KR20120034607A - 이미다조〔2,1-ｂ〕〔1,3,4〕티아디아졸 유도체 - Google Patents

이미다조〔2,1-ｂ〕〔1,3,4〕티아디아졸 유도체 Download PDF

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Abstract

화학식 1의 화합물과 이의 약학적으로 수용 가능한 에스테르, 아미드, 용매 화합물 또는 염이 제공되며,
Figure pct00016

여기서 R1, R2 및 R3는 명세서에서 주어지는 의미를 가지며, 상기 화합물은 단백질 또는 지질 키나아제 (예를 들어, PI3-K, 특히 클래스 I PI3K)의 억제가 바람직하거나 및/또는 필요한 질병의 치료, 특히 암의 치료에 유용하다.

Description

이미다조〔2,1-Ｂ〕〔1,3,4〕티아디아졸 유도체 {IMIDAZO[2,1-B][1,3,4]THIADIAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은 약학적으로 유용한 신규 화합물에 관한 것으로, 상기 신규 화합물은 단백질 및 지질 키나아제 패밀리의 억제제(포스포이노시타이드 3'OH 키나아제(PI3 키나아제) 패밀리, 특히 클래스 I 아형 등의 억제제)로 유용하다. 본 화합물은 암 등의 질병 치료에 잠재적인 유용성을 가진다. 본 발명은 또한 약물로서 상기 화합물의 용도, 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 상기 화합물의 생산을 위한 합성 경로에 관한 것이다.
단백질 키나아제 (PKs)의 오작동은 많은 질환의 특징이다. 사람 암에 연루된 종양유전자(oncogene) 및 원종양유전자(proto-oncogene)의 많은 공유부분이 PKs를 암호화한다. 활성이 강화된 PKs는 양성 전립선비대증, 가족성 선종증, 폴립증, 신경종양학, 건선, 죽상동맥경화증 관련 혈관 평활근세포 증식, 폐섬유증, 관절염 사구체신염, 수술후 협착 및 재협착 등 많은 비악성 질환에도 연루된다. PKs는 염증성 병태와 바이러스 및 기생충의 증식에도 연루된다. PKs는 또한 신경변성질환의 발병기전 및 발생에도 주요 역할을 할 수 있다.
PKs 오작동 또는 조절이상에 대한 전반적인 내용은, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459-465을 참조한다.
포스파티딜이노시톨-3-키나아제 (PI3Ks)는 막지질 포스파티딜이노시톨 (PI)의 이노시톨 고리 3'-OH의 인산화를 촉매하여 다양한 세포내 신호전달 단백질에 대하여 점증부위(recruitment sidt)로서 작용하고 세포외 신호를 원형질막의 세포질면에 전달하기 위하여 결국 신호전달 복합체를 형성하는, 포스포이노시톨-3-포스페이트 (PIP), 포스포이노시톨-3,4-디포스페이트 (PIP2) 및 포스포이노시톨-3,4,5-트리포스페이트 (PIP3)를 형성하는 지질 및 세린/트레오닌 키나아제 패밀리이다. 이들 3'-포스포이노시타이드 아형은 세포내 신호전달경로에서 이차 메신저로 기능한다 (Trends Biochem. Sci 22 87,267-72 (1997) by Vanhaesebroeck 그 외; Chem. Rev. 101 (8), 2365-80 (2001) by Leslie 그 외 (2001); Annu. Rev. Cell. Dev. Boil. 17, 615-75 (2001) by Katso 그 외; 및 Cell. Mol. Life Sci. 59 (5), 761-79 (2002) by Toker 그 외 참조).
촉매 서브유니트, 해당 조절 서브유니트에 의한 조절, 발현 패턴 및 신호전달 특이적 기능(p110α, β, δ, γ) 등에 의해 분류되는 여러 개의 PI3K 아이소형(isoform)은 효소반응을 수행한다 (상기 Exp.Cell.Res. 25 (1), 239-54 (1999) by Vanhaesebroeck 및 Katso 그 외, 2001).
밀접하게 연관된 아이소형 p110α와 β는 도처에 발현되는 반면, δ와 γ는 조혈세포계, 평활근세포, 근육세포 및 내피세포 등에서 보다 특이적으로 발현된다 (Trends Biochem. Sci. 22 (7), 267-72 (1997) by Vanhaesebroeck 그 외 참조). 이와 같은 발현은 질병 상황뿐만 아니라 세포, 조직형 및 자극에 따라 유도가능한 방식으로도 조절될 수 있다. 단백질 발현의 유도가능성은 부분적으로 조절 서브유니트와의 관계에 의해 조절되는 단백질 안정화뿐 아니라 단백질 합성도 포함한다.
4개의 클래스 I PI3K를 비롯하여 지금까지 8개의 포유류 PI3K가 밝혀져 있다. 클래스 Ia에는 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ가 포함된다. 모든 클래스 Ia 효소는 SH 도메인을 함유하는 p85어댑터 서브유니트와 관련 촉매 서브유니트(p110α, p110β 또는 p110δ)를 포함하는 헤테로다이머 복합체이다. 클래스 Ia PI3K는 티로신 키나아제 신호전달을 통해 활성화되며 세포증식과 생존에 관여한다. PI3Kα와 PI3Kβ는 다양한 사람 암에서 종양형성에 관여한다고 알려졌다. 따라서, PI3Kα와 PI3Kβ의 약학적 억제제는 다양한 종류의 암을 치료하는 데 유용하다.
PI3Kγ는 클래스 Ib PI3K의 유일한 요소로, 촉매 서브유니트인 p110γ로 구성되어 있으며, 이는 p110 조절 서브유니트와 연관되어 있다. PI3Kγ 는 헤테로트리머 G 단백질의 βγ 서브유니트와의 관계를 통해 G 단백질 결합된 수용체(GPCRs)에 의해 조절된다. PI3Kγ는 주로 조혈세포와 심근세포에서 발현되며 염증 및 비만세포 기능에 관여한다. 그러므로, PI3Kγ의 약학적 억제제는 다양한 염증성 질환, 알레르기 및 심혈관 질환의 치료에 유용하다.
상기 관찰에서 포스포이노시톨-3-키나아제와 상기 신호전달 경로의 상위 및 하위 구성요소의 조절이상이 사람 암과 증식성 질환과 관련된 가장 보편적인 조절이상 중 하나라는 것을 알 수 있다 (Parsons 그 외, Nature 436:792 (2005); Hennessey 그 외, Nature Rev. Drug Discovery 4: 988-1004 (2005) 참조).
본 명세서에서 확실히 이전에 발표된 문서의 목록 또는 논의가 반드시 최신 기술의 일부 또는 보편적인 일반 지식이라고 여겨져서는 안 된다.
국제특허출원WO 2007/064797은 암 치료에 유용할 수 있는 다양한 화합물을 밝힌다. 그러나 그 문서에서 이미다조티아디아졸에 대한 언급은 없다.
미국 특허출원 US 2007/0049591 및 US 2007/0093490과 국제 특허출원 WO 2004/058769는 모두 키나아제 억제제로서 유용할 수 있는 다양한 화합물을 밝히고 있다. 나아가, 국제특허출원 WO 2007/0136736는 Lck 억제제로서 유용할 수 있는 다양한 화합물을 밝힌다. 그러나 이들 문서 모두 코어 링 구조가 6,5-고리 시스템인 화합물만 언급하고 있다.
국제특허출원WO 2004/111060 은 신경변성 질환 및 암 치료에 유용할 수 있는 다양한 이미다조티아디아졸을 밝힌다. 그러나, 상기 문서는 주로, 2-위치에서 황(또는 그의 산화 유도체) 링커 그룹으로 치환된, 6-아릴 치환된 이미다조[2,1-b]-1,3,4-티아디아졸과 관련된다. 나아가, 국제특허출원WO 03/051890 도 신경변성질환 및 암 치료에 유용할 수 있는 다양한 이미다조티아디아졸을 밝히고 있다. 그러나, 상기 문서는 주로, 2-위치에서 설폰아미드 그룹으로 치환된, 6-아릴 치환 이미다조[2,1-b]-1,3,4-티아디아졸과 관련된다.
학술저널 논문 Terzioglu 및 그 외에 의한 European Journal of Medicinal Chemistry (2003), 38(7-8), 781-786는 암 치료에 유용할 수 있는 다양한 화합물에 대해 밝힌다. 그러나, 상기 문서는 카보하이드라자이드 부분을 함유하는 화합물만을 밝히고 있다.
이탈리아 저널 논문 Andreani 및 그 외에 의한 Arzneimittel - Forschung (2000), 50(6), 550-553은 특정 이미다조티아졸을 포함하는 다양한 화합물을 밝힌다. 그러나, 상기 논문에서 밝히고 있는 화합물이 단백질 키나아제 억제제로서 유용할 수 있다는 언급은 없다.
국제특허출원 WO 97/11075는 다양한 이미다조티아디아졸 화합물을 제초제로 밝히고 있다. 그러나 상기 화합물이 약학적, 예를 들어 암 치료에 유용할 수 있다는 설명은 없다.
유럽특허출원 EP 662 477 과 저널 논문 Joshi 및 그 외에 의한 Journal of the Indian Chemical Society (1979), 56(7), 716-17은 둘 다 곰팡이제거제로서 활성이 있는 특정 이미다조티아디아졸 화합물을 포함하는 다양한 헤테로이환식 화합물을 밝혀낸다. 그러나, 상기 문서 중 어떤 것에서도 밝히고 있는 화합물이 단백질 키나아제 억제제로서 유용할 수 있다는 언급은 없다.
이탈리아 저널논문 Abignente 및 그 외에 의한 Farmaco , Edizione Scientifica (1985), 40(3), 190-9와 유럽특허출원 EP 41215는 둘 다 다양한 이미다졸티아디아졸에 대해 밝히고 있으며, 이들은 연구목적으로 약효특성에 대한 시험을 실시했을 수 있다.
Journal of the Indian Chemical Society (1982), 59(10), 1170-3에서도 다양한 이미다조티아디아졸이 잠재적인 곰팡이 제거제 및/또는 살균제로서 밝혀진 바 있다.
국제특허출원 WO 2009/040552는 키나아제 억제제 용도로 다양한 이미다조티아디아졸을 밝힌다. 그러나, 상기 문서는 2-위치와 5-위치에서 직접 방향족 그룹으로 치환된 이미다조티아디아졸과 주로 연관되지는 않는다.
본 발명은 약학적으로 유용한 신규 화합물에 관한 것으로, 상기 신규 화합물은 단백질 및 지질 키나아제 패밀리의 억제제(포스포이노시타이드 3'OH 키나아제(PI3 키나아제) 패밀리, 특히 클래스 I 아형 등의 억제제)로 유용하다. 본 화합물은 암 등의 질병 치료에 잠재적인 유용성을 가진다. 본 발명은 또한 약물로서 상기 화합물의 용도, 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 상기 화합물의 생산을 위한 합성 경로에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물과 이의 약학적으로 수용 가능한 에스테르, 아미드, 용매 화합물 또는 염이 제공되며,
Figure pct00001
여기서 R1, R2 및 R3는 명세서에서 주어지는 의미를 가지며, 상기 화합물은 단백질 또는 지질 키나아제 (예를 들어, PI3-K, 특히 클래스 I PI3K)의 억제가 바람직하거나 및/또는 필요한 질병의 치료, 특히 암의 치료에 유용하다.
본 발명은 약학적으로 유용한 신규 화합물에 관한 것으로, 상기 신규 화합물은 단백질 및 지질 키나아제 패밀리의 억제제(포스포이노시타이드 3'OH 키나아제(PI3 키나아제) 패밀리, 특히 클래스 I 아형 등의 억제제)로 유용하다. 본 화합물은 암 등의 질병 치료에 잠재적인 유용성을 가진다.
본 발명은 다음 식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 수용가능한 에스테르, 아미드, 용매화합물 또는 염을 제공한다:
Figure pct00002
여기서:
R1은 다음을 나타낸다:
(i) A1으로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 아릴;
(ii) A2로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
R2는 수소 또는 하나 또는 그 이상의 플루오로원자로 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬을 나타낸다;
R3는 각각 A3 와 A4에서 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다;
여기서 각각의 경우에 사용된 A1, A2, A3, 및 A4 각각은 독립적으로 다음을 나타낸다:
(i) Q1;
(ii) 둘 다 =O, =S, =N(R10a) 및 Q2로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-12 알킬 또는 헤테로알킬;
(iii) Q3로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴;
본원에서 사용되었을 때 Q1, Q2 및 Q3 각각은 독립적으로 다음 경우를 나타낸다:
할로, -CN, -NO2, -N(R10a)R11a, -OR10a, -C(=Y)-R10a, -C(=Y)-OR10a, -C(=Y)N(R10a)R11a, -OC(=Y)-R10a, -OC(=Y)-OR10a, -OC(=Y)N(R10a)R11a, -OS(O)2OR10a, -OP(=Y)(OR10a)(OR11a), -OP(OR10a)(OR11a), -N(R12a)C(=Y)R11a, -N(R12a)C(=Y)OR11a, -N(R12a)C(=Y)N(R10a)R11a, -NR12aS(O)2R10a, -NR12aS(O)2N(R10a)R11a, -S(O)2N(R10a)R11a, -SC(=Y)R10a, -SC(=Y)OR10a, -SC(=Y)N(R10a)R11a, -S(O)2R10a, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O)2OR10a, C1 -12 알킬, 헤테로알킬 (마지막 두 그룹은 =O, =S, =N(R20)로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨), 아릴 또는 헤테로아릴 (마지막 두 그룹은 E2로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨) ;
본원에서 사용되는 각각의 경우에 R10a, R11a 및 R12a 각각은 독립적으로 수소, C1 -12 알킬, 헤테로사이클로알킬 (후자 두 그룹은 =O, =S, =N(R20) 및 E3로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환됨), 아릴 또는 헤테로아릴 (마지막 두 그룹은 E4로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타내고; 또는
R10a, R11a, R12a의 임의의 쌍은 (예를 들어, 같은 원자, 인접한 원자 (예를 들어, 1,2-관계) 또는 2개의 원자로 떨어져 있는 원자(예를 들어, 1,3-관계 등)에 부착되면) 함께 연결되어 (예를 들어, 그들에 부착되어 있을 수 있는 필수 질소 원자와 함께) 선택적으로 하나 또는 그 이상의 이종원자를 포함하고 (예를 들어, (a) 산소, 질소, 및 황으로부터 선정된 이종원자로 이미 존재하고 있는 것과 더불어) 하나 또는 그 이상의 불포화(예를 들어, 삼중 또는 바람직하게는 이중)를 선택적으로 포함하며, 그 고리가 =O, =S, =N(R20) 및 E5로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환되어 있는 4-20 (예를 들어, 4-12)개의 원자로 구성된 고리 구조를 형성할 수 있다;
본원에서 사용되는 각각의 경우에, E1, E2, E3, E4, 및 E5 각각은 독립적으로 다음을 나타낸다:
(i) Q4;
(ii) 둘 다 =O 와 Q5로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된C1 -12 알킬 또는 헤테로사이클로알킬;
(iii) Q5로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴;
본원에서 사용되었을 때 Q4, Q5 및 Q6 각각은 독립적으로 다음 경우를 나타낸다:
할로, -CN, -NO2, -N(R20)R21, -OR20, -C(=Y)-R20, -C(=Y)-OR20, -C(=Y)N(R20)R21, -OC(=Y)-R20, -OC(=Y)-OR20, -OC(=Y)N(R20)R21, -OS(O)2OR20, -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -N(R22)C(=Y)R21, -N(R22)C(=Y)OR21, -N(R22)C(=Y)N(R20)R21, -NR22S(O)2R20, -NR22S(O)2N(R20)R21, -S(O)2N(R20)R21, -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)N(R20)R21, -S(O)2R20, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2OR20, C1 -12 알킬, 헤테로사이클로알킬 (마지막 두 그룹은 =O 와 J1로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨), 아릴 또는 헤테로아릴 (마지막 두 그룹은 J2로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨);
본원에서 사용되는 각각의 경우에, 각각의 Y는 독립적으로 =O, =S 또는 =NR23를 나타낸다;
본원에서 사용되는 각각의 경우에 R20, R21, R22 및 R23 각각은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 헤테로사이클로알킬 (후자 두 그룹은 J3 및 =O로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환됨), 아릴, 또는 헤테로아릴 (후자 두 그룹은 J4로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타낸다; 또는
R20, R21 및 R22의 임의의 쌍은 (예를 들어, 같은 원자, 인접한 원자 (예를 들어, 1,2-관계) 또는 2개의 원자로 떨어져 있는 원자(예를 들어, 1,3-관계 등)에 부착되면) 함께 연결되어 (예를 들어, 그들에 부착되어 있을 수 있는 필수 질소 원자와 함께) 선택적으로 하나 또는 그 이상의 이종원자를 포함하고 (예를 들어, 예를 들어, (a) 산소, 질소, 황으로부터 선정된 이종원자 등 이미 존재하고 있는 것과 더불어) 하나 또는 그 이상의 불포화를 (예를 들어, 삼중 또는 바람직하게는 이중결합) 선택적으로 포함하며, 그 고리가 J5 및 =O로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환되어 있는 4-20 (예를 들어, 4-12)개의 원자로 구성된 고리 구조를 형성할 수 있다;
본원에서 사용되는 각각의 경우에, J1, J2, J3, J4 및 J5 각각은 독립적으로 다음을 나타낸다:
(i) Q7;
(ii) 둘 다 =O 와 Q8 로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬 또는 헤테로시클로알킬;
(iii) Q9로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴;
본원에서 사용되는 각각의 경우에 Q7, Q8 및 Q9 각각은 독립적으로 다음을 나타낸다:
-CN 또는, 보다 바람직하게는, 할로, -N(R50)R51, -OR50, -C(=Ya)-R50, -C(=Ya)-OR50, -C(=Ya)N(R50)R51, -N(R52)C(=Ya)R51, -NR52S(O)2R50, -S(O)2R50, -SR50, -S(O)R50 또는 하나 또는 그 이상의 플루오로원자로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬;
본원에서 사용되는 각각의 경우에, 각각의 Ya는 독립적으로 =O, =S 또는 NR53을 나타낸다;
본원에서 사용되는 각각의 경우에 R50, R51, R52 및 R53 각각은 독립적으로 수소 또는 플루오로, -OR60 및 -N(R61)R62로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬; 또는
R50, R51 및 R52의 임의의 쌍은 (예를 들어, 같은 원자 또는 인접한 원자에 부착되면) 함께 연결되어 선택적으로 하나 또는 그 이상의 이종원자를 포함하고 (예를 들어, 이미 존재하고 있는 것과 더불어 산소, 질소, 황으로부터 선정된 이종원자), 하나 또는 그 이상의 불포화를 (예를 들어, 삼중 또는 바람직하게는 이중결합) 선택적으로 포함하며, 그 고리가 =O 및 C1 -3 알킬로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환되어 있는 3-8개의 원자로 구성된 고리 구조를 형성할 수 있다;
R60, R61 및 R62 는 수소 또는 하나 또는 그 이상의 플루오로원자로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타낸다;
단, R2 가 H를 나타내는 경우:
(I) R1이 4-클로로페닐을 나타낸다면, R3는 치환되지 않은 페닐 또는 4-클로로페닐을 나타내지 않고;
(II) R1이 4-메톡시페닐을 나타낸다면, R3는 4-클로로페닐, 또는 치환되지 않은 페닐을 나타내지 않는다;
상기 화합물, 에스테르, 아미드, 용매화합물 및 염은 이하 "본 발명의 화합물"이라고 한다.
약학적으로 수용 가능한 염은 산부가염과 염기부가염을 포함한다. 상기 염은 종래의 수단, 예를 들어 선택적으로 염이 불용성인 용매 또는 매질에, 1당량 이상의 적합한 산 또는 염기와 자유 산 또는 자유 염기 형태의 화학식 1 화합물을 반응시킨 후, 표준 기법 (예를 들어, 감압하에서 동결건조 또는 여과에 의하여)을 사용하여 상기 용매 또는 상기 매질을 제거하여 형성될 수 있다. 또한 염은 예를 들어 적합한 이온교환수지를 이용하여 본 발명 화합물의 반대 이온을 또 다른 반대이온으로 교환하여 제조할 수도 있다.
"이의 약학적으로 수용 가능한 에스테르, 아미드, 용매화합물 또는 염"에 의해, 상기 에스테르 또는 아미드 염과 상기 에스테르, 아미드 또는 염의 용매화합물을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 수용 가능한 용매화합물 또는 염 뿐만 아니라 본원에서 정의된 것과 같이 약학적으로 수용 가능한 에스테르 및 아미드가 언급될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 수용가능한 에스테르 및 아미드도 본 발명의 범위에 포함된다. 화학식 1 화합물의 약학적으로 수용 가능한 에스테르 및 아미드는 적합한 그룹, 예를 들어 적절한 에스테르 또는 아미드로 전환되는 산 그룹을 가질 수 있다. 예를 들어, 언급될 수 있는 약학적으로 수용 가능한 복실산에스테르 (또는 카르복실산)는 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, C5 -10 아릴 및/또는　C5-10 아릴-C1 -6 알킬-에스테르 등을 포함한다. 또한 언급될 수 있는 약학적으로 수용 가능한 복실산아미드 (또는 카르복실산)는 다음 화학식, -C(O)N(Rz1)Rz2의 화합물을 포함하며, 여기서 Rz1와 Rz2는 독립적으로 선택 치환된 C1 -6 알킬, C5 -10 아릴, 또는 C5 -10 아릴-C1 -6 알킬렌-을 나타낸다. 바람직하게는, 상기 약학적으로 수용 가능한 에스테르 및 아미드의 맥락에서 언급될 수 있는 C-1-6 알킬 그룹은 선형(linear) 및/또는 분지형(branched)으로 고리형이 아니다.
바람직하게는, 언급될 수 있는 본 발명의 화합물의 특정 에스테르 및 아미드는 본 발명의 화합물의 에스테르 및 아미드를 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 보다 상세한 화합물에는 기존 아미노 기능성 그룹 유도체인, 카바메이트, 카르복스아미도 또는 우레이도 유도체가 포함된다.
따라서 본 발명의 목적에서, 본 발명의 화합물의 전구약물(prodrug)은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 해당 화합물의 "전구약물(prodrug)"이라는 용어는 경구 또는 비경구 투여 후, 생체 내(in vivo)에서 미리 결정된 시간 내에 (6-24시간 사이의 용량투여 간격 내(예를 들어, 매일 1-4회), 실험적으로 검출 가능한 양의 화합물을 형성하도록 대사 작용되는 모든 화합물을 포함한다. 의심을 피하기 위해, "비경구(parenteral)" 투여라는 용어는 경구 투여를 제외한 모든 투여 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물의 전구약물(prodrug)은 포유류에 투여했을 때 생체 내에서 변형된 부분이 잘려 나가는 방식으로 화합물에 존재하는 기능성 그룹을 변형시켜 제조될 수 있다. 상기 변형은 전형적으로 전구약물 치환체를 가지는 모(parent)화합물을 합성하여 이루어진다. 전구약물에는 본 발명의 화합물 내의 히드록실, 아미노, 설프하이드릴, 카르복시 또는 카르보닐기가 생체 내에서 잘려나가 각각 자유 히드록실, 아미노, 설프하이드릴, 카르복시 또는 카르보닐기를 재생산할 수 있는 임의의 기에 결합된 본 발명의 화합물이 포함된다.
전구약물의 예로는 히드록시 기능성 기의 에스테르 및 카바메이트, 카르복실 기능성기의 에스테르기, N-아실 유도체 및 N-만니히 염기(N-Mannich base)를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 전구약물에 대한 일반적인 정보는 Bundegaard, H. "Design of prodrugs" p. l-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)에서 볼 수 있다.
본 발명의 화합물은 이중 결합을 함유할 수 있고 따라서 각각의 개별 이중 결합에 대하여 E (entgegen)와 Z (zusammen) 기하학적 이성질체로 존재할 수 있다. 위치 이성질체도 본 발명의 화합물에 포함될 수 있다. 상기 모든 이성질체 (예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중결합 또는 융합 고리(fused ring)를 포함하는 경우, cis- 및 trans-형을 포함한다) 그 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다 (예를 들어, 단일 위치 이성질체 및 위치 이성질체의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함될 수 있음).
본 발명의 화합물은 상호변이성(tautomerism)을 나타낼 수도 있다. 모든 상호변이성(tautomeric) 형태 (또는 상호변이체(tautomers)) 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. "상호변이체(tautomer)" 또는 "상호변이성 형태(tautomeric form)"라는 용어는 저에너지 장벽을 통해 상호변환가능한 서로 다른 에너지의 구조적 이성질체를 말한다. 예를 들어, 양성자 상호변이체는 (proton tautomers)(양성자성 상호변이체(prototropic tautomers)로도 알려져 있음) 케토-에놀(keto-enol) 및 이미-에나민(imine-enamine) 이성질화(isomerization) 등과 같이 양성자의 이동을 통한 상호전환(interconversion)을 포함한다. 원자가(valence) 상호변이체는 결합 전자 중 일부의 재구조화에 의한 상호전환을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소원자를 포함할 수도 있으므로 광학성(optical) 및/또는 부분입체이성질체화(diastereoisomerism)를 나타낼 수 있다. 부분입체이성질체 (diastereoisomer)는 크로마토그래피 또는 분별 결정화(fractional crystallisation) 등의 종래 기법을 사용하여 분리할 수 있다. 다양한 입체이성질체(stereoisomers)는 분별 결정화 또는 HPLC 기법 등의 기존 기법을 사용하여 화합물의 라세미(racemic) 또는 기타 혼합물의 분리에 의해 감별될 수도 있다. 그렇지 않다면, 라세미화(racemisation) 또는 에피머화(epimerisation)를 야기하지 않는 조건(예를 들어, '키랄 풀(chiral pool)' 방법)에서 광학적으로 활성이 있는 적합한 출발물질의 반응, 이후 적절한 단계에서 제거될 수 있는 '키랄 보제조(chiral auxiliary)'와 적절한 출발물질의 반응, 예를 들어 호모키랄산(homochiral acid)과의 유도체화(예를 들어, 동적 분해능(dynamic resolution)을 포함하는 분해능) 및 크로마토그래피 등의 종래 수단에 의해 부분입체이성질체 유도체(diastereomeric derivatives)의 분리, 또는 숙련된 사람에게 알려진 조건에서 적합한 키랄 시약 또는 키랄 촉매와의 반응에 의해 원하는 광학 이성질체를 만들 수도 있다.
모든 입체 이성질체 (부분입체이성질체(diastereoisomers), 거울상체(enantiomers) 및 회전장애 이성질체(atropisomers)를 포함하지만 이제 국한되지 않는) 및 이의 혼합물 (예를 들어, 라세미(racemic) 혼합물)이 본 발명의 범위에 포함된다.
여기서 밝혀진 구조에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학은 지정되지 않으며, 모든 입체이성질체는 본 발명의 화합물로서 계획되고 포함된다. 입체화학이 특정 구조를 나타내는 솔리드 웨지(solid wedge) 또는 파선(dashed line)으로 지정되는 경우, 그 입체이성질체는 그렇게 지정 및 정의된다.
본 발명의 화합물은 물, 에탄올 및 그 유사물질 등의 약학적으로 수용 가능한 용매화된 형태뿐 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수도 있으며, 본 발명이 용매화 및 비용매화된 형태를 모두 포함하도록 의도되었다.
본 발명은 본원에 열거된 것과 동일하지만, 하나 또는 그 이상의 원자가 자연에서 흔히 존재하는 원자 질량 또는 질량 번호와 다른 원자 질량 또는 원자 번호를 가지는 원자로 대체되었다는 사실에 대하여, 동위원소 표지된 본 발명의 화합물도 포함한다. 본원에 지정된 바와 같이 임의의 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물 범위 내에서 포함된다. 본 발병의 화합물에 통합될 수 있는 대표적인 동위원소로는 2H, 3H, 11C , 13C, 14C, 13 N, 15O , 17O , 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I 등의 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드가 포함된다. 본 발명의 임의의 동위원소 표지 화합물은 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것) 화합물에서와 기질 조직분포분석에서 유용하다. 삼중수소(3H) 및 탄소-14 (14C) 동위원소는 제조 용이성 및 검출감도에 유용하다. 나아가, 일부 환경에서는 중수소(deuterium)와 같은 더 무거운 동위원소로 치환하는 것이 더 선호될 수도 있다 (예를 들어, 2H 는 훨씬 큰 대사 안정성 (생체 내(in vivo) 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소)으로 임의의 치료 장점을 가질 수 있음). 15O, 13N, 11C, 18F와 같은 양전자 방출 동위원소(positron emitting isotopes)는 기질 수용체 점유(substrate receptor occupancy)를 조사하는 양전자 방출 단층촬영(PET)에 유용하다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 반응식 1 및/또는 아래의 실시예에 나타난 것과 유사한 다음 절차에 의해, 동위원소로 표지되지 않은 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환하여 제조할 수 있다.
달리 언급되지 않는 경우, 본원에 정의된 C1 -q 알킬, 및 C1 -q- 알킬렌기는 (여기서, q는 범위의 상한이다) 직쇄(straight-chain)이거나, 충분한 수의 탄소 원자가 있을 때는 포화 또는 불포화된 (그래서 예를 들어 알케닐 이나 알키닐기를 형성하는) 측쇄일 수 있다.
언급될 수 있는 C3 -q 시클로알킬기는 (여기서, q는 범위의 상한이다) 단환성(monocyclic) 또는 이환성(bicyclic) 알킬기일 수 있으며, 상기 시클로알킬기는 추가로 연결될 수 있다 (그래서 예를 들어 3개의 융합 시클로알킬기와 같은 융합 고리 시스템을 형성함). 상기 시클로알킬기는 포화 또는 (예를 들어 시클로알케닐 또는 시클로알키닐기를 형성하는) 하나 또는 그 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유하며 불포화될 수 있다. 치환체는 시클로알킬기의 어떤 지점에나 부착될 수 있다. 나아가 충분한 수가 있는 경우 (예를 들어, 최소 4), 상기 시클로알킬기는 부분 고리형일 수 있다. 의심의 여지를 피하기 위하여, 선택적 치환체,는 다른 고리형기일 수 있으며, 이는 단일 탄소 원자를 통해 보통 두 개의 고리 모두에 부착되어, 스피로사이클(spiro-cycle)을 형성할 수 있다.
"할로(halo)"라는 용어는 본원에 사용되었을 때 플루오로(fluoro), 클로로(chloro), 브로모(bromo) 및 요오드(iodo)를 포함한다.
언급될 수 있는 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl)기는 비방향족 단환 및 이환성 헤테로시클로알킬기를 포함하여, 여기서 그 고리시스템의 원자 중 적어도 하나의 원자(예를 들어,1 내지 4)가 탄소 이외의 것이며 (예를 들어, 헤테로원자), 그 고리 시스템의 원자의 총수는 5 내지 10이다. 상기 헤테로시클로알킬기는 연결될 수 있다. 또한, 상기 헤테로알킬기는 포화 또는 예를 들어 C2 -q- 헤테로시클로알케닐 (여기서, q가 범위의 상한이다) 또는 C7 -q- 헤테로시클로알키닐기를 형성하는, 하나 또는 그 이상의 이중 및/또는 삼중결합을 포함하는 불포화일 수 있다. 언급될 수 있는 C2 -q 헤테로시클로알킬기에는 7-아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 6-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자비시클로[3.2.1]-옥타닐, 8-아자비시클로-[3.2.1]옥타닐, 아지리디닐, 아제티이닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로피리딜, 디하이드로피롤릴 (2,5-디하이드로피롤릴 포함), 디옥솔라닐 (1,3-디옥솔라닐 포함), 디옥사닐 (1,3-디옥사닐과 1,4-디옥사닐 포함), 디티아닐 (1,4-디티아닐 포함), 디티올라닐 (1,3-디티올라닐 포함), 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 7-옥사바이시클로[2.2.1]헵타닐, 6-옥사바이시클로-[3.2.1]옥타닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴누클리디닐, 설폴라닐, 3-설폴레닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피리딜 (1,2,3,4-테트라하이드로피리딜 및1,2,3,6-테트라하이드로피리딜과 같은), 티에타닐, 티라닐, 티올라닐, 티오모르폴리닐, 트리티아닐 (1,3,5-트리티아닐 포함), 트로파니 등이 포함된다. 헤테로시클로알킬기에 대한 치환체는, 적절한 경우, 이종원자를 포함한 고리 시스템의 임의의 원자에 위치할 수 있다. 헤테로시클로알킬기의 부착 지점은 (적절한 경우) (질소 원자와 같은) 이종원자를 포함하여 고리 시스템의 임의의 원자 또는 상기 고리 시스템의 일부분으로서 존재할 수 있는 임의의 융합 탄소환식(fused carbocyclic) 고리의 원자를 통할 수 있다. 헤테로시클로알킬기는 N- 또는 S- 산화 형태로 있을 수도 있다 (예를 들어, 그 이종원자는 적절한 경우 하나 또는 두 개의 =O 치환체로 치환될 수 있다). 본원에서 언급된 바와 같이 상기 헤테로알킬기의 다른 탄소 원자는 하나 또는 그 이상의 =O 치환체로 치환될 수도 있다. 의심의 여지를 피하기 위하여, 선택적 치환체,는 다른 고리형기일 수 있으며, 이는 단일 탄소 원자를 통해 보통 두 개의 고리 모두에 부착되어, 스피로사이클(spiro-cycle)을 형성할 수 있다.
의심의 여지를 피하기 위하여, 상기 "바이시클릭(bicyclic)"이라는 용어는 (예를 들어, 헤테로시클로알킬기와 관련하여 채택) 2개의 고리 시스템의 두 번째 고리가 첫 번째 고리의 인접한 두 개 원자 사이에 형성되는 기를 말한다. "결합된(bridged)"이라는 용어는 (예를 들어, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기와 관련하여 채택) (적절한 경우) 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 사슬에 의해 두 개의 인접하지 않은 원자들이 연결되는 단환식(monocyclic) 또는 이환식(bicyclic)기를 말한다.
언급될 수 있는 아릴기는 C6 -10 아릴기를 포함한다. 상기와 같은 기는 단환식, 이환식 또는 삼환식(tricyclic)일 수 있으며 6-10개의 탄소원자를 가지고, 여기서 적어도 하나의 고리가 방향족이다. C6-10 아릴기는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸과 같은 페닐, 나프틸 등을 포함한다. 아릴기의 부착지점은 고리 시스템의 임의의 원자를 통할 수 있다. 그러나, 아릴기가 이환식 또는 삼환식이라면, 이들은 방향족 고리를 통해 분자의 나머지 부분과 연결된다. 의심의 여지를 피하기 위해, 선택적 치환체에는 본원에서 정의된 것들을 포함하고, 다환식 (예를 들어, 이환식) 아릴기의 비방향족 고리에 부착될 수 있는 =O 치환체도 포함한다 (그러나, 실시예에서 =O 치환체는 포함되지 않는다). 의심의 여지를 피하기 위하여, 선택적 치환체,는 다른 고리형기일 수 있으며, 이는 아릴기의 비방향족 고리에 부착될 때, 단일 탄소 원자를 통해 보통 두 개의 고리 모두에 부착되어, 스피로사이클(spiro-cycle)을 형성할 수 있다.
달리 지정되지 않는 경우, "헤케로아릴"이라는 용어는 여기서 사용될 때 바람직하게는 N, O. 및 S로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 이종원자 (예를 들어, 1-4 이종원자)를 포함하는 방향족기를 말한다. 헤테로아릴기는 5-10개의 원자를 가지며, 단환식, 이환식 또는 삼환식일 수 있고, 단, 고리 중 적어도 하나는 방향족이다 (따라서 예를 들어 단환, 이환, 삼환식 헤테로방향기를 형성함). 그러나, 헤테로아릴기가 이환식 또는 삼환식이라면, 이들은 방향족 고리를 통해 그 분자의 나머지 부분과 연결된다. 언급될 수 있는 헤테로아릴기에는 아크리디닐, 벤지미다졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세피닐, 벤조디옥솔릴 (1,3-벤조디옥솔릴 포함), 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조티아디아졸릴 (2,1,3-벤조티아디아졸릴 포함), 벤조티아졸릴, 벤조옥사디아졸릴 (2,1,3-벤조옥사디아졸릴 포함), 벤조옥사지닐 (3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조옥사지닐), 벤조옥사졸릴, 벤조모르폴리닐, 벤조셀레나디아졸릴 (2,1,3-벤조셀레나디아졸릴 포함), 벤조티에닐, 카바졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티오크로마닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐 (1,6-나프티리디닐 또는 바람직하게는, 1,5-나프티리디닐 및 1,8-나프티리디닐 포함), 옥사디아졸릴(1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴 포함), 옥사졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴톨리지닐, 퀴녹살리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 (1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀리닐 포함), 테트라하이드로퀴놀리닐(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐 포함), 테트라졸릴, 티아디아졸릴 (1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴 포함), 티아졸릴, 티오크로마닐, 티오페네틸, 티에닐, 트리아졸릴 (1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,3,4-트리아졸릴 포함) 등이 포함된다. 헤테로아릴기 상의 치환체는 적절한 경우 헤테로원자를 포함한 고리 시스템의 임의의 원자에 위치할 수 있다. 의심의 여지를 피하기 위해, 선택적 치환체는 본원에 정의된 것들을 포함하고, 다환식 (예를 들어, 이환식) 헤테로아릴기의 임의의 비방향족 고리에 부착될 수 있는 =O 치환체도 포함한다 (그러나, 실시예에서 =O 치환체는 포함되지 않는다). 의심의 여지를 피하기 위하여, 선택적 치환체,는 다른 고리형기일 수 있으며, 이는 헤테로아릴기의 비방향족 고리에 부착될 때, 단일 탄소 원자를 통해 보통 두 개의 고리 모두에 부착되어, 스피로사이클(spiro-cycle)을 형성할 수 있다. 헤테로아릴기의 부착 지점은 (적절한 경우) (질소 원자 등) 이종원자를 포함하여 고리 시스템의 임의의 원자 또는 상기 고리 시스템의 일부분으로서 존재할 수 있는 임의의 융합된 탄소환식(fused carbocyclic) 고리의 원자를 통할 수 있다. 헤테로아릴기는 N- 또는 S- 산화 형태로 있을 수도 있다.
특정적으로 헤테로아릴기가 단환식 또는 이환식이라고 언급될 수도 있다. 헤테로아릴이 이환식으로 지정되는 경우, 이는 또하나의 5-, 6-, 7-개의 원자로 된고리(예를 들어, 단환식 아릴 또는 헤테로아릴 고리)와 융합된 5-, 6-, 7-개의 원자로 된 단환식 고리를 구성할 수 있다 (예를 들어, 단환식 헤테로아릴 고리).
언급될 수 있는 이종원자에는 인, 규소, 붕소 및 바람직하게는 산소, 질소, 황이 포함된다.
의심의 여지를 피하기 위해, 본 발명의 화합물에서 두개 또는 그 이상의 치환체의 정체가 같을 수 있는 경우, 그 치환체 각각의 실제 정체는 어쨌든 상호의존적이지 않다. 예를 들어, 하나 이상의 A1 치환체가 존재하는 상황에서 그 A1 치환체들은 같거나 다를 수 있다. 나아가, 두 개의 A1 치환체가 존재하는 경우, 그 중 하나는 -OR10a 를 나타내고 다른 하나는 -C(O)-R10a를 나타내며, 이들 R10a 기는 상호의존적으로 간주되지 않는다.
의심의 여지를 피하기 위하여, 고리형 치환체 (예를 들어, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기)가 (알킬기 등의) 기에 존제하는 경우, 그 고리형 치환체는 같은 탄소원자에 부착되어, 예를 들어 스피로-시클릭기를 형성할 수 있다.
본원에서 언급되는 모든 개별 특징(예를 들어, 바람직한 특징)은 분리 상태 또는 바람직한 본원에서 언급되는 다른 기타 특징 (바람직한 특징을 포함하여)과 조합하여 수용된다 (따라서, 바람직한 특징은 다른 바람직한 특징과 조합되거나 그들과 독립적으로 수용될 수 있다).
숙련된 사람은 본 발명의 주제인 본 발명의 화합물이 안정적인 것을 포함한다는 것은 자명할 것이다. 즉, 본 발명의 화합물이 반응 화합물로부터 유용한 순도 수준으로 분리했을 때 생존할 수 있을 정도로 충분히 안정한 것을 포함한다.
의심의 여지를 피하기 위하여, "R 10a 내지 R 12a "의 용어가 본원에서 채택될 때, 숙련된 사람은 이것이 R10a, R11a 및 R12a를 의미하는 것으로 이해할 것이다. 이와 마찬가지로, "A 1 내지 A 4 "라는 용어는 본원에서 채택되었을 때 숙련된 사람에 의해 포괄적으로 A1, A2, A3, A4를 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 일 실시예에서는, 앞에서 정의된 바와 같이 본 발명의 화합물이 제공되지만, 여기서 R2는 수소를 나타낸다. 본 발명의 다른 실시예에서는, 앞에서 정의된 바와 같이 본 발명의 화합물이 제공되지만, 여기서 R2는 하나 또는 그 이상의 불소 원자에 의해 선택적으로 치환된 (예를 들어, 특히 R2가 치환되지 않은 메틸을 나타내는 경우) C1 -3 알킬 (예를 들어, 메틸)을 나타낸다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 예를 들어 특히 R2가 수소를 나타내는 실시예에 대한 것을 포함한다:
R1이 치환된 아릴을 나타낸다면, 그것은 바람직하게 A1으로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 페닐이다; 및/또는
R1은 A2로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타내고;
R3는 치환되지 않은 아릴(예를 들어, 페닐)을 나타내며; 및/또는
R3가 헤테로아릴기를 나타낼 때, 그것이 바람직하게 다음을 나타낸다:
(i) A4로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 단환식 5 원자 헤테로아릴기;
(ii) 단환식 6-원자로 구성된 헤테로아릴기, 여기서 이종원자가 산소 및 황으로부터 선정되며, 그 기가 A4로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
(iii) 단환식 6-원자로 구성된 헤테로아릴기, 여기서 두 개 또는 그 이상의 질소 원자가 있으며, 그 기가 A4로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
(iv) 이환식 헤테로아릴기 (예를 들어, 8-, 9-, 또는 10-원자 고리), 여기서 화학식 I의 필수 이환(bicycle)의 부착 지점은 이종원자를 함유하는 고리를 통해서 이며, 상기 이환식 고리는 A4로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
(v) A4로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 이환식 헤테로아릴기.
나아가, 언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R1 및 R3로 나타내는 각각의 방향족기가 본원에서 정의된 치환체로 치환되는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 바람직한 화합물은 다음의 화합물을 포함한다:
R1 및 R3 가 나타낼 수 있는 헤테로아릴기의 부착 지점은 그 헤테로아릴기의 헤테로시클릭 고리 (예를 들어, 이종방향족 고리)를 통해서이다 (예를 들어, 헤테로아릴 고리는 헤테로시클릭 고리에 융합된 벤젠 고리인 이환식 고리인 경우, 부착 지점은 벤젠 고리보다는 헤테로시클릭 고리를 통하며, 예를 들어, 인돌릴기는 바람직하게 2- 또는 3-위치를 통해 연결된다;
R10a, R11a, 및 R12a 및/또는 R20, R21, 및 R22 의 임의의 쌍이 서로 연결될 때, 그 치환체들이 동일한 원자 (예를 들어, 필수적으로 부착되는 동일한 질소 원자)에 부착되면 그들이 연결될 수 있으며;
R1 및 R3 중 하나가 헤테로아릴기를 나타내는 경우, 그것은 다음이 될 수 있다:
(i) 1-4개의 이종원자 (예를 들어, 1 내지 3, 바람직하게는 1 또는 2)를 함유하는 5- 또는 6-원자로 구성된 단환식 고리, 여기서 이종원자가 바람직하게는 산소, 황, 및 특히 질소로부터 선정되고, 상기 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환되고;
(ii) 1-4개의 이종원자 (예를 들어, 1 내지 3, 바람직하게는 1 또는 2)를 함유하는 8-, 9-, 또는 10개의 원자로 구성된 이환식 헤테로아릴기, 여기서 이환식 고리가 5- 또는 6개의 원자로 구성된 고리에 융합된 5- 또는 6-개의 원자로 구성된 다른 고리를 포함한다. 바람직하게는, 이는 본원에서 정의된 바와 같이 단환식 헤테로아릴기(예를 들어, 상기에서 정의된 바와 같이 5- 또는 6-개 원자로 구성된 고리) 에 융합된 벤젠 고리를 포함한다.
바람직한 본 발명의 화합물은 R1 및/또는 R3에 의해 정의된 방향족기가 치환 (또는 상기 기 중 적어도 하나가 치환)된 것을 포함한다. 바람직하게는 상기 기가 치환될 때, 이들은 본원에서 정의된 바와 같이 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다. 상기 치환체가 화학식 1의 화합물의 필수 (이미다졸로티아디아졸) 이환(bicycle)의 부착지점에 대하여 para 및/또는 meta 위치에 위치하는 것이 바람직하다 (예를 들어, R1 및/또는 R3가 페닐을 나타내면, 바람직하게는 그 치환체들은 3- 및/또는 4-위치에 존재하고; R1 및/또는 R3가 치환된 3-피리딜을 나타내면, 그 치환체들은 5- 및/또는 6-위치에서 치환되는 것이 바람직하며; R1 및/또는 R3가 치환된 5-피리미디닐을 나타내면, 그 치환체는 바람직하게는 2-위치에 위치함). 바람직하게는, R1 및/또는 R3기에 존재하는 치환체가 직어도 하나 이상 있으며 (보다 특정적으로는, 양쪽 기 모두에 적어도 하나의 치환체가 있음), 이는 meta 또는, 바람직하게는, para 위치에 있다.
보다 바람직한 본 발명의 화합물은 다음 것들을 포함한다:
본원에서 사용되는 각각의 경우에 A1, A2, A3, 및 A4가 독립적으로 Q1 또는 Q2로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환된 C1 -6 (예를 들어, C1 -3) 알킬을 나타낸다;
본원에서 사용되는 각각의 경우에 Q1, Q2, 및 Q3 각각은 독립적으로 할로, -CN, -NO2, -N(R10a)R11a, -OR10a, -C(=Y)-R10a, -C(=Y)-OR10a, -C(=Y)N(R10a)R11a, -N(R12a)C(=Y)R11a, -N(R12a)C(=Y)OR11a, -NR12aS(O)2R10a, -S(O)2N(R10a)R11a, -S(O)2R10a, -SR10a, -S(O)R10a 또는 C1 -12 (예를 들어, C1 -6) 알킬 (=O 및 바람직하게는 E1으로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환됨)를 나타낸다;
본원에서 사용되는 각각의 경우에 R10a, R11a, 및 R12a 각각은 독립적으로 수소 또는, 또는C1 -12 알킬 (=O 및 바람직하게는 E3으로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환됨) 나타낸다; 또는
R10a, R11a, 및 R12a의 임의의 쌍(예를 들어, R10a와 R11a)이 서로 연결되어 하나 또는 그 이상의 이중결합 (예를 들어, 1 또는 2)을 함유하는 4- 내지 8-원자로 구성된 고리를 형성하고(예를 들어, 이들이 부착된 필수 질소 원자와 함께 동일한 질소 원자에 부착된 경우), 상기 고리는 2개 또는 바람직하게 하나의 이종원자 (바람직하게는 질소 및 특히 산소로부터 선정됨)를 함유할 수 있고, 상기 고리는 E5 및 =O로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다;
E1, E2, E3, E4, 및 E5 (예를 들어, E1, E2, 및 E3)는, 본원에서 사용되는 각각의 경우에, Q4 또는 =O 및, 바람직하게는 Q5로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1 -6 (예를 들어, C1 -3) 알킬을 나타낸다 (가장 바람직하게는 상기 E1 내지 E5 기는 Q4를 나타냄);
본원에서 사용되는 각각의 경우에 Q4, Q5, 및 Q6 (예를 들어, Q4) 각각은 독립적으로 할로, -CN, -NO2, -N(R20)R21, -OR20, -C(=Y)-R20, -C(=Y)-OR20, -C(=Y)N(R20)R21, -N(R22)C(=Y)R21, -N(R22)C(=Y)OR21, -NR22S(O)2R20, -S(O)2N(R20)R21, -S(O)2R20, -SR20, -S(O)R20, 또는 플루오로로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타낸다;
본원에서 사용되는 각각의 경우에, 각각의 Y는 독립적으로 =O를 나타낸다;
본원에서 사용되는 각각의 경우에 R20, R21, R22 및 R23 각각은 독립적으로 수소 또는J3 및 =O로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된C1 -3 알킬을 나타낸다; 또는
R20, R21 및 R22 (예를 들어, R20과 R21)의 임의의 쌍이 서로 연결되어 (예를 들어, 그들이 부착되는 필수 질소 원자와 함께, 동일한 질소 원자에 부착되면) 하나 또는 그 이상의 이중결합 (예를 들어, 1 또는 2)을 함유하는 4- 내지 8-원자로 구성된 고리를 형성하고, 상기 고리는 추가의 2개 또는 바람직하게 하나의 이종원자 (바람직하게는 질소 및 특히 산소로부터 선정됨)를 함유할 수 있고, 상기 고리는 J5 및 =O로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다;
본원에서 사용되는 각각의 경우에, J1, J2, J3, J4 및 J5 각각은 독립적으로 다음을 나타낸다: (i) Q7; 또는 (ii) =O 및 Q8로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 (예를 들어, C1 -3) 알킬 (보다 바람직하게는, J1, J2, J3, J4 및 J5 (예를 들어, J1 및 J2 각각) 각각이 독립적으로 Q7을 나타냄);
Q7, Q8, 및 Q9 (예를 들어, Q7) 각각은 독립적으로 -N(R50)R51, -OR50 또는, 바람직하게는, 할로 (예를 들어, 플루오로) 또는 하나 또는 그 이상의 플루오로 원자에의해 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬을 나타낸다;
각각의 Ya는 독립적으로 =O를 나타낸다;
R50, R51, R52 및 R53 각각은, 본원에서 사용되는 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 또는 플루오로로부터 선정되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 (예를 들어,C1 -3) 알킬을 나타낸다;
R60, R61 및 R62는 독립적으로 메틸 또는 수소를 나타낸다.
R1 및 R3가 독립적으로 나타낼 수 있는 바람직한 아릴 및 헤테로아릴기는 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속가졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 이다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 벤조옥사졸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로마닐, 벤조티에닐, 피리아지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인다졸릴, 벤지미다졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 테트라졸릴, 벤조티아졸릴, 및/또는 벤조디옥사닐 등을 포함한다. R1 및 R3가 독립적으로 나타낼 수 있으며 특히 바람직한 기는 선택적으로 치환된 페닐, 피리딜 (예를 들어, 3-피리딜) 및 피리미디닐 (예를 들어, 5-피리미디닐)을 포함한다.
R1 및 R3가 나타낼 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴기의 바람직한 치환체는 (적절한 경우) 다음을 포함한다:
=O (예를 들어, 시클로알킬 또는 바람직하게는 헤테로시클로알킬기인 경우);
-CN;
할로 (예를 들어, 플루오로, 클로로 또는 브로모);
C1 -4 알킬, 상기 알킬기는 고리형, 부분 고리형, 불포화 또는, 바람직하게는 선형 또는 분지형일 수 있으며 (예를 들어, C1 -4 알킬(에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸 또는 바람직하게는 n-부틸 또는 메틸), 이들 모두는 -ORz1, -N(Rz4)Rz5 (그래서, 예를 들어 -CH2-CH2-OH 또는 -CH2-CH2-N(CH3) 2 기를 형성함)및 바람직하게는 할로 ((예를 들어, 플루오로등; 이로써 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 바람직하게는 트리플루오로메틸)로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다;
아릴 (예를 들어, 페닐), 적절한 경우 (예를 들어, 알킬기의 치환체인 경우 예를 들어, 벤질기를 형성함);
-ORz1;
-C(O)Rz2;
-C(O)ORz3;
-N(Rz4)Rz5;
-S(O)2Rz6;
-S(O)2N(Rz7)Rz8;
-N(Rz9)Rz10;
여기서 Rz1 내지 Rz10는, 본원에서 사용되는 각각의 경우에, 독립적으로 H 또는 할로 (예를 들어, 플루오로), -N(Rz11)C(O)ORz12 및 -C(O)N(Rz13)Rz14로부터 선정되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1 -4 알킬 (예를 들어, 에틸, n-프로필, t-부틸, 또는 바람직하게는 n-부틸, 메틸, 또는 이소프로필)을 나타내며, 상기에서 Rz11 내지 Rz14는 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 t-부틸)을 나타내거나 Rz13 및 Rz14가 서로 연결되어 5- 또는 6-개 원자로 구성된 고리를 형성한다 (선택적으로 추가의 이종원자를 함유하여 예를 들어, 모르폴리닐기 등을 형성).
바람직한 본 발명의 화합물은 다음 것들을 포함한다:
R1은 A1으로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환된 아릴(예를 들어, 페닐) 또는 A2로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 3-피리딜 등의 피리딜)을 나타낸다;
R1이 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타내면, 그것은 바람직하게 2개 또는, 바람직하게는 1개의 이종원자 (바람직하게는 산소, 황 또는 특별히 질소로부터 선정됨)를 함유하는 선택적으로 치환된 단환식 헤테로아릴기 (예를 들어, 5- 또는 바람직하게 6-개의 원자로 구성된 단환식 헤테로아릴기)를 나타낸다;
R2는 수소 또는 메틸을 나타낸다;
R3 는 A3로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐) 또는 A4로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 3-피리딜과 같은 피리딜과 5'-피리미디닐과 같은 피리미디닐)을 나타낸다;
R3가 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타내면, 그것은 바람직하게 1개 또는 2개의 이종원자 (바람직하게는 산소, 황 또는 특별히 질소로부터 선정됨)를 함유하는 선택적으로 치환된 단환식 헤테로아릴기 (예를 들어,5- 또는 바람직하게 6-개의 원자로 구성된 단환식 헤테로아릴기)를 나타낸다;
R1 및 R3는 모두 본원에서 정의되는 바와 같이 바람직하게 치환된 방향족 (아릴 또는 헤테로아릴)기를 나타낸다;
R2 가 수소를 나타내면, R1 이 본원에서 정의되는 바와 같이 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타내는 것이 바람직하다;
A1, A2, A3 및 A4는 독립적으로 Q1을 나타낸다;
Q1, Q2, 및 Q3 (예를 들어, Q1) 각각은 독립적으로 할로 (예를 들어, 플루오로), -CN, -OR10a, -N(R10a)R11a, -C(=Y)OR10a 또는 -S(O)2R10a을 나타낸다;
R10a, R11a 및 R12a (예를 들어, R10a) 각각은 독립적으로 수소, E3로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸)을 나타낸다;
E1, E2, E3, E4, 및 E5 (예를 들어, E3)는 독립적으로 Q4를 나타낸다;
Q4, Q5, 및 Q6 (예를 들어, Q4) 각각은 독립적으로 -N(R20)R21, -C(=Y)N(R20)R21 또는 -N(R22)C(=Y)OR21을 나타낸다;
각각의 Y는 독립적으로 =S 또는, 바람직하게는 =O를 나타낸다;
R20, R21 및 R22 (예를 들어, R20 및 R21)는 독립적으로 수소 또는 바람직하게는 C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 t-부틸)을 나타낸다; 또는
R20 및 R21는, 동일한 질소 원자에 부착되면, 선택적으로 추가의 이종원자 (예를 들어, 질소, 또는 바람직하게 산소)를 함유하는 5- 또는 6-개 원자로 구성된 고리를 형성하도록 연결되어 예를 들어, 모르폴리닐기를 형성한다;
R22는 수소를 나타낸다.
바람직한 본 발명의 화합물은 다음 것들을 포함한다:
R1 은 A1으로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 피라졸릴(예를 들어, 4-피라졸릴)과 같은 5-원자로 구성된 헤테로아릴기), 인돌릴(예를 들어, 5-인돌릴 또는 2-옥소-1,2-디하이드로인돌릴)과 같은 9- 또는 10-개의 원자로 이루어진 융합 이환고리, 또는 바람직하게는 A2로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 6-개의 원자로 이루어진 헤테로아릴기 (예를 들어, 3-피리딜과 같은 피리딜)를 나타낸다;
R1이 이환식 헤테로아릴을 나타내면, 그것은 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠 고리)를 통해 본 발명의 화합물의 필수 이미다조티아디아졸에 연결된다 (상기 화학식 1 참조);
R2는 수소 또는 메틸 (바람직하게는 수소)을 나타낸다;
R3 는 A3으로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 또는 A4로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴기 (예를 들어, 피리다지닐 또는 바람직하게는 3-피리딜과 같은 피리딜, 및 5-피리미디닐과 같은 피리미디닐)를 나타낸다;
R3가 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타내면, 그것은 바람직하게 1개 또는 2개의 이종원자 (바람직하게는 산소, 황 또는 특별히 질소로부터 선정됨)를 함유하는 선택적으로 치환된 단환식 헤테로아릴기 (예를 들어, 5- 또는 바람직하게 6-개의 원자로 구성된 단환식 헤테로아릴기)를 나타낸다;
R1 및 R3는 모두, 본원에서 정의되는 바와 같이, 바람직하게 치환된 방향족 (아릴 또는 헤테로아릴)기를 나타낸다;
R2 가 수소를 나타내면, R1 이 본원에서 정의되는 바와 같이 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타내는 것이 바람직하다;
A1, A2, A3 및A4는 독립적으로 Q1을 나타내거나 (예를 들어, A1, A2 or A4) C1 -6 (예를 들어, C1 -3) 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸) 또는 헤테로시클로 알킬 (예를 들어, 6개의 원자로 구성된 헤테로시클로알킬; 이는 보통 헤테로시클로알킬기와 헤테로시클로알킬기가 부착되어 있는 아릴 또는 헤테로아릴기의 비방향족 고리에 단일 탄소원자를 통해 연결될 수 있음)을 나타내며, 이들은 둘 다 하나 또는 그 이상의 Q2 치환체에 의해 선택적으로 치환된다;
Q1, Q2, 및 Q3 (예를 들어, Q1) 각각은 독립적으로 C1 -6 (예를 들어, C1 -3) 알킬 (하나 또는 그이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환), 5- 또는 6-개 원자로 구성된 헤테로시클로알킬기(E1으로부터 선정된 하나 또는 그이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환; 이는 바람직하게 1 또는 2개의 이종원자를 함유), -SR10a, -S(O)R10a, -NR12aS(O)2R10a, -C(=Y)-N(R10a)R11a, -S(O)2N(R10a)R11a, -N(R12a)C(=Y)R11a 또는, 보다 바람직하게는, 할로 (예를 들어, 클로로 또는, 바람직하게는, 플루오로), -CN, -OR10a, -N(R10a)R11a, -C(=Y)OR10a 또는 -S(O)2R10a를 나타낸다;
Q2 는 할로 (예를 들어, 플루오로) 또는 -NR12aS(O)2R10a (예를 들어, 알킬그룹에서) 또는 C1 -6 (예를 들어, C1 -3) 알킬 (예를 들어, 메틸; 상기 알킬기는 하나 또는 그 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환됨) 또는 -C(=Y)OR10a (예를 들어, 헤테로시클로알킬기의 이종원자에서 )를 나타낸다;
R10a, R11a 및 R12a (예를 들어, R10a) 각각은 독립적으로 수소, C1 -3 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸) 또는 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 4-피페리디닐 등의 피페리디닐)을 나타내며, 후자의 두 기는 E3로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다 (바람직하게는 R10a, R11a및R1 2a 각각은 독립적으로 수소 또는E3로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬을 나타내며; 상기 E3는 플루오로 또는 -N(R20)R21 등의 본원에서 정의된 또다른 치환체일 수 있다); 또는
R10a (예를 들어, 상기 언급된 -NR12aS(O)2R10a 의 일부로서)는 E4로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 (바람직하게는 페닐 등의 아릴)을 나타낼 수 있다; 또는
R10a 및 R11a (예를 들어, -S(O)2N(R10a)R11a인 경우)는 추가의 하나의 이종원자 (예를 들어, 질소 또는 바람직하게는 산소)를 함유하는 5- 또는 바람직하게는 6-개의 원자로 구성된 고리를 형성하도록 연결되어 예를 들어 모르폴리닐기를 형성할 수 있다 (상기 고리는 하나 또는 그 이상의 E5 치환체에 의해 치환될 수 있음 (그러나 예를 들어 -S(O)2N(R10a)R11a 기 연결에 의해 형성된 고리의 경우는 바람직하게는 치환되지 않음));
R12a 는 C1 -3 알킬 또는 바람직하게는 수소를 나타낸다;
E1, E2, E3, E4, 및 E5 (예를 들어, E3) 각각은 독립적으로 C1 -6 (예를 들어, C1 -3) 알킬, 헤테로시클로알킬 (상기 후자의 두 기는 =O 및 바람직하게는 Q5로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치횐됨)을 나타내거나 E1 내지 E5 (예를 들어, E3)는 독립적으로 (및 보다 바람직하게는) Q4를 나타낸다 (상기 E4 는 바람직하게 할로 (예를 들어, 플루오로) 임);
Q4, Q5, 및 Q6 (예를 들어, Q1) 각각은 독립적으로 할로 (예를 들어, 플루오로), -C(=Y)-OR20 또는, 보다 바람직하게는, -N(R20)R21, -C(=Y)N(R20)R21 또는 -N(R22)C(=Y)OR21를 나타낸다;
각각의 Y는 독립적으로 =S 또는, 바람직하게는 =O를 나타낸다;
R20, R21 및 R22 (예를 들어, R20 및 R21)는 독립적으로 수소 또는 바람직하게는 C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 t-부틸)을 나타낸다; 또는
R20 및 R21은, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 선택적으로 추가의 이종원자 (예를 들어, 질소, 또는 바람직하게는 산소)를 함유하는 5- 또는 6-개 원자로 구성된 고리를 형성하도록 연결되어 예를 들어, 모르폴리닐기를 형성한다;
R22는 수소를 나타낸다.
언급될 수 있는 본 발명의 바람직한 화합물은 다음의 경우를 포함한다:
R1 은 아릴 또는 바람직하게는 -NR12aS(O)2R10a로 치환되고, (적합한 경우) A1 또는 A2로부터 선정된 하나 또는 그 이상의(예를 들어, R1이 피리딜을 나타낼 때 1 내지 3) 추가의 치환체로 (이미다졸티아디아졸에 대한 부착지점에 대한 meta 위치에서, 예를 들어, 3-피리딜인 경우, 5-위치에서) 선택적으로 치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 3-피리딜)을 나타낸다;
R12a 는 C1 -3 알킬 또는 바람직하게는 수소를 나타낸다;
R10a (예를 들어, 상기 언급된 -NR12aS(O)2R10a 의 일부로서)는 E4로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 (바람직하게는 페닐 등의 아릴)을 나타낸다(바람직하게는 페닐인 경우, 그 기는 바람직하게 ortho 및 para 위치에 존재하는 두 개의 E4 치환체로 치환되고, 여기서 E4 는 바람직하게는 플루오로이다);
R1이 5-위치에서 -NR12aS(O)2R10a로 치환된 피리딜 (예를 들어, 3-피리딜)을 나타내면, 바람직하게는 2- 및 4-위치는 치환되지 않고 6-위치는 A2에 의해 선택적으로 (그러나 바람직하게) 치환된다;
R1이 3-위치에서 -NR12aS(O)2R10a로 치환된 페닐을 나타내면, 바람직하게는 2, 5, 6 위치는 바람직하게는 치환되지 않고 4-위치는 A1에 의해 선택적으로 (그러나 바람직하게) 치환된다;
A1과A2는 독립적으로 Q1을 나타낸다;
Q1은 -OR10a 를 나타낸다 (여기서 R10a 는 바람직하게는 하나 또는 그 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬이며; 본 예에서 R10a 는 바람직하게 치환되지 않은 메틸을 나타낸다);
E4는 Q4를 나타낸다;
Q4 는 할로 (특히 플루오로)를 나타낸다;
R2는 수소 또는 C1 - 3알킬 (예를 들어, 메틸) (바람직하게는 수소)을 나타낸다;
R3는 6개의 원자로 구성된 단환식 헤테로아릴기를 나타내고 (여기서, 바람직하게는 질소로부터 선정된 하나 또는 두 개의 이종원자가 있으며; 예를 들어 피리다지닐 (예를 들어, 4-피리다지닐)를 형성하고; 바람직하게는 치환되지 않음); 상기 헤테로아릴기는 하나 또는 그 이상의 A4 치환체로 치환될 수 있지만 바람직하게는 치환되지 않는다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물은 이하에서 기술되는 실시예의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 이하에서 기술되는 바와 같이 당해 업자에게 잘 알려진 기법에 따라 만들어질 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 화학식 1의 화합물 제조에 대한 방법이 제공되고 상기 제조방법은 다음을 포함한다:
(i) 화학식II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응,
Figure pct00003
여기서 L1 은 아이오도, 브로모, 클로로 또는 설포네이트기 (예를 들어, -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3 또는 -OS(O)2PhMe)와 같은 적절한 이탈기(leaving group)를 나타내며 (가장 바람직하게는 L1 은 아이오도를 나타냄), R1과 R2는 이전에 정의된 바와 같다,
L2-R3 III
여기서, L2 는 -B(OH)2, -B(ORwx)2 또는 -Sn(Rwx)3 등의 적절한 기를 나타내고, 여기서 각각의 Rwx는 독립적으로 C1 -6 알킬기를 나타내거나, 또는 -B(ORwx)2의 경우 각각의 Rwx 기는 함께 연결되어 4- 내지 6-개 원자로 된 고리 기를 형성할 수 있으며 (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일 기), R3는 이전에 정의된 바와 같다 (가장 바람직하게는 L2 는 -B(ORwx)2를 나타낸다). 이 반응은 예를 들어 디옥산, 톨루엔, 에탄올, 디메틸포름아미드, 에틸렌글리콜 디메틸에테르, 물, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 디메틸아세타미드, N-메틸피롤리디논, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 (DME) 또는 이의 혼합물 등의 적절한 용매 내에서 (바람직하게는 극성 비양자성 용매가 사용됨, 예를 들어, 디옥산 또는 DME) Na2CO3, K3PO4, Cs2CO3, NaOH, KOH, K2CO3, CsF, Et3N, (i-Pr)2NEt, t-BuONa 또는 t-BuOK (또는 그 화합물) 등의 적합한 염기와 함께, CuI, Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(Ph3P)2Cl2, Pd(Ph3P)4 (예를 들어, 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀), Pd2(dba)3 또는 NiCl2 등의 금속 (또는 이의 염 또는 복합체) 및 t-Bu3P, (C6H11)3P, Ph3P, AsPh3, P(o-Tol)3, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 2,2'-비스(디-tert-부틸-포르피노)-1,1'-바이페닐, 2,2'-비스(디페닐포스핀)-1,1'-bi-나프틸, 1,1'-비스(디페닐-포스피노-페로센), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 잔트포스 등의 리간드 또는 이의 혼합물 등의 적절한 촉매 시스템이 존재하는 조건에서 수행된다. 상기 반응은 예를 들어 실온 또는 그 이상에서 수행될 수도 있다 (예를 들어, 용매 시스템의 환류 온도왁 같이 높은 온도에서). 상기 반응은 예를 들어 상승된 온도에서 (예를 들어, 135 내지 140℃와 같이 100℃ 이상에서) 마이크로파 조사 반응 조건 하에서 수행될 수도 있다. 언급될 수 있는 L2 기는 알칼리 금속기 (예를 들어, 리튬) 및 할로기를 포함하며, 상기 할로기는 마그네슘 할리드 (예를 들어, 그리그나드(Grignard) 시약)로 전환될 수 있고, 여기서 마그네슘은 "금속교환(trans-metallation)" 반응을 진행하여 아연 등과 교환될 수 있다;
(ii) 예를 들어 상기 (i) 단계 과정에 대하여 이전에 기술된 바와 같은 반응 조건하에서 화학식IV의 화합물과 화학식 V의 화합물의 반응,
Figure pct00004
여기서 L3는 L1 (예를 들어, 아이오도)에 대하여 이전에 정의된 바와 같이 적절한 이탈기를 나타내며, R2와 R3는 이전에 정의된 바와 같다,
R1-L4 V
여기서 L4는 L2 (예를 들어, 보론산)에 대하여 이전에 정의된 바와 같이 적절한 이탈기를 나타내며, R1은 이전에 정의된 바와 같다. 또한, (i) 단계와 (ii) 단계를 동일한 용기에서 수행할 수도 있으며, 예를 들어, L1 과 L3 부분은 같은 용기 내에서 R3와 R1으로 대체될 수도 있다;
(iii) Q1 내지 Q6 치환체가 있고 (Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 및/또는 Q6 치환체 존재), 상기 기는 (적절한 경우) -OR10a 또는 -OR20를 나타내고, R10a 및 R20 은 수소를 나타내지 않는 (그리고 가장 바람직하게는 본원에서 정의되는 바와 같이 선택적으로 치환된 알킬, 예를 들어, 본원에서 정의되는 바와 같이 선택적으로 치환되는 C1 -12 또는 C1 -6 알킬을 나타내는) 화학식 I의 화합물에 대하여, 당업자에게 잘 알려져 있는 반응 조건 하에서 Q1 내지 Q6 치환체가 있고, 상기 기는 (적절한 경우) -OR10a 또는 -OR20를 나타내고, R10a 및 R20 은 수소를 나타내는 화학식 I의 해당 화합물과 화학식 VI의 화합물의 반응,
Rx-L5 VI
여기서 L5는 L1 정의와 관련하여 이전에 정의된 바와 같이 적절한 이탈기를 나타내고 (예를 들어, 클로로 또는 바람직하게는 브로모), 및 Rx는 (적절한 경우) R10a 또는 R20를 나타내며, 단, 이들이 수소를 나타내지 않고 (및 바람직하게는 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 C1 -12 또는C1-6 알킬을 나타냄), 상기 반응은 선택적으로 적절한 염기(예를 들어, 수소화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 피롤리디노피리딘, 피리딘, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 트리메틸아민, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 수산화나트륨, N-에틸디이소프로필아민, N-(메틸폴리스티렌)-4-(메틸라미노)피리딘, 포타슘 비스(트리메틸실릴)-아미드, 소디움 비스(트리메틸실릴)아미드, 포타슘 tert -부톡시드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 또는 이의 혼합물) 및 적절한 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란, 피리딘, 톨루엔, 디클로로에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 트리플루오로메틸벤젠, 디옥산, 트리에틸아민, 물 또는 이의 혼합물)가 있는 조건에서, 실온 또는 그 이상 (예를 들어, 최대 40-180℃)에서 수행될 수 있다.
L1 이 할로를 나타내는 화학식 II의 화합물은 화학식 VII의 화합물과 예를 들어, 요오드, 디아이오도에탄, 디아이오도테트라클로로에탄 또는, 바람직하게 N-아이오도석시니미드와 같은 요오드화 이온 공급원, N-브로모석시니미드 및 브로민과 같은 브롬화 이온 공급원, 및 N-클로로석시니미드, 염소 및 일염화 아이오딘과 같은 염화 이온 공급원을 제공하는 친전자체인 할로겐화 이온의 공급원과의 반응에 의해 제조될 수 있다,
Figure pct00005
여기서 R1과 R2 는 이전에 정의된 바와 같다.
화학식 II의 다른 화합물은 예를 들어 본원에서 기술된 바와 같이 표준 조건에서 제조될 수도 있다. 예를 들어, L1 이 설포네이트기를 나타내는 화학식 II의 화합물 합성에 대하여, 염기의 존재하에서 (화학식 I의 화합물 제조와 관련하여 이전에 정의된 바와 같이 공정 단계 (iii)))와 같이 표준 반응 조건하에서, L1 이 -OH 를 나타내는 것을 제외한 화학식 II의 화합물과 적절한 설포닐 할라이드과의 반응.
화학식 VII의 화합물은 (예를 들어, R2가 수소 또는 메틸을 나타내는 화합물) 당업자에게 알려진 표준 조건하에서 화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다,
Figure pct00006
여기서 R1 은 이전에 정의된 바와 같으며,
Cl-CH2-C(O)-R2a IX
여기서 R2a 는 수소 또는 하나 또는 그 이상의 할로 (예를 들어, 플루오로) 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬을 나타낸다 (가장 바람직하게, R2a 는 수소 또는 메틸을 나타낸다). 예를 들어, 화학식 IX의 화합물은 이미 물 내에 존재할 수 있으므로, 상기 반응은 용매로서 물의 존재하에서, 선택적으로 알코올 (예를 들어, n-부타놀)과 같은 추가의 용매의 존재하에서, 예를 들어 실온 또는 바람직하게는 환류의 상승된 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 VIII 의 화합물은 화학식 I 의 화합물의 제조(공정단계 (ii))와 관련하여 이전에 기술된 조건과 같은 반응 조건하에서 화학식 X의 해당 화합물과 화학식 V의 화합물의 반응에 의해 제조될 수도 있다,
Figure pct00007
여기서 L1 은 바와 같이 이전에 정의된 바와 같다.
L1 이 할로를 나타내는 화학식 X의 화합물은 화학식 II의 화합물의 제조와 관련하여 이전에 기술된 것과 같은 할로겐화 이온 공급원이 존재하는 조건에서, 알코올 (예를 들어, 메탄올)과 같은 적합한 용매에서, 예를 들어 무기 약염기, 예를 들어, 중탄산나트륨과 같은 적합한 염기의 존재하에서 화학식 XI의 해당 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00008
(특정 기타 중간 화합물과 더불어) 화학식 III, V, VI, IX 및 XI 의 화합물은 시판 되거나, 문헌에서 알려져 있거나, 또는 본원에서 기술되는 공정과 동일한 공정 또는 종래 합성절차에 의해, 이용 가능한 시작 물질로부터 표준 기법에 따라 적절한 시약과 반응조건을 사용하여 얻을 수 있다. 나아가, 당업자는 화학식 I 화합물의 "-R1"부분을 도입하는 반응이 기술된다면, 화학식 I에 "-R3 "(또는 "-R2") 부분을 도입하는 유사한 반응이 실시될 수 있다는 것을 알게 될 것이다. 나아가, 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정은 예를 들어 다음과 같은 문헌에서 기술될 수 있다:
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(화학식 I의 화합물을 형성하기 위하여 채택될 수 있는 것을 포함하여) 언급될 수 있는 기타 특정 변환 단계는 다음을 포함한다:
(i) 예를 들어 적절한 환원 조건을 이용하여 카르복시산 (또는 에스테르)이 알데히드 또는 알코올이 되는, 환원반응 (예를 들어, -C(O)OH (또는 그의 에스테르)는 DIBAL 과 LiAlH4 (또는 유사한 화학선택(chemoselective) 환원제) 각각을 이용하여 -C(O)H 또는 -CH2-OH 기로 전환될 수 있다;
(ii) 상기 (i)에서 언급된 바와 같이 적절한 환원조건을 이용한, 알데히드기 (C(O)H)의 알코올기(-CH2OH)로의 환원반응;
(iii) 예를 들어 MnO2 또는 mcpba등의 적절한 산화제가 존재하는 조건에서, 예를 들어 알코올기(예를 들어, -CH2OH)를 함유하는 부분의 알데히드로의, 또는 -S-부분의 -S(O)- 또는 -S(O)2- 부분으로의 산화반응 (또는 역환원반응);
(iv) 예를 들어 소디움 시아노보로하이드라이드 또는, 바람직하게는 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드등의 화학선택성 환원제와 같은 적절한 환원제의 존재하에서 "원-팟(one-pot)" 절차와 같은 적절한 반응 조건 하에서 알데히드 및 아민의 환원성 아미노화반응. 또한, 상기 반응은 응축단계 (트리메틸 오르소포르메이트 또는 MgSO4 또는 분자체(molecular sieves)의 존재하에서) 및 이어지는 환원단계 (예를 들어, 상기에서 언급된 화학선택적 환원제와 같은 환원제 또는 NaBH4, AlH4, 등의 존재하에서의 반응)의 두 단계로 수행될 수 있고, 그 예는, 아세톤(H3C-C(O)-CH3)이 존재하는 조건에서의 응축단계 및 이어지는 소디움 시아나오보로하이드라이드와 같은 환원제가 존재하는 상태에서의 환원단계 (예를 들어, 전체적인 환원성 아미노화)에 의한 -NH2 의 -N(H)-이소프로필로의 전환;
(v) 설포닐 클로라이드와 아민의 반응에 의한 또는 아미드 결합 반응에 의한 아미드 또는 설폰아미드의 형성, 예를 들어, 카르복시산 (또는 이의 에스테르), 예를 들어 -C(O)OH (또는 이의 에스테르)으로부터의 아미드 형성은 -C(O)N(R10a)R11a 기 (여기서 R10a 및 R11a는 이전에 정의된 바와 같으며 예를 들어, 상기에서 정의된 바와 같이 서로 연결될 수 있음)로 전환될 수 있고, 상기 반응은 (예를 들어, COOH에 대하여) 적절한 결합제 (예를 들어, 1,1'-카르보닐디이미다졸, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 등)가 있는 상태에서 수행될 수 있고, 또는 에스테르의 경우 (예를 들어, -C(O)OCH3 또는 -C(O)OCH2CH3), 예를 들어 트리메틸알루미늄의 존재하에서 수행될 수도 있으며, 그렇지 않으면, -C(O)OH 기가 해당 아실 할라이드(예를 들어, -C(O)Cl, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드 등과의 처리에 의해))로 먼저 활성화될 수도 있고, 이 모든 경우, 해당 화합물은 당업자에게 알려져 있는 표준조건 하에서(예를 들어, 선택적으로 적절한 용매, 적절한 염기가 있는 및/또는 비활성 대기에서) 화학식 HN(R10a)R11a (여기서 R10a 및 R11a 는 이전에 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응하게 된다;
(vi) 예를 들어 POCl3 등의 존재하에서와 같이 탈수반응조건에서, 일차 아미드의 니트릴 기능성기로의 전환;
(vii) 친핵성 치환 (예를 들어, 방향족 친핵성 치환) 반응, 여기서 임의의 친핵체는 이탈기를 대체한다, 예를 들어 아민이 -S(O)CH3 이탈기를 대체할 수 있다;
(viii) 보론-플로라이드-디메틸 설파이드 복합체 또는 BBr3 등의 적절한 시약이 있는 상태(예를 들어, 디클르로메탄 등의 적절한 용매가 있는 상태)에서의 반응에 의해 메톡시기의 히드록시기로의 변환;
(ix) 알킬화, 아실화 또는 설포닐화 반응, 상기 반응은 (이전에 정의된 바와 같이) 염기 및 용매가 있는 상태에서 수행될 수 있다;
(x) 산이 있는 상태에서의 반응에 의한 N-Boc 보호기, 또는 실릴에테르로 보호되어 있는 히드록시기(예를 들어, tert-부틸-디메틸실릴 보호기)의 탈보호화반응과 같은 특정 탈보호화 단계는 예를 들어 플루오로화 테트라부틸암모늄(TBAF) 시약의 사용에 의한 불화 이온 공급원과의 반응에 의해 탈보호될 수 있다.
본 발명의 최종 화합물에서의 치환체 R1, R2 및 R3 (또는 예를 들어 A1, A2, A3, A4, 또는, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7, Q8 및/또는 Q9에 의해 정의되는 치환체 상의 치환체) 또는 해당 중간물질은 당업자에게 잘 알려진 방식에 의해 상기에서 기술된 공정 중 또는 후에 1회 이상 변형될 수 있다. 상기 방법의 실시예는 치환, 환원, 산화, 알킬화, 아실화, 가수분해, 에스테르화, 에테르화, 할로겐화 또는 질화 등을 포함한다. 상기 반응은 본 발명의 대칭 또는 비대칭 최종 화합물 또는 중간물질 형성 등을 가져올 수 있다. 전구기(precursor group)는 반응 순서 중 언제든지 다른 기 또는 화학식 I에서 정의된 기로 바뀔 수 있다. 예를 들어, -CO2H 가 있는 경우, 당업자는 합성 중 어느 단계에서든지 (예를 들어, 최종 단계), 해당 에스테르기가 가수분해되어 카르복시산 기능성기를 형성할 수 있다는 것을 알 수 있다.
카르복시에스테르 기능성기를 함유하고 있는 본 발명의 화합물은 카르복시에스테르 기를 카르복사미드, N-치환 카르복사미드, N,N-이중치환 카르복사미드, 카르복실산 및 그 유사물질로 전환시키는 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 다양한 유도체로 전환될 수 있다. 작업 조건은 당업자에게 널리 알려진 것이며, 이를 테면 카르복시에스테르기의 카르복사미드기로의 전환 시, 저급 알코올, 디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물 등의 적절한 용매가 있는 상태에서 암모니아 또는 수산화 암모늄과의 반응으로 구성될 수 있다; 바람직하게는 상기 반응은 약 50℃ 내지 약 100℃까지 범위의 온도에서, 메탄올/디메틸포름아미드 혼합물 내의 수산화 암모늄과 실시된다. N-치환 또는 N, N-이중치환 카르복사미드의 제조 시 유사한 작업 조건을 적용하며, 여기서 적절한 일차 또는 이차 아민이 암모니아 또는 수산화 암모늄 대신에 사용된다. 이와 마찬가지로, 카르복시에스테르기는 당업자에게 널리 알려진 염기성 또는 산성 가수분해 조건을 통해 카르복실산 유도체로 전환될 수도 있다. 나아가, 본 발명의 화합물의 아미노 유도체는 쉽게 해당 카르바메이트, 카르복사미도 또는 우레이도 유도체로 전환될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 종래의 기법 (예를 들어, 재결정화)을 사용하여 그 반응 혼합물로부터 분리될 수도 있다.
상기 및 이후 기술되는 공정에서, 중간 화합물의 기능성기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있다는 것은 당업자에게 알려져 있다.
기능성기의 보호 또는 탈보호는 상기 언급된 체계의 반응 전 또는 후에 일어날 수 있다.
보호기는 당업자에게 잘 알려진 기법 및 이후에 기술되는 기법에 따라 제거될 수도 있다. 예를 들어, 본원에서 기술되는 보호 화합물/중간물질은 표준 탈보호 기법을 사용하여 화학적으로 보호되지 않은 화합물로 전환될 수도 있다.
관여하는 화학의 유형은 그 합성을 달성하기 위한 순서뿐만 아니라 보호기의 필요성과 종류를 말해줄 것이다.
보호기의 사용은 "P rotective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)에 자세히 기술되어 있다.
의학 및 약학적 용도
본 발명의 화합물은 약품으로 지시된다. 본 발명의 보다 상세한 측면에 따르면, 제약 용도의 본 발명의 화합물이 제공된다.
의심의 여지를 피하기 위하여, 본 발명의 화합물은 그 자체로 약학적 활성을 가질 수 있지만, 본 발명의 화합물의 약학적으로 수용가능한 특정 (예를 들어, "보호된") 유도체가 존재하거나 제조될 수 있고, 상기 유도체는 상기 활성을 가지지 않을 수 있지만 비경구 또는 경구로 투여된 후 신체 내에서 대사되어 본 발명의 화합물을 형성할 수도 있다. (어느 정도의 약학적 활성을 가질 수 있는, 단, 상기 활성이 그들이 대사된 "활성" 화합물에 비하여 상당히 낮은) 상기 화합물은 따라서 본 발명의 화합물의 "전구약물(prodrugs)"로 기술할 수도 있다.
"본 발명의 화합물의 전구약물"은 경구 또는 비경구 투여 후, 미리 결정된 시간 (예를 들어, 약 1시간) 내에 실험적으로 검출 가능한 양으로 본 발명의 화합물을 형성하는 화합물을 포함하여, 이전에 정의된 바와 같다. 본 발명의 화합물의 모든 전구약물은 본 발명의 범위에 포함된다.
게다가, 본 발명의 특정 화합물은 그 자체로 약학적 활성이 없거나 최소의 활성을 가질 수 있지만 비경우 또는 경구로 투여된 후 신체 내에서 대사되어 그 자체로 약학적 활성을 가지는 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다. (어느 정도 약학적 활성을 가질 수 있지만 그 활성이 그들이 대사되어 형성되는 본 발명의 "활성" 화합물에 비하여 현저히 낮은 화합물을 포함한) 상기 화합물은 "전구약물(prodrugs)"로 기술할 수도 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 약학적 활성을 가지거나 및/또는 경구 또는 비경구 투여 후 신체 내에서 대사되어 약학적 활성을 가지는 화합물을 형성하기 때문에 유용하다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 아래에서 기술되는 검사 (예를 들어, 아래에서 기술되는 PI3Ka 억제 검사) 및/또는 당업자에게 알려진 검사에서 나타나는 바와 같이, PI3 키나아제 등의 단백질 또는 지질 키나아제를 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 상기 단백질 또는 지질 키나아제 (예를 들어, PI3K, 특히클래스 I PI3K)의 억제가 바람직하거나 및/또는 필요한 개인의 질병 치료에 유용할 수 있다.
"억제"라는 용어는 촉매 키나아제 (예를 들어, PI3K, 특히 클래스 I PI3K) 활성의 임의의 측정 가능한 감소 및/또는 억제를 의미한다. 키나아제 활성의 감소 및/또는 억제는 당업자에게 확실한 바와 같이 본 발명의 화합물을 함유하는 샘플과 본 발명의 화합물이 없는 상태에서의 동등한 샘플의 키나아제 (예를 들어, PI3K, 특히 클래스 I PI3K) 활성을 비교하여 측정할 수 있다. 측정 가능한 변화는 객관적( 예를 들어, 이후 기술되는 것과 같은 생체 외(in vitro) 또는 생체 내(in vivo ) 분석 또는 당업자에게 알려진 또 다른 적합한 분석 또는 검사로, 일부 검사 또는 표지에 의해 측정 가능함) 또는 주관적(예를 들어, 피험자가 효과 표시를 제공하거나 효과를 느낌)이다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 이후 기술되는 바와 같은 분석 또는 당업자에게 알려진 다른 적합한 분석 또는 검사에서 (또는 다른 검사) 검사했을 때, 100 μM 또는 그 이하의 농도(예를 들어, 50 μM 미만의 농도, 또는 심지어 10 μM 미만의 농도)에서 단백질 또는 지질 키나아제(예를 들어, PI3K, 특히 클래스 I PI3K) 의 50% 억제를 보여주는 것으로 나타날 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 단백질 또는 지질 키나아제 (예를 들어, 클래스 I PI3K 등의 PI3K)가 어떤 역할을 하며 그 키나아제의 (예를 들어 키나아제의 양 증가 또는 키나아제의 촉매활성 증가 등으로 인한) 전반적인 상승된 활성에 의해 특징지어지거나 그와 관련이 있는 질병의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 그러므로 본 발명의 화합물은 단백질 또는 지질 키나아제 (예를 들어, 클래스 I PI3K 등의 PI3K)와 관련된 비정상적인 세포 성장, 기능 또는 행동으로부터 발생한 질병/장애의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 상기 병태/장애는 암, 면역 장애, 심혈관 질환, 바이러스 감염 (또는 바이러스 질환), 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경학적 장애를 포함한다.
따라서 본 발명의 화합물이 치료에 유용할 수 있는 장애/병태는 암 (림프종, 고형종양, 또는 이후에 기술되는 암과 같은), 기도 폐쇄성 질환, 알레르기 질환, 염증성 질환 (천식, 알레르기 및 크론병(Chrohn's disease)과 같은), 면역억제 (이식 거부 및 자가면역 질환과 같은), 보통 장기 이식과 연관된 질환, AIDS 관련 질환 및 기타 관련 질환을 포함한다. 언급될 수 있는 (특히 세포 증식 조절에서 키나아제의 핵심 역할로 인한) 기타 관련 질환은 양성 전립선 비대, 가족성 샘종증, 폴립증, 신경-섬유종증, 건선, 뼈 장애, 죽상동맥경화증, 죽상경맥동화증과 관련된 혈관 평활근 세포 증식, 폐 섬유화, 관절염 사구체신염 및 수술 후 협착증 및 재협착증과 같은 기타 세포증식성 장애 및/또는 비-악성 질환을 포함한다. 언급될 수 있는 기타 질병 상태는 심혈관 질환, 뇌놀중, 당뇨병, 간비대, 알쯔하이머 질환, 낭성 섬유증, 호르몬관련 질환, 면역결핍 장애, 파괴성 골 장애, 감염성 질환, 세포사멸과 관련된 병태, 트롬빈 유발성 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병, 간 질환, T 세포 활성화를 포함하는 면역 병태 및 CNS 장애 등을 포함한다.
상기에서 언급된 것처럼, 본 발명의 화합물은 암의 치료에 유용할 수 있다. 보다 명확하게, 본 발명의 화합물은 다음을 포함하지만 이에 국한되지 않는 다양한 암의 치료에 유용할 수 있다: 방광, 유방, 대장, 신장, 간, 폐 (비소세포암 및 소세포폐암 포함), 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선, 피부, 편평세포 암종, 고환, 비뇨생식관, 후두, 교모세포종, 신경모세포종, 각질극세포종, 표피모양암종, 대세포암종, 비소세포폐암종, 소세포폐암종, 폐선암종, 뼈, 선종, 선암종, 여포암종, 미분화암종, 유두모양암종, 고환종, 흑색종, 육종, 방광암종, 간암종 및 담도 통행, 신장암종, 골수성 장애, 림프구성 장애, 털모양세포, 구강 및 인두 (경구), 입술, 혀, 입, 인두, 소장, 결장-직장, 대장, 직장, 뇌와 중추신경계, 호지킨 및 백혈병의 암 등 암종; 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 털모양세포 림프종 및 버키트 림프종을 포함하는 림프계열 혈액종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수형성이상증후군 및 전골수세포 백혈병을 포함하는 골수계열 혈액종양; 섬유육종 및 횡문근육종 등을 포함하는 중간엽 기원의 종양; 별아교세포종, 신경모세포종, 신경아교종 및 신경초종 등을 포함하는 중추 및 말초신경계 종양; 및 흑색종, 고환종, 기형암종, 뼈육종, 색소성 건피증, 각화극세포증, 갑상선 여포암 및 카포시 육종 등 기타 종양.
게다가, 단백질 또는 지질 키나아제 (예를 들어, 클래스 I PI3K 등의 PI3K)는 바이러스 및 기생충 증식에도 연루될 수 있다. 이들은 또한 신경변성질환의 발병기전 및 발생에도 주요 역할을 할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 신경변성 질환뿐만 아니라 바이러스 병태, 기생충 병태 치료에도 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기에서 언급된 병태의 치료 및/또는 예방적 치료 모두에 지시된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 단백질 또는 지질 키나아제 (예를 들어, 클래스 I PI3K 등의 PI3K)의 억제가 바람직하거나 및/또는 필요하다는 것과 관련이 있는 질병(예를 들어, 본원에서 언급되는 암 또는 다른 질환)의 치료 방법 (예를 들어, 단백질 또는 지질 키나아제 (예를 들어, 클래스 I PI3K 등의 PI3K)와 관련된 비정상 세포성장, 기능 또는 행동으로부터 비롯된 질환/장애의 치료 방법)이 제공되며, 상기 방법은 상기와 같은 질환을 앓고 있거나 걸리기 쉬운 환자에게, 단서 조항 없이 이전에 정의된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 치료적으로 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
“환자”는 포유류 (사람 포함) 환자를 포함한다. 따라서 상기에서 논의되는 치료 방법은 사람 또는 동물의 신체 치료를 포함할 수 있다.
"유효량"이라는 용어는 치료를 받은 환자에게 치료 효과를 나타내는 화합물의 양을 말한다. 상기 효과는 객관적(예를 들어, 몇가지 검사 또는 표지에 의해 측정가능) 또는 주관적 (예를 들어, 피험자가 표시를 하거나 효과를 느낌)일 수 있다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 수용 가능한 투여량 형태로 경구로, 정맥내로, 피하로, 구강으로, 직장으로, 피부로, 비강으로, 미세기관으로, 기관지로, 설하로, 임의의 기타 비경구 경로에 의해 또는 흡입을 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수도 있지만, 바람직하게는 경구투여용 정제, 캡슐 또는 엘릭시르, 직장 투여용 좌약, 비경구 또는 점막내 투여용 멸균액 또는 현탁액 등을 포함하여 알려진 약학 제형 방식으로 투여된다. 약학적 제형의 종류는 의도된 투여 경로 및 표준 제약실행을 고려하여 선정될 수 있다. 상기 약학적으로 수용 가능한 담체는 활성 화학물질에 대하여 화학적으로 비활성일 수 있으며 사용 조건에서 해로운 부작용이나 독성을 갖지 않을 수 있다.
상기 제형은 표준 및/또는 수용된 제약실행에 따라 제조될 수 있다. 그렇지 않으면, 적절한 제형의 제조는 당업자에 의해 일상적인 기법을 사용하거나 및/또는 표준 및/또는 수용된 제약실행에 따라 독창적이지 않은 방법으로 달성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 약학적으로 수용 가능한 보강제, 희석제 및/또는 담체와의 혼합물로 이전에 정의된 바와 같이 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 제형이 제공된다.
본 발명의 화합물(예를 들어, 유효 성분)의 효능 및 물리적 특징 등에 따라, 언급될 수 있는 약학적 제형은 유효 성분이 1 중량% 이상 (또는 10 중량% 이상, 30 중량% 이상, 또는 50 중량% 이상)이 있는 것을 포함한다. 이는 약학적 조성물의 다른 성분 (예를 들어, 보강제, 희석제 및 담체 첨가)에 대한 유효 성분의 비율이 중량으로 적어도 1:99 (또는 적어도 10:90, 적어도 30:70, 또는 적어도 50:50)이다.
제형에서 본 발명의 화합물의 양은 사용되는 화합물뿐 아니라 질환의 중증도, 및 치료를 받을 환자에 따르지만, 당업자에 의해 독창적이지 않은 방법으로 결정될 수 있다.
본 발명은 나아가 이전에 정의된 바와 같이 약학적 제형의 제조에 대한 공정을 제공하며, 상기 공정은 이전에 정의된 바와 같이 약학적으로 수용 가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 에스테르, 아미드, 용매 화합물 또는 염을 결합하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 단백질 키나아제 (예를 들어, 클래스 I PI3K 등의 PI3K)의 억제제 및/또는 암 및/또는 증식성 질환의 치료에 유용한 다른 치료제와 복합될 수도 있다. 본 발명의 화합물은 다른 요법과 복합될 수도 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 다음을 포함하는 복합 제품이 제공된다:
(A) 이전에 정의된 바와 같지만 단서 조항이 없는 본 발명의 화합물; 및
(B) 암 및/또는 증식성 질환의 치료에 유용한 다른 치료제,
여기서 화합물 (A)와 (B)의 각각은 약학적으로 수용 가능한 보강제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 제형된다.
상기 복합 제품은 다른 치료제와 함께 본 발명의 화합물을 투여하기 위하여 제공되므로, 개별 제형으로 존재할 수 있고, 여기서 이들 제형 중 적어도 하나는 본 발명의 화합물을 포함하고, 적어도 하나는 다른 치료제를 포함하고, 또는 복합된 제형으로 (예를 들어, 본 발명의 화합물과 다른 치료제를 포함하는 단일 제형으로) 존재할(제형화될) 수도 있다.
따라서, 또한 다음이 제공된다:
(1) 이전에 정의된 바와 같지만 단서 조항은 포함되지 않는 본 발명의 화합물, 암 및/또는 증식성 질환에 유용한 다른 치료제, 및 약학적으로 수용 가능한 보강제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 제형; 및
(2) 다음 성분을 포함하는 부품 키트:
(a) 약학적으로 수용 가능한 보강제, 희석제 또는 담체와의 혼합물에 이전에 정의된 바와 같지만 단서 조항은 포함되지 않는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및
(b) 약학적으로 수용 가능한 보강제, 희석제 또는 담체와의 혼합물에 암 및/또는 증식성 질환에 유용한 다른 치료제를 포함하는 약학적 제형,
상기 (a)와 (b) 성분 각각은 다른 것과 함께 투여하기에 적합한 형태로 제공된다.
본 발명은 또한 이전에 정의된 바와 같지만 단서 조항은 포함되지 않는 복합 제품의 제조를 위한 공정을 제공하며, 상기 공정은 암 및/또는 증식성 질환에 유용한 다른 치료제, 이전에 정의된 바와 같지만 단서 조항은 포함되지 않는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 에스테르, 아미드, 용매 화합물 또는 염, 및 적어도 하나 이상의 약학적으로 수용 가능한 보강제, 희석제 또는 담체를 결합하는 것을 포함한다.
"결합하는 것"에 의하여, 우리는 두 개의 성분이 서로 연합하여 투여에 적합하게 된다는 것을 의미한다.
그러므로, 두 개의 성분을 서로 "결합시킴"으로 인해 이전에 정의된 바와 같이 부품 키트의 제조에 대한 공정과 관련하여, 다음과 같이 부품 키트의 두가지 성분이 다음과 같을 수 있다는 것을 포함한다:
(i) 개별 제형으로 제공되는 경우 (예를 들어, 서로 독립적으로), 이는 서로 연합하여 복합 치료에 사용하기 위하여 연속적으로 투여되고; 또는
(ii) 서로 연합하여 복합치료에 이용하기 위한 개별 성분의 "결합 팩"으로 함께 포장되거나 또는 존재한다.
투여 경로뿐만 아니라 치료될 장애 및 환자에 따라, 본 발명의 화합물은 다양한 약학적 유효량으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 그러나, 본 발명의 맥락에서 포유류, 특히 사람에게 투여되는 용량은 합당한 시간 후 포유류에서 치료 반응에 영향을 미칠 정도로 충분해야 한다. 당업자는 정확한 용량과 조성물의 선택 및 가장 적합한 전달 요법이 특정 화합물의 효능, 치료대상 환자의 연령, 조건, 체중, 성별 및 반응과 질병의 단계/중증도 뿐만 아니라 그 중에서도 특히 제형의 약학적 특성, 치료대상 질병의 속성 및 중증도, 그리고 투여를 받을 사람의 신체 상태 및 정신적 예민함 등에 영향을 받는다는 것을 인식할 것이다.
투여는 지속적 또는 간헐적 (예를 들어, 볼루스 주사)일 수 있다. 용량은 투여 시간 및 빈도에 의해 결정될 수도 있다. 경구 또는 비경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물의 용량은 하루에 약 0.01 mg내지 약 1000 mg으로 다양할 수 있다.
임의의 경우에, 의료 시술자 또는 기타 숙련된 사람이 개별 환자에게 가장 적합하도록 일상적으로 실제 용량을 결정할 수 있을 것이다. 상기에서 언급된 용량은 평균 사례의 일례이고; 물론 보다 높거나 낮은 용량 범위가 유리한 개별 사례도 있을 수 있으며 상기 사항은 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물은 단백질 키나아제(예를 들어, 클래스 I PI3K 등의 PI3K)의 효과적인 억제제라는 장점을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 상기에서 언급된 적응증 또는 그 외에 사용하는 경우 종래 기술에서 알려진 화합물에 비하여 보다 높은 효능이 있으며, 독성은 더 적고, 더 오래 작용하여, 더 강력하고, 더 적은 부작용을 생성하고, 더 쉽게 흡수되고, 및/또는 더 나은 약동학적 특성을 가지고 (예를 들어, 더 높은 경구 생물학적 이용가능성 및/또는 더 낮은 제거율), 및/또는 다른 유용한 약학적, 물리적, 화학적 특성을 가진다는 장점이 있다.
실시예 / 생물학적 검사
PI3K 활성 분석
키나아제 활성은 DiscoveRx (#33-016)로부터 이용 가능한 시판 ADP HunterTM Plus 분석법을 사용하여 측정하였으며, 상기 분석법은 키나아제 활성의 보편적인 산물인 ADP의 축적을 측정하는 균질 분석법이다. 효소, PI3K (p110a/p85a)는 Biosciences (#07CBS-0402A)로부터 구입하였다. 상기 분석은 약간의 변형과 함께 제조사의 권장설명에 따라 이루어졌다. 주로 키나아제 완충액은 50 mM HEPES, pH 7.5, 3 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 1 mM EGTA, 0.04% CHAPS, 2 mM TCEP 및 0.01 mg/ml BGG로 대체되었다. 적정 실험에서 PI3K를 측정하여 억제 분석을 위한 최적 단백질 농도를 결정하였다. ETP-화합물의 IC50을 계산하기 위하여, 고정 농도(2.5 mg/mL)의 효소에 화합물의 1:5 연속 희석액을 가했다. 이 효소를 억제제 및 30 mM PIP2 기질(P9763, Sigma)과 5분간 사전반응시킨 후 최종 50 mM 농도가 되도록 ATP를 추가하였다. 25℃에서 1시간 동안 반응을 실행했다. 이후 시약 A와 B를 그 웰에 추가하고 그 배양접시를 37℃에서 30분간 배양하였다. Victor instrument (Perkin Elmer)에서 권장 설정으로 (여기 및 방사 파장 544 및 580 nm) 플루오로 수치를 측정하였다. 값들을 각 효소(예를 들어, 화합물 없이 100% PI3키아나제 활성)에 포함된 대조 활성에 대하여 표준화하였다. 이들 값으로 억제제 농도에 대한 그래프를 그리고, Graphad 소프트웨어를 사용하여 S자형 용량-반응 곡선에 맞추었다.
실시예
상기에서 주어진 화합물 이름은 MDL ISIS/DRAW 2.5 SP 2, Autonom 2000으로 생성되었다.
다음 실시예가 본 발명을 예증한다.
일반적인 실험 조건
5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민은 WO2008/138834에서 기술된 절차에 따라 합성되었다.
HPLC-MS 분석은 이온화용 ESI+ (또는 API 2000) 및 분리용의 다른 브랜드의 RP-C18 컬럼을 이용하여 Agilent 1100 시리즈에서 실시되었다. 최종 화합물의 분석은 유속 0.8 mL/min 과 8분 내 B의 5% - 100% 농도구배 (B= ACN + 0.1% 포름산; A= H2O+ 0.1% 포름산)에서 Gemini NX C18 컬럼 (100 x 2.0 mm, 5um)을 이용하여 또는 기재된 바와 같이 수행되었다. 계산된 분자량은 동위원소 평균이며 “얻은 질량(found mass)"는 LC-MS에 의해 검출되는 가장 풍부한 동위원소이다.
1H NMR 분광은 Bruker Avance II 300 분광계 (300 MHz)에서 기록되었으며 내부적으로 잔여 용매 피크에 참조되었다. 1H NMR 에 대한 분광 데이터는 다음과 같은 종래 형식으로 보고된다: 화학적 이동 (δppm), 다중도 (s=일중항, d=이중항, t=삼중항, q=사중항, hp=칠중항, m=다중항, br=넓음), 결합 상수(Hz), 적분.
약어: 이후로, "DCM"이라는 용어는 디클로로메탄을 의미하고, "CHCl3 "는 클로로포름, "MeOH"는 메탄올, "EtOH"는 에탄올, "EtOAc"는 에틸 아세테이트, "THF"는 테트라하이드로푸란, "ACN"은 아세토니트릴, "DMF"는 디메틸포름아미드, "DME"는 디메톡시에탄, "DMSO"는 디메틸설폭시드, "Et2O"는 디에틸 에테르, "Hex"는 헥산, "EtOAc"는 에틸 아세테이트, "BA/BE"는 보론산/에스테르, "Pd(Ph3P)2Cl2"는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), "Pd(dppf)Cl2.DCM"는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로세네팔라듐(II) 디클로라이드, 디클로로메탄 복합체, "NIS"는 N-아이오도석시니미드, "Na2SO4"는 디소디움 설페이트, "MgSO4"는 마그네슘 설페이트, "K2CO3"는 탄산 이칼륨, "Na2CO3"는 디소디움 카보네이트, "NaHCO3"는 탄산수소나트륨, "sat."는 포화됨, "aq."는 수용액, "HPLC"는 고성능액체크로마토그래피, "t R "는 정체시간, "MS"는 질량분광측정법, "TLC"는 박층크로마토그래피, "Rf"는 지연계수, "g"는 그램(s), "mmol"은 는 밀리몰, "eq"는 당량, "mL"은 밀리리터, "min"는 분, "h"는 시간, "RT"는 실온을 의미한다.
중간물질 A
2- 브로모 -6- 메틸 - 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
물 내의 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (1 g, 5.55 mmol, 1 eq)과 클로로아세톤 (1.327 mL, 16.665 mmol, 3 eq)을 환류 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 클로로아세톤 (1.106 mL, 13.887 mmol, 2.5 eq)을 더 넣고 주말 동안 계속해서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 식히고, NaHCO3 (sat. sol., 43 mL)에 부어 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조(MgSO4), 여과, 농축되면 짙은 갈색의 잔여물을 얻었고, 이는 플래시 크로마토그래피(SiO2, DCM)에 의해 정제되어 원하는 산물 (흰식 고체,, 0.613 g, 50%)을 수득하였다. HPLC-MS (0.5 mL로 4분 내에 10-95% B + 2 min 100% B, 유속 0.7 mL/min): t R = 4.81 min, [M+H]+ m/z 217.9; 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.47 (s, 1H), 2.32 (s, 3H).
중간물질 B
2-(3,4- 디메톡시페닐 )-6- 메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
DME (3 mL) 내의 2-브로모-6-메틸-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.550 g, 2.522 mmol, 1 eq), 3,4-디메톡시페닐보론산 (0.551 g, 3.026 mmol, 1.2 eq) 그리고 Pd(dppf)Cl2.DCM (0.209 g. 0.252 mmol, 0.1 eq) 혼합물에, K2CO3 (1 mL, sat.aq)를 가하였다. 이 혼합물을 마이크로파 오븐에서 가열 (130 ℃, 1h), 실온으로 냉각, DCM으로 희석, 물로 세척, 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔여물 (황색 고체, 0.720 g)를 자동화된 플래시 크로마토그래피 (SiO2, DCM / 0-40% MeOH)로 정제하여 원하는 산물 (황색 고체, 0.347 g, 50 %)을 수득하엿다. HPLC-MS (0.5 mL로 4분 내 10-95% B + 2 min 100% B, 유속 0.8 mL/min, 50℃ ): t R = 3.77 min, [M+H]+ m/z 276.1.
중간물질 C
2-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-5- 아이오도 -6- 메틸 - 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.346 g, 1.257 mmol)을 DCM (4.2 mL)녹이고 NIS (0.283 mg, 1.257 mmol)를 추가했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, sat. aq. 티오설페이트로 쿠엔ㅊ칭(quench)하고 DCM으로 추출했다. 유기물층을 결합시키고, 이를 sat. aq. NH4Cl로 세척한 후 건조(MgSO4), 여과 및 농축했다. 잔여물을 Et2O에 부유시키고, 고체를 여과하고, Et2O로 세척한 후 진공조건에서 건조시켜 원하는 산물을 수득하였다 (갈색 고체 (0.295 g, 58 %). TLC (시클로헥산/EtOAc 1:1)Rf 0.46; HPLC-MS (0.5 mL로 4분 내 10-95% B + 2 min 100% B, 유속 0.8 mL/min, 50℃): t R = 4.53 min, [M+H]+ m/z 402.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ/ppm 7.37 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.3, 1H), 6.86 (d, J = 8.3, 1H), 3.91 (d, J = 14.3, 6H), 2.31 (s, 3H).
실시예 1
2-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-5-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐 - 페닐 )-6- 메틸 - 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
디옥산 (1.8 mL) 내의 2-(3,4-디메톡시-페닐)-5-아이오도-6-메틸-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 현탁액에, 3-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐보론산(0.047 g, 0.217 mmol, 2.5 eq), Pd(Ph3P)2Cl2 (0.006 g, 0.0087 mmol, 0.1 eq), 탄산칼륨 (0.06 g, 0.435 mmol, 5 eq) 및 물(0.8 mL)을 추가했다. 반응혼합물에 MW 조사를 한후 (120℃, 35 min, 200 W), 실온으로 식히고 농축했다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM 내에 0-0.5% MeOH)로 정제하였다. 산물 분획에서 유성 잔여물을 얻었으며 이는 Et2O과 함께 분쇄하여 추가 정제 후 연한 황색 고체(0.02 g)를 얻었고, 예비 HPLC에 의해 순수한 산물(0.010 g, 25%)을 얻었다. HPLC-MS: (8분 내 50-100% B, 0.6 mL/min): t R = 2.41 min, [M+H]+ m/z 448.1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ/ppm 8.03 (dd, J = 8.3, 7.7, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 2H), 7.39 (dt, J = 3.4, 2.0, 2H), 6.94 (d, J = 8.2, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).
실시예 2
5-[2-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-6- 메틸 - 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -5-일]-피리딘-2- 카보니트릴
DME (4 mL) 와 물(0.1 mL) 내의 2-(3,4-디메톡시-페닐)-5-아이오도-6-메틸-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.125 g, 0.312 mmol, 1 eq), 2-시아노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (0.095 g, 0.414 mmol, 1.33 eq), Pd(dppf)Cl2.DCM (0.008 g, 0.009 mmol, 0.03 eq) 및 탄산 세슘 (0.305 g, 0.935 mmol, 3 eq) 혼합물을 마이크로파 오븐으로 가열하고 (45 min, 130℃), 실온으로 식힌 후, 물로 희석하고, EtOAc로 추출한 후, 염수로 세척하였다. 유기물층을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축한 후 잔여물은 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산 내에 0-100% DCM, 이후 DCM 내에 0-3% MeOH) 산물 분획을 농축하여 고체를 얻어내고 이를 예비 HPLC을 정제하여 순수한 산물 (0.002 g, 2% 수율)을 얻었다. HPLC-MS: (8분 내 8분 내 5-100% B, 0.8 mL/min): t R = 5.52 min, [M+H]+ m/z 378.1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d/ppm 9.16 (d, J = 1.5, 1H), 8.18 (dd, J = 8.4, 2.2, 1H), 7.82 - 7.67 (m, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.4, 0H), 3.91 (s, 3　H), 3.89 (s, 3　H), 2.54 (s, 1H).
실시예 3
5-[2-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-6- 메틸 - 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -5-일]-3- 트리플루오로메틸 -피리딘-2- 일아민
DME (4 mL) 와 물(0.1 mL) 내의 2-(3,4-디메톡시-페닐)-5-아이오도-6-메틸-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.125 g, 0.312 mmol, 1 eq), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (0.119 g, 0.414 mmol, 1.33 eq), Pd(dppf)Cl2.DCM (0.008 g, 0.009 mmol, 0.03 eq) 및 탄산 세슘 (0.305 g, 0.935 mmol, 3 eq) 혼합물을 마이크로파 오븐으로 가열하고 (45 min, 130℃), 실온으로 식힌 후, 물로 희석하고, EtOAc로 추출한 후, 염수로 세척하였다. 유기물층을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축한 후 잔여물은 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산 내에 0-100% DCM). 산물 분획을 농축하고 Et2O과 함께 분쇄하여, 고체를 여과하고 건조시켜 원하는 산물을 얻었다 (고체, 0.070 g, 52 %). HPLC-MS: (8분 내 50-100% B, 0.8 mL/min): t R = 1.11 min, [M+H]+ m/z 436.0. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d/ppm 8.62 (d, J = 1.6, 1H), 8.22 (d, J = 1.6, 0H), 7.44 (d, J = 2.2, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 2.2, 1H), 6.96 (d, J = 8.5, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.53 (s, 1H).
실시예 4
2-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-6- 메틸 --5-피리딘-3-일- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
DME (1.7 mL) 내의 2-(3,4-디메톡시-페닐)-5-아이오도-6-메틸-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.070 g, 0.174 mmol), 피리딘-3-보론산 (0.026 g, 0.209 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (0.014 g. 0.017 mmol) 및 탄산칼슘 (0.5 mL, sat.aq) 혼합물은 150℃ 마이크로파 오븐에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 전환이 불완전했기 때문에, 1.2 eq의 피리딘-3-보론산과 0.1 eq의 Pd(dppf)Cl2 DCM 을 더 넣고, 그 혼합물을 150℃ 마이크로파 오븐에서 7시간 동안 더 가열했다. 상기 반응 혼합물을 식히고, DCM으로 희석하고, 물로 세척한 후, 건조(Na2SO4) 및 농축시켰다. 황색 고체(0.055 g)가 얻어졌으며 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산/0-60% EtOAc) 원하는 산물을 얻었다 (흰색 결정, 0.042 g, 39 %). HPLC-MS: (8분 내 5-100% B, 0.8 mL/min, 50℃): t R = 4.09 min, [M+H]+ m/z 353.1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ/ppm 9.00 (d, J = 2.2, 1H), 8.53 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.00 (dd, J = 8.0, 1.8, 1H), 7.48 - 7.29 (m, 3H), 6.88 (d, J = 9.0, 1H), 3.90 (d, J = 5.0, 7H), 2.50 (s, 3H).
실시예 5
2-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-5-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-6- 메틸 - 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
DME (2.5 mL) 내의 2-(3,4-메톡시-페닐)-5-아이오도-6-메틸-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.10 g, 0.249 mmol), 2-메톡시-5-피리딘보론산 (0.046 g, 0.299mmol), Pd(dppf)Cl2 DCM (0.021 g. 0.025 mmol) 및 탄산칼륨 (0.7 mL, sat.aq) 혼합물을 밀봉한 튜브에 넣고 130℃ 에서 5시간 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 식히고, DCM으로 희석하고, 물로 세척한 후, 건조(Na2SO4) 및 농축시켰다. 황색 고체(0.120 g)가 얻어졌으며 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(DCM/0-40% MeOH) 갈색 고체를 얻었다 (0.080 g). 이차 크로마토그래피 (SiO2, 시클로헥산/0-60% EtOAc)로 순수한 산물 (흰색 고체, 0.056 g, 59%)를 수득하였다. TLC (SiO2, 시클로헥산/EtOAc 1:2) Rf= 0.19; HPLC-MS: (8분 내 5-100% B, 0.8 mL/min, 50℃): t R = 5.58 min, [M+H]+ m/z 383.1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d/ppm 8.48 (d, J = 2.1, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 2.4, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 2H), 6.88 (dt, J = 17.3, 8.7, 2H), 4.01 - 3.80 (m, 9H), 2.52 - 2.31 (m, 3H).
실시예 6
2.5- 비스 (3,4- 디메톡시 - 페닐 )-6- 메틸 - 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
DME (1.7 mL) 내의 2-(3,4-디메톡시-페닐)-5-아이오도-6-메틸-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.070 g, 0.174 mmol), 3.4-디메톡시페닐보론산 (0.038 g, 0.209 mmol), Pd(dppf)Cl2 DCM (0.014 g. 0.017 mmol) 및 탄산칼륨 (0.5 mL, sat.aq) 혼합물을 밀봉한 튜브에 넣고 150℃ 마이크로파 오븐에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 식히고, DCM으로 희석하고, 물로 세척한 후, 건조(Na2SO4) 및 농축시켰다. 황색 고체(0.054 g)가 얻어졌으며 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(시클로헥산/0-60% EtOAc) 원하는 산물을 얻었다 (흰색 결정, 0.030 g, 42 %). TLC (SiO2, 시클로헥산/EtOAc 1:2) Rf= 0.20; HPLC-MS: (8분 내 5-100% B, 0.8 mL/min, 50℃): t R = 5.47 min, [M+H]+ m/z 412.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d/ppm 7.32 (dd, J = 7.9, 5.6, 3H), 6.91 (dd, J = 23.2, 8.3, 2H), 3.94 3.81 (m, 13H), 2.47 (s, 3H).
실시예 7
5-[2-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-6- 메틸 - 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -5-일]-피리미딘-2- 일아민
물 (0.3 mL)과 디옥산 (2.2 mL) 내의 2-(3,4-디메톡시-페닐)-5-아이오도-6-메틸-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.041 g, 0.102 mmol, 1 eq), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민 (0.056 g, 0.255 mmol, 2.5 eq), Pd(Ph3P)2Cl2 (0.007 g, 0.0102 mmol, 0.1 eq) 및 탄산칼륨 (0.07 g, 0.51 mmol, 5 eq) 혼합물에 MW 조사 (120℃, 35 min, 200W)를 실시했다. 용매를 증발시키고, 획득한 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM 내에 0-3% MeOH)과 예비 HPLC (RP-C18, ACN/물)에 의해 정제하여 원하는 산물을 얻었다 (0.012 g). HPLC-MS: (8분 내 5-100% B, 0.8 mL/min, 50℃): t R = 4.08 min, [M+H]+ m/z 369.1
실시예 8
5-[2-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-6- 메틸 - 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -5-일]-피리딘-2-올
25% HCl (0.75 mL) 내의 2-(3,4-디메톡시-페닐)-5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-6-메틸-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.028 g, 0.073 mmol, 1 eq) 용액에 마이크로파조사 (95℃, 2 h, 200 W)를 실시했다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 식히고, NaHCO3 (sat. sol) 중화한 후, EtOA과 그 이후 CH2Cl2/MeOH (9:1)로 추출했다. 유기용매 층을 건조 (MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 이 미정제 추출물 (0.007 g)을 예비 HPLC (RP-C18, ACN / 물)로 정제하여 원하는 산물을 얻었다 (황색을 띠는 고체, 0.005 g, 19 %). HPLC-MS: (8분 내 5-100% B, 0.8 mL/min, 50℃): t R = 3.94 min, [M+H]+ m/z 369.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ/ppm 12.94 (s, 2H), 7.82 (dd, J = 9.5, 2.5, 1H), 7.72 (d, J = 2.2, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 2.0, 1H), 7.30 (d, J = 2.0, 1H), 6.88 (d, J = 8.4, 1H), 6.69 (d, J = 9.5, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
중간물질 D
2- 메톡시 -4-(6- 메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -2-일)페놀
디옥산 (30 mL) 내의 2-브로모-6-메틸-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (1.53 g, 7.02 mmol, 1 eq) 용액에, 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (1.76 g, 7.02 mmol, 1 eq)을 넣은 후, 2M aq.Na2CO3 (15 mL, 30 mmol, 4.3 eq)을 추가했다. 이 현탁액의 가스를 제거하고(N2, 15 min) 아르곤 벌룬을 장착했다. Pd(Ph3P)2Cl2 (1.23 g, 1.75 mmol, 0.25 eq)를 빠르게 첨가하고 반응 플라스크는 예열한 수조 (115℃)에 넣었다. 환류 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물은 실온으로 식히고 농축했다. 잔여물을 물에 넣고 DCM으로 추출하고; 유기용매 층을 물로 세척, 건조 및 농축하여 추가의 정제과정 없이 다음 단계에서 사용되는 미정제 산물인 2-메톡시-4-(6-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)페놀 (갈색 고체, 3 g) 를 얻었다. HPLC-MS (4분 내 10-95% B + 2 min 100% B, 유속 0.5 mL/min, 50℃): t R = 3.27 min, [M+H]+ m/z 262.0
중간물질 E
4-(5- 아이오도 -6- 메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -2-일)-2- 메톡시페놀
전 단계에서 얻은 미정제 물질을 건조 DMF (25 mL)에 녹이고, NIS (1.7 g, 7.7 mmol, 1.1 eq) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 후 농축했다. 잔여물을 aq. 티오황산 나트률을 함유하는 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기용매 층을 분리, 건조 (MgSO4), 및 농축하여 검은색 오일을 수득하고 이를 Et2O과 분쇄했다. 고체를 여과하여 진공상태에서 건조하고 원하는 산물을 옅은 갈색 고체 ((0.73 g)로 얻었다. HPLC-MS (4분 내 10-95% B + 2 min 100% B, 유속 0.5 mL/min, 50℃): t R = 3.99 min (50 % 순도), [M+H]+ m/z 387.9.
중간물질 F
4-(5-(6-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-6- 메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -2-일)-2-메 톡시페 놀
DME (20 mL)와 물(4 mL) 내의 6-(3,4-디메톡시-페닐)-3-아이오도-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (이전 단계로부터 얻은 미정제 물질, 0.72 g, 1.8 mmol, 1.0 eq), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-yl)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (0.70g, 2.42 mmol, 1.3 eq), Pd(dppf)Cl2.DCM (0.31 g, 0.37 mmol, 0.20 eq) 및 Cs2CO3 (1.80 g, 5.59 mmol, 3.0 eq) 혼합물의 가스를 제거하고 (Ar), Ar 하의 상태를 유지하면서 환류 응축기를 장착한 목이 두개인 둥근바닥 플라스크에서 가열하였다. 일단 전환이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 식히고 NH4Cl 수용성 포화 용액을 첨가하여 pH를 7로 적정하였다. 용매를 증발시키고 물에서 잔여물을 집어 올려 DCM (3x)로 추출했다. 결합된 유기층은 건조 (MgSO4), 여과 및 진공상태에서 농축시켰다. 이 미정제물 (0.9 g)을 실리카에 흡수시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, DCM/MeOH) 원하는 산물을 수득하였다 (갈색 고체, 0.143 g, 0.34 mmol, 5 % 수율, 3 단계). 소량을 예비 HPLC (RP-C18, ACN/물)로 더 정제하고 Et2O과 함께 분쇄하였다. HPLC-MS: (4분 내 10-95% B, 0.5 mL/min + 2min 100%B, 0.8mL/min): t R = 3.99 min, [M+H]+ m/z 422.1; 1HNMR (300 MHz, MeOD) δ/ppm 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.42 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.51-7.39 (m, 2H), 4.07-3.93 (m, 4H), 2.40-2.25 (m, 3H).
실시예 9
tert -부틸 2-(4-(5-(6-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-6- 메틸이미다조 -[2,1-b][1,3,4] 티아디아졸 -2-일)-2- 메톡시페녹시 ) 에틸카바메이트
건조 DMF (0.8 mL) 내의 4-(5-(6-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-6-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-메톡시페놀 (0.030 g, 0.07 mmol, 1 eq) 용액에, tert-부틸 2-브로모에틸카바메이트 (0.020 g, 0.09 mmol, 1.25 eq)와 K2CO3 (0.01 g, 0.09 mmol, 1.25 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 105℃에서 2시간 동안 교반하고 실온으로 식혔다. 용매를 증발시키고 건조 잔여물을 DCM에서 집어 물로 세척하고 (2 x 1 mL), 건조 (Mg SO4), 여과 및 건조상태로 농축하였다. 예비 HPLC (RP-C18, ACN/물)에 의한 정제로 원하는 산물을 얻었다 (0.006 g, 15 %). HPLC-MS: (50-100% B in 8 min, 0.8 mL/min): t R = 1.75 min, [M+H]+ m/z 565; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d/ppm 8.42 (d, J = 1.7, 1H), 7.95 (d, J = 1.8, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (t, J = 2.5, 1H), 7.32 (t, J = 4.5, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.48 - 3.43 (m, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 3H), 2.19 - 2.07 (m, 8H), 1.98 (s, 3H).
실시예 10
2-(4-(5-(6-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-6- 메틸이미다조 -[2,1-b][1,3,4] 티아디아졸 -2-일)-2- 메톡시페녹시 ))-N,N- 디메틸아세트아미드
건조 DMF (1 mL) 내의 4-(5-(6-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-6-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-메톡시페놀 (0.042 g, 0.1 mmol, 1 eq) 용액에, 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 (0.016 g, 0.13 mmol, 1.25 eq)와 K2CO3 (0.018g, 0.13 mmol, 1.25 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 105℃에서 1시간 동안 교반하고 실온으로 식혔다. 용매를 증발시키고 건조 잔여물을 DCM에서 집어 물로 세척하고 (2 x 1 mL), 건조 (Mg SO4), 여과 및 건조상태로 농축하였다. 예비 HPLC (RP-C18, ACN/물)로 정제하고 Et2O과 함께 분쇄하여 원하는 산물을 얻었다. HPLC-MS: (8분 내 5-100% B, 0.8 mL/min): t R = 4.68 min, [M+H]+ m/z 507.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.41 (d, J = 1.7, 1H), 7.95 (d, J = 1.8, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (d, J = 2.1, 1H), 7.29 (d, J = 2.1, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 2H), 4.57 (d, J = 9.2, 2H), 4.03 - 3.90 (m, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.37 (d, J = 0.6, 3H).
실시예 11
5-(2-(4-(2- 모르폴리노에톡시 )-3- 메톡시페닐 )-6- 메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -5-일)-3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-아민
건조 DMF (1 mL) 내의 4-(5-(6-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-6-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-메톡시페놀 (0.042 g, 0.1 mmol, 1 eq) 용액에, 4-(2-클로로에틸)모르폴린 염화수소 (0.024 g, 0.13 mmol, 1.25 eq), iPr2EtN (0.021 mL, 0.13 mmol, 1.3 eq)과 K2CO3 (0.018g, 0.13 mmol, 1.25 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 105℃에서 1시간 동안 교반하고 실온으로 식혔다. 용매를 증발시키고 건조 잔여물을 DCM에서 집어 물로 세척하고 (2 x 1 mL), 건조 (Mg SO4), 여과 및 건조상태로 농축하였다. 프리팩 카트리지를 사용한 역상(reversed-phase) 크로마토그래피 (RP-C18, ACN/물) 와 그 후 예비 HPLC 정제로 원하는 산물을 얻었다. HPLC-MS: (8분 내 5-100% B, 0.6 mL/min): t R = 3.3 min, [M+H]+ m/z 534.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ/ppm 8.44 (d, J = 1.7, 1H), 7.98 (d, J = 1.8, 1H), 7.49 (d, J = 0.8, 1H), 7.41 (d, J = 2.0, 1H), 7.31 (d, J = 2.1, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 6H), 3.69 - 3.59 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 2.62 - 2.51 (m, 3H), 2.38 (dd, J = 9.0, 2.7, 7H).
중간물질 G
2- 브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
H2O (1.5 L) 내의 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (60 g, 0.33 mol) 현탁액에 클로로아세트알데히드 (물 에서 50% wt, 64.5 mL, 0.50 mol) 용액을 추가하고, 그 혼합물을 환류 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 클로로아세트알데히드 (20.6 mL, 0.5 eq)의 두 번째 부분을 넣고 하루밤 동안 계속해서 교반했다. 출발 물질을 완전히 소비하고 반응 화합물을 실온으로 식혔다. 이 고체를 여과로 제거하고 물로 세척했다. NaHCO3 포화 수용액으로 모액을 중화시키고 DCM (2x 1L)으로 추출했다. 유리용매 층을 염수로 세척(2x 600mL)한 후 진공상태에서 건조 및 증발시켰다. 얻어진 갈색 잔여물을 MeOH 및 MTBE (1:1, 70mL)와 함께 분쇄하여 옅은 황색의 고체로 원하는 산물을 얻어내었다. 모액은 크로마토그래피 ((SiO2, DCM)로 정제하여 더 많은 산물을 수득하였다. 연합 수율: 9.4 g (14 %). MS (ESI+): m/z=204 [M+H]+; 1H-NMR(CDCl3): 7.36 (d, 1H); 7.56 (d, 1H).
중간물질 H
2- 브로모 -5- 아이오도이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
건조 DMF (50 mL) 내의 2-브로모-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (3.0 g, 14.7 mmol, 1 eq) 용액에 NIS (3.83 g, 16.2 mmol, 1.1 eq)를 추가하였다. 그 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 aq.Na2S2O3 (10%)에 붓고 EtOAc로 희석하였다. 유기용매 층을 물로 세척, 건조, 농축하여 원하는 산물을 얻어냈다 (옅은 갈색 고체; 4.34 g, yield 89%). 1H (300 MHz, CDCl3): δ/ppm 7.29 (1H, s).
중간물질 I
4-[2- 메톡시 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)- 페녹시 ]-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸에스테르
무수 THF (8 mL) 내의 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (0.8 g, 3.2 mmol, 1 eq), 1-boc-4-히드록시피페리딘 (0.97 g, 4.8 mmol, 1.5 eq) 및 트리페닐포스핀 (1.26 g, 4.8 mmol, 1.5 eq) 용액에 0℃에서 DIAD (0.94 mL, 4.8 mmol, 1.5 eq)를 적가하였다. 그 용액을 실온에서 45시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 결과로 얻은 연한 주황색의 유성 잔여물을 20% AcOEt/c-헥산으로 처리하여 흰색 결정 (PPh3O)을 얻은 후, 여과 및 동일 혼합물로 세척했다. 여과물을 증발시켜 유성 잔여물을 얻은 후, 이에 c-헥산과 AcOEt 몇 방울을 처리하여 여과로 제거되는 흰색 침전물과 그 자리에서 고체화되는 유성 잔여물을 얻었다. 미정제 산물 (일부의 c-헥산을 함유하는 1.93 g)을 이후의 단계에서와 같이 사용하였다. 컬럼 크로마토그래피 (Isolute Flash Si II 컬럼, 25 g 실리카겔, c-헥산 내의 0-8% AcOEt)로 잔여물을 정제하여 순수한 원하는 산물 (0.991 g)을 얻었다. HPLC-MS (0.5 mL로 4분 내 10-95% B + 2 min 100% B, 유속 0.8 mL/min, 50℃): t R = 5.10 min, [M+H]+ m/z 334.3.
중간물질 J
4-[4-(5- 아이오도 - 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -2-일)- 메톡시 - 페녹시 ]-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸에스테르
1,4-디옥산 (13 mL) 내의 2-브로모-5-아이오도이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.262 g, 0.794 mmol, 1 eq) 용액에, 4-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (0.413 g, 0.953 mmol, 1.2 eq), Cs2CO3 (0.517 g, 1.588 mmol, 2 eq), 디클로로비스(트리페닐포르핀)팔라듐(II) (0.056 g, 0.079 mmol, 0.1 eq)과 물 (6 ml)을 첨가하였다. 결과로 얻은 혼합물을 115℃ 에서 하룻밤 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 미정제물을 Isolute Flash Si II 컬럼 (25 g 실리카겔, c-헥산 내의10%-21% EtOAc)으로 정제하여 원하는 산물 (0.21 g)을 얻었다. HPLC-MS (0.5 mL로 4분 내 10-95% B + 2 min 100% B, 유속 0.8 mL/min, 50℃): t R = 4.98 min, [M+H]+ m/z 557.1.
중간물질 K
4-{4-[5-(6-아미노-5- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -2-일]-2- 메톡시 - 페녹시 }-피페리딘-1-카르복시산 tert -부틸 에스테르
4-[4-(5-아이오도-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-메톡시-페녹시]-피페리딘-1-카르복기 산 tert-부틸 에스테르 (94 mg, 0.169 mmol, 1 eq), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (73 mg, 0.253 mmol, 1.5 eq), 1,4-디옥산 (5 ml), K2CO3 (70 mg, 0.507 mmol, 3 eq), H20 (2 ml)과 Pd(PPh3)2Cl2 (12 mg, 0.0169 mmol, 0.1 eq) 혼합물에 마이크로파 조사 (120℃, 30 min)로 가열을 실시했다. 용매를 제거하고 잔여물을 H2O과 EtOAc에 분배했다. 유기용매 층을 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 Isolute Flash Si II 컬럼 (c-헥산 내의 10-25% EtOAc 및 DCM 내의 20% MeOH)과 HPLC-prep 으로 정제하여 원하는 산물 (7 mg)을 황색 고체로 얻었다. 수용액 층은 MeOH/DCM 1:9로 더 추출하여, 유기용매 층을 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 MeOH/DMSO과 함께 분쇄하고, CH3CN로 여과 및 세척하여 원하는 산물 (18 mg, 전체 수율: 25%)를 얻었다. HPLC-MS (min0.8 mL로 8분 내 5-100% B): t R = 2.95 min, [M+H]+ m/z 591.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.67 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
실시예 12
5-[2-[3- 메톡시 -4-(피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -5-일]-3- 트리플루오로메틸 -피리딘-2- 일아민
4-{4-[5-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일]-2-메톡시-페녹시}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (23 mg; 0.039 mmol; 1 eq)를 무수 DCM (3 ml)에 현탁시키고 1,4-디옥산 (0.097 ml, 0.39 mmol, 10 eq)의 4M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하루밤 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔여물은 DCM(x3)과 공동증발시켰다. 잔여물을 CH3CN에서 분쇄한 후 여과하여 원하는 산물을 HCl 염(19 mg, 92%)으로 얻었다. HPLC-MS (min0.8 mL로 8분 내 5-100% B): t R = 3.25 min, [M+H]+ m/z 491.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.10 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).
중간물질 L
4-{2- 메톡시 -4-[5-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -2-일]-2- 페녹시 }-피페리딘-1-카르복시산 tert -부틸 에스테르
4-[4-(5-아이오도-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-메톡시-페녹시]-피페리딘-1-카르복기 산 tert-부틸 에스테르 (94 mg, 0.169 mmol, 1 eq), 2-메톡시-5-피리딘에보론산 (39 mg, 0.253 mmol, 1.5 eq), Et3N (0.070 ml, 0.507 mmol, 3 eq) 과 Pd(PPh3)2Cl2 (12 mg, 0.0169 mmol, 0.1 eq) 혼합물에 마이크로파 조사 (120℃, 30 min)로 가열을 실시했다. 감압 하에서 용매를 제거하고 잔여물을 Et2O로 처리했다. 여과물을 증발시키고 잔여물을 HPLC로 정제하여 원하는 산물 (12 mg; 13%)을 무색 기름으로 얻었다. HPLC-MS (min0.8 mL로 8분 내 5-100% B): t R = 3.30 min, [M+H]+ m/z 538.3; 1H NMR (300 MHz, CD3COCD3) δ 8.87 (m, 1H), 8.28 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
실시예 13
2-[3- 메톡시 -4-(피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 )-5-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
4-{2-메톡시-4-[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일]-2-메톡시-페녹시}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (11 mg; 0.0204 mmol; 1 eq)를 무수 DCM (1 ml)에 현탁시키고 4M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 과량의 산을 DCM (x3)과 함께 공동증발시킨 후 원하는 산물 (9 mg, 100%)을 흰색 고체로 얻었다. HPLC-MS (min0.8 mL로 8분 내 5-100% B): t R = 3.24 min, [M+H]+ m/z 438.2; 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ8.98 (s, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.17 (m, 4H).
Example 14
4-{4-[5-(2-아미노-피리미딘-5-일)- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -2-일]-2- 메톡시 - 페녹시 }-피페리딘-1-카르복시산 tert -부틸 에스테르
4-[4-(5-아이오도-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-메톡시-페녹시]-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (82 mg, 0.147 mmol, 1 eq), 2-아미노피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (48 mg, 0.22 mmol, 1.5 eq), 1,4-디옥산 (4 mL), K2CO3 (61 mg, 0.441 mmol, 3 eq), H20 (1.6 ml) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (10 mg, 0.0147 mmol, 0.1 eq) 혼합물에 마이크로파 조사 (120℃, 30 min)로 가열을 실시했다. 용매를 제거하고 잔여물을 Isolute Flash Si II 컬럼 (DCM 내 0-3% MeOH)으로 정제하였다. 얻어진 산물을 EtOAc과 함께 분쇄 및 여과했다. 여과물을 증발시기고 잔여물을 아세톤과 함께 분쇄했다. 여과물을 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 원하는 산물 (11 mg, 14%)을 얻었다. HPLC-MS (min0.8 mL로 8분 내 5-100% B): t R = 5.90 min, [M+H]+ m/z 524.2; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.86 (s, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
실시예 15
5-[2-[3- 메톡시 -4-(피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -5-일]-피리미딘-2-일아민
4-{4-[5-(2-아미노-피리미딘-5-일)-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일]-2-메톡시-페녹시}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (9 mg; 0.017 mmol; 1 eq)를 무수 DCM (1 ml)에 녹이고 1,4-디옥산 (0.042 ml, 0.17 mmol, 10 eq)의 4M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하루밤 동안 교반했다. 용매를 증발시키고 잔여물은 DCM(x3)과 공동증발시켰다. 잔여물은 CH3CN에서 분쇄하고 여과했다. 얻어진 유성-고체를 MeOH에 녹이고 증발시켜 원하는 산물을 HCl 염 (6 mg, 77%)으로 얻었다. HPLC-MS (min0.8 mL로 8분 내 5-100% B): t R = 3.29 min, [M+H]+ m/z 424.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.93 (s, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).
중간물질 M
2-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-5- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
2-브로모-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.5 g, 2.5 mmol, 1 eq), 3,4-디메톡시페닐보론산 (0.683 g, 3.7 mmol, 1.5 eq), 디옥산 (12.5 mL) 및 Na2CO3 (2M 수용액, 3.8 mL) 용액을 실온에서 20분간 가스제거하였다. Pd(Ph3P)2Cl2 를 추가하고 반응물을 아르곤 대기에서 2시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척했다. 결합된 유기물 층을 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축한 후 잔여 물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO2, 시클로헥산/ 20-100% 에틸아세테이트). 그 산물을 Et2O과 함께 분쇄하여 더욱 정제하고, 여과 및 건조시켜 원하는 산물 (0.080 g)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ/ppm 8.18 (d, J = 1.4, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.33 (d, J = 1.4, 1H), 7.15 (d, J = 8.3, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (s, 3H). - 여과물을 농축시키고, DCM에 다시 녹여 플래시 크로마토그래피 (SiO2, DCM / 1% MeOH)로 정제하고 원하는 산물 (0.65 g, Ph3PO 함유)을 얻어 다음 단계에서 그대로 사용했다.
중간물질 N
2-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-5- 아이오도 - 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
2-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (이전단계에서 얻음, 0.65 g, 2.50 mmol)을 DCM (9 mL)에 녹이고 NIS (0.41 g, 1.75 mmol)를 추가했다. 혼합물을 아르곤 대기 하에서 실온 교반하였다. 2시간 후 HPLC-MS 분석이 불완전 전환을 나타냈다: NIS 0.1 g을 추가하고 반응 혼합물을 실온에서 하루밤동안 교반하였다. 0.08 g 의 NIS를 더 추가하고 2시간 동안 더 실온에서 교반한 후 반응 혼합물을 aq. 티오황산 나트륨(10 %) 20 Ml에 붓고 EtOAc로 추출했다. 결합된 유기용매 층을 물로 세척한 후, 건조 (Na2SO4) 및 농축하고, 잔여물 (0.888 g)을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 시클로헥산 / 20-100% EtOAc)로 정제하여 원하는 산물 (흰색 고체, 0.336 g, 36% 수율, 2 단계)을 얻었다. HPLC-MS: (4분 내 10-95% B, 0.5 mL/min + 2min 100%B, 0.7mL/min): t R = 4.42 min, [M+H]+ m/z 387.9; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ/ppm 7.50 (dd, J = 2.2, 8.4, 1H), 7.42 (d, J = 2.1, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.5, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
실시예 16
2.5- 비스 -(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-5- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
2-(3,4-디메톡시-페닐)-5-아이오도-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.10 g, 0.3 mmol, 1 eq), 디옥산 (5 mL), 3,4-디메톡시페닐보론산 (0.12 g, 0.6 mmol, 2.5 eq), Pd(Ph3P)2Cl2 (0.018 g, 0.1 eq), K2CO3 (0.178 g, 1.3 mmol, 5 eq) 및 물 (2 mL) 혼합물을 마이크로파 오븐에서 가열했다 (120℃, 30 min). 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 시클로헥산 / 5-100% EtOAc)로 정제했다. 얻어진 산물을 MeOH / Et2O과 함께 분쇄하여 원하는 산물 (황색 고체, 0.026 g, 26 %)을 얻었다. HPLC-MS: (10분 내 5-100% B, 0.6 mL/min, 50℃): t R = 7.24 min, [M+H]+ m/z 398.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ/ppm 7.74 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.0, 1H), 7.61 (dd, J = 2.0, 8.4, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.2, 1H), 7.09 (d, J = 8.5, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
실시예 17
5-[2-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -5-일]-피리딘-2- 카보니트릴
2-(3,4-디메톡시-페닐)-5-아이오도-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.10 g, 0.3 mmol, 1 eq), 디옥산 (5 mL), 2-시아노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (0.155g, 0.64 mmol, 2.5 eq), Pd(Ph3P)2Cl2 (0.018 g, 0.1 eq), K2CO3 (0.178 g, 1.3 mmol, 5 eq) 및 물 (2 mL) 혼합물을 마이크로파 오븐에서 가열하고 (120℃, 30 min) 방치하여 실온으로 식혔다. 형성된 침전물을 여과시키고 0.048 g) Et2O과 소량의 MeOH 혼합물로 세척하여 원하는 산물 (흰색 고체, 0.029 g, 31%)을 얻었다.. HPLC-MS: (8분 내 5-100% B, 0.8 mL/min, 50℃): t R = 5.37 min, [M+H]+ m/z 364.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 9.47 - 9.39 (m, 1H), 8.68 (dd, J = 8.3, 2.3, 1H), 8.23 - 8.10 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.3, 2.3, 1H), 7.51 (d, J = 2.1, 1H), 7.17 (d, J = 8.5, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H);
실시예 18
2-아미노-5-[2-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -5-일]- 니코티노니트릴
디옥산 내의 2-(3,4-디메톡시-페닐)-5-아이오도-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.1 g, 0.258 mmol, 1 eq), 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-니코티노니트릴 (0.11 g, 0.449 mmol, 1.74 eq), PdCl2(Ph3P)2 (36 mg, 0.052 mmol, 0.2 eq) 및 Na2CO3 (2 M aqueous solution, 0.5 mL) 혼합물을 110 ℃에서 2.5시간 동안 가열했다. 반응물을 실온으로 식히고 감압 하에서 용매를 제거했다. 잔여물을 물로 처리하고, 초음파 분쇄 및 여과시켰다. 고체를 물, Et2O, Et2O/MeOH (9:1)로 세척한 후 건조했다. 잔여물을 실리카 겔 (isolute flash Si II, DCM/MeOH 5 내지 10% MeOH 및 바이오타지, MeOH/DCM, 0% - 10%)에서 정제하여 원하는 산물 (21 mg, 22%)을 얻었다. HPLC-MS: (8분 내 5-100% B, 0.8 mL/min, 50℃): t R = 4.68 min, [M+H]+ m/z 379.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.56 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.17 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
실시예 19
4-{5-[2-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -5-일]-피리미딘-2-일}-피페라진-1-카르복시산 tert -부틸 에스테르
디옥산 (4.5 mL) 내의 2-(3,4-디메톡시-페닐)-5-아이오도-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.3 g, 0.775 mmol, 1 eq), PdCl2(Ph3P)2 (0.11 g, 0.155 mmol, 0.2 eq), 2-(4-boc-피페라진-1-일)피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (0.454 g, 1.16 mmol, 1.5 eq) 및Na2CO3 (2M 수용성 용액, 1.5 mL)혼합물을 110℃에서 2.5시간 동안 가열했다. 반응물을 실온으로 식히고 감압 하에서 용매를 제거했다. 잔여물을 물로 처리하고, 초음파 분쇄 후, 여과시켰다. 고체를 물, Et2O로 세척하고 건조시켜 원하는 산물 (416 mg, 100%)을 얻었다. HPLC-MS: (8분 내 5-100% B, 0.8 mL/min, 50℃): t R = 6.48 min, [M+H]+ m/z 524.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ8.99 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
실시예 20
2-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-5-(2-피페라진-1-일-피리미딘-5-일)- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
디옥산 (1.5 mL) 내의 4-{5-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]-피리미딘-2-일}-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (0.105 g, 0.201 mmol, 1 eq) 현탁액에 디옥산 내의 4M HCl (0.5 mL, 0.2 mmol, 10 eq)를 0℃에서 첨가했다. 반응물을 실온으로 가온한 뒤 하루밤동안 교반했다. 18시간 후 추가 HCl (0.5 mL)을 넣고 반응물을 7시간 동안 교반했다. 감압하에서 용매를 제거하고 잔여물을 CH3CN으로 처리했다. 고체를 여과시키고 CH3CN으로 세척하여 산물을 HCl 염(72 mg, 77%)으로 얻었다. HPLC-MS: (8분 내 5-40% B, 0.8 mL/min, 50℃): t R = 4.68 min, [M+H]+ m/z 424.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ8.97 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 2.79 (m, 4H).
실시예 21
2-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-5-[2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피리미딘-5-일)- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
MeOH (2 mL) 내의 2-(3,4-디메톡시-페닐)-5-(2-피페라진-1-일-피리미딘-5-일)-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (52 mg, 0.113 mmol, 1 eq), Et3N (0.032 mL, 0.226 mmol, 2 eq), 포름알데히드 (0.102 mL, 1.36 mmol, 12 eq) 및 아세트 산 (0.02 mL, 0.136 mmol, 1.2 eq) 혼합물에 소디움 보로하이드라이드 (0.1 g, 1.58 mmol, 14 eq)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔여물을 sat NaHCO3/EtOAc에 용해시켰다. 층을 분리한 후 수용액 층을 EtOAc로 한번 추출했다. 결합된 유기용매 층을 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 HPLC로 정제하여 원하는 산물 (6 mg, 12%)을 얻었다. HPLC-MS: (8분 내 5-40% B, 0.8 mL/min, 50℃): t R = 4.64 min, [M+H]+ m/z 438.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ8.98 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).
중간물질 O
4-{5-[2-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -5-일]-3- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2-일}-피페라진-1-카르복시산 tert -부틸 에스테르
디옥산 (4 mL) 내의 2-(3,4-디메톡시-페닐)-5-아이오도-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.2 g, 0.517 mmol, 1 eq), PdCl2(Ph3P)2 (73 mg, 0.103 mmol, 0.2 eq), 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일]-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (0.354 g, 1.16 mmol, 1.5 eq) 및 Na2CO3 (2M 수용성 용액, 1 mL) 혼합물을 110℃에서 2.5시간 동안 가열했다. 반응물을 실온으로 식히고 감압 하에서 용매를 제거했다. 잔여물을 물로 처리하고, 초음파 분쇄 후, 여과시켰다. 고체를 물로 세척하고 컬럼 크로마토그래피 (바이오타지, cHex/EtOAc 10-100%)로 정제하여 원하는 산물 (170 mg, 56%)을 얻었다. HPLC-MS: (8분 내 5-100% B, 0.8 mL/min, 50℃): t R = 7.36 min, [M+H]+ m/z 591.2; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 3.31 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
실시예 22
2-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-5-(6-피페라진-1-일-5- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
디옥산 (4 mL) 내의 4-{5-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일}-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (0.15 g, 0.254 mmol, 1 eq) 용액에 디옥산 (20 eq) 내의 4M HCl 과량를 0℃에서 첨가했다. 반응물을 실온으로 가온한 뒤 6.5시간 동안 교반했다. 감압 하에서 용매를 제거하고 원하는 산물을 HCl 염(146 mg, 100%)으로 얻었다. HPLC-MS: (8분 내 5-40% B, 0.8 mL/min, 50℃): t R = 5.65 min 및 5.96 min, [M+H]+ m/z 491.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.45 (m, 4H), 3.24 (m, 4H).
실시예 23
2-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-5-[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-5- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일]- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
MeOH (4 mL) 내의 2-(3,4-디메톡시-페닐)-5-(6-피페라진-1-일-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (105 mg, 0.199 mmol, 1 eq), Et3N (0.056 mL, 0.399 mmol, 2 eq), 포름알데히드 (0.180 mL, 2.39 mmol, 12 eq) 및 아세트산 (0.02 mL, 0.239 mmol, 1.2 eq) 혼합물에 소디움 시아노보로하이드리드 (0.175 g, 2.79 mmol, 14 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발하여 건조시키고 잔여물을 sat NaHCO3/EtOAc에 용해시켰다. 층을 분리하고, 수용액 층을 EtOAc으로 1회 추출하였다. 결합한 유기용매 층을 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 (isolute flash Si II, 10g, MeOH 내 96:4 DCM/7N NH3)로 정제하여 원하는 산물(50 mg, 50%)을 수득하였다.
HPLC-MS: (8분 내 5-100% B, 0.8 mL/min, 50℃): t R = 3.47 min, [M+H]+ m/z 505.3; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.92 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.41 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.34 (s, 3H).
실시예 24
2-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-5-(2- 메틸설파닐 -피리미딘-5-일)- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
1,2-DME/H2O (9/1, 5 mL) 내의 2-(3,4-디메톡시-페닐)-5-아이오도-6-메틸-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸(0.25 g, 0.646 mmol, 1 eq), 2-(메틸티오)피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (0.244 g, 0.968 mmol, 1.5 eq) 및 K2CO3 (0.357 g, 2.584 mmol, 4 eq) 혼합물을 실온에서 10분 간 교반했다. PdCl2(dppf) (0.053 g, 0.0646 mmol, 0.1 eq)을 첨가하고 반응 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 가열했다. 용매를 증발시키고 잔여물에 물을 첨가했다. 현탁액을 EtOAc (x3)로 추출하고 결합된 유기물을 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 DCM (0% - 1%) 내의 MeOH을 사용하여 Isolute Si II 카트리지에서 정제하여 원하는 산물 (47mg)을 얻었다. 수용액 층을 건조될 때까지 증발시키고 잔여물을 DCM에 다시 녹이고 여과했다. 여과물을 증발시키고 전에 설명했던 것처럼 정제하여 추가로 원하는 산물 (136 mg)을 얻었다. 획득한 총량: 183 mg. 전체 수율: 73%. HPLC-MS: (8분 내 5-100% B, 0.8 mL/min, 50℃): t R = 5.46 min, [M+H]+ m/z 386.2; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.15 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
실시예 25
2-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-5-(2- 메탄설피닐 -피리미딘-5-일)- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
무수 DCM (최소, 량) 내의 2-(3,4-디메톡시-페닐)-5-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.08 g, 0.207 mmol, 1 eq) 수용액에 Ar 하 조건에서, 0℃에 MCPBA (0.043 g, 0.249 mmol, 1.2 eq)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 한 후 2시간 동안 교반했다. DCM을 더 넣고, 유기용매 층을 2N aq. Na2CO3 (2x)로 세척한 뒤, 건조 (MgSO4), 여과, 농축 및 건조시켜 원하는 산물을 옅은 황색 고체 (72 mg, 87%)로 얻었다. HPLC-MS: (8분 내 5-100% B, 0.8 mL/min, 50℃): tR= 3.98 min, [M+H]+ m/z 402.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.48 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 9.9 Hz, 7H), 2.99 (s, 3H) ppm.
실시예 26
N' -{5-[2-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -5-일]-피리미딘-2-일}-N,N-디메틸-에탄-1,2- 디아민
2-(3,4-디메톡시-페닐)-5-(2-메탄설피닐-피리미딘-5-일)-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (66 mg, 0.164 mmol, 1 eq)을 75℃에서 1,4-디옥산 (min. 양)에 녹였다. N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.053 ml, 0.493 mmol, 3 eq)을 첨가하고 그 용액을 85℃ 에서 4시간 동안 가열했다. 그 용매를 제거하고, 잔여물을 Et2O과 함께 분쇄한 후, 더 많은 용매로 여과 및 세척하여 원하는 산물을 옅은 황색 고체 (46 mg, 66 %)로 얻었다. HPLC-MS: (8분 내 5-100% B, 0.8 mL/min, 50℃): tR= 2.87 min, [M+H]+ m/z 426.3; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.84 (s, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 3H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.95 (d, J = 9.0 Hz, 7H), 3.52 (dd, J = 11.4, 5.7 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 7H) ppm.
실시예 27
2-(3,4- 디메톡시페닐 )-5-(5- 메톡시피리딘 -3-일)- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
2-브로모-5-아이오도이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.20 g, 0.606 mmol, 1eq)을 디옥산 (4 mL)에 녹이고 3,4-디메톡시페닐보론산(0.121 g, 0.667 mmol, 1.1eq)을 첨가 한 뒤 K2CO3 포화 용액(1 mL)을 첨가했다. 그 현탁액에서 가스를 제거하고 (N2, 10 min), Pd(dppf)Cl2.DCM (0.085 g, 0.121 mmol, 0.2 eq)를 추가했다. 그 혼합물을 질소 대기에서 110℃로 2시간 동안 가열했다. LC-MS로 완전한 전환이 관찰되면, 3-메톡시피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (0.284 g, 1.21 mmol, 2 eq) 를 넣은 후 Pd(dppf)Cl2.DCM (0.085 g, 0.121 mmol, 0.2 eq)과 K2CO3 포화용액 (1 mL)을 첨가했다. 그 혼합물을 마이크로파 오븐에서 교반하고 (120℃, 30 min), 실온으로 식힌 후 농축시켰다. AcOEt과 n-BuOH 에서 잔여물을 건져서 물로 세척했다. 유기용매 층을 분리, 건조(Na2SO4), 여과 및 농축하고 미정제물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, DCM/EtOAc), 그 후 HPLC (RP-C18, ACN / 물)로 정제하여 원하는 산물을 얻었다. HPLC-MS (0.5 mL로 4분 내 10-95% B + 2 min 100% B, 유속 0.8 mL/min, 50℃): t R = 4.09 min, [M+H]+ m/z 369.1; 1H-NMR (DMSO-d6): d = 8.82 (1H, d, J= 1.5 Hz), 8.21 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.99 (1H, dd, J= 2.7, 1.5 Hz), 7.94 (1H, s), 7.52 (1H, dd, J= 8.4, 2.1 Hz), 7.46 (1H, d, J= 2.1 Hz), 7.12 (1H, d, J= 8.4 Hz), 3.88 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s) ppm.
실시예 28
5-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -5-일]-3- 트리플루오로메틸 -피리딘-2- 일아민
디옥산 (3 ml) 내의 2-브로모-5-아이오도이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.150 g, 0.455 mmol), 3-메톡시페닐보론산 (0.477mmol) 및 PdCl2(Ph3P)2 (0.064 g) 반응 혼합물에 sat. aq. K2CO3 용액 (1 mL)을 첨가했다. 혼합물을 밀봉된 튜브에 넣고 110℃에서 24시간 동안 가열했다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 물로 침전시킨 후, 건조 결과로 얻어지는 점성 물질(gum)을 Et2O로 세척했다. 잔여물을 디옥산 (3 mL)에 부유시키고, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (1.2 eq), PdCl2(Ph3P)2 (0.2 eq) 및K2CO3 포화용액 (1 mL)을 추가하고 100℃에서 16시간 동안 가열했다. 용매를 건조될 때까지 증발시키고 잔여물을 자동화된 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100:0 내지 95:5)와 예비 HPLC 에서 순차로 정제한 후 밝은 황색의 고체 5 mg을 얻었으며 이를 MeOH과 Et2O로 세척하여 원하는 산물 2 mg을 얻었다. HPLC-MS: (8분 내 5-100% B, 0.8 mL/min, 50℃): tR= 5.63 min, [M+H]+ m/z 392.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.86 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.53 (t, J = 11.5 Hz, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 1H).
실시예 29
3-(5-(6-아미노-5-( 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -2-일)- 벤조니트릴
디옥산 (3 ml) 내의 2-브로모-5-아이오도이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.150 g, 0.455 mmol), 3-시아노페닐보론산 (0.477mmol) 및 PdCl2(Ph3P)2 (0.064 g) 혼합물에 sat. aq. K2CO3 용액 (2 M, 0.9 mL)을 첨가했다. 반응물을 밀봉된 튜브에 넣고 110℃에서 24시간 동안 가열했다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 물로 침전시킨 후, 건조 결과로 얻어지는 점성 물질(gum)을 Et2O로 세척했다. 잔여물을 디옥산 (3 mL)에 부유시키고, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (1.05 eq), PdCl2(Ph3P)2 (0.2 eq) 및K2CO3 포화용액 (0.9 mL)을 추가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열한 후 건조될 때까지 농축시켰다. 잔여물을 물, 그 다음 에틸 에테르로 세척했다. 결과로 얻은 고체를 DCM, 그다음 MeOH로 세척했다. DCM 여과물을 증발시킨 후 HPLC로 정제하여 원하는 산물 (0.10 g)을 수득했다. HPLC-MS: (8분 내 5-100% B, 0.8 mL/min, 50 ℃): tR= 5.15 min, [M+H]+ m/z 387.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.90 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.38 - 8.25 (m, 2H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.92 - 7.74 (m, 2H), 6.75 (s, 2H) ppm.
실시예 30
5-[2-(4- 메톡시 - 페닐 )- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -5-일]-3- 트리플루오로메틸 -피리딘-2- 일아민
디옥산 (3 ml) 내의 2-브로모-5-아이오도이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.150 g, 0.455 mmol), 3-시아노페닐보론산 (0.477mmol) 및 PdCl2(Ph3P)2 (0.064 g) 혼합물에 sat. aq. K2CO3 용액 (2 M, 0.9 mL)을 첨가했다. 반응물을 밀봉된 튜브에 넣고 110℃에서 24시간 동안 가열했다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 물로 침전시킨 후, 건조 결과로 얻어지는 점성 물질(gum)을 Et2O로 세척했다. 잔여물을 디옥산 (3 mL)에 부유시키고, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (1.05 eq), PdCl2(Ph3P)2 (0.2 eq) 및 K2CO3 포화용액 (0.9 mL)을 추가하고 100℃에서 16시간 동안 가열했다. 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 물, 그 다음 에틸 에테르로 세척했다. 결과로 얻은 침전물을 DCM, 그 다음 MeOH로 세척하고 예비 HPLC로 정제하여 원하는 산물 (0.010 g)를 얻었다. HPLC-MS: (8분 내 5-100% B, 0.8 mL/min, 50℃): tR= 5.57 min, [M+H]+ m/z 392.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ= 8.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.72 (s, 2H), 3.86 (s, 3H) ppm.
실시예 31
N-{3-[5-(6-아미노-5-( 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -2-일]- 페닐 }- 메탄설폰아미드
디옥산 (3 mL) 내의 2-브로모-5-아이오도이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (150 mg, 0.455 mmol, 1 eq), 3-(메틸설포닐아미노)페닐보론산 (127 mg, 0.591 mmol, 1.3 eq), PdCl2(PPh3)2 (64 mg, 0.091 mmol, 0.2 eq) 및2M aq Na2CO3 (1 mL) 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 디옥산을 증발시키고, 물을 추가한 후 혼합물을 DCM으로 추출했다. 결합된 유기용매 층을 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔여물 (130 mg) 그대로 이차 결합에 사용하여 동일한 조건에서 이루어지도록 했다 (170 mg의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민과70 mg의 PdCl2(PPh3)2 를 사용). 감압 하에서 용매를 제거하고, 물을 첨가하여 고체를 여과하고 물로 세척했다. 그 상태로 수용액 여과물에서 고체가 나타났다. 이를 여과하고 세척하여 원하는 산물을 얻었다 (43 mg, 21%). HPLC-MS (min0.8 mL로 8분 내 5-100% B): t R = 5.57 min, [M+H]+ m/z 458.1; 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ7.24 (s, 3H), 7.11 (s, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.93 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
실시예 32
5-(2-피리딘-3-일- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -5-일)-3- 트리플루오로메틸 -피리딘-2- 일아민
디옥산 (3 mL) 내의 2-브로모-5-아이오도이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (150 mg, 0.455 mmol, 1 eq), 피리딘-3-보론산 (67 mg, 0.546 mmol, 1.1 eq), PdCl2(PPh3)2 (80 mg, 0.114 mmol, 0.25 eq) 및 2M aq Na2CO3 (1 mL) 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 물을 추가한 후 혼합물을 Et2O으로 추출했다. 유기용매 층을 버리고 수용액 층을 CHCl3/iPrOH 1:1로 재추출했다. 유기물을 건조, 여과, 및 증발시켰다. 약간의 DCM과 MeOH에서 잔여물을 침전시키고 여과하여 원하는 중간물질 (77 mg, 50%)을 얻었다. 이 중간물질을 그대로 이차 결합에 사용하여 동일한 조건에서 이루어지도록 했다 (110 mg의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민과70 mg의 PdCl2(PPh3)2 를 사용). 진공상태에서 용매를 제거하고 물을 추가한 후 그 혼합물을 CHCl3/iPrOH 1:1로 재추출했다. 유기물을 건조, 여과, 및 증발시켰다. 잔여물을 약간의 DCM 및 MeOH과 더불어 에테르로 침전시킨 후 여과했다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(1%TEA와 함께 DCM/MeOH, 10:0 내지 9:1 에서 95:5로)와 HPLC로 정제하여 원하는 산물을 얻었다 (2 mg, 1%). HPLC-MS (min0.8 mL로 8분 내 5-100% B): t R = 4.28 min, [M+H]+ m/z 363.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.38 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H).
실시예 33
4-(5-(6-아미노-5-( 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -2-일)- 벤조니트릴
디옥산 (3 mL)과 sat K2CO3 (1mL) 내의 2-브로모-5-아이오도이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (150 mg, 0.455 mmol), 4-시아노페닐보론산 (70 mg, 0.477 mmol), PdCl2(Ph3P)2 (64 mg, 0.091 mmol)를 110℃로 24시간 동안 가열했다. 용매를 건조될 때까지 증발시키고, 물을 첨가한 후 침전된 슬러리를 여과 및 Et2O 과 MeOH로 세척하여 원하는 중간물질 (50 mg)를 얻었다. 이 산물을 디옥산에 부유시킨 후 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (1.2 eq), PdCl2(Ph3P)2 와 sat.K2CO3 (1mL)을 추가했다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 용매를 건조될 때까지 증발시킨 후 잔여물을 자동화 크로마토그래피(DCM/MeOH-NH3, 100 - 95:5)로 정제하여 갈색 고체를 얻었고, 이를 HPLC로 재정제하여 원하는 산물을 (5mg, 3%) 밝은 황색의 고체로 수득했다. HPLC-MS (min0.8 mL로 8분 내 5-100% B): t R = 5.24 min, [M+H]+ m/z 387.0; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ8.87 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4, 2H), 8.09 (d, J = 8.4, 2H), 7.83 (s, 1H), 6.75 (s, 2H).
중간물질 P
N-[3-(5- 아이오도 - 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -2-일)-2-벤질]- 메탄설폰아미드
2-브로모-5-아이오도이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.25 g, 0.757 mmol, 1 eq), (3-메탄설포닐아미노메틸페닐)보론산 (0.208 g, 0.908 mmol, 1.2 eq), 탄산 세슘 (0.493 g, 1.514 mmol, 2 eq), Pd(PPh3)2Cl2 (0.053 g, 0.075 mmol, 0.1 eq), 1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (6 mL)의 혼합물을 가압 튜브에 넣어 115℃에서 4시간 동안 가열했다. 용매를 제거하고 얻어진 슬러리를 물과 DCM 내의 10% MeOH에 분배했다. 유기용매 층을 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 Isolute Flash Si 컬럼 (EtOAc)로 정제하여 원하는 산물 (77 mg, 23%)을 얻었다. HPLC-MS (0.5 mL로 4분 내 10-95% B + 2 min 100% B, 유속 0.8 mL/min, 50℃): t R = 4.04 min, [M+H]+ m/z 435.0.
실시예 34
N-{3-[5-(6-아미노-5-( 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -2-일]-벤질}- 메탄설폰아미드
N-[3-(5-아이오도-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-벤질]-메탄설폰아미드 (77 mg, 0.177 mmol, 1 eq)를 1,4-디옥산 (3 mL)에 녹이고 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (76 mg, 0.265 mmol, 1.5 eq), K2CO3 (73 mg, 0.531 mmol, 3 eq), H2O (2 mL) 및 디클로로비스(트리페닐포르핀)팔라듐(II) (12 mg, 0.0177 mmol, 0.1 eq)을 추가했다. 반응 혼합물을 가압 조건에서 105℃로 하루밤동안 가열했다. 용매를 제거하고 얻어진 잔여물을 물에 부유시켜 EtOAc로 2회 추출했다. 유기용매 층을 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔여물은 CH3CN과 함께 분쇄하고 여과했다. 고체는 Isolute Si II 카트리지 (DCM/MeOH, 0%-5%)에서 정제했다. 얻어진 산물을 CH3CN에서 침전시키고 여과하여 원하는 산물 (5 mg, 6%)을 얻었다. HPLC-MS (min0.8 mL로 8분 내 5-100% B): t R = 4.70 min, [M+H]+ m/z 469.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ8.88 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 6.74 (s, 2H), 4.29 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H).
중간물질 Q
3-(5- 아이오도 - 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -2-일)- 벤자마이드
디옥산 (1.5 mL) 및 물 (0.3 mL) 내의 2-브로모-5-아이오도이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (150 mg, 0.45 mmol), 3-아미노카르보닐페닐보론산 (85 mg, 0.50 mmol), PdCl2(PPh3)2 (32 mg, 0.045 mmol) 및 Na2CO3 (145 mg, 1.4 mmol) 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 식힌 후 DCM (35 mL)과 sat NaHCO3 (20 mL)으로 희석했다. 유기용매 층을 sat. NaHCO3 (3 x 20 mL)과 염수 (30 mL)로 세척하고 Na2SO4 에서 건조, 여과 및 진공상태에서 농축시켰다. 잔여물을 디에틸에테르와 함께 분쇄하고 여과하여 원하는 산물을 얻었다 (73 mg, 42%). HPLC-MS (0.5 mL로 4분 내 10-95% B + 2 min 100% B, 유속 0.8 mL/min, 50℃): t R = 3.59 min, [M+H]+ m/z 371.1.
실시예 35
3-(5-(6-아미노-5-( 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -2-일)- 벤자마이드
디옥산 (2 mL) 및 물 (0.5 mL) 내의 3-(5-아이오도-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤자마이드 (70 mg, 0.18 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (75 mg, 0.24 mmol), PdCl2(PPh3)2 (20 mg) 및 Na2CO3 (60 mg, 0.567 mmol) 혼합물을 밀봉된 튜브에 넣고 100℃에서 2시간 동안 가열했다. 그 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, sat aq NaHCO3 (2 x 20 mL)과 염수 (30 mL)로 세척한 뒤, Na2SO4 위에서 건조, 여과 및 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피와 HPLC로 정제하여 원하는 산물 (2 mg, 3%)을 얻었다. HPLC-MS (0.8 mL로 8분 내 5-100% B): t R = 4.26 min, [M+H]+ m/z 405.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ8.84 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.67 (s, 2H).
중간물질 R
2-(1-에틸-1H- 피라졸4 -일)-5- 아이오도 - 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
디옥산 (3 mL) 내의 2-브로모-5-아이오도이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.18 g, 0.546 mmol, 1 eq), 1-에틸-1H-피라졸-4-보론산, 피나콜 에스테르 (0.145 g, 0.655 mmol, -4 eq), PdCl2(PPh3)2 (0.077 g, 0.109 mmol, 0.2 eq) 및 2M aq Na2CO3 (1 mL) 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔여물에 물을 처리했다. 현탁액을 여과하여 (무거운 붉은색 고체가 걸리지 않도록) 물로 세척했다. 그 고체를 더이상 처리하지 않고 다음 합성 단계에 사용했다. HPLC-MS (0.5 mL로 4분 내 10-95% B + 2 min 100% B, 유속 0.8 mL/min, 50℃): t R = 3.98 min, [M+H]+ m/z 345.9.
실시예 36
5-[2-(1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -5-일]-3- 트리플루오로메틸 -피리딘-2-일아민
디옥산 (3 mL) 내의 2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-아이오도-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (110 mg, 0.319 mmol, 1 eq), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (119 mg, 0.414 mmol, 1.3 eq), Pd(PPh3)2Cl2 (45 mg, 0.064 mmol, 0.2 eq) 및 2M aq Na2CO3 (1 mL) 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시기고 잔여물에 물을 처리했다. 현탁액을 여과하고 Et2O로 세척했다. 고체를 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH 9:1)로 정제하여 원하는 산물 (16 mg, 13%)을 얻었다. HPLC-MS (0.8 mL로 8분 내 5-100% B): t R = 4.62 min, [M+H]+ m/z 380.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.84 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
중간물질 S
5- 아이오도 -2-(4- 메틸 -피리딘-3-일)- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
디옥산 (0.5 mL) 내의 2-브로모-5-아이오도이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (50 mg, 0.152 mmol), 4-메틸피리딘-3-보론산 (23 mg, 0.167 mmol), PdCl2(dppf) (25 mg, 0.03 mmol) 및 sat. aq. K2CO3 (0.25 ml) 혼합물을 110℃에서 하루밤 동안 가열했다. 반응 혼합물을 식힌 후, DCM으로 희석하고 물로 세척했다. 유기용매 층을 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM, 0% - 40%)로 정제하여 원하는 산물 (50 mg, 96%)을 얻었다. HPLC-MS (0.5 mL로 4분 내 10-95% B + 2 min 100% B, 유속 0.8 mL/min, 50℃): t R = 3.75 min, [M+H]+ m/z 343.1.
실시예 37
5-[2-(4- 메틸 -피리딘-3-일)- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -5-일]-3- 트리플루오로메틸 -피리딘-2-일아민
DME (0.5 mL) 내의 5-아이오도-2-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (18 mg, 0.053 mmol, 1 eq), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (20 mg, 0.068 mmol, 1.3 eq), Pd(PPh3)2Cl2 (9 mg, 0.011 mmol, 0.2 eq) 및 sat aq K2CO3 (0.22 mL) 혼합물을 마이크로파 조사로 120℃에서 30분간 가열하였다. 식힌 후 DCM을 추가하고 상기 혼합물을 물로 세척했다. 유기용매 층을 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH 95:5)로 정제하여 원하는 산물 (8 mg, 40%)을 얻었다. HPLC-MS (0.8 mL로 8분 내 5-100% B): t R = 4.32 min, [M+H]+ m/z 377.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.80 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.63 (s, 3H).
중간물질 T
5- 아이오도 -2-(1'-( tert - 부톡시카르보닐 )-2-옥소-1,2- 디하이드로스피로 [인돌-3,4'-피페리딘]-5-일)-이미다조[ 2,1-b][1,3,4]티아디아졸
DME (1 mL) 내의 2-브로모-5-아이오도-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (100 mg, 0.303 mmol), 1'-(tert-부톡시카르보닐)-2-옥소-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-5-보론산 (115 mg, 0.333 mmol), PdCl2(dppf) (50 mg, 0.061 mmol) 및 K2CO3 포화 용액 (0.37 mL) 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 H2O로 세척했다. 유기용매 층을 건조(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 내 0%-10% MeOH)로 정제하여 원하는 산물 (46 mg, 28%)을 황색 고체로 얻었다. HPLC-MS (0.5 mL로 4분 내 10-95% B + 2 min 100% B, 유속 0.8 mL/min, 50℃): t R = 4.72 min, [M+H]+ m/z 552.2. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.90 (m, 4H), 1.93 (m, 4H), 1.53 (s, 9H).
실시예 38
5-[2-(1'-( tert - 부톡시카르보닐 )-2-옥소-1,2- 디하이드로스피로 [인돌-3,4'-피페리딘]-5-일)- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -일]-3- 트리플루오로메틸 -피리딘-2- 일아민
DME (0.82 mL) 내의 5-아이오도-2-(1'-(tert-부톡시카르보닐)-2-옥소-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-5-일)-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (46 mg, 0.082 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (31 mg, 0.106 mmol), PdCl2(dppf) (13 mg, 0.016 mmol) 및 sat Na2CO3 (0.41 mL) 혼합물을 마이크로파 조사로 120℃에서 30분간 가열했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 H2O로 세척했다. 유기용매 층을 건조(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (Isolute/Flash, SiII, DCM 내 0%-5% MeOH)로 정제하여 원하는 산물 (19.5 mg, 41%)을 황색 고체로 얻었다. HPLC-MS (0.8 mL로 8분 내 5-100% B): t R = 5.77 min, [M+H]+ m/z 586.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.90 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 3.71 (s, 4H), 1.77 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
실시예 39
5-[2-(2-옥소-1,2- 디하이드로스피로 [인돌-3,4'-피페리딘]-5-일)- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -5-일]-3- 트리플루오로메틸 -피리딘-2- 일아민
MeOH (0.2 mL) 내의 5-[2-(1'-(tert-부톡시카르보닐)-2-옥소-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-5-일)-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-일]-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (6.4 mg, 0.011 mmol)과 HCl (디옥산 내의4N, 0.03 mL, 0.11 mmol) 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 진공 조건에서 용매를 증발시킨 후, 잔여물을 Et2O로부터 분쇄하고 원하는 산물을 HCl 염 (5 mg, 86%)으로 얻었다. HPLC-MS (0.8 mL로 8분 내 5-100% B): t R = 3.01 min, [M+H]+ m/z 486.1; 1H NMR (300 MHz, D2O) δ8.19 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.31 (m, 3H), 6.56 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.72 (m, 2H).
중간물질 U
5-(5- 아이오도 - 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -2-일)-1H-인돌
디옥산 (5 mL) 내의 2-브로모-5-아이오도이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.150 g, 0.455 mmol, 1 eq)과 5-인돌릴보론산 (0.088g, 0.546 mmol, 1.2 eq), 2M aq Na2CO3 (1 mL) 및 PdCl2(PPh3)2 (0.064 g, 0.091 mmol, 0.2 eq) 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열했다. 진공 상태에서 용매를 제거하고, DCM/물 (150 mL)에 다시 녹인 후 DCM (2 x 80 mL)으로 추출했다. 결합된 유기용매 층을 건조 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산 내의 20-70% EtOAc)로 정제하여 원하는 산물 (91 mg, 54%)을 황색 고체로 얻었다. HPLC-MS (0.5 mL로 4분 내 10-95% B + 2 min 100% B, 유속 0.8 mL/min, 50℃): t R = 4.53 min, [M+H]+ m/z 367.0.
실시예 40
5-[2-(1H-인돌-5-일)- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -5-일]-3- 트리플루오로메틸 -피리딘-2- 일아민
디옥산 (5 mL) 내의 5-(5-아이오도-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-1H-인돌 (0.091 g, 0.247 mmol, 1 eq), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (0.107 g, 0.371 mmol, 1.5 eq), 2M aq Na2CO3 (1 mL) 및 PdCl2(PPh3)2 (0.035 g, 0.049 mmol, 0.2 eq) 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 가열했다. 진공 상태에서 용매를 제거하고, DCM/물 (150 mL)에 다시 녹인 후 DCM (2 x 80 mL)으로 추출했다. 유기용매 층을 건조 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(DCM 내의 0-10% MeOH 및 두 번째 컬럼 DCM 내의 0-5% MeOH)로 정제하여 원하는 산물을 (12 mg, 12%) 황색 고체로 얻었다. HPLC-MS (0.8 mL로 8분 내 5-100% B): t R = 5.08 min, [M+H]+ m/z 401.0; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ11.57 (s, 1H), 8.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.64 (s, 1H).
중간물질 V
5- 아이오도 -2-(3- 설포닐메탄설포닐 - 페닐 )- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
디옥산 (5 mL) 내의 2-브로모-5-아이오도이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.20 g, 0.606 mmol, 1 eq), 3-(메틸설포닐)페닐보론산 (0.182g, 0.909 mmol, 1.5 eq), PdCl2(PPh3)2 (0.085 g, 0.121 mmol, 0.2 eq) 및 2M Na2CO3 (1.0 mL) 혼합물을 110℃에서 24시간 가열하였다. 추가의 PdCl2(PPh3)2 (0.1 eq)를 추가하고 반응 혼합물을 110℃에서 4시간 가열하였다. 용매를 제거하고 물을 첨가한 후, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4), 여과 및 증발하였다. 잔여물을 MeOH로부터 분쇄한 후 여과하여 원하는 산물 (91 mg, 37%)을 주황색 고체로 수득하였다. 이는 추가의 처리 없이 다음 합성단계에 사용하였다.
물HPLC-MS (0.5 mL로 0.5 mL로 4분 내 10-95% B + 2 min 100% B, 유속 0.8 mL/min, 50℃): t R = 3.98 min, [M+H]+ m/z 405.9.
실시예 41
5-[2-(3- 메탄설포닐 - 페닐 )- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -5-일]-3- 트리플루오로메틸 -피리딘-2-일아민
5-아이오도-2-(3-메탄설포닐-페닐)-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.091 g, 0.225 mmol, 1 eq), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (0.097 g, 0.337 mmol, 1.5 eq), PdCl2(PPh3)2 (32 mg, 0.045 mmol, 0.2 eq), 2M Na2CO3 (1 mL) 및 디옥산 (5 mL)의 혼합물 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 가열했다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 DCM/물 (150 mL)에 다시 녹이고 DCM (2 x 80 mL)로 추출했다. 유기용매 층을 건조 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 잔여물은 MeOH과 함께 분쇄하고 여과했다. 고체를 컬럼 크로마토그래피 (DCM 내의 0-5% MeOH)로 정제하여 원하는 산물 (20 mg, 20%)을 황색 고체로 얻었다. HPLC-MS (0.8 mL로 8분 내 5-100% B): t R = 5.25 min, [M+H]+ m/z 440.0; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ8.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 3.32 (s, 3H).
중간물질 W
[3-(5- 아이오도 - 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -2-일)- 페닐 ]-디메틸-아민
2-브로모-5-아이오도이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.150 g, 0.455 mmol, 1 eq), 3-(N,N-디메틸아미노)페닐보론산 (0.113g, 0.682 mmol, 1.5 eq), Cs2CO3 (0.296 g, 0.909 mmol, 2 eq) 및 Pd(PPh3)4 (0.032 g, 0.027 mmol, 0.06 eq) 혼합물을 디옥산 (8 mL)과 물 (2 mL)에 녹였다. 반응 혼합물을 95℃에서 24시간 동안 가열했다. 3-(N,N-디메틸아미노)페닐보론산 (1.5 eq)과Pd(PPh3)4 (0.06 eq)을 추가로 더 넣고 반응 혼합물을 95℃에서 3일 동안 가열했다. 진공 상태에서 용매를 제거하고 DCM/물 (150 mL)에 다시 녹인 후 DCM (2 x 80 mL)으로 추출했다. 결합된 유기용매 층을 건조 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산 내의 20-70% EtOAc)로 정제하여 원하는 산물 (36 mg, 21%)을 황색 고체로 얻었다. HPLC-MS (0.5 mL로 4분 내 10-95% B + 2 min 100% B, 유속 0.8 mL/min, 50℃): t R = 4.73 min, [M+H]+ m/z 371.1.
실시예 42
5-[2-(3-디메틸아미노- 페닐 )- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -5-일]-3- 트리플루오로메틸 -피리딘-2-일 아 민
[3-(5-아이오도-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-디메틸-아민 (0.084 g, 0.226 mmol, 1 eq), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (0.098 g, 0.339 mmol, 1.5 eq), 2M aq Na2CO3 (1 mL) 및 PdCl2(PPh3)2 (0.032 g, 0.045 mmol, 0.2 eq) 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 가열했다. 진공 상태에서 용매를 제거하고, 잔여물을 DCM/물 (150 mL)에 다시 녹인 후 DCM (2 x 80 mL)으로 추출했다. 유기용매 층을 건조 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 잔여물은 MeOH과 함께 분쇄하고 여과했다. 고체를 컬럼 크로마토그래피 (0-5% MeOH in DCM)로 정제하여 원하는 산물 (15 mg, 16%)을 황색 고체로 얻었다. HPLC-MS (0.8 mL로 8분 내 5-100% B): t R = 5.97 min, [M+H]+ m/z 405.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ8.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 3.00 (s, 6H).
중간물질 X
5- 아이오도 -2-(6- 메틸 -피리딘-3-일)- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
디옥산 (7 mL) 내의 2-브로모-5-아이오도이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (169 mg, 0.512 mmol, 1 eq)과 2-피콜린-5-보론산 피나콜 에스테르 (137 mg, 0.614 mmol, 1.2 eq), 2M aq Na2CO3 (1.5 mL) 및 PdCl2(PPh3)2 (73 mg, 0.102 mmol, 0.2 eq) 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열했다. 감압 상태에서 용매를 제거하고, 디클로로메탄에 다시 녹인 후 물로 세척했다. 유기용매 층을 건조(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 그 잔여물 (226 mg)을 더 이상 정제하지 않고 다음 합성 단계에 사용했다. HPLC-MS (0.5 mL로 0.5 mL로 4분 내 10-95% B + 2 min 100% B, 유속 0.8 mL/min, 50℃): t R = 3.79 min, [M+H]+ m/z 342.9.
실시예 43
5-[2-(6- 메틸 -피리딘-3-일)- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -5-일]-3- 트리플루오로메틸 -피리딘-2-일아민
DME (7 mL) 내의 5-아이오도-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (226 mg, 0.661 mmol, 1 eq), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (228 mg, 0.793 mmol, 1.2 eq), Pd(PPh3)2Cl2 (95 mg, 0.132 mmol, 0.2 eq) 및 2M aq Na2CO3 (1.6 mL) 혼합물을 110℃에서 30분간 가열하였다. 용매를 감압 조건에서 제거하고 잔여물을 물에 부유시켜 여과했다. 고체를 디에틸에테르, 메탄올 및 아세톤으로 세척했다. 잔여물을 HPLC로 정제하여 원하는 산물 (4.7 mg, 2%)을 얻었다. HPLC-MS (0.8 mL로 8분 내 5-100% B): t R = 5.23 min, [M+H]+ m/z 377.0; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.02 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 2.59 (s, 3H).
중간물질 Y
5- 아이오도 -2-[4-(모르폴린-4- 설포닐 )- 페닐 ]- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
디옥산(8 mL) 내의 2-브로모-5-아이오도이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (200 mg, 0.44 mmol), 4-(4-모르폴리닐설포닐)페닐보론산 (144 mg, 0.52 mmol), PdCl2(PPh3)2 (60 mg, 0.088 mmol) 및 2M aq Na2CO3 (1.2 mL) 혼합물을 90℃에서 18시간 가열했다. 용매를 진공 상태에서 제거하고 잔여물을 EtOAc과 함께 분쇄하여 여과했다. 여과물을 증발시키고 잔여물을 MeOH로부터 재결정화시켜 원하는 산물 (89 mg; 31%)을 갈색 고체로 얻었다.
실시예 44
5-[2-(4-(모르폴린-4- 설포닐 )- 페닐 ]- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -5-일]-3- 트리플루오로메틸 -피리딘-2- 일아민
디옥산 (4 mL) 내의 5-아이오도-2-[4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐]-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (85 mg, 0.18 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (60 mg, 0.27 mmol), PdCl2(PPh3)2 (26 mg, 0.037 mmol) 및 2M aq Na2CO3 (0.5 mL) 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열했다. 식힌 후, 용매를 진공 상태에서 제거하고 잔여물을 EtOAc과 함께 분쇄 및 여과했다. 여과물을 증발시키고 잔여물을 MeOH로부터 재결정화하고, 여과 및 물로 세척했다. 고체를 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH)로 정제하여 원하는 산물 (31 mg, 34%)을 황색 고체로 얻었다. HPLC-MS (0.8 mL로 8분 내 5-100% B): t R = 5.12 min, [M+H]+ m/z 511.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ8.89 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 3.65 (s, 4H), 2.95 (s, 4H).
중간물질 Z
5- 아이오도 -2-[3-(모르폴린-4- 설포닐 )- 페닐 ]- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
디옥산 (1.5 mL) 내의 2-브로모-5-아이오도이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.05 g, 0.152 mmol), 4-메틸피리딘-3-보론산 (0.023 g, 0.167 mmol), PdCl2(dppf) (0.025 g, 0.03 mmol) 및 sat. K2CO3 (0.25 ml) 혼합물을 110℃에서 하루밤 동안 가열했다. 반응 혼합물을 식힌 후, DCM으로 희석하고 물로 세척했다. 유기용매 층을 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 0 - 40%)로 정제하여 원하는 산물 (31 mg, 22%)을 얻었다. HPLC-MS (0.5 mL로 4분 내 10-95% B + 2 min 100% B, 유속 0.8 mL/min, 50℃): t R = 4.36 min, [M+H]+ m/z 477.1.
실시예 45
5-[2-(3-(모르폴린-4- 설포닐 )- 페닐 ]- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -5-일]-3- 트리플루오로메틸 -피리딘-2- 일아민
DME (0.5 mL) 내의 5-아이오도-2-[4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐]-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (18 mg, 0.053 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (20 mg, 0.068 mmol), PdCl2(dppf) (9 mg, 0.011 mmol) 및 sat K2CO3 (0.22 mL) 혼합물을 마이크로파 조사로 120℃에서 30분간 가열했다. 반응 혼합물을 식힌 후, DCM으로 희석하고 H2O로 세척했다. 유기용매 층을 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 내의 5% MeOH)로 정제하여 원하는 산물 (6.2 mg, 19%)을 얻었다. HPLC-MS (0.8 mL로 8분 내 5-100% B): t R = 5.13 min, [M+H]+ m/z 511.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ8.75 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 3.53 (m, 4H), 2.84 (m, 4H).
중간물질 AA
N-[3-(5- 아이오도 - 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -2-일)-2- 페닐 ]- 아세트아미드
디옥산 (5 mL) 내의 2-브로모-5-아이오도이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.127 g, 0.4 mmol, 1 eq)과 3-아세트아미도벤젠보론산 (0.091 g, 1.3 equiv, 1.3 eq), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.055 g, 02 eq), 2M aq Na2CO3 (1.1 mL) 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열했다. 감압 상태에서 용매를 제거하고, 에틸아세테이트에 다시 녹인 후 물로 세척했다. 유기용매 층을 건조(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 그 잔여물 (0.167 g)을 더이상 정제하지 않고 다음 합성 단계에 사용했다. HPLC-MS (0.5 mL로 4분 내 10-95% B + 2 min 100% B, 유속 0.8 mL/min, 50℃): t R = 4.03 min, [M+H]+ m/z 385.1.
실시예 46
N-{3-[5-(6-아미노-5-( 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -2-일]- 페닐 }- 아세트아미드
디옥산 (5 mL) 내의 N-[3-(5-아이오도-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-아세트아미드 (0.16 g, 0.416 mmol, 1 eq), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (0.12 g, 0.416 mmol, 1 eq), 2M aq Na2CO3 (0.9 mL) 및 PdCl2(PPh3)2 (60 mg, 0.083 mmol, 0.2 eq) 혼합물을 110℃에서 90분 동안 가열했다. 감압 상태에서 용매를 제거하고, 잔여물을 DCM에 다시 녹인 후 물로 세척했다. 유기용매 층을 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 플래시-크로마토그래피 (DCM: MeOH, 5 - 15%)와 HPLC로 정제하고 원하는 산물 (7 mg, 4%)을 얻었다. HPLC-MS (0.8 mL로 8분 내 5-100% B): t R = 4.74 min, [M+H]+ m/z 419.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.30 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.32 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 2.09 (s, 3H).
중간물질 AB
5- 아이오도 -2-(5- 메톡시 -피리딘-3-일)- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
디옥산 (4 mL) 내의 2-브로모-5-아이오도이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (100 mg, 0.303 mmol, 1 eq), 3-메톡시피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (78 mg, 0.333 mmol), PdCl2(dppf) (25 mg, 0.030 mmol, 0.1) 및 sat. K2CO3 (0.6 ml) 혼합물을 110℃에서 2일 동안 가열했다. 촉매제 (0.05 eq) 추가로 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파 조사로 130℃에서 2시간 동안 가열했다. 용매를 제거하고, 잔여물을 EtOAc로 희석한 후, 초음파 분쇄하고 세라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 내의 MeOH, 0 - 10%)로 정제하여 원하는 산물 (26 mg, 24%)을 얻었다. HPLC-MS (0.5 mL로 4분 내 10-95% B + 2 min 100% B, 유속 0.8 mL/min, 50℃): t R = 3.97 min, [M+H]+ m/z 359.0.
실시예 47
5-[2-(5- 메톡시 -피리딘-3-일)- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -5-일]-3- 트리플루오로메틸 -피리딘-2-일 아 민
DME (4 mL) 내의 5-아이오도-2-(5-메톡시-피리딘-3-일)-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (26 mg, 0.073 mmol, 1.0 eq), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (27 mg, 0.096 mmol, 1.3 eq), Pd(PPh3)2Cl2 (12 mg, 0.015 mmol, 0.2 eq) 및 sat aq K2CO3 (0.5 mL) 혼합물을 마이크로파 조사로 120℃에서 30분간 가열하였다. 용매를 제거하고 잔여물을 DCM으로 희석한 후 물과 염수로 세척했다. 유기용매 층을 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 ((Isolute Si II; DCM 내의 MeOH, 0 - 3%) 로 정제하여 원하는 산물 (12 mg, 42%)을 얻었다. HPLC-MS (0.8 mL로 8분 내 5-100% B): t R = 4.76 min, [M+H]+ m/z 393.0; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ8.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 6.76 (s, 2H), 3.96 (s, 3H).
중간물질 AC
5-(5- 아이오도이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -2-일)-2- 메톡시피리딘 -3-아민
2-브로모-5-아이오도이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (200 mg)과 (5-아미노-6-메톡시피리딘-3-일)보론산 피나콜 에스테르 (200 mg)에 디옥산 (5 mL)과 2M aq Na2CO3 (1.5 mL)를 첨가하고 그 현탁액을 진공 상태에서 가스를 제거하고 아르곤으로 채웠다 (3x). PdCl2(PPh3)2 (90 mg) 을 빠르게 첨가하고 반응 혼합물을 환류에서 2시간 교반하였다. 물을 추가하고, 형성된 침전물을 여과하고 물, 그 다음 에테르와 에테르/MeOH 10:1로 세척하고 건조시켜 원하는 산물 (150 mg)을 얻고, 이를 후속 단계에 추가의 처리 없이 사용하였다. HPLC-MS (0.5 mL로 4분 내 10-95% B + 2 min 100% B, 유속 0.8 mL/min, 50℃): t R = 4.12 min, [M+H]+ m/z 373.9.
중간물질 AD
2,4- 디플루오로 -N-[2- 메톡시 -5-(5- 아이오도이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -2-일)-피리딘-3-일]-벤젠설폰아미드
피리딘 (1 mL) 내의 5-(5-아이오도이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-메톡시피리딘-3-아민 용액에 염화 설포닐 (0.06 mL)을 실온에서 첨가했다. Ar 조건에서 그 혼합물을 하루밤 동안 교반하고 염화 설포닐 0.05 mL을 더 넣은 후 5시간 더 교반했다. 물 (10 mL)을 넣고, 그 혼합물을 CHCl3/iPrOH 1:1로 추출했다. 유기용매 층을 분리하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하여 미정제 산물을 얻어 DCM, MeOH 및 에테르로 처리했다. 형성된 침전물을 여과로 분리하고, 그 여과물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물 (102 mg)을 얻었다. HPLC-MS (0.5 mL로 4분 내 10-95% B + 2 min 100% B, 유속 0.8 mL/min, 50℃): t R = 4.59 min, [M+H]+ m/z 550.0.
실시예 48
2,4- 디플루오로 -N-[2- 메톡시 -5-(5- 피리다진 -4-일- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -2-일)-피리딘-3-일]- 벤젠설폰아미드
2,4-디플루오로-N-[2-메톡시-5-(5-아이오도이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-피리딘-3-일]-벤젠설폰아미드 (100 mg)와 피리다진-4-보론산 피나콜 에스테르 (80 mg)에 디옥산 (2 mL)과 2M aq Na2CO3 (0.5 mL)를 첨가하고 그 현탁액을 진공 상태에서 가스를 제거하고 아르곤으로 채웠다 (2x). 촉매제 (30 mg) 을 빠르게 첨가하고 반응 혼합물을 환류에서 2시간 교반하였다. 보로네이트 (50 mg)를 더 넣고 혼합물의 가스를 다시 한번 제거한 후 촉매제를 더 넣고 (25 mg) 환류에서 4시간 동안 교반을 계속했다. 용매를 증발시키고 잔여물을 물에서 36시간 동안 교반했다. 형성된 침전물을 여과로 제거하고 여과물을 농축하고 aq.NH4C에서 추출하였다. 하루밤 동안 형성된 침전물을 여과시키고, 물, 그다음 에테르로 세척한 뒤 건조시켰다. 고체를 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 98:2 to 9:1)로 정제하여 24 mg의 미정제 산물을 얻었으며, 그 후 예비 HPLC에 의해 원하는 산물을 (5 mg) 얻었다. HPLC-MS (0.8 mL로 8분 내 5-100% B): t R = 4.57 min, [M+H]+ m/z 502.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ= 10.56 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.25 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.35 - 8.16 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 15.0, 8.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H) ppm.
중간물질 AE
3-( 트리플루오로메틸 )-5-( 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -2-일)피리딘-2-아민
2-브로모-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.469 g, 2.3 mmol, 1 eq), 3-(트리플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (1.7g, 3.5 mmol, 1.5 eq), 디옥산 (8 mL) 및 sat. aq. K2CO3 (1 mL) 용액의 가스를 실온에서 제거했다(N2, 5 분). Pd(Ph3P)2Cl2 (0.404 g, 0.250 mmol, 1 eq)를 추가하고 반응 혼합물을 N2 조건에서 2시간 동안 110℃에서 가열했다. 용액을 증발시키고 잔여물을 AcOEt과 n-BuOH에서 추출하여 세척했다. 유기용매 층을 분리하고 건조(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔여물을 MeOH과 함께 분쇄하고 여과하여 원하는 산물을 얻었다 (0.244 g, 37%). HPLC-MS (0.5 mL로 4분 내 10-95% B + 2 min 100% B, 유속 0.8 mL/min, 50℃): t R = 3.61 min, [M+H]+ m/z 286.0.
중간물질 AF
3-( 트리플루오로메틸 )-5-(5- 아이오도이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -2-일)피리딘-2-아민
3-(트리플루오로메틸)-5-(이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피리딘-2-아민 (0.244 g, 0.855 mmol, 1 eq)을 DCM (5 mL)에 녹이고 NIS (0.212 g, 0.941 mmol)를 추가했다. 반응 혼합물을 N2 조건에서 18시간 동안 실온에서 교반한 후 티오황산 나트륨 수용액 (10%)에 붓고 AcOEt로 추출했다. 유기용매 층을 분리하고, 얼음물과 염화 암모늄으로 세척한 후 건조 (Na2SO4), 여과 및 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 Et2O로 처리하고 여과하여 원하는 산물을 얻었다 (0.240 g, 68 %). HPLC-MS (0.5 mL로 4분 내 10-95% B + 2 min 100% B, 유속 0.8 mL/min, 50℃): t R = 4.27 min, [M+H]+ m/z 411.9.
실시예 49
5-[5-(4- 메탄설포닐 - 페닐 )- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -2-일]-3- 트리플루오로메틸 -피리딘-2-일아민
3-(트리플루오로메틸)-5-(5-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피리딘-2-아민 (0.100 g, 0.243 mmol, 1 eq)을 디옥산 (1.5 mL)에 녹인 후, 4-(메틸설포닐)페닐보론산 (0.078 g, 0.389 mmol)를 추가하고 그 다음 2M aq. Na2CO3 (0.5 mL, 4 eq)을 추가했다. 이 현탁액의 가스를 제거하고(N2, 15 min) 아르곤 벌룬을 장착했다. Pd(Ph3P)2Cl2 (0.043 g, 0.061 mmol, 0.25 eq)를 빠르게 첨가하고 반응 플라스크는 예열한 수조 (115℃)에 넣었다. 환류 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 식히고 농축했다. 잔여물을 물에서 건지고 획득한 고체를 여과하고 Et2O로 세척한 후 건조시켰다. 미정제 산물을 50℃에서 CH3CN 에 부유시킨 후, 여과하고, 진공상태에서 건조하여 원하는 산물을 얻었다 (0.061 g, 57 %). HPLC-MS (0.5 mL로 4분 내 10-95% B + 2 min 100% B, 유속 0.8 mL/min, 50℃): t R = 4.04 min, [M+H]+ m/z 440.0; 1H-NMR (DMSO-d6+TFA): δ = 8.88 (1H, s), 8.36 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.28 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.06 (2H, d, J= 8.4 Hz), 3.24 (3H, s) ppm.
실시예 50
5-[5-(6- 플루오로 -피리딘-3-일)- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -2-일]-3- 트리플루오로메틸 -피리딘-2- 일아민
3-(트리플루오로메틸)-5-(5-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피리딘-2-아민 (0.100 g, 0.243 mmol, 1 eq)을 디옥산 (1.5 mL)에 녹인 후, 2-플루오로피리딘-5-보론산 (0.055 g, 0.389 mmol, 1.6 eq)를 추가하고 그 다음 2M aq.Na2CO3 (0.5 mL, 4 eq)을 추가했다.이 현탁액의 가스를 제거하고(N2, 15 min) 아르곤 벌룬을 장착했다. Pd(Ph3P)2Cl2 (0.043 g, 0.061 mmol, 0.25 eq)를 빠르게 첨가하고 반응 플라스크는 예열한 수조 (115℃)에 넣었다. 환류 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 식히고 농축했다. 잔여물을 EtOAc에 부유시키고 맑은 물 층을 제거했다. 잔여물을 건조될 때까지 농축하고 Et2O과 함께 분쇄한 후, 여과하고 Et2O로 세척하고, 진공상태에서 건조시켜 원하는 산물 (0.049 g, 53 %)을 얻었다. HPLC-MS (0.8 mL로 8분 내 5-100% B): t R = 5.14 min, [M+H]+ m/z 381.0; 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 8.93 (1H ,bs), 8.84 (1H, bs), 8.67-8.58 (1H, m), 8.24 (1H, bs), 7.92 (1H, s), 7.42-7.34 (3H, m) ppm
실시예 51
4-(2-(6-아미노-5-( 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -2- 메톡시 - 벤조 산 메틸 에스테르
DME 내의 3-(트리플루오로메틸)-5-(5-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피리딘-2-아민 (0.500 g, 1.216 mmol, 1 eq), 3-메톡시-4-메톡시카르보닐페닐보론산 (0.306 g, 1.459 mmol, 1.2 eq), Pd(dppf)Cl2.DCM (0.105 g, 0.126 mmol, 0.1 eq) 현탁액에 Na2CO3 포화 수용액 (2 Ml)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에 넣고 90℃에서 주말동안 가열하였다. 고체를 여과하고, MeOH로 세척한 뒤, DCM과 MeOH로 처리했다. 여과로 고체를 제거한 후 여과물을 건조될 때까지 증발시켜 원하는 산물 (0.005 g)을 얻었다. HPLC-MS (0.8 mL로 8분 내 5-100% B): t R = 5.50 min, [M+H]+ m/z 450.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ= 8.82 (d, J = 1.8, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.1, 1H), 7.71 (d, J = 8.2, 1H), 7.42 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (s, 3H) ppm.
실시예 52
실시예의 화합물을 PI3K결합 활성에 대하여 분석하였다. 실시예의 화합물은 10 nM 이하에서 약10 mM까지 범위의 PI3K 결합 활성을 보여 주었다 (예를 들어, 아래 표 1의 대표 실시예에서 나타난 바와 같이). 예를 들어, 본 실시예/발명의 화합물은 IC50 값이 50 nM 이하인PI3K 결합 활성을 가졌다.
10 mM 의 화합물 농도에서 대표 실시예의 PI3Ka 활성 억제 (%)
실시예 10 μM에서의 억제(%)
1 68
2 100
3 97
4 81
5 70
6 85
7 100
9 77
11 83
16 97
17 95
27 99
50 97
예를 들어, 본 발명의 특정 화합물 실시예는 IC50 값이 50 nM 이하인 PI3K 결합 활성을 가졌다. 다음 표는 대표 실시예에 대한 IC50 값을 보여준다.
대표 실시예에 대하여 IC50 값 [mM] 으로 표현되는 PI3Ka 활성 억제
실시예 IC 50 [ mM ] PI3Ka
5 2.88
15 0.115
17 0.063
18 0.033
23 0.447
30 0.454
31 0.028
36 0.095
40 0.676
41 0.050
43 0.062
45 0.437
47 0.021
51 0.018
특정 실시예의 PI3Ka 생물학적 활성은 다음 표에서 반정량적인 결과로 나타난다: < 0.1 mM (***), 0.1-1 mM (**) 및 1-50 mM (*).
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012

Claims (15)

  1. 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 수용가능한 에스테르, 아미드, 용매화합물 또는 염,
    Figure pct00013

    여기서:

    R1은 다음을 나타낸다:
    (i) A1으로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 아릴; 또는
    (ii) A2로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로아릴;

    R2는 수소 또는 하나 또는 그 이상의 플루오로원자로 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬을 나타낸다;

    R3는 각각 A3 와 A4에서 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다;

    본원에서 각각의 경우에 사용된 A1, A2, A3, A4 각각은 독립적으로 다음을 나타낸다:
    (i) Q1;
    (ii) 둘 다 =O, =S, =N(R10a) 및 Q2로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-12 알킬 또는 헤테로알킬; 또는
    (iii) Q3로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴;

    본원에서 사용되는 각각의 경우에 Q1, Q2 및 Q3 각각은 독립적으로 다음을 나타낸다:
    할로, -CN, -NO2, -N(R10a)R11a, -OR10a, -C(=Y)-R10a, -C(=Y)-OR10a, -C(=Y)N(R10a)R11a, -OC(=Y)-R10a, -OC(=Y)-OR10a, -OC(=Y)N(R10a)R11a, -OS(O)2OR10a, -OP(=Y)(OR10a)(OR11a), -OP(OR10a)(OR11a), -N(R12a)C(=Y)R11a, -N(R12a)C(=Y)OR11a, -N(R12a)C(=Y)N(R10a)R11a, -NR12aS(O)2R10a, -NR12aS(O)2N(R10a)R11a, -S(O)2N(R10a)R11a, -SC(=Y)R10a, -SC(=Y)OR10a, -SC(=Y)N(R10a)R11a, -S(O)2R10a, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O)2OR10a, C1 -12 알킬, 헤테로알킬 (마지막 두 그룹은 =O, =S, =N(R20)로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨), 아릴 또는 헤테로아릴 (마지막 두 그룹은 E2로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨) ;

    본원에서 사용되는 각각의 경우에 R10a, R11a 및 R12a각각은 독립적으로 수소, C1 -12 알킬, 헤테로사이클로알킬 (후자 두 그룹은 =O, =S, =N(R20) 및 E3로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환됨), 아릴 또는 헤테로아릴 (후자 두 그룹은 E4로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타내고; 또는

    R10a, R11a 및R12a 의 임의의 쌍은 함께 연결되어 선택적으로 하나 또는 그 이상의 이종원자를 포함하고 (예를 들어, 이미 존재하고 있는 것과 더불어 산소, 질소, 황으로부터 선정된 이종원자), 하나 또는 그 이상의 불포화(예를 들어, 삼중 또는 바람직하게는 이중결합)를 선택적으로 포함하며, 그 고리가 =O, =S, =N(R20) 및 E5로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환되어 있는 4- 내지 20-개(예를 들어, 4-12개)의 원자로 구성된 고리 구조를 형성할 수 있다;

    본원에서 사용되는 각각의 경우에, E1, E2, E3, E4, 및 E5 각각은 독립적으로 다음을 나타낸다:
    (i) Q4;
    (ii) 둘 다 =O와 Q5 로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된C1 -12 알킬 또는 헤테로시클로알킬; 또는
    (iii) Q6로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴;

    본원에서 사용되는 각각의 경우에 Q4, Q5 및Q6 각각은 독립적으로 다음을 나타낸다:
    할로, -CN, -NO2, -N(R20)R21, -OR20, -C(=Y)-R20, -C(=Y)-OR20, -C(=Y)N(R20)R21, -OC(=Y)-R20, -OC(=Y)-OR20, -OC(=Y)N(R20)R21, -OS(O)2OR20, -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -N(R22)C(=Y)R21, -N(R22)C(=Y)OR21, -N(R22)C(=Y)N(R20)R21, -NR22S(O)2R20, -NR22S(O)2N(R20)R21, -S(O)2N(R20)R21, -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)N(R20)R21, -S(O)2R20, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2OR20, C1 -12 알킬, 헤테로사이클로알킬 (마지막 두 그룹은 =O와 J1로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨), 아릴 또는 헤테로아릴 (마지막 두 그룹은 J2로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨) ;

    본원에서 사용되는 각각의 경우에, 각각의 Y는 독립적으로 =O, =S 또는 =NR23를 나타낸다;

    본원에서 사용되는 각각의 경우에 R20, R21, R22및 R23 각각은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 헤테로사이클로알킬 (후자 두 그룹은 J3 와 =O로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환됨), 아릴 또는 헤테로아릴 (후자 두 그룹은 J4로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타낸다; 또는

    R20, R21 및 R22의 임의의 쌍은 함께 연결되어 선택적으로 하나 또는 그 이상의 이종원자를 포함하고 (예를 들어, 이미 존재하고 있는 것과 더불어 산소, 질소, 황으로부터 선정된 이종원자), 하나 또는 그 이상의 불포화를 선택적으로 포함하며(예를 들어, 삼중 또는, 바람직하게는, 이중 결합), 그 고리가 J5 및 =O로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환되어 있는 4- 내지 20-개(예를 들어, 4-12개)의 원자로 구성된 고리 구조를 형성할 수 있다;

    본원에서 사용되는 각각의 경우에, J1, J2, J3, J4 및 J5 각각은 독립적으로 다음을 나타낸다:
    (i) Q7;
    (ii) 둘 다 =O와 Q8 로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된C1 -6 알킬 또는 헤테로시클로알킬; 또는
    (iii) Q9로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴;

    본원에서 사용되는 각각의 경우에 Q7, Q8 및 Q9 각각은 독립적으로 다음을 나타낸다:
    할로, -CN, -N(R50)R51, -OR50, -C(=Ya)-R50, -C(=Ya)-OR50, -C(=Ya)N(R50)R51, -N(R52)C(=Ya)R51, -NR52S(O)2R50, -S(O)2R50, -SR50, -S(O)R50또는 하나 또는 그 이상의 플루오로원자로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬;

    본원에서 사용되는 각각의 경우에, 각각의 Ya는 독립적으로 =O, =S 또는 NR53을 나타낸다;

    본원에서 사용되는 각각의 경우에 R50, R51, R52 및 R53 각각은 독립적으로 수소 또는 플루오로, -OR60 및 -N(R61)R62로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬; 또는
    R50, R51 및 R52의 임의의 쌍은 (예를 들어, 같은 원자 또는 인접한 원자에 부착되면) 함께 연결되어 선택적으로 하나 또는 그 이상의 이종원자를 포함하고 (예를 들어, 이미 존재하고 있는 것과 더불어 산소, 질소, 황으로부터 선정된 이종원자), 하나 또는 그 이상의 불포화(예를 들어, 삼중 또는 바람직하게는 이중 결합)를 선택적으로 포함하며, 그 고리가 =O와 C1 -3 알킬로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환되어 있는 3- 내지 8-개의 원자로 구성된 고리 구조를 형성할 수 있다;

    R60, R61 및 R62 는 수소 또는 하나 또는 그 이상의 플루오로원자로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타낸다;

    단, R2 가 H를 나타내는 경우:
    (I) R1이 4-클로로페닐을 나타낸다면, R3는 치환되지 않은 페닐 또는 4-클로로페닐을 나타내지 않고;
    (II) R1이 4-메톡시페닐을 나타낸다면, R3는 치환되지 않은 페닐 또는 4-클로로페닐을 나타내지 않는다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 R1 은 A1로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고; 및/또는 상기 R1 은 A2로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타내는 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 R1 및/또는 R3에 의해 정의된 방향족기가 치환되는 화합물.
  4. 전 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1 및/또는 R3는 para 및/또는 meta 위치에 있는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되는 화합물.
  5. 전 항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 A1, A2, A3 및A4는 독립적으로 Q1을 나타내거나 그렇지 않으면 C1 -6 알킬 또는 헤테로시클로 알킬을 나타내며, 이들은 둘 다 하나 또는 그 이상의 Q2 치환체에 의해 선택적으로 치환된다 (바람직하게는, A1, A2, A3 및A4가 독립적으로 Q1을 나타냄); Q1, Q2, 및 Q3 각각은 독립적으로 C1 -6 알킬 (하나 또는 그이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환), 5- 또는 6-개 원자로 구성된 헤테로시클로알킬기(E1으로부터 선정된 하나 또는 그이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환), -SR10a, -S(O)R10a, -NR12aS(O)2R10a, -C(=Y)-N(R10a)R11a, -S(O)2N(R10a)R11a, -N(R12a)C(=Y)R11a, 할로, -CN, -OR10a, -N(R10a)R11a, -C(=Y)OR10a 또는 -S(O)2R10a (및, 바람직하게는, Q1은 할로 (예를 들어, 플루오로), -CN, -OR10a, -N(R10a)R11a, -C(=Y)OR10a 또는 -S(O)2R10a를 나타냄)를 나타낸다; Q2 는 할로, -NR12aS(O)2R10a, C1 -6 알킬 (예를 들어, 하나 또는 그 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환됨) 또는 -C(=Y)OR10a 를 나타낸다; R10a, R11a 및 R12a 각각은 독립적으로 수소, C1 -3 알킬 또는 헤테로시클로알킬을 나타내며, 후자의 두 기는 E3로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다 (바람직하게는 R10a, R11a 및 R12a 각각은 독립적으로 수소 또는E3로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬을 나타낸다); 또는 R10a (상기 언급된 -NR12aS(O)2R10a 기의 일부로서)는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낼 수 있다; 또는 R10a 및 R11a (예를 들어, -S(O)2N(R10a)R11a인 경우)는 함께 연결되어, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 함유하는 (상기 고리는 하나 또는 그 이상의 E5 치환체에 의체 치환될 수 있음) 5- 또는 바람직하게는 6-개의 원자로 구성된 고리를 형성할 수 있다; R12a 는 C1 -3 알킬 또는 수소를 나타낸다; E1, E2, E3, E4, E5 각각은 독립적으로 C1 -6 알킬, 헤테로시클로알킬 (상기 후자의 두 기는 =O와 Q5로부터 선정된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치횐됨)을 나타낸다 (바람직하게 E1 내지 E5는 독립적으로 Q4를 나타낸다; Q4, Q5, 및 Q6 각각은 독립적으로 할로, -C(=Y)-OR20 , -N(R20)R21, -C(=Y)N(R20)R21 또는 -N(R22)C(=Y)OR21 를 나타낸다 (바람직하게는, Q4 는 -N(R20)R21, -C(=Y)N(R20)R21 또는 -N(R22)C(=Y)OR21 를 나타낸다); 각각의 Y는 독립적으로 =O를 나타낸다; R20 및 R21은 독립적으로 수소 또는C1 -4 알킬을 나타낸다; 또는 R20 및 R21은 동일 질소 원자에 부착되면, 서로 연결되어 선택적으로 하나 이상의 이종원자를 함유하는 5- 또는 6-개 원자로 구성된 고리를 형성한다; 및/또는 R22는 수소를 나타내는 화합물.
  6. 약물로 사용하기 위한 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 에스테르, 아미드, 용매 화합물 또는 염.
  7. 약물로 사용하기 위한 약학적으로 수용 가능한 보강제, 희석제 또는 담체와의 혼합물 내에 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 에스테르, 아미드, 용매 화합물 또는 염을 포함하는 약학적 제형.
  8. PI3-K 의 억제가 바람직하고 및/또는 요구되는 질병의 치료에 사용하기 위한 제 1항에서 제 5항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같지만 단서 조항은 포함되지 않는 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 에스테르, 아미드, 용매 화합물 또는 염.
  9. PI3-K 의 억제가 바람직하고 및/또는 요구되는 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1항에서 제 5항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같지만 단서 조항은 포함되지 않는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 에스테르, 아미드, 용매 화합물 또는 염의 용도.
  10. 제 8항 또는 제 9항에 있어서,
    상기 질병은 암, 면역 장애, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애, 신경학적 장애, 기도 폐쇄성 질환, 알레르기 질환, 염증성 질환, 면역억제, 보통 장기 이식과 연관된 질환, AIDS 관련 질환, 양성 전립선 비대, 가족성 샘종증, 폴립증, 신경-섬유종증, 건선, 뼈 장애, 죽상동맥경화증, 죽상경맥동화증과 관련된 혈관 평활근 세포 증식, 폐 섬유화. 관절염 사구체신염, 수술후 협착, 재협착, 뇌놀중, 당뇨병, 간 비대, 알쯔하이머 질환, 낭성 섬유증, 호르몬관련 질환, 면역결핍 장애, 파괴성 골 장애, 감염성 질환, 세포사멸과 관련된 병태, 트롬빈 유발성 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병, 간 질환, T 세포 활성화를 포함하는 면역 병태, CNS 장애, 및 기타 관련 질환인 화합물 또는 용도.
  11. PI3-K의 억제가 바람직하고 및/또는 요구되는 질병을 앓고 있거나 걸리기 쉬운 환자에게 제 1항에서 제 5항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같지만 단서 조항은 포함되지 않는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 에스테르, 아미드, 용매 화합물 또는 염을 치료적으로 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 PI3-K의 억제가 바람직하고 및/또는 요구되는 질병의 치료 방법.
  12. (A) 제 1항에서 제 5항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같지만 단서 조항은 포함되지 않는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 에스테르, 아미드, 용매 화합물 또는 염; 및
    (B) 암 및/또는 증식성 질환의 치료에 유용한 다른 치료제를 포함하고,
    여기서 (A)와 (B)의 성분 각각은 약학적으로 수용 가능한 보강제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 제형되는 복합제품.
  13. (i) 화학식II의 해당 화합물과 식 III의 화합물의 반응,
    Figure pct00014

    여기서 L1 은 이탈기를 나타내고, R1 및 R2 는 제 1항에서 정의된 바와 같고,
    L2-R3 III
    여기서 L2는 적절한 기를 나타내고, R3는 제 1항에서 정의된 바와 같고;
    (ii) 화학식IV의 화합물과 화학식 V의 화합물의 반응,
    Figure pct00015

    여기서 L3 은 이탈기를 나타내고, R2 및 R3 는 제 1항에서 정의된 바와 같고,
    R1-L4 V
    여기서 L4는 적절한 이탈기를 나타내고;
    (iii) Q1 내지 Q6 치환체가 있고, 상기 기는 적절한 경우 -OR10a 또는 -OR20를 나타내고, R10a 및 R20 은 수소를 나타내지 않는 화학식 I의 화합물에 대하여, Q1 내지 Q6 치환체가 있고, 상기 기는 (적절한 경우) -OR10a 또는 -OR20를 나타내고, R10a 및 R20 은 수소를 나타내는 화학식 I의 해당 화합물과 화학식 VI의 화합물의 반응,
    Rx-L5 VI
    여기서 L5는 적절한 이탈기를 나타내고, 그것이 수소를 나타내지 않는 경우 Rx는 (적절한 경우) R10a 또는R20을 나타내는
    것을 포함하는 제 1항에서 정의된 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  14. 약학적으로 수용 가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 제 1항에서 제 5항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 에스테르, 아미드, 용매 화합물 또는 염을 결합하는 것을 포함하는 제 7항에서 정의된 바와 같은 약학적 제형의 제조방법.
  15. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 의해 정의된 바와 같지만 단서 조항은 포함되지 않는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 에스테르, 아미드, 용매 화합물 또는 염과 암 및/또는 증식성 질환에 유용한 다른 치료제, 및 적어도 하나 이상의 약학적으로 수용 가능한 보강제, 희석제 또는 담체를 결합하는 것을 포함하는 제 12 항에서 정의된 바와 같은 복합제품의 제조방법.
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