ES2439705T3 - Proceso para la preparación de compuestos de tienopirimidina - Google Patents
Proceso para la preparación de compuestos de tienopirimidina Download PDFInfo
- Publication number
- ES2439705T3 ES2439705T3 ES08841784.5T ES08841784T ES2439705T3 ES 2439705 T3 ES2439705 T3 ES 2439705T3 ES 08841784 T ES08841784 T ES 08841784T ES 2439705 T3 ES2439705 T3 ES 2439705T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- cl2pd
- produce
- morpholine
- acid
- thieno
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Abstract
Un proceso para la preparación de 4-(2-(1H-indazol-4-il)-6-((4-(metilsufonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2- d]pirimidin-4-il)morfolina de Fórmula I: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; dicho proceso comprende: (a) hacer reaccionar 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo 1 y cianato de potasio para producir tieno[3,2- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona 2**Fórmula** (b) hacer reaccionar 2, tricloruro de fosforilo y N,N-dimetilanilina para producir 2,4-diclorotieno[3,2-d]pirimidina 3**Fórmula** (c) hacer reaccionar 3 y morfolina para producir 4-(2-clorotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)morfolina 4 **Fórmula** (d) hacer reaccionar 4 con n-butillitio y luego dimetilformamida para producir 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidina-6-carbaldehido 5.
Description
Proceso para la preparación de compuestos de tienopirimidina
Campo de la Invención
La invención se refiere de manera general a procesos para la preparación y purificación de compuestos de tienopirimidina con actividad anti-cáncer y más específicamente a compuestos que inhiben la actividad de la PI3 quinasa.
Antecedentes de la invención
El fosfatidilinositol (más adelante abreviado como “PI” del Inglés “Phosphatidylinositol”) es uno de un número de fosfolípidos encontrados en las membranas celulares. En los últimos años ha llegado a estar claro que el PI juega un importante papel en la transducción de la señal intracelular. La señalización celular vía fosfoinositidos 3’-fosforilados ha estado implicada en una diversidad de procesos celulares, por ejemplo, transformación maligna, señalización del factor de crecimiento, inflamación e inmunidad (Rameh et al. (1999) J. Biol. Chem., 274:8.347-8.350). La enzima responsable de la generación de estos productos de señalización fosforilados, fosfatidilinositol 3-quinasa (también referida como PI 3-quinasa o PI3K), originalmente se identificó como una actividad asociada con oncoproteínas víricas y receptores tirosina quinasas de factor de crecimiento que fosforilan el fosfatidilinositol (PI) y sus derivados fosforilados en el 3-hidroxilo del anillo inositol (Panayotou et al. (1992) Trends Cell Biol. 2:358-60).
Fosfoinositido 3-quinasas (PI3K, del Inglés “Phosphoinositide 3-kinases”) son quinasas lipídicas que fosforilan lípidos en el residuo 3-hidroxilo de un anillo inositol (Whitman et al. (1988) Nature, 332:664). Los fosfolípidos 3-fosforilados (PIP3s) generados mediante las PI3-quinasas actúan como segundos mensajeros reclutando quinasas con dominios de unión a lípido)(incluyendo regiones de homología a plecstrina (PH, del Inglés “Pleckstrin Homology”)), tal como Akt y quinasa-1 dependiente de fosfoinositido (PDK1, del Inglés “Phosphoinositide-depent kinase 1”). La unión de Akt a PIP3s de membrana causa la translocación de Akt a la membrana plasmática, poniendo en contacto Akt con PDK1, el cual es responsable de la activación de Akt. La fosfatasa supresora de tumor, PTEN, desfosforila PIP3 y por lo tanto actúa como un regulador negativo de la activación de Akt. Las PI3-quinasas Akt y PDK1 son importantes en la regulación de muchos procesos celulares incluyendo la regulación del ciclo celular, la proliferación, la supervivencia, la apoptosis y la movilidad y son componentes significativos de los mecanismos moleculares de enfermedades tales como cáncer, diabetes e inflamación inmune (Vivanco et al. (2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al. (1998) Cancer 83:41).
La principal isoforma de PI3-quinasa en cáncer es la PI3-quinasa de Clase I, p110 α (alfa) (documentos US 5824492; US 5846824; US 6274327). Otras isoformas están implicadas en enfermedad cardiovascular e inmuneinflamatoria (Workman P. (2004) Biochem Soc. Trans. 32:393-396; Patel et al. (2004) Proceedings of the American Association of Cancer Research (Resumen LB-247) 95th Annual Meeting, 27-31 de Marzo, Orlando, Florida, USA; Ahmadi K. y Waterfield MD (2004) Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz WJ, Lane MD eds.) Elsevier/Academic Press).
La ruta PI3 quinasa/Akt/PTEN es una objetivo atractivo para el desarrollo del fármaco para el cáncer puesto que tales agentes se esperaría que inhibieran la proliferación, inviertan la represión de la apoptosis y superaran la resistencia a agentes citotóxicos en las células cancerígenas. Se ha informado de inhibidores de PI3 quinasa (Yaguchi et al. (2006) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556; documentos US 7173029; US 7037915; US 6608056; US 6608053; US 6838457; US 6770641; US 6653320; US 6403588; US 6703414; WO 97/15658; WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO 2004/007491; WO 2004/006916; WO 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; US 2003/158212; EP 1417976; US 2004/053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070).
Los compuestos de tienopirimidina, que incluyen la Fórmula I, tienen actividad de unión a p110 alfa, inhibidora de PI3 quinasa e inhiben el crecimiento de las células cancerígenas (documentos WO 2006/046031; US 2008/0039459; US 2008/0076768; US 2008/0076758; WO 2008/070740; WO 2008/073785).
El compuesto de Fórmula I, GDC-0941 (Genentech Inc.), es un inhibidor de PI3K oralmente biodisponible selectivo con propiedades farmacocinéticas y farmacéuticas prometedoras (Folkes et al. (2008) Jour. Med. Chem. 51:5.5225.532; Belvin et al., American Association for Cancer Reserch Annual Meeting 2008, 99th: 15 de Abril, Resumen 4004; Folkes et al., American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008, 99th: 14 de Abril, Resumen LB-146; Friedman et al., American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008. 99th: 14 de Abril, Resumen LB-110).
Las combinaciones terapéuticas de Fórmula I y ciertos agentes quimioterapéuticos están descritos en “Combinations of Phosphoinositide 3-Kinase Inhibitor Compounds and Chemotherapeutic Agents, and Methods of Use” Belvin et al., fecha de presentación 10 de Septiembre de 2008; documento US Ser. Nº 12/208,227.
Compendio de la Invención
La presente invención se refiere a la preparación del compuesto de fórmula I, el cual se llama 4-(2-(1H-indazol-4-il)6-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)morfolina y tiene la estructura:
El compuesto de Fórmula I incluye todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, metabolitos y
5 sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El compuesto de Fórmula I es un inhibidor potente de PI3K con propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas similares al fármaco. El compuesto de Fórmula I presenta selectividad para PI3Ks de clase Ia por encima de la clase Ib, en particular para el subtipo P110 alfa (documentos US 2008/0039459; US 2008/0076768; US 2008/0076758).
Por consiguiente, la presente invención proporciona un proceso para preparar 4-(2-(1H-indazol-4-il)-6-((410 (metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)morfolina de Fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
dicho proceso comprende:
(a) hacer reaccionar 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo 1 y cianato de potasio para producir tieno[3,215 d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona 2
- (b)
- hacer reaccionar 2, tricloruro de fosforilo, y N,N-dimetilanilina para producir 2,4-diclorotieno[3,2-d]pirimidina 3
- (c)
- hacer reaccionar 3 y morfolina para producir 4-(2-clorotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)morfolina 4
- (d)
- hacer reaccionar 4 con n-butillitio y a continuación dimetilformamida para producir 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2d]pirimidina-6-carbaldehido 5
5 (e) hacer reaccionar 5 y cloruro de 4-(metilsulfonil)piperazin-1-io 8 para producir 4-(2-cloro-6-((4(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)morfolina 9
(f) hacer reaccionar 9, 2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol 10, y un
catalizador de paladio para producir 4-(6-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-2-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-2H10 indazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)morfolina 14 y;
(g) hacer reaccionar 14 con un ácido para producir la Fórmula I.
Descripción detallada de realizaciones ejemplares
Ahora, la referencia se hará en detalle para ciertas realizaciones de la invención, ejemplos de las cuales están
15 ilustrados en las estructuras y fórmulas adjuntas. Aunque la invención se describirá junto con las realizaciones enumeradas, se entenderá que no tiene la intención de limitar la invención a aquellas realizaciones. La invención tiene la intención de cubrir todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que pueden estar incluidos dentro del alcance de la presente invención. Un experto en la técnica reconocerá muchos métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente memoria, los cuales se podrían usar en la práctica de la presente
20 invención.
Definiciones
Las palabras “comprender”, “que comprende”, “incluir”, “que incluye” e “incluye” cuando se usa en esta memoria y en las siguientes reivindicaciones tienen la intención de especificar la presencia de características, números enteros, componentes o etapas señaladas, pero no descartan la presencia o adición de uno u otros más características, números enteros, componentes, etapas o grupos de los mismos.
5 El término “quiral” se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no capacidad de superponer del compañero imagen espejo, mientras el término “aquiral” se refiere a moléculas que son superponibles sobre su compañero imagen espejo.
El término “estereoisómeros” se refiere a compuestos que tienen idéntica constitución química, pero difieren con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.
10 “Diastereómero” se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes espejo la una de la otra. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros se pueden separar bajo procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis y cromatografía.
“Enantiómeros” se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes espejo no-superponibles la 15 una de la otra.
Las definiciones y convenciones esteroquímicas se usan en la presente memoria generalmente siguiendo S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994. Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales, y por lo tanto, existen en diferentes formas 20 estereoisoméricas. Se intenta que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención, que incluyen pero no se limitan a, diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros, así como mezclas de los mismos tal como mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada plana. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, los prefijos “D” y “L”, o “R” y “S”, se usan para indicar la configuración absoluta de 25 la molécula alrededor de su(s) centro(s) quiral(es). Los prefijos “d” y “l” o (+) y (-) se emplean para designar la señal de rotación de la luz polarizada plana por el compuesto, con (-) o “l” que significa que el compuesto es levorrotatorio. Un compuesto con prefijo (+) o “d” es dextrorrotatorio. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos excepto que son imágenes espejo el uno del otro. Un estereoisómero específico también puede referirse como un enantiómero, y una mezcla de tales isómeros con frecuencia se denomina una mezcla enantiomérica. Una
30 mezcla 50:50 de enantiómeros se refiere como una mezcla racémica o un racemato, el cual puede darse donde ha habido no estereoselección o estereoespecificidad en una reacción o proceso químico. Los términos “mezcla racémica” y “racemato” se refiere como una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, desprovista de actividad óptica.
El término “tautómero” o “forma tautomérica” se refiere a isómeros estructurales de energías diferentes que son
35 interconvertibles vía una barrera de baja energía. Por ejemplo, tautómeros de protón (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones vía migración de un protón, tales como isomerizaciones cenoenol e imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante la reorganización de algunos de los electrones de unión.
La frase “sal farmacéuticamente aceptable” tal como se usa en la presente memoria, se refiere a sales orgánicas o
40 inorgánicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la invención. Las sales ejemplares incluyen, pero no se limitan a, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tannato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfanato “mesilato”, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1’-metilen
45 bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Una sal farmacéuticamente aceptable puede implicar la inclusión de otra molécula tal como un ión de acetato, un ión de succinato u otro contraión. El contraión puede ser cualquier resto orgánico o inorgánico que estabiliza la carga sobre el compuesto origen. Además, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. Ejemplos donde los átomos cargados múltiples son parte de la sal farmacéuticamente aceptables pueden tener múltiples contraiones. Por consiguiente, una sal farmacéuticamente
50 aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraión.
Si el compuesto de la invención es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido
55 succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un piranosidil ácido, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa hidroxi ácido, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un amino ácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzóico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico, o similares.
Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar mediante cualquier método adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalino terroso, o similares. Los ejemplos ilustrativos de las sales adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales orgánicas
5 derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas cíclicas tales como piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio.
Un “solvato” se refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas de disolvente y a un compuesto de la invención. Ejemplos de disolventes que forman solvatos incluyen, pero no se limitan a, agua, isopropanol, etanol,
10 metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético y etanolamina. El término “hidrato” se refiere al complejo donde la molécula disolvente es agua.
Preparación de compuestos de Fórmula I y II
El compuesto de Fórmula I puede contener centros asimétricos o quirales, y por lo tanto existir en diferentes formas estereoisoméricas. Todas las formas estereoisoméricas del compuesto de la invención, que incluyen pero no se 15 limitan a, diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros, así como mezclas de los mismos tales como mezclas racémicas pueden estar formadas como parte de la presente invención. Están incluidos todos los isómeros geométricos y posicionales. A continuación, en las estructuras mostradas en la presente memoria, donde no se especifica la estereoquímica de ningún átomo quiral particular, están contemplados e incluidos todos los estereoisómeros como compuestos producidos de acuerdo con la invención. Si la estereoquímica está especificada
20 mediante una cuña sólida o línea discontinua que representa una configuración particular, entonces ese estereoisómero es así especificado y definido.
Los compuestos producidos de acuerdo con la presente invención pueden existir en formas de no solvato así como de solvato con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares, y se intenta que la invención abarque tanto las formas de solvato como de no solvato.
25 Los compuestos producidos de acuerdo con la presente invención también pueden existir en diferentes formas tautoméricas, y todas dichas formas son abarcadas dentro del alcance de la invención. El término “tautómero” o “forma tautomérica” se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías que son interconvertibles vía una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protón (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones vía migración de un protón, tal como isomerizaciones de ceto-enol e imina-enamina. Los
30 tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante la reorganización de algunos electrones de unión.
La presente invención también abarca la preparación de compuestos isotópicamente marcados que son idénticos a aquellos enumerados en la presente memoria, pero para el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente a la masa atómica o número de masa normalmente encontrado en la naturaleza. Todos los isotipos de cualquier átomo o elemento particular como los 35 especificados están contemplados dentro del alcance de la invención. Los isotipos ejemplares que se pueden incorporar dentro de los compuestos de la invención incluyen isotipos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tal como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y125I. Ciertos compuestos isotípicamente marcados (por ejemplo, aquellos marcados con 3H y 14C) son útiles en los ensayos de distribución en tejido de compuesto y/o sustrato. Los isotipos tritiados (3H) y de carbono 14 (14C) son 40 útiles por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isotipos más pesados tal como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, semi vida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos) y por consiguiente se puede preferir en algunas circunstancias. Los isotipos que emiten positrón tales como 15O, 13N, 11C y 18F son útiles para los estudios de tomografía de emisión de positrón (PET, del Inglés “Positron Emission Tomography”) para
45 examinar la ocupación sustrato receptor. Los compuestos isotópicamente marcados generalmente se pueden preparar mediante los siguientes procedimientos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos en la presente memoria a continuación, mediante sustitución de un reactivo isotópicamente marcado para un reactivo no isotópicamente marcado.
Los materiales de inicio y reactivos para la preparación del compuesto de Fórmula I generalmente están disponibles
50 de las fuentes comerciales tales como Sigma-Aldrich Chemical (Milwaukee, WI) o son fácilmente preparados usando métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica (por ejemplo, preparados por métodos generalmente descritos en Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.),
o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springe-Verlag, Berlin, incluyendo los suplementos (también disponibles vía la base de datos online Beilstein).
55 Los siguientes Esquemas 1-8 ilustran la síntesis del compuesto de Fórmula I y ciertos intermediarios y reactivos.
Esquema 1
El esquema 1 muestra la síntesis de 4-(2-clorotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)morfolina 4 que comienza por la ciclización de 3-amino-tiofenocarboxilato de metilo 1 y cianato de potasio en ácido acético y agua a temperatura ambiente para dar
5 tieno[3,2-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona 2. Esto es un mejoramiento sobre la ciclización de 1 con urea lo cual requiere alta temperatura y evolución de gas de amoniaco. El tieno[3,2-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona 2 se convirtió en 2,4diclorotieno[3,2-d]pirimidina 3 con oxicloruro de fósforo y una cantidad catalítica de N,N-dimetilanilina (0,75 equiv.) en acetonitrilo. La sustitución selectiva en la posición 4 con morfolina da 4.
La ciclización de 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo 1 a tieno[3,2-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona 2, y 2
10 aminotiofeno-3-carboxilato de metilo 15 a tieno[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona 16 ha sido conducida previamente con urea, requiriendo alta temperatura e incremento de presión mediante la evolución del gas de amoniaco (Robba, et al. (1975) Bulletin de la Societe Chimique de France (3-4, Pt. 2) 587-91). La presente invención reemplaza la urea con cianato de potasio para someter a ciclización 1 a 2 (Ejemplo 1), e isocianato de clorosulfonilo para someter a ciclización 15 a 16 (Esquema 6, Ejemplo 12).
Esquema 2
El esquema 2 muestra la síntesis de cloruro de 4-(metilsulfonil)piperazin-1-io 8 que comienza con N-sulfonilación de 1-(terc-butoxicarbonil)piperazina 6 (BOC-piperazina) con cloruro de metanosulfonilo para dar terc-butil 4(metilsulfonil)piperazina-1-carboxilato 7 el cual se trató con disolución acuosa de cloruro de hidrógeno en 1,4
20 dioxano para dar 8.
Esquema 3
El esquema 3 muestra la síntesis de 2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2Hindazol 10 que comienza por la ciclización de 3-cloro-2-metilanilina 11 con acetato de potasio, anhídrido acético y nitrato de isoamilo para producir 4-cloro-1H-indazol 12. El nitrógeno de indazol de 4-cloro-1H-indazol 12 se protegió como tetrahidropiranilo (THP) con 3,4-dihidro-2H-piran, y p-toluenosulfonato de piridinio en diclorometano para producir 4-cloro-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-2H-indazol 13 y una cantidad menor (aproximadamente el 10%) del regioisómero THP, 4-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol. Se hizo reaccionar la mezcla con PdCl2(PPh3)2, triciclohexilfosfina, bis(pinacolato)diboron y acetato de potasio en DMSO y se calentó a 130ºC durante 16 horas para dar 10, que contiene una cantidad menor (aproximadamente el 10%) del regioisómero THP, 1-(tetrahidro-2H-piran-2il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol.
Esquema 4
El esquema 4 muestra la síntesis de 4-(2-cloro-6-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il))metil)tieno[3,2-d]pirimidin-4il)morfolina 9 que comienza con la formilación en la posición 7 de 4-(2-clorotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)morfolina 4 (1,0 equiv.) en THF con n-BuLi en hexanos para dar 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldehido 5 después
15 de la acidificación. Se efectuó la aminación reductiva del aldehído 5 con cloruro de 4-(metilsulfonil)piperazin-1-io 8 y acetato de sodio (polvo anhidro) en 1,2-dicloroetano. Se añadió ortoformato de trimetilo y se agitó durante 6 horas, seguido de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio para dar 9.
Esquema 5
20 El esquema 5 muestra la síntesis de sal de bis mesilato de 4-(2-(1H-indazol-4-il)-6-((4-(metilsulfonil)piperazin-1il)metil)tieno[3,2-d]pirimidn-4-il)mofolina I mediante acoplamiento de Suzuki de 4-(2-cloro-6-((4(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)morfolina 9 en 1,4-dioxano con 2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol 10, y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) en carbonato de sodio acuoso. La mezcla que contiene el intermediario protegido por THP crudo 14, junto con una cantidad menor de regioisómero THP 14A, se concentró, se añadió acetonitrilo, y se filtró el slurry. La torta resultante se secó para proporcionar 14 como un sólido marrón-amarillo con el contenido Pd residual de 2.000 ppm. La torta se disolvió en
5 cloruro de metileno y a continuación se añadió FLORISIL®(60-100 malla, Sigma-Aldrich Chemical Company, Inc) como un capturador (“scavenger”) de paladio. FLORISIL® (U.S. Silica Company) es un silicato de magnesio, absorbente altamente selectivo.
El slurry se agitó a temperatura ambiente durante un mínimo de 5 horas, a continuación se añadió SILIABOUND®Thiol (Silicycle Inc). Después de un mínimo de 12 horas de agitación, la mezcla se filtró y aclaró con
10 cloruro de metileno y acetato de etilo. El filtrado y el aclarado se concentraron para dar 14 como un sólido blanquecino con contenido Pd de menos de 20 ppm.
4-(6-((4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-2-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-2H-indazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4il)morfolina 14 se disolvió en una mezcla de metanol y agua. Se añadió lentamente ácido metanosulfónico y se agitó el slurry a temperatura ambiente durante 1 hora, a continuación se calentó a 65ºC y se agitó durante 16 horas para
15 proporcionar I como sal de bis mesilato. A continuación, se recristalizó la sal en una mezcla de agua y metanol en presencia de ácido metanosulfónico adicional.
Se puede usar una variedad de catalizadores de paladio durante la etapa de acoplamiento de Suzuki para formar el compuesto 14. El acoplamiento de Suzuki es una reacción de acoplamiento cruzado mediado por paladio de un arilhaluro, tal como el 9, con un ácido borónico tal como el 10. Baja valencia (“Low valent”), se puede usar los
20 catalizadores Pd(II) y Pd(0) para preparar 14, incluyendo PdCl2(PPh3)2, Pd(t-Bu)3, PdCl2 dppf CH2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)/PPh3, Cl2Pd[(Pet3)]2, Pd(DIPHOS)2, Cl2Pd(Bipy), [PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2, Cl2Pd[P(o-tol)3]2, Pd2(dba)3/P(otol)3, Pd2(dba)/P(furil)3, Cl2Pd[P(furil)3]2, Cl2Pd(PMePh2)2, Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2, Cl2Pd[P(C6F6)3]2, Cl2Pd[P(2-COOHPh)(Ph)2]2, Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2 y catalizadores encapsulados Pd EnCat™ 30, Pd EnCat™TPP30 y Pd(II)EnCat™BINAP30 (documentos US 2004/0254066).
25 Se pueden usar una variedad de capturadores de paladio absorbentes sólidos para extraer el paladio después de la etapa de acoplamiento de Suzuki para formar el compuesto 14. Realizaciones ejemplares de capturadores de paladio descritas en la presente memoria (Ejemplo 10) incluyen FLORISIL®, SILIABOUND®Thiol y SILIABOND® Thiourea. Otros capturadores de paladio incluyen gel de sílice, vidrio de poro controlado (TosoHaas) y poliestireno entrecruzado bajo sometido a derivatización QuadraPure™ AEA, QuadraPure™ IMDAZ, QuadraPure™ MPA,
30 QuadraPure™ TU (Reaxa Ltd., Sigma-Aldrich Chemical Co.).
Métodos de separación
En los métodos de preparación del compuesto de fórmula I, puede ser ventajoso separar los productos de reacción unos de otros y/o de los materiales de inicio. Los productos deseados de cada etapa o serie de etapas se separan y/o purifican (más adelante se separan) al grado deseado de homogeneidad mediante las técnicas comunes en la 35 técnica. Generalmente tales separaciones implican extracción multifase, cristalización a partir de un disolvente o mezcla de disolvente, destilación, sublimación o cromatografía. La cromatografía puede implicar cualquier número de métodos que incluyen, por ejemplo: fase inversa y fase normal; exclusión de tamaño; intercambio iónico; métodos y aparatos de cromatografía líquida de alta, media y baja presión; analítica a pequeña escala; lecho de movimiento simulado (SMB, del Inglés “Simulated Moving Bed”) y cromatografía de capa fina o gruesa preparativa, así como
40 técnicas de cromatografía flash y de capa fina a pequeña escala.
Otra clase de métodos de separación implica el tratamiento de una mezcla con un reactivo seleccionado para unirse a o de lo contrario separarse de un producto deseado, material de inicio no reaccionado, reacción por producto, o similares. Tales reactivos incluyen adsorbentes o absorbentes tales como carbono activado, cribas moleculares, medios de intercambio iónico o similares. Alternativamente, los reactivos pueden ser ácidos en el caso de un 45 material básico, bases en el caso de un material ácido, reactivos de unión tales como anticuerpos, proteínas de unión, quelantes selectivos tales como éteres corona, reactivos de extracción iónica líquido/líquido (LIX), o similares.
La selección de los métodos apropiados de separación depende de la naturaleza de los materiales implicados. Por ejemplo, el punto de ebullición y el peso molecular en la destilación y la sublimación, la presencia o ausencia de grupos funcionales polares en cromatografía, la estabilidad de materiales en medios ácidos y básicos en extracción
50 multifase, y similares. Un experto en la técnica aplicará las técnicas más idóneas para alcanzar la separación deseada.
Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales en base a sus diferencias físico-químicas mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como mediante cromatografía y/o cristalización fraccional. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una 55 mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros individuales a los correspondientes enantiómeros puros. También, algunos de los compuestos de la presente invención pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y
se consideran como parte de esta invención. Los enantiómeros también pueden separarse mediante el uso de una columna de HPLC quiral.
Un estereoisómero sencillo, por ejemplo, un enantiómero, sustancialmente libre de su estereoisómero se puede obtener mediante la resolución de la mezcla racémica usando un método tal como la formación de diastereómeros 5 usando agentes de resolución ópticamente activos (Eliel, E. y Wilen, S. “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994; Lochmuller, C.H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302). Las mezclas racémicas de compuestos quirales de la invención se pueden separar y aislar mediante cualquier método adecuado, incluyendo: (1) formación de sales iónicas, diastereoméricas con compuestos quirales y separación por cristalización fraccional u otros métodos, (2) formación de compuestos diastereoméricos con reactivos de derivatización quirales,
10 separación de los diastereómeros y conversión a los estereoisómeros puros, y (3) separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente bajo condiciones quirales. Véase: ”Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology”, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., Nueva York (1993).
Bajo el método (1), se pueden formar sales diastereoméricas mediante la reacción de bases quirales
15 enatioméricamente puras tal como brucina, quinina, efedrina, strichnina, α-metil-β-feniletilamina (anfetamina), y lo mismo con compuestos asimétricos que aguantan funcionalidad ácida, tales como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Las sales diastereoméricas se puede inducir para separarse mediante cristalización fraccional o cromatografía iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de compuestos amino, la adición de ácidos carboxílicos o sulfónicos quirales, tales como ácido camforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico o ácido láctico
20 pueden dar como resultado la formación de las sales diastereoméricas.
Alternativamente, mediante el método (2), el sustrato a ser sometido a resolución se hace reaccionar con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diastereomérico (E. and Wilen, S. “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Se pueden formar compuestos diastereoméricos mediante la reacción de los compuestos asimétricos con reactivos de derivatización quirales enantioméricamente 25 puros, tales como derivados de metilo, seguido de la separación de los diastereómeros e hidrólisis para proporcionar el enantiómero puro o enriquecido. Un método de determinación de la pureza óptica implica preparar ésteres quirales, tales como metil éster, por ejemplo, (-) cloroformato de mentilo en presencia de base, o éster de Mosher, acetato de α-metoxi-α-(trifluorometil)fenilo (Jacob III. J. Org. Chem., (1982) 47:4.165), de la mezcla racémica, y analizando el espectro 1H NMR para la presencia de los dos enantiómeros atropisoméricos o diastereómeros. Los 30 diastereómeros estables de los compuestos atropisoméricos se pueden separar y aislar mediante cromatografía de fase normal e inversa siguiendo los métodos para la separación de naftil-isoquinolinas atropisoméricas (documento WO 96/15111). Mediante el método (3), se puede separar una mezcla racémica de dos enantiómeros mediante cromatografía usando una fase estacionaria quiral (“Chiral Liquid Chromatography” (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, Nueva York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378). Se pueden distinguir enantiómeros
35 enriquecidos o purificados mediante métodos usados para distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétricos, tales como rotación óptica y dicroísmo circular.
Formulaciones farmacéuticas
Para usar un compuesto de Fórmula I para el tratamiento terapéutico (incluyendo el tratamiento profiláctico) de mamíferos incluyendo seres humanos, normalmente se formula de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar
40 como una composición farmacéutica.
Una formulación típica se prepara mezclando el compuesto y un vehículo, diluyente o excipiente. Los vehículos, diluyentes y excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, agua soluble y/o polímeros hinchables, materiales hidrófilos o hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares. El vehículo, diluyente o excipiente particular usado dependerá de los medios y 45 el propósito para el cual se aplica el compuesto. Los disolventes generalmente se seleccionan en base a los disolventes identificados por personas expertas en la técnica como seguro (GRAS) para ser administrados a un mamífero. En general, los disolventes seguros son disolventes acuosos no tóxicos tales como agua y otros disolventes no tóxicos que son solubles o miscibles en agua. Los disolventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG 400, PEG 300), etc. y mezclas de los mismos. Las 50 formulaciones también pueden incluir uno o más tampones, agentes estabilizadores, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes de opacidad, deslizantes, ayudantes del procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de Fórmula I o composición farmacéutica del mismo) o ayudar en la fabricación del producto
55 farmacéutico (es decir, medicamento).
Las formulaciones farmacéuticas de los compuestos del presente compuesto se pueden preparar por diversas rutas y tipos de administración. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I que tiene el grado deseado de pureza se puede mezclar opcionalmente con diluyentes, vehículos, excipientes o estabilizadores farmacéuticamente aceptables (Remington’s Pharmaceutical Sciences (1980) 16ª edición, Osol, A. Ed.), en la forma de una formulación liofilizada, 60 polvo molido o una disolución acuosa. La formulación puede ser conducida mezclando a temperatura ambiente al pH
apropiado, y al grado deseado de pureza, con vehículos fisiológicamente aceptables, es decir, vehículos que son no tóxicos a los receptores a las dosificaciones y concentraciones empleadas. El pH de la formulación depende principalmente del uso particular y la concentración del compuesto, pero puede oscilar entre aproximadamente 3 y aproximadamente 8. La formulación en un tampón de acetato a pH 5 es una realización adecuada. El compuesto para usar en la presente memoria preferiblemente es estéril. En particular, las formulaciones a usarse para la administración in vivo deben ser estériles. Dicha esterilización fácilmente se consigue mediante filtración a través de membranas de filtración estériles. Generalmente el compuesto se puede almacenar como una composición sólida, una formulación liofilizada o como una disolución acuosa.
Los diluyentes, vehículos, excipientes y estabilizadores aceptables son no tóxicos a los receptores a las dosificaciones y concentraciones empleadas, e incluyen tampones tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes incluyendo ácido ascórbico y metionina; conservantes (tales como cloruro de octadecildimetilbencil amonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; fenol, alcohol de butilo o bencilo; alquil parabenos tales como metil o propil paraben; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; y m-cresol); polipéptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 residuos); proteínas, tales como albúmina de suero, gelatina o inmunoglobulinas; polímeros hidrófilos tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacáridos, disacáridos y otros carbohidratos incluyendo glucosa, manosa o dextrinas; agentes quelantes tales como EDTA; azúcares tales como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones formadores de sal tales como sodio; complejos de metal (por ejemplo, complejos Zn-proteína); y/o tensioactivos no iónicos tales como TWEEN™, PLURONICS™ o polietilénglicol (PEG). Los ingredientes farmacéuticos activos también pueden estar atrapados en microcápsulas preparadas, por ejemplo, mediante técnicas de coacervación o mediante polimerización interfacial, por ejemplo, hidroximetilcelulosa
- o microcápsulas de gelatina y microcápsulas de poli-(metilmetacrilato), respectivamente, en sistemas de liberación de fármaco coloidal (por ejemplo, liposomas, microsferas de albúmina, microemulsiones, nano-partículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones. Tales técnicas están descritas en Remington’s Pharmaceutical Sciences 16ª edición, Osol, A. Ed. (1980).
Se pueden preparar preparaciones de liberación sostenida de compuestos de Fórmula I. Los ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen un compuesto de Fórmula I, dichas matrices están en forma de artículos con forma, por ejemplo, películas
- o microcápsulas. Ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli(2hidroxietil-metacrilato), o poli(vinil alcohol), polilacturos (documento US 3773919), copolímeros de ácido L-glutámico y gamma-etil-L-glutamato, acetato de etilenvinilo no degradables, copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico degradables tales como LUPRON DEPOT™ (microsferas inyectables compuestas de copolímero ácido láctico-ácido glicólico y acetato de leuprolida) y ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para las rutas de administración detalladas en la presente memoria. Las formulaciones convenientemente pueden estar presentadas en forma de dosificación única y pueden estar preparadas mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Las técnicas y formulaciones generalmente se encuentran en Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mark Publishing Co., Easton, PA). Tales métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el vehículo el cual constituye uno o más ingredientes de accesorio. En general, las formulaciones se preparan asociando uniformemente e íntimamente el ingrediente activo con los vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y a continuación, si es necesario, dando forma el producto.
Las formulaciones de un compuesto de Fórmula I adecuados para la administración oral se pueden preparar como unidades separadas tal como píldoras, cápsulas, sellos o tabletas conteniendo cada una cantidad predeterminada de un compuesto de Fórmula I.
Las tabletas comprimidas se pueden preparar mediante compresión en una máquina adecuada del ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, agente activo de superficie o de dispersión. Las tabletas moldeadas se pueden preparar mediante el moldeado en una máquina adecuada de una mezcla del ingrediente activo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas opcionalmente se pueden revestir o marcar y opcionalmente se formulan para proporcionar liberación lenta o controlada del ingrediente activo a partir de la misma.
Se pueden preparar tabletas, pastillas “troches”, pastillas, suspensiones acuosas o en aceite, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o suaves, por ejemplo, cápsulas de gelatina, jarabes o elixires para el uso oral. Las formulaciones de compuestos de Fórmula I o II previstas para el uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido para la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes incluyendo agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, para proporcionar una preparación comible. Las tabletas que contienen el ingrediente activo en mezcla con excipiente farmacéuticamente aceptable no tóxico que es adecuado para la fabricación de tabletas son aceptables. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio o sodio, lactosa, fosfato de calcio o sodio; agentes granulantes y desintegrantes, tales como almidón de maíz, o ácido algínico; agentes de unión, tales como almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes,
tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no revestidas o pueden ser revestidas mediante técnicas conocidas incluyendo microencapsulación para retrasar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal y de ese modo proporcionar una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso en el tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo sólo o con una cera.
Las suspensiones acuosas de los compuestos de Fórmula I contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la preparación de suspensiones acusas. Tales excipientes incluyen un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, croscarmelosa, povidona, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia, y agentes de dispersión o humectantes tales como un fosfatido que se da de manera natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol anhídrido (por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitan). La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de Fórmula I pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión los cuales se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, tal como una disolución en 1,3-butanodiol o preparado como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están agua, disolución de Ringer y disolución de cloruro de sodio isotónico. Además, convencionalmente se pueden emplear aceites fijados estériles como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijado blando incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, asimismo se pueden usar ácidos grasos tales como ácido oléico en la preparación de inyectables.
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con el material vehículo para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo del hospedante tratado y el modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación de liberación en tiempo prevista para la administración oral a seres humanos puede contener aproximadamente de 1 a 1.000 mg de material activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de material vehículo el cual puede variar entre aproximadamente 5 y aproximadamente 95% de las composiciones totales (peso:peso). La composición farmacéutica se puede preparar para proporcionar fácilmente cantidades medibles para la administración. Por ejemplo, una disolución acuosa prevista para la infusión intravenosa puede contener entre aproximadamente 3 y 500 μg del ingrediente activo por mililitro de disolución para que pueda ocurrir la infusión de un volumen adecuado a un índice de aproximadamente 30 ml/h.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen disoluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que dan la formulación isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.
Las formulaciones adecuadas para la administración local al ojo también incluyen gotas de ojo donde el ingrediente activo está disuelto o suspendido en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo preferiblemente está presente en tales formulaciones en una concentración de aproximadamente 0,5 a 20% p/p, por ejemplo aproximadamente 0,5 a 10 % p/p, por ejemplo aproximadamente 1,5 p/p.
Las formulaciones adecuadas para la administración local en la boca incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
Las formulaciones pueden estar empaquetadas en recipientes de dosis única o multi dosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en una condición de secado por congelación (liofilizado) que solamente requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua, para la inyección inmediatamente anterior al uso. Las disoluciones y suspensiones de inyección extemporánea se preparan a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles de la clase previamente descrita. Las formulaciones de dosificación única preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o subdosis diaria única, tal como las anteriormente enumeradas en la presente memoria,
o una fracción apropiada de las mismas, del ingrediente activo.
Ejemplos
Para ilustrar la invención, se incluyen los siguientes ejemplos.
En los ejemplos descritos a continuación, al menos que se indique lo contrario todas las temperaturas se expresan en grados Celsius (ºC). Los reactivos se adquirieron de suministradores comerciales tales como Sigma-Aldrich Chemical Company, y se usaron sin purificación adicional al menos que se indique lo contrario.
Las reacciones mostradas a continuación se hicieron generalmente bajo una presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo de secado (al menos que se indique lo contrario) en disolventes anhidros, y los matraces de reacción se equiparon con tapa de caucho para la introducción de sustratos y reactivos vía jeringuilla. Los objetos de vidrio se secaron en horno y/o se secaron por calor.
La cromatografía de columna se condujo sobre un sistema Biotage (Fabricante:Dyax Corporation) que tiene una columna de gel de sílice o sobre un cartucho SEP PAK® de sílice (Waters). Se obtuvieron espectros 1H NMR en disoluciones de CDCl3 deuterado, d6-DMSO, CH3OD o d6-acetona (presentados en ppm), usando cloroformo como el estándar de referencia (7,25 ppm). Cuando se presentan múltiples picos, se usan las siguientes abreviaturas: s (simple), d (doblete), t (triplete), m (multiple), br (ampliado), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes). Constantes de acoplamiento, cuando se dan, se presentan en Hercios (Hz).
Ejemplo 1
Tieno[3,2-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona 2
A una mezcla de 3-amino-tiofenocarboxilato de metilo 1 (850 g, 5,41 mol, 1,0 equiv.), ácido acético (6 L) y agua (5 L), se añadió lentamente una disolución de cianato de potasio (KOCN, 1.316 g, 16,22 mol, 3,0 equiv.) en agua (3,2 L) durante un periodo de 1 hora. La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 20 horas, se filtró y se aclaró con agua (4 L). La torta se cargó a un reactor de tamaño adecuado y se añadió disolución de hidróxido de sodio acuoso 2M (14 L). El slurry se agitó durante 2 horas y LCMS confirmó la formación del producto deseado. La mezcla se enfrió a 10ºC y se añadió ácido hidroclórico acuoso 3M (!11 L) hasta pH=5,0-6,0 (mediante papel de pH). El slurry se filtró, se aclaró con agua (6 L), se secó en horno de vacio a 50ºC durante 24 horas para proporcionar tieno[3,2-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona 2 como un sólido blanquecino (834 g, 92%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ∀ 6,90(d, J=5,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J=5,2 Hz, 1H), 5,40-5,55 (br s, 2H). LCMS (ESI pos) m/e 169 (M+1).
Ejemplo 2
2,4-Diclorotieno[3,2-d]pirimidina 3
A una disolución fría de tieno[3,2-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona 2 (110 g, 0,654 mol, 1,0 equiv.) y N,N-dimetilanilina (62 ml, 0,491 mol, 0,75 equiv.) en acetonitrilo (550 ml) se añadió lentamente oxicloruro de fósforo (299 ml, 3,27 mol, 5,0 equiv.) mientras que se mantenía la temperatura por debajo de 20ºC. A continuación, se calentó la mezcla a 8085ºC y se agitó durante 24 horas. LCMS indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se enfrió a 15ºC, y a continuación se echó lentamente sobre una mezcla de hielo y agua fría (1,0 L). El slurry resultante se filtró, se aclaró con agua fría (300 ml). La torta se secó en horno de vacio a 40ºC durante 24 horas para proporcionar 2,4diclorotieno[3,2-d]pirimidina 3 como un sólido blanquecino (93,4 g, 67% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) ∀ 7,56 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,76 (d, J=5,5 Hz, 1H). LCMS (ESI pos) m/e 205 (M+1).
Ejemplo 3
4-(2-Clorotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)morfolina 4 A una disolución de 2,4-dicloro-tieno[3,2-d]pirimidina 3 (93,4 g, 0,456 mol, 1,0 equiv.) se añadió morfolina (87 ml, 1,00 mol, 2,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y el slurry resultante se filtró, se aclaró con agua (500 ml). La torta se secó en un horno de vacío a 40ºC durante 24 horas para dar 4-(2clorotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)morfolina 4 como un sólido blanquecino (109 g, 94% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ∀ 3,74 (t, J=4,9 Hz, 4H), 3,90 (t, J=4,9 Hz, 4H), 7,40 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J=5,6 Hz, 1H). LCMS (ESI pos) m/e 257 (M+1).
Ejemplo 4
2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldehido 5
A una suspensión de 4-(2-clorotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)morfolina 4 (50 g, 195 mmol, 1,0 equiv.) en THF (anhidro,
800 ml) a -78ºC se añadió lentamente disolución 2,5 M de n-BuLi en hexanos (93,9 ml, 234,6 mmol, 1,2 equiv.). El
slurry resultante se permitió calentarse hasta -60ºC y se observó una disolución marrón claro. A continuación, se
enfrió la disolución a -78ºC y se añadió lentamente DMF (anhidro, 22,7 ml, 293 mmol, 1,5 equiv.). La disolución 15 resultante se agitó a -78ºC durante 0,5 horas, a continuación se calentó lentamente a 0ºC durante un periodo de 1
1,5 horas. A continuación se echó lentamente la disolución a una mezcla de ácido hidroclórico ac. 0,25 M (1,65 L) y
agua helada (800 ml). La mezcla resultante se agitó a 0-10ºC durante 0,5 horas, se filtró y se aclaró con agua fría
(200 ml). La torta se secó en horno de vacío a 40ºC durante 24 horas para proporcionar 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2
d]pirimidina-6-carbaldehido 5 como un sólido amarillo claro (54, 9 g, 99% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, 20 DMSO-d6) ∀ 3,76 (t, J=4,9 Hz, 1H), 3,95 (t, J=4,9 Hz, 4H), 8,28 (s, 1H), 10,20 (s, 1H). LCMS (ESI pos) m/e 285
(M+1).
Ejemplo 5
Cloruro de 4-(metilsulfonil)piperazin-1-io 8
25 A una disolución de 1-(terc-butoxicarbonil)piperazina 6 (BOC-piperazina, 75 g, 403 mmol, 1,0 equiv.) y trietilamina (67,4 ml, 483 mmol, 1,2 equiv.) en cloruro de metileno (750 ml) se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (34,38 ml, 443 mmol, 1,1 equiv.) mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 20ºC. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 24 horas. Se echó la disolución sobre una mezcla de hielo y agua (1,5 L). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (800 ml x2). Las fases orgánicas se
30 combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar terc-butil 4-(metilsulfonil)piperazina-1carboxilato 7 como un sólido blanquecino (105 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ∀ 1,45 (s, 9H), 2,75 (s, 3H), 3,15 (m, 4H), 3,50 (m, 4H).
A una disolución fría de terc-butil 4-(metilsulfonil)piperazina-1-carboxilato 7 (105 g) en cloruro de metileno (1,1 L) se añadió lentamente una disolución de cloruro de hidrógeno 4M (1,2 L) mientras se mantenía la temperatura interna
5 por debajo de 20ºC. Se agitó la disolución durante 20 horas y el 1H NMR indicó que la reacción estaba completa. El slurry resultante se filtró y se aclaró con cloruro de metileno (300 ml). La torta se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 20 horas para proporcionar cloruro de 4-(metilsulfonil)piperazin-1-io 8 como un sólido blanco (78,4 g, rendimiento del 97% durante 2 etapas). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ∀ 3,00 (s, 3H), 3,17 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 9,45 (br s, 2H).
10 Ejemplo 6
4-(2-Cloro-6-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-d]pirimidn-4-il)morfolina 9
A una suspensión de 2-cloro-4-mofolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldehído 5 (20,6 g, 72,6 mmol, 1,0 equiv.), cloruro de 4-(metilsulfonil)piperazin-1-io 8 (18,9 g, 94,4 mmol, 1,30 equiv.) y acetato de sodio (polvo anhidro, 7,74 g, 15 94,4 mmol, 1,30 equiv.) en 1,2-dicloroetano (anhidro, 412 ml) se añadió ortoformato de trimetilo (79,5 ml, 726 mmol, 10 equiv.). El slurry se agitó a temperatura ambiente durante al menos 6 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (ensayo>90%, 20,5 g, 87,1 mmol, 1,2 equiv.) y la reacción se agitó durante 24 horas. LC/MS indicó que la reacción estaba completa. La reacción se enfrió con agua (1,0 L) y cloruro de metileno (1,0 L). Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un sólido amarillo (35 g). A
20 continuación se agitó el sólido crudo en acetato de etilo (500 ml) a 80ºC durante 2 horas. El slurry se enfrió a 3040ºC, se filtró y se aclaró con acetato de etilo (50 ml). La torta se secó en horno de vacío a 45ºC para dar 4-(2-cloro6-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)morfolina 9 como un sólido blanquecino (24 g, 75% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ∀ 2,53-2,60 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 3,09-3,19 (m, 4H), 3,73 (t, J=4 Hz, 4H), 3,89 (t, J=4 Hz, 4H), 3,91 (s, 2H), 7,31 (s, 1H). LCMS (ESI pos) m/e 432 (M+1).
25 Ejemplo 7
4-Cloro-1H-indazol 12
A un matraz de 250 ml con barra agitadora se añadió 3-cloro-2-metilanilina 11 (8,4 ml, 9,95 g, 70,6 mmol), acetato de potasio (8,3 g, 84,7 mmol) y cloroformo (120 ml). Esta mezcla se enfrió a 0ºC con agitación. A la mezcla enfriada 30 se añadió anhídrido acético (20,0 ml, 212 mmol) gota a gota durante 2 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 25 ºC y se agitó durante 1 hora. A este punto, la reacción se calentó a 60ºC. Se añadió nitrato de isoamilo (18,9 ml, 141 mmol) y se agitó la reacción durante toda la noche a 60ºC. Una vez completo, se añadió agua (75 ml) y THF (150 ml) y la reacción se enfrió a 0ºC. Se añadió hidróxido de litio (LiOH, 20,7 g, 494 mmol) y se agitó la reacción a 0ºC durante 3 horas. Se añadió agua (200 ml) y se extrajo el producto con EtOAc (300 ml, 100 ml). Las capas
35 orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 y se concentraron para producir 4-cloro-1H-indazol 12 como un sólido naranja (11,07 g (100%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ∀ 8,18 (d, J=1 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8 Hz 1H), 7,31 (t, J=7 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=7 Hz, 1Hz 1H). LCMS (ESI pos) m/e 153 (M+1).
Ejemplo 8 4-Cloro-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-2H-indazol 13
A un matraz de 1 L con agitador mecánico se añadió 4-cloro-1H-indazol 12 (75,0 g, 0,492 mol), p-toluenosulfonato de piridinio (1,24 g, 4,92 mmol), CH2Cl2 (500 ml) y 3,4-dihidro-2H-piran (98,6 ml, 1,08 mol). Con agitación, esta mezcla se calentó a 45ºC durante 16 horas. El análisis de la mezcla de reacción muestra producción de ambos isómeros del producto. La reacción se enfrió a 25ºC y se añadió CH2Cl2 (200 ml). Se lavó la disolución con agua (300 ml) y se saturó NaHCO3 (250 ml). Se secó los compuestos orgánicos con MgSO4 y se concentró hasta sequedad. Se purificó el producto crudo disolviendo en EtOAc/Hexanos (4:6, 1 L) y añadiendo SiO2 (1,2 L). La mezcla se filtró y la torta se lavó con EtOAc/Hexanos (4:6, 2 L). Los compuestos orgánicos se concentraron para producir 4-cloro-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-2H-indazol 13 como un sólido naranja (110,2 g, 95%) y una cantidad menor (aproximadamente 10%) del regioisómero THP, 4-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol. Isómero 1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ∀ 8,10 (d, J=1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=9 Hz, 1 Hz 1H), 7,29 (dd, J=9Hz, 8 Hz 1H), 7,15 (dd, J=8Hz,1Hz 1H) 5,71 (dd, J=9 Hz, 3Hz 1H) 4,02 (m, 1H) 3,55 (m, 1H) 2,51 (m, 1H) 2,02 (m, 2H) 1,55 (m, 3H). LCMS (ESI pos) m/e 237 (M+1); Isómero 2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ∀ 8,25 (d, J=1 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=9 Hz, 1 Hz 1H), 7,20 (dd, J=9 Hz, 8 Hz 1H), 7,06 (dd, J=8 Hz, 1 Hz 1H) 5,69 (dd, J= 9 Hz, 3 Hz 1H) 4,15 (m, 1H) 3,80 (m, 1H) 2,22 (m, 2H) 2,05 (m, 1H) 1,75 (m, 3H). LCMS (ESI pos) m/e 237 (M+1).
Ejemplo 9
2-(Tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol 10
A un matraz de 500 ml con barra agitadora se añadió 4-cloro-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-2H-indazol 13 (10,0 g, 42,2 mmol), DMSO (176 ml), PdCl2 (PPh3)2 (6,2 g, 8,86 mmol), triciclohexilfosfina (0,47 g, 1,69 mmol), bis(pinacolato)diboron (16,1 g, 63,4 mmol) y acetato de potasio (12,4 g, 0,127 mol). Con agitación, la mezcla se calentó a 130ºC durante 16 horas. La reacción se enfrió a 25ºC y se añadió EtOAc (600 ml) y se lavó con agua (2x250 ml). Los compuestos orgánicos se secaron con MgSO4 y se concentraron a sequedad. Se purificó el producto crudo mediante plug de SiO2 (120 g), eluyendo con EtOAc 10%/Hexanos (1L) y EtOAc 30%/Hexanos (1L). Se concentró el filtrado para dar 2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol 10 (13,9 g, 100%) como una disolución al 20% (p/p) en acetato de etilo. 1H NMR muestra la presencia de aproximadamente bis(pinacolato)diboron al 20% (p/p), y una cantidad menor (aproximadamente 10%) del regioisómero THP, 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ∀ 8,37 (s, 1H), 7,62 (dd, J=14 Hz, 2 Hz 1H), 7,60 (dd, J=7 Hz, 1 Hz 1H), 7,31 (dd, J=8 Hz, 7 Hz 1H) 5,65 (dd, J=9 Hz, 3 Hz 1H) 4,05 (m, 1H) 3,75 (m, 1H) 2,59 (m, 1H) 2,15 (m, 1H) 2,05 (m, 1H) 1,75 (m, 3H) 1,34 (s, 12H). LCMS (ESI pos) m/e 245 (M+1).
Ejemplo 10
4-(6-((4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-2-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-2H-indazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4il)morfolina 14
A una disolución de 4-(2-cloro-6-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)morfolina 9 (96,5 g, 223 mmol, 1,0 equiv.) en 1,4-dioxano (1,75 L) se añadió agua (772 ml), carbonato de sodio (47,4 g, 447 mmol, 2,0 equiv.) y 2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol 10 (73% p/p 150,7 g, 5 325 mmol, 1,5 equiv.). Se quitó el gas a la mezcla por tres veces. Se añadió cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (6,28 g, 9,94 mmol, 0,04 equiv.) y se quitó el gas al slurry resultante por 4 veces. La mezcla se calentó a 88ºC y se agitó durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 50ºC, se concentró bajo vacío a mitad del volumen total y se enfrió a 15ºC y se añadió acetonitrilo (900 ml). Después de 2 horas de agitación, el slurry resultante se enfrió a -5ºC, se filtró y se aclaró con acetonitrilo (40 ml), agua (90 ml) y acetonitrilo (40 ml). La torta se secó en un horno de 10 vacío a 50ºC durante 24 horas para producir un sólido marrón amarillo (140 g, el contenido Pd: 2.000 ppm). La torta se disolvió en cloruro de metileno (1.930 ml) y a continuación se añadió FLORISIL® (60-100 malla, 193 g, adquirido de Aldrich Chemical Company, Inc). El slurry se agitó a la temperatura ambiente durante un mínimo de 5 horas y se añadió SILIABOUND®Thiol (28 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un mínimo de 12 horas, se filtró y se aclaró con cloruro de metileno (2L), seguido de una mezcla de cloruro de metileno (2 L) y acetato de etilo 15 (2 L). Todo el filtrado y el aclarado se combinaron y se concentraron para dar 4-(6-((4-(metilsulfonil)piperazin-1il)metil)-2-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-2H-indazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)morfolina 14 como un sólido blanquecino (93 g) con contenido Pd de menos de 20 ppm, y que contenía una cantidad menor de regioisómero THP 14A. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ∀ 1,20-4,30 (br, 8H), 2,61-2,64 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 3,23-3,26 (m, 4H), 3,83-3,86 (m, 6H), 3,99-4,02 (m, J=4,15 Hz, 4H), 5,66-5,70 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,32-7,37 (dd, 8,6 Hz, 7,1 Hz, 1H), 7,77-7,80
20 (d, 8,6 Hz, 1H), 8,22-8,25 (d, 6,99 Hz, 1H), 9,04 (s, 1H). LCMS (ESI pos) m/e 598 (M+1).
Ejemplo 11
4-(2-(1H-Indazol-4-il)-6-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)morfolina I
Se cargó 4-(6-((4-(metilsufonil)piperazin-1-il)metil)-2-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-2H-indazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin
25 4-il)morfolina 14 (200 g, 0,3346 mol) a un reactor de tamaño adecuado bajo nitrógeno, seguido de metanol (3,0 L) y agua (0,16 L). Se añadió lentamente ácido metanosulfónico (160,8 g, 1,673 mol, 5,00 equiv.) al reactor (se observó una exotérmica suave). El slurry se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, a continuación se calentó a 65ºC y se agitó durante 16 horas. Se tomó una muestra del reactor y se sometió al análisis por HPLC. La HPLC indicó que el contenido del material de inicio residual era de 0,5% (especificación<1%). La mezcla de reacción se enfrió a 0-5ºC
30 y se agitó durante >3horas, se filtró y se aclaró con metanol frío (0,5ºC, 600 ml). La torta se transfirió a un reactor bastante grande, seguido de acetato de etilo (1 L) y metil-terc-butil éter (2 L). El slurry resultante se agitó a temperatura ambiente durante >4 horas, se filtró y se aclaró con metil-terc-butil éter (200 ml). La torta se secó en un horno de vacío a 55ºC durante al menos 12 horas para producir sal de bis mesilato de 4-(2-(1H-indazol-4-il)-6-((4(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-d]piridin-4-il)mofolina I como un sólido blanquecino (224 g).
35 El sólido se transfirió a un reactor de tamaño adecuado seguido de la adición de agua (1,34 L). La mezcla resultante se calentó a 30ºC para obtener una disolución clara. A continuación, se filtró la disolución a través de filtros dobles en línea (1 micra y 0,45 micras) para extraer cualquier material extraño. El filtrado se concentró a 55ºC bajo vacío hasta que se extrajo aproximadamente el 80% del agua. Se añadió metanol (3,36 L al reactor a través de un filtro en línea (0,45 micras) y la mezcla resultante se enfrió a 5ºC y se añadió lentamente ácido metanosulfónico (60,5 g).
40 Después se agitó a 5ºC durante 30 minutos, la mezcla se calentó a 55ºC y se agitó durante un mínimo de 16 horas.
XRPD en proceso (de las siglas en Inglés “X-Ray Podwer diffraction”, “difracción en polvo de rayos X”) y DSC (siglas del Inglés “Differential Scanning Calorimetry”, ”calorimetría de barrido diferencial”) confirmaron la forma cristalina deseada y el slurry se enfrió a 0º a 5ºC y se agitó durante un mínimo de 3 horas, se filtró y se aclaró con metanol frío (0ºC a 5ºC, 0,47 L). La torta se transfirió a un reactor de tamaño adecuado, seguido de la adición de acetato de etilo 5 (1,0 L) y terc-butilmetil éter (2,0 L). El slurry resultante se agitó a temperatura ambiente durante un mínimo de 4 horas, se filtró y se aclaró con terc-butilmetil éter (1,50 peso). La torta se secó en un horno de vacío a 55ºC durante un mínimo de 12 horas para producir sal de bis mesilato de 4-(2-(1H-indazol-4-il)-6-((4-(metilsulfonil)piperazin-1il)metil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)morfolina I como un sólido blanquecino (204 g, 87%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ∀ 2,40 (s, 6H), 3,02(s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,00-3,87 (br, 8H), 3,88-3,89 (m, 4H), 4,10-4,12 (m, 4H), 4,77 (br, 2H), 7,52
10 7,57 (t, 7,8 Hz, 1H), 7,77-7,83 (t, 8,7 Hz, 2H), 8,14-8,16 (d, 7,17 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H). LCMS (ESI pos) m/e 514 (M+1).
El producto bis mesilato de I se molió a través de un molinillo de chorro usando nitrógeno como gas de proceso. Las condiciones de molido fueron las que siguen: presión de Venturi: 689,48 KPa (100 psi), presión de molido: 241,32 a 344,74 KPa (35 a 50 psi); e índice de alimentación: 3,6 a 4,4 kg/hora. La recuperación típica es del 93% al 97%.
Claims (4)
- REIVINDICACIONES1. Un proceso para la preparación de 4-(2-(1H-indazol-4-il)-6-((4-(metilsufonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2d]pirimidin-4-il)morfolina de Fórmula I:
- o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; dicho proceso comprende:
- (a)
- hacer reaccionar 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo 1 y cianato de potasio para producir tieno[3,2d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona 2
10 (b) hacer reaccionar 2, tricloruro de fosforilo y N,N-dimetilanilina para producir 2,4-diclorotieno[3,2-d]pirimidina 3(c) hacer reaccionar 3 y morfolina para producir 4-(2-clorotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)morfolina 4- (d)
- hacer reaccionar 4 con n-butillitio y luego dimetilformamida para producir 2-cloro-4-morfolinotieno[3,215 d]pirimidina-6-carbaldehido 5
- (e)
- hacer reaccionar 5 y cloruro de 4-(metilsulfonil)piperazin-1-io 8 para producir 4-(2-cloro-6-((4(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)morfolina 9
- (f)
- hacer reaccionar 9, 2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol 10, y un catalizador de paladio para producir 4-(6-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-2-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-2Hindazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)morfolina 14
- (g)
- hacer reaccionar 14 con un ácido para producir Fórmula I.
- 10 2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el catalizador de paladio se selecciona entre PdCl2(PPh3), Pd(t-Bu)3, PdCl2 dppf CH2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)/PPh3, Cl2Pd[(Pet3)]2, Pd(DIPHOS)2, Cl2Pd(Bipy), [PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2, Cl2Pd[P(o-tol)3]2, Pd2(dba)3/P(o-tol)3, Pd2(dba)/P(furil)3, Cl2Pd[P(furil)3]2, Cl2Pd(PMePh2)2, Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2, Cl2Pd[P(C6F6)3]2, Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2 y Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2.
- 3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo además el tratamiento de la mezcla de reacción15 que contiene 14 o 21 con capturador (“scavenger”) de paladio por lo cual se extrae el paladio residual y 14 o 21, respectivamente, se aíslan con menos de 20 ppm de paladio.
-
- 4.
- Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3 en el que el capturador de paladio es FLORISIL®, SILIABOUND®Thiol, o SILIABOND® Thiourea.
-
- 5.
- Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo además la formación de la sal de dimesilato de
20 Fórmula I con ácido metanosulfónico en un alcohol seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol, butanol e isobutanol.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US98256207P | 2007-10-25 | 2007-10-25 | |
US982562P | 2007-10-25 | ||
PCT/US2008/081204 WO2009055730A1 (en) | 2007-10-25 | 2008-10-24 | Process for making thienopyrimidine compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2439705T3 true ES2439705T3 (es) | 2014-01-24 |
Family
ID=40580068
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES08841784.5T Active ES2439705T3 (es) | 2007-10-25 | 2008-10-24 | Proceso para la preparación de compuestos de tienopirimidina |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8354528B2 (es) |
EP (1) | EP2214675B1 (es) |
JP (1) | JP5348725B2 (es) |
CN (1) | CN101909631B (es) |
CA (1) | CA2701292C (es) |
ES (1) | ES2439705T3 (es) |
WO (1) | WO2009055730A1 (es) |
Families Citing this family (179)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0721095D0 (en) * | 2007-10-26 | 2007-12-05 | Piramed Ltd | Pharmaceutical compounds |
TWI378933B (en) | 2008-10-14 | 2012-12-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Morpholinopurine derivatives |
JP5452617B2 (ja) | 2009-01-08 | 2014-03-26 | キュリス,インコーポレイテッド | 亜鉛結合部分を有するホスホイノシチド3−キナーゼインヒビター |
US8785651B2 (en) | 2009-03-24 | 2014-07-22 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Method for manufacturing a boronic acid ester compound |
CN102471186B (zh) * | 2009-08-18 | 2015-09-23 | 日本曹达株式会社 | 制备芳基、杂芳基或烯基取代的不饱和烃类的方法 |
TWI499592B (zh) * | 2009-09-09 | 2015-09-11 | Avila Therapeutics Inc | Pi3激酶抑制劑及其用途 |
US9682991B2 (en) | 2009-12-31 | 2017-06-20 | Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii | Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors |
UY33236A (es) | 2010-02-25 | 2011-09-30 | Novartis Ag | Inhibidores dimericos de las iap |
JP5645430B2 (ja) * | 2010-03-08 | 2014-12-24 | 清水 真 | チオフェン化合物の製造方法 |
BR112012024585A2 (pt) | 2010-03-30 | 2016-05-31 | Novartis Ag | inibidores de pkc para o tratamento de linfomade células b tendo sinalização do receptor de células b ativas crônicas |
DK2606070T3 (en) | 2010-08-20 | 2017-03-27 | Novartis Ag | Antibodies for the epidermal growth factor receptor 3 (HER3) |
UY33794A (es) | 2010-12-13 | 2012-07-31 | Novartis Ag | Inhibidores diméricos de las iap |
US20130266590A1 (en) | 2010-12-13 | 2013-10-10 | Novartis Ag | Dimeric iap inhibitors |
WO2012098387A1 (en) | 2011-01-18 | 2012-07-26 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors |
US8710219B2 (en) | 2011-04-01 | 2014-04-29 | Curis, Inc. | Phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety |
JP2014515390A (ja) | 2011-06-03 | 2014-06-30 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Pi3k阻害剤化合物を用いた中皮腫の治療法 |
WO2013010092A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Novartis Ag | 4-oxo-3,5,7,8-tetrahydro-4h-pyrano {4,3-d} pyrminidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors |
EA201490272A1 (ru) | 2011-07-13 | 2014-05-30 | Новартис Аг | Новые 4-пиперидинильные соединения для применения в качестве ингибиторов танкиразы |
WO2013012723A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-24 | Novartis Ag | Novel 2-piperidin-1-yl-acetamide compounds for use as tankyrase inhibitors |
PL3409278T3 (pl) | 2011-07-21 | 2021-02-22 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej |
CN102424694B (zh) * | 2011-10-25 | 2014-09-17 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种钯配合物和共轭芳烃聚合物的制备方法 |
EA201491107A1 (ru) | 2011-12-05 | 2014-11-28 | Новартис Аг | Антитела к рецептору эпидермального фактора роста 3 (her3), направленные на домен ii her3 |
CA2856824A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-13 | Novartis Ag | Cyclic urea derivatives as androgen receptor antagonists |
CN108341873B (zh) | 2011-12-05 | 2022-03-25 | 诺华股份有限公司 | 表皮生长因子受体3(her3)的抗体 |
BR112014016870A2 (pt) | 2012-01-09 | 2017-06-27 | Huesken Dieter | composições orgânicas para tratar doenças relacionadas com beta-catenina |
WO2013192367A1 (en) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | Novartis Ag | Neuroendocrine tumor treatment |
BR112015007970A8 (pt) | 2012-10-10 | 2019-08-27 | Hoffmann La Roche | processo de preparação de (s)-1-(4-((2-(2-aminopirimidin-5-il)-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-hidroxipropan-1-ona e sal de oxalato de (s)-2-hidróxi-1- (piperazin-1-il)propan-1-ona |
US9394257B2 (en) | 2012-10-16 | 2016-07-19 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | PKM2 modulators and methods for their use |
US9566334B2 (en) | 2012-12-07 | 2017-02-14 | The General Hospital Corporation | Combinations of a PI3K/AKT inhibitor compound with an HER3/EGFR inhibitor compound and use thereof in the treatment of a hyperproliferative disorder |
NZ710385A (en) | 2013-02-19 | 2016-10-28 | Novartis Ag | Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders |
US9394368B2 (en) | 2013-02-20 | 2016-07-19 | Novartis Ag | Treatment of cancer using humanized anti-EGFRvIII chimeric antigen receptor |
US9498532B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-11-22 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
SG10201706760YA (en) * | 2013-03-13 | 2017-10-30 | Hoffmann La Roche | Process for making benzoxazepin compounds |
EP2970205B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-05-08 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use |
NZ710929A (en) | 2013-03-15 | 2018-02-23 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
WO2015092634A1 (en) | 2013-12-16 | 2015-06-25 | Novartis Ag | 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders |
JO3517B1 (ar) | 2014-01-17 | 2020-07-05 | Novartis Ag | ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2 |
WO2015107494A1 (en) | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Novartis Ag | 1 -(triazin-3-yi_/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2 |
CN105899491B (zh) | 2014-01-17 | 2019-04-02 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制shp2活性的1-哒嗪-/三嗪-3-基-哌(-嗪)/啶/吡咯烷衍生物及其组合物 |
WO2016011167A1 (en) | 2014-07-16 | 2016-01-21 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc., Et Al | Her3 inhibition in low-grade serous ovarian cancers |
WO2016020791A1 (en) | 2014-08-05 | 2016-02-11 | Novartis Ag | Ckit antibody drug conjugates |
AU2015302959B2 (en) | 2014-08-12 | 2018-09-20 | Novartis Ag | Anti-CDH6 antibody drug conjugates |
WO2016040880A1 (en) | 2014-09-13 | 2016-03-17 | Novartis Ag | Combination therapies of alk inhibitors |
BR112017006664A2 (pt) | 2014-10-03 | 2017-12-26 | Novartis Ag | terapias de combinação |
TN2017000173A1 (en) | 2014-11-14 | 2018-10-19 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
JP6847835B2 (ja) | 2014-12-12 | 2021-03-24 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | 乳がん脳転移の処置 |
US20170340733A1 (en) | 2014-12-19 | 2017-11-30 | Novartis Ag | Combination therapies |
ME03385B (me) | 2014-12-23 | 2020-01-20 | Novartis Ag | Triazolopirimidin jedinjenja i njihova upotreba |
EP3274344B1 (en) | 2015-03-25 | 2019-04-24 | Novartis Ag | Formylated n-heterocyclic derivatives as fgfr4 inhibitors |
WO2016203432A1 (en) | 2015-06-17 | 2016-12-22 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
WO2016203404A1 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Novartis Ag | Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 |
JP6718889B2 (ja) | 2015-06-19 | 2020-07-08 | ノバルティス アーゲー | Shp2の活性を阻害するための化合物および組成物 |
JP6878316B2 (ja) | 2015-06-19 | 2021-05-26 | ノバルティス アーゲー | Shp2の活性を阻害するための化合物および組成物 |
CN105147696A (zh) * | 2015-07-08 | 2015-12-16 | 李荣勤 | 联合使用盐酸二甲双胍和gdc0941的抗乳腺癌颗粒剂及制备方法 |
MA44334A (fr) | 2015-10-29 | 2018-09-05 | Novartis Ag | Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll |
WO2017093905A1 (en) | 2015-12-03 | 2017-06-08 | Novartis Ag | Treatment of cancer with a pi3k inhibitor in a patient preselected for having a pik3ca mutation in the ctdna |
US10577362B2 (en) | 2016-05-04 | 2020-03-03 | Genoscience Pharma | Substituted 2, 4-diamino-quinoline derivatives for use in the treatment of proliferative diseases |
US10934285B2 (en) | 2016-06-14 | 2021-03-02 | Novartis Ag | Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2 |
US10689378B2 (en) | 2016-06-20 | 2020-06-23 | Novartis Ag | Triazolopyridine compounds and uses thereof |
CN109790166A (zh) | 2016-06-20 | 2019-05-21 | 诺华股份有限公司 | 咪唑并吡啶化合物用于治疗癌症 |
US11091489B2 (en) | 2016-06-20 | 2021-08-17 | Novartis Ag | Crystalline forms of a triazolopyrimidine compound |
TW201825465A (zh) | 2016-09-23 | 2018-07-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
TW201815787A (zh) | 2016-09-23 | 2018-05-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
TW201813963A (zh) | 2016-09-23 | 2018-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
WO2018064076A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric engulfment receptor molecules |
ES2894255T3 (es) | 2016-12-22 | 2022-02-14 | Amgen Inc | Derivados de benzoisotiazol, isotiazolo[3,4-b]piridina, quinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina y derivados de pirido[2,3-d]pirimidina como inhibidores de KRAS G12C para tratar el cáncer de pulmón, pancreático o colorrectal |
JOP20190187A1 (ar) | 2017-02-03 | 2019-08-01 | Novartis Ag | مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7 |
WO2018163051A1 (en) | 2017-03-06 | 2018-09-13 | Novartis Ag | Methods of treatment of cancer with reduced ubb expression |
WO2018185618A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Novartis Ag | Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment |
AR111651A1 (es) | 2017-04-28 | 2019-08-07 | Novartis Ag | Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
CN111107868A (zh) | 2017-05-24 | 2020-05-05 | 诺华股份有限公司 | 抗体细胞因子移植蛋白及使用方法 |
US20200270334A1 (en) | 2017-05-24 | 2020-08-27 | Novartis Ag | Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer |
WO2018215937A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Novartis Ag | Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer |
UY37870A (es) | 2017-09-08 | 2019-03-29 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y métodos para utilizarlos campo de la invención |
CA3074304A1 (en) | 2017-09-11 | 2019-03-14 | Krouzon Pharmaceuticals, Inc. | Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of shp2 |
MX2020007266A (es) | 2017-09-26 | 2020-09-07 | Cero Therapeutics Inc | Moleculas del receptor quimerico de engullido y metodos de uso. |
US20210087251A1 (en) | 2018-03-28 | 2021-03-25 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
WO2019191340A1 (en) | 2018-03-28 | 2019-10-03 | Cero Therapeutics, Inc. | Cellular immunotherapy compositions and uses thereof |
MX2020010235A (es) | 2018-03-28 | 2020-10-28 | Cero Therapeutics Inc | Vectores de expresion para receptores de engullimiento quimerico, celulas hospederas geneticamente modificadas y usos de los mismos. |
JP2021524835A (ja) | 2018-04-05 | 2021-09-16 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | Axlキナーゼ阻害剤およびその使用 |
CA3099118A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
US11090304B2 (en) | 2018-05-04 | 2021-08-17 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
AU2019265822A1 (en) | 2018-05-10 | 2020-11-19 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors for the treatment of cancer |
MA52765A (fr) | 2018-06-01 | 2021-04-14 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
MA52780A (fr) | 2018-06-11 | 2021-04-14 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer |
AU2019336588B2 (en) | 2018-06-12 | 2022-07-28 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer |
AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
CA3103385A1 (en) | 2018-07-10 | 2020-01-16 | Novartis Ag | 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and their use in the treatment of ikaros family zinc finger 2 (ikzf2)-dependent diseases |
MX2021000977A (es) | 2018-07-26 | 2021-04-12 | Sumitomo Pharma Oncology Inc | Metodos para tratar enfermedades asociadas con expresion anormal de receptor de activina a tipo 1 (acvr1) e inhibidores de acvr1 para uso en los mismos. |
FI3837256T3 (fi) | 2018-08-17 | 2023-05-15 | Novartis Ag | Ureayhdisteitä ja koostumuksia smarca2/brm-atpaasiestäjinä |
CA3112177A1 (en) | 2018-09-11 | 2020-03-19 | Curis, Inc. | Combination therapy with a phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety |
AU2019344897B2 (en) | 2018-09-18 | 2024-01-18 | Nikang Therapeutics, Inc. | Tri-substituted heteroaryl derivatives AS SRC homology-2 phosphatase inhibitors |
MX2021003517A (es) | 2018-09-25 | 2021-08-16 | Black Diamond Therapeutics Inc | Composiciones de inhibidor de tirosina quinasa, metodos de fabricacion y metodos de uso. |
JP2022502496A (ja) | 2018-09-25 | 2022-01-11 | ブラック ダイアモンド セラピューティクス,インコーポレイティド | チロシンキナーゼ阻害剤組成物、作製方法、および使用方法 |
EP3856345A1 (en) | 2018-09-29 | 2021-08-04 | Novartis AG | Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2 |
EP3873532A1 (en) | 2018-10-31 | 2021-09-08 | Novartis AG | Dc-sign antibody drug conjugates |
JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
MX2021005700A (es) | 2018-11-19 | 2021-07-07 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y metodos de uso de los mismos. |
CA3123511A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Novartis Ag | Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives |
MX2021007158A (es) | 2018-12-20 | 2021-08-16 | Amgen Inc | Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a. |
EP3897855B1 (en) | 2018-12-20 | 2023-06-07 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
MX2021007156A (es) | 2018-12-20 | 2021-08-16 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
WO2020132653A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
PE20211296A1 (es) | 2018-12-21 | 2021-07-20 | Novartis Ag | Anticuerpos anti-pmel17 y conjugados de los mismos |
JP2022520361A (ja) | 2019-02-12 | 2022-03-30 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | 複素環式タンパク質キナーゼ阻害剤を含む製剤 |
US20220144807A1 (en) | 2019-02-15 | 2022-05-12 | Novartis Ag | 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
AU2020222346B2 (en) | 2019-02-15 | 2021-12-09 | Novartis Ag | Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
AU2020232616A1 (en) | 2019-03-01 | 2021-09-09 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
SG11202109036WA (en) | 2019-03-01 | 2021-09-29 | Revolution Medicines Inc | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
JP2022519923A (ja) | 2019-03-22 | 2022-03-25 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | Pkm2モジュレーターを含む組成物およびそれを使用する処置の方法 |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
CN114144414A (zh) | 2019-05-21 | 2022-03-04 | 美国安进公司 | 固态形式 |
MX2022000164A (es) | 2019-07-03 | 2022-04-01 | Sumitomo Pharma Oncology Inc | Inhibidores de tirosina cinasa no receptora 1 (tnk1) y usos de los mismos. |
EP4007638A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-06-08 | Amgen Inc. | Pyridine derivatives as kif18a inhibitors |
MX2022001295A (es) | 2019-08-02 | 2022-02-22 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
MX2022001296A (es) | 2019-08-02 | 2022-02-22 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
AU2020324963A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-02-24 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
EP4013749A1 (en) | 2019-08-15 | 2022-06-22 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Alkynyl quinazoline compounds |
US20240058446A1 (en) | 2019-10-03 | 2024-02-22 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
EP4045047A1 (en) | 2019-10-15 | 2022-08-24 | Amgen Inc. | Combination therapy of kras inhibitor and shp2 inhibitor for treatment of cancers |
WO2021081212A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Amgen Inc. | Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer |
AU2020372881A1 (en) | 2019-10-28 | 2022-06-09 | Merck Sharp & Dohme Llc | Small molecule inhibitors of KRAS G12C mutant |
WO2021085653A1 (en) | 2019-10-31 | 2021-05-06 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof |
CR20220240A (es) | 2019-11-04 | 2022-08-03 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
TW202132314A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
JP2022553858A (ja) | 2019-11-04 | 2022-12-26 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | Ras阻害剤 |
CA3156359A1 (en) | 2019-11-08 | 2021-05-14 | Adrian Liam Gill | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
US20230192681A1 (en) | 2019-11-14 | 2023-06-22 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
WO2021097207A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
EP4065231A1 (en) | 2019-11-27 | 2022-10-05 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
WO2021126816A1 (en) | 2019-12-16 | 2021-06-24 | Amgen Inc. | Dosing regimen of a kras g12c inhibitor |
CN115052662A (zh) | 2019-12-20 | 2022-09-13 | 诺华股份有限公司 | 抗TGFβ抗体和检查点抑制剂用于治疗增殖性疾病的用途 |
TW202140011A (zh) | 2020-01-07 | 2021-11-01 | 美商銳新醫藥公司 | Shp2抑制劑給藥和治療癌症的方法 |
WO2021195206A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Polymorphic forms and related uses |
US20230174518A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-06-08 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
US20230181536A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-06-15 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
US20230181756A1 (en) | 2020-04-30 | 2023-06-15 | Novartis Ag | Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer |
KR20230024967A (ko) | 2020-06-11 | 2023-02-21 | 노파르티스 아게 | Zbtb32 억제제 및 이의 용도 |
KR20230042600A (ko) | 2020-06-18 | 2023-03-28 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | Ras 억제제에 대한 획득된 저항성을 지연, 예방, 및 치료하는 방법 |
EP4168007A1 (en) | 2020-06-23 | 2023-04-26 | Novartis AG | Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives |
WO2022014640A1 (ja) | 2020-07-15 | 2022-01-20 | 大鵬薬品工業株式会社 | 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ |
US20230271940A1 (en) | 2020-08-03 | 2023-08-31 | Novartis Ag | Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
AR123185A1 (es) | 2020-08-10 | 2022-11-09 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones para inhibir ezh2 |
WO2022036287A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof |
WO2022036285A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase |
WO2022036265A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim receptors and uses thereof |
WO2022043558A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
US20230321285A1 (en) | 2020-08-31 | 2023-10-12 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
WO2022043556A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Novartis Ag | Stable radiopharmaceutical composition |
AU2021344830A1 (en) | 2020-09-03 | 2023-04-06 | Revolution Medicines, Inc. | Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations |
IL301298A (en) | 2020-09-15 | 2023-05-01 | Revolution Medicines Inc | Indole derivatives as RAS inhibitors in cancer therapy |
TW202237638A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 烏苷酸環化酶c(gcc)抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Alk﹘5抑制劑和彼之用途 |
JP2024501280A (ja) | 2020-12-22 | 2024-01-11 | キル・レガー・セラピューティクス・インコーポレーテッド | Sos1阻害剤およびその使用 |
EP4267575A1 (en) | 2020-12-22 | 2023-11-01 | Nikang Therapeutics, Inc. | Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway |
WO2022170052A1 (en) | 2021-02-05 | 2022-08-11 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof |
AU2022227021A1 (en) | 2021-02-26 | 2023-09-21 | Kelonia Therapeutics, Inc. | Lymphocyte targeted lentiviral vectors |
TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗TGFβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
CA3213079A1 (en) | 2021-04-13 | 2022-10-20 | Kristin Lynne ANDREWS | Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations |
EP4323526A1 (en) | 2021-04-16 | 2024-02-21 | Novartis AG | Antibody drug conjugates and methods for making thereof |
AR125787A1 (es) | 2021-05-05 | 2023-08-16 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
CN117500811A (zh) | 2021-05-05 | 2024-02-02 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
CR20230570A (es) | 2021-05-05 | 2024-01-22 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
AR125874A1 (es) | 2021-05-18 | 2023-08-23 | Novartis Ag | Terapias de combinación |
EP4347041A1 (en) | 2021-05-28 | 2024-04-10 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Small molecule inhibitors of kras mutated proteins |
WO2023284730A1 (en) | 2021-07-14 | 2023-01-19 | Nikang Therapeutics, Inc. | Alkylidene derivatives as kras inhibitors |
WO2023010097A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
TW202340214A (zh) | 2021-12-17 | 2023-10-16 | 美商健臻公司 | 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物 |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
TW202346292A (zh) | 2022-03-28 | 2023-12-01 | 美商尼坎醫療公司 | 作為週期蛋白依賴性激酶2抑制劑的磺醯胺基衍生物 |
WO2023214325A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors |
WO2023240024A1 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Nikang Therapeutics, Inc. | Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
WO2024023666A1 (en) | 2022-07-26 | 2024-02-01 | Novartis Ag | Crystalline forms of an akr1c3 dependent kars inhibitor |
Family Cites Families (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1470356A1 (de) | 1964-01-15 | 1970-04-30 | Thomae Gmbh Dr K | Neue Thieno[3,2-d]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US3883651A (en) * | 1969-08-08 | 1975-05-13 | Boehringer Sohn Ingelheim | Pharmaceutical compositions containing a 2-(aminoalkylamino)-4-amino-thieno{8 3,2-d{9 pyrimidine and method of use |
BE759493A (fr) | 1969-11-26 | 1971-05-25 | Thomae Gmbh Dr K | Nouvelles 2-(5-nitro-2-furyl)-thieno(3,2-d) pyrimidines et procedes pour les fabriquer |
US3763156A (en) | 1970-01-28 | 1973-10-02 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-heterocyclic amino-4-morpholinothieno(3,2-d)pyrimidines |
RO62428A (fr) | 1971-05-04 | 1978-01-15 | Thomae Gmbh Dr K | Procede pour la preparation des thyeno-(3,2-d)-pyrimidines |
CH592668A5 (es) | 1973-10-02 | 1977-10-31 | Delalande Sa | |
GB1570494A (en) | 1975-11-28 | 1980-07-02 | Ici Ltd | Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides |
US4196207A (en) | 1977-05-23 | 1980-04-01 | Ici Australia Limited | Process for controlling eradicating or preventing infestations of animals by Ixodid ticks |
US5075305A (en) | 1991-03-18 | 1991-12-24 | Warner-Lambert Company | Compound, composition and use |
US6048863A (en) | 1994-04-19 | 2000-04-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed-ring thiophene derivatives and thienopyrimidine derivatives, their production and use |
NZ337951A (en) | 1997-04-09 | 2000-02-28 | Commw Scient Ind Res Org | Process for covalently coupling organic compounds utilizing diboron derivatives for preparation of an aryl boronic acid |
WO1999024440A1 (en) | 1997-11-11 | 1999-05-20 | Pfizer Products Inc. | Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents |
US6187777B1 (en) | 1998-02-06 | 2001-02-13 | Amgen Inc. | Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases |
YU54202A (sh) * | 2000-01-18 | 2006-01-16 | Agouron Pharmaceuticals Inc. | Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije |
US6608053B2 (en) | 2000-04-27 | 2003-08-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused heteroaryl derivatives |
JP4311069B2 (ja) | 2003-01-17 | 2009-08-12 | 住友化学株式会社 | カップリング化合物の製造方法 |
ES2217956B1 (es) | 2003-01-23 | 2006-04-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de 4-aminotieno(2,3-d)pirimidin-6-carbonitrilo. |
CA2514940A1 (en) * | 2003-02-03 | 2004-08-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinoline-derived amide modulators of vanilloid vr1 receptor |
CA2542609C (en) * | 2003-10-15 | 2013-06-04 | Ube Industries, Ltd. | Novel indazole derivatives |
US7557112B2 (en) | 2004-10-08 | 2009-07-07 | Astellas Pharma Inc. | Aromatic-ring-fused pyrimidine derivative |
HN2005000795A (es) * | 2004-10-15 | 2010-08-19 | Aventis Pharma Inc | Pirimidinas como antagonistas del receptor de prostaglandina d2 |
GB0423653D0 (en) | 2004-10-25 | 2004-11-24 | Piramed Ltd | Pharmaceutical compounds |
AU2005300311A1 (en) | 2004-11-02 | 2006-05-11 | Pfizer Inc. | Methods for preparing indazole compounds |
EP1809621A1 (en) | 2004-11-02 | 2007-07-25 | Pfizer, Inc. | Methods of preparing indazole compounds |
CA2595882A1 (en) * | 2005-01-26 | 2006-08-03 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Thieno [2,3-d] pyrimidine compounds as inhibitors of adp-mediated platelets aggregation |
CN101160128B (zh) * | 2005-04-13 | 2010-08-18 | 宇部兴产株式会社 | 含有吲唑衍生物作为有效成分的视网膜神经细胞保护剂 |
GB0508471D0 (en) | 2005-04-26 | 2005-06-01 | Celltech R&D Ltd | Therapeutic agents |
CN101466374B (zh) * | 2006-04-14 | 2012-03-21 | 雅培制药有限公司 | 制备抑制香草素亚型1(vr1)受体的吲唑基脲的方法 |
WO2007127183A1 (en) | 2006-04-26 | 2007-11-08 | Genentech, Inc. | Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and pharmaceutical compositions containing them |
RU2443706C2 (ru) | 2006-04-26 | 2012-02-27 | Дженентек, Инк. | Фармацевтические соединения |
EP2032582A1 (en) | 2006-04-26 | 2009-03-11 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors |
US7781433B2 (en) * | 2006-04-26 | 2010-08-24 | Piramed Limited | Pharmaceutical compounds |
GB0608820D0 (en) | 2006-05-04 | 2006-06-14 | Piramed Ltd | Pharmaceutical compounds |
EP2132211A4 (en) * | 2006-11-09 | 2011-12-07 | Ardea Biosciences Inc | 4-CYANPHENYLAMINO-SUBSTITUTED BICYCLIC AND HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS AN HIV HEMMER |
TW200829594A (en) | 2006-12-07 | 2008-07-16 | Piramed Ltd | Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use |
AU2007329352B2 (en) | 2006-12-07 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use |
WO2008152394A1 (en) | 2007-06-12 | 2008-12-18 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical compounds |
GB0721095D0 (en) | 2007-10-26 | 2007-12-05 | Piramed Ltd | Pharmaceutical compounds |
BRPI0909614A2 (pt) | 2008-05-30 | 2015-09-22 | Hoffmann La Roche | "composto, composição farmacêutica, método de tratamento de um transtorno hiperproliferativo em um mamífero, processo para a preparação de uma composição farmacêutica, método para a inibição ou modulação da atividade de quinase de lipídio em um mamífero, kit para o tratamento de condição mediada por pi3k e método de preparação de um composto da fórmula |
US8785651B2 (en) | 2009-03-24 | 2014-07-22 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Method for manufacturing a boronic acid ester compound |
-
2008
- 2008-10-24 CN CN2008801228501A patent/CN101909631B/zh active Active
- 2008-10-24 CA CA2701292A patent/CA2701292C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-24 US US12/739,434 patent/US8354528B2/en active Active
- 2008-10-24 JP JP2010531291A patent/JP5348725B2/ja active Active
- 2008-10-24 EP EP08841784.5A patent/EP2214675B1/en active Active
- 2008-10-24 ES ES08841784.5T patent/ES2439705T3/es active Active
- 2008-10-24 WO PCT/US2008/081204 patent/WO2009055730A1/en active Application Filing
-
2012
- 2012-12-12 US US13/712,114 patent/US8431694B1/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101909631B (zh) | 2012-09-12 |
EP2214675A4 (en) | 2012-06-06 |
US20130109852A1 (en) | 2013-05-02 |
CN101909631A (zh) | 2010-12-08 |
CA2701292A1 (en) | 2009-04-30 |
JP5348725B2 (ja) | 2013-11-20 |
US20100292468A1 (en) | 2010-11-18 |
US8354528B2 (en) | 2013-01-15 |
CA2701292C (en) | 2015-03-24 |
EP2214675B1 (en) | 2013-11-20 |
JP2011500848A (ja) | 2011-01-06 |
EP2214675A1 (en) | 2010-08-11 |
WO2009055730A1 (en) | 2009-04-30 |
US8431694B1 (en) | 2013-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2439705T3 (es) | Proceso para la preparación de compuestos de tienopirimidina | |
CN113563323B (zh) | 一类苯并噻唑基联芳基类化合物、制备方法和用途 | |
KR101904632B1 (ko) | 2,4-이치환 페닐-1,5-디아민 유도체, 이의 응용, 및 이로 제조한 약물 조성물 | |
ES2927182T3 (es) | Agentes inductores de la apoptosis | |
ES2834027T3 (es) | Compuestos de N-pirrolidinil, N'-pirazolil-urea como inhibidores de TrkA quinasa | |
KR101698283B1 (ko) | 티에노피리미딘 화합물의 제조 방법 | |
WO2015022926A1 (ja) | 新規な縮合ピリミジン化合物又はその塩 | |
ES2906205T3 (es) | Inhibidor de Syk y método de uso para el mismo | |
KR20120034607A (ko) | 이미다조〔2,1-b〕〔1,3,4〕티아디아졸 유도체 | |
JP2022523477A (ja) | ピロロピリミジン誘導体及びこれを有効成分として含有するタンパク質キナーゼ関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物 | |
CN113518779B (zh) | 噻吩并杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
ES2907574T3 (es) | Proceso para la preparación de compuestos inhibidores de pi3k triciclicos y métodos para su utilización para el tratamiento del cáncer. | |
ES2896938T3 (es) | Inhibidores de GSK-3 | |
TW202330538A (zh) | 螺環化合物 | |
EP4206197A1 (en) | Preparation method for novel rho-related protein kinase inhibitor and intermediate in preparation method | |
CN112209933B (zh) | 含有4-氮杂螺庚烷的btk抑制剂 | |
ES2359953T3 (es) | Derivados de pirimidina como inhibidores de la fosfatidilinositol-3-kinasa. | |
CN117800976A (zh) | 一类含氮杂环类化合物、制备方法和用途 | |
IL301964A (en) | History of benzo[H]quinazoline-4-amine and thiano[2,3-H]quinazoline-4-amine for cancer treatment | |
CN116143806A (zh) | 一类含氮杂环类化合物、制备方法和用途 | |
CA3231988A1 (en) | Azaindazole macrocycle compound and use thereof | |
CN116891502A (zh) | Egfr降解剂 | |
OA20573A (en) | 6,7-dihydro-5H-pyrido[2,3-c] pyridazine derivatives and related compounds as Bcl-xL protein inhibitors and pro-apoptotic agents for treating cancer. |