JP2022523477A - ピロロピリミジン誘導体及びこれを有効成分として含有するタンパク質キナーゼ関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ピロロピリミジン誘導体及びこれを有効成分として含有するタンパク質キナーゼ関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物に関するもので、前記ピロロピリミジン誘導体は、ＬＲＲＫ２を含む多様なタンパク質キナーゼに対する抑制活性に優れ、三重陰性乳癌細胞の増殖を抑制する効果に優れるので、これを有効成分として含有する薬学的組成物は、タンパク質キナーゼ関連疾患、特に、癌、退行性脳疾患及び炎症疾患の治療又は予防に有用に用いられ得、具体的に、三重陰性乳癌の治療に有用に用いられ得る。

Description

本発明は、ピロロピリミジン誘導体及びこれを有効成分として含有するタンパク質キナーゼ関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物に関する。
タンパク質キナーゼは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の末端リン酸基をタンパク質の特定の残基（チロシン、セリン、スレオニン）に転移させる反応を触媒する酵素であって、細胞外媒介体及び環境の変化に対する細胞の活性、成長及び分化を調節する信号に関与する。
不適切に高いタンパク質キナーゼ活性は、非正常細胞作用に起因する多数の疾病と直接的又は間接的に関連がある。例えば、突然変異、過剰－発現又は不適切な酵素活性と関連したキナーゼの適切な調節メカニズムの失敗、又はサイトカイン又はキナーゼのアップストリーム又はダウンストリームの信号伝達に参与する因子の過剰又は欠乏生成によって疾病が惹起され得る。したがって、キナーゼ活性の選択的な抑制は、疾病治療のための新薬開発の有益な標的となり得る。
脳癌は、脳組織と脳を包んでいる脳膜から発生する原発性脳癌と頭蓋骨や身体の他の部位から発生した癌から転移した二次性脳癌を通称するものである。このような脳癌は、他の臓器から発生する癌と区分される点が多い。まず、肺、胃、***などに生じる癌は、臓器別に１、２種類に局限され、その性質が同一、類似する傾向にある。しかし、脳には非常に多様な種類の癌が発生する。例えば、多形性膠芽腫、悪性神経膠腫、リンパ腺腫、芽細胞腫、転移性腫瘍など多様である。
パーキンソン病は、ニューロンの慢性進行性退化の結果であるが、その原因はまだ完全に明かされていない。主要原因が知られていないが、パーキンソン病は、黒質（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ；ＳＮ）のドパミン性ニューロン（ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ）が退化することにその特徴がある。黒質は、無意識的運動の調節を助ける下部脳の中の一部又は脳幹である。このようなニューロンの損失による脳でのドパミン欠乏が観察可能な症状を引き起こすものと知られている。臨床学的に、パーキンソン病は、安静時振戦（ｒｅｓｔｉｎｇ ｔｒｅｍｏｒ）、固縮（ｒｉｇｉｄｉｔｙ）、寡動（ｂｒａｄｙｋｉｎｅｓｉａ）及び姿勢反射障害（ｐｏｓｔｕｒａｌ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ）の主要症状の形態で現われる。ＭＡＯ－Ｂ抑制剤セレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）及びＣＯＭＴ抑制剤エンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）だけでなく、レボドパ、ドパミン作用物質（例えば、ロチゴチン、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ロピニロ－ル、カベルゴリン、ペルゴリド、アポモルフィン及びリスリド）、抗コリン剤、ＮＭＤＡ拮抗剤及びβ－遮断剤が運動症状の緩和用薬物として用いられる。このような製剤の大部分は、ドパミン及び／又はコリン信号伝達に関与し、それによってパーキンソン病の典型的な運動障害症状に影響を及ぼす。
ＬＲＲＫ２（ｌｅｕｃｉｎ－ｒｉｃｈ ｒｅｐｅａｔ ｋｉｎａｓｅ－２）は、ロイシンリッチリピートキナーゼファミリー（ｌｅｕｃｉｎ－ｒｉｃｈ ｒｅｐｅａｔ ｋｉｎａｓｅ ｆａｍｉｌｙ）に属するタンパク質であり、種間類似性が高い２５２７個のアミノ酸序列で構成されており、特徴的に、一つのタンパク質内にＧＴＰ加水分解酵素（ＧＴＰａｓｅ）とセリン－スレオニンキナーゼ（Ｓｅｒｉｎｅ－ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）活性を全て有している。発現されたＬＲＲＫ２は、脳を含んだ多様な機関と組織から観察されており、細胞レベルでは、細胞質又は細胞膜及びミトコンドリア外膜で存在することが知られている。現在、ＬＲＲＫ２の正確な生体内機能に対しては研究が活発に進行されているが、機能上重要な５個のドメイン（ｄｏｍａｉｎ）を有しているため、自己リン酸化作用（Ａｕｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）による自己活性調節作用とタンパク質相互作用及び酵素作用を通じた細胞機能調節作用が予想されており、特に、シャペロン機序（ｃｈａｐｅｒｏｎｅ ｍａｃｈｉｎｅｒｙ)、細胞骨格配列（ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｃｔｏｎ ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）、タンパク質翻訳機序（ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｍａｃｈｉｎｅｒｙ）、シナプス小胞エンドサイトーシス（ｓｙｎａｐｔｉｃ ｖｅｓｉｃｌｅ ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ信号伝達過程（ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｃａｓｃａｄｅｓ）、ユビキチン／オートファジータンパク質分解過程（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ／ａｕｔｏｐｈａｇｅｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙｓ）がＬＲＲＫ２により調節されることが知られている。
パーキンソン病は、大部分が散発的に起きるが、５－１０％の患者は家族歴を有し、その患者試料の研究からＰＡＲＫ １―１６の遺伝子座が現在まで明かされた。その中でいくつかの遺伝子座で突然変異によりパーキンソン病を誘発する遺伝子が確認された。突然変異によりパーキンソン病を起こすパーキンソン病原因遺伝子は、パーキン（ｐａｒｋｉｎ）、ＰＩＮＫ１、ＤＪ―１、α－シヌクレイン（α－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ）、ＬＲＲＫ２（ｌｅｕｃｉｎｅ－ｒｉｃｈ ｒｅｐｅａｔ ｋｉｎａｓｅ２）などが知られている。そのうち、ＬＲＲＫ２遺伝子は、α－シヌクレインのように相同染色体の優性遺伝子として２００４年に最初に報告された。ＬＲＲＫ２突然変異によるパーキンソン病患者は、他のパーキンソン病原因遺伝子とは異なり、その症状が散発的パーキンソン病患者と非常に類似している。ＬＲＲＫ２突然変異は、家族歴があるパーキンソン病患者だけはなく散発的パーキンソン病の患者の１－２％においても発見されるので、この遺伝子の突然変異によるパーキンソン病の発病機構を明らかにすると、パーキンソン病の発病機構の理解と治療剤開発に大いに役立つ。
また、ＬＲＲＫ２は、アルツハイマー病と関連した軽度認知損傷の転嫁、Ｌ－ドパ（Ｄｏｐａ）誘導された運動異常症、ニューロン前駆分化と関連したＣＮＳ障害、癌、例えば、脳癌、腎臓癌、乳癌、前立腺癌、血液癌及び肺癌及び急性骨髓性白血病、乳頭状（ｐａｐｉｌｌａｒｙ）腎臓及び甲状腺癌腫、多発性骨髄腫、筋萎縮性側索硬化症、関節リュウマチ及び強直脊椎炎と関連することが知られており、ＬＲＲＫ２活性を調節するにおいて効果的な化合物及び組成物は、神経退行性疾患、ＣＮＳ障害、癌、急性骨髓性白血病及び多発性骨髄腫及び炎症性疾患などの治療効果を提供することができる。
ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０１３、４（１）、ｐｐ８５－９０
本発明の一つの目的は、ピロロピリミジン誘導体を提供することである。
本発明の他の目的は、タンパク質キナーゼ関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物を提供することである。
本発明のまた他の目的は、タンパク質キナーゼ関連疾患の予防又は治療方法を提供することである。
本の発明のまた他の目的は、タンパク質キナーゼ関連疾患の予防又は治療に用いる薬剤の製造に用いるための前記ピロロピリミジン誘導体又はそれの薬学的に許容可能な塩の用途を提供することである。
前記目的を達成するために、
本発明の一側面によって、
下記化学式１で表示される化合物、それの異性質体、それの溶媒化物、それの水和物又はそれの薬学的に許容可能な塩が提供される：
Figure 2022523477000002
（前記化学式１において、
Ａは、炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｒ１は、水素又は直鎖又は分枝鎖のＣ１－６アルコキシであり、Ｒ２は、水素であるか、
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合された炭素原子が属したベンゼン環とともにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択されるヘテロ原子を一つ以上含む８～１０員の二環（ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成し、
Ｌ１は、スルホニル、カルボニルであるか、又は存在せず、
Ｌ１がスルホニル又はカルボニルである場合、Ｒ３は、直鎖又は分枝鎖Ｃ１－６アルキル、モルホリニル、ピぺリジニル、ピぺラジニル、ピロリジニル、アミノ、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はアゼチジニルであり、このとき、Ｒ３は、追加でモルホリニル、オキセタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ピぺラジニル、ピぺリジニル、Ｃ３－９シクロアルキル及び直鎖、又は直鎖又は分枝鎖のＣ１－６アルキルからなる群より選択される一つ以上の非水素置換基に置換されるか、非置換され、このとき、前記Ｒ３の非水素置換基は、ヒドロキシ、Ｃ３－９シクロアルキル及び直鎖又は分枝鎖のＣ１－６アルキルからなる群より選択される置換基に追加で置換されるか、非置換され、
Ｌ１が存在しない場合、
Ｒ３は、アザホスフィナンオキシド及びホスホリルから選択され、このとき、Ｒ３は、オキセタニル、Ｃ３－９シクロアルキル、直鎖又は分枝鎖のＣ１－６アルキル、ビニル、テトラヒドロピラニル及びベンジルからなる群より選択される一つ以上の非水素置換基に置換されるか、非置換され、前記Ｒ３の非水素置換基は、Ｃ１－６アルコキシに置換されるか、非置換され、
Ｒ４は、水素又はハロゲンであり、
Ｌ２は、－ＮＨ－、－Ｏ－であるか、又は存在せず、
Ｌ２が－ＮＨ－又は－Ｏ－である場合、Ｒ５は、直鎖又は分枝鎖のＣ１－６アルキル、Ｃ３－９シクロアルキル、Ｏ（酸素）をヘテロ原子で一つ以上含む３員～９員ヘテロシクロアルキル及びアリルからなる群より選択され、このとき、Ｒ５は、Ｃ３－９シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルコキシ及びＣ１－６アルキルからなる群より選択される一つ以上の非水素置換基に追加で置換されるか、非置換され、
Ｌ２が存在しない場合、
Ｒ５は、直鎖又は分枝鎖のＣ１－６アルキル又はＣ３－９シクロアルキルであり、また、
Ｒ６は、水素、シアノ又はＣ１－６ハロアルキルである）。
本発明の他の側面によって、前記化学式１の化合物、それの異性質体、それの溶媒化物、それの水和物又それの薬学的に許容可能な塩を有効成分で含有するタンパク質キナーゼ関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。
本発明の他の側面によって、前記化学式１の化合物、それの異性質体、それの溶媒化物、それの水和物又それの薬学的に許容可能な塩を有効成分で含有する薬学的組成物をこれを必要とする対象に投与する段階を含むタンパク質キナーゼ関連疾患の予防又は治療方法を提供する。
本発明の他の側面によって、タンパク質キナーゼ関連疾患の予防又は治療に用いるための、前記化学式１で表示される化合物、それの立体異性質体、それの溶媒化物、それの水和物又はそれの薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明の他の側面によって、タンパク質キナーゼ関連疾患の予防又は治療に用いるための薬剤（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）の製造に用いるための、前記化学式１で表示される化合物、それの立体異性質体、それの溶媒化物、それの水和物又はそれの薬学的に許容可能な塩の用途（ｕｓｅ）を提供する。
本発明によるピロロピリミジン誘導体は、ＬＲＲＫ２を含む多様なタンパク質キナーゼに対する抑制活性に優れ、三重陰性乳癌細胞の増殖を抑制する効果に優れるので、これを有効成分として含有する薬学的組成物は、タンパク質キナーゼ関連疾患、特に、癌、退行性脳疾患及び炎症疾患の治療又は予防に有用に用いられ得、具体的に、三重陰性乳癌の治療に有用に用いられ得る。
図１～図３は、本発明による化合物のＬＲＲＫ２リン酸化抑制実験結果を示した写真である。
以下、本発明を詳しく説明する。
本明細書で、「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであってもよい。
本明細書で、「ハロアルキル」は、本願で定義されたように一つ以上のハロゲン原子に置換された炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル（炭化水素）を意味することができる。前記ハロアルキルの例としては、一つ以上のハロゲン原子、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉに独立的に置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル及びＮ－ブチルを含むが、これに限定されるものではない。
本明細書で、「アルキル」は、炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の非環型飽和炭化水素を意味することができる。代表的な－（Ｃ１－８アルキル）は、－メチル、－エチル、－Ｎ－プロピル、－Ｎ－ブチル、－Ｎ－ペンチル及び－Ｎ－ヘキシル、－Ｎ－ヘプチル、－Ｎ－オクチルを含み；分枝鎖状飽和アルキルは、－イソプロピル、－２級（ｓｅｃ）－ブチル、イソブチル、－３級（ｔｅｒｔ）－ブチル、－イソペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチルなどを含むことができる。－（Ｃ１－８アルキル）は、置換されてもよく、置換されなくてもよい。例えば、Ｃ１－８アルキル基は、フェニルに置換されてベンジル基を成すことができる。
本明細書で、「シクロアルキル」は、非芳香族である飽和又は不飽和炭素環を意味することができる。代表的なシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３－シクロヘキサジエニル、１，４－シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、１，３－シクロヘプタジエニル、１，３，５－シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルとシクロオクタジエニルが含まれるが、これに限定されない。シクロアルキル基は、置換されてもよく、置換されなくてもよい。一実施態様では、前記シクロアルキル基は、Ｃ３－８シクロアルキル基であってもよい。
本明細書で、「ヘテロシクロアルキル」は、３～１０の全体数の環原子を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１～５個のヘテロ原子を含有する飽和された又は部分的に不飽和された環型置換基を意味することができる。別に言及しない限り、ヘテロシクロアルキル基は、単環式、二環式、スピロ環式又は多環式環型であってもよい。また、前記ヘテロシクロアルキルは、一つ以上の元素でブリッジされた環型を含むことができる。ヘテロシクロアルキルは、一つ以上の環炭素又はヘテロ原子を通じて分子の残りに付着され得る。ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジン、ピぺリジン、Ｎ－メチルピぺリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピぺリジン、ピリミジン－２，４（１Ｈ、３Ｈ）－ジオン、１，４－ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－Ｓ－オキシド、チオモルホリン－Ｓ，Ｓ－オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３－ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．２．］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２．］オクタンなどを含むが、これに限定されない。
本明細書で、「アリール」は、芳香族炭化水素環から一つの水素が除去されて誘導された任意の作用基又は置換基を意味することができる。アリール基は、単環式アリール基又は多環式アリール基であってもよい。アリール基の環形成炭素数は、５以上３０以下、５以上２０以下又は５以上１５以下であってもよい。アリール基の例としては、フェニル基、ナフチル基、フルオレニル基、アントラセニル基、フェナントリル基、ビフェニル基、ターフェニル基、クオーターフェニル基、キンクフェニル基、セクシフェニル基、トリフェニレニル基、ピレニル基、ベンゾフルオランテニル基、クリセニル基などが例示できるが、これらに限定されない。
本明細書で、「ヘテロアリール」は、異種元素としてＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ及びＳのうち１個以上を含むアリール環であってもよい。ヘテロアリール基の環形成炭素数は、２以上３０以下又は２以上２０以下であってもよい。ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリール又は多環式ヘテロアリールであってもよい。多環式ヘテロアリールは、例えば、２環又は３環構造を有するものであってもよい。ヘテロアリールの例としては、チエニル、チオフェン、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ビピリジル、ピリミジル、トリアジニル、トリアゾリル、アクリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル、キノリニル、キナゾリン、キノキサリニル、フェノキサジル、フタラジニル、ピリミジニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、ピラジノピラジニル、イソキノリン、インドール、カルバゾール、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピラジニル又はピラゾロピリジニル、Ｎ－アリールカルバゾール、Ｎ－ヘテロアリールカルバゾール、Ｎ－アルキルカルバゾール、ベンゾオキサゾル、ベンゾイミダゾル、ベンゾチアゾール、ベンゾカルバゾール、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェニル、チエノチオフェン、ベンゾフラニル、フェナントロリン、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラゾリル、フェノチアジニル、ジベンゾシロール及びジベンゾフラニルなどがあるが、これらに限定されない。また、本発明の一実施態様で、ヘテロアリールは、ヘテロシクロアルキル環に融合されたアリール環又はシクロアルキル環に融合されたヘテロアリールを含むバイサイクリックヘテロシクロ－アリールを含むことができる。
本発明は、
下記化学式１で表示される化合物、それの異性質体、それの溶媒化物、それの水和物又はそれの薬学的に許容可能な塩を提供する。
Figure 2022523477000003
（前記化学式１において、
前記Ａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、直鎖又は分枝鎖のＣ１－１０のアルコキシであり、Ｒ２は、水素であるか、
又は、前記化学式１において、
Ａは、炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｒ１は、水素又は直鎖又は分枝鎖のＣ１－６アルコキシであり、Ｒ２は、水素であるか、
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合された炭素原子が属したベンゼン環とともにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択されるヘテロ原子を一つ以上含む８～１０員の二環（ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成し、
Ｌ１は、スルホニル、カルボニルであるか、又は存在せず、
Ｌ１がスルホニル又はカルボニルである場合、Ｒ３は、直鎖又は分枝鎖Ｃ１－６アルキル、モルホリニル、ピぺリジニル、ピぺラジニル、ピロリジニル、アミノ、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はアゼチジニルであり、このとき、Ｒ３は、追加でモルホリニル、オキセタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ピぺラジニル、ピぺリジニル、Ｃ３－９シクロアルキル及び直鎖、又は直鎖又は分枝鎖のＣ１－６アルキルからなる群より選択される一つ以上の非水素置換基に置換されるか、非置換され、このとき、前記Ｒ３の非水素置換基は、ヒドロキシ、Ｃ３－９シクロアルキル及び直鎖又は分枝鎖のＣ１－６アルキルからなる群より選択される置換基に追加で置換されるか、非置換され、
Ｌ１が存在しない場合、
Ｒ３は、アザホスフィナンオキシド及びホスホリルから選択され、このとき、Ｒ３は、オキセタニル、Ｃ３－９シクロアルキル、直鎖又は分枝鎖のＣ１－６アルキル、ビニル、テトラヒドロピラニル及びベンジルからなる群より選択される一つ以上の非水素置換基に置換されるか、非置換され、前記Ｒ３の非水素置換基は、Ｃ１－６アルコキシに置換されるか、非置換され、
Ｒ４は、水素又はハロゲンであり、
Ｌ２は、－ＮＨ－、－Ｏ－であるか、又は存在せず、
Ｌ２が－ＮＨ－又は－Ｏ－である場合、Ｒ５は、直鎖又は分枝鎖のＣ１－６アルキル、Ｃ３－９シクロアルキル、Ｏ（酸素）をヘテロ原子で一つ以上含む３員～９員ヘテロシクロアルキル及びアリルからなる群より選択され、このとき、Ｒ５は、Ｃ３－９シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルコキシ及びＣ１－６アルキルからなる群より選択される一つ以上の非水素置換基に追加で置換されるか、非置換され、
Ｌ２が存在しない場合、Ｒ５は、直鎖又は分枝鎖のＣ１－６アルキル又はＣ３－９シクロアルキルであり、また、
Ｒ６は、水素、シアノ又はＣ１－６ハロアルキルである）。
本発明の他の具体例で、化学式１で表示される化合物において、
Ａは、炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｒ１は、水素又は直鎖又は分枝鎖のＣ１－３アルコキシであり、Ｒ２は、水素であり、
Ｌ１は、スルホニル、カルボニルであるか、又は存在せず、
Ｌ１がスルホニル又はカルボニルである場合、Ｒ３は、直鎖又は分枝鎖Ｃ１－３アルキル、モルホリニル、ピぺリジニル、ピぺラジニル、ピロリジニル、アミノ、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はアゼチジニルであり、このとき、Ｒ３は、追加でモルホリニル、オキセタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ピぺラジニル、ピぺリジニル、Ｃ３－６シクロアルキル及び直鎖又は分枝鎖のＣ１－３アルキルからなる群より選択される一つ以上の非水素置換基に置換されるか、非置換され、このとき、前記Ｒ３の非水素置換基は、ヒドロキシ、Ｃ３－６シクロアルキル及び直鎖又は分枝鎖のＣ１－３アルキルからなる群より選択される置換基に追加で置換されるか、非置換され、
Ｌ１が存在しない場合、Ｒ３は、アザホスフィナンオキシド及びホスホリルから選択され、このとき、Ｒ３は、オキセタニル、Ｃ３－６シクロアルキル、直鎖又は分枝鎖のＣ１－３アルキル、ビニル、テトラヒドロピラニル及びベンジルからなる群より選択される一つ以上の非水素置換基に置換されるか、非置換され、前記Ｒ３の非水素置換基は、Ｃ１－３アルコキシに追加で置換されるか、非置換され、
Ｌ２は、－ＮＨ－、－Ｏ－であるか、又は存在せず、
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｌ２が－ＮＨ－又は－Ｏ－である場合、Ｒ５は、直鎖又は分枝鎖のＣ１－５アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｏ（酸素）をヘテロ原子で一つ以上含む３員～６員ヘテロシクロアルキル及びアリルからなる群より選択され、このとき、Ｒ５は、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルからなる群より選択される一つ以上の非水素置換基に追加で置換されるか、非置換され、
Ｌ２が存在しない場合、Ｒ５は、直鎖又は分枝鎖のＣ１－３アルキル又はＣ３－６シクロアルキルであり、また、
Ｒ６は、水素、シアノ又はトリフルオロメチルであってもよい。
本発明のまた他の具体例で、化学式１で表示される化合物において、
Ａは、炭素原子を示し、
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合された炭素原子が属したベンゼン環とともにＯ（酸素）をヘテロ原子で一つ以上含む９～１０員の二環（ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成し、
Ｌ１は、スルホニル又はカルボニルであり、
Ｒ３は、直鎖又は分枝鎖Ｃ１－３アルキルであるか、又はモルホリニル、ピぺリジニル、ピぺラジニル、ピロリジニル、アミノ、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はアゼチジニルであり、このとき、Ｒ３は、追加でモルホリニル、オキセタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ピぺラジニル、ピぺリジニル、Ｃ３－６シクロアルキル及び直鎖又は分枝鎖のＣ１－３アルキルからなる群より選択される一つ以上の非水素置換基に置換されるか、非置換され、このとき、前記Ｒ３の非水素置換基は、ヒドロキシ、Ｃ３－６シクロアルキル及び直鎖又は分枝鎖のＣ１－３アルキルからなる群より選択される置換基に追加で置換されるか、非置換され、
Ｌ２は、－ＮＨ－、－Ｏ－であるか、又は存在せず、
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｌ２が－ＮＨ－又は－Ｏ－である場合、Ｒ５は、直鎖又は分枝鎖のＣ１－５アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｏ（酸素）をヘテロ原子で一つ以上含む３員～６員ヘテロシクロアルキル及びアリルからなる群より選択され、このとき、Ｒ５は、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルからなる群より選択される一つ以上の非水素置換基に追加で置換されるか、非置換され、
Ｌ２が存在しない場合、Ｒ５は、直鎖又は分枝鎖のＣ１－３アルキル又はＣ３－６シクロアルキルであり、また、
Ｒ６は、シアノ又はトリフルオロメチルであってもよい。
本発明のまた他の具体例で、
前記Ｒ１及びＲ２は、これらが結合された炭素原子が属したベンゼン環とともにＯ（酸素）をヘテロ原子で一つ以上含む９～１０員の二環（ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成することができ、具体的に、前記９～１０員の二環は、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾフラン又はベンゾジオキソルであってもよく、より具体的に、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル又は２，３－ジヒドロベンゾフランであってもよい。
本発明のまた他の具体例で、化学式１で表示される化合物において、
Ａは、炭素原子を示し、
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合された炭素原子が属したベンゼン環とともにＯ（酸素）をヘテロ原子で一つ以上含む９～１０員の二環（ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成し、前記９～１０員の二環は、ジヒドロベンゾジオキシン又はジヒドロベンゾフランであり、
Ｌ１は、スルホニルであり、
Ｒ３は、ピぺリジニルであり、このとき、ピぺリジンは、追加でモルホリニルに置換されるか、非置換され、
Ｒ４は、水素であり、
Ｌ２は、－ＮＨ－又は存在せず、
Ｒ５は、直鎖又は分枝鎖のＣ１－５アルキル、Ｃ３－８シクロアルキルであり、また、
Ｒ６は、トリフルオロメチルであってもよい。
本発明のまた他の具体例で、化学式１で表示される化合物において、
Ａは、炭素原子を示し、
Ｒ１は、直鎖又は分枝鎖のＣ１－３アルコキシであり、Ｒ２は、水素であり、
Ｌ１は、スルホニルであり、
Ｒ３は、直鎖又は分枝鎖Ｃ１－３アルキル、モルホリニル又はピぺリジニルであり、このとき、Ｒ３は、追加でモルホリニル又は２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルに置換されるか、非置換され、
Ｒ４は、水素であり、
Ｌ２は、－ＮＨ－、－Ｏ－であるか、又は存在せず、
Ｌ２が－ＮＨ－である場合、Ｒ５は、直鎖又は分枝鎖のＣ１－５アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｏ（酸素）をヘテロ原子で一つ以上含む３員～６員ヘテロシクロアルキル及びアリルからなる群より選択され、このとき、Ｒ５は、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルからなる群より選択される一つ以上の非水素置換基に追加で置換されるか、非置換され、
Ｌ２が－Ｏ－である場合、Ｒ５は、直鎖又は分枝鎖のＣ１－５アルキルに置換され、
Ｌ２が存在しない場合、Ｒ５は、直鎖又は分枝鎖のＣ１－３アルキル又はＣ３－６シクロアルキルであり、また、
Ｒ６は、水素、シアノ又はトリフルオロメチルであってもよい。
本発明のまた他の具体例で、化学式１で表示される化合物において、
Ａは、炭素原子を示し、
Ｒ１は、水素、又は直鎖又は分枝鎖のＣ１－３アルコキシであり、Ｒ２は、水素であり、
Ｌ１は、存在せず、
Ｒ３は、アザホスフィナンオキシド及びホスホリルから選択され、このとき、Ｒ３は、オキセタニル、Ｃ３－６シクロアルキル、直鎖又は分枝鎖のＣ１－３アルキル、ビニル、テトラヒドロピラニル及びベンジルからなる選択される一つ以上の非水素置換基に置換されるか非置換され、前記Ｒ３の非水素置換基は、Ｃ１－３アルコキシに置換されるか非置換され、
Ｒ４は、水素であり、
Ｌ２は、－ＮＨ－又は存在せず、
Ｌ２が－ＮＨ－である場合、Ｒ５は、直鎖又は分枝鎖のＣ１－５アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｏ（酸素）をヘテロ原子で一つ以上含む３員～６員ヘテロシクロアルキル及びアリルからなる群より選択され、このとき、Ｒ５は、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルからなる群より選択される一つ以上の非水素置換基に追加で置換されるか、非置換され、
Ｌ２が存在しない場合、Ｒ５は、直鎖又は分枝鎖のＣ１－３アルキル又はＣ３－６シクロアルキルであり、また、
Ｒ６は、水素、シアノ又はトリフルオロメチルであってもよい。
本発明のまた他の具体例で、
Ｌ１－Ｒ３は、
Figure 2022523477000004
Figure 2022523477000005
Figure 2022523477000006
Figure 2022523477000007
Figure 2022523477000008
Figure 2022523477000009
 であってもよい。
本発明のまた他の具体例で、化学式１で表示される化合物において、
前記Ｒ5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、メトキシエチル、エトキシエチル、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－、シクロプロピルメチル、ジメチルアミノエチル、メチルスルホニルエチル、シクロブチルメチル又はシクロペンチルメチルであってもよく、具体的に、前記Ｒ5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、メトキシエチル、シクロプロピルメチル、メチルスルホニルエチル、シクロブチルメチル又はシクロペンチルメチルであってもよい。
本発明の前記化学式１で表示される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で用いることができ、塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）により形成された酸付加塩が有用である。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜窒酸、亜リン酸などのような無機酸類、脂肪族モノ及びジカルボキシレート、フェニル－置換されたアルカノエート、ヒドロキシアルカノエート及びアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族及び芳香族スルホン酸類などのような無毒性有機酸、トリフルオロ酢酸、アセテート、安息香酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、酒石酸、フマル酸などのような有機酸から得る。このような薬学的に無毒な塩の種類としては、スルフェート、ピロスルフェート、バイスルフェート、スルファイト、バイスルファイト、ニトレート、ホスフェート、モノハイドロゲンホスフェート、ジハイドロゲンホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェートクロリド、ブロマイド、アイオダイド、フルオライド、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、フォーメート、イソブチレート、カプレート、ヘプタノエート、プロピオレート、オキサレート、マロネート、サクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マレエート、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキサン－１，６－ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、テレフタレート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、クロロベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、β－ヒドロキシブチレート、グリコレート、マレート、タルトレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン－１－スルホネート、ナフタレン－２－スルホネート、マンデレートなどを含む。
本発明による酸付加塩は、通常の方法で製造し得、例えば、化学式１の誘導体をメタノール、エタノール、アセトン、メチレンクロライド、アセトニトリルなどのような有機溶媒に溶かし、有機酸又は無機酸を加えて生成された沈殿物を濾過、乾燥させて製造するか、溶媒と過量の酸を減圧蒸溜した後に乾燥させて有機溶媒下で結晶化して製造することができる。
また、塩基を用いて薬学的に許容可能な金属塩を作ることができる。アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩は、例えば、化合物を過量のアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解し、非溶解化合物塩を濾過し、濾液を蒸発、乾燥させて得る。このとき、金属塩としては、ナトリウム、カリウム又はカルシウム塩を製造することが製薬上適合する。また、これに対応する塩は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩を適当な負の塩（例えば、硝酸銀）と反応させて得る。
本発明による前記化学式１で表示される化合物又はそれの薬学的に許容可能な塩の例としては、下記実施例のうち［表１］に羅列された実施例１～実質的４７７の化合物又はそれの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
また、本発明は、前記化学式１で表示される化合物及びそれの薬学的に許容可能な塩だけではなく、それから製造され得る溶媒化物、光学異性質体、水和物などを全て含む。
用語「水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）」は、非共有的分子間力（ｎｏｎ－ｃｏｖａｌｅｎｔ ｉｎｔｅｒｍｏｌｅｃｕＬａｒ ｆｏｒｃｅ）により結合された化学量論的（ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）又は非化学量論的（ｎｏｎ－ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）量の水を含んでいる本発明の化合物又はそれの塩を意味する。本発明の前記化学式１で表示される化合物の水和物は、非共有的分子間力により結合される化学量論的又は非化学量論的量の水を含むことができる。前記水和物は、１当量以上、好ましくは、１当量～５当量の水を含有することができる。このような水和物は、水又は水を含有する溶媒から本発明の前記化学式１で表示される化合物、それの異性質体又はこれらの薬剤学的に許容可能な塩を結晶化させて製造され得る。
用語「溶媒化物（ｓｏｌｖａｔｅ）」は、非共有的分子間力により結合された化学量論的又は非化学量論的量の溶媒を含んでいる本発明の化合物又はそれの塩を意味する。それに関する好ましい溶媒としては、揮発性、非毒性及び／又はヒトに投与されるのに適合する溶媒がある。
用語「異性質体（ｉｓｏｍｅｒ）」は、同一な化学式又は分子式を有するが、構造的又は立体的に異なる本発明の化合物又はそれの塩を意味する。このような異性質体には、互変異生体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）などの構造異性質体と、非対称炭素中心を有するＲ又はＳ異性体、幾何異性質体（トランス、シス）などの立体異性質体、光学異性質体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）が全て含まれる。これら全ての異性体及びそれの混合物も本発明の範囲に含まれる。
本発明の他の側面は、下記反応式Ａに示したように、
化学式３で表示される化合物と化学式４で表示される化合物を反応させて化学式２で表示される化合物を製造するステップ（ｓｔｅｐ１）；及び
化学式２で表示される化合物を反応させて化学式１で表示される化合物を製造するステップ（ｓｔｅｐ２）を含む前記化学式１で表示される化合物の製造方法を提供する。
（反応式Ａ）
Figure 2022523477000010
前記反応式Ａで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１及びＬ２は、前記化学式１で定義した通りであり；
前記ＳＥＭは、保護基であり；及び
Ｘは、ハロゲンである。
前記反応式Ａの製造方法において、
ステップ１は、化学式３で表示される化合物のハロゲンと化学式４で表示される化合物の１次アミンが反応してアミンボンドが形成された化学式２で表示される化合物を製造するステップであって、ハロゲンとアミンを反応させてアミンボンドを作る条件であれば、限定されず、当業者に広く知られている方法を用いることができる。本発明では、実施例１のような条件で反応を行っているが、これは一例に過ぎず、これに限定されるものではない。
ステップ２は、化学式２で表示される化合物のアミン保護基を脱保護化して化学式１で表示される化合物を製造するステップであって、アミン保護基を除去し得る条件であれば、限定されず、当業者に広く知られている方法を用いることができる。本発明では、実施例１のような条件で反応を行っているが、これは一例に過ぎず、これに限定されるものではない。保護基の例としては、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基、トリメチルシリル基（ＴＭＳ）、ベンジル基又はアセチル基などが挙げられる。
本発明の他の側面は、前記化学式１で表示される化合物、それの異性質体、それの溶媒化物、それの水和物又はそれの薬学的に許容可能な塩を有効成分で含有するタンパク質キナーゼ関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、化学式１の化合物又はそれの薬学的に許容可能な塩を有効成分で含む薬学的組成物をそれを必要とする対象に投与する段階を含むタンパク質キナーゼ関連疾患の予防又は治療方法を提供する。
前記タンパク質キナーゼは、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＣＳＮＫ１Ｄ、ＣＳＮＫ１Ｅ、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＦＡＫ、ＧＡＫ、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＰＨＫＧ１、ＰＨＫＧ２、ＰＬＫ４、ＰＹＫ２及びＴＴＫからなる群より選択される１種以上であってもよく、具体的に、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＤＹＲＫ１、ＣＬＫ１及びＴＴＫからなる群より選択される１種以上であってもよい。
前記タンパク質キナーゼ関連疾患は、癌、退行性脳疾患及び炎症疾患からなる群より選択される１種以上であってもよい。
前記退行性脳疾患は、アルツハイマー疾患、パーキンソン疾患、ルーゲーリック病、認知症、ハンチントン疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、中風、脳卒中及び軽度認知障害からなる群より選択される１種以上であってもよい。
前記炎症疾患は、皮膚炎、アレルギー、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、肝炎、食道炎、胃炎、腸炎、膵臓炎、大腸炎、腎臓炎、全身浮腫、局所浮腫、関節炎、角膜炎、気管支炎、胸膜炎、腹膜炎、脊椎炎、炎症性痛症、尿道炎、膀胱炎、歯周炎及び歯肉炎からなる群より選択される１種以上であってもよい。
前記癌は、三重陰性乳癌、脳癌、脳腫瘍、良性星状細胞腫、悪性星状細胞腫、脳下垂体腺腫、脳髓膜腫、脳リンパ腫、乏突起膠腫、頭蓋内腫瘍、上衣細胞腫、脳幹腫瘍、頭頸部腫瘍、喉頭癌、口腔咽頭癌、鼻腔／副鼻腔癌、鼻咽頭癌、唾液腺腫瘍、下咽頭癌、甲状腺癌、口腔癌、胸部腫瘍、小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌、胸腺癌、縦隔腫瘍、食道癌、乳癌、男性乳癌、腹部腫瘍、胃癌、肝臓癌、胆嚢癌、胆道癌、膵臓癌、小腸癌、大腸癌、直腸癌、肛門癌、膀胱癌、腎臓癌、***腫瘍、陰茎癌、前立腺癌、女性生殖器腫瘍、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮肉腫、膣癌、女性外部生殖器癌、女性尿道癌及び皮膚癌からなる群より選択される１種以上であってもよい。
本発明の化学式１で表示される化合物は、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＣＳＮＫ１Ｄ、ＣＳＮＫ１Ｅ、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＦＡＫ、ＧＡＫ、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＰＨＫＧ１、ＰＨＫＧ２、ＰＬＫ４、ＰＹＫ２及びＴＴＫからなる群より選択される１種以上のタンパク質キナーゼ、具体的に、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＤＹＲＫ１、ＣＬＫ１及びＴＴＫからなる群より選択される１種以上のタンパク質キナーゼを抑制する効果を示すことで、前記タンパク質キナーゼ関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物で有用に用いられ得る。
また、本発明による化学式１で表示される化合物は、三重陰性乳癌細胞の増殖を抑制することで、三重陰性乳癌の治療に有用に用いることができる。
また、本発明による化学式１で表示される化合物は、癌誘発細胞内のＬＲＲＫ２リン酸化を効果的に抑制させることで、ＬＲＲＫ２関連疾患の治療又は予防用薬学的組成物で有用に用いられ得る。
前記薬学的組成物は、本発明の化合物を治療学的有効量で含むことができる。また、前記薬学的組成物は、薬剤学的に許容される担体（ｃａｒｒｉｅｒ）をさらに含むことができる。
前記化学式１で表示される化合物又はそれの薬学的に許容可能な塩は、臨床投与時に経口及び非経口の多様な剤形で投与され得る。製剤化する場合には、一般的に用いる充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤又は賦形剤を用いて調剤される。経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、このような固形製剤は、一つ以上の化合物に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）又はラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、ゼラチンなどを混ぜて調剤される。また、単純な賦形剤以外にステアリン酸マグネシウム、タルクなどのような滑剤も用いられる。経口投与のための液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが該当するが、よく用いられる単純希釈剤である水、リキッドパラフィン以外にさまざまな賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれ得る。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁溶剤としては、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、エチルオレートのような注射可能なエステルなどが用いられ得る。
前記化学式１で表示される化合物又はそれの薬学的に許容可能な塩を有効成分とする薬学的組成物は、非経口投与することができ、非経口投与は、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射又は胸部内注射を注入する方法による。
このとき、非経口投与用剤形に製剤化するために、前記化学式１で表示される化合物又はそれの薬学的に許容可能な塩を安定剤又は緩衝剤とともに水に混合して溶液又は懸濁液で製造し、これをアンプル又はバイアル単位投与型で製造することができる。前記組成物は、滅菌されて／されるか防腐剤、安定化剤、水和剤又は乳化促進剤、浸透圧調節のための塩及び／又は緩衝剤などの補助剤、及びその他治療的に有用な物質を含有することができ、通常的な方法である混合、顆粒化又はコーティング方法によって製剤化することができる。
経口投与用剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、硬質／軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、顆粒剤、エリクシール剤、トローチ剤などがあるが、これら剤形は、有効成分以外に希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン）、滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸及びそれのマグネシウム又はカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール）を含有している。錠剤は、マグネシウムアルミニウムシリケート、澱粉ペースト、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリジンなどのような結合剤を含有することができ、場合によって、澱粉、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩などのような崩壊剤又は沸騰混合物及び／又は吸収剤、着色剤、香味剤及び甘味剤を含有することができる。
本発明の他の側面によって、タンパク質キナーゼ関連疾患の予防又は治療に用いるための、前記化学式１で表示される化合物、それの立体異性質体又はそれの薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明の他の側面によって、タンパク質キナーゼ関連疾患の予防又は治療に用いるための薬剤（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）の製造に用いるための、前記化学式１で表示される化合物、それの立体異性質体又はそれの薬学的に許容可能な塩の用途（ｕｓｅ）を提供する。
前記タンパク質キナーゼ及びそれと関連疾患は、上述した通りであるので、重複説明を避けるために具体的な説明は省略する。
以下、本発明を実施例及び実験例によって詳しく説明する。
ただし、下記実施例及び実験例は、本発明を例示するものに過ぎず、本発明の内容が下記実施例及び実験例によって限定されるものではない。
＜分析及び精製条件＞
本発明の実施例で合成された化合物は、下記のＨＰＬＣ条件により精製するか又は構造分析を実施した。
１．分析用ＨＰＬＣ条件
分析方法１：ＬＣ－ＭＳ Ｌ：５－９５ＡＢ＿Ｒ＿２２０＆２５４
装備は、ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ－２０２０を用い、プログラムは、ＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎ Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．８２ ＳＰ１を用いた。カラムは、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ＠Ｆｌａｓｈ ＲＰ－１８Ｅ ２５－２ ＭＭを用い、移動相は、Ａ：０．０３７５％ ＴＦＡ ｉｎ ｗａｔｅｒ（ｖ／ｖ）、Ｂ：０．０１８７５％ ＴＦＡ ｉｎ Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ（ｖ／ｖ）を用いた。
Ｇｒａｄｉｅｎｔ：０．０ｍｉｎ ５％ Ｂ→０．８０ｍｉｎ ９５％ Ｂ→１．２ｍｉｎ ９５％ Ｂ→１．２１ｍｉｎ ５％ Ｂ→１．５ｍｉｎ ５％ Ｂ；Ｆｌｏｗ：１．５ｍＬ／ｍｉｎ；Ｃｏｌｕｍｎ Ｔｅｍｐ：５０℃；Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＰＤＡ（２２０ｎｍ＆２５４ｎｍ）
分析方法２：ＬＣ－ＭＳ Ｉ：５－９５ＡＢ＿Ｒ＿２２０＆２５４
装備は、ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ－２０２０を用い、プログラムは、ＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎ Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．７２を用いた。カラムは、Ｋｉｎｅｔｅｘ＠５ｕｍ ＥＶＯ Ｃ１８ ３０ｘ２．１ｍｍを用い、移動相は、Ａ：０．０３７５％ ＴＦＡ ｉｎ ｗａｔｅｒ（ｖ／ｖ）、Ｂ：０．０１８７５％ ＴＦＡ ｉｎ Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ（ｖ／ｖ）を用いた。
Ｇｒａｄｉｅｎｔ：０．０ｍｉｎ ５％ Ｂ→０．８０ｍｉｎ ９５％ Ｂ→１．２ｍｉｎ ９５％ Ｂ→１．２１ｍｉｎ ５％ Ｂ→１．５ｍｉｎ ５％ Ｂ；Ｆｌｏｗ：１．５ｍＬ／ｍｉｎ；Ｃｏｌｕｍｎ Ｔｅｍｐ：５０℃；Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＰＤＡ（２２０ｎｍ＆２５４ｎｍ）
分析方法３：ＬＣ－ＭＳ Ｐ：５－９５ＡＢ＿Ｒ＿２２０＆２５４
装備は、ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ－２０２０を用い、プログラムは、ＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎ Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．８９を用いた。カラムは、Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１ｘ３０ｍｍ、５ｕｍを用い、移動相は、Ａ：０．０３７５％ ＴＦＡ ｉｎ ｗａｔｅｒ（ｖ／ｖ）、Ｂ：０．０１８７５％ ＴＦＡ ｉｎ Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ（ｖ／ｖ）を用いた。
Ｇｒａｄｉｅｎｔ：０．０ｍｉｎ ５％ Ｂ→０．８０ｍｉｎ ９５％ Ｂ→１．２ｍｉｎ ９５％ Ｂ→１．２１ｍｉｎ ５％ Ｂ→１．５ｍｉｎ ５％ Ｂ；Ｆｌｏｗ：１．５ｍＬ／ｍｉｎ；Ｃｏｌｕｍｎ Ｔｅｍｐ：５０℃；Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＰＤＡ（２２０ｎｍ＆２５４ｎｍ）
分析方法４：ＬＣ－ＭＳ Ｂ：５－９５ＡＢ＿Ｒ＿２２０＆２５４．Ｍ
装備は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００／Ｇ６１１０Ａを用い、プログラムは、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ Ｒｅｖ.Ｂ.０４．０３［５４］を用いた。カラムは、Ｋｉｎｅｔｅｘ＠ ５ｕｍ ＥＶＯ Ｃ１８ ３０＊２．１ｍｍを用い、移動相は、Ａ：０．０３７５％ ＴＦＡ ｉｎ ｗａｔｅｒ（ｖ／ｖ）、Ｂ：０．０１８７５％ ＴＦＡ ｉｎ Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ（ｖ／ｖ）を用いた。
Ｇｒａｄｉｅｎｔ：０．０１ｍｉｎ ５％ Ｂ→０．８０ｍｉｎ ９５％ Ｂ→１．２ｍｉｎ ９５％ Ｂ→１．２１ｍｉｎ ５％ Ｂ→１．５ｍｉｎ ５％ Ｂ；Ｆｌｏｗ：１．５ｍＬ／ｍｉｎ；Ｃｏｌｕｍｎ Ｔｅｍｐ：５０℃；Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＤＡＤ（２２０＆２５４ｎｍ）
分析方法５：ＬＣ－ＭＳ Ｅ：５－９５ＡＢ＿Ｒ＿２２０＆２５４．Ｍ
装備は、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００／Ｇ１９５６Ａを用い、プログラムは、Ａｇｉｌｅｎｔ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ Ｒｅｖ.Ｂ.０４．０３［５２］を用いた。カラムは、Ｋｉｎｅｔｅｘ＠ ５ｕｍ ＥＶＯ Ｃ１８ ３０＊２．１ｍｍを用い、移動相は、Ａ：０．０３７５％ ＴＦＡ ｉｎ ｗａｔｅｒ（ｖ／ｖ）、Ｂ：０．０１８７５％ ＴＦＡ ｉｎ Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ（ｖ／ｖ）を用いた。
Ｇｒａｄｉｅｎｔ：０．０ｍｉｎ ５％ Ｂ→０．８０ｍｉｎ ９５％ Ｂ→１．２ｍｉｎ ９５％ Ｂ→１．２１ｍｉｎ ５％ Ｂ→１．５ｍｉｎ ５％ Ｂ；Ｆｌｏｗ：１．５ｍＬ／ｍｉｎ；Ｃｏｌｕｍｎ Ｔｅｍｐ：５０℃；Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＤＡＤ（２２０＆２５４ｎｍ）
分析方法６：ＬＣ－ＭＳ Ｄ：５－９５ＡＢ＿Ｒ＿２２０＆２５４．Ｍ
装備は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００／Ｇ１９５６Ａを用い、プログラムは、Ａｇｉｌｅｎｔ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ Ｒｅｖ.Ｂ.０４．０３［５４］を用いた。カラムは、Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ３０＊２．１ｍｍ、５ｕｍを用い、移動相は、Ａ：０．０３７５％ ＴＦＡ ｉｎ ｗａｔｅｒ（ｖ／ｖ）、Ｂ：０．０１８７５％ ＴＦＡ ｉｎ Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ（ｖ／ｖ）を用いた。
Ｇｒａｄｉｅｎｔ：０．０ｍｉｎ ５％ Ｂ→０．８０ｍｉｎ ９５％ Ｂ→１．２ｍｉｎ ９５％ Ｂ→１．２１ｍｉｎ ５％ Ｂ→１．５ｍｉｎ ５％ Ｂ；Ｆｌｏｗ：１．５ｍＬ／ｍｉｎ；Ｃｏｌｕｍｎ Ｔｅｍｐ：５０℃；Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＤＡＤ（２２０＆２５４ｎｍ）
分析方法７：分析用ＨＰＬＣ条件（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ Ｈ－Ｃｌａｓｓ Ｃｏｒｅ Ｓｙｓｔｅｍ）
Ｗａｔｅｒｓ社製造のＵＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍ（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）にＷａｔｅｒｓ社製造のｍａｓｓ ＱＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒが装着された装備を用いた。使用カラムは、Ｗａｔｅｒ社のＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標） ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ）であり、カラム温度は、３０℃で進行した。
移動相は、Ａ：０．１％ギ酸が含まれた水、Ｂ：０．１％のギ酸が含まれたアセトニトリルを用いた。
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ（１０－１００％ Ｂで３分、移動速度＝０．６ｍｌ／ｍｉｎ）
２．ＮＭＲ解釈
ＮＭＲ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ社の製造ＡＶＡＮＣＥＩＩＩ ４００ ｏｒ ＡＶＡＮＣＥＩＩＩ ４００ ＨＤを用いて行い、データは、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ（δ）で示した。
使用された市販試薬は、追加精製なしに用いた。本発明で室温とは、２０～２５℃程度の温度を言う。減圧下の濃縮又は溶媒蒸溜の除去は、回転式蒸発器（ｒｏｔａｒｙ ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）を用いた。
＜製造例１－１＞２－クロロ－Ｎ－メチル－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
下記反応式１で表示された方法を通じて標題の化合物を製造した。
（反応式１）
Figure 2022523477000011
ステップ１：窒素下で２，４－ジクロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．０当量）をＤＭＦ（０．６２Ｍ）に溶かした後、０℃でＮａＨ（１．２当量）をゆっくり添加した。反応混合物を１時間の間１５℃で反応させ、（２－（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ（１．３当量）を０℃で追加で入れた後、同じ温度で１．５時間の間撹拌した。その反応物に蒸溜水を入れた後、ＭＴＢＥで有機物を抽出した（ｘ２）。集められた有機層は、ｂｒｉｎｅで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、減圧濃縮した。濃縮した混合物をｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ）を通じて精製し、黄色液体の目的化合物を収得した。（収率：８４％）
ステップ２：２，４－ジクロロ－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．９当量）、Ｍｅｔｈｙｌ ａｍｉｎｅ（１．５当量）をＥｔＯＨ（０．３２Ｍ）に溶かした後、反応混合物を１６時間の間７８℃で撹拌した。反応終結後、有機溶媒を減圧濃縮して除去した。その反応物に１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１２．５当量）を入れた後、ＥｔＯＡｃで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液とｂｒｉｎｅで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、減圧濃縮して白色固体の目的化合物を収得した。（収率：９６％）
＜製造例１－２＞２－クロロ－Ｎ－エチル－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例１－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：８８％）
Figure 2022523477000012
＜製造例１－３＞２－クロロ－Ｎ－プロピル－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例１－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：８６％）
Figure 2022523477000013
＜製造例１－４＞２－クロロ－Ｎ－イソブチル－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例１－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：９９％）
Figure 2022523477000014
＜製造例１－５＞２－クロロ－Ｎ－イソプロピル－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例１－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：９８％）
Figure 2022523477000015
＜製造例１－６＞（Ｒ）－Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－２－クロロ－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例１－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：９０％）
Figure 2022523477000016
＜製造例１－７＞（Ｓ）－Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－２－クロロ－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例１－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：６７％）
Figure 2022523477000017
＜製造例１－８＞２－クロロ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例１－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：８８％）
Figure 2022523477000018
＜製造例１－９＞２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例１－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：９７％）
Figure 2022523477000019
＜製造例１－１０＞２－クロロ－Ｎ－シクロブチル－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例１－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：９６％）
Figure 2022523477000020
＜製造例１－１１＞２－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例１－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：９１％）
Figure 2022523477000021
＜製造例１－１２＞２－クロロ－Ｎ－シクロヘキシル－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例１－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：９５％）
Figure 2022523477000022
＜製造例１－１３＞（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例１－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：７８％）
Figure 2022523477000023
＜製造例１－１４＞（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例１－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：９８％）
Figure 2022523477000024
＜製造例１－１５＞２－クロロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例１－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：８８％）
Figure 2022523477000025
＜製造例１－１６＞２－クロロ－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例１－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：９６％）
Figure 2022523477000026
＜製造例１－１７＞２－クロロ－Ｎ－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
２，４－ジクロロ－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．５当量）、Ａｍｉｎｅ（１．２当量）をＮＭＰ（０．２５Ｍ）に溶かした後、反応混合物を１２時間の間８０℃で撹拌した。反応終結後、その反応物に１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１２．５当量）を入れた後、ＥｔＯＡｃで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液とｂｒｉｎｅで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、減圧濃縮して目的化合物を収得した。（収率：４８％）
Figure 2022523477000027
＜製造例１－１８＞２－クロロ－Ｎ－（シクロブチルメチル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例１－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：９６％）
Figure 2022523477000028
＜製造例１－１９＞２－クロロ－Ｎ－（シクロペンチルメチル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例１－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：９５％）
Figure 2022523477000029
＜製造例１－２０＞２－クロロ－Ｎ－（２－（メチルスルホニル）エチル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例１－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：８３％）
Figure 2022523477000030
＜製造例１－２１＞Ｎ－ブチル－２－クロロ－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例１－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：９４％）
Figure 2022523477000031
＜製造例１－２２＞２－クロロ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例１－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：７９％）
Figure 2022523477000032
＜製造例２－１＞２－クロロ－４－（メチルアミノ）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリルの製造
下記反応式２で表示された方法を通じて標題の化合物を製造した。
（反応式２）
Figure 2022523477000033
ステップ１：窒素下で２，４－ジクロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．０当量）をＤＣＭ（０．５Ｍ）に溶かした後、０℃でＮＩＳ（１．６当量）をゆっくり添加した。反応混合物を常温で１２時間の間撹拌した。反応終結後、生成される固体の目的化合物を濾過した。濾過した目的化合物を蒸溜水で洗浄して黄色固体の目的化合物を収得した。
ステップ２：窒素下で２，４－ジクロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．０当量）をＤＭＦ（０．５Ｍ）に溶かした後、０℃でＮａＨ（１．３当量）をゆっくり添加した。反応混合物を３０分間０℃で反応させ、（２－（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ（１．１当量）を追加で入れた後、１時間の間２０℃で撹拌した。その反応物に蒸溜水を入れた後、ＥＡで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、ｂｒｉｎｅで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、減圧濃縮した。濃縮した混合物をｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ）を通じて精製し、白色固体の目的化合物を収得した。（収率：９４％）
ステップ３：２，４－ジクロロ－５－ヨード－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．０当量）をＮＭＰ（０．２Ｍ）に溶かした後、０℃でＣｕＣＮ（２．０当量）をゆっくり添加して１２０℃で６時間の間撹拌した。その反応物に冷たい蒸溜水とＥＡを入れた後、Ｃｅｌｉｔｅ Ｆｉｌｔｅｒを用いて濾過した。濾過液を有機層と水層に分離した後、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（ｘ２）。集められた有機層は、ｂｒｉｎｅで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、減圧濃縮した。濃縮した混合物をｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ）を通じて精製し、黄色固体の目的化合物を収得した。（収率：９４％）
ステップ４：２，４－ジクロロ－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル（１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．９当量）、Ｍｅｔｈｙｌ ａｍｉｎｅ（１．５当量）をＥｔＯＨ（０．２５Ｍ）に溶かした後、反応混合物を１６時間の間８０℃で撹拌した。反応終結後、有機溶媒を減圧濃縮して除去した。その反応物をＥｔＯＡｃに溶かした後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液とｂｒｉｎｅで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、減圧濃縮して黄色固体の目的化合物を収得した。（収率：９０％）
＜製造例２－２＞２－クロロ－４－（エチルアミノ）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリルの製造
製造例２－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：７３％）
Figure 2022523477000034
＜製造例２－３＞２－クロロ－４－（プロピルアミノ）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリルの製造
製造例２－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：９８％）
Figure 2022523477000035
＜製造例２－４＞２－クロロ－４－（イソブチルアミノ）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリルの製造
製造例２－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：９８％）
Figure 2022523477000036
＜製造例２－５＞２－クロロ－４－（イソプロピルアミノ）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリルの製造
製造例２－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：９８％）
Figure 2022523477000037
＜製造例２－６＞（Ｒ）－４－（ｓｅｃ－ブチル）－２－クロロ－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリルの製造
製造例２－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：８４％）
Figure 2022523477000038
＜製造例２－７＞（Ｓ）－４－（ｓｅｃ－ブチル）－２－クロロ－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリルの製造
製造例２－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：８５％）
Figure 2022523477000039
＜製造例２－８＞２－クロロ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリルの製造
製造例２－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：９６％）
Figure 2022523477000040
＜製造例２－９＞２－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリルの製造
製造例２－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：９６％）
Figure 2022523477000041
＜製造例２－１０＞２－クロロ－４－（シクロブチルアミノ）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリルの製造
製造例２－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：８７％）
Figure 2022523477000042
＜製造例２－１１＞２－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリルの製造
製造例２－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：８７％）
Figure 2022523477000043
＜製造例２－１２＞２－クロロ－４－（シクロヘキシルアミノ）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリルの製造
製造例２－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：９０％）
Figure 2022523477000044
＜製造例２－１３＞（Ｒ）－２－クロロ－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリルの製造
製造例２－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：５５％）
Figure 2022523477000045
＜製造例２－１４＞（Ｓ）－２－クロロ－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリルの製造
製造例２－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：６１％）
Figure 2022523477000046
＜製造例２－１５＞２－クロロ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリルの製造
製造例２－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：８６％）
Figure 2022523477000047
＜製造例２－１６＞２－クロロ－４－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリルの製造
製造例２－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：７３％）
Figure 2022523477000048
＜製造例２－１７＞２－クロロ－４－（（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリルの製造
２，４－ジクロロ－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル（１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．５当量）、Ａｍｉｎｅ（１．２当量）をＮＭＰ（０．２５Ｍ）に溶かした後、反応混合物を１２時間の間８０℃で撹拌した。反応終結後、有機溶媒を減圧濃縮して除去した。その反応物をＥｔＯＡｃに溶かした後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液とｂｒｉｎｅで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、減圧濃縮して黄色固体の目的化合物を収得した。（収率：９７％）
Figure 2022523477000049
＜製造例２－１８＞２－クロロ－４－（（シクロブチルメチル）アミノ）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリルの製造
製造例２－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：８６％）
Figure 2022523477000050
＜製造例２－１９＞２－クロロ－４－（（シクロペンチルメチル）アミノ）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリルの製造
製造例２－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：７８％）
Figure 2022523477000051
＜製造例２－２０＞２－クロロ－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）アミノ）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリルの製造
製造例２－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：７０％）
Figure 2022523477000052
＜製造例２－２１＞４－（ブチルアミノ）－２－クロロ－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリルの製造
製造例２－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：５１％）
Figure 2022523477000053
＜製造例２－２２＞２－クロロ－４－（オキセタン－３－イルアミノ）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリルの製造
製造例２－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：５３％）
Figure 2022523477000054
＜製造例３－１＞２－クロロ－Ｎ－メチル－５－（トリフルオロメチル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
下記反応式３で表示された方法を通じて標題の化合物を製造した。
（反応式３）
Figure 2022523477000055
ステップ１：ＣｕＩ（５．０当量）、ＫＦ（５．０当量）を真空に近い減圧下で２時間の間１５０℃に温度を維持した状態で水分を除去した。その反応物を室温に冷やした後に、窒素下でＴＭＳ－ＣＦ３（５．０当量）をＮＭＰ（１．１２Ｍ）に溶かした後にシリンジを通じてゆっくり入れた。反応混合物を１時間の間室温で反応させ、追加で窒素下で４－ジクロロ－３－ヨード－１－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリミジン（１．０当量）をＮＭＰ（０．４５Ｍ）に溶かした後、シリンジを通じてゆっくり入れた。この反応混合物を５０℃で１２時間の間撹拌した。反応終結後、反応物を常温に冷やした後に蒸溜水を入れ、ＥｔＯＡｃで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、ｂｒｉｎｅで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、減圧濃縮した。濃縮した混合物をｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ）を通じて精製し、黄色液体の目的化合物を収得した。（収率：６２％）
ステップ２：２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．９当量）、Ｍｅｔｈｙｌ ａｍｉｎｅ（１．５当量）をＥｔＯＨ（０．２５Ｍ）に溶かした後、反応混合物を１６時間の間８０℃で撹拌した。反応終結後、有機溶媒を減圧濃縮して除去した。その反応物をＥｔＯＡｃに溶かした後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液とｂｒｉｎｅで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、減圧濃縮して茶色固体の目的化合物を収得した。（収率：９８％）
＜製造例３－２＞２－クロロ－Ｎ－エチル－５－（トリフルオロメチル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例３－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：９９％）
Figure 2022523477000056
＜製造例３－３＞２－クロロ－Ｎ－プロピル－５－（トリフルオロメチル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例３－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：９０％）
Figure 2022523477000057
＜製造例３－４＞２－クロロ－Ｎ－イソブチル－５－（トリフルオロメチル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例３－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：８０％）
Figure 2022523477000058
＜製造例３－５＞２－クロロ－Ｎ－イソプロピル－５－（トリフルオロメチル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例３－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：８２％）
Figure 2022523477000059
＜製造例３－６＞（Ｒ）－Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例３－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：６２％）
Figure 2022523477000060
＜製造例３－７＞（Ｓ）－Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例３－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：５３％）
Figure 2022523477000061
＜製造例３－８＞２－クロロ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－５－（トリフルオロメチル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例３－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：７５％）
Figure 2022523477000062
＜製造例３－９＞２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例３－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：６８％）
Figure 2022523477000063
＜製造例３－１０＞２－クロロ－Ｎ－シクロブチル－５－（トリフルオロメチル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例３－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：７４％）
Figure 2022523477000064
＜製造例３－１１＞２－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－５－（トリフルオロメチル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例３－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：７４％）
Figure 2022523477000065
＜製造例３－１２＞２－クロロ－Ｎ－シクロヘキシル－５－（トリフルオロメチル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例３－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：７１％）
Figure 2022523477000066
＜製造例３－１３＞（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例３－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：６６％）
Figure 2022523477000067
＜製造例３－１４＞（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例３－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：６６％）
Figure 2022523477000068
＜製造例３－１５＞２－クロロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例３－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：７８％）
Figure 2022523477000069
＜製造例３－１６＞２－クロロ－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－５－（トリフルオロメチル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例３－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：８０％）
Figure 2022523477000070
＜製造例３－１７＞２－クロロ－Ｎ－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．５当量）、Ａｍｉｎｅ（１．２当量）をＮＭＰ（０．２５Ｍ）に溶かした後、反応混合物を１２時間の間８０℃で撹拌した。反応終結後、有機溶媒を減圧濃縮して除去した。その反応物をＥｔＯＡｃに溶かした後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液とｂｒｉｎｅで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、減圧濃縮して目的化合物を収得した。（収率：８０％）
Figure 2022523477000071
＜製造例３－１８＞２－クロロ－Ｎ－（シクロブチルメチル）－５－（トリフルオロメチル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例３－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：７７％）
Figure 2022523477000072
＜製造例３－１９＞２－クロロ－Ｎ－（シクロペンチルメチル）－５－（トリフルオロメチル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例３－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：７５％）
Figure 2022523477000073
＜製造例３－２０＞２－クロロ－Ｎ－（２－（メチルスルホニル）エチル）－５－（トリフルオロメチル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例３－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：５３％）
Figure 2022523477000074
＜製造例３－２１＞Ｎ－ブチル－２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例３－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：６７％）
Figure 2022523477000075
＜製造例３－２２＞２－クロロ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
製造例３－１と類似の方法で標題の化合物を製造した。（収率：３５％）
Figure 2022523477000076
＜製造例４－１＞２－クロロ－４－シクロプロピル－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリミジン－５－カルボニトリルの製造
下記反応式４で表示された方法を通じて標題の化合物を製造した。
（反応式４）
Figure 2022523477000077
ステップ１：２，４－ジクロロ－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリミジン－５－カルボニトリル（１．０当量）、ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ（１．５当量）、Ｋ３ＰＯ４（３．０当量）を１，４－Ｄｉｏｘａｎｅ（０．２０Ｍ）に溶かした後、１分間超音波処理してガスを除去した。窒素下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１当量）、Ａｇ２Ｏ（０．５当量）を添加した後、１６時間の間９０℃で反応させた。反応混合物をセライトで濾過し、ＤＣＭで数回洗浄した。得られた濾過液を濃縮した後、ＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を通じて精製し、目的化合物を収得した。（収率：６５％）
＜製造例５－１＞２－クロロ－４－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリミジンの製造
下記反応式５で表示された方法を通じて標題の化合物を製造した。
（反応式５）
Figure 2022523477000078
ステップ１：２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリミジン（１．０当量）、ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ（１．５当量）、Ｋ３ＰＯ４（３．０当量）を１，４－Ｄｉｏｘａｎｅ（０．１５Ｍ）に溶かした後、１分間超音波処理してガスを除去した。窒素下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１当量）、Ａｇ２Ｏ（０．５当量）を添加した後、１６時間の間９０℃で反応させた。反応混合物をセライトで濾過し、ＤＣＭで数回洗浄した。得られた濾過液を濃縮した後、ＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を通じて精製し、白色液体の目的化合物を収得した。（収率：５２％）
＜製造例６－１＞（５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－８－イル）－モルホリノ－メタノンの製造
下記反応式６で表示された方法を通じて標題の化合物を製造した。
（反応式６）
Figure 2022523477000079
ステップ１：２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－５－カルボン酸（１当量）をＨＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶かした後、Ｂｒ２（２．３２当量）を滴加した。ＮａＯＡｃ（３．６当量）を滴加した後、４５℃で４時間の間撹拌した。反応終結後、混合物に水を入れた後、ＨＣｌ（３０ｍｌ）でｐＨを１に合わせた後、５０％ ｓｏｄｉｕｍ ｂｉｓｕｌｆｉｔｅ（３０ｍＬ）を添加した。反応固体をフィルタリングした後、水で数回洗浄した後に固体化合物を収得した。（収率：７７％）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨＺ）：δ＝７．２６（ｓ、１Ｈ）、４．３５－４．３０（ｍ、４Ｈ）
ステップ２：６，７－ジブロモ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－５－カルボン酸（１当量）を酢酸（５００ｍｌ）に溶かした後、０℃で濃硫酸（６．４当量）を滴加した後、窒酸（１．７５当量）をゆっくり滴加する。このとき、１５℃以下に維持する。反応混合物を４０℃で１２時間の間撹拌する。反応終結後、氷水を入れた後、１時間の間撹拌する。固体濾過物をフィルタリングした後、水で数回洗浄した後に最終化合物を収得した。（収率：８８％）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨＺ）：δ＝８．００（ｓ、１Ｈ）、４．４４－４．４０（ｍ、４Ｈ）
ステップ３：６，７－ジブロモ－５－ニトロ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－８－カルボン酸（１当量）とモルホリン（１．３当量）をＤＭＦに溶かした後、ＨＡＴＵ（１．５当量）とＤＩＰＥＡ（２．２当量）を入れた後、２０℃で１２時間の間撹拌する。反応終結後、水で中和させた後、ＥＡ（ｘ２）で抽出した後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去した後、濾液を濃縮して黄色固体化合物を収得した。（収率：８４％）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨＺ）：δ＝４．４２－４．３９（ｍ、４Ｈ）、４．００－３．６２（ｍ、６Ｈ）、３．３０－３．２３（ｍ、２Ｈ）；
ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：ＬＣＭＳ＿３、Ｒｔ＝０．８５ｍｉｎ、４５３（Ｍ＋１）＋
ステップ４：６，７－ジブロモ－５－ニトロ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－８－イル）－モルホリノ－メタノン（３０ｇ、１当量）をＭｅＯＨに溶かした後、ＴＥＡ（３．２当量）とＰｄ／Ｃ（６．８ｇ、１０％ Ｐｄ ａｂｓｏｒｂｅｄ ｏｎ ａｃｔｉｖｅ ｃａｒｂｏｎ)を入れた後、７５℃で１２時間撹拌する。このとき、水素を５０ｐｓｉを維持させる。反応終結後、ｃｅｌｉｔｅで濾過した後に濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００／１、２０／１）精製した後、最終化合物を収得した。（収率：１３０％）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨＺ）：δ＝６．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、４Ｈ）、３．５５（ｓ、６Ｈ）、３．２７－３．０７（ｍ、２Ｈ）；
ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ２）：ＬＣＭＳ＿４、Ｒｔ＝０．５７ｍｉｎ、２６５（Ｍ＋１）＋
＜製造例７－１＞（５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキシン－８－イル）－（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）メタノンの製造
下記反応式７で表示された方法を通じて標題の化合物を製造した。
（反応式７）
Figure 2022523477000080
ステップ１：前記製造例６－１のステップ３と類似の方法で（６，７－ジブロモ－５－ニトロ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－８－イル）－（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）メタノンを製造した。（収率：ｃｒｕｄｅ ２６８％）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨＺ）：δ＝４．８７－４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．５１－４．２７（ｍ、４Ｈ）、３．７８（ｑ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．５６－３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．１７－３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．９８－２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６８－２．４５（ｍ、５Ｈ）、２．０９－２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９７－１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７０－１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．５４－１．４２（ｍ、１Ｈ）；
ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：ＬＣＭＳ＿１、Ｒｔ＝０．７６ｍｉｎ、５３６（Ｍ＋１）＋；
ステップ２：前記製造例６－１のステップ４と類似の方法で（５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキシン－８－イル）－（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）メタノンを製造した。（収率：７２％）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨＺ）：δ＝６．４７（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、４Ｈ）、３．３３（ｓ、６Ｈ）、３．０３－２．６１（ｍ、３Ｈ）、２．４９－２．３０（ｍ、３Ｈ）、１．９３－１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．４３－１．２３（ｍ、２Ｈ）；
ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ２）：ＬＣＭＳ＿２、Ｒｔ＝０．８２ｍｉｎ、３４８（Ｍ＋１）＋
＜製造例８－１＞２－メトキシ－４－モルホリノスルホニル－アニリンの製造
下記反応式８で表示された方法を通じて標題の化合物を製造した。
（反応式８）
Figure 2022523477000081
ステップ１：４－フルオロ－２－メトキシ－１－ニトロ－ベンゼン（１当量）をＡＣＮに溶かした後、ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈａｎｅｔｈｉｏｌ（１．１当量）とＤＩＰＥＡ（１当量）をゆっくり滴加する。反応混合物を８０℃で４８時間の間撹拌する。反応終結後、濃縮した後にＭＴＢＥを添加した後、黄色固体化合物を得た。（収率：１４％）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨＺ）：ＨＮＭＲ＿１、δ＝７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３－７．２７（ｍ、５Ｈ）、６．９２－６．８４（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）
ステップ２：０℃で４－ベンジルスルファニル－２－メトキシ－１－ニトロ－ベンゼン（１当量）をＡＣＮ、酢酸と水に溶かした後、ＮＣＳ（４．２４当量）を滴加する。同じ温度で２時間の間撹拌する。反応終結後、溶媒を除去した後、ＥＡ（ｘ２）で抽出した後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去した後に濃縮する。Ｐｅｔｒｏｅｔｈｅｒを用いて結晶化した後、濾過して黄色固体化合物を得た。（収率：９７％）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０８－７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）；
ステップ３：３－メトキシ－４－ニトロ－ベンゼンスルホニルクロリド（１当量）をＤＣＭに溶かした後、０℃でＤＭＡＰ（０．０５当量）、ＴＥＡ（２当量）とモルホリン（１．５当量）をゆっくり添加した。反応混合物を２０℃で４時間の間撹拌する。反応終結後、水で中和した後、ＤＣＭに溶かした後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液、ｂｒｉｎｅで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、濃縮して黄色固体化合物を得た。（収率：９３％）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨＺ）：δ＝７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．３８（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、３．８６－３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．１５－２．８５（ｍ、４Ｈ）
ステップ４：４－（３－メトキシ－４－ニトロ－フェニル）スルホニルモルホリン（４０ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（５ｇ、１０％ Ｐｄ ａｂｓｏｒｂｅｄ ｏｎ ａｃｔｉｖｅ ｃａｒｂｏｎ）を添加する。反応混合物を水素で３回置換した後、２０℃で１６時間の間撹拌する。反応終結後、ｃｅｌｉｔｅでフィルタリングした後、濾液を濃縮する。濾液をＭＴＢＥを入れて結晶化で作った後、フィルタリングして白色固体化合物を得た。（収率：７４％）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨＺ）：δ＝７．０８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．６９－３．５２（ｍ、４Ｈ）、２．８９－２．７１（ｍ、４Ｈ）；
ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：ＬＣＭＳ＿１、Ｒｔ＝０．９２２ｍｉｎ、２７３．１（Ｍ＋１）＋；
＜製造例９－１＞２－メトキシ－４－（（モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）アニリンの製造
下記反応式９で表示された方法を通じて標題の化合物を製造した。
（反応式９）
Figure 2022523477000082
ステップ１：前記製造例７－１のステップ３と類似の方法で４－（１－（３－メトキシ－４－ニトロ－フェニル）スルホニル）ピぺリジン－４－イル）モルホリンを製造した。（収率：７３％）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨＺ）：δ＝８．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２－７．４３（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６－３．４７（ｍ、４Ｈ）、２．４４－２．３３（ｍ、６Ｈ）、２．２４－２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）。
ステップ２：前記製造例７－１のステップ４と類似の方法で２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）アニリンを製造した。（収率：３８％）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨＺ）：δ＝７．０７（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６３－３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．５４－３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．４２－２．３１（ｍ、４Ｈ）、２．２４－２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．８３－１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．４６－１．３２（ｍ、２Ｈ）；
ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：ＬＣＭＳ＿１、Ｒｔ＝０．９７ｍｉｎ、３５６．１（Ｍ＋１）＋
＜製造例１０－１＞４－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）－１－シクロプロピル－１，４－アザホスフィナン４－オキシドの製造
下記反応式１０で表示された方法を通じて標題の化合物を製造した。
（反応式１０）
Figure 2022523477000083
ステップ１：４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロ－ベンゼン（１当量）をＭｅＯＨに溶かした後、Ｋ２ＣＯ３（１当量）を添加した後、反応混合物を６５℃で２時間の間反応した。反応終結後、溶媒を濃縮した後、水で中和した後にＥＡ（ｘ２）に溶かした後、ｂｒｉｎｅで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、濃縮して黄色固体化合物を得た。（収率：９９％）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨＺ）：δ＝７．８５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）。
ステップ２：１－エトキシホスホニルオキシエタン（０．３当量）と４－ブロモ－２－メトキシ－１－ニトロ－ベンゼン（１当量）をトルエンに溶かした後、ＴＥＡ（１．７当量）、ＫＯＡｃ（０．１当量）、ＤＰＰＦ（０．０４当量）とＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０２当量）を添加する。窒素下で、反応混合物を１００℃で１２時間の間撹拌する。反応終結後、濾液を濃縮した後にシリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ／Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１０：１ ｔｏ １：１）精製する。固体化合物をｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒで再結晶をした後、フィルタリングして黄色化合物を得た。（収率：５３％）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨＺ）：δ＝８．０１（ｄｄ、Ｊ＝４．５、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝１．０、１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、８．１、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３－４．０４（ｍ、４Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）；
ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：ＬＣＭＳ＿２、Ｒｔ＝０．８７ｍｉｎ、２９０（Ｍ＋１）＋
ステップ３：４－ジエトキシホスホリル－２－メトキシ－１－ニトロ－ベンゼン（５０ｇ、１６７．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１３．７２ｍＬ）に溶かした後、ＳＯＣｌ２（６０ｍｌ）をゆっくり添加する。反応混合物を８０℃で２時間の間撹拌する。反応終結後、溶媒を濃縮した後、（ＤＣＭ／Ｈｅｐｔａｎｅ）で再結晶した後、濾過して黄色固体化合物を得た。（収率：ｃｒｕｄｅ ８５％）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨＺ）：δ＝７．９３（ｄｄ、Ｊ＝４．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９－７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、８．１、１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．００－３．９２（ｍ、３Ｈ）。
ステップ４：－７８℃で４－ジクロロホスホリル－２－メトキシ－１－ニトロ－ベンゼン（４０ｇ、ｃｒｕｄｅ）をＴＨＦ（５００ｍｌ）に溶かした後、ｂｒｏｍｏ（ｖｉｎｙｌ）ｍａｇｎｅｓｉｕｍ（１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、３２５．９２ｍＬ）をゆっくり滴加した。反応混合物を－７８℃で１時間の間撹拌した後に反応終結されると、（ａｑ）ＮＨ４Ｃｌで中和した後にＥＡ（ｘ２）に溶かした後、（ａｑ）ＮａＨＣＯ３、ｂｒｉｎｅで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、濃縮して茶色オイルを得た。（収率：６７％）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨＺ）：δ＝８．０７－７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝１．１、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄｄ、Ｊ＝１．３、８．１、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７－６．６７（ｍ、２Ｈ）、６．３５（ｄｄ、Ｊ＝１．９、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７－６．１４（ｍ、３Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）；
ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：ＬＣＭＳ＿４、Ｒｔ＝０．７６ｍｉｎ、２５４（Ｍ＋１）＋
ステップ５：シクロプロピルアミン（１．３当量）と４－ジビニルホスホリル－２－メトキシ－１－ニトロ－ベンゼン（１当量）をＴＨＦとＨ２Ｏに溶かした後、８０℃で１２時間の間反応する。反応終結後、溶媒を濃縮してＤＣＭ（ｘ２）に溶かした後、（ａｑ）ＮａＨＣＯ３、ｂｒｉｎｅで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、濃縮する。濾液をシリカクロマトグラフィー（Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ／ＭｅＯＨ＝１００：１ ｔｏ ２０／１）を用いて精製した後、化合物を得た。（収率：７２％）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨＺ）：δ＝７．９９（ｄｄ、Ｊ＝２．７、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８－７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９－６．４７（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、６Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．９４－２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．３８－２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．９９－１．８６（ｍ、２Ｈ）；
ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ２）：ＬＣＭＳ＿５、Ｒｔ＝０．６２ｍｉｎ、４２１（Ｍ＋１）＋
ステップ６：１－シクロプロピル－４－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド（１当量）、ＮＨ４ＣｌをＭｅＯＨに溶かした後、Ｚｎを添加した。反応混合物を１２時間の間還流撹拌する。反応終結後、ｃｅｌｉｔｅでフィアルタリングした後、固体化合物を得た。（収率：９３％）
１ＨＮＭＲ（４ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨＺ）：δ＝７．１６－６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．７７－６．６４（ｍ、１Ｈ）、５．４４－５．２１（ｍ、２Ｈ）、３．９０－３．７３（ｍ、３Ｈ）、３．４２－３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．０３－２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．１９－２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８９－１．６７（ｍ、３Ｈ）、０．５１－０．４３（ｍ、２Ｈ）、０．３８－０．３１（ｍ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：ＬＣＭＳ＿２、Ｒｔ＝１．２４１ｍｉｎ、２８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例１＞本発明による化合物の製造１
本発明によるピロロ－ピリミジン誘導体化合物を下記反応式１１に示したような方法で製造した。
（反応式１１）
Figure 2022523477000084
ステップ１：前記製造例１－１１の化合物（１．０当量）、２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）アニリン（１．２当量）とＫ２ＣＯ３（５．０当量）をｓｅｃ－ＢｕＯＨ（０．１Ｍ）に添加して溶かした後、１分間超音波処理してガスを除去した。窒素下で、反応混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量）及びＸｐｈｏｓ（０．１当量）を添加した後、２時間の間１００℃で撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅで洗浄した。得られた濾過液を濃縮した後、得られた液体の混合物をこれ以上の精製なしにその次のステップで用いた。
ステップ２：Ｎ４－シクロペンチル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン（１．０当量）をＴＦＡ（０．２Ｍ）に溶かした後、常温で１時間の間反応した。反応終結後、溶媒は除去された。濃縮された混合物を再びＥｔＯＨ（０．２Ｍ）に溶かした後、ＮＨ４ＯＨ（０．１Ｍ）を添加して１時間の間６０℃で反応した。反応後、溶媒は減圧濃縮して除去された。濃縮した混合物は、Ｐｒｅ－ＨＰＬＣを通じて精製され、固体の目的化合物を収得した。（収率：１３％）
前記実施例１と類似の方法で実施例２～４７７を製造し、実施例１～４７７の化学構造、化合物名とＮＭＲ、ｍａｓｓ及びＨＰＬＣ分析結果を下記表１に整理して示した。
（表１）
Figure 2022523477000085
Figure 2022523477000086
Figure 2022523477000087
Figure 2022523477000088
Figure 2022523477000089
Figure 2022523477000090
Figure 2022523477000091
Figure 2022523477000092
Figure 2022523477000093
Figure 2022523477000094
Figure 2022523477000095
Figure 2022523477000096
Figure 2022523477000097
Figure 2022523477000098
Figure 2022523477000099
Figure 2022523477000100
Figure 2022523477000101
Figure 2022523477000102
Figure 2022523477000103
Figure 2022523477000104
Figure 2022523477000105
Figure 2022523477000106
Figure 2022523477000107
Figure 2022523477000108
Figure 2022523477000109
Figure 2022523477000110
Figure 2022523477000111
Figure 2022523477000112
Figure 2022523477000113
Figure 2022523477000114
Figure 2022523477000115
Figure 2022523477000116
Figure 2022523477000117
Figure 2022523477000118
Figure 2022523477000119
Figure 2022523477000120
Figure 2022523477000121
Figure 2022523477000122
Figure 2022523477000123
Figure 2022523477000124
Figure 2022523477000125
Figure 2022523477000126
Figure 2022523477000127
Figure 2022523477000128
Figure 2022523477000129
Figure 2022523477000130
Figure 2022523477000131
Figure 2022523477000132
Figure 2022523477000133
Figure 2022523477000134
Figure 2022523477000135
Figure 2022523477000136
Figure 2022523477000137
Figure 2022523477000138
Figure 2022523477000139
Figure 2022523477000140
Figure 2022523477000141
Figure 2022523477000142
Figure 2022523477000143
Figure 2022523477000144
Figure 2022523477000145
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Figure 2022523477000152
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＜実験例１＞本発明による化合物の酵素抑制活性の評価１
本発明による化合物のＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＤＹＲＫ１、ＣＬＫ１、ＴＴＫ、キナーゼに対する抑制活性を評価するために次のような実験を行った。
１）ＬＲＲＫ２
実施例の化合物を精製されたｈｕｍａｎ ＬＲＲＫ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃ＰＲ８６０４Ｂ）酵素と反応して下記のような方法で酵素阻害能を評価した。反応バッファーは、４０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．４、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、５０μＭ ＤＴＴ組成で用い、全ての試験物の反応は反応バッファー上で行われた。化合物は、１０ｍＭ ＤＭＳＯ ｓｔｏｃｋを系列希釈法で１２段階で希釈し、最終化合物の濃度５０、１０、２、０．４、０．０８、０．０１６、０．００３２、０．０００６４、０．０００１２８、０．００００２５６、０．０００００５１２、０．０００００１０２４μＭで酵素活性を測定した。試験するとき、ｈｕｍａｎ ＬＲＲＫ２（２５ｎｇ）酵素と精製されたＡＴＰ（１０μＭ）、酵素基質（０．２μｇ）と２５℃で２時間反応させた後、酵素活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＡＤＰ－ＧｌｏＴＭ ｋｉｎａｓｅ ａｓｓａｙ（ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて確認した。２：２：１割合で酵素活性反応液とＡＤＰ－Ｇｌｏ反応液、酵素能ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ溶液を反応させて酵素の活性阻害度をＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅで測定した。化合物を処理しない溶媒対照群の酵素活性の蛍光度を基準として各化合物の処理濃度による酵素活性阻害程度を算出し、このとき、酵素活性阻害を５０％抑制する各化合物の濃度をＩＣ５０（ｎＭ）値として決定し、プリズム（バージョン５．０１、グラフパッド）ソフトウェアを用いて求めた。その結果を下記表２に示した。
２）ＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓ
実施例の化合物を精製されたｈｕｍａｎ ＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓ（Ｌ１０－１２ＧＧ、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ）酵素と反応して下記のような方法で酵素阻害能を評価した。反応バッファーは、４０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．４、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、５０μＭ ＤＴＴ組成で用い、全ての試験物の反応は反応バッファー上で行われた。化合物は、１０ｍＭ ＤＭＳＯ ｓｔｏｃｋを系列希釈法で１２段階で希釈し、最終化合物の濃度５０、１０、２、０．４、０．０８、０．０１６、０．００３２、０．０００６４、０．０００１２８、０．００００２５６、０．０００００５１２、０．０００００１０２４μＭで酵素活性を測定した。試験するとき、ｈｕｍａｎ ＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓ（１６ｎｇ）酵素と精製されたＡＴＰ（２５μＭ）、酵素基質（０．２μｇ）と２５℃で２時間反応させた後、酵素活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＡＤＰ－ＧｌｏＴＭ ｋｉｎａｓｅ ａｓｓａｙ（ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて確認した。２：２：１割合で酵素活性反応液とＡＤＰ－Ｇｌｏ反応液、酵素能ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ溶液を反応させて酵素の活性阻害度をＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅで測定した。化合物を処理しない溶媒対照群の酵素活性の蛍光度を基準として各化合物の処理濃度による酵素活性阻害程度を算出し、このとき、酵素活性阻害を５０％抑制する各化合物の濃度をＩＣ５０（ｎＭ）値として決定し、プリズム（バージョン５．０１、グラフパッド）ソフトウェアを用いて求めた。その結果を下記表２に示した。
３）ＧＳＴ－ＤＹＲＫ１ａ
実施例の化合物を精製されたｈｕｍａｎ ＧＳＴ－ＤＹＲＫ１Ａ（ｆｕｌｌ ｌｅｎｇｔｈ、Ｔｈｅｒｍｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｓ）酵素と反応して下記のような方法で酵素阻害能を評価した。反応バッファーは、４０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．４、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、ａｎｄ ５０μＭ ＤＴＴ組成で用い、全ての試験物は反応バッファー上で反応を行った。試験するとき、ｈｕｍａｎ ＧＳＴ－ＤＹＲＫ１Ａ（ｆｕｌｌ ｌｅｎｇｔｈ、１０ｎｇ）酵素と精製されたＡＴＰ（１０μＭ）、特異的な基質溶液を２５℃で１時間反応させた後、酵素活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＡＤＰ－ＧｌｏＴＭ ｋｉｎａｓｅ ａｓｓａｙ（ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて確認した。２：２：１割合で酵素活性反応液とＡＤＰ－Ｇｌｏ反応液、酵素能ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ溶液を反応させてＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅを測定した。化合物を処理しない溶媒対照群の酵素活性の蛍光度を基準として各化合物の処理濃度による酵素活性阻害程度を算出し、このとき、酵素活性阻害を５０％抑制する各化合物の濃度をＩＣ５０（ｎＭ）値として決定した。各化合物のＩＣ５０（ｎＭ）は、三つずつデータセットとして決定し、プリズム（バージョン７．０１、グラフパッド）ソフトウェアを用いて求めた。
４）ＧＳＴ－ＣＬＫ１
実施例の化合物を精製されたｈｕｍａｎ ＧＳＴ－ＣＬＫ１（１２９－ｅｎｄ、ｓｉｇｎａｌｃｈｅｍ）酵素と反応して下記のような方法で酵素阻害能を評価した。反応バッファーは、４０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．４、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、ａｎｄ ５０μＭ ＤＴＴ組成を用い、全ての試験物は反応バッファー上で反応を行った。試験するとき、ｈｕｍａｎ ＧＳＴ－ＣＬＫ１（１２９－ｅｎｄ、３ｎｇ）酵素と精製されたＡＴＰ（１０μＭ）、特異的な酵素基質を２５℃で１時間反応させた後、酵素活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＡＤＰ－ＧｌｏＴＭ ｋｉｎａｓｅ ａｓｓａｙ（ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて確認した。２：２：１割合で酵素活性反応液とＡＤＰ－Ｇｌｏ反応液、酵素能ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ溶液を反応させてＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅを測定した。化合物を処理しない溶媒対照群の酵素活性の蛍光度を基準として各化合物の処理濃度による酵素活性阻害程度を算出し、このとき、酵素活性阻害を５０％抑制する各化合物の濃度をＩＣ５０（ｎＭ）値として決定した。各化合物のＩＣ５０（ｎＭ）は、三つずつのデータセットとして決定し、プリズム（バージョン７．０１、グラフパッド）ソフトウェアを用いて求めた。その結果を下記表２に示した。
５）ＴＴＫ
実施例の化合物を精製されたｈｕｍａｎ ＴＴＫ（ｓｉｇｎａｌｃｈｅｍ ＃Ｔ２０－１０Ｇ）酵素と反応して下記のような方法で酵素阻害能を評価した。反応バッファーは、４０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．４、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ（５ｘ ｋｉｎａｓｅ ｂｕｆｆｅｒ、ｓｉｇｎａｌｃｈｅｍ ＃Ｋ０３－０９）、５０μＭ ＤＴＴ（ｓｉｇｎａｌｃｈｅｍ ＃Ｄ８６－０９Ｂ）組成を用い、全ての試験物の反応は、バッファー上で行われた。化合物は、１０ｍＭ ＤＭＳＯ ｓｔｏｃｋを系列希釈法で１２段階で希釈し、最終化合物の濃度１、０．３３３３３３、０．１１１１１１、０．０３７０３７、０．０１２３４６、０．００４１１５、０．００１３７２、０．０００４５７、０．０００１５２、０．００００５１、０．００００１７μＭで酵素活性を測定した。試験するとき、ｈｕｍａｎ ＴＴＫ（７．５ｎｇ）酵素と精製されたＡＴＰ（５μＭ、Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｖ６９３０）、ＭＢＰ酵素基質（０．２μｇ、ｓｉｇｎａｌｃｈｅｍ Ｍ４２－５１Ｎ）と２５℃で４時間反応させた後、酵素活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＡＤＰ－ＧｌｏＴＭ ｋｉｎａｓｅ ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｖ６９３０）を用いて確認した。２：２：１割合で酵素活性反応液とＡＤＰ－Ｇｌｏ反応液、酵素能ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ溶液を反応させて酵素の活性阻害度をＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅで測定した。化合物を処理しない溶媒対照群の酵素活性の蛍光度を基準として各化合物の処理濃度による酵素活性阻害程度を算出し、このとき、酵素活性阻害を５０％抑制する各化合物の濃度をＩＣ５０（ｎＭ）値として決定し、プリズム（バージョン８．２ ＧｒａｐｈＰａｄ）ソフトウェアを用いて求めた。
一方、一部の化合物に対する酵素ＩＣ５０測定は、Ｋｉｎａｓｅ ＨｏｔＳｐｏｔｓｅｒｖｉｃｅ（Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用い、試験時のＡＴＰ濃度は、１０ｕＭとして全て同一の条件で行い、化合物の濃度は、１０ｍＭ濃度を最高として３倍濃度の勾配を与えて測定し、Ｋｉｎａｓｅ ＨｏｔＳｐｏｔ ｓｅｒｖｉｃｅ（Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて測定した値は、「＊」で表示した。
全ての実験方法は、Ｋｉｎａｓｅ ＨｏｔＳｐｏｔ Ｃｕｓｔｏｍｅｒ Ｐｒｏｔｏｃｏｌに提供されるところに従った。（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｅａｃｔｉｏｎｂｉｏｌｏｇｙ．ｃｏｍ／／Ｋｉｎａｓｅ＿Ａｓｓａｙ＿Ｐｒｏｔｏｃｏｌ）。これに対する結果は、下記表２に示した。
下の表２で酵素阻害能の評価に対して次のような指定が用いられた。
０－１００ｎＭ＝Ａ；１０１－３００ｎＭ＝Ｂ；３０１－１０００ｎＭ＝Ｃ；
（表２）
Figure 2022523477000236
Figure 2022523477000237
Figure 2022523477000238
Figure 2022523477000239
Figure 2022523477000240
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Figure 2022523477000249
＊表示した値は、Ｒｅａｃｔｉｏｎ ｂｉｏｌｏｇｙを用いて測定したデータである。
前記表２に示したように、
本発明の実施例の化合物は、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＤＹＲＫ１、ＣＬＫ１、ＴＴＫ、キナーゼを抑制する効果を示すことが分かる。
これは、本発明の実施例の化合物が前記羅列された酵素に対して抑制活性を有していることを示すものであり、それから前記羅列された酵素と関連した疾患に用いるときに有用な効果があることを暗示するものである。
したがって、本発明の化学式１で表示される化合物は、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＤＹＲＫ１、ＣＬＫ１、ＴＴＫ、キナーゼ関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物として有用に用いられ得る。
＜実験例２＞ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８、ＳＨＰ－７７癌細胞増殖抑制の評価
本発明に対する化合物の癌細胞増殖抑制活性を評価するために次のような実験を行った。
癌細胞増殖抑制効果を評価するために、三重陰性乳癌細胞株であるＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞株（大韓民国細胞株銀行 ＃３００２６）、ＭＤＡ－ＭＢ-４６８細胞株と小細胞肺癌細胞株であるＳＨＰ－７７（ＡＴＣＣ ＃ＣＲＬ－２１９５）を対象としてそれぞれＤＭＥＭ（ＨｙＣｌｏｎｅ ＃ＳＨ３０２４３）、ＲＰＭＩ培地（ＨｙＣｌｏｎｅ ＃ＳＨ３０２７．０１）で培養しながら細胞成長率の分析を行った。より詳細に、細胞株を９６－ウェル平底プレート（ｃｏｒｎｉｎｇ ＃３９０３）の各ウェルごとにそれぞれ２０００細胞数／１００μｌでプレートした後、最終濃度が１０．００００００、３．３３３３３３、１．１１１１１１、０．３７０３７０、０．１２３４５７、０．０４１１５２、０．０１３７１７、０．００４５７２、０．００１５２４、０．０００５０８、０．０００１６９μＭとなるように１／３ずつ希釈した１１種濃度の実施例の化合物を処理した。７２時間後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ７５７３）１００μｌ処理してＲＴで１０分培養した後、マイクロプレートリーダーを用いてｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅを測定した。測定された発光度は、プリズム（バージョン８．２ ＧｒａｐｈＰａｄ）ソフトウェアを用いてＩＣ５０を計算した。
下の表３で増殖抑制活性の評価に対して次のような指定が用いられた。
０－５０ｎＭ＝Ａ；５１－１００ｎＭ＝Ｂ；１０１－３００ｎＭ＝Ｃ；３０１－１０００ｎＭ＝Ｄ；
（表３）
Figure 2022523477000250
Figure 2022523477000251
前記表３に示したように、
本発明による実施例の化合物は、三重陰性乳癌細胞の増殖を抑制することが分かる。
したがって、本発明による化学式１で表示される化合物は、三重陰性乳癌の治療に有用に用いることができる。
＜実験例３＞ヒト由来単核球細胞のサイトカイン分泌抑制活性を評価
単核球細胞のサイトカイン分泌抑制効能を評価するために、ヒト由来単核球細胞株であるＴＨＰ－１細胞（ＡＴＣＣ、＃ＴＩＢ－２０２）を１０％ ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＨ３００８４．０３）、１％ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｗｅｌｇｅｎｅ、ＬＳ２０２－０２）と５０μＭ ２－Ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ（Ｇｉｂｃｏ、＃２１９８５０２３）が含有されたＲＰＭＩ－１６４０（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＨ３００２７．０１）培地で培養した。試験時、４８ウェルプレート（ＳＰＬ、＃３００４８）に各ウェル当たり１．５－２ｘ１０５ｃｅｌｌｓ/２５０μｌを分注し、３７℃、５％ ＣＯ２インキュベーターで１６時間の間培養した後、化合物は、最終濃度が０．５μＭとなるようにＤＭＳＯに希釈し、Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ（ＬＰＳ）（ｓｉｇｍａ、＃Ｌ６５２９）を処理する１時間前に処理した。化合物を処理した後、ＬＰＳは、最終濃度が５００ｎｇ／ｍｌとなるように処理し、その後、２４時間培養後に細胞培養液を収去して培養液内に含有されたサイトカインＩＬ－６（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍ、＃Ｄ６０５０）とＴＮＦ－ａ（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍ、＃ＤＴＡ００Ｄ）をそれぞれのＥＬＩＳＡキットを用いて程度を測定した。製造社の指針に従って実験を行った後、マイクロプレートリーダーを用いて４５０ｎｍで吸光度を測定して分析した。その結果を下記表４に示した。
（表４）
Figure 2022523477000252
＜実験例４＞Ｔａｕリン酸化抑制評価
Ｔａｕリン酸化抑制効能は、アメリカに位置したＣａｒｎａｂｉｏ社のＣｌａｒｉＣＥＬＬＴＭ Ｋｉｎａｓｅ Ｃｅｌｌ－Ｂａｓｅｄ Ａｓｓａｙサービスを用いた。Ｈｕｍａｎ ＤＹＲＫ１Ａ及びＴａｕを一時的に発現するヒト胚腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞に化合物を露出させた後、細胞を溶解させて細胞タンパク質を放出させる。このとき、放出されたＴａｕは、プレート上に捕獲され、リン酸化程度は、Ｔａｕリン酸化に特異的な抗体を用いてＥＬＩＳＡにより定量化する。その結果を下記表５に示した。
（表５）
Figure 2022523477000253
＜実験例５＞ＬＲＲＫ２（ｌｅｕｃｉｎ－ｒｉｃｈ ｒｅｐｅａｔ ｋｉｎａｓｅ－２）のリン酸化阻害評価
本発明による化学式１で表示される化合物のＬＲＲＫ２のリン酸化を阻害する効果を評価するために、下記のような実験を行い、その結果を図１、図２及び図３に示した。
具体的に、線維芽細胞であるＮＩＨ３Ｔ３細胞株に化合物を処理して細胞内でＬＲＲＫ２リン酸化が阻害されることをｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ方法で確認した。ＮＩＨ３Ｔ３細胞株を６０ｍｍ ｄｉｓｈに６ｘ１０５ ｃｅｌｌｓでｓｅｅｄｉｎｇして一日の間付着した後、化合物の最終濃度が１００ｎＭとなり、培養液内のＤＭＳＯ含量が０．１％となるように添加した後、３７℃ ＣＯ２培養器で２４時間の間培養した。培養液を除去してＰＢＳで２回洗浄した後、ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒとｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒを添加した１ｘ ＲＩＰＡ ｂｕｆｆｅｒで細胞を溶解して回収した。４℃、１４０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した後、上層液はｂｒａｄｆｏｒｄ ａｓｓａｙを通じてタンパク質を定量し、５Ｘ ｓａｍｐｌｅ ｂｕｆｆｅｒでｓａｍｐｌｉｎｇした。同量のタンパク質をＳＤＳ ＰＡＧＥ ｇｅｌに電気泳動を進行した後にｎｉｔｒｏｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｍｅｍｂｒａｎｅにｔｒａｎｓｆｅｒした。Ｍｅｍｂｒａｎｅは、５％ ｓｋｉｍ ｍｉｌｋで１時間ｂｌｏｃｋｉｎｇした後、１次抗体であるａｎｔｉ－ＬＲＲＫ２（ａｂ１３３４７４）、ａｎｔｉ－ＬＲＲＫ２（ｐｈｏｓｐｈｏ Ｓ９３５、（ａｂ１３３４５０））、ａｃｔｉｎを入れて１６時間冷蔵反応した。１Ｘ ＴＢＳ－Ｔ ｂｕｆｆｅｒ（０．０５％ ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄した後、２次抗体を入れて１時間付着させて洗浄してＥＣＬ ｓｕｂｓｔｒａｔｅで反応させた後にＬＡＳ５００で検出した。
図１～図３に示したように、本発明による実施例の化合物は、線維芽細胞であるＮＩＨ３Ｔ３細胞株でＬＲＲＫ２のリン酸化を有意的に抑制することが分かる。また、本発明による化合物を処理しなかったときと比較して検出されるＰ－ＬＲＲＫ２の量が顕著に低いことが確認できる。これは、本発明による化合物がＬＲＲＫ２のリン酸化を効果的に抑制するということを意味する。
したがって、本発明による化学式１で表示される化合物は、癌誘発細胞内のＬＲＲＫ２リン酸化を効果的に抑制させるので、ＬＲＲＫ２関連疾患の治療又は予防用薬学的組成物で有用に用いられ得る。
＜実験例６＞本発明による化合物の多様なキナーゼ阻害活性の評価
本発明による化合物のより多くの酵素に対する阻害活性を評価するために下記のような実験を行った。
具体的に、本発明の実施例の化合物のうち、選別された実施例２３８、３６１、４１１、１５７、１６１、２２８、１５８に対して、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ社に依頼して酵素（Ｋｉｎａｓｅ）選択性を測定し、ｓｃａｎＭＡＸＴＭ Ｋｉｎａｓｅ分析用パネルを用いて実験を進行した。このとき、酵素に処理される薬物の濃度は、ＤＭＳＯに１ｕＭとし、下記数学式１のような方法で調節百分率（％ ｃｏｎｔｒｏｌ）を決め、その結果を下記表６に示した。
Figure 2022523477000254
ここで、前記陽性対照群は、０％の調節百分率を示す化合物を示し、陰性対照群は、ＤＭＳＯで１００％の調節百分率を示す。また、本発明の酵素選択性は、それぞれの酵素に対して調節百分率が＜３５％（すなわち、３５％未満）であると、該当酵素に対して活性を有すると判断した。
（表６）
Figure 2022523477000255
前記表６に示したように、本発明の実施例の化合物は、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＣＳＮＫ１Ｄ、ＣＳＮＫ１Ｅ、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＦＡＫ、ＧＡＫ、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＰＨＫＧ１、ＰＨＫＧ２、ＰＬＫ４、ＰＹＫ２及びＴＴＫキナーゼに対して３５％未満の調節百分率を示したことから、該当酵素に対して抑制活性を有することが分かる。
したがって、本発明による化学式１で表示される化合物は、前記タンパク質キナーゼと関連した疾患の治療に有用に用いられ得る。

Claims (21)

  1. 下記化学式１の化合物、それの異性質体、それの溶媒化物、それの水和物又はそれの薬学的に許容可能な塩：
    Figure 2022523477000256
     前記化学式１において、
    Ａは、炭素原子又は窒素原子を示し、
    Ｒ１は、水素又は直鎖又は分枝鎖のＣ１－６アルコキシであり、Ｒ２は、水素であるか、
    Ｒ１及びＲ２は、これらが結合された炭素原子が属したベンゼン環とともにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択されるヘテロ原子を一つ以上含む８～１０員の二環（ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成し、
    Ｌ１は、スルホニル、カルボニルであるか、又は存在せず、
    Ｌ１がスルホニル又はカルボニルである場合、Ｒ３は、直鎖又は分枝鎖Ｃ１－６アルキル、モルホリニル、ピぺリジニル、ピぺラジニル、ピロリジニル、アミノ、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はアゼチジニルであり、このとき、Ｒ３は、追加でモルホリニル、オキセタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ピぺラジニル、ピぺリジニル、Ｃ３－９シクロアルキル及び直鎖、又は直鎖又は分枝鎖のＣ１－６アルキルからなる群より選択される一つ以上の非水素置換基に置換されるか、非置換され、このとき、前記Ｒ３の非水素置換基は、ヒドロキシ、Ｃ３－９シクロアルキル及び直鎖又は分枝鎖のＣ１－６アルキルからなる群より選択される置換基に追加で置換されるか、非置換され、
    Ｌ１が存在しない場合、
    Ｒ３は、アザホスフィナンオキシド及びホスホリルから選択され、このとき、Ｒ３は、オキセタニル、Ｃ３－９シクロアルキル、直鎖又は分枝鎖のＣ１－６アルキル、ビニル、テトラヒドロピラニル及びベンジルからなる群より選択される一つ以上の非水素置換基に置換されるか、非置換され、前記Ｒ３の非水素置換基は、Ｃ１－６アルコキシに置換されるか、非置換され、
    Ｒ４は、水素又はハロゲンであり、
    Ｌ２は、－ＮＨ－、－Ｏ－であるか、又は存在せず、
    Ｌ２が－ＮＨ－又は－Ｏ－である場合、Ｒ５は、直鎖又は分枝鎖のＣ１－６アルキル、Ｃ３－９シクロアルキル、Ｏ（酸素）をヘテロ原子で一つ以上含む３員～９員ヘテロシクロアルキル及びアリルからなる群より選択され、このとき、Ｒ５は、Ｃ３－９シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルコキシ及びＣ１－６アルキルからなる群より選択される一つ以上の非水素置換基に追加で置換されるか、非置換され、
    Ｌ２が存在しない場合、
    Ｒ５は、直鎖又は分枝鎖のＣ１－６アルキル又はＣ３－９シクロアルキルであり、また、
    Ｒ６は、水素、シアノ又はＣ１－６ハロアルキルである。
  2. Ａは、炭素原子又は窒素原子を示し、
    Ｒ１は、水素又は直鎖又は分枝鎖のＣ１－３アルコキシであり、Ｒ２は、水素であり、
    Ｌ１は、スルホニル、カルボニルであるか、又は存在せず、
    Ｌ１がスルホニル又はカルボニルである場合、Ｒ３は、直鎖又は分枝鎖Ｃ１－３アルキル、モルホリニル、ピぺリジニル、ピぺラジニル、ピロリジニル、アミノ、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はアゼチジニルであり、このとき、Ｒ３は、追加でモルホリニル、オキセタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ピぺラジニル、ピぺリジニル、Ｃ３－６シクロアルキル及び直鎖又は分枝鎖のＣ１－３アルキルからなる群より選択される一つ以上の非水素置換基に置換されるか、非置換され、このとき、前記Ｒ３の非水素置換基は、ヒドロキシ、Ｃ３－６シクロアルキル及び直鎖又は分枝鎖のＣ１－３アルキルからなる群より選択される置換基に追加で置換されるか、非置換され、
    Ｌ１が存在しない場合、
    Ｒ３は、アザホスフィナンオキシド及びホスホリルから選択され、このとき、Ｒ３は、オキセタニル、Ｃ３－６シクロアルキル、直鎖又は分枝鎖のＣ１－３アルキル、ビニル、テトラヒドロピラニル及びベンジルからなる群より選択される一つ以上の非水素置換基に置換されるか、非置換され、前記Ｒ３の非水素置換基は、Ｃ１－３アルコキシに追加で置換されるか、非置換され、
    Ｌ２は、－ＮＨ－、－Ｏ－であるか、又は存在せず、
    Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、
    Ｌ２が－ＮＨ－又は－Ｏ－である場合、Ｒ５は、直鎖又は分枝鎖のＣ１－５アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｏ（酸素）をヘテロ原子で一つ以上含む３員～６員ヘテロシクロアルキル及びアリルからなる群より選択され、このとき、Ｒ５は、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルからなる群より選択される一つ以上の非水素置換基に追加で置換されるか、非置換され、
    Ｌ２が存在しない場合、
    Ｒ５は、直鎖又は分枝鎖のＣ１－３アルキル又はＣ３－６シクロアルキルであり、また、
    Ｒ６は、水素、シアノ又はトリフルオロメチルであることを特徴とする、請求項１に記載の化学式１の化合物、それの異性質体、それの溶媒化物、それの水和物又はそれの薬学的に許容可能な塩。
  3. Ａは、炭素原子を示し、
    Ｒ１及びＲ２は、これらが結合された炭素原子が属したベンゼン環とともにＯ（酸素）をヘテロ原子で一つ以上含む９～１０員の二環（ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成し、
    Ｌ１は、スルホニル又はカルボニルであり、
    Ｒ３は、直鎖又は分枝鎖Ｃ１－３アルキルであるか、又はモルホリニル、ピぺリジニル、ピぺラジニル、ピロリジニル、アミノ、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はアゼチジニルであり、このとき、Ｒ３は、追加でモルホリニル、オキセタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ピぺラジニル、ピぺリジニル、Ｃ３－６シクロアルキル及び直鎖又は分枝鎖のＣ１－３アルキルからなる群より選択される一つ以上の非水素置換基に置換されるか、非置換され、このとき、前記Ｒ３の非水素置換基は、ヒドロキシ、Ｃ３－６シクロアルキル及び直鎖又は分枝鎖のＣ１－３アルキルからなる群より選択される置換基に追加で置換されるか、非置換され、
    Ｌ２は、－ＮＨ－、－Ｏ－であるか、又は存在せず、
    Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、
    Ｌ２が－ＮＨ－又は－Ｏ－である場合、Ｒ５は、直鎖又は分枝鎖のＣ１－５アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｏ（酸素）をヘテロ原子で一つ以上含む３員～６員ヘテロシクロアルキル及びアリルからなる群より選択され、このとき、Ｒ５は、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルからなる群より選択される一つ以上の非水素置換基に追加で置換されるか、非置換され、
    Ｌ２が存在しない場合、
    Ｒ５は、直鎖又は分枝鎖のＣ１－３アルキル又はＣ３－６シクロアルキルであり、また、
    Ｒ６は、シアノ又はトリフルオロメチルであることを特徴とする、請求項１に記載の化学式１の化合物、それの異性質体、それの溶媒化物、それの水和物又はそれの薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｒ１及びＲ２は、これらが結合された炭素原子が属したベンゼン環とともにＯ（酸素）をヘテロ原子で一つ以上含む９～１０員の二環（ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成し、前記９～１０員の二環は、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾフラン又はベンゾジオキソルであることを特徴とする、請求項３に記載の化学式１の化合物、それの異性質体、それの溶媒化物、それの水和物又はそれの薬学的に許容可能な塩。
  5. Ａは、炭素原子を示し、
    Ｒ１及びＲ２は、これらが結合された炭素原子が属したベンゼン環とともにＯ（酸素）をヘテロ原子で一つ以上含む９～１０員の二環（ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成し、前記９～１０員の二環は、ジヒドロベンゾジオキシン又はジヒドロベンゾフランであり、
    Ｌ１は、スルホニルであり、
    Ｒ３は、ピぺリジニルであり、このとき、ピぺリジンは、追加でモルホリニルに置換されるか、非置換され、
    Ｒ４は、水素であり、
    Ｌ２は、－ＮＨ－又は存在せず、
    Ｒ５は、直鎖又は分枝鎖のＣ１－５アルキル、Ｃ３－８シクロアルキルであり、また、
    Ｒ６は、トリフルオロメチルであることを特徴とする、請求項１に記載の化学式１の化合物、それの異性質体、それの溶媒化物、それの水和物又はそれの薬学的に許容可能な塩。
  6. Ａは、炭素原子を示し、
    Ｒ１は、直鎖又は分枝鎖のＣ１－３アルコキシであり、Ｒ２は、水素であり、
    Ｌ１は、スルホニルであり、
    Ｒ３は、直鎖又は分枝鎖Ｃ１－３アルキル、モルホリニルまたは、ピぺリジニルであり、このとき、Ｒ３は、追加でモルホリニル又は２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルに置換されるか、非置換され、
    Ｒ４は、水素であり、
    Ｌ２は、－ＮＨ－、－Ｏ－であるか、又は存在せず、
    Ｌ２が－ＮＨ－である場合、Ｒ５は、直鎖又は分枝鎖のＣ１－５アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｏ（酸素）をヘテロ原子で一つ以上含む３員～６員ヘテロシクロアルキル及びアリルからなる群より選択され、このとき、Ｒ５は、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルからなる群より選択される一つ以上の非水素置換基に追加で置換されるか、非置換され、
    Ｌ２が－Ｏ－である場合、Ｒ５は、直鎖又は分枝鎖のＣ１－５アルキルに置換され、
    Ｌ２が存在しない場合、
    Ｒ５は、直鎖又は分枝鎖のＣ１－３アルキル又はＣ３－６シクロアルキルであり、また、
    Ｒ６は、水素、シアノ又はトリフルオロメチルであることを特徴とする、請求項１に記載の化学式１の化合物、それの異性質体、それの溶媒化物、それの水和物又はそれの薬学的に許容可能な塩。
  7. Ａは、炭素原子を示し、
    Ｒ１は、水素、又は直鎖又は分枝鎖のＣ１－３アルコキシであり、Ｒ２は、水素であり、
    Ｌ１は、存在せず、
    Ｒ３は、アザホスフィナンオキシド及びホスホリルから選択され、このとき、Ｒ３は、オキセタニル、Ｃ３－６シクロアルキル、直鎖又は分枝鎖のＣ１－３アルキル、ビニル、テトラヒドロピラニル及びベンジルからなる選択される一つ以上の非水素置換基に置換されるか非置換され、前記Ｒ３の非水素置換基は、Ｃ１－３アルコキシに置換されるか非置換され、
    Ｒ４は、水素であり、
    Ｌ２は、－ＮＨ－又は存在せず、
    Ｌ２が－ＮＨ－である場合、Ｒ５は、直鎖又は分枝鎖のＣ１－５アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｏ（酸素）をヘテロ原子で一つ以上含む３員～６員ヘテロシクロアルキル及びアリルからなる群より選択され、このとき、Ｒ５は、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルからなる群より選択される一つ以上の非水素置換基に追加で置換されるか、非置換され、
    Ｌ２が存在しない場合、
    Ｒ５は、直鎖又は分枝鎖のＣ１－３アルキル又はＣ３－６シクロアルキルであり、また、
    Ｒ６は、水素、シアノ又はトリフルオロメチルであることを特徴とする、請求項１に記載の化学式１の化合物、それの異性質体、それの溶媒化物、それの水和物又はそれの薬学的に許容可能な塩。
  8. Ｌ１－Ｒ３は、
    Figure 2022523477000257
    Figure 2022523477000258
     であることを特徴とする、請求項１に記載の化学式１の化合物、それの異性質体、それの溶媒化物、それの水和物又はそれの薬学的に許容可能な塩。
  9. 前記化学式１で表示される化合物は、下記化合物群から選択されるいずれか一つであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、それの異性質体、それの溶媒化物、それの水和物又はそれの薬学的に許容可能な塩：
    （１）Ｎ４－シクロペンチル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（２）Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－Ｎ４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（３）Ｎ２－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（４）Ｎ２－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，4－ジアミン；（５）Ｎ４－エチル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（６）Ｎ４－エチル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（７）Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－Ｎ４－プロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（８）Ｎ２－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ４－プロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（９）Ｎ２－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ４－プロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１０）Ｎ４－イソブチル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１１）Ｎ４－イソブチル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１２）Ｎ４－イソブチル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１３）Ｎ４－イソプロピル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，4－ジアミン；（１４）Ｎ４－イソプロピル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１５）（Ｒ）－Ｎ４－（ｓｅｃ－ブチル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１６）（Ｒ）－Ｎ４－（ｓｅｃ－ブチル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－メチルスルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１７）（Ｓ）－Ｎ４－（ｓｅｃ－ブチル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１８）（Ｓ）－Ｎ４－（ｓｅｃ－ブチル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－メチルスルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１９）Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－Ｎ４－（２－メトキシエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（２０）Ｎ２－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ４－（２－メトキシエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（２１）Ｎ２－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ４－（２－メトキシエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（２２）Ｎ４－シクロブチル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（２３）Ｎ４－シクロブチル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（２４）Ｎ４－シクロブチル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（２５）Ｎ４－シクロペンチル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（２６）Ｎ４－シクロヘキシル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（２７）Ｎ４－シクロヘキシル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（２８）（Ｒ）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ４－（テトラヒドロフラン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（２９）（Ｓ）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ４－（テトラヒドロフラン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（３０）Ｎ２－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（３１）Ｎ４－（シクロプロピルメチル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（３２）Ｎ４－（シクロプロピルメチル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（３３）Ｎ４－（シクロプロピルメチル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（３４）Ｎ４－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（３５）Ｎ４－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（（モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（３６）Ｎ４－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（３７）Ｎ４－（シクロブチルメチル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（３８）Ｎ４－（シクロブチルメチル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（３９）Ｎ４－（シクロブチルメチル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（４０）Ｎ４－（シクロペンチルメチル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（４１）Ｎ４－（シクロペンチルメチル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（４２）Ｎ４－（シクロペンチルメチル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（４３）（８－（（４－（メチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；（４４）（８－（（４－（イソブチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；（４５）（８－（（４－（イソプロピルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；（４６）（８－（（４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；（４７）（８－（（４－（シクロブチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；（４８）（８－（（４－（シクロペンチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；（４９）（８－（（４－（シクロヘキシルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；（５０）（Ｒ）－モルホリノ（８－（（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）メタノン；（５１）（Ｓ）－モルホリノ（８－（（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）メタノン；（５２）モルホリノ（８－（（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）メタノン；（５３）（８－（（４－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；（５４）Ｎ４－シクロプロピル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（５５）Ｎ４－シクロプロピル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（５６）（８－（（４－（シクロプロピルアミノ）
    －７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；（５７）Ｎ４－シクロプロピル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（５８）（８－（（４－（エチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；（５９）（Ｒ）－Ｎ４－（ｓｅｃ－ブチル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（６０）（Ｓ）－Ｎ４－（ｓｅｃ－ブチル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（６１）４－（４－（（４－（シクロヘキシルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；（６２）２－（（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）－４－（メチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（６３）４－（エチルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（６４）２－（（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）－４－（プロピルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（６５）４－（イソブチルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（６６）４－（イソプロピルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（６７）（Ｒ）－４－（ｓｅｃ－ブチルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（６８）（Ｓ）－４－（ｓｅｃ－ブチルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（６９）２－（（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（７０）４－（シクロプロピルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（７１）４－（シクロブチルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（７２）４－（シクロペンチルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（７３）４－（シクロヘキシルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（７４）（Ｒ）－２－（（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（７５）（Ｓ）－２－（（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（７６）２－（（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（７７）４－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（７８）４－（（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（７９）４－（（シクロブチルメチル）アミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（８０）４－（（シクロペンチルメチル）アミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（８１）２－（（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－４－（メチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（８２）４－（エチルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（８３）２－（（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－４－（プロピルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（８４）４－（イソブチルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（８５）４－（イソプロピルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（８６）（Ｒ）－４－（ｓｅｃ－ブチルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（８７）２－（（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（８８）４－（シクロプロピルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（８９）４－（シクロブチルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（９０）４－（シクロペンチルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（９１）４－（シクロヘキシルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（９２）４－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（９３）４－（（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（９４）４－（（シクロブチルメチル）アミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（９５）４－（（シクロペンチルメチル）アミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（９６）２－（（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（９７）４－（ブチルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（９８）４－（エチルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（９９）２－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－４－（プロピルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１００）４－（イソブチルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１０１）４－（イソプロピルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１０２）（Ｓ）－４－（ｓｅｃ－ブチルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１０３）２－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１０４）４－（シクロプロピルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１０５）４－（シクロブチルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１０６）４－（シクロペンチルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１０７）４－（シクロヘキシルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１０８）（Ｓ）－２－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１０９）２－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１１０）４－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１１１）４－（（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１１２）４－（（シクロブチルメチル）アミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピ
    リミジン－５－カルボニトリル；（１１３）４－（（シクロペンチルメチル）アミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１１４）２－（（４－（ジメチルホスホリル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－（イソプロピルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１１５）２－（（４－（ジメチルホスホリル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１１６）４－（シクロプロピルアミノ）－２－（（４－（ジメチルホスホリル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１１７）４－（シクロヘキシルアミノ）－２－（（４－（ジメチルホスホリル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１１８）４－（メチルアミノ）－２－（（８－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１１９）４－（エチルアミノ）－２－（（８－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１２０）２－（（８－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－４－（プロピルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１２１）４－（イソブチルアミノ）－２－（（８－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１２２）４－（イソプロピルアミノ）－２－（（８－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１２３）４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－２－（（８－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１２４）４－（シクロプロピルアミノ）－２－（（８－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１２５）４－（シクロブチルアミノ）－２－（（８－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１２６）４－（シクロペンチルアミノ）－２－（（８－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１２７）（Ｒ）－２－（（８－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１２８）（Ｓ）－２－（（８－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１２９）２－（（８－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１３０）４－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－２－（（８－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１３１）４－（（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－２－（（８－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１３２）４－（（シクロブチルメチル）アミノ）－２－（（８－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１３３）４－（（シクロペンチルメチル）アミノ）－２－（（８－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１３４）４－（ブチルアミノ）－２－（（８－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１３５）２－（（８－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－４－（オキセタン－３－イルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１３６）４－（メチルアミノ）－２－（（８－（４－モルホリノピぺリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１３７）４－（エチルアミノ）－２－（（８－（４－モルホリノピぺリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１３８）２－（（８－（４－モルホリノピぺリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－４－（プロピルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１３９）４－（イソブチルアミノ）－２－（（８－（４－モルホリノピぺリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１４０）４－（イソプロピルアミノ）－２－（（８－（４－モルホリノピぺリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１４１）４－（シクロプロピルアミノ）－２－（（８－（４－モルホリノピぺリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１４２）４－（シクロヘキシルアミノ）－２－（（８－（４－モルホリノピぺリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１４３）８－（（５－シアノ－４－（シクロヘキシルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－メチルピぺリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－カルボキサミド；（１４４）４－（シクロヘキシルアミノ）－２－（（８－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１４５）４－（シクロヘキシルアミノ）－２－（（８－（４－シクロプロピルピペラジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１４６）８－（（５－シアノ－４－（シクロペンチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－メチルピぺリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－カルボキサミド；（１４７）４－（シクロペンチルアミノ）－２－（（８－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１４８）４－（シクロペンチルアミノ）－２－（（８－（４－シクロプロピルピペラジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１４９）４－（シクロヘキシルアミノ）－２－（（８－（ピロリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１５０）４－（シクロヘキシルアミノ）－２－（（７－（モルホリン－４－カルボニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１５１）４－（シクロヘキシルアミノ）－２－（（４－（１－エチル－４－オキシド－１，４－アザホスフィナン－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１５２）４－（シクロペンチルアミノ）－２－（（７－（モルホリン－４－カルボニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１５３）１－（２，4－ジメトキシベンジル）－４－（６－（（４－（エチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；（１５４）２－（（２－メトキシ－４－（１－（オキセタン－３－イル）－４－オキシド－１，４－アザホスフィナン－４－イル）フェニル）アミノ）－４－（メチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（１５５）（８－（（４－（メチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；（１５６）（８－（（４－（エチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；（１５７）Ｎ２－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ４－メチル－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１５８）Ｎ４－エチル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１５９）Ｎ４－エチル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１６０）Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－Ｎ４－メチル－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，4－ジア
    ミン；（１６１）Ｎ２－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ４－プロピル－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１６２）モルホリノ（８－（（４－（プロピルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）メタノン；（１６３）Ｎ２－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ４－メチル－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１６４）Ｎ４－イソプロピル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１６５）Ｎ４－イソプロピル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１６６）Ｎ４－イソプロピル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１６７）（８－（（４－（イソプロピルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；（１６８）（８－（（４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；（１６９）（８－（（４－（イソブチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；（１７０）Ｎ２－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ４－（２－メトキシエチル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１７１）Ｎ２－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ４－（２－メトキシエチル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１７２）（Ｒ）－Ｎ４－（ｓｅｃ－ブチル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１７３）（Ｒ）－Ｎ４－（ｓｅｃ－ブチル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１７４）（Ｒ）－（８－（（４－（ｓｅｃ－ブチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；（１７５）Ｎ４－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１７６）Ｎ４－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１７７）Ｎ４－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１７８）（８－（（４－（（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；（１７９）Ｎ４－イソブチル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１８０）Ｎ４－イソブチル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１８１）Ｎ２－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ４－プロピル－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１８２）（８－（（４－（シクロプロピルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；（１８３）Ｎ４－シクロブチル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１８４）Ｎ４－シクロブチル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１８５）（８－（（４－（シクロブチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；（１８６）Ｎ４－シクロペンチル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１８７）Ｎ４－シクロペンチル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１８８）Ｎ４－シクロペンチル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１８９）（８－（（４－（シクロペンチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；（１９０）（８－（（４－（シクロヘキシルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；（１９１）Ｎ４－エチル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１９２）Ｎ４－イソブチル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１９３）（８－（（４－（（シクロブチルメチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；（１９４）Ｎ４－（シクロペンチルメチル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１９５）Ｎ４－（シクロペンチルメチル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１９６）（４－（（４－（シクロヘキシルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシド；（１９７）Ｎ４－（シクロブチルメチル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１９８）Ｎ４－（シクロブチルメチル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（１９９）（８－（（４－（イソブチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）メタノン；（２００）Ｎ４－（シクロブチルメチル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（２０１）（８－（（４－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；（２０２）Ｎ４－ブチル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（２０３）Ｎ４－（シクロプロピルメチル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（２０４）（８－（（４－（シクロヘキシルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）メタノン；（２０５）（８－（（４－（（シクロペンチルメチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；（２０６）Ｎ４－（シクロペンチルメチル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（２０７）Ｎ４－ブチル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（２０８）（８－（（４－（ブチルアミノ）－５－（ト
    リフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；（２０９）（Ｓ）－モルホリノ（８－（（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）メタノン；（２１０）（Ｒ）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ４－（テトラヒドロフラン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（２１１）（Ｓ）－Ｎ４－（ｓｅｃ－ブチル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（２１２）（７－（（４－（エチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）（モルホリノ）メタノン；（２１３）（７－（（４－（エチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）メタノン；（２１４）（７－（（４－（メチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）（モルホリノ）メタノン；（２１５）（７－（（４－（メチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）メタノン；（２１６）１－シクロプロピル－４－（３－メトキシ－４－（（４－（メチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；（２１７）（７－（（４－（メチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）メタノン；（２１８）（７－（（４－（メチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（モルホリノ）メタノン；（２１９）Ｎ４－メチル－Ｎ２－（８－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（２２０）４－シクロプロピル－２－（（８－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２２１）４－シクロプロピル－２－（（８－（４－モルホリノピぺリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２２２）４－シクロプロピル－２－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２２３）４－シクロプロピル－２－（（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２２４）４－シクロプロピル－２－（（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２２５）４－シクロプロピル－Ｎ－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン；（２２６）４－シクロプロピル－Ｎ－（２－メトキシ－４－（（モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン；（２２７）（８－（（４－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；（２２８）（８－（（４－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）メタノン；（２２９）（４－（（４－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシド；（２３０）（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピぺリジン－１－イル）（７－（（４－（メチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノン；（２３１）Ｎ２－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ４－メチル－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（２３２）Ｎ４－エチル－Ｎ２－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（２３３）２－（（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド；（２３４）２－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－４－（（２－メトキシ）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド；（２３５）４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－２－（（８－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド；（２３６）（Ｓ）－（７－（（４－（メチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（３－モルホリノピロリジン－１－イル）メタノン；（２３７）（Ｒ）－（７－（（４－（メチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（３－モルホリノピロリジン－１－イル）メタノン；（２３８）（８－（（４－（メチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）メタノン；（２３９）４－（４－（（４－（シクロペンチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－１－（オキセタン－３－イル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；（２４０）４－（４－（（４－（シクロヘキシルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－１－（オキセタン－３－イル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；（２４１）（７－（（４－（シクロペンチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）メタノン；（２４２）４－（４－（（４－（シクロペンチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－１－シクロプロピル－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；（２４３）４－（４－（（４－（シクロペンチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；（２４４）（７－（（４－（シクロヘキシルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（モルホリノ）メタノン；（２４５）（７－（（４－（シクロヘキシルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）メタノン；（２４６）Ｎ４－アリル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（２４７）Ｎ４－アリル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（２４８）４－（シクロヘキシルアミノ－２－（（８－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２４９）４－（（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２５０）４－（イソプロピルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２５１）４－（シクロヘキシルアミノ）－２－（（８－（４－モルホリノピぺリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２５２）２－（（４－（ジメチルホスホリル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－（エチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２５３）２－（（４－（ジメチルホスホリル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－（メチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２５４）２－（（４－（ジメチルホスホリル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－（プロピルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２５５）２－（（４－（ジメチルホスホリル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－（イソブチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２５６）４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－２－（（８－（４－モルホリノピぺリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２５７）２－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－４－（メチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２５８）４－（エチルアミノ）－２－（（８－（４－モルホリノピぺリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ
    ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２５９）４－（シクロブチルアミノ）－２－（（８－（４－ モルホリノピぺリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２６０）２－（（４－（１－エチル－４－オキシド－１，４－アザホスフィノン－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－（エチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２６１）４－シクロプロピル－２－（（４－（１－エチル－４－オキシド－１，４－アザホスフィナン－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２６２）（Ｒ）－４－（ｓｅｃ－ブチルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２６３）（Ｓ）－４－（ｓｅｃ－ブチルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２６４）４－（エチルアミノ）－２－（（７－（４－モルホリノピぺリジン－１－カルボニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２６５）４－（エチルアミノ）－２－（（８－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２６６）（Ｒ）－４－（ｓｅｃ－ブチルアミノ）－２－（（４－（ジメチルホスホリル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２６７）（Ｓ）－４－（ｓｅｃ－ブチルアミノ）－２－（（４－（ジメチルホスホリル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２６８）４－（シクロブチルアミノ）－２－（（４－（ジメチルホスホリル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２６９）４－（シクロペンチルアミノ）－２－（（４－（ジメチルホスホリル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２７０）（Ｒ）－２－（（４－（ジメチルホスホリル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２７１）（Ｓ）－２－（（４－（ジメチルホスホリル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２７２）２－（（４－（ジメチルホスホリル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２７３）４－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－２－（（４－（ジメチルホスホリル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２７４）４－（（シクロペンチルメチル）アミノ）－２－（（４－（ジメチルホスホリル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２７５）４－（ブチルアミノ）－２－（（４－（ジメチルホスホリル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２７６）２－（（４－（ジメチルホスホリル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－（オキセタン－３－イルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２７７）４－（エチルアミノ）－２－（（７－（モルホリン－４－カルボニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２７８）４－（シクロヘプチルアミノ）－２－（（４－（ジビニルホスホリル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２７９）２－（（４－（１－シクロプロピル－４－オキシド－１，４－アザホスフィナン－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－（メチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２８０）４－（メチルアミノ）－２－（（８－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２８１）４－（エチルアミノ）－２－（（８－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２８２）２－（（４－（１－シクロプロピル－４－オキシド－１，４－アザホスフィナン－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－（プロピルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２８３）２－（（２－メトキシ－４－（１－（オキセタン－３－イル）－４－オキシド－１，４－アザホスフィナン－４－イル）フェニル）アミノ）－４－（プロピルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２８４）２－（（８－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－４－（プロピルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２８５）２－（（４－（１－シクロプロピル－４－オキシド－１，４－アザホスフィナン－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２８６）４－（シクロプロピルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（１－（オキセタン－３－イル）－４－オキシド－１，４－アザホスフィナン－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２８７）４－（シクロプロピルアミノ）－２－（（８－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２８８）４－（シクロブチルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（１－（オキセタン－３－イル）－４－オキシド－１，４－アザホスフィナン－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２８９）４－（シクロブチルアミノ）－２－（（８－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２９０）４－（イソブチルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（１－（オキセタン－３－イル）－４－オキシド－１，４－アザホスフィナン－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２９１）４－（イソブチルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（１－（オキセタン－３－イル）－４－オキシド－１，４－アザホスフィナン－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（２９２） 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    ンゾフラン－７－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（３５２）４－（イソプロピルアミノ）－２－（（４－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（３５３）４－（イソプロピルアミノ）－２－（（４－（４－モルホリノピぺリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（３５４）（Ｒ）－４－（ｓｅｃ－ブチルアミノ）－２－（（４－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（３５５）（Ｒ）－４－（ｓｅｃ－ブチルアミノ）－２－（（４－（４－モルホリノピぺリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（３５６）（Ｓ）－４－（ｓｅｃ－ブチルアミノ）－２－（（４－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（３５７）（Ｓ）－４－（ｓｅｃ－ブチルアミノ）－２－（（４－（４－モルホリノピぺリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（３５８）４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－２－（（４－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（３５９）４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－２－（（４－（４－モルホリノピぺリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（３６０）４－（シクロブチルアミノ）－２－（（４－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（３６１）４－（アリルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（３６２）４－（アリルアミノ）－２－（（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；（３６３）（８－（（４－（エチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）メタノン；（３６４）（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）（８－（（４－（プロピルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）メタノン；（３６５）（８－（（４－（イソプロピルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）メタノン；（３６６）（８－（（４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）メタノン；（３６７）（８－（（４－（シクロプロピルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）メタノン；（３６８）（４－（（４－（エチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシド；（３６９）（３－メトキシ－４－（（４－（プロピルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド；（３７０）（４－（（４－（イソブチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシド；（３７１）（４－（（４－（イソプロピルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシド；（３７２）Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－Ｎ４－プロピル－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（３７３）Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－Ｎ４－（２－メトキシエチル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（３７４）Ｎ４－シクロプロピル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（３７５）Ｎ４－シクロプロピル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（３７６）Ｎ４－シクロプロピル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（３７７）Ｎ４－シクロブチル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（３７８）（８－（（４－（シクロブチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）メタノン；（３７９）（Ｓ）－Ｎ４－（ｓｅｃ－ブチル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（３８０）（Ｓ）－Ｎ４－（ｓｅｃ－ブチル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（３８１）（Ｓ）－（８－（（４－（ｓｅｃ－ブチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；（３８２）（Ｒ）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－Ｎ４－（テトラヒドロフラン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（３８３）（Ｓ）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－Ｎ４－（テトラヒドロフラン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（３８４）（Ｓ）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ４－（テトラヒドロフラン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（３８５）（Ｓ）－（４－（（４－（ｓｅｃ－ブチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシド；（３８６）（４－（（４－（シクロブチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシド；（３８７）（４－（（４－（シクロペンチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシド；（３８８）（Ｒ）－（３－メトキシ－４－（（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド；（３８９）（３－メトキシ－４－（（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド；（３９０）（４－（（４－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシド；（３９１）（４－（（４－（（シクロブチルメチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシド；（３９２）（４－（（４－（（シクロペンチルメチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシド；（３９３）（４－（（４－（ブチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシド；（３９４）１－シクロプロピル－４－（４－（（４－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；（３９５）（８－（（４－エチル－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）メタノン；（３９６）１－シクロプロピル－４－（４－（（４－エチル－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－１，４－アザホスフィナン－４－オキシド；（３９７）（８－（（４－（メチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン；（３９８）１－シクロプロピル－４－（４－（（４－（エチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；（３９９）４－（４－（（４－（エチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－１－（オキセタン－３－イル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；（４００）（８－（（４－（エチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオ
    キシン－５－イル）（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン；（４０１）１－シクロプロピル－４－（３－メトキシ－４－（（４－（プロピルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；（４０２）（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）（８－（（４－（プロピルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）メタノン；（４０３）（８－（（４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン；（４０４）１－シクロプロピル－４－（４－（（４－（シクロプロピルアミノ）５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）３－メトキシフェニル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；（４０５）（８－（（４－（シクロプロピルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン；（４０６）４－（４－（（４－（（シクロブチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－１－シクロプロピル－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；（４０７）（８－（（４－（シクロブチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン；（４０８）（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）（８－（（４－（メチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）メタノン；（４０９）（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）（８－（（４－（エチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）メタノン；（４１０）（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）（８－（（４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）メタノン；（４１１）１－シクロプロピル－４－（３－メトキシ－４－（（４－（メチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；（４１２）１－シクロプロピル－４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；（４１３）４－（４－（（４－（（シクロペンチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－１－シクロプロピル－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；（４１４）（８－（（４－（シクロペンチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン；（４１５）（８－（（４－（シクロヘキシルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン；（４１６）（Ｒ）－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）（８－（（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）メタノン；（４１７）（Ｓ）－１－シクロプロピル－４－（３－メトキシ－４－（（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；（４１８）（Ｓ）－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）（８－（（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）メタノン；（４１９）１－シクロプロピル－４－（３－メトキシ－４－（（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；（４２０）（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）（８－（（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）メタノン；（４２１）１－シクロプロピル－４－（４－（（４－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；（４２２）（８－（（４－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン；（４２３）４－（４－（（４－（（シクロブチルメチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－１－シクロプロピル－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；（４２４）（８－（（４－（（シクロブチルメチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン；（４２５）（８－（（４－（（シクロペンチルメチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン；（４２６）１－シクロプロピル－４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；（４２７）（８－（（４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン；（４２８）４－（４－（（４－（ブチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－１－シクロプロピル－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；（４２９）（８－（（４－（ブチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン；（４３０）Ｎ４－エチル－Ｎ２－（８－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（４３１）Ｎ４－メチル－Ｎ２－（８－（モルホリノスルホニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（４３２）Ｎ４－エチル－Ｎ２－（８－（モルホリノスルホニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（４３３）（７－（（４－（シクロプロピルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（モルホリノ）メタノン；（４３４）（７－（（４－（シクロプロピルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）メタノン；（４３５）４－（４－（（４－（シクロプロピルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；（４３６）４－（３－メトキシ－４－（（４－（メチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；（４３７）（７－（（４－（エチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（モルホリノ）メタノン；（４３８）（７－（（４－（エチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）メタノン；（４３９）４－（４－（（４－（エチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；（４４０）１－シクロプロピル－４－（４－（（４－（イソプロピルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；（４４１）（８－（（４－（イソプロピルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン；（４４２）（７－（（４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロ
    ロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（モルホリノ）メタノン；（４４３）（７－（（４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）メタノン；（４４４）４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；（４４５）モルホリノ（７－（（４－（プロピルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノン；（４４６）（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）（７－（（４－（プロピルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノン；（４４７）（７－（（４－（イソブチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（モルホリノ）メタノン；（４４８）（７－（（４－（イソブチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）メタノン；（４４９）（７－（（４－（イソプロピルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（モルホリノ）メタノン；（４５０）（７－（（４－（イソプロピルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）メタノン；（４５１）（Ｓ）－（７－（（４－（ｓｅｃ－ブチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（モルホリノ）メタノン；（４５２）（Ｓ）－（７－（（４－（ｓｅｃ－ブチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）メタノン；（４５３）（７－（（４－（シクロペンチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（モルホリノ）メタノン；（４５４）（７－（（４－（シクロヘキシルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（モルホリノ）メタノン；（４５５）（Ｓ）－モルホリノ（７－（（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノン；（４５６）モルホリノ（７－（（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノン；（４５７）（７－（（４－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（モルホリノ）メタノン；（４５８）（７－（（４－（（シクロブチルメチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（モルホリノ）メタノン；（４５９）（７－（（４－（シクロペンチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）メタノン；（４６０）（７－（（４－（シクロヘキシルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）メタノン；（４６１）（７－（（４－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）メタノン；（４６２）（７－（（４－（（シクロブチルメチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）メタノン；（４６３）（７－（（４－（（シクロペンチルメチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（モルホリノ）メタノン；（４６４）（７－（（４－（（シクロペンチルメチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）メタノン；（４６５）（７－（（４－（ブチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（モルホリノ）メタノン；（４６６）（７－（（４－（ブチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）メタノン；（４６７）Ｎ４－エチル－Ｎ２－（４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（４６８）（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－イル）ピぺリジン－１－イル）（７－（（４－（エチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノン；（４６９）Ｎ４－アリル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（４７０）４－シクロプロピル－Ｎ－（８－（モルホリノスルホニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン；（４７１）（Ｒ）－（７－（（４－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（３－モルホリノピロリジン－１－イル）メタノン；（４７２）（Ｓ）－（７－（（４－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（３－モルホリノピロリジン－１－イル）メタノン；（４７３）Ｎ－（４－（（４－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピぺリジン－１－イル）スルホニル）－２－メトキシフェニル）－４－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン；（４７４）Ｎ４－アリル－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン；（４７５）（Ｓ）－（７－（（４－（エチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（３－モルホリノピロリジン－１－イル）メタノン；（４７６）（Ｒ）－（７－（（４－（エチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（３－モルホリノピロリジン－１－イル）メタノン；（４７７）４－エトキシ－Ｎ－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン。
  10. 化学式３で表示される化合物と化学式４で表示される化合物を反応させて化学式２で表示される化合物を製造するステップ（ｓｔｅｐ１）；及び
    化学式２で表示される化合物を反応させて化学式１で表示される化合物を製造するステップ（ｓｔｅｐ２）を含むことを特徴とする、前記化学式１で表示される化合物の製造方法：
    （反応式Ａ）
    Figure 2022523477000259
     前記反応式Ａで、
    Ａは、炭素原子又は窒素原子を示し、
    Ｒ１は、水素又は直鎖又は分枝鎖のＣ１－６アルコキシであり、Ｒ２は、水素であるか、
    Ｒ１及びＲ２は、これらが結合された炭素原子が属したベンゼン環とともにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択されるヘテロ原子を一つ以上含む８～１０員の二環（ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成し、
    Ｌ１は、スルホニル、カルボニルであるか、又は存在せず、
    Ｌ１がスルホニル又はカルボニルである場合、Ｒ３は、直鎖又は分枝鎖Ｃ１－６アルキル、モルホリニル、ピぺリジニル、ピぺラジニル、ピロリジニル、アミノ、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はアゼチジニルであり、このとき、Ｒ３は、追加でモルホリニル、オキセタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ピぺラジニル、ピぺリジニル、Ｃ３－９シクロアルキル及び直鎖、又は直鎖又は分枝鎖のＣ１－６アルキルからなる群より選択される一つ以上の非水素置換基に置換されるか、非置換され、このとき、前記Ｒ３の非水素置換基は、ヒドロキシ、Ｃ３－９シクロアルキル及び直鎖又は分枝鎖のＣ１－６アルキルからなる群より選択される置換基に追加で置換されるか、非置換され、
    Ｌ１が存在しない場合、
    Ｒ３は、アザホスフィナンオキシド及びホスホリルから選択され、このとき、Ｒ３は、オキセタニル、Ｃ３－９シクロアルキル、直鎖又は分枝鎖のＣ１－６アルキル、ビニル、テトラヒドロピラニル及びベンジルからなる群より選択される一つ以上の非水素置換基に置換されるか、非置換され、前記Ｒ３の非水素置換基は、Ｃ１－６アルコキシに置換されるか、非置換され、
    Ｒ４は、水素又はハロゲンであり、
    Ｌ２は、－ＮＨ－、－Ｏ－であるか、又は存在せず、
    Ｌ２が－ＮＨ－又は－Ｏ－である場合、Ｒ５は、直鎖又は分枝鎖のＣ１－６アルキル、Ｃ３－９シクロアルキル、Ｏ（酸素）をヘテロ原子で一つ以上含む３員～９員ヘテロシクロアルキル及びアリルからなる群より選択され、このとき、Ｒ５は、Ｃ３－９シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルコキシ及びＣ１－６アルキルからなる群より選択される一つ以上の非水素置換基に追加で置換されるか、非置換され、
    Ｌ２が存在しない場合、
    Ｒ５は、直鎖又は分枝鎖のＣ１－６アルキル又はＣ３－９シクロアルキルであり、また、
    Ｒ６は、水素、シアノ又はＣ１－６ハロアルキルであり、
    ＳＥＭは、保護基であり、また、
    Ｘは、ハロゲン原子である。
  11. 請求項１に記載の化学式１の化合物、それの異性質体、それの溶媒化物、それの水和物又はそれの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＣＳＮＫ１Ｄ、ＣＳＮＫ１Ｅ、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＦＡＫ、ＧＡＫ、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＰＨＫＧ１、ＰＨＫＧ２、ＰＬＫ４、ＰＹＫ２及びＴＴＫからなる群より選択されるタンパク質キナーゼ関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物の予防又は治療用薬学的組成物。
  12. 前記タンパク質キナーゼ関連疾患は、癌、退行性脳疾患及び炎症疾患からなる群より選択される１種以上であることを特徴とする、請求項１１に記載の薬学的組成物。
  13. 前記退行性脳疾患は、アルツハイマー疾患、パーキンソン疾患、ルーゲーリック病、認知症、ハンチントン疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、中風、脳卒中及び軽度認知障害からなる群より選択される１種以上であることを特徴とする、請求項１２に記載の薬学的組成物。
  14. 前記炎症疾患は、皮膚炎、アレルギー、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、肝炎、食道炎、胃炎、腸炎、膵臓炎、大腸炎、腎臓炎、全身浮腫、局所浮腫、関節炎、角膜炎、気管支炎、胸膜炎、腹膜炎、脊椎炎、炎症性痛症、尿道炎、膀胱炎、歯周炎及び歯肉炎からなる群より選択される１種以上であることを特徴とする、請求項１２に記載の薬学的組成物。
  15. 前記癌は、三重陰性乳癌、脳癌、脳腫瘍、良性星状細胞腫、悪性星状細胞腫、脳下垂体腺腫、脳髓膜腫、脳リンパ腫、乏突起膠腫、頭蓋内腫瘍、上衣細胞腫、脳幹腫瘍、頭頸部腫瘍、喉頭癌、口腔咽頭癌、鼻腔／副鼻腔癌、鼻咽頭癌、唾液腺腫瘍、下咽頭癌、甲状腺癌、口腔癌、胸部腫瘍、小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌、胸腺癌、縦隔腫瘍、食道癌、乳癌、男性乳癌、腹部腫瘍、胃癌、肝臓癌、胆嚢癌、胆道癌、膵臓癌、小腸癌、大腸癌、直腸癌、肛門癌、膀胱癌、腎臓癌、***腫瘍、陰茎癌、前立腺癌、女性生殖器腫瘍、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮肉腫、膣癌、女性外部生殖器癌、女性尿道癌及び皮膚癌からなる群より選択される１種以上であることを特徴とする、請求項１２に記載の薬学的組成物。
  16. 請求項１に記載の化学式１の化合物、それの異性質体、それの溶媒化物、それの水和物又はそれの薬学的に許容可能な塩を、これを必要とする対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与する段階を含む、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＣＳＮＫ１Ｄ、ＣＳＮＫ１Ｅ、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＦＡＫ、ＧＡＫ、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＰＨＫＧ１、ＰＨＫＧ２、ＰＬＫ４、ＰＹＫ２及びＴＴＫからなる群より選択される１種以上のタンパク質キナーゼ関連疾患の予防又は治療方法。
  17. 前記タンパク質キナーゼ関連疾患は、癌、退行性脳疾患及び炎症疾患からなる群より選択される１種以上であることを特徴とする、請求項１６に記載の治療方法。
  18. ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＣＳＮＫ１Ｄ、ＣＳＮＫ１Ｅ、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＦＡＫ、ＧＡＫ、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＰＨＫＧ１、ＰＨＫＧ２、ＰＬＫ４、ＰＹＫ２及びＴＴＫからなる群より選択される１種以上のタンパク質キナーゼ関連疾患の予防又は治療に用いるための、請求項１の化合物、それの異性質体、それの溶媒化物、それの水和物又はそれの薬学的に許容可能な塩。
  19. 前記タンパク質キナーゼ関連疾患は、癌、退行性脳疾患及び炎症疾患からなる群より選択される１種以上の疾患であることを特徴とする、請求項１８に記載の請求項１の化合物、それの異性質体、それの溶媒化物、それの水和物又はそれの薬学的に許容可能な塩。
  20. ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＣＳＮＫ１Ｄ、ＣＳＮＫ１Ｅ、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＦＡＫ、ＧＡＫ、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＰＨＫＧ１、ＰＨＫＧ２、ＰＬＫ４、ＰＹＫ２及びＴＴＫからなる群より選択される１種以上のタンパク質キナーゼ関連疾患の予防又は治療に用いる薬剤（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）の製造に用いるための、請求項１の化合物、それの異性質体、それの溶媒化物、それの水和物又はそれの薬学的に許容可能な塩の用途（ｕｓｅ）。
  21. 前記タンパク質キナーゼ関連疾患は、癌、退行性脳疾患及び炎症疾患からなる群より選択される１種以上の疾患であることを特徴とする、請求項２０に記載の請求項１の化合物、それの異性質体、それの溶媒化物、それの水和物又はそれの薬学的に許容可能な塩の用途。
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