ES2642720T3 - Derivados de 1,5-naftiridina como inhibidores de MELK - Google Patents

Derivados de 1,5-naftiridina como inhibidores de MELK Download PDF

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Shoji Hisada
Yusuke Nakamura
Feryan Ahmed
Joel R. Walker
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Description

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1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(hidroximetil)ciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-{4-[(dimetilamino)metil]-ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3-il]-2-hidroxietanona; 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-1,5-naftiridin-3-il)-etanona;
5 1-{6-[3,5-dicloro-4-hidroxifenil]-4-[4-(morfolinometil)ciclohexilamino]-1,5-naftiridin-3-il}etanona; 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(((2-hidroxietil)(metil)amino)metil)-ciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-(((2-hidroxietil)(metil)amino)-metil)ciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-(6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((6-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona;
10 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((6-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-piridin-3-il)amino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)-piridin-3-ilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-(6-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-(4-((4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)-6-(piridin-4-il)-1,5-naftiridin-3-il)etanona;
15 5-(7-acetil-8-(4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)-1,5-naftiridin-2-il)-pirimidino-2-carbonitrilo; 1-(6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-(4-(4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)-6-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona;
20 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexil-amino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-((4-metilpiperacin-1-il)metil)ciclo-hexilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxi-fenil)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-(4-(4-aminociclohexilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)etanona;
25 1-[4-(4-aminociclohexilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il]etanona; 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-((4-metilpiperacin-1-il)metil)-ciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; N-(4-(3-acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-4-ilamino)-ciclohexil)-2-amino-3-metilbutanamida; 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(piperacin-1-ilmetil)ciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona;
5
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(S)-1-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; (S)-1-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxi-fenil)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; N-(4-((3-acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-4-il)amino)ciclo-hexil)-2-aminopropanamida; N-(4-(3-acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-4-ilamino)-ciclohexil)-2-aminopropanamida; (S)-N-((1R,4S)-4-(3-acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-4-il-amino)ciclohexil)pirrolidino-2-carboxamida; (S)-N-((1R,4S)-4-(3-acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-4-ilamino)ciclohexil)pirrolidino-2
carboxamida; 1-(6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-4-(4-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)ciclohexil-amino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-(6-(pirrolidin-1-il)-4-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; N-(4-(3-acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxi fenil)-1,5-naftiridin-4-ilamino)-ciclohexil)-2-amino-3-metilbutanamida; [6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-[4-(dimetilamino)ciclohexilamino]-1,5-naftiridin-3-il](ciclopropil)metanona; ciclopropil[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-[4-(dimetilamino)ciclohexil-amino]-1,5-naftiridin-3-il]metanona; 1-(4-{4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; (S)-{4-[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino]-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3
il}(ciclopropil)metanona; 1-(4-{4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-(4-metoxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-[6-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-4-{4-[(dimetilamino)metil]ciclohexil-amino}-1,5-naftiridin-3-il]etanona; 1-(4-{4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-(6-hidroxipiridin-3-il)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 5-(7-acetil-8-{4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-2-il)picolinonitrilo; 1-(4-{4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-(4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-{[4-(dimetilamino)ciclohexil]metil-amino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-{[4-(dimetilamino)ciclohexil]-metilamino}-1,5-naftiridin-3-il]etanona; 1-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-hidroxiciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il]etanona; 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-hidroxiciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il]etanona; 1-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-{cis-4-[(dimetilamino)metil]ciclo-hexilamino}-1,5-naftiridin-3-il]etanona; 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-{cis-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexil-amino}-1,5-naftiridin-3-il]etanona; (R)-1-{4-[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino]-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il}etanona; (R)-1-{4-[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino]-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il}etanona; (R)-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il]amino}-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3
il)(ciclopropil)metanona;
5
10
15
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25
30
35
(R)-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il]amino}-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3
il)(ciclopropil)metanona; dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-{[trans-4-(dimetilamino)ciclohexil]amino}-1,5-naftiridin-3-il)-2hidroxietanona;
dihidrocloruro de 1-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexil}amino)-1,5-naftiridin
3-il)]-2-hidroxietanona; dihidrocloruro de 1-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexil}amino)-1,5-naftiridin3-il)]propan-1-ona;
dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-({trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexil}amino)-1,5-naftiridin-3
il)]propan-1-ona; trihidrocloruro de (S)-1-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il]amino}-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3il)propan-1-ona;
trihidrocloruro de (S)-1-(4{[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il]amino}-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3
il)propan-1-ona; dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-({4-[((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)metil]ciclohexil}amino)-1,5-naftiridin3-il]etanona;
dihidrocloruro de (S)-(4-((6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)amino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3
il)(ciclobutil)metanona; dihidrocloruro de (6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((4-[(dimetilamino)metil{ciclohexil)amino)-1,5-naftiridin-3il)(ciclobutil)metanona;
dihidrocloruro de (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((4-((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)-1,5-naftiridin-3
il)(ciclobutil)metanona; (S)-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il]amino}-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3il)(ciclobutil)metanona;
trihidrocloruro de (R)-1-(4-((6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)amino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3
il)propan-1-ona; trihidrocloruro de (R)-1-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il]amino}-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)2-metilpropan-1-ona;
dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-5-4-hidroxifenil)-4-({trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexil}amino)-1,5-naftiridin-3-il]2-metilpropan-1-ona; dihidrocloruro de 1-[6-cloro-4-({trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexil}amino)-1,5-naftiridin-3-il]-2-metilpropan-1-ona; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
(12) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según (1) mencionado anteriormente, que se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos: 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(trans-(4-(dimetilamino)ciclohexil)amino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona;
ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(trans-4-((dimetilamino)metil)-ciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il) metanona; (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(trans-4-((dimetilamino)metil)-ciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3il)(ciclopropil)metanona;
imagen7
(22)
Uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según uno cualquiera de (1) a (12) mencionados anteriormente en la fabricación de un agente terapéutico y/o preventivo para una enfermedad que implica la sobreexpresión de MELK.
(23)
Un procedimiento para preparar un compuesto of formula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según uno cualquiera de (1) a (12) mencionados anteriormente, en donde R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de A3; y Q1, X1, X2, R11, R2, R3, R4 y A3 son los grupos que se definen en uno cualquiera de (1) a (10) mencionados anteriormente; que comprende:
imagen8
10 hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (II):
imagen9
en la que Q1, X1, X2, R11, R2, R3 y R4 son los grupos que se definen anteriormente, con la condición de que los grupos puedan tener uno o más grupos protectores, y X11 es un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro; con un compuesto representado por la fórmula (III):
imagen10
en la que R5 es como se define anteriormente con la condición de que el grupo de R5 pueda tener uno o más grupos protectores, y R51 y R52 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, o R51 y R52 junto con el átomo de boro al que están unidos forman un éster de ácido borónico cíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en
20 alquilo C1-C6.
(24) Un compuesto representado por la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
imagen11
en donde Q1, X1, X2, R11, R2, R3 y R4 son los grupos que se definen en uno de (1) a (10) mencionados anteriormente con la condición de que los grupos puedan tener uno o más grupos protectores, y X11 es un átomo de halógeno.
25 Según un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
5
10
15
20
25
30
35
imagen12
en donde,
X1 es -NH-;
Q1 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C5-C7, fenilo, piridilo, pirazolilo, pirimidinilo y piperidilo; en donde Q1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de A1;
X2 se selecciona del grupo que consiste en -CO-y -SO2-;
R11 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi y un átomo de halógeno;
R5 es fenilo sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 en donde el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno;
R2, R3 y R4 son átomos de hidrógeno;
A1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxi, amino, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, di(alquil C1-C6)amino, amino-alquilo(C1-C6), (alquil(C1-C6)amino)-alquilo(C1-C6), di(alquil C1-C6)amino-alquilo(C1-C6), amino-alcoxi(C1-C6), (alquil(C1-C6)amino)-alcoxi(C1-C6), di(alquil C1-C6)amino-alcoxi(C1-C6), hidroxi-alquilo(C1-C6), (alcoxi C1-C6)-alquilo(C1-C6), carboxi-alquilo(C1-C6), [(alcoxi C1-C6)carbonil]-alquilo(C1-C6), carbamoil-alquilo(C1-C6), [N-(alquil C1-C6)carbamoil]-alquilo(C1-C6), [N,N-di(alquil C1-C6)carbamoil]-alquilo(C1-C6), (alquil C1-C6)carbonilamino, N-(alquil C1-C6)carbonil-N-(alquil C1-C6)amino, pirrolidinilo, piperidilo y piperacinilo;
en donde el pirrolidinilo, piperidilo y piperacinilo; definidos como A1 están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6, amino, alquil(C1-C6)amino, di(alquil C1-C6)amino, hidroxi, alcoxi C1-C6, pirrolidinilo, piperidilo y piperacinilo; y
en donde el resto alquilo del grupo definido como A1 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en amino, alquil(C1-C6)amino, di(alquil C1-C6)amino, hidroxi, alcoxi C1-C6, pirrolidinilo, piperidilo y piperacinilo.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto representado por la fórmula (I):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde,
X1 es -NH-; y Q1 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C5-C7 tal como ciclohexilo y piridilo; en donde Q1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de A1;
A1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxi, amino, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, di(alquil C1-C6)amino, amino-alquilo(C1-C6), (alquil(C1-C6)amino)-alquilo(C1-C6), di(alquil C1-C6)amino-alquilo(C1-C6), amino-alcoxi(C1-C6), (alquil(C1-C6)amino, alcoxi C1-C6, di(alquil C1-C6)amino-alcoxi(C1-C6), hidroxi-alquilo(C1-C5), (alcoxi C1-C6)-alquilo(C1-C6), carboxi-alquilo(C1-C6), [(alcoxi C1-C6)carbonil]-alquilo(C1-C6), carbamoil-alquilo(C1-C6), [N-(alquil C1-C6)carbamoil]-alquilo(C1-C6), [N,N-di(alquil C1-C6)carbamoil]-alquilo(C1-C6), (alquil C1-C6)carbonilamino, N-(alquil C1-C6)carbonil-N-(alquil C1-C6)amino, pirrolidinilo, piperidilo y piperacinilo;
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en donde el pirrolidinilo, piperidilo y piperacinilo definidos como A1 están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6, amino, alquil(C1-C6)amino, di(alquil C1-C6)amino, hidroxi, alcoxi C1-C6, pirrolidinilo, piperidilo y piperacinilo; y en donde el resto alquilo del grupo definido como A1 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en amino, alquil(C1-C6)amino, di(alquil C1-C6)amino, hidroxi, alcoxi C1-C6, pirrolidinilo, piperidilo y piperacinilo;
X2 se selecciona del grupo que consiste en -CO-; y R11 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7, que están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi y un átomo de halógeno;
R2, R3 y R4 son átomos de hidrógeno; y
R5 es fenilo sustituido con un hidroxi y dos átomos de halógeno.
En un aspecto de las definiciones de la fórmula (I) indicadas anteriormente en la presente, el sustituyente opcional de Q1 se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, amino, di(alquil C1-C6)amino, alquilo C1-C6, di(alquil C1-C6)amino-alquilo(C1-C6), di(alquil C1-C6)amino-alcoxi(C1-C6), di(alquil C1-C6)amino, [(amino-alquil(C1C6))carbonil]amino, N-(alquil C1-C6)piperidilo, di(alquil C1-C6)amino-pirrolidin-1-ilo, amino-pirrolidin-1-ilo, (pirrolidin-1-il)-alquilo(C1-C6), (alquil C1-C6)amino-piperidin-1-ilo, amino-piperidin-1-ilo, hidroxi-alquilo(C1-C6), [di(alquil C1C6)amino-alquil(C1-C6)]amino, [4-(alquil C1-C6)-piperacin-1-il]-alquilo(C1-C6), (piperacin-1-il)-alquilo(C1-C6), pirrolidinilcarbonil-amino, (hidroxi-pirrolidin-1-il)-alquilo(C1-C6), morfolinil-alquilo(C1-C6), [N-(hidroxi-alquil(C1-C6))-N(alquil C1-C6)amino]-alquilo(C1-C6) y (CD3)2N-alquilo(C1-C6).
En otro aspecto, X1 es -NH-; y Q1 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C5-C7 tal como ciclohexilo y piridilo; en donde Q1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de A1;
A1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxi, amino, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, di(alquil C1-C6)amino, amino-alquilo(C1-C6), (alquil(C1-C6)amino)-alquilo(C1-C6), di(alquil C1-C6)amino-alquilo(C1-C6), amino-alcoxi(C1-C6), (alquil(C1-C6)amino)-alcoxi(C1-C6), di(alquil C1-C6)amino-alcoxi(C1-C6), hidroxi-alquilo(C1-C6), (alcoxi C1-C6)-alquilo(C1-C6), carboxi-alquilo(C1-C6), [(alcoxi C1-C6)carbonil]-alquilo(C1-C6), carbamoil-alquilo(C1-C6), [N-(alquil C1-C6)carbamoil]-alquilo(C1-C6), [N,N-di(alquil C1-C6)carbamoil]-alquilo(C1-C6), (alquil C1-C6,)carbonilamino, N-(alquil C1-C6)carbonil-N-(alquil C1-C6)amino, pirrolidinilo, piperidilo y piperacinilo;
en donde el pirrolidinilo, piperidilo y piperacinilo definidos como A1 están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6, amino, alquil(C1-C6)amino, di(alquil C1-C6)amino, hidroxi, alcoxi C1-C6, pirrolidinilo, piperidilo y piperacinilo; y
en donde el resto alquilo del grupo definido como A1 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en amino, alquil(C1-C6)amino, di(alquil C1-C6)amino, hidroxi, alcoxi C1-C6, pirrolidinilo, piperidilo y piperacinilo.
En otro aspecto, X1 es -NH-; Q1 se selecciona del grupo que consiste en ciclohexilo y piridilo representados por las siguientes fórmulas:
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y
en donde R61 es amino-piperidin-1-ilo, (alquil C1-C6)amino-piperidin-1-ilo y di(alquil C1-C6)amino-alquilo(C1-C6); y R62 se selecciona del grupo que consiste en di(alquil C1-C6)amino y di(alquil C1-C6)amino-alquilo(C1-C6). En una realización, R61 es 3-amino-piperidin-1-ilo y R62 es dimetilamino o dimetilamino-metilo.
En un aspecto, X1 es un enlace directo; y Q1 se selecciona del grupo que consiste en heterociclilo aromático de 5 miembros que contiene nitrógeno tal como pirrolilo, pirazolilo e imidazolilo y heterociclilo no aromático de 3 a 10 miembros que contiene nitrógeno tal como pirrolidinilo, piperidilo, piperacinilo y morfolinilo en el que el átomo de nitrógeno del heteroarilo o heterociclilo se une al anillo de naftiridina; en donde Q1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de A1.
En otro aspecto más, X1 es un enlace directo; y Q1 se selecciona del grupo que consiste en heterociclilo aromático de 5 miembros que contiene nitrógeno tal como pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo y heterociclilo no aromático de 3 a 10 miembros que contiene nitrógeno tal como pirrolidinilo, piperidilo, piperacinilo y morfolinilo en el que el átomo de nitrógeno del heteroarilo o heterociclilo se une al anillo de naftiridina; en donde Q1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de A1;
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N-{trans-4-[3-acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-4-ilamino]-ciclohexil}-2-aminopropanamida; N-{4-[3-acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-trans-4-il-amino]ciclohexil}-2-aminopropanamida; (S)-N-{4-[3-acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-trans-4-il-amino]ciclohexil}pirrolidino-2-carboxamida; (S)-N-(4-[3-acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-trans-4-ilamino]ciclohexil}pirrolidino-2-carboxamida; 1-(6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-4-{trans-4-[(3-hidroxipirrolidin-1-il)metil]ciclo-hexilamino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-{6-(pirrolidin-1-il)-4-[trans-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-ciclohexilamino]-1,5-naftiridin-3-il}etanona; N-{trans-4-[3-acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-4-ilamino]-ciclohexil}-2-amino-3-metilbutanamida; ciclopropil{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-[trans-4-(dimetilamino)ciclohexil-amino]-1,5-naftiridin-3-il}metanona; 1-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-metoxifenil)-4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]-ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3-il]etanona; 1-(4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-5-il)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; (S)-{4-[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino]-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxi-fenil)-1,5-naftiridin-3
il}(ciclopropil)metanona; 1-(4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-(4-metoxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-[6-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexil-amino}-1,5-naftiridin-3-il]etanona; 1-(4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-(6-hidroxipiridin-3-il)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 5-(7-acetil-8-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-2-il)picolinonitrilo; dihidrocloruro de 1-(4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-(4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-([trans-4-(dimetilamino)ciclohexil]metil-amino}-1,5-naftiridin-3-il]etanona; 1-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-{[trans-4-(dimetilamino)ciclohexil]-metilamino}-1,5-naftiridin-3-il]etanona; 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil-4-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il]etanona; 1-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il]etanona; 1-{6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({cis-4-[(dimetilamino)metil]-ciclohexil}amino)-1,5-naftiridin-3-il}etanona; 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-({cis-4-[(dimetilamino)metil]-ciclohexil}amino}-1,5-naftiridin-3-il}etanona; (R)-1-{4-[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino]-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il}etanona; (R)-1-{4-[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino]-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il}etanona; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos: 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((4-(dimetilamino)ciclohexil)amino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; ciclopropil (6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-((dimetilamino)metil)-ciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il)metanona;
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Según otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según uno cualquiera de (1) a (11)mencionados anteriormente, en donde X1 es -NH-; R5 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de A3; y Q1, X1, X2, R11, R2, R3 y R4 son los grupos que se definen en uno cualquiera de (1) a
10 (10) mencionados anteriormente o en las otras descripciones anteriores de la presente; que comprende:
hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (IV):
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en la que X2, R11, R2, R3 y R4 son los grupos que se definen anteriormente en la presente, con la condición de que los grupos puedan tener uno o más grupos protectores y X11 y X12 se seleccionan independientemente de un átomo 15 de halógeno tal como un átomo de cloro; con un compuesto representado por la fórmula (V):
Q1-NH2 (V)
en la que Q1 es el grupo que se define anteriormente en la presente, con la condición de que los grupos puedan tener uno o más grupos protectores; para obtener un compuesto representado por la fórmula (II):
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20 y hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (II):
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en la que Q1, X1, X2, R11, R2, R3 y R4 son los grupos que se definen anteriormente, con la condición de que los grupos puedan tener uno o más grupos protectores y X11 es un átomo de halógeno; con un compuesto representado por la fórmula (III):
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en la que R5 es como se define anteriormente, con la condición de que el grupo de R5 pueda tener uno o más grupos protectores; y R51 y R52 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, o R51 y R52 junto con el átomo de boro al que están unidos forman un éster de ácido borónico cíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6.
En un aspecto, el grupo protector para proteger -NH-y/o -NH2 se selecciona del grupo que consiste en alquil(C1C6)carbonilo (p. ej. acetilo), alcoxi(C1-C6)carbonilo (p. ej. metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo), fenil(alcoxi C1-C6)carbonilo (p. ej. benciloxicarbonilo), (alcoxi C1-C6)alquilo(C1-C6) (p. ej. metoximetilo), fenil(alcoxi C1C6)metilo (p. ej. benciloximetilo) y (fenil)alquilo(C1-C6) (p. ej. bencilo) y el grupo protector para proteger hidroxi se selecciona del grupo que consiste en alquil(C1-C6)carbonilo (p. ej. acetilo), alcoxi(C1-C6)carbonilo (p. ej. metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo), fenil(alcoxi C1-C6)carbonilo (p. ej. benciloxicarbonilo), (alcoxi C1-C6)alquilo(C1-C6) (p. ej. metoximetilo), fenil(alcoxi C1-C6)metilo (p. ej. benciloximetilo), (fenil)alquilo(C1-C6) (p. ej. bencilo), tri(alquil C1-C6)sililo (p. ej. trimetilsililo y terc-butil-dimetilsililo), di(alquil C1-C6)fenilsililo, (alquil C1C6)difenilsililo y trifenilsililo. Además, el grupo carboxi puede estar protegido con alquilo C1-C6 (p. ej. metilo y etilo), (fenil)alquilo(C1-C6) (p. ej. bencilo), (alcoxi C1-C6)alquilo(C1-C6) (p. ej. metoximetilo) o fenil(alcoxi C1-C6)alquilo(C1-C6)
(p. ej. benciloximetilo) para formar el éster correspondiente.
Según un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto representado por la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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en donde Q1, X1, X2, R11, R2, R3 y R4 son los grupos que se definen en uno de (1) a (10) mencionados anteriormente, con la condición de que -NH-y/o -NH2 contenidos en los grupos puedan tener uno o más grupos protectores seleccionados del grupo que consiste en alquil(C1-C6)carbonilo (p. ej. acetilo), alcoxi(C1-C6)carbonilo (p. ej. metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo), fenil(alcoxi C1-C6)carbonilo (p. ej. benciloxicarbonilo), (alcoxi C1-C6)alquilo(C1-C6) (p. ej. metoximetilo), fenil(alcoxi C1-C6)metilo (p. ej. benciloximetilo) y bencilo; y X11 es un átomo de halógeno.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 está compuesta por una serie de gráficos, (a)-(e), que representan la actividad antiproliferativa in vitro del Ejemplo de Compuesto 6. Los gráficos indican curvas de inhibición del crecimiento del Ejemplo de Compuesto 6 para diversos tipos de línea celular de cáncer humana; células (a) A549 (cáncer de pulmón), (b) T47D (cáncer de mama), (c) DU4475 (cáncer de mama) y (d) 22Rv1 (cáncer de próstata), en las que MELK se expresa intensamente, así como la línea celular (e) HT1197 (cáncer de vejiga urinaria), en la que la expresión de MELK es difícilmente detectable.
La Figure 2 está compuesta por una serie de gráficos, (a)-(h), que representan modelos de xenoinjertos de ratones que muestran la eficacia del Ejemplo 6 sobre el crecimiento de diversos xenoinjertos de cáncer humano. Ratones atímicos que tienen (a,b) MDA-MB-231 (cáncer de mama triplemente negativo), (c,d) A549 (cáncer de pulmón), (e) DU145 (cáncer de próstata) o (f) M1APaCa-2 (cáncer pancreático) fueron tratados bien con control de vehículo o bien con el Ejemplo de compuesto 6 de concentraciones dadas durante 14 días. Las dosis de administración eran
(a)
20 mg/kg intravenosamente una vez cada dos días o (b) 10 mg/kg oralmente una vez al día para MDA-MB-231;
(c)
1, 5 o 10 mg/kg intravenosamente una vez al día o (d) 5 o 10 mg/kg oralmente una vez al día para A549; (e) 10 mg/kg oralmente una vez al día para DU145; y (f) 10 mg/kg oralmente una vez al día para M1APaCa-2. Se muestran los volúmenes medios del tumor ± DE (n = 6 para cada grupo de tratamiento). (g) Lisados de muestras tumorales
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El "(alquil C1-C6)carbonilo" se refiere a un grupo monovalente representado por -C(=O)-(alquil C1-C6). Ejemplos específicos de "alquil(C1-C6)-carbonilo" incluyen metilcarbonilo (es decir acetilo), etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, isobutilcarbonilo, terc-butilcarbonilo, butilcarbonilo, pentilcarbonilo y hexilcarbonilo, pero no se limitan a los mismos.
Ejemplos específicos de "alquil(C1-C6)amino" incluyen metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino y terc-butilamino, pentilamino, pero no se limitan a los mismos.
Las porciones alquílicas de "di(alquil C1-C6)amino" pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos específicos de "di(alquil C1-C6)amino" incluyen dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, diisobutilamino, di(sec-butil)amino, di(terc-butil)amino, dipentilamino, etil(metil)amino. propil(metil)amino, isopropil(metil)amino, butil(metil)amino, isobutil(metil)amino, sec-butil(metil)amino, terc-butil(metil)amino y pentil(metil)amino, pero no se limitan a los mismos.
La fórmula: -S(O)nR19 representa -SR19 (n=0), -SOR19 (n=1) y -SO2R19 (n=2) y los ejemplos incluyen "alquil(C1-C6)tio" tal como metiltio, etiltio y isopropiltio, "alquil(C1-C6)sulfonilo" tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo y isopropilsulfonilo y "alquil(C1-C6)-sulfinilo" tal como metilsulfinilo, etilsulfinilo y isopropilsulfinilo, pero no se limitan a los mismos. Esto se aplicará a las definiciones de las fórmulas -S(O)nR27 y -S(O)nR37.
Ejemplos específicos de "un átomo de halógeno" incluyen átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "cicloalquilo C3-C10" se refiere a un grupo hidrocarbonado monocíclico saturado que tiene de tres a diez átomos de carbono y a un grupo hidrocarbonado cíclico puenteado que tiene de cuatro a diez átomos de carbono que se forma cunado dos o más hidrocarburos monocíclicos saturados comparten dos o más átomos de carbono. El término "cicloalquilo C3-C10" también abarca un grupo cicloalquilo condensado con un anillo carbocíclico aromático o no aromático para formar un grupo bicíclico. Específicamente, ejemplos de "cicloalquilo C3-C10" incluyen grupos hidrocarbonados monocíclicos saturados tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo y grupos hidrocarbonados cíclicos puenteados tales como adamantilo, pero no se limitan a los mismos.
El término "arilo C6-C10" se refiere a un grupo carbocíclico aromático que tiene de seis a diez átomos de carbono y abarca un grupo carbocíclico aromático condensado con un anillo carbocíclico aromático o no aromático para formar un grupo bicíclico. Ejemplos específicos incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y 2,3-dihidro-1H-indenilo, pero no se limitan a los mismos.
El término "heteroarilo de 5 a 10 miembros" se refiere a un grupo heterocíclico aromático que tiene uno o más heteroátomos, preferiblemente de uno a tres heteroátomos, seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. El término "heteroarilo de 5 a 10 miembros" abraca un grupo heterocíclico aromático condensado con un anillo carbocíclico aromático o no aromático o un anillo heterocíclico aromático o no aromático para formar un grupo bicíclico y también abarca un grupo carbocíclico aromático condensado con un anillo heterocíclico aromático o no aromático para formar un bicíclico. Ejemplos específicos incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, isoindolilo, indolilo, 1H-indazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, oxazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, pirrolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, imidazopiridinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, piridopirimidinilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridilo y pirrolo[2,3-b]piridilo, pero no se limitan a los mismos. Particularmente, se prefiere tienilo, pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, 1H-indazolilo, bencimidazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridilo o pirrolo[2,3-b]piridilo.
El término "heterociclilo no aromático de 3 a 10 miembros" se refiere a un grupo heterocíclico no aromático que tiene uno o más heteroátomos, preferiblemente de uno a tres heteroátomos, seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. El término "heterociclilo no aromático de 3 a 10 miembros" abarca un grupo heterocíclico no aromático condensado con un anillo carbocíclico aromático o no aromático o un anillo heterocíclico aromático o no aromático para formar un grupo bicíclico y también abarca un grupo carbocíclico no aromático condensado con un anillo heterocíclico aromático o no aromático para formar un grupo bicíclico. Ejemplos específicos incluyen aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo (incluyendo piperidino), azepanilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperacinilo, homopiperacinilo, pirazolinilo, oxiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo, 5,6-dihidro-2H-piranilo, oxazolidinilo, morfolinil (incluyendo morfolino), tetrahidrotiofenilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, tioxazolidinilo, tiomorfolinilo, 2Hoxazolilo, 2H-tioxazolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidrobenzofuranilo, benzoimidazolidinilo, 2,3dihidrobencimidazolilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo, dihidrobenzotioxazolilo, benzodioxolinilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, dihidro-2H-cromanilo, dihidro-1H-cromanilo, dihidro-2H-tiocromanilo, dihidro-1H-tiocromanilo, tetrahidroquinoxalinilo, tetrahidroquinazolinilo, dihidrobenzodioxanilo, oxetanilo, 1,2-dihidropiridilo, 1azabiciclo[2.2.2]octan-3-ilo, 2,5-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octilo, piperidin-4-espiro-3'-pirrolidin-1-ilo y isoindolilo, pero no se limitan a los mismos. En particular, se prefiere azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, piperidilo, piperacinilo, morfolino, morfolinilo, 1,2-dihidropiridilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridilo, 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ilo, 2,5azabiciclo[2.2.1]heptilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo o piperidin-4-espiro-3'-pirrolidin-1-ilo.
imagen28
imagen29
Ejemplos específicos del Compuesto (I) de la presente invención se muestran en la Tabla 1. Sin embargo, los compuestos de la presente invención no se limitan a los mismos.
Tabla 1
Ejemplo Nº
Estructura Nombre ESI MS (m/z)
1
imagen30 1-(6-Cloro-4-{trans-4-[(dimetilamino)-metil]ciclohexilamino}-1,5naftiridin-3-il)-etanona 361,1
2
imagen31 Dihidrocloruro de 1-{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-[trans-4(dimetilamino)ciclohexil-amino]-1,5-naftiridin-3-il}etanona 473,1
3
imagen32 Dihidrocloruro de 1-{6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-[trans-4(dimetilamino)ciclohexilamino]-1,5-naftiridin-3-iletanona 457,1
4
imagen33 Dihidrocloruro de ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-{trans-4[(dimetilamino)metil]-ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3-il)metanona 513,1
5
imagen34 Dihidrocloruro de (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-{trans-4[(dimetilamino)metil)-ciclohexil-amino]-1,5-naftiridin-3il}(ciclopropil)metanona 497,1
6
imagen35 Dihidrocloruro de 1-{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-({trans-4[(dimetilamino)metil]-ciclohexil)amino)-1,5-naftiridin-3-il}etanona 487,1
7
imagen36 Dihidrocloruro de 1-{6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({trans-4[(dimetilamino)metil]ciclohexil}-amino)-1,5-naftiridin-3-il}etanona 471,2
Ejemplo Nº
Estructura Nombre ESI MS (m/z)
8
imagen37 Dihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(trans-4[(dimetilamino)metil]ciclohexil-amino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona 483,2
9
imagen38 Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-({trans-4-[2(dimetilamino)etil]-ciclohexil}amino)-1,5-naftiridin-3-il]etanona 501,1
10
imagen39 Dihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-{trans-4-[2(dimetilamino)-etil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona 485,1
11
imagen40 Dihidrocloruro de 1-(4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-[4-hidroxi-3-(trifluorometoxi)-fenil]-1,5-naftiridin3-il)etanona 503,1
12
imagen41 Dihidrocloruro de 2,6-dicloro-4-(8-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-7-(metilsulfonil)-1,5-naftiridin-2-il)fenol 523,1
13
imagen42 Dihidrocloruro de 6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((trans-4[(dimetilamino)-metil]ciclohexil)-amino)-3-metilsulfonil-1,5-naftiridina 507,1
14
imagen43 Dihidrocloruro de 6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(trans-4[(dimetilamino)-metil]ciclohexilamino}-3-metilsulfonil-1,5-naftiridina 519,1
15
imagen44 Dihidrocloruro de 2,6-dicloro-4-{8-[trans-4(dimetilamino)ciclohexilamino]-7-(metilsulfonil)-1,5-naftiridin-2il}fenol 509,1
Ejemplo Nº
Estructura Nombre ESI MS (m/z)
imagen45
imagen46 imagen47 imagen48
16
imagen49 Dihidrocloruro de 2,6-dicloro-4-(8-{4-[(dimetilamino)metil]fenilamino}-7-(metilsulfonil)-1,5-naftiridin-2-il)fenol 517,1
17
imagen50 Dihidrocloruro de 2-cloro-4-(8-(4-((dimetilamino)-metil)fenilamino)7-(metilsulfonil)-1,5-naftiridin-2-il)-6-fluorofenol 501,0
18
imagen51 Dihidrocloruro de 2-cloro-4-(8-(4-((dimetilamino)-metil)fenilamino)7-(metilsulfonil)-1,5-naftiridin-2-il)-6-metoxifenol 513,1
19
imagen52 Dihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-(2-(pirrolidin1-il)etil)fenil-amino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 521,1
20
imagen53 Dihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(3-(2(pirrolidin-1-il)-etil)fenilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 505,2
21
imagen54 Dihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-(2(dimetilamino)etoxi)piridin-3-ilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 512,1
22
imagen55 Dihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(2(dimetilamino)etoxi)-piridin-3-ilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 496,1
Ejemplo Nº
Estructura Nombre ESI MS (m/z)
imagen56
imagen57 imagen58 imagen59
23
imagen60 Dihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(6-(2(dimetilamino)etoxi)-piridin-3-ilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 508,1
24
imagen61 Hidrocloruro de 2,6-dicloro-4-(8-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3ilamino)-7-(metilsulfonil)-1,5-naftiridin-2-il)-fenol 548,0
25
imagen62 Dihidrocloruro de 2-cloro-4-(8-(6-(2-(dimetilamino)-etoxi)piridin-3ilamino)-7-(metilsulfonil)-1,5-naftiridin-2-il)-6-fluorofenol 532,1
26
imagen63 Dihidrocloruro de 2-cloro-4-(8-(6-(2-(dimetilamino)-etoxi)piridin-3ilamino)-7-(metilsulfonil)-1,5-naftiridin-2-il)-6-metoxifenol 544,2
27
imagen64 Dihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((1metilpiperidin-4-il)metilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 459,2
28
imagen65 Dihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(trans-4((dimetilamino-d6)metil)-ciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 493,2
Ejemplo Nº
Estructura Nombre ESI MS (m/z)
imagen66
imagen67 imagen68 imagen69
29
imagen70 Dihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(2(dimetilamino)etil)fenil-amino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 4495,1
30
imagen71 Dihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-(2(dimetilamino)-etil)fenilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 479,1
31
imagen72 Dihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-(2(dimetilamino)etil)fenilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 491,1
32
imagen73 Dihidrocloruro de 2-cloro-4-(8-(trans-4-(dimetilamino)ciclohexilamino)-7-(metilsulfonil)-1,5-naftiridin-2-il)-6-fluorofenol 493,0
33
imagen74 Dihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1-(1metilpiperidin-4-il)1H-pirazol-4-ilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 511,1
34
imagen75 Trihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-((4metilpiperacin-1-il)metil)-fenilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 536,1
Ejemplo Nº
Estructura Nombre ESI MS (m/z)
35
imagen76 Trihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-((4metilpiperacin-1-il)-metil)fenilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 520,1
36
imagen77 Dihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(2-(pirrolidin1-il)etil)piperidin-1-il)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 513,2
37
imagen78 Dihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-(2(pirrolidin-1-il)etil)-piperidin-1-il)-1,5-naftiridin-3-il)-etanona 497,1
38
imagen79 Trihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-(2(dimetilamino)etilamino)-piridin-3-ilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 511,1
39
imagen80 Trihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(2(dimetilamino)etilamino)piridin-3-ilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 495,1
40
imagen81 Trihidrocloruro de (S)-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)-piridin-3ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3il)(ciclopropil)metanona 549,1
41
imagen82 Trihidrocloruro de 1-(4-(2-(3-aminopirrolidin-1-il)-pirimidin-5ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 510,1
Ejemplo Nº
Estructura Nombre ESI MS (m/z)
imagen83
imagen84 imagen85 imagen86
42
imagen87 Trihidrocloruro de 1-(4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-(1H-pirazol-4-il)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 393,2
43
imagen88 Hidrocloruro de 1-(6-{3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-[trans-4(hidroximetil)ciclohexil]-amino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona 460,1
44
imagen89 Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-{trans-4[(dimetilamino)metil)-ciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il]-2hidroxietanona 503,1
45
imagen90 1-{6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-1,5naftiridin-3-il)etanona 445,1
46
imagen91 1-{6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-1,5-naftiridin-3-il}etanona 429,0
47
imagen92 1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-([trans-4-(morfolinometil)ciclohexil]-amino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona 529,1
48
imagen93 Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(trans-4-{[(2hidroxietil)-(metil)amino]metil}-ciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3il]etanona 517,1
Ejemplo Nº
Estructura Nombre ESI MS (m/z)
imagen94
imagen95 imagen96 imagen97
49
imagen98 Dihidrocloruro de 1-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(trans-4{[(2-hidroxietil)-(metil)amino]metil}ciclohexil-amino)-1,5-naftiridin-3il]etanona 500,1
50
imagen99 Dihidrocloruro de 1-(6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-4-{trans-4[(dimetilamino)metil)] ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona 455,1
51
imagen100 Trihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-[3(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-piridin-3-ilamino}-1,5-naftiridin-3il)etanona 537,3
52
imagen101 Trihidrocloruro de 1-(6-{3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-[3(dimetilamino)-pirrolidin-1-il]piridin-3-ilamino}-1,5-naftiridin-3il)etanona 521,3
53
imagen102 Trihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-[3(metilamino)pirrolidin-1-il]-piridin-3-ilamino}-1,5-naftiridin-3il)etanona 523,1
54
imagen103 Trihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-{6-[3(metilamino)-pirrolidin-1-il]piridin-3-ilamino}-1,5-naftiridin-3il)etanona 507,0
55
imagen104 Trihidrocloruro de 1-(6-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(trans-4[(dimetilamino)metil]-ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona 443,3
Ejemplo Nº
Estructura Nombre ESI MS (m/z)
imagen105
imagen106 imagen107 imagen108
56
imagen109 Trihidrocloruro de 1-{4-[4-(trans-4-dimetilamino)metilciclohexilamino]-6-(piridin-4-il)-1,5-naftiridin-3-iletanona 404,2
57
imagen110 5-(7-Acetil-8-{trans-4-[(dimetil-amino)metil]ciclohexilamino}-1,5naftiridin-2-il)pirimidino-2-carbonitrilo 430,2
58
imagen111 Trihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-{trans-4[(dimetilamino)metil]-ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona 421,3
59
imagen112 Dihidrocloruro de 1-(4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1,5-naftiridin-3il)etanona 447,3
60
imagen113 Dihidrocloruro de 1-(6-{3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-{6-[3(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-piridin-3-ilamino}-1,5-naftiridin-3il)etanona 507,2
61
imagen114 Dihidrocloruro de 1-{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-[trans-4(pirrolidin-1-ilmetil)-ciclohexilamino]-1,5-naftiridin-3-il}etanona 513,1
62
imagen115 Dihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-{[trans-4(pirrolidin-1-il-metil) ciclohexil]amino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona 497,4
Ejemplo Nº
Estructura Nombre ESI MS (m/z)
imagen116
imagen117 imagen118 imagen119
63
imagen120 Trihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-{trans-4-[(4metilpiperacin-1-il)-metil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona 542,2
64
imagen121 Trihidrocloruro de 1-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il]amino}6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 523,1
65
imagen122 Trihidrocloruro de 1-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il]amino}6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 507,0
66
imagen123 Dihidrocloruro de 1-{4-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-(3,5dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il}-etanona 445,1
67
imagen124 Dihidrocloruro de 1-{4-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-(3-cloro5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il}etanona 429,1
68
imagen125 Trihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-{trans-4[(4-metilpiperacin-1-il)metil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3il)etanona 526,3
69
imagen126 Dihidrocloruro de N-(trans-4-([3-acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4 528,2
Ejemplo Nº
Estructura Nombre ESI MS (m/z)
imagen127
imagen128 hidroxifenil)-1,5-naftiridin-4-il]amino}-ciclohexil)-2-amino-3metilbutanamida imagen129
70
imagen130 Trihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)4-[trans-4(piperacin-1-ilmetil)ciclo-hexilamino]-1,5-naftiridin-3-il)etanona 528,1
71
imagen131 Trihidrocloruro de (S)-1-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1-il)-piridin-3il]amino}-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 523,1
72
imagen132 Trihidrocloruro de (S)-1-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1-il)-piridin-3il]amino}-6-{3-cloro-5-fluoro-4-hidroxi-fenil)-1,5-naftiridin-3il)etanona 507,1
73
imagen133 Dihidrocloruro de N-{trans-4-[3-acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)1,5-naftiridin-4-ilamino]-ciclohexil-}-2-aminopropanamida 516,1
74
imagen134 Dihidrocloruro de N-{4-[3-acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)1,5-naftiridin-trans-4-ilamino]-ciclohexil}-2-aminopropanamida 500,5
75
imagen135 Dihidrocloruro de (S)-N-{4-[3-acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5naftiridin-trans-4-ilamino]-ciclohexil}pirrolidino-2-carboxamida 542,1
Ejemplo Nº
Estructura Nombre ESI MS (m/z)
imagen136
imagen137 imagen138 imagen139
76
imagen140 Dihidrocloruro de (S)-N-{4-[3-acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4hidroxifenil)-1,5-naftiridin-trans-4-ilamino]ciclohexil}pirrolidino-2carboxamida 527,1
77
imagen141 1-(6-(3-Hidroxipirrolidin-1-il)-4-{trans-4-[(3-hidroxipirrolidin-1il)metil]-ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona 454,2
78
imagen142 1-{6-(Pirrolidin-1-il)-4-[trans-4-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexil-amino]1,5-naftiridin-3-il}etanona 422,2
79
imagen143 Dihidrocloruro de N-{trans-4-[3-Acetil-6-{3,5-dicloro-4-hidroxifenil)1,5-naftiridin-4-ilamino]-ciclohexil}-2-amino-3-metilbutanamida 544,1
80
imagen144 Dihidrocloruro de Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-[trans4-(dimetilamino)-ciclohexilamino]-1,5-naftiridin-3-il}metanona 499,1
81
imagen145 Dihidrocloruro de 1-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-metoxifenil)-4-{trans-4[(dimetilamino)metil]-ciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il]etanona 483,1
Ejemplo Nº
Estructura Nombre ESI MS (m/z)
imagen146
imagen147 imagen148 imagen149
82
imagen150 Trihidrocloruro de 1-(4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-5-il)-1,5-naftiridin-3il)etanona 443,2
83
imagen151 (S)-{4-[6-(3-Aminopiperidin-1-il)-piridin-3-ilamino]-6-(3-cloro-5fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il}(ciclopropil)metanona 533,1
84
imagen152 Dihidrocloruro de 1-(4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-(4-metoxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 433,2
85
imagen153 Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-4-{trans-4[(dimetilamino)metil]-ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3-il]etanona 501,1
86
imagen154 Dihidrocloruro de 1-(4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-(6-hidroxipiridin-3-il)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 420,2
87
imagen155 Dihidrocloruro de 5-(7-acetil-8-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-2-il)picolinonitrilo 429,3
88
imagen156 Dihidrocloruro de 1-(4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-(4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 419,2
Ejemplo Nº
Estructura Nombre ESI MS (m/z)
imagen157
imagen158 imagen159 imagen160
89
imagen161 Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-([trans-4(dimetilamino)ciclohexil]-metilamino}-1,5-naftiridin-3-il]etanona 487,1
90
imagen162 Dihidrocloruro de 1-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-{[trans-4(dimetil-amino)ciclohexil]metilamino}-1,5-naftiridin-3-il]etanona 471,1
91
imagen163 Hidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(trans-4hidroxiciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il]etanona 430,1
92
imagen164 Hidrocloruro de 1-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(trans-4hidroxiciclohexil-amino)-1,5-naftiridin-3-il]etanona 446,1
93
imagen165 Dihidrocloruro de 1-{6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({cis-4[(dimetilamino)metil]ciclohexil}-amino)-1,5-naftiridin-3-il}etanona 471,2
94
imagen166 Dihidrocloruro de 1-{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-({cis-4[(dimetilamino)metil]-ciclohexil}amino)-1,5-naftiridin-3-il}etanona 487,1
95
imagen167 Trihidrocloruro de (R)-1-{4-[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3ilamino]-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il}etanona 523,3
Ejemplo Nº
Estructura Nombre ESI MS (m/z)
imagen168
imagen169 imagen170 imagen171
96
imagen172 (R)-1-{4-[6-(3-Aminopiperidin-1-il)-piridin-3-ilamino]-6-(3-cloro-5fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 507,1
201
imagen173 (R)-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il]amino}-6-(3,5-dicloro-4hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)(ciclopropil)metanona 549,1
202
imagen174 (R)-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il]amino}-6-(3-cloro-5fluoro -4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)(ciclopropil)metanona 533,1
203
imagen175 Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-{[trans-4(dimetilamino)ciclohexil]amino}-1,5-naftiridin-3-il)-2-hidroxietanona 489,1
204
imagen176 Dihidrocloruro de 1-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({trans-4[(dimetilamino)metil]ciclohexil}amino)-1,5-naftiridin-3-il)]-2hidroxietanona 487,2
205
imagen177 Dihidrocloruro de 1-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({trans-4[(dimetilamino)metil]ciclohexil}amino)-1,5-naftiridin-3-il)]propan-1ona 484,5
206
imagen178 Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-({trans-4[(dimetilamino)metil]ciclohexil}amino)-1,5-naftiridin-3-il)]propan-1ona 501,2
Ejemplo Nº
Estructura Nombre ESI MS (m/z)
imagen179
imagen180 imagen181 imagen182
207
imagen183 Trihidrocloruro de (S)-1-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3il]amino}-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)propan-1ona 537,0
208
imagen184 Trihidrocloruro de (S)-1-(4{[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3il]amino}-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)propan1-ona 521,0
209
imagen185 Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-({4-[((R)-3fluoropirrolidinil)metil]ciclohexil}amino)-1,5-naftiridin-3-il]etanona 531,0
210
imagen186 Dihidrocloruro de (S)-(4-((6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3il)amino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3il)(ciclobutil)metanona 547,2
211
imagen187 Dihidrocloruro de (6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((4[(dimetilamino)metil{ciclohexil)amino)-1,5-naftiridin-3il)(ciclobutil)metanona 527,1
212
imagen188 Dihidrocloruro de (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((4((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)-1,5-naftiridin-3il)(ciclobutil)metanona 511,1
213
imagen189 (S)-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il]amino}-6-(3-cloro-5fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)(ciclobutil)metanona 521,0
Ejemplo Nº
Estructura Nombre ESI MS (m/z)
imagen190
imagen191 imagen192 imagen193
214
imagen194 Trihidrocloruro de (R)-1-(4-((6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3il)amino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)propan-1ona 537,0
215
imagen195 Trihidrocloruro de (R)-1-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3il]amino}-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)-2metilpropan-1-ona 535,1
216
imagen196 Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-5-4-hidroxifenil)-4-({trans-4[(dimetilamino)metil]ciclohexil}amino)-1,5-naftiridin-3-il]-2metilpropan-1-ona 515,1
217
imagen197 Dihidrocloruro de 1-[6-cloro-4-({trans-4[(dimetilamino)metil]ciclohexil}amino)-1,5-naftiridin-3-il]-2metilpropan-1-ona 498,9
El Compuesto (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden administrar individualmente según están; sin embargo, normalmente, se proporcionan deseablemente como diversos tipos de formulaciones 5 farmacéuticas. Estas formulaciones farmacéuticas se usan para animales o seres humanos.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender como un ingrediente activo el compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo solos, o una mezcla con cualesquiera otros ingredientes activos para el tratamiento. Por otra parte, estas formulaciones farmacéuticas se producen mediante
10 cualesquiera métodos bien conocidos en el campo técnico de la formulación de fármacos al mezclar el ingrediente activo junto con uno o más tipos de portadores farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, diluyentes, disolventes y excipientes).
Deseablemente, se usa la vía de administración más eficaz para el tratamiento y ejemplos incluyen la vía oral o una 15 vía parenteral tal como una vía intravenosa.
La forma de administración es, por ejemplo, comprimidos e inyecciones.
Los comprimidos son apropiados para la administración oral y se pueden producir usando excipientes tales como 20 lactosa, desintegrantes tales como almidón, lubricantes tales como estearato magnésico y aglutinantes tales como hidroxipropilcelulosa.
imagen198
imagen199
5
15
25
35
45
Los productos intermedios y los compuestos de interés en los siguientes Ejemplos se pueden aislar y purificar al someterlos a métodos de separación y purificación usados comúnmente en la química orgánica sintética a menos que se especifique otra cosa y ejemplos incluyen filtración, extracción, lavado, secado, concentración, recristalización y diversos tipos de cromatografías. Alternativamente, los productos intermedios se pueden someter a la siguiente reacción sin purificación.
Posteriormente, la presente invención se describirá específicamente con referencia a los Ejemplos, pero no se debe considerar que el alcance de la presente invención esté limitado a los mismos.
Por otra parte, en los Ejemplos mostrados posteriormente, a menos que se especifique otra cosa, si un grupo definido se altera bajo las condiciones del método de producción o es inadecuado para llevar a cabo el método, el compuesto de interés se puede producir al usar los métodos para introducir y retirar grupos protectores usados comúnmente en la química orgánica sintética (por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc., 1999). Por otra parte, el orden de los procedimientos de reacción tales como la introducción de sustituyentes se pueden cambiar según sea necesario.
Ejemplos
Procedimiento general I (substitución en la posición 4)
Se añadió la amina requerida (1,0 -2,0 equiv), N,N-diisopropiletilamina (2,0-5,0 equiv) y K2CO3 finamente triturado (2,0-3,0 equiv) a una suspensión de los productos intermedios E (1,0 equiv) en dioxano o una mezcla de dioxano y DMF (2:1) y la mezcla de reacción se agitó con calor entre 60 -100°C durante 16 h o hasta que E se consumía (controlado mediante análisis de LCMS). La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, metanol/diclorometano) para suministrar el producto deseado L.
Procedimiento general II (sustitución en la posición 6)
Se añadió Cs2CO3 (1,0 M en H2O, 3,0-4,0 eq) a una suspensión del producto intermedio L (1,0 equiv), el éster borónico requerido (1,5 -2,0 equiv) y Pd(dppf)Cl2 (0,1-0,2 equiv) en dioxano (0,1-0,2 M). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno y se agitó con calor a 80°C durante 2 -24 h. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió sobre bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con cloroformo/isopropanol 3:1. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (sílice en fase normal usando metanol/diclorometano o sílice en fase inversa usando agua/acetonitrilo que contiene 0,025% de TFA) para suministrar el compuesto buscado. En algunos casos, el producto se diluyó en metanol seguido por la adición de HCl en exceso (2,0-5,0 equiv como una solución en éter, metanol, dioxano o agua). Después de 5 min, la mezcla se concentró hasta sequedad para obtener la sal de HCl del compuesto buscado.
Procedimiento general III (síntesis de ésteres borónicos)
Se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,05-0,1 equiv) a una suspensión del bromuro de arilo apropiado (1,0 equiv), bis(pinacolato)diboro (1,5-2,0 equiv) y KOAc (2,0-3,0 equiv) en dioxano (0,1-0,2 M). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno seguido por agitación con calor a 80°C durante 2-16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo/hexanos) para suministrar el producto deseado M.
Procedimiento general IV-1 (protocolo de desprotección de Boc)
Se añadió HCl en exceso (2,0-5,0 equiv como una solución en éter, metanol, dioxano o agua) a una solución de compuesto protegido con Boc en THF, metanol o metanol/cloruro de metileno (0,1 M). La reacción se agitó a temperatura ambiente o con calor (50-70°C) y al finalizar (controlado mediante análisis por LCMS) la mezcla de reacción se concentró para obtener la sal de HCl del compuesto buscado.
Procedimiento general IV-2 (protocolo de desprotección de Boc)
Se añadió TFA en exceso (2,0-10 equiv) a una solución de compuesto protegido con Boc en THF y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente o con calor (50-70°C) hasta que la reacción finalizaba (controlado mediante análisis por LCMS). La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó en metanol seguido por la
adición de HCl en exceso (2,0-5.0 equiv como una solución en éter, metanol, dioxano o agua). Después de 5 min la mezcla se concentró hasta sequedad para obtener la sal de HCl del compuesto buscado.
Procedimiento general V
Se añadieron la amina requerida (2,0-4,0 equiv), trietilamina o N,N-diisopropiletilamina (2,0-3,0 equiv) y yoduro
5 potásico (cat.) a una solución de metanosulfonato de (4-[(3-acetil-6-cloro-1,5-naftiridin-4-il)amino]ciclohexil}metilo (1,0 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano y N,N-dimetilformamida (2:1) y la mezcla de reacción se agitó con calor a 85°C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (sílice, hexanos o cloruro de metileno/acetato de etilo) para suministrar el producto deseado.
10 Procedimiento general VI
Se añadieron el aminoácido requerido (1,2 mmol), diisopropiletilamina (5,0 equiv) y HATU (hexafluorofosfato de 2-(7aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio) (1,2 equiv) a una solución de hidrocloruro de 1-(4-((4aminociclohexil)amino)-6-cloro-1,5-naftiridin-3-il)etanona (1,0 mmol) en DMF (0,1 M) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo. Las capas
15 se separaron y la capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (sílice, hexanos o cloruro de metileno/acetato de etilo) para suministrar el producto deseado
En cuanto al tiempo de retención indicado como tR, el análisis por HPLC se realizó bajo la siguiente condición:
20 Columna: columna Gemini-NX™ C18 150 x 4,6 mm, 5 micro 100 A (Fenomenex);
Fase móvil: [Eluyente A] agua con 0,05% de CF3COOH;
25 [Eluyente B] acetonitrilo con 0,05% de CF3COOH;
Caudal: 1 ml/min
Temperatura: ambiente
30 Longitud de onda de detección: 223 nm o 254 nm
Operación en gradiente:
Tiempo
H2O con 0,05% de CF3COOH Acetonitrilo con 0,05% de CF3COOH
00 min
98% 2%
18 min
10% 90%
21 min
10% 90%
23 min
98% 2%
35 Ejemplo 1 1-(6-Cloro-4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3-il)-etanona
imagen200
Siguiendo el procedimiento general I, 1-(4,6-dicloro-1,5-naftiridin-3-il)etanona (360 mg, 1,5 mmol) se hizo reaccionar con sal de ácido diacético de trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexanamina (500 mg, 1,8 mmol) para suministrar el 40 producto deseado (340 mg, 63%) como un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 10,89 (s, 1H), 8,93 (s, 1H),
imagen201
dioxaborolan-2-il)fenol (65 mg, 0,23 mmol) seguido por la formación de la sal de dihidrocloruro para suministrar el producto deseado (66 mg, 73%) como un sólido amarillo claro: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,41 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,12 (s, 2H), 5,74 -5,64 (m, 1H), 3,09 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,93 (s, 6H), 2,92 2,85 (s, 1H), 2,47 -2,40 (m, 2H), 2,08 -1,96 (m, 3H), 1,72 -1,60 (m, 2H), 1,47 -1,34 (m, 2H), 1,32 -1,18 (m, 4H). ESI MS m/z 513 [M + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9,67 min.
Ejemplo 5
Dihidrocloruro de (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexil-amino}-1,5-naftiridin-3il)(ciclopropil)metanona
imagen202
10 Siguiendo el procedimiento general II, (6-cloro-4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]-ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3il)(ciclopropil)metanona (60 mg, 0,16 mmol) se hizo reaccionar con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenol (61 mg, 0,23 mmol) seguido por la formación de la sal de dihidrocloruro para suministrar el producto deseado (54 mg, 61%) como un sólido amarillo claro: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,41 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,34 (d. J = 8,9 Hz, 1H), 8,02 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 11,6, 2,2 Hz, 1H), 5,73 -5,64 (m, 1H),
15 3,09 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,93 -2,83 (m, 1H), 2,48 -2,40 (m, 2H), 2,10 -1,96 (m, 3H), 1,73 -1,61 (m, 2H), 1,46 -1,34 (m, 2H), 1,34 -1,18 (m, 4H). ESI MS m/z 497 [M + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 10,26 min.
Ejemplo 6
Dihidrocloruro de 1-{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-({trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexil}amino)-1,5-naftiridin-3il}etanona
imagen203
Siguiendo el procedimiento general II, 1-(6-cloro-4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3il)etanona (20 mg, 0,055 mmol) se hizo reaccionar con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (29 mg, 0,10 mmol) seguido por la formación de la sal de dihidrocloruro para suministrar el producto deseado (18 mg, 58%) como un sólido blancuzco: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,14 (s, 1H), 8,46 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,33 (d, J =
25 9,1 Hz, 1H), 8,12 (s, 2H), 5,75 -5,67 (m, 1H), 3,09 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,76 (s, 3H), 2,48 -2,41 (m, 2H), 2,09 -1,98 (m, 1H), 1,75 -1,63 (m, 1H), 1,48 -1,36 (m, 2H). ESI MS m/z 487 [M + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9,67 min.
Ejemplo 7
Dihidrocloruro de 1-{6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({trans-4-[(dimetilamino)metil)ciclohexil}-amino)-1,5-naftiridin3-il}etanona
imagen204
5 Siguiendo el procedimiento general II, 1-(6-cloro-4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3il)etanona (20 mg, 0,055 mmol) se hizo reaccionar con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenol (27 mg, 0,10 mmol) seguido por la formación de la sal de dihidrocloruro para suministrar el producto deseado (16 mg, 52%) como un sólido amarillo claro: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,15 (s, 1H), 8,45 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,33(d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,02 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 11,5, 2,2 Hz, 1H), 5,75 -5,65 (m, 1H), 3,09 (d, J = 6,6
10 Hz, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,76 (s, 3H), 2,45 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,11 -2,01 (m, 3H), 1,75 -1,63 (m, 2H), 1,47 -1,36 (m, 2H). ESI MS m/z 471 [M + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9,66 min.
Ejemplo 8
Dihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexil-amino}-1,5-naftiridin3-il)etanona
imagen205
Siguiendo el procedimiento general II, 1-(6-cloro-4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3il)etanona (20 mg, 0,055 mmol) se hizo reaccionar con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenol (28 mg, 1,0 mmol) seguido por la formación de la sal de dihidrocloruro para suministrar el producto deseado (18 mg, 59%) como un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,13 (s, 1H), 8,49 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,32 (d, J
20 = 9,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,80 -5,70 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,08 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,93 (s, 6H), 2,76 (s, 3H), 2,49 -2,39 (m, 2H), 2,08 -1,96 (m, 3H), 1,72 -1,62 (m, 2H), 1,47 -1,35 (m, 2H). ESI MS m/z 483 [M + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9,62 min.
Ejemplo 9
Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-({trans-4-[2-(dimetilamino)etil]ciclohexil}amino)-1,5-naftiridin-325 il]etanona
imagen206
Siguiendo el procedimiento general II, 1-(6-cloro-4-{trans-4-[(dimetilamino)metil] ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3il)etanona (50 mg 0,13 mmol) se hizo reaccionar con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (58
imagen207
Ejemplo 12
Dihidrocloruro de 2,6-dicloro-4-(8-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-7-(metilsulfonil)-1,5-naftiridin-2il)fenol
imagen208
5 Siguiendo el procedimiento general II, 6-cloro-N-{trans-4-[(dimetilamino)metil]-ciclohexil}-3-(metilsulfonil)-1,5naftiridin-4-amina (56 mg, 0,14 mmol) se hizo reaccionar con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenol (61 mg, 0,21 mmol) seguido por la formación de la sal de dihidrocloruro para suministrar el producto deseado (43 mg, 51%) como un sólido amarillo claro: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,90 (s, 1H), 8,51 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 2H), 5,76 -5,66 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,09 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,50
10 2,43 (m, 2H), 2,08 -1,96 (m, 3H), 1,74 -1,64 (m, 2H), 1,47 -1,35 (m, 2H). ESI MS m/z 523 [M + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 10,04 min.
Ejemplo 13
Dihidrocloruro de 6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({trans-4-[(dimetilamino}metil]ciclohexil}-amino)-3-metilsulfonil1,5-naftiridina
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Siguiendo el procedimiento general II, 6-cloro-N-{trans-4-[(dimetilamino)metil]-ciclohexil}-3-(metilsulfonil}-1,5naftiridin-4-amina (61 mg, 0,15 mmol) se hizo reaccionar con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenol (63 mg, 0,23 mmol) seguido por la formación de la sal de dihidrocloruro para suministrar el producto deseado (52 mg, 59%) como un sólido amarillo claro: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,90 (s, 1H), 8,50 (d, J
20 = 8,9 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,04 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 11,5, 2,2 Hz, 1H), 5,77 -5,67 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,09 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,51 -2,44 (m, 2H), 2,08 -1,97 (m, 3H), 1,76 -1,64 (m, 2H), 1,46 1,34 (m, 2H). ESI MS m/z 507 [M + H]+; HPLC 99,0% (AUC), tR = 9,81 min.
Ejemplo 14
Dihidrocloruro de 6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]-ciclohexilamino}-3-metilsulfonil25 1,5-naftiridina
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Siguiendo el procedimiento general II, 6-cloro-N-(trans-4-[(dimetilamino)metil]-ciclohexil}-3-(metilsulfonil)-1,5naftiridin-4-amina (24 mg, 0,061 mmol) se hizo reaccionar con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenol (28 mg, 0,10 mmol) seguido por la formación de la sal de dihidrocloruro para suministrar el 30 producto deseado (23 mg, 64%) como un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,89 (s, 1H), 8,54 (d, J = 9,1
Hz, 1H), 8,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,83 -5,73 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,08 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,93 (s, 6H), 2,50 -2,43 (m, 2H), 2,07 -1,95 (m, 3H), 1,73 -1,63 (m, 2H), 1,46 1,35 (m, 2H). ESI MS m/z 519 [M + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9,77 min.
Ejemplo 15
Dihidrocloruro de 2,6-dicloro-4-{8-[trans-4-(dimetilamino)ciclohexilamino]-7-(metilsulfonil)-1,5-naftiridin-2-il}fenol
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Siguiendo el procedimiento general II, trans-N1-[6-cloro-3-(metilsulfonil)-1,5-naftiridin-4-il]-N4,N4-dimetilciclohexano1,4-diamina (40 mg, 0,10 mmol) se hizo reaccionar con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (43 mg, 0,15 mmol) seguido por la formación de la sal de dihidrocloruro para suministrar el producto deseado (45
10 mg, 75%) como un sólido amarillo claro: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,93 (s, 1H), 8,51 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,12 (s, 2H), 5,65 -5,55 (m, 1H), 3,50 -3,41 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,91 (s, 6H), 2,67 -2,57 (m, 2H), 2,33 -2,27 (m, 2H), 1,87 -1,73 (m, 4H). ESI MS m/z 509 [M + H]+; HPLC 98,0% (AUC), tR = 9,95 min.
Ejemplo 16
Dihidrocloruro de 2,6-dicloro-4-(8-{4-[(dimetilamino)metil]fenilamino}-7-(metilsulfonil)-1,5-naftiridin-2-il)fenol
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Siguiendo el procedimiento general II, 6-cloro-N-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-3-(metilsulfonil)-1,5-naftiridin-4-amina (50 mg, 0,14 mmol) se hizo reaccionar con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (61 mg, 0,21 mmol) seguido por la formación de la sal de dihidrocloruro para suministrar el producto deseado (35 mg, 42%) como un sólido naranja: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,12 (s, 1H), 8,47 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,63
20 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,59 -7,52 (m, 2H), 7,34 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,86 (s, 6H).; ESI MS m/z 517 [M + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 11,03 min.
Ejemplo 17
Dihidrocloruro de 2-cloro-4-(8-{4-[(dimetilamino)metil]fenilamino}-7-(metilsulfonil)-1,5-naftiridin-2-il)-6-fluorofenol
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25 Siguiendo el procedimiento general II, 6-cloro-N-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-3-(metilsulfonil)-1,5-naftiridin-4-amina (50 mg, 0,14 mmol) se hizo reaccionar con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (58 mg, 0,21 mmol) seguido por la formación de la sal de dihidrocloruro para suministrar el producto deseado (51 mg, 63%) como un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,12 (s, 1H), 8,46 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 9,1 Hz,
1H), 7,68 -7,61 (m, 2H), 7,60 -7,53 (m, 2H), 7,22 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 11,9, 2,2 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,88 (s, 6H).; ESI MS m/z 501 [M + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 10,68 min. Ejemplo 18 Dihidrocloruro de 2-cloro-4-(8-{4-[(dimetilamino)metil]fenilamino}-7-(metilsulfonil)-1,5-naftiridin-2-il)-6-metoxifenol
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Siguiendo el procedimiento general II, 6-cloro-N-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-3-(metilsulfonil)-1,5-naftiridin-4-amina (50 mg, 0,14 mmol) se hizo reaccionar con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (60 mg, 0,21 mmol) seguido por la formación de la sal de dihidrocloruro para suministrar el producto deseado (44 mg, 54%) como un sólido naranja: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,11 (s, 1H), 8,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 9,0
10 Hz, 1H), 7,62 -7,50 (m, 4H), 7,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,83 (s, 6H); ESI MS m/z 513 [M + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 10,56 min.
Ejemplo 19
Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-{3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]fenilamino}-1,5-naftiridin-3-il]etanona
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15 Siguiendo el procedimiento general II, 1-(6-cloro-4-{3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]fenilamino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona (59 mg, 0,15 mmol) se hizo reaccionar con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (65 mg, 0,23 mmol) seguido por la formación de la sal de dihidrocloruro para suministrar el producto deseado (67 mg, 75%) como un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, D2O) δ 9,13 (s, 1H), 8,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,66 (s a, 2H), 3,36 -3,27 (m, 2H),
20 2,78 (s, 3H), 2,74 -2,64 (m, 2H), 2,62 -2,42 (m, 4H), 1,87 -1,72 (m, 4H).; ESI MS m/z 521 [M + H]+; HPLC 98,9% (AUC), tR = 10,34 min.
Ejemplo 20 Dihidrocloruro de 1-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-{3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]fenilamino}-1,5-naftiridin-3-il]etanona
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Siguiendo el procedimiento general II, 1-(6-cloro-4-{3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]fenilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona (59
5 mg, 0,15 mmol) se hizo reaccionar con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (61 mg, 0,23 mmol) seguido por la formación de la sal de dihidrocloruro para suministrar el producto deseado (63 mg, 72%) como un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,30 (s, 1H), 8,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,54 -7,30 (m, 4H), 7,23 (s a, 1H), 7,13 (s a, 1H), 3,68 -3,60 (m, 2H), 3,35 -3,23 (m, 2H), 3,11 -2,99 (m, 4H), 2,80 (s a, 3H), 2,19 -2,07 (m, 2H), 2,05 -1,96 (m, 2H).; ESI MS m/z 505 [M + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 10,17 min.
10 Ejemplo 21
Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-{6-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-3-ilamino}-1,5-naftiridin-3il)etanona
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Siguiendo el procedimiento general II, 1-(6-cloro-4-{6-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-3-ilamino}-1,5-naftiridin-3
15 il)etanona (50 mg, 0,13 mmol) se hizo reaccionar con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (56 mg, 0,20 mmol) seguido por la formación de la sal de dihidrocloruro para suministrar el producto deseado (63 mg, 83%) como un sólido naranja amarillento: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,35 (s, 1H), 8,46 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,44 (s a, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,72 -4,66 (m, 2H), 3,64 -3,58 (m, 2H), 3,00 (s, 6H), 2,84 (s, 3H).; ESI MS m/z 512 [M + H]+; HPLC 99% (AUC),
20 tR = 9,73 min.
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Ejemplo 26 2-Cloro-4-(8-{6-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-3-ilamino}-7-(metilsulfonil)-1,5-naftiridin-2-il-6-metoxifenol
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Siguiendo el procedimiento general II, 1-[6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-{6-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-3
5 ilamino}-1,5-naftiridin-3-il]etanona (49 mg, 0,12 mmol) se hizo reaccionar con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (50 mg, 0,18 mmol) seguido por la formación de la sal de dihidrocloruro para suministrar el producto deseado (56 mg, 78%) como un sólido naranja: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,09 (s, 1H), 8,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8,2,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,68 -4,62 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,62 -3,54 (m, 2H), 3,49 (s, 3H),
10 2,98 (s, 6H).; ESI MS m/z 544 [M + H]+; HPLC 99% (AUC), tR = 10,23 min.
Ejemplo 27
Dihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((1-metilpiperidin-4-il)metilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona
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Siguiendo el procedimiento general II, 1-{6-cloro-4-[(1-metilpiperidin-4-il)metilamino]-1,5-naftiridin-3-il}etanona (60
15 mg, 0,18 mmol) se hizo reaccionar con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (78 mg, 0,27 mmol) seguido por la formación de la sal de dihidrocloruro para suministrar el producto deseado (7.3 mg, 7.6%) como un sólido blancuzco: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,18 (s, 1H), 8,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,11 (s, 2H), 4,60 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,65 -3,59 (m, 2H), 3,09 (td, J = 13,0,2,8 Hz, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,34 (s a, 1H), 2,27 (d, J = 14,7 Hz, 2H), 1,80 -1,67 (m, 2H); ESI MS m/z 459 [M + H]+; HPLC >99% (AUC), tR=
20 9,39 min.
Ejemplo 28
Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3il]etanona
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25 Siguiendo el procedimiento general II, 1-(6-cloro-4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3il)etanona (153 mg, 0,42 mmol) se hizo reaccionar con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (180 mg, 0,63 mmol) seguido por la formación de la sal de dihidrocloruro para suministrar el producto deseado (164
mg, 69%) como un sólido blancuzco: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,15 (s, 1H), 8,46 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 2H), 5,76 -5,71 (m, 1H), 3,09 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,50 -2,40 (m, 2H), 2,08 -1,98 (m, 3H), 1,74 -1,64 (m, 2H), 1,47 -1,37 (m, 2H).; ESI MS m/z 493 [M + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9,83 min.
Ejemplo 29
Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-{4-[2-(dimetilamino)etil]fenilamino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona
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Siguiendo el procedimiento general II, 1-(6-cloro-4-{4-[2-(dimetilamino)etil]fenilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona (40 mg, 0,11 mmol) se hizo reaccionar con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (43 mg, 0,15 mmol) seguido por la formación de la sal de dihidrocloruro para suministrar el producto deseado (17 mg, 28%) como
10 un sólido naranja: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,30 (s, 1H), 8,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,52 (s a, 2H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,40 -3,32 (m, 2H), 3,22 -3,13 (m, 2H), 2,96 (s, 6H), 2,79 (s, 3H).; ESI MS m/z 495 [M + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9,91 min.
Ejemplo 30
Dihidrocloruro de 1-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-{4-[2-(dimetilamino)etil]fenilamino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona
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Siguiendo el procedimiento general II, 1-(6-cloro-4-{4-[2-(dimetilamino)etil]fenilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona (40 mg, 0,11 mmol) se hizo reaccionar con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (41 mg, 0,15 mmol) seguido por la formación de la sal de dihidrocloruro para suministrar el producto deseado (13 mg, 22%) como un sólido naranja: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,29 (s, 1H), 8,42 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
20 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,41 -7,35 (m, 3H), 7,11 (s a, 1H), 3,43 -3,36 (m, 2H), 3,23-3,13 (m, 2H), 2,98 (s, 6H), 2,80 (s, 3H).; ESI MS m/z 479 [M + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9,67 min.
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Ejemplo 36 Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-{4-[2-(pirrolidin-1-il)etil]piperidin-1-il)-1,5-naftiridin-3-il]etanona
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Siguiendo el procedimiento general II, 1-(6-cloro-4-{4-[2-(pirrolidin-1-il)etil]piperidin-1-il}-1,5-naftiridin-3-il)etanona (60
5 mg, 0,16 mmol) se hizo reaccionar con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (65 mg, 0,23 mmol) seguido por la formación de la sal de dihidrocloruro para suministrar el producto deseado (54 mg, 60%) como un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,91 (s, 1H), 8,46 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,16 (s, 2H), 4,63 (s a, 2H), 3,70 -3,54 (m, 4H), 3,32 -3,24 (m, 2H), 3,13 -3,03 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,22 -1,96 (m, 7H), 1,82 -1,69 (m, 4H).; ESI MS m/z [M + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9,75 min.
10 Ejemplo 37
Dihidrocloruro de 1-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-[2-(pirrolidin-1-il)etil]piperidin-1-il}-1,5-naftiridin-3-il]etanona
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Siguiendo el procedimiento general II, 1-(6-cloro-4-{4-[2-(pirrolidin-1-il)etil]piperidin-1-il}-1,5-naftiridin-3-il)etanona (60 mg, 0,16 mmol) se hizo reaccionar con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (61 mg,
15 0,23 mmol) seguido por la formación de la sal de dihidrocloruro para suministrar el producto deseado (73 mg, 83%) como un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,91 (s, 1H), 8,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,04 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 11,7, 2,2 Hz, 1H), 4,66 (s a, 2H), 3,69 -3,54 (m, 4H), 3,33 -3,23 (m, 2H), 3,13 -3,03 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,22 -1,96 (m, 7H), 1,81 -1,68 (m, 4H).; ESI MS m/z 497 [M + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9,65 min.
20 Ejemplo 38
Trihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-{6-[2-(dimetilamino)etilamino]piridin-3-ilamino}-1,5-naftiridin-3il]etanona
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Siguiendo el procedimiento general II, 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-{6-[2-(dimetilamino) etilamino]piridin-325 ilamino}-1,5-naftiridin-3-il]etanona (69 mg, 0,18 mmol) se hizo reaccionar con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2
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Ejemplo 44
Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexil-amino}-1,5-naftiridin-3-il]-2hidroxietanona
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5 Siguiendo el procedimiento general II, 1-(6-cloro-4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]-ciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il)-2hidroxietanona (18 mg, 0.048 mmol) se hizo reaccionar con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenol (18 mg, 0.062 mmol) seguido por la formación de la sal de dihidrocloruro para suministrar el producto deseado (9,1 mg, 33%) como un sólido blancuzco. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,13 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,13 (s, 2H), 5,78 -5,68 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,10 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,94 (s, 6H),
10 2,49 -2,42 (m, 2H), 2,10 -2,00 (m, 3H), 1,76 -1,66 (m, 2H), 1,48 -1,36 (m, 2H).; ESI MS m/z 503 [M + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9,40 min.
Ejemplo 45
1-{6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-1,5-naftiridin-3-il}etanona
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15 Siguiendo el procedimiento general II, 1-{6-cloro-4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-1,5-naftiridin-3-il}etanona (70 mg, 0,22 mmol) se hizo reaccionar con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (95 mg, 0,33 mmol) para suministrar el producto deseado (52 mg, 53%) como un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,85 (s, 1H), 8,09 -8,01 (m, 2H), 7,94 (s, 2H), 5,74 -5,70 (m, 1H), 2,95 -2,92 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,51 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,33 -2,25 (m, 2H), 1,73 -1,71 (m, 2H); ESI MS m/z 445 [M + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9,03 min.
20 Ejemplo 46
1-{6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-1,5-naftiridin-3-il}etanona
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Siguiendo el procedimiento general II, 1-{6-cloro-4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-1,5-naftiridin-3-il)etanona (69 mg, 0,22 mmol) se hizo reaccionar con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (88 mg, 0,32
25 mmol) para suministrar el producto deseado (44 mg, 47%) como un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + D2O) δ 8,94 (s, 1H), 8,15 (s,2H), 7,92(s, 1H), 7,74 (dd, J = 12,0, 2,2 Hz, 1H), 5,70 -5,62 (m, 1H), 3,17 -3,12 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,69 -2,64 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,37 -2,35 (m, 2H), 1,85 -1,82 (m, 2H); ESI MS m/z 429 [M + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 8,80 min.
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Ejemplo 50
Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3il]etanona
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5 Siguiendo el procedimiento general II, 1-(6-cloro-4-(4-[(dimetilamino)metil]ciclohexil-amino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona (65 mg, 0,18 mmol) se hizo reaccionar con 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (69 mg, 0,27 mmol) seguido por la formación de la sal de dihidrocloruro para suministrar el producto deseado (87 mg, 90%) como un sólido blancuzco: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,13 (s, 1H), 8,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 2H), 5,66 -5,62 (m, 1H), 3,09 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,76 (s, 3H), 2,47 -2,44
10 (m, 2H), 2,08 -2,04 (m, 3H), 1,72 -1,68 (m, 2H), 1,37 -1,28 (m, 2H); ESI MS m/z 455 [M + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9,49 min.
Ejemplo 51
Trihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-{6-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]piridin-3-ilamino}-1,5-naftiridin-3il]etanona
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Siguiendo el procedimiento general II, 1-(6-cloro-4-{6-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-piridin-3-ilamino}-1,5-naftiridin-3il)etanona (55 mg, 0,134 mmol) se hizo reaccionar con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (58 mg, 0,20 mmol) seguido por la formación de la sal de trihidrocloruro para suministrar el producto deseado (75 mg, 86%) como un sólido naranja: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 9,41 (s, 1H), 8,55 -8,38 (m, 2H), 8,30 (d, J = 2,4
20 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 9,5, 2,4 Hz, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,05 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,20 -4,16 (m, 2H), 4,02 -3,86 (m, 2H), 3,80 -3,70 (m, 1H), 3,03 (s, 6H), 2,85 (s, 3H), 2,82 -2,68 (m, 1H), 2,39 -2,52 (m, 1H); ESI MS m/z 537 [M + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9,08 min.
Ejemplo 52
Trihidrocloruro de 1-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-{6-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]piridin-3-ilamino}-1,525 naftiridin-3-il]etanona
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Siguiendo el procedimiento general II, 1-(6-cloro-4-{6-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]piridin-3-ilamino}-1,5-naftiridin-3il)etanona (55 mg, 0,134 mmol) se hizo reaccionar con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenol (55 mg, 0,20 mmol) seguido por la formación de la sal de trihidrocloruro para suministrar el producto deseado 30 (85 mg, 99%) como un sólido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 9,41 (s, 1H), 8,54 -8,37 (m, 2H), 8,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 9,5, 2,3 Hz, 1H), 7,39 -7,35 (m, 2H), 7,10 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,29 -4,11 (m, 2H), 4,03 -3,85
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Ejemplo 58
Trihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3il)etanona
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5 Siguiendo el procedimiento general D-1, 4-(7-acetil-8-{trans-4-[(dimetilamino)-metil]ciclohexil}amino)-1,5-naftiridin-2il)-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,25 mmol) se hizo reaccionar con TFA (2 ml) seguido por la formación de la sal de trihidrocloruro para suministrar el producto deseado (96 mg, 72% a lo largo de dos etapas) como una espuma amarilla: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,17 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,64-5,52 (m, 1H), 3,05 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,90 (s, 6H), 2,76 (s, 3H), 2,47 (s, 6H), 2,38 -2,29 (m, 2H), 1,99
10 1,87 (m, 3H), 1,68 -1,52 (m, 2H), 1,21 -1,07 (m, 2H); ESI MS m/z 421 [M + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 8,45 min.
Ejemplo 59
Dicloruro de 1-(4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1,5-naftiridin-3-il)etanona
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Siguiendo el procedimiento general II, 1-(6-cloro-4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclo-hexilamino}-1,5-naftiridin-3
15 il)etanona (60 mg, 0,166 mmol) se hizo reaccionar con 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (62 mg, 0,25 mmol) seguido por la formación de la sal de trihidrocloruro para suministrar el producto deseado (41 mg, 48%) como un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,10 (s, 1H), 8,39 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 2H), 5,82 -5,73 (m, 1H), 3,06 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,93 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 2,49 -2,42 (m, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,09 -1,98 (m, 3H), 1,73 -1,60 (m, 2H), 1,40 -1,27 (m, 2H); ESI MS m/z 447 [M + H]+; HPLC 98,4%
20 (AUC), tR = 9,81 min.
Ejemplo 60
Dihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenilamino]-1,5-naftiridin-3-il)etanona
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Siguiendo el procedimiento general II, 1-{6-cloro-4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenilamino]-1,5-naftiridin-3-il}etanona (72 mg,
25 0.189 mmol) se hizo reaccionar con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (82 mg, 0,284 mmol) seguido por la formación de la sal de dihidrocloruro para suministrar el producto deseado (50 mg, 45%) como un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,34 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,36 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,68
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Ejemplo 71
Trihidrocloruro de (S)-1-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il]amino}-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3il)etanona
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5 Siguiendo el procedimiento general IV-2, [1-(5-{[3-acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)-1,5-naftiridin-4-il]amino}piridin2-il)piperidin-3-il]carbamato de (S)-terc-butilo (0,197 mmol) se hizo reaccionar con TFA (2 ml) seguido por la formación de la sal de trihidrocloruro para suministrar el producto deseado (42 mg, 33% a lo largo de dos etapas) como un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 9,39 (s, 1H), 8,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,92(dd, J = 9,5,2,6 Hz, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,27 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 10,9 Hz, 1H),
10 4,02 -3,99 (m, 1H), 3,52 -3,32 (m, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,24 -2,22 (m, 1H), 2,07 -1,95 (m, 1H), 1,82 -1,77 (m, 2H); ESI MS m/z 523 [M + H]+; HPLC 97,5% (AUC), tR = 9,56 min.
Ejemplo 72
Trihidrocloruro de (S)-1-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il]amino}-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin3-il)etanona
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Siguiendo el procedimiento general IV-2, [1-(5-{[3-acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-4il]amino}piridin-2-il)piperidin-3-il]carbamato de (S)-terc-butilo (0,20 mmol) se hizo reaccionar con TFA (2 ml) seguido por la formación de la sal de trihidrocloruro para suministrar el producto deseado (42 mg, 34% a lo largo de dos etapas) como un sólido amarillo anaranjado: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,30 (s, 1H), 8,45 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,35
20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,45 (s a, 1H), 7,27 (s a, 1H), 7,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,43 -4,36 (m, 1H), 3,94 -3,92 (m, 1H), 3,44 -3,32 (m, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,23 -2,15 (m, 1H), 2,05 -1,91 (m, 1H), 1,77 -1,73 (m, 2H); ESI MS m/z 507 [M + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9,57 min.
Ejemplo 73
Dihidrocloruro de N-{trans-4-[3-acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-4-ilamino]-ciclohexil}-225 aminopropanamida
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Siguiendo el procedimiento general IV-1, 1-{trans-4-[3-acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-4ilamino]ciclohexilamino}-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo en bruto (0,13 mmol) se hizo reaccionar con HCl (5 ml, 2 M en éter) para suministrar el producto deseado (32 mg, 41% a lo largo de dos etapas) como un sólido pardo:
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Ejemplo 81
Dihidrocloruro de 1-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-metoxifenil)-4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]-ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3il]etanona
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5 Siguiendo el procedimiento general II, {6-cloro-4-[trans-4-(dimetilamino)ciclohexil-amino]-1,5-naftiridin-3il}(ciclopropil)metanona (50 mg, 0,13 mmol) se hizo reaccionar con 2-cloro-6-fluoro -4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenol (61 mg, 0,23 mmol) seguido por la formación de la sal de dihidrocloruro para suministrar el producto deseado (58 g, 78%) como un sólido blancuzco: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,43 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 11,6,2,2 Hz, 1H), 5,66 -5,56 (m, 1H), 3,53
10 3,43 (m, 1H), 2,91 (s, 6H), 2,93 -2,86 (m, 1H), 2,62 -2,54 (m, 2H), 2,33 -223 (m, 2H), 1,88 -1,69 (m, 4H), 1,33 -1,18 (m, 4H). ESI MS m/z 483 [M + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9,84 min.
Ejemplo 82
Trihidrocloruro de 1-(4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1,5-naftiridin-3il)etanona
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Siguiendo el procedimiento general II, 1-{6-cloro-4-{trans-4-[(dimetilamino)metil)-ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3il)etanona (60 mg, 0,17 mmol) se hizo reaccionar con 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3b]piridina (60 mg, 0,25 mmol) seguido por la formación de la sal de trihidrocloruro para suministrar el producto deseado (7,5 mg, 9%) como un sólido blancuzco: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,19 (s, 1H), 9,08 (s, 2H), 8,65 (d, J
20 = 8,9 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,69 -5,59 (m, 1H), 3,18 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,77 (s, 3H), 2,55 -2,45 (m, 2H), 2,08 -1,98 (m, 3H), 1,76 -1,64 (m, 2H), 1,48 -1,36 (m, 2H). ESI MS m/z 443 [M + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9,25 min.
Ejemplo 83
(S)-{4-[6-(3-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino]-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-325 il}(ciclopropil)metanona
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Siguiendo el procedimiento general IV-2, 1-{5-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxi-fenil)-3-(ciclopropanocarbonil)-1,5naftiridin-4-ilamino)piridin-2-il]piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0,16 mmol) se hizo reaccionar con TFA (3 ml) para suministrar el producto deseado (33 mg, 40%) como un sólido rojo anaranjado: 1H RMN (500 MHz, 30 CD3OD) δ 9,15 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,33
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Tabla 2
Ejemplo
Nombre del Compuesto IC50 (µM) (ensayo de cinasa)
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1-(6-Cloro-4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]-ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,31
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Dihidrocloruro de 1-{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-[trans-4-(dimetilamino)ciclohexilamino]-1,5-naftiridin-3-il}etanona 0,0003
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Dihidrocloruro de 1-{6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-[trans-4-(dimetilamino)ciclohexilamino]-1,5-naftiridin-3-il}etanona 0,0012
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Dihidrocloruro de Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-{trans-4[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3-il)metanona 0,0005
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Dihidrocloruro de (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-{trans-4-[(dimetilamino)metil)ciclohexilamino]-1,5-naftiridin-3-il}(ciclopropil)metanona 0,0008
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Dihidrocloruro de 1-{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-({trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexil}amino)-1,5-naftiridin-3-il}etanona 0,0011
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Dihidrocloruro de 1-{6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({trans-4[(dimetilamino)metil]ciclohexil}amino)-1,5-naftiridin-3-il}etanona 0,0013
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Dihidrocloruro de 1-{6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-{trans-4[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,0015
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Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-({trans-4-[2-(dimetilamino)etil]ciclohexil}amino)-1,5-naftiridin-3-il]etanona 0,0007
imagen321
Dihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-{trans-4-[2(dimetilamino)etil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,0014
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Dihidrocloruro de 1-(4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-[4-hidroxi-3(trifluorometoxi)fenil]-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,0027
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Dihidrocloruro de 2,6-dicloro-4-(8-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-7(metilsulfonil)-1,5-naftiridin-2-il)fenol 0,001
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Dihidrocloruro de 6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexil}amino)-3-metilsulfonil-1,5-naftiridina 0,0014
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Dihidrocloruro de 6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-3-metilsulfonil-1,5-naftiridina 0,0009
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Dihidrocloruro de 2,6-dicloro-4-{8-[trans-4-(dimetilamino)ciclohexilamino]-7(metilsulfonil)-1,5-naftiridin-2-il}fenol 0,0005
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Dihidrocloruro de 2,6-dicloro-4-(8-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)-7-(metilsulfonil)1,5-naftiridin-2-il)fenol 0,0028
imagen328
Dihidrocloruro de 2-cloro-4-(8-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)-7-(metilsulfonil)-1,5naftiridin-2-il)-6-fluorofenol 0,0081
imagen329
Dihidrocloruro de 2-cloro-4-(8-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)-7-(metilsulfonil)-1,5naftiridin-2-il)-6-metoxifenol 0,005
imagen330
Dihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-fenilamino)1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,032
imagen331
Dihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,14
imagen332
Dihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-(2-(dimetilamino)-etoxi)piridin-3ilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,0046
imagen333
Dihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3-ilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,015
imagen334
Dihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3-ilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,0089
imagen335
Hidrocloruro de 2,6-dicloro-4-(8-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3-ilamino)-7(metilsulfonil)-1,5-naftiridin-2-il)fenol 0,0053
Ejemplo
Nombre del Compuesto IC50 (µM) (ensayo de cinasa)
25
Dihidrocloruro de 2-cloro-4-(8-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3-ilamino)-7(metilsulfonil)-1,5-naftiridin-2-il)-6-fluorofenol 0,019
26
Dihidrocloruro de 2-cloro-4-(8-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3-ilamino)-7(metilsulfonil)-1,5-naftiridin-2-il)-6-metoxifenol 0,01
27
Dihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((1-metilpiperidin-4-il)metilamino)1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,0007
28
Dihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(trans-4-((dimetilamino-d6)metil)ciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,0004
29
Dihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(2(dimetilamino)-etil)fenilamino)1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,0026
30
Dihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,0059
31
Dihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,0037
32
Dihidrocloruro de 2-cloro-4-(8-(trans-4-(dimetilamino)ciclohexilamino)-7-(metilsulfonil)1,5-naftiridin-2-il)-6-fluorofenol 0,0016
33
Dihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol4-ilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,0078
34
Trihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-((4-metilpiperacin-1il)metil)fenilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,0061
35
Trihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-((4-metilpiperacin-1il)metil)fenilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,037
36
Dihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piperidin-1il)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,0021
37
Dihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piperidin-1-il)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,01
38
Trihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-(2-(dimetilamino)etilamino)piridin-3-ilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,011
39
Trihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(2-(dimetilamino)etilamino)piridin-3-ilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,03
40
Trihidrocloruro de (S)-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)-(ciclopropil)metanona 0,0012
41
Trihidrocloruro de 1-(4-(2-(3-aminopirrolidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,0017
42
Trihidrocloruro de 1-(4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-(1H-pirazol-4il)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,017
43
Hidrocloruro de 1-(6-{3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-[trans-4-(hidroximetil)ciclohexil]amino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,0031
44
Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-{trans-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3-il]-2-hidroxietanona 0,0003
45
1-{6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-1,5-naftiridin-3il}etanona 0,0058
46
1-{6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-[(1-metilpiperidin-4-il)-amino]-1,5-naftiridin-3il}etanona 0,0061
47
1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-{[4-(morfolinometil)-ciclohexil]amino}-1,5-naftiridin-3il)etanona 0,01
48
Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-{[(2-hidroxietil)(metil)amino]metil}ciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il]-etanona 0,0006
Ejemplo
Nombre del Compuesto IC50 (µM) (ensayo de cinasa)
49
Dihidrocloruro de 1-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-{[(2-hidroxietil)(metil)amino]metil}ciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il]-etanona 0,001
50
Dihidrocloruro de 1-(6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-4-{4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,0019
51
Trihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-{6-[3(dimetilamino)pirrolidin-1il]piridin-3-ilamino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,0082
52
Trihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-{6-[3-(dimetilamino)-pirrolidin1-il]piridin-3-ilamino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,027
53
Trihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-{6-[3-(metilamino)pirrolidin-1il]piridin-3-ilamino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,0015
54
Trihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-{6-[3-(metilamino)-pirrolidin-1il]piridin-3-ilamino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,012
55
Trihidrocloruro de 1-(6-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,017
56
Trihidrocloruro de 1-{4-[4-(trans-4-dimetilamino)metilciclohexilamino]-6-(piridin-4-il)1,5-naftiridin-3-il}etanona 0,016
57
5-(7-Acetil-8-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-2-il)pirimidino2-carbonitrilo 0,0012
58
Trihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona 1
59
Dihidrocloruro de 1-(4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-(4-hidroxi-3,5dimetilfenil)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,0047
60
Dihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-{6-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1il]piridin-3-ilamino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,0043
61
Dihidrocloruro de 1-{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-[trans-4-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexilamino]-1,5-naftiridin-3-il}etanona 0,0004
62
Dihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-{[trans-4-(pirrolidin-1ilmetil)ciclohexil]amino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,0009
63
Trihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-{4-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,0008
64
Trihidrocloruro de 1-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il]amino}-6-(3,5-dicloro-4hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,0012
65
Trihidrocloruro de 1-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il]amino}-6-(3-cloro-5-fluoro4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,0031
66
Dihidrocloruro de 1-{4-[(4-aminociclohexil)amino]-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5naftiridin-3-il}etanona 0,0018
67
Dihidrocloruro de 1-{4-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-(3-cloro-5-fluoro-4hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il}etanona 0,0012
68
Trihidrocloruro de 1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-{4-[(4-metilpiperacin-1il)metil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,0026
69
Dihidrocloruro de N-(trans-4-{[3-acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-4il]amino}ciclohexil)-2-amino-3-metilbutanamida 0,0012
70
Trihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-[trans-4-(piperacin-1-ilmetil)ciclohexilamino]-1,5-naftiridin-3-il}etanona 0,0006
71
Trihidrocloruro de (S)-1-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il]amino}-6-(3,5-dicloro-4hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,0005
72
Trihidrocloruro de (S)-1-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il]amino}-6-(3-cloro-5fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,0043
Ejemplo
Nombre del Compuesto IC50 (µM) (ensayo de cinasa)
73
Dihidrocloruro de N-{trans-4-[3-acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-4ilamino]ciclohexil}-2-aminopropanamida 0,0075
74
Dihidrocloruro de N-{4-[3-acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-trans-4ilamino]ciclohexil}-2-aminopropanamida 0,0026
75
Dihidrocloruro de (S)-N-{4-[3-acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-trans-4ilamino]ciclohexil}pirrolidino-2-carboxamida 0,001
76
Dihidrocloruro de (S)-N-{4-[3-acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridintrans-4-ilamino]ciclohexil}pirrolidino-2-carboxamida 0,0024
77
1-(6-(3-Hidroxipirrolidin-1-il)-4-{trans-4-[(3-hidroxipirrolidin-1-il)metil]ciclohexilamino}1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,74
78
1-{6-(Pirrolidin-1-il)-4-[trans-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-ciclohexilamino]-1,5-naftiridin-3il}etanona 2
79
Dihidrocloruro de N-{trans-4-[3-acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-4ilamino]ciclohexil}-2-amino-3-metilbutanamida 0,0016
80
Dihidrocloruro de Ciclopropil{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-[trans-4(dimetilamino)ciclohexilamino]-1,5-naftiridin-3-il}metanona 0,0006
81
Dihidrocloruro de 1-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-metoxifenil)-4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3-il]etanona 0,0005
82
Trihidrocloruro de 1-(4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-il)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,013
83
(S)-{4-[6-(3-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino]-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5naftiridin-3-il}(ciclopropil)metanona 0,001
84
Dihidrocloruro de 1-(4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-(4-metoxifenil)1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,031
85
Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3-il]etanona 0,12
86
Dihidrocloruro de 1-(4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-(6-hidroxipiridin3-il)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,011
87
Dihidrocloruro de 5-(7-acetil-8-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-1,5naftiridin-2-il)picolinonitrilo 0,0045
88
Dihidrocloruro de 1-(4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-(4-hidroxifenil)1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,0045
89
Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-{[trans-4-(dimetilamino)ciclohexil]metilamino}-1,5-naftiridin-3-il]etanona 0,0006
90
Dihidrocloruro de 1-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-{[trans-4-(dimetilamino)ciclohexil]metilamino}-1,5-naftiridin-3-il]etanona 0,0024
91
Hidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-hidroxiciclohexilamino)-1,5naftiridin-3-il]etanona 0,015
92
Hidrocloruro de 1-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-hidroxiciclohexilamino)-1,5naftiridin-3-il]etanona 0,012
93
Dihidrocloruro de 1-{6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({cis-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexil}amino)-1,5-naftiridin-3-il}etanona 0,0011
94
Dihidrocloruro de 1-{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-({cis-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexil}amino)-1,5-naftiridin-3-il}etanona 0,0006
95
Trihidrocloruro de (R)-1-{4-[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino]-6-(3,5-dicloro-4hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il}etanona 0,002
96
(R)-1-{4-[6-(3-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino]-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)1,5-naftiridin-3-il}etanona 0,0036
Ejemplo
Nombre del Compuesto IC50 (µM) (ensayo de cinasa)
201
(R)-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il]amino}-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5naftiridin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,00093
202
(R)-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il]amino}-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)1,5-naftiridin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,00046
203
Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-{[trans-4(dimetilamino)ciclohexil]amino}-1,5-naftiridin-3-il)-2-hidroxietanona 0,0015
204
Dihidrocloruro de 1-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({trans-4[(dimetilamino)metil]ciclohexil}amino)-1,5-naftiridin-3-il)]-2-hidroxietanona 0,0013
205
Dihidrocloruro de 1-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-([trans-4[(dimetilamino)metil]ciclohexil}amino)-1,5-naftiridin-3-il)]propan-1-ona 0,0028
206
Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-({trans-4[(dimetilamino)metil]ciclohexil}amino)-1,5-naftiridin-3-il)]propan-1-ona 0,0013
207
Trihidrocloruro de (S)-1-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il]amino}-6-(3,5-dicloro-4hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)propan-1-ona 0,0016
208
Trihidrocloruro de (S)-1-(4{[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il]amino}-6-(3-cloro-5fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)propen-1-ona 0,0026
209
Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-({4-[((R)-3-fluoropirrolidinlil)metil]ciclohexil}amino}-1,5-naftiridin-3-il]etanona 0,002
210
Dihidrocloruro de (S)-(4-((6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)amino)-6-(3-cloro-5fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)(ciclobutil)metanona 0,0014
211
Dihidrocloruro de (6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((4[(dimetilamino)metil{ciclohexil)amino)-1,5-naftiridin-3-il)(ciclobutil)metanona 0,0027
212
Dihidrocloruro de (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((4-(dimetilamino)metil) ciclohexil)amino)-1,5-naftiridin-3-il)(ciclobutil)metanona 0,0016
213
(S)-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il]amino}-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)1,5-naftiridin-3-il)(ciclobutil)metanona 0,0011
214
Trihidrocloruro de (R)-1-(4-((6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)amino)-6-(3,5-dicloro4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)propan-1-ona 0,0013
215
Trihidrocloruro de (R)-1-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1-il)-piridin-3-il]amino}-6-(3,5-dicloro4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)-2-metilpropan-1-ona 0,0065
216
Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-5-4-hidroxifenil)-4-({trans-4[(dimetilamino)metil]ciclohexil}amino)-1,5-naftiridin-3-il]-2-metilpropan-1-ona 0,0019
217
Dihidrocloruro de 1-[6-cloro-4-({trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexil}amino)-1,5naftiridin-3-il]-2-metilpropan-1-ona 0,0018
Análisis por transferencia Western
Para evaluar el estado de expresión de MELK en varias líneas celulares, se realizó un análisis por transferencia Western usando lisado celular en bruto recogido de esas células. Se usó anticuerpo anti-MELK (clon 31, BD Biosciences) para visualizar la expresión. Las líneas celulares de cáncer de mama 22Rv1, T47D, A549 y DU4475
5 expresaban MELK significativamente aunque la línea celular de cáncer de vejiga urinaria y HT1197 no mostraban expresión de MELK.
Ensayo basado en células
Los posibles inhibidores activos contra MELK se evaluaron con respecto a su citotoxicidad específica para una diana usando 22Rv 1, T47D, A549, DU4475 y se usó HT-1197 para el control negativo. Se sembraron 100 microlitros de 10 suspensión celular en una placa de microvaloración de 96 pocillos (ViewPlate-96FTC, PerkinElmer). La concentración inicial e células de 22Rv1, T47D, A549, DU4475 y HT1197 era 3.000 células/pocillo, 2.000 células/pocillo y 2.500 células/pocillo, respectivamente. El crecimiento celular se determinó usando un Cell Counting Kit-8 (DOJINDO) a las 72 horas después de la exposición de los posibles inhibidores. La IC50 se usó como un indicador de la actividad antiproliferativa de los inhibidores y se calculó mediante el método de dilución en serie (0,
1,5625, 3,125, 6,25, 12,5, 25, 50 y 100 micromoles). Los valores exactos de IC50 se calcularon como se describe previamente. Los valores de IC50 de los compuestos típicos de la presente invención se muestran en la siguiente tabla 3: Tabla 3:
Ej.
Nombre del Compuesto IC50 (µM) (22Rv1) IC50 (µM) (T47D) IC50 (µM) (A549) IC50 (µM) (DU4475) IC50 (µM) (HT1197)
1
1-(6-Cloro-4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona 5 5,3 2,7 2,5 10
2
Dihidrocloruro de 1-{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4[trans-4-(dimetil-amino)ciclohexilamino]-1,5-naftiridin3-il}etanona 0,0032 0,0018 0,004 0,0015 0,19
3
Dihidrocloruro de 1-{6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)4-[trans-4-(dimetilamino)ciclohexilamino]-1,5naftiridin-3-il}etanona 0,006 0,0026 0,0091 0,0033 0,39
4
Dihidrocloruro de Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4hidroxifenil)-4-{trans-4[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3il)metanona 0,0064 0,0055 0,0062 0,0026 0,036
5
Dihidrocloruro de (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4{trans-4-[(dimetil-amino)metil)ciclohexilamino]-1,5naftiridin-3-il}(ciclopropil)metanona 0,0057 0,0029 0,0061 0,003 0,018
6
Dihidrocloruro de 1-{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4({trans-4-[(dimetil-amino)metil]ciclohexil}amino)-1,5naftiridin-3-il}etanona 0,0052 0,0053 0,0089 0,0033 0,12
7
Dihidrocloruro de 1-{6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)4-({trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexil}amino)-1,5naftiridin-3-il}etanona 0,0061 0,0035 0,0097 0,0036 0,11
8
Dihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5metoxifenil)-4-{trans-4[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3il)etanona 0,044 0,013 0,024 0,0064 0,24
9
Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4({trans-4-[2-(dimetilamino)etil]ciclohexil}amino)-1,5naftiridin-3-il]etanona 0,011 0,0066 0,013 0,0055 0,27
10
Dihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)4-{trans-4-[2-(dimetilamino)etil]ciclohexilamino}-1,5naftiridin-3-il)etanona 0,01 0,0039 0,012 0,0049 0,2
11
Dihidrocloruro de 1-(4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-[4-hidroxi-3-(trifluorometoxi)fenil]-1,5-naftiridin-3-il)-etanona 0,066 0,027 0,042 0,049 0,14
12
Dihidrocloruro de 2,6-dicloro-4-(8-{trans-4[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-7-(metilsulfonil)1,5-naftiridin-2-il)fenol 0,019 0,019 0,053 0,0045 0,46
13
Dihidrocloruro de 6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4({trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexil}amino)-3metilsulfonil-1,5-naftiridina 0,019 0,013 0,073 0,0068 0,32
14
Dihidrocloruro de 6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-3metilsulfonil-1,5-naftiridina 0,05 0,027 0,033 0,0096 0,14
15
Dihidrocloruro de 2,6-dicloro-4-{8-[trans-4(dimetilamino}ciclohexilamino]-7-(metilsulfonil)-1,5naftiridin-2-il}fenol 0,026 0,018 0,092 0,0027 2,2
16
Dihidrocloruro de 2,6-dicloro-4-(8-(4-((dimetil 0,17 0,078 0,47 0,031 4,4
Ej.
Nombre del Compuesto IC50 (µM) (22Rv1) IC50 (µM) (T47D) IC50 (µM) (A549) IC50 (µM) (DU4475) IC50 (µM) (HT1197)
imagen336
amino)metil)fenilamino)-7-(metilsulfonil)-1,5-naftiridin2-il)fenol imagen337 imagen338 imagen339 imagen340 imagen341
17
Dihidrocloruro de 2-cloro-4-(8-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)-7-(metilsulfonil)-1,5-naftiridin-2-il)-6fluorofenol 0,33 0,13 0,83 0,064 6,6
18
Dihidrocloruro de 2-cloro-4-(8-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)-7-(metilsulfonil)-1,5-naftiridin-2-il)-6metoxifenol 1 0,32 0,69 0,31 3,8
19
Dihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3(2-(pirrolidin-1-il) etil)fenilamino)-1,5-naftiridin-3il)etanona 0,63 0,59 0,14 0,11 7
20
Dihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)4-(3-(2-(pirrolidin-1-il)-etil)fenilamino)-1,5-naftiridin-3il)etanona 0,81 0,5 0,31 0,21 4,8
21
Dihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6(2-(dimetilamino)-etoxi)piridin-3-ilamino)-1,5-naftiridin3-il)etanona 0,27 0,1 0,21 0,096 2,3
22
Dihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)4-(6-(2-(dimetilamino)-etoxi)piridin-3-ilamino)-1,5naftiridin-3-il)etanona 0,35 0,1 0,29 0,31 3,5
23
Dihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5metoxifenil)-4-(6-(2-(dimetil-amino)etoxi)piridin-3ilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 1,3 0,38 0,47 0,41 8,9
24
Hidrocloruro de 2,6-dicloro-4-(8-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3-ilamino)-7-(metilsulfonil)-1,5naftiridin-2-il)fenol 1,8 0,58 5,1 0,38 15
25
Dihidrocloruro de 2-cloro-4-(8-(6-(2(dimetilamino)etoxi)piridin-3-ilamino)-7-(metilsulfonil)1,5-naftiridin-2-il)-6-fluorofenol 2,8 0,7 5,9 0,74 21
26
Dihidrocloruro de 2-cloro-4-(8-(6-(2(dimetilamino)etoxi)piridin-3-ilamino)-7-(metilsulfonil)1,5-naftiridin-2-il)-6-metoxifenol 4,1 1 3,1 1,6 15
27
Dihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4((1-metilpiperidin-4-il)metilamino)-1,5-naftiridin-3il)etanona 0,1 0,079 0,11 0,1 2
28
Dihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4(trans-4-((dimetilamino-d6)metil)ciclohexilamino)-1,5naftiridin-3-il)-etanona 0,0052 0,004 0,006 0,0022 0,14
29
Dihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4(2-(dimetilamino)-etil)fenilamino)-1,5-naftiridin-3il)etanona 0,084 0,085 0,11 0,028 0,68
30
Dihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)4-(4-(2-(dimetilamino)-etil)fenilamino)-1,5-naftiridin-3il)etanona 0,17 0,11 0,14 0,041 1,2
31
Dihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5metoxifenil)-4-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenilamino)-1,5naftiridin-3-il)etanona 0,65 0,41 031 0,19 4,4
32
Dihidrocloruro de 2-cloro-4-(8-(trans-4(dimetilamino)ciclohexilamino)-7-(metilsulfonil)-1,5naftiridin-2-il)-6-fluorofenol 0,046 0,024 0,2 0,0063 3,1
33
Dihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)-1,5 0,64 0,35 0,93 0,34 100
Ej.
Nombre del Compuesto IC50 (µM) (22Rv1) IC50 (µM) (T47D) IC50 (µM) (A549) IC50 (µM) (DU4475) IC50 (µM) (HT1197)
imagen342
naftiridin-3-il)etanona imagen343 imagen344 imagen345 imagen346 imagen347
34
Trihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4((4-metilpiperacin-1-il)metil)fenilamino)-1,5-naftiridin3-il)etanona 0,21 0,11 0,19 0,096 1,6
35
Trihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxi fenil)-4-(4-((4-metil-piperacin-1-il)metil)fenilamino)-1,5naftiridin-3-il)etanona 0,65 0,22 0,41 0,31 3,8
36
Dihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxi fenil)-4-(4(2-(pirrolidin-1-il)-etil)piperidin-1-il)-1,5-naftiridin-3il)etanona 0,36 0,21 0,63 0,22 4,7
37
Dihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)4-(4-(2-(pirrolidin-1-il)-etil)piperidin-1-il)-1,5-naftiridin3-il)etanona 0,49 0,25 1,2 0,42 7,2
38
Trihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6(2-(dimetilamino)-etilamino)piridin-3-ilamino)-1,5naftiridin-3-il)etanona 0,24 0,11 0,26 0,069 9,5
39
Trihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)4-(6-(2-(dimetilamino)-etilamino)piridin-3-ilamino)-1,5naftiridin-3-il)etanona 0,38 0,12 0,44 0,19 10
40
Trihidrocloruro de (S)-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5naftiridin-3-il)(ciclopropil)-metanona 0,034 0,025 0,29 0,02 4,2
41
Trihidrocloruro de 1-(4-(2-(3-aminopirrolidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5naftiridin-3-il)etanona 0,052 0,027 0,27 0,026 100
42
Trihidrocloruro de 1-(4-{4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-(1H-pirazol-4-il)-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,063 0,036 0,049 0,045 0,06
43
Hidrocloruro de 1-(6-{3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-[4(hidroximetil)-ciclohexil]amino}-1,5-naftiridin-3il)etanona 0,085 0,024 0,057 0,019 0,64
44
Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxi fenil)-4{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-1,5naftiridin-3-il]-2-hidroxietanona 0,006 0,0029 0,0067 0,0017 0,2
45
1-{6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-[(1-metilpiperidin-4il)amino]-1,5-naftiridin-3-il}-etanona 0,096 0,086 0,065 0,096 0,45
46
1-{6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-[(1metilpiperidin-4-il)amino]-1,5-naftiridin-3-il}-etanona 0,14 0,092 0,098 0,14 0,53
47
1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-{[4-(morfolinometil)ciclohexil]amino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,034 0,015 0,02 0,009 0,16
48
Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4{[(2-hidroxietil)-(metil)amino]metil}ciclohexilamino)1,5-naftiridin-3-il]-etanona 0,0092 0,0068 0,02 0,0034 0,57
49
Dihidrocloruro de 1-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)4-(4-{[(2-hidroxietil)-(metil)amino]metil} ciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il]-etanona 0,0087 0,0039 0,021 0,0039 0,49
50
Dihidrocloruro de 1-(6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-4{4-[(dimetilamino) metil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin3-il)etanona 0,017 0,0061 0,015 0,0053 0,08
51
Trihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-{6[3-(dimetilamino)-pirrolidin-1-il]piridin-3-ilamino}-1,5 0,36 0,19 0,32 0,32 2,8
Ej.
Nombre del Compuesto IC50 (µM) (22Rv1) IC50 (µM) (T47D) IC50 (µM) (A549) IC50 (µM) (DU4475) IC50 (µM) (HT1197)
imagen348
naftiridin-3-il)etanona imagen349 imagen350 imagen351 imagen352 imagen353
52
Trihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)4-{6-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]piridin-3-il-amino}1,5-naftiridin-3-il)-etanona 0,44 0,18 0,39 0,4 2
53
Trihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)4-{6[3-(metilamino)-pirrolidin-1-y]piridin-3-ilamino}-1,5naftiridin-3-il)etanona 0,078 0,042 0,2 0,071 100
54
Trihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)4-{6-[3-(metilamino)-pirrolidin-1-il]piridin-3-ilamino}1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,086 0,04 0,17 0,11 3,9
55
Trihidrocloruro de 1-(6-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4{trans-[(dimetilamino)-metil]ciclohexilamino}-1,5naftiridin-3-il)etanona 0,3 0,084 0,25 0,65 2
56
Trihidrocloruro de 1-{4-[4-(trans-4-dimetilamino)metilciclohexilamino]-6-(piridin-4-il)-1,5-naftiridin-3il}etanona 0,86 0,38 0,52 0,46 1,7
57
5-(7-Acetil-8-{trans-4[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-2il)pirimidino-2-carbonitrilo 0,24 0,089 0,56 0,22 0,38
58
Trihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4{trans-4-[(dimetilamino)-metil]ciclohexilamino}-1,5naftiridin-3-il)etanona 6,1 1,6 3 5,9 10
59
Dicloruro de 1-(4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1,5naftiridin-3-il)etanona 2,5 0,39 0,23 0,21 7,5
60
Dihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-{6[3-(dimetilamino)-pirrolidin-1-il]piridin-3-ilamino}-1,5naftiridin-3-il)etanona 0,1 0,066 0,11 0,041 1,1
61
Dihidrocloruro de 1-{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4[trans-4-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexilamino]-1,5naftiridin-3-il}etanona 0,011 0,0069 0,012 0,0044 0,15
62
Dihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)4-{[trans-4-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexil]amino}-1,5naftiridin-3-il)etanona 0,0073 0,0034 0,011 0,0037 0,091
63
Trihidrocloruro de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-{4[(4-metilpiperacin-1-il)metil]ciclohexilamino}-1,5naftiridin-3-il)etanona 0,025 0,016 0,02 0,0092 0,13
64
Trihidrocloruro de 1-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il]amino}-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5naftiridin-3-il)etanona 0,016 0,0064 0,07 0,016 2,9
65
Trihidrocloruro de 1-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il]amino}-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,013 0,0047 0,021 0,015 0,74
66
Dihidrocloruro de 1-{4-[(4-aminociclohexil)amino]-6(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il}etanona 0,0045 0,0018 0,016 0,001 10
67
Dihidrocloruro de 1-{4-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin3-il}etanona 0,0061 0,0019 0,022 0,0012 2,8
68
Trihidrocloruro de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)4-{4-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]ciclohexilamino}-1,5naftiridin-3-il)etanona 0,039 0,012 0,026 0,012 0,11
Ej.
Nombre del Compuesto IC50 (µM) (22Rv1) IC50 (µM) (T47D) IC50 (µM) (A549) IC50 (µM) (DU4475) IC50 (µM) (HT1197)
69
Dihidrocloruro de N-(trans-4-{[3-acetil-6-(3-cloro-5fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-4il]amino}ciclohexil)-2-amino-3-metilbutanamida 0,025 0,007 0,064 0,013 2,5
70
Trihidrocloruro de 1-{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4[trans-4-(piperacin-1-il-metil)ciclohexilamino]-1,5naftiridin-3-il}etanona 0,031 0,021 0,084 0,011 3,9
71
Trihidrocloruro de (S)-1-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1il)piridin-3-il]amino}-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5naftiridin-3-il)etanona 0,014 0,0074 0,09 0,008 3,4
72
Trihidrocloruro de (S)-1-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1il)piridin-3-il]amino}-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,014 0,0053 0,047 0,014 1,2
73
Dihidrocloruro de N-{trans-4-[3-acetil-6-(3,5-dicloro-4hidroxifenil)-1,5-naftiridin-4-ilamino]ciclohexil}-2aminopropanamida 0,027 0,0086 0,18 0,0043 100
74
Dihidrocloruro de N-{4-[3-acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4hidroxifenil)-1,5-naftiridin-trans-4-ilamino]-ciclohexil}2-aminopropanamida 0,025 0,0043 0,13 0,0036 100
75
Dihidrocloruro de (S)-N-{4-[3-acetil-6-(3,5-dicloro-4hidroxifenil)-1,5-naftiridin-trans-4-ilamino]ciclohexil}pirrolidino-2-carboxamida 0,099 0,036 0,21 0,021 8,4
76
Dihidrocloruro de (S)-N-{4-[3-acetil-6-(3-cloro-5-fluoro4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-trans-4-ilamino]ciclohexil}pirrolidino-2-carboxamida 0,073 0,03 0,32 0,019 8,7
77
1-(6-(3-Hidroxipirrolidin-1-il)-4-{trans-4-[(3hidroxipirrolidin-1-il)metil]ciclohexilamino}-1,5naftiridin-3-il)etanona 10 10 10 10 10
78
1-{6-(Pirrolidin-1-il)-4-[trans-4-(pirrolidin-1ilmetil)ciclohexilamino]-1,5-naftiridin-3-il}-etanona 5,6 5,4 6,8 7,7 9,8
79
Dihidrocloruro de N-{trans-4-[3-acetil-6-(3,5-dicloro-4hidroxifenil)-1,5-naftiridin-4-ilamino]ciclohexil}-2amino-3-metilbutanamida 0,038 0,018 0,11 0,016 3,9
80
Dihidrocloruro de ciclopropil{6-(3,5-dicloro-4hidroxifenil)-4-[trans-4-(dimetilamino)ciclohexilamino]1,5-naftiridin-3-il}metanona 0,0052 0,0041 0,0076 0,002 0,084
81
Dihidrocloruro de 1-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-metoxifenil)4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-1,5naftiridin-3-il]etanona 0,0049 0,002 0,0062 0,0018 0,044
82
Trihidrocloruro de 1-(4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)1,5-naftiridin-3-il)etanona 0,37 0,32 0,33 0,65 2,3
83
(S)-{4-[6-(3-Aminopiperidin-1-il)-piridin-3-ilamino]-6-(3cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3il}(ciclopropil)-metanona 0,025 0,012 0,09 0,015 2,7
84
Dihidrocloruro de 1-(4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-(4-metoxifenil)-1,5-naftiridin3-il)etanona 0,58 0,25 2,4 5,2 6
85
Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-4{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-1,5naftiridin-3-il]etanona 0,77 0,43 2,3 2,3 6,5
86
Dihidrocloruro de 1-(4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-(6-hidroxipiridin-3-il)-1,5 5,3 6,2 8 6,5 10
Ej.
Nombre del Compuesto IC50 (µM) (22Rv1) IC50 (µM) (T47D) IC50 (µM) (A549) IC50 (µM) (DU4475) IC50 (µM) (HT1197)
imagen354
naftiridin-3-il)etanona imagen355 imagen356 imagen357 imagen358 imagen359
87
Dihidrocloruro de 5-(7-acetil-8-[trans-4[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-2il)-picolinonitrilo 0,66 0,66 1,8 0,74 2
88
Dihidrocloruro de 1-(4-{trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-(4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin3-il)etanona 0,04 0,031 0,023 0,021 0,039
89
Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4{[trans-4-(dimetilamino)ciclohexil]metilamino}-1,5naftiridin-3-il]etanona 0,028 0,023 0,041 0,0063 0,9
90
Dihidrocloruro de 1-[6-{3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)4-{[trans-4-(dimetilamino)ciclohexil]metilamino}-1,5naftiridin-3-il]etanona 0,052 0,03 0,12 0,027 10
91
Hidrocloruro de1-[6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4hidroxiciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il]-etanona 0,072 0,038 0,048 0,016 0,33
92
Hidrocloruro de 1-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4(4-hidroxiciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il]-etanona 0,061 0,036 0,053 0,018 0,53
93
Dihidrocloruro de 1-{6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)4-({cis-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexil}amino)-1,5naftiridin-3-il)etanona 0,032 0,02 0,039 0,011 0,19
94
Dihidrocloruro de 1-{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4({cis-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexil}amino)-1,5naftiridin-3-il}etanona 0,028 0,02 0,039 0,0073 0,25
95
Dihidrocloruro de (R)-1-{4-[6-(3-aminopiperidin-1il)piridin-3-ilamino]-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5naftiridin-3-il}etanona 0,029 0,022 0,088 0,03 1,9
96
(R)-1-{4-[6-(3-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino]-6(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3il}etanona 0,026 0,018 0,035 0,024 0,43
201
(R)-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il]amino}-6(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3il)(ciclopropil)metanona 0,0061 0,0025 0,0061 0,003 0,032
202
(R)-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1-il) piridin-3-il]amino}-6(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3il)(ciclopropil)metanona 0,0044 0,0038 0,0054 0,001 0,047
203
Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4{[trans-4-(dimetilamino)ciclohexil]amino}-1,5-naftiridin3-il)-2-hidroxietanona 0,017 0,0093 0,034 0,013 1,2
204
Dihidrocloruro de 1-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)4-({trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexil}amino)-1,5naftiridin-3-il)]-2-hidroxietanona 0,02 0,014 0,058 0,013 10
205
Dihidrocloruro de 1-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)4-({trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexil}amino)-1,5naftiridin-3-il)]propan-1-ona 0,022 0,0083 0,032 0,033 0,69
206
Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil) 4({trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexil}amino)-1,5naftiridin-3-il)]propan-1-ona 0,022 0,01 0,061 0,023 10
207
Trihidrocloruro de (S)-1-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1il)piridin-3-il]amino}-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5naftiridin-3-il)propan-1-ona 0,034 0,018 0,098 0,024 3,9
208
Trihidrocloruro de (S)-1-(4{[6-(3-aminopiperidin-1 0,026 0,015 0,063 0,021 0,86
Ej.
Nombre del Compuesto IC50 (µM) (22Rv1) IC50 (µM) (T47D) IC50 (µM) (A549) IC50 (µM) (DU4475) IC50 (µM) (HT1197)
imagen360
il)piridin-3-il]amino}-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)1,5-naftiridin-3-il)propan-1-ona imagen361 imagen362 imagen363 imagen364 imagen365
209
Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-({4[((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)metil]ciclohexil}amino)-1,5naftiridin-3-il]etanona 0,032 0,036 0,037 0,01 0,12
210
Dihidrocloruro de (S)-(4-((6-(3-aminopiperidin-1il)piridin-3-il)amino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)1,5-naftiridin-3-il)(ciclobutil)metanona 0,017 0,0093 0,042 0,022 1,4
211
Dihidrocloruro de (6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((4[(dimetilamino)metil{ciclohexil)amino)-1,5-naftiridin-3il)(ciclobutil)metanona 0,0072 0,0034 0,0076 0,003 0,0077
212
Dihidrocloruro de (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4((4-((dimetilamino)metil) ciclo hexil)amino)-1,5naftiridin-3-il)(ciclobutil)metanona 0,013 0,0074 0,014 0,003 0,014
213
(S)-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il]amino}-6(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3il)(ciclobutil)metanona 0,0071 0,0043 0,029 0,003 1,7
214
Trihidrocloruro de (R)-1-(4-((6-(3-aminopiperidin-1il)piridin-3-il)amino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5naftiridin-3-il)propan-1-ona 0,0059 0,0028 0,013 0,004 0,34
215
(R)-1-(4-{[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il]amino}-6-Trihidrocloruro de (3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5naftiridin-3-il)-2-metilpropan-1-ona 0,032 0,016 0,083 0,014 1,7
216
Dihidrocloruro de 1-[6-(3,5-dicloro-5-4-hidroxifenil)-4({trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexil}amino)-1,5naftiridin-3-il]-2-metilpropan-1-ona NP NP 0,012 NP 0,025
217
Dihidrocloruro de 1-[6-cloro-4-({trans-4[(dimetilamino)metil]ciclohexil}amino)-1,5-naftiridin-3il]-2-metilpropan-1-ona NP NP 0,021 NP 0,055
NP: No probado
El efecto inhibidor del crecimiento del Ejemplo de compuesto 6 se examinó adicionalmente sobre el crecimiento de
5 diversas líneas celulares de cáncer. El ensayo antiproliferativo in vitro usando células cancerosas A549 (pulmón), T47D (mama), DU4475 (mama) y 22Rv1 (próstata), en las que MELK se expresaba intensamente, revelaba valores de IC50 de 6,7, 4,3, 2,3 y 6,0 nM, respectivamente (Fig. 1a-d). Por otra parte, células cancerosas HT1197 (vejiga urinaria), en las que la expresión de MELK era apenas detectable, revelaban un valor de IC50 de 97 nM (Fig. 1e), lo que implica claramente el efecto de inhibición del crecimiento dependiente de MELK de este compuesto.
10 Ensayo antitumoral con modelo de xenoinjerto
Se inyectaron células MDA-MB-231 en almohadillas grasas mamarias de ratones NOD.CB17-Prkdcscid/J (Charles River Laboratory). Se inyectaron subcutáneamente células A549, MIAPaCa-2 y PC-14 (1 x 107 células) en el costado izquierdo de ratones BALB/cSLC-nu/nu hembra (Japan SLC, Inc.). Se inyectaron subcutáneamente células DU145 en el costado izquierdo de ratones BALB/cSLC-nu/nu macho (Japan SLC, Inc.). Cuando los xenoinjertos de MDA15 MB-231, A549, DU145, MIAPaCa-2 y PC-14 hubieron alcanzado un volumen medio de 100, 210, 110, 250 y 250 mm3, respectivamente, los animales fueron aleatorizados en grupos de 6 ratones (excepto para PC-14, para la que se usaron grupos de 3 ratones). Para la administración oral, los compuestos se prepararon en un vehículo de 0,5% de metilcelulosa y se administraron mediante sonda oral en la dosis y el plan indicados. Para la administración intravenosa, los compuestos se formularon en 5% de glucosa y se inyectaron en la vena caudal. Se usó un volumen 20 de administración de 10 ml por kg de peso corporal para ambas vías de administración. Las concentraciones se indicaban en el texto principal y las Figuras. Los volúmenes tumorales se determinaron todos los días usando un calibre. Los resultados se convirtieron en el volumen tumoral (mm3) mediante la fórmula longitud x anchura2 x 1/2. Se determinó el peso de los ratones como un indicador de la tolerabilidad los mismos días. Los experimentos en animales que usaban xenoinjertos de A549 se efectuaron por contrato con KAC Co., Ltd. (Shiga, Japón) en según
imagen366

Claims (2)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona;
    1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-{6-[3,5-dicloro-4-hidroxifenil]-4-[4-(morfolinometil)ciclohexilamino]-1,5-naftiridin-3-il}etanona; 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(((2-hidroxietil)(metil)amino)metil)-ciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-(((2-hidroxietil)(metil)amino)-metil)ciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-(6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((6-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((6-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-piridin-3-il)amino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)-piridin-3-ilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-(6-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-(4-((4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)-6-(piridin-4-il)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 5-(7-acetil-8-(4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)-1,5-naftiridin-2-il)-pirimidino-2-carbonitrilo; 1-(6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-(4-(4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)-6-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexil-amino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-((4-metilpiperacin-1-il)metil)ciclo-hexilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxi-fenil)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-(4-(4-aminociclohexilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-[4-(4-aminociclohexilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il]etanona; 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-((4-metilpiperacin-1-il)metil)-ciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; N-(4-(3-acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-4-ilamino)-ciclohexil)-2-amino-3-metilbutanamida; 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(piperacin-1-ilmetil)ciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; (S)-1-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; (S)-1-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxi-fenil)-1,5-naftiridin-3-il)etanona;
    152 N-(4-((3-acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-4-il)amino)ciclo-hexil)-2-aminopropanamida;
    N-(4-(3-acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-4-ilamino)-ciclohexil)-2-aminopropanamida; (S)-N-((1R,4S)-4-(3-acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-4-il-amino)ciclohexil)pirrolidino-2-carboxamida; (S)-N-((1R,4S)-4-(3-acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-4-ilamino)ciclohexil)pirrolidino-2
    carboxamida; 1-(6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-4-(4-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)ciclohexil-amino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-(6-(pirrolidin-1-il)-4-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; N-(4-(3-acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxi fenil)-1,5-naftiridin-4-ilamino)-ciclohexil)-2-amino-3-metilbutanamida; [6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-[4-(dimetilamino)ciclohexilamino]-1,5-naftiridin-3-il](ciclopropil)metanona; ciclopropil[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-[4-(dimetilamino)ciclohexil-amino]-1,5-naftiridin-3-il]metanona; 1-(4-{4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; (S)-{4-[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino]-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3
    il}(ciclopropil)metanona; 1-(4-{4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-(4-metoxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-[6-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-4-{4-[(dimetilamino)metil]ciclohexil-amino}-1,5-naftiridin-3-il]etanona; 1-(4-{4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-(6-hidroxipiridin-3-il)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 5-(7-acetil-8-{4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-2-il)picolinonitrilo; 1-(4-{4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-6-(4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-{[4-(dimetilamino)ciclohexil]metil-amino}-1,5-naftiridin-3-il)etanona; 1-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-{[4-(dimetilamino)ciclohexil]-metilamino}-1,5-naftiridin-3-il]etanona; 1-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-hidroxiciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il] etanona; 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-hidroxiciclohexilamino)-1,5-naftiridin-3-il]etanona; 1-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-{cis-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3-il]etanona; 1-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-{cis-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino}-1,5-naftiridin-3-il]etanona; (R)-1-{4-[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino]-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il}etanona; (R)-1-{4-[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino]-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-naftiridin-3-il}etanona; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  2. 12. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
    1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(trans-(4-(dimetilamino)ciclohexil)amino)-1,5-naftiridin-3-il)etanona;
    153
    imagen6
    imagen7
    imagen8
    en la que R5 es como se define anteriormente con la condición de que el grupo de R5 pueda tener uno o más grupos protectores; y R51 y R52 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, o R51 y R52 junto con el átomo de boro al que están unidos forman un éster de ácido borónico cíclico de 5 a 7 miembros
    5 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6; y en donde el grupo protector para proteger -NH-y/o -NH2 se selecciona del grupo que consiste en alquil(C1-C6)carbonilo, alcoxi(C1-C6)carbonilo, fenil(alcoxi C1-C6)carbonilo, (alcoxi C1-C6)alquilo(C1-C6), fenil(alcoxi C1-C6)metilo y (fenil)alquilo(C1-C6);
    el grupo protector para proteger hidroxi se selecciona del grupo que consiste en alquil(C1-C6)carbonilo, alcoxi(C1
    10 C6)carbonilo, fenil(alcoxi C1-C6)carbonilo, (alcoxi C1-C6)alquilo(C1-C6), fenil(alcoxi C1-C6)metilo, (fenil)alquilo(C1-C6), tri(alquil C1-C6)sililo, di(alquil C1-C6)fenilsililo, (alquil C1-C6)difenilsililo y trifenilsililo; y
    el grupo protector para proteger el grupo carboxi se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, (fenil)alquilo(C1-C6), (alcoxi C1-C6)alquilo(C1-C6) y fenil(alcoxi C1-C6)alquilo(C1-C6) (p. ej. benciloximetilo), para formar el éster correspondiente.
    en donde Q1, X1, X2, R11, R2, R3 y R4 son los grupos que se definen en una de las reivindicaciones 1 a 10 con la condición de que los grupos puedan tener uno o más grupos protectores para proteger -NH-y/o -NH2, hidroxi o carboxi, y X11 es un átomo de halógeno;
    20 en donde el grupo protector para proteger -NH-y/o -NH2 se selecciona del grupo que consiste en alquil(C1C6)carbonilo, alcoxi(C1-C6)carbonilo, fenil(alcoxi C1-C6)carbonilo, (alcoxi C1-C6)alquilo(C1-C6), fenil(alcoxi C1C6)metilo y (fenil)alquilo(C1-C6);
    el grupo protector para proteger hidroxi se selecciona del grupo que consiste en alquil(C1-C6)carbonilo, alcoxi(C1C6)carbonilo, fenil(alcoxi C1-C6)carbonilo, (alcoxi C1-C6)alquilo(C1-C6), fenil(alcoxi C1-C6)metilo, (fenil)alquilo(C1-C6),
    25 tri(alquil C1-C6)sililo, di(alquil C1-C6)fenilsililo, (alquil C1-C6)difenilsililo y trifenilsililo; y
    el grupo protector para proteger el grupo carboxi se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, (fenil)alquilo(C1-C6), (alcoxi C1-C6)alquilo(C1-C6) y fenil(alcoxi C1-C6)alquilo(C1-C6) (p. ej. benciloximetilo), para formar el éster correspondiente.
    imagen9
    156
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