipiente cerrado)
Figure imgf000029_0002
Estudios de solubilidad termodinámica. Las suspensiones de la Forma I se crearon en medios de diversos pH (pH 1; pH 3; pH 4,5 y pH 6,6), y se agitaron durante aprox. 24 horas. Después de 24 horas, las suspensiones se filtraron, y la disolución se analizó por HPLC para determinar la solubilidad a los diversos niveles de pH. Para las disoluciones amortiguadoras, se utilizó KCl/HCl para pH 1, y combinaciones de citrato/fosfato para pH 3, 4,5 y 6,6 (10 mM). El pH de las disoluciones también se midió antes del análisis por HPLC. El análisis de XRPD se llevó a cabo en los sólidos restantes después de 24 horas de agitación. Los resultados se presentan en la Tabla 4:
Tabla 4 - Estudios de solubilidad termodinámica
Figure imgf000029_0003

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una forma sólida del Compuesto 1:
Figure imgf000030_0001
en la que el Compuesto 1 es una base libre.
2. La forma sólida de la reivindicación 1, en la que la Forma sólida es amorfa.
3. La forma sólida de la reivindicación 1, en la que la Forma sólida es cristalina.
4. La forma sólida de la reivindicación 3, en la que el Compuesto 1 no está solvatado.
5. La forma sólida de la reivindicación 4, en la que la forma sólida tiene uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 6,73, alrededor de 18,30, alrededor de 18,96, y alrededor de 25,48 grados 2-theta.
6. La forma sólida de la reivindicación 4, en la que la forma sólida tiene uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 10,67, alrededor de 12,21, alrededor de 18,11, alrededor de 19,24, y alrededor de 21,53 grados 2-theta.
7. La forma sólida de la reivindicación 3, en la que el Compuesto 1 es un solvato de dimetilformamida, preferiblemente en la que la forma sólida tiene uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 16,32, alrededor de 18,82, alrededor de 20,26, alrededor de 22,58, y alrededor de 25,36 grados 2-theta.
8. La forma sólida de la reivindicación 3, en la que el Compuesto 1 es un solvato de 1,4-dioxano, preferiblemente en la que la forma sólida tiene uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 18,40, alrededor de 19,31, alrededor de 20,14, alrededor de 20,53, y alrededor de 25,25 grados 2-theta.
9. La forma sólida de la reivindicación 3, en la que el Compuesto 1 es un solvato de metil etil cetona, preferiblemente en la que la forma sólida tiene uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 5,78, alrededor de 12,57, alrededor de 15,34, alrededor de 19,10, y alrededor de 24,80 grados 2-theta.
10. La forma sólida de la reivindicación 3, en la que el Compuesto 1 es un solvato de N-metil-2-pirrolidona, preferiblemente
en la que (i) la forma sólida tiene uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 15,51, alrededor de 16,86, alrededor de 18,80, alrededor de 20,97, y alrededor de 23,32 grados 2-theta, o
en la que (ii) la forma sólida tiene uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 6,79, alrededor de 17,86, alrededor de 19,43, alrededor de 19,98, y alrededor de 22,35 grados 2-theta.
11. La forma sólida de la reivindicación 3, en la que el Compuesto 1 es un hidrato, preferiblemente
en la que (i) la forma sólida tiene uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 10,82, alrededor de 11,08, alrededor de 18,45, alrededor de 22,85, y alrededor de 25,06 grados 2-theta, o
en la que (ii) la forma sólida tiene uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de aquellos a alrededor de 6,13, alrededor de 12,22, alrededor de 15,91, alrededor de 18,35, alrededor de 18,88, y alrededor de 21,90 grados 2-theta.
12. Una composición que comprende la forma sólida de la reivindicación 1, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. Una forma sólida según la reivindicación 1 o una composición de la misma, para uso para inhibir al menos un mutante de EGFR selectivamente en comparación con EGFR de tipo salvaje (WT EGFR).
14. La forma sólida para uso según la reivindicación 13,
en la que (i) dicho compuesto no afecta a WT EGFR, o
en la que (ii) el al menos un mutante es un mutante activante, un mutante de supresión, una mutación puntual, o un mutante seleccionado de T790M, delE746-A750, L858R, o G719S.
15. La composición según la reivindicación 12, para uso en el tratamiento de un trastorno o afección mediada por EGFR mutante en un paciente, preferiblemente en el que el trastorno o afección es un cáncer.
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