KR101698283B1

KR101698283B1 - 티에노피리미딘 화합물의 제조 방법

Info

Publication number: KR101698283B1
Application number: KR1020157009108A
Authority: KR
Inventors: 스리니바산 바부; 지강 청; 프란시스 고셀린; 피르민 히드버; 우르술라 호프만; 테레사 험프리스; 라인하르트 렌츠; 칭핑 티안; 허버트 야지마
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2012-10-10
Filing date: 2013-10-09
Publication date: 2017-01-19
Also published as: JP6123097B2; EP2906566A1; AR092960A1; HK1211026A1; MX2015004467A; KR20150054945A; EP2906566B1; JP2015534572A; CN104718212A; CN107188898B; HK1244272A1; US20140100366A1; BR112015007970A8; CA2883513A1; BR112015007970A2; CN104718212B; MX349551B; WO2014056955A1; RU2637309C2; RU2015113747A

Abstract

(S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온으로 명명되는, 하기 구조의 이중 mTOR/PI3K 억제제 GDC-0980 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:

Description

티에노피리미딘 화합물의 제조 방법{PROCESS FOR MAKING THIENOPYRIMIDINE COMPOUNDS}

본 발명은 PI3K 억제제 화합물 GDC-0980의 제조 방법에 관한 것이다.

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은, 2012년 10월 10일에 출원된 미국 가출원 제61/711,900 호를 35 USC §119(e)하에 우선권 주장하면서 37 CFR §1.53(b) 하에 출원하는 정규출원이며, 상기 우선권 출원 전체를 본원에 참고로 인용한다.

포스포이노시타이드 3-키나아제(PI3K)는 이노시톨 고리의 3-하이드록시 잔기에서 지질을 인산화하는 지질 키나아제이다(문헌[Whitman et al(1988) Nature, 332:664]). PI3-키나아제에 의해 생성된 3-인산화된 인지질(PIP3)은, 제 2 메신저(messenger)로서 작용하여, 지질 결합 도메인(플렉스트린 상동체(PH) 영역 포함)을 갖는 키나아제, 예컨대 Akt 및 포스포이노시타이드-의존성 키나아제-1(PDK1)을 구성한다. Akt의 막 PIP3에 대한 결합은 혈장 막으로의 Akt의 전좌(translocation)를 유발하여, PDK1과 Akt를 접촉시키며, 이는 Akt를 활성화 시킨다. 종양-억제자 포스파타제 PTEN은 PIP3을 탈인산화하여 Akt 활성화의 네가티브 조절자로 작용한다. PI3-키나아제 Akt 및 PDK1은 세포주기 조절, 증식, 생존, 세포 사멸(apoptosis) 및 운동성을 비롯한 많은 세포 과정들의 조절에 중요하고, 암, 당뇨 및 면역 염증과 같은 질환의 분자 기전에 있어서 중요한 성분이다(문헌[Vivanco et al(2002) Nature Rev. Cancer 2:489]; [Phillips et al.(1998) Cancer 83:41]).

암에서의 주요 PI3-키나아제 동형 단백질(isoform)은 부류 I PI3-키나아제, p110 α(알파)이다(US 5824492; US 5846824; 및 US 6274327). 다른 동형 단백질은 심혈관 질환 및 면역-염증성 질환과 관련된다(문헌[Workman P(2004) Biochem Soc Trans 32:393-396]; [Patel et al(2004) Proceedings of the American Association of Cancer Research(Abstract LB-247) 95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, USA]; [Ahmadi K and Waterfield MD(2004) Encyclopedia of Biological Chemistry(Lennarz W J, Lane M D eds) Elsevier/Academic Press]). PI3 키나아제/Akt/PTEN 경로는 암 약물 개발에 매력적인 표적인데, 이는 이러한 조절제 또는 억제제가 증식을 억제하고, 세포 자멸의 억제를 역전시키고, 암세포에서 세포독성 약제에 대한 내성을 극복하리라 기대되기 때문이다(문헌[Folkes et al(2008) J. Med. Chem. 51:5522-5532]; [Yaguchi et al(2006) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556]). PI3K-PTEN-AKT 신호 경로는 매우 다양한 암에서 조절되지 않는다(문헌[Samuels Y, Wang Z, Bardellil A et al. High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. (2004) Science; 304 (5670):554]; [Carpten J, Faber AL, Horn C. "A transforming mutation in the pleckstrin homology domain of AKT1 in cancer"(2007) Nature; 448:439-444]).

GDC-0980(제넨티크 인코포레이티드, 로슈, RG-7422)은 임상전 이종이식(xenograft) 암 모델; 유방암, 난소암, 폐암, 및 전립선 암에서의 넓은 활성을 보여주고, 고체 종양 및 비-호치킨 림프종을 비롯한 암의 가능성있는 경구 치료를 위해 개발되고 있다(문헌[Wagner AJ ; Burris III HA; de Bono JS et al AACR-NCI-EORTC International Congress (2009), 21st:November 17 (Abs B137) "Pharmacokinetics and Pharmacodynamic biomarkers for the dual PI3K/mTOR inhibitor GDC-0980: initial phase I evaluation"]; US 7888352; US 2009/0098135; US 2010/0233164). 2009년 3월에 고체 종양 또는 NHL을 가진 환자에서의 상 I 시험이 시작되고, 2009년 4월에 제2의 상 I 시험이 시작되어, 이들 시험은 2010년 4월에도 지속되었다. 2010년 12월에 전이성 유방암에서의 상 Ib 조합 시험이 시작되었다. 2010년 7월에, 전이성 유방암에서의 상 II 시험이 2011년 첫 반기 동안 계획되었고, 환자들은 호르몬 요법과 함께 GDC-0980을 투여받았다. 현재까지의 임상 결과는, GDC-0980이 고체 종양 또는 혈액학적 악성 종양을 갖는 환자에게 유익할 수 있음을 제시한다(문헌[Sutherlin DP, Belvin M, Bao L et al, American Association for Cancer Research Annual Meeting, (2011) 102nd:April 04 (Abs 2787)]).

GDC-0980은, PI3K의 부류 I 동형 단백질에 대한 시험관내 생물화학적 IC50(p110a (알파) 4.8 nM; p110β(베타) 26.8 nM; p110 (감마) 13.8 nM; p110d (델타) 6.7 nM; mTOR Ki 17.3 nM)을 가진 부류 I PI3K 및 mTOR 키나아제에 대한 잠재적이고 선택적인 경구용 억제제이다. GDC-0980은, 포스파티딜이노시톨 키나아제 부류의 다른 구성원을 비롯하여 다수 패널의 키나아제(> 145)에 비해 PI3K에 대해 선택적이었다. PC3 및 MCF7-neo/HER2 세포 주에서, 상기 화합물은 각각 307nM 및 320 nM의 IC50 값을 나타내었다. 　GDC-0980은 인간 마이크로솜 및 간세포에서 안정하고, hERG IC50 > 100 μM (microM)에 대해 낮은 활성을 보이고, 수용체 스크린 분석시(n = 68; GDC-0980 = 10 microM) 큰 반응을 이끌어내지 못했다. 중간 내지 높은 정도의 값이 설치류(60 ml/min/kg)와 개(12 ml/min/kg)에서 관찰되었다. 화합물의 최종 절반-수명은 6 내지 18 시간이었고, 이는 단일 경구 투여 후 AUC 및 Cmax 값이 용량-비례적으로 증가하였다. GDC-0980(25 내지 150 mg/kg qd po)은 마우스 PC3 PTEN- 전립선 및 MCF7.1 E545K 유방 이종이식 모델을 비롯한 여러 이종이식 모델에 효과적이었다. MDA-MB-361.1 유방암 이종이식 모델에서, GDC-0980은 1.0 mg/kg QD의 최소 투여에서 상당한 성장 억제를 제공하였다.

본 발명은, 하기 구조를 갖는 (S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온으로 명명되는, 이중(dual) mTOR/PI3K 억제제 GDC-0980, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다:

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본 발명의 또 다른 양태는 하기 구조를 갖는, GDC-0980을 제조하는데 유용한 중간체, 2-아미노피리미딘-5-일보론산 III의 제조 방법이다:

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본 발명의 또 다른 양태는 하기 구조를 갖는, GDC-0980을 제조하는데 유용한 신규한 중간체, (S)-2-하이드록시-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 옥살산 염 V의 제조 방법이다:

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정의

용어 "키랄"은 거울상 이미지 파트너의 비중첩성 특성을 갖는 분자를 지칭하는 반면, 용어 "아키랄"은 이의 거울상 이미지 파트너에 중첩가능한 분자를 지칭한다.

용어 "입체이성질체"는, 화학 구조가 동일하지만 공간 내 원자 또는 기의 배열이 상이한 화합물을 지칭한다.

"부분입체이성질체"는, 2개 이상의 키랄 중심을 갖고 그의 분자들이 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물성, 예를 들어 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물을 고해상도 분석 절차, 예컨대 전기영동 및 크로마토그래피 하에 분리할 수 있다.

"광학이성질체"는, 서로 중첩할 수 없는 거울상인, 화합물의 2개의 입체이성질체를 지칭한다.

본원에 사용된 입체화학적 정의 및 형식은 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compound", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재한다. 부분입체이성질체, 광학이성질체 및 아트로프이성질체 뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태가 본 발명의 부분을 형성하는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하며, 즉 평면 편광의 면을 회전하는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물의 설명에서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 이의 키랄 중심에 관한 분자의 절대 배열을 나타내기 위해 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면 편광의 회전 부호를 나타내기 위해 사용되는 바, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성인 것을 의미한다. (+) 또는 d를 접두어로 사용하는 화합물은 우선성이다. 소정의 화학 구조의 경우, 이들 입체이성질체는 그들이 서로의 거울상인 것을 제외하고 동일하다. 또한, 특정 입체이성질체는 광학이성질체로서 지칭될 수 있고, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 광학이성질체 혼합물로 지칭된다. 광학이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로서 지칭되고, 이는 화학 반응 또는 공정 중에 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는 2개의 광학이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조적 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(또한 양성자성 호변이성질체로서 지칭됨)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 일부의 결합 전자의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다.

본원에서 어구 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 염을 나타낸다. 예시적인 염은, 비제한적으로, 황산염, 시트르산염, 아세트산염, 옥살산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 이소니코틴산염, 락트산염, 살리실산염, 산 시트르산염, 타르타르산염, 올레산염, 탄닌산염, 판토텐산염, 중타르타르산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레산염, 젠티스산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 당산염(saccharate), 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄설폰산염 "메실산염", 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 및 파모산염(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토산염))을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산염 이온, 숙신산염 이온 또는 다른 상대 이온과 같은 다른 분자의 포함을 수반할 수 있다. 상대 이온은 모 화합물 상의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 잔기일 수 있다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염은 그 구조 내에 하나 초과의 전하를 띤 원자를 가질 수 있다. 여러개의 전하를 띤 원자가 약학적으로 허용가능한 염의 일부인 경우는 여러개의 상대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 전하를 띤 원자 및/또는 하나 이상의 상대 이온을 가질 수 있다.

본 발명의 화합물이 염기인 경우, 목적하는 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 메탄설폰산, 인산 등과 같은 무기산, 또는 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 글리콜산, 말론산, 옥살산, 피루브산, 살리실산, 피라노시딜산(예컨대, 글루쿠론산 또는 갈락투론산), 알파 하이드록시산(예컨대, 시트르산 또는 타르타르산), 아미노산(예컨대, 아스파르트산 또는 글루탐산), 방향족 산(예컨대, 벤조산 또는 신남산), 설폰산(예컨대, p-톨루엔 설폰산 또는 에탄 설폰산) 등과 같은 유기산으로 자유 염기를 처리하여 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물이 산인 경우, 목적하는 약학적으로 허용가능한 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 아민(1급, 2급 또는 3급), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등과 같은 무기 또는 유기 염기로 자유 산을 처리하여 제조될 수 있다. 적합한 염의 구체적 예는 비제한적으로, 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산, 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민, 및 피페리딘, 모폴린 및 피페라진과 같은 사이클릭 아민으로부터 유도된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 포함한다.

"용매화물"은, 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 회합물 또는 착체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 착체를 지칭한다.

GDC -0980의 제조

본 발명은, 하기 구조를 갖고 (S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온으로 명명될 수 있는(US 7888352; US 2009/0098135; US 2010/0233164), GDC-0980(PI3K 및 mTOR의 소 분자 억제제, CAS 등록 번호 1032754-93-0)의 합성을 위한, 공정, 방법, 시약, 및 중간체를 포함한다:

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본원에서, GDC-0980은 이의 모든 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

본 발명은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 상이한 입체 이성질체 형태로 존재한다. 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태, 예컨대 비제한적으로 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 아트로프 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물도 본 발명의 일부를 구성하는 것으로 의도된다. 또한, 기하 이성질체 및 위치 이성질체 모두 본 발명의 범위에 포함된다. 본원에 도시된 구조식에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체 화학이 특정되지 않은 경우, 모든 입체 이성질체가 고려되고, 본 발명의 화합물로서 포함된다. 입체 화학이, 특정 배열을 나타내는 솔리드 웨지(solid wedge) 또는 점선으로 명시된 경우, 그 입체 이성질체는 그렇게 명시되고 정의된다.

본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐 아니라 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태 모두를 포함하는 것으로 의도된다.

또한, 본 발명의 화합물은 상이한 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이러한 모든 형태는 본 발명의 범위에 포함된다. 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환 가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예컨대, 양성자 호변 이성질체(또한, 양성자성 호변 이성질체로서 공지됨)는 양성자의 이동, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 통한 상호전환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 일부 결합 전자의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물은, 본원에 인용된 화합물과 동일하지만, 보통 자연에서 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 하나 이상의 원자가 치환되는 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다. 지정된 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물 및 그 용도의 범주 내에 있는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 예시적인 동위원소는 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵0, ¹⁷0, ¹⁸0, ³²P, ³³P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶C1, ¹²³I 및 ¹²⁵I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소를 포함한다. 본 발명의 특정한 동위원소 표지된 화합물(예컨대, ³H 및 ¹⁴C 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 3중 수소화(³H) 및 탄소-14(¹⁴C) 동위원소는 이들의 제조의 용이성 및 검출성에 유용하다. 또한, 이중 수소(즉, ²H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성(예를 들어 생체 내 반감기 증가 또는 투여 용량 요건 감소)으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다. ¹⁵O, ¹³N, ¹¹C 및 ¹⁸F와 같은 양전자 방출 동위원소는, 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 방출 단층 촬영(PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은, 일반적으로 실시예에 개시된 바와 유사한 절차를 따라, 비동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환하여 제조될 수 있다.

GDC-0980 제조를 위한 출발 물질 및 시약은 일반적으로 시그마-알드리치 케미칼(Sigma-Aldrich Chemical, 미국 위스콘신 밀워키 소재)와 같은 시판원에서 입수할 수 있거나 당업자에게 공지된 방법을 이용해 용이하게 제조할 수 있다(예컨대, 문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y.(1967-2006) ed.], 또는 문헌[Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin(부록 포함)(또한, 바일슈타인(Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해서도 입수할 수 있음)]에 일반적으로 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다).

하기 반응식 1 내지 8은 화학식 I의 GDC-0980의 합성을 위한 화학 반응, 공정, 방법, 및 특정 중간체 및 시약을 예시한다. 반응식 1 내지 8에 예시된 것들 외에 다른 시약, 용매, 및 반응 조건이 사용되어 동일한 변환을 달성할 수도 있다.

반응식 1:

반응식 1은 메틸 3-아미노-4-메틸티오펜2-카복실레이트 IX로부터의 중간체 4-(2-클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴리노 VI의 합성을 도시한다. 아세트산 및 물 중의 칼륨 시아네이트로 IX를 고리화시켜 7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 VIII을 제공한다(실시예 1). 아세토나이트릴 (ACN) 중의 인 옥시클로라이드 및 N,N-다이메틸아닐린으로 VIII을 염소화시켜 2,4-다이클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘 VII을 제공한다(실시예 2). 메탄올 중의 모폴린을 사용하는 VII의 4-클로로 기의 치환은 VI을 제공한다(실시예 3).

반응식 2:

반응식 2는 4-(2-클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴리노 VI로부터의 중간체 (S)-1-(4-((2-클로로-7-메틸-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온 II의 합성을 도시한다. 10℃에서 이소프로필마그네슘 클로라이드 그리냐르(Grignard) 시약으로 VI을 처리한 후 n-부틸리튬으로 처리하고, 이어서 다이메틸포름아미드를 첨가하고, 수성 산으로 켄칭하여 포름일화된 중간체 2-클로로-7-메틸-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카브알데하이드 IV를 제공한다(실시예 4). IV의 환원 아민화는, IV를 (S)-2-하이드록시-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 V의 옥살산 염과 반응시킨 후, 환원제, 예컨대 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(방법 A), 2-피콜린 보란(방법 B) 또는 5-에틸-2-메틸피리딘 보란(방법 C)과 혼합하여 II를 제공하고, 이를 톨루엔/헵탄 중에서 결정화하거나(실시예 5) 또는 Me-THF/헵탄 중에서 결정화하여, 수행될 수 있다.

반응식 3:

반응식 3은, (S)-2-하이드록시프로판산(L-락트산) 1로부터의 중간체 (S)-2-하이드록시-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 V의 옥살산 염의 합성을 도시한다. 1을 아세틸화시켜 (S)-2-아세톡시프로판산 2를 제공한 후, 이어서 염소화제, 예컨대 옥살릴 클로라이드로 처리하여, 산 클로라이드인 (S)-1-클로로-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 3을 제공한다(실시예 6). 트라이에틸아민의 존재 하에서, 3을 다이클로로메탄 중의 1-벤질피페라진의 다이하이드로클로라이드 염과 반응시켜 (S)-1-(4-벤질피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 4를 제공한다(실시예 7). 4의 아세테이트를 리튬 하이드록사이드로 가수분해하여 (S)-1-(4-벤질피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온 5를 제공하고(실시예 8), 이어서 수소화시켜 N-벤질 기를 제거하여 (S)-2-하이드록시-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 6을 제공한다(실시예 9). 6과 에탄올 및 테트라하이드로퓨란 중의 옥살산으로부터 옥살산 염을 형성시켜 V를 제공한다(실시예 9).

반응식 4:

반응식 4는 (S)-에틸 2-하이드록시프로파노에이트 7로부터의 중간체 (S)-2-하이드록시-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 V의 합성을 도시한다. 1-벤질피페라진 및 7을 나트륨 메톡사이드 및 메탄올 중에서 반응시키고, 앰버라이트(AMBERLITE®) IRC-748 수지 또는 옥살산으로부터 단리시킨 후 이어서 활성탄 처리하여 (S)-1-(4-벤질피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온 8을 제공하였다(실시예 10). 팔라듐 촉매 작용 하에 수소 가스(방법 A) 또는 사이클로헥센(방법 B) 둘 중 하나에 의해, 8로부터의 벤질 기의 환원 분해 제거를 수행하여, 중간체 (S)-2-하이드록시-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 6을 제공한다(실시예 11). 6과 에탄올 및 테트라하이드로퓨란 중의 옥살산으로부터 옥살산 염이 형성되어 V를 제공한다(실시예 11).

반응식 5:

반응식 5는 (S)-에틸 2-하이드록시프로파노에이트 7로부터의 (S)-2-하이드록시-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 V의 옥살산 염 중간체의, 대안적인 1단계 합성을 도시한다. 비보호된 7 및 피페라진이 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드와 함께 반응하여 아미드 V를 형성한 후, 옥살산 또는 앰버라이트®수지 IRC-748 처리하여 불순물을 제거하고, 옥살산 염을 형성한다(실시예 12).

반응식 6:

반응식 6은 중간체 (S)-1-(4-((2-클로로-7-메틸-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온 II로부터의 화학식 I의 S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온, GDC-0980의 합성을 도시한다. 팔라듐 촉매를 사용하여 II와 2-아미노피리미딘-5-일보론산 III을 스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 커플링 반응시켜 조질 I을 제공한다(실시예 13). 물을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭한 후, 활성탄을 통해 재순환 여과시켜 팔라듐을 제거한다. 휘발물질을 진공 하에서 제거하고, I를 n-프로판올 및 물로부터 결정화하여 화학식 I의 자유 염기, GDC-0980를 제공한다. 방법 B에서는, 용매로서 n-프로판올/물 중에서 KHPO₄를 염기로 사용하여 반응을 수행한다.

스즈키-미야우라 커플링 단계 중에 다양한 팔라듐 촉매를 사용하여 화합물 I을 형성할 수 있다. 스즈키-미야우라 커플링은 아릴할라이드, 예컨대 II, 및 보론산, 예컨대 III의 팔라듐 매개된 교차 결합 반응이다. 저가(low valent)의 Pd(II) 및 Pd(0) 촉매, 예컨대 PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(t-Bu)₃, PdCl₂ dppf CH₂Cl₂, Pd(PPh₃)₄, Pd(OAc)/PPh₃, Cl₂Pd[(Pet₃)]₂, Pd(DIPHOS)₂, Cl₂Pd(Bipy), [PdCl(Ph₂PCH₂PPh₂)]₂, Cl₂Pd[P(o-tol)₃]₂, Pd₂(dba)₃/P(o-tol)₃, Pd₂(dba)/P(퓨릴)₃, Cl₂Pd[P(퓨릴)₃]₂, Cl₂Pd(PMePh₂)₂, Cl₂Pd[P(4-F-Ph)₃]₂, Cl₂Pd[P(C₆F₆)₃]₂, Cl₂Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)₂]₂, Cl₂Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)₂]₂, 및 캡슐화된 촉매 Pd EnCat™ 30, Pd EnCat™ TPP30, 및 Pd(II)EnCat™ BINAP30(US 2004/0254066)를 사용하여 I를 제조할 수 있다.

스즈키-미야우라 커플링 반응 후 다양한 고체 흡착성 팔라듐 스캐빈저를 사용하여 팔라듐을 제거하여, 화합물 I을 형성할 수 있다. 팔라듐 스캐빈저의 예시적인 실시양태는 플로리실(FLORISIL®), 실리아본드(SILIABOND®) 티올, 및 실리아본드®티오우레아(Thiourea)를 포함한다. 다른 팔라듐 스캐빈저는 실리카 겔, 조절된-기공 유리(토소하스(TosoHaas)), 및 유도체화된 저 교차결합된 폴리스티렌 콰드라퓨어(QuadraPure®) AEA, 콰드라퓨어™ IMDAZ, 콰드라퓨어™ MPA, 콰드라퓨어™ TU(리액사 리미티드(Reaxa Ltd.), 시그마-알드리치 케미칼 캄파니(Sigma-Aldrich Chemical Co.))를 포함한다.

아릴할라이드, 예컨대 II, 및 보론산, 예컨대 III이 반응하여 화합물 I을 형성하는 것은 또한, 부흐발트 팔라듐 촉매 조건 하에서 표 1의 부흐발트 예비-촉매 팔라다사이클 및 리간드 시약으로 수행될 수 있고, 문헌[Biscoe et al (2008) J. Am. Chem. Soc. 130:6686-6687]; [Kinzel et al (2010) J. Am. Chem. Soc. 132:14073-14075]; [Molander et al (2012) J. Am. Chem. Soc. 134:11667-11673]; [Walker et al (2004) Angew. Chem. Int. Ed. 43:1871]; [Billingsley et al (2007) Angew. Chem. Int. Ed. 46:5359-5363]; US 6946560; US 7026498; US 7247731; US 7560582; US 6307087; US 6395916; US 7223879; US 7858784에 기술된 바와 같고, 이들 문헌을 본원에 참조로 인용한다. 이러한 시약은 상업적으로 입수가능하다(미국 팬실베니아 주 웨인 소재의 존슨 매티 인코포레이티드(Johnson Matthey Inc.); 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 알드리치 파인 케미칼(Sigma Aldrich Fine Chemical); 미국 메사츄세츠 뉴 베리포트 소재의 스트렘 케미칼즈 인코포레이티드(Strem Chemicals, Inc.)).

부흐발트 촉매 및 리간드	명명	CAS 등록 번호
2-다이사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐	DavePhos	213697-53-1
2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐	XPhos	564483-18-7
2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐	SPhos	657408-07-6
2-다이-3급-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐	tBuXPhos	564483-19-8
(2-바이페닐)다이사이클로헥실포스핀	CyJohnPhos	247940-06-3
(2-바이페닐)다이-3급-부틸포스핀	JohnPhos	224311-51-7
나트륨 2'-다이사이클로헥실포스피노-2,6 다이메톡시-1,1'-바이페닐-3-설포네이트 하이드레이트	SPhos [수용성]	1049726-96-6
2-다이-3급-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트라이이소프로필-1,1'-바이페닐	테트라메틸 tBuXPhos	857356-94-6
2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이이소프로폭시바이페닐	RuPhos	787618-22-8
2'-(다이페닐포스피노)-N,N'-다이메틸-(1,1'-바이페닐)-2-아민, 2-다이페닐포스피노-2'-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐	PhDave-Phos	240417-00-9
2'-(다이-3급-부틸포스피노)-N,N-다이메틸바이페닐-2-아민	t-BuDavePhos	224311-49-3
2-다이사이클로헥실포스피노-2'-메틸바이페닐, 2-메틸-2'-다이사이클로헥실포스피노바이페닐	MePhos	251320-86-2
2-다이-3급-부틸포스피노-2'-메틸바이페닐	tBuMePhos	255837-19-5
Au(MeCN)SbF₆	JohnPhos	866641-66-9
(2-바이페닐)다이-3급-부틸포스핀 골드(I) 클로라이드, 2-(다이-3급-부틸포스피노)바이페닐골드(I) 클로라이드	JohnPhos AuCl	854045-93-5
2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐골드(I) 클로라이드	XPhos AuCl	854045-94-6
2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐골드(I) 비스(트라이플루오로메탄설폰일)이미드	XPhos AuNTf₂	934506-10-2
2-(다이사이클로헥실포스피노)3,6-다이메톡시-2',4',6'-트라이이소프로필-1,1'-바이페닐	BrettPhos	1070663-78-3
RuPhos Pd G1 메틸-t-부틸 에터 부가체
클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐)]팔라듐(II)	XPhos 팔라다사이클	1028206-56-5
클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐(II) - 메틸-t-부틸 에터 부가체	SPhos 팔라다사이클
t-BuXPhos 팔라듐(II) 펜에틸아민 클로라이드	tBuXPhos Pd G1	1142811-12-8
2-{비스[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]포스피노}-3,6-다이메톡시 -2',4',6'-트라이이소프로필-1,1'-바이페닐	JackiePhos	1160861-60-8
2-(다이-3급-부틸포스피노)-2',4',6'- 트라이이소프로필-3,6-다이메톡시-1,1'-바이페닐	tBuBrettPhos	1160861-53-9
다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이메톡시[1,1'-바이페닐]-2-일)-포스핀		1000171-05-0
BrettPhos Pd G1 메틸-t-부틸 에터 부가체
클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)	Xphos Pd G2	1310584-14-5
클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)	SPhos Pd G2	1375325-64-6
클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이이소프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)	RuPhos Pd G2	1375325-68-0
클로로[(2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-비스(N,N-다이메틸아미노)-1,1'-바이페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)	CPhos-Pd-G2
[(2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-비스(N,N-다이메틸아미노) -1,1'-바이페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)] 팔라듐(II) 메탄설포네이트	CPhos-Pd-G3
[(2-다이-3급-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필-1,1'-바이페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)] 팔라듐(II) 메탄설포네이트	tBuXPhos-Pd-G3
(2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이이소프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트	RuPhos-Pd-G3
(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트	XPhos-Pd-G3
[(2-다이-사이클로헥실포스피노-3,6-다이메톡시-2',4',6'- 트라이이소프로필-1,1'-바이페닐)-2-(2'-아미노-1,1' -바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트	BrettPhos-Pd-G3
[(2-{비스[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]포스핀}-3,6-다이메톡시- 2',4',6'- 트라이이소프로필-1,1'-바이페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트	JackiePhos-Pd-G3
Me4-3급-부틸 XPhos-AuMeCN SbF6		1334547-72-6
tBuXPhos Au(MeCN)SbF₆		1140531-94-7
RuPhos Au(MeCN)SbF₆
SPhos Au(MeCN)SbF₆		1236160-37-4
XPhos Au(MeCN)SbF₆		1215877-64-7
Me4-3급-부틸 XPhos-AuCl		1140907-91-0
tBuXPhos AuCl
RuPhos AuCl		1261452-57-6
SPhos AuCl		854045-95-7
CyJohnPhos AuCl		854045-92-4
BrettPhos AuCl		1334547-75-9
JohnPhos AuNTf₂		1036000-94-8
Me₄-3급-부틸 XPhos-AuNTf₂
tBuXphos AuNTf₂		1190991-33-3
SPhos AuNTf₂		1121960-90-4
CyJohnPhos AuNTf₂		1016161-75-3
CPhos AuNTf₂
RuPhos AuNTf₂
BrettPhos AuNTf₂		1296269-97-0
DavePhos AuNTf₂		1188507-66-5
CPhos		1160556-64-8
클로로(나트륨-2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시-1,1'-바이페닐-3'-설포네이트)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)
다이-Ad-BrettPhos		1160861-59-5
다이사이클로헥실(2-(2-메톡시나프탈렌-1-일)페닐)포스핀		1309570-98-6
3급-BuBrettPhos-Pd-G3
다이-Ad-Johnphos-G3

반응식 7:

반응식 7은 5-브로모피리미딘-2-아민 9로부터의 2-아미노피리미딘-5-일보론산 III의 합성을 도시한다. Boc-보호 시약, 예컨대 다이-3급-부틸 다이카보네이트(Boc₂O)를 사용하는 2-아미노 기의 보호가, 비스-Boc-보호된 중간체, 비스-3급-부틸 5-브로모피리미딘-2-일-다이카바메이트 10을 통해 진행되고(실시예 14), 이어서 하나의 Boc 기의 염기성 가수분해로 단일-Boc 보호된, 3급-부틸 5-브로모피리미딘-2-일카바메이트 11을 제공한다(실시예 15). 염기성 가수분해는 알칼리 토금속 하이드록사이드, 예컨대 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드, 또는 리튬 하이드록사이드에 의해 수행될 수 있다. 알킬 리튬 시약, 예컨대 n-부틸리튬을 사용하여 11을 금속치환시키고, 트라이알킬 보레이트 시약, 예컨대 트라이이소프로필 보레이트로 보릴화시켜 2-(3급-부톡시카본일아미노)피리미딘-5-일보론산 12를 제ㄱ공한다(실시예 16). 수성 산 가수분해에 의해 탈보호하고 염기성화하거나 중화시켜 III을 제공할 수 있다(실시예 17).

반응식 8:

반응식 8은 5-브로모피리미딘-2-아민 9로부터의 2-아미노피리미딘-5-일보론산 III의 대안적 합성을 도시한다. n-부틸리튬을 사용하여 비보호된 9의 브로모기를 금속치환시키고, 트라이이소프로필 보레이트로 보릴화시켜 III을 제공한다(실시예 17).

2-아미노피리미딘-5-일보론산 III의 또 다른 대안적 합성은, 부흐발트 팔라듐 촉매 조건 하에서, 표 1의 부흐발트 예비-촉매 팔라다사이클 및 리간드 시약을 사용하여, 비스-3급-부틸 5-브로모피리미딘-2-일-다이카바메이트 10 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(비스(피나콜라토)다이보론, B₂Pin₂, 피나콜 다이보란으로도 공지됨)의 반응(실시예 18)에 의해 수행되어 비스-3급-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일다이카바메이트 13을 제공한다.

Boc 기 및 피나콜 기 둘 모두의 산 가수분해는 2-아미노피리미딘-5-일보론산 III을 제공한다.

제형

GDC-0980은 표준 약학적 실시에 따라 인간을 비롯한 포유류에서의 과증식성 장애의 치료적 처치(예방 처치)를 위한 병용 치료에 사용될 수 있다. 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 활제, 희석제, 또는 부형제와 함께 GDC-0980를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

적합한 담체, 희석제, 활제 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다.

제형은 통상적인 용해 및 혼합 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 약학적 복용량 형태로 제형화되어 약물의 쉽게 제어가능한 복용량을 제공하고 환자를 상술한 처치에 따르게 할 수 있다.

약물을 투여하기 위해 사용된 방법에 따라 약학 조성물(또는 제형)은 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 제품은, 적절한 형태로 약학적 제형이 내부에 놓인 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 병(플라스틱 및 유리), 샤쉐, 앰플, 플라스틱 백(bag), 금속 주사기 등과 같은 물질을 포함한다. 또한, 용기는 포장의 내용물에 대한 무분별한 접근을 막기 위해 변조 방지 조립부를 포함할 수 있다. 추가적으로, 용기에는 용기의 내용물을 설명하는 라벨이 붙어 있다. 또한, 라벨은 적절한 경고를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물의 약학 제형은, 다양한 투여 경로 및 투여 유형을 위해 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체, 부형제, 활제 또는 안정화제를 이용하여 임의적으로 동결건조 제형, 제분 분말, 또는 수용액의 형태로 제조될 수 있다(문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16^th edition, Osol, A. Ed.]). 제형화는, 상온에서 적절한 pH에서 목적 순도로, 생리학적으로 허용가능한 담체(즉, 이용되는 복용량 및 농도에서 수용자에게 비독성인 담체)와 혼합함으로써 수행될 수 있다. 제형의 pH는 화합물의 특정 용도 및 농도에 주로 의존하지만, 약 3 내지 약 8의 범위일 수 있다.

약학 제형물은 바람직하게는 멸균성이다. 특히, 생체내 투여용으로 사용될 제형은 멸균성이어야 한다. 이러한 멸균은 멸균성 여과 막을 통한 여과에 의해 용이하게 수행된다.

약학 제형은 통상적으로 고체 조성물, 정제, 알약, 캡슐, 동결건조 제형 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 우수한 의학적 처치에 따른 방식, 즉, 투여량, 투여 농도, 투여 스케줄, 투여 과정, 투여 비히클 및 투여 경로로 복용되고 투여될 수 있다. 이와 관련하여 고려되는 인자는 치료할 특정 질환, 개별적인 환자의 임상 상태, 질환의 원인, 약제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄, 및 의학적 시술자에게 공지된 다른 인자를 포함한다.

허용가능한 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에 비독성이고, 완충제, 예컨대 인산염, 시트르산염 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 비롯한 산화방지제; 방부제(예컨대, 옥타데실다이메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸, 에탄올 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레솔); 저분자량(약 10 개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신; 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물 예컨대 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로즈, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염 형성 상대 이온, 예컨대 나트륨; 금속 착체(예를 들어, Zn-단백질 착체); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN)(트윈 80 포함), 플루로닉스(PLURONICS)ㅤ또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)(PEG 400 포함)을 포함한다. 또한, 활성 약학 성분은 예를 들어, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포솜, 알부민 미소구체, 마이크로에멀젼, 나노 입자 및 나노 캡슐) 또는 매크로에멀젼으로, 각각 코아세르베이션 기술에 의해 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 하이드록시메틸셀룰로즈 또는 젤라틴-마이크로캡슐, 및 폴리-(메틸메타실레이트) 마이크로캡슐에 포획될 수 있다. 그러한 기술은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 16^th edition, Osol, A. Ed.(1980)]에 개시되어 있다. 약학 제형의 다른 예는 문헌[Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Vol 3, 2^nd Ed., New York, NY]에서 발견할 수 있다.

약학적으로 허용가능한 활제는 실리콘 다이옥사이드, 분말화된 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 금속 스테아레이트, 나트륨 알루미노실리케이트, 나트륨 벤조에이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 실리케이트, 콘스타치, 마그네슘 카보네이트, 석면-비함유 활석, 스테아로웨트(stearowet) C, 스타치, 스타치 1500, 마그네슘 라우릴 설페이트, 마그네슘 옥사이드, 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.

약학 제형은 본원에 상술된 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 상기 제형은 편의상 단위 투여량 형태로 제시될 수 있고 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)]에서 발견되고 있다. 상기 방법은 활성 성분을 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 회합하는 단계를 포함한다. 일반적으로 제형은, 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘다와 균일하고 친밀하게 회합시킨 후, 필요에 따라 생성물을 성형함으로써 제조된다.

약학 조성물은 멸균 주사가능한 제제의 형태, 예컨대 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이 현탁액은, 상기 언급되어 있는 적합한 분산제 또는 습윤제, 및 현탁화제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 또한, 멸균 주사가능한 제제는 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄다이올 중 용액이거나, 동결건조된 분말로부터 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이다. 또한, 멸균 고정유(fixed oil)가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이 목적을 위해 합성 모노글리세리드 또는 다이글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 추가로, 지방산, 예컨대 올레산이 마찬가지로 주사가능한 제제에 사용될 수 있다.

실시예

실시예 1 7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 VIII

메틸 3-아미노-4-메틸티오펜-2-카복실레이트 IX(100 g, 0.584 mol) 및 아세트산(750 mL, 13.1 mol)을 5분 동안 교반시켜서 투명한 용액을 수득하였다. 물(120 mL) 중의 칼륨 시아네이트(56.8 g, 0.70 mol)의 용액을 20분에 걸쳐 천천히 가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반시켰다. 추가의 물(120 mL) 중의 칼륨 시아네이트(56.8 g, 0.70 mol)를 20분에 걸쳐 천천히 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 물(600 mL)을 가하고, 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과하여 수집하고, 냉수(250 mL)로 세척하였다. 고체를 이어서 물(1.4 L) 중의 나트륨 하이드록사이드(79.4 g, 1.99 mol)의 용액 내에서 12시간 동안 교반시켰다. 수성 농축 염산 용액(35wt%, 110 mL)을 천천히 가하여 pH를 6 내지 7로 조절하고, 이어서 5분 동안 교반시켰다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 물(2 × 250 mL)로 세척하고, 감압 하에서 50℃에서 24시간 동안 건조시켜서 7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 VIII을 회백색 고체(89.6 g, 84% 수율)로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆)δ 7.68 (s, 1H), 2.20 (s, 3H); LCMS (ESI pos) m/z [M+H] 183.

실시예 2 2,4-다이클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘 VII

아세토나이트릴(450 mL) 중의 7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 VIII(89.4 g, 0.491 mol) 및 N,N-다이메틸아닐린(44.6 g, 0.368 mol)의 혼합물에 인 옥시클로라이드(312 g, 2.04 mol)를 10분에 걸쳐서 가했다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 24시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 혼합물을 천천히 얼음(900 g)과 물(300 mL)의 혼합물로 옮겼다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 고체를 여과하여 수집하고, 물(450 mL)로 세척하고, 감압하에서 50℃에서 24시간 동안 건조시켜서 2,4-다이클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘 VII을 회백색 고체(97.0 g, 90% 수율)로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.75 (s, 1H), 2.50 (s, 3H); LCMS (ESI pos) m/z [M+H] 220.

실시예 3 4-(2-클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴리노 VI

2,4-다이클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘 VII(90 g, 0.411 mol) 및 메탄올(900 mL)의 혼합물을 10℃로 냉각시켰다. 온도를 15℃ 미만으로 유지시키면서 모폴린(89.5 g, 1.03 mol)을 가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 이어서 5℃로 냉각시키고, 추가로 1시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과하여 수집하고, 물(450 mL)로 세척하고, 감압 하에서 50℃에서 24시간 동안 건조하여 4-(2-클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴리노 VI을 백색 고체(105 g, 95% 수율)로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.94 (s, 1H), 3.95-3.86 (m, 4H), 3.80-3.71 (m, 4H), 2.9 (s, 3H); LCMS (ESI pos) m/z [M+H] 270

실시예 4 2-클로로-7-메틸-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카브알데하이드 IV

4-(2-클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린 VI(27.0 g, 100 mmol)을 적합한 사이즈의 반응기에 충전하고, 테트라하이드로퓨란(무수, 270 mL)을 가했다. 반응 혼합물을 -10℃ 미만으로 냉각시키고, 테트라하이드로퓨란 중의 i-PrMgCl의 20wt% 용액(25.7 g, 50.0 mmol)을 천천히 가한 후, 내부 온도를 -10℃ 미만으로 유지시키면서 헵탄 중의 n-BuLi의 25 wt% 용액(30.0 g, 117 mmol)을 천천히 가했다. 혼합물을 -10℃ 미만에서 2　시간 동안 교반시켰다. 내부 온도를 -10℃ 미만으로 유지시키면서 무수 N,N-다이메틸포름아미드(14.6 g, 200 mmol)를 천천히 가했다. 반응 혼합물을 1 내지 2시간 동안 교반시키고, 80% 아세트산, 37% 수성 염산, 이소프로판올 및 물의 혼합물로 옮겼다. 생성된 슬러리를 50 내지 55℃로 가열하고, 1 내지 3시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 감압 하에서 농축시켜서 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 현탁액을 이어서 실온으로 냉각시키고, 여과시키고 물로 헹구었다. 케이크를 감압 하에서 40 내지 60℃로 건조시켜 2-클로로-7-메틸-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카브알데하이드 IV를 황색 고체(29.2 g, 98% 수율)로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 10.38 (s, 1H), 4.03-4.05 (m, 4H), 3.85-3.87 (m, 4H), 2.76 (s, 3H)

실시예 5 (S)-1-(4-((2-클로로-7-메틸-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온 II

방법 A: 2-클로로-7-메틸-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카브알데하이드 IV(68.9 g, 231 mmol)를 적합한 사이즈의 반응기에 충전한 후, 아세토나이트릴(870 mL), (S)-2-하이드록시-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 옥살산(V)(86.2 g, 347 mmol), 나트륨 아세테이트(57.0 g, 695 mmol) 및 빙 아세트산(6.90 g, 115 mmol)을 가했다. 분자체 3Å 분말(75 g)을 반응기에 가하고, 슬러리를 80℃로 가열하고, 최소 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 40℃로 냉각시키고, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(59.0 g, 278 mmol)를 가했다. 2　시간 동안 교반시킨 후, 물(690 mL)과 셀라이트^®(35 g)를 천천히 가하고, 혼합물을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반시키고, 여과시키고, 아세토나이트릴(210 mL)로 헹구었다. 여액을 감압 하에서 농축시켜서 아세토나이트릴을 제거하였다. 톨루엔(689 mL)을 가하고, 10% 수성 나트륨 카보네이트 용액을 사용하여 pH를 7.5 내지 8.0로 조절하였다. 유기 상을 분리시키고, 물과 황산의 혼합물로 추출하였다. 수성 상을 분리시키고, 톨루엔(483 mL)을 가했다. 10% 수성 나트륨 카보네이트 용액을 사용하여 pH를 7.5 내지 8.0로 조절하였다. 혼합물을 20℃로 가온시키고, 유기 상을 분리시키고, 감압 하에서 농축시켜서 아세토나이트릴을 제거하고, 톨루엔으로 플러슁하고, 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. n-헵탄(344 mL)을 천천히 가하고, 생성된 슬러리를 여과시키고, 톨루엔 및 n-헵탄의 혼합물로 헹구었다. 케이크를 감압 하에서 건조시켜 (S)-1-(4-((2-클로로-7-메틸-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온 II(76.3 g, 75% 수율)를 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆)δ 4.84 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 4.37-4.47 (m, 1H), 3.79-3.97 (m, 4H), 3.65-3.78 (m, 4H) 3.35-3.64 (m, 4H), 3.30 (s, 2H), 2.33-2.64 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.80 Hz, 3H)

방법 B: 2-클로로-7-메틸-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카브알데하이드 IV(14.9 g, 50.0 mmol.)를 적합한 사이즈의 반응기에 충전한 후, 메탄올(298 mL), (S)-2-하이드록시-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 옥살산 V(18.6 g, 74.9 mmol), 나트륨 아세테이트(12.3 g, 150 mmol), 빙 아세트산(3.0 g, 50.0 mmol) 및 트라이메틸오쏘포르메이트(53.1 g, 500 mmol)를 가했다. 슬러리를 55 내지 60℃로 가열하고, 4시간 동안 교반시켰다. THF 중의 2-피콜린-보란의 30% 용액(21.4 g, 60.0 mmol)을 천천히 가하고, 슬러리를 1 내지 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 부분적으로 농축시켰다. 톨루엔(230 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 톨루엔(114 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 다시 감압 하에서 부분적으로 농축시켰다. 잔사에 톨루엔(218 mL)을 가하고, 혼합물을 20 내지 30℃로 냉각시켰다. 물(431 mL)을 가하고, 10% 수성 나트륨 카보네이트 용액(162 mL)을 사용하여 pH를 7.5 내지 8.5로 조절하였다. 유기 상을 분리시키고, 0 내지 5℃로 냉각시키고, 물(180 mL)과 96% 황산(6.1 g)의 혼합물로 추출하였다. 수성 상을 분리시키고, 톨루엔(118 mL)을 가했다. 10% 수성 나트륨 카보네이트 용액(110 mL)을 사용하여 0 내지 5℃에서 pH를 7.5 내지 8.5로 조절하였다. 혼합물을 20℃로 가온시키고, 유기 상을 분리시켰다. 유기 상을 톨루엔(100 mL)으로 희석시키고, 감압 하에서 이의 원래 부피(대략 150 mL)로 농축시켰다. 용액을 53 내지 57℃로 가온시키고, n-헵탄(26 mL)을 가했다. 용액에 (S)-1-(4-((2-클로로-7-메틸-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온 II를 씨딩하고, 현탁액을 53 내지 57℃에서 30분 동안 교반시켰다. 헵탄(82 mL)을 천천히 가하고, 생성된 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각시키고, 여과시키고, 톨루엔 및 n-헵탄의 혼합물, 이어서 n-헵탄으로 세척하였다. 케이크를 30 내지 45℃에서 감압 하에서 건조시켜서 (S)-1-(4-((2-클로로-7-메틸-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온 II(18.6 g, 84% 수율)을 수득하였다.

방법 C: 2-클로로-7-메틸-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카브알데하이드 IV(15.0 g, 50 mmol)를 적합한 사이즈의 반응기에 충전한 후, 메탄올(306 mL), (S)-2-하이드록시-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 옥살산 V(18.8 g, 75 mmol), N-메틸 모폴린(10.2 g, 100 mmol) 및 트라이메틸오쏘포르메이트(53.1 g, 500 mmol)를 가했다. 슬러리를 55 내지 60℃로 가열하고, 4시간 동안 교반시켰다. 5-에틸-2-메틸피리딘 보란(8.7g, 60.0 mmol)을 천천히 가하고, 용액을 2　시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 부분적으로 농축시켰다. Me-THF(350 mL)를 가하고, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜서 최종 부피 300 mL를 수득하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 물 중의 3.3 % 황산(401g)을 가하고, pH 1.6으로 만들었다. 유기 상을 제거하였다. 0 내지 5℃에서 10% 수성 나트륨 카보네이트 용액(300 g)을 사용하여 수성 상의 pH를 7.9로 조절하였다. 혼합물을 25℃로 가온시키고, 유기 상을 분리시켰다. 유기 상을 75 mL로 감압 하에서 농축시켰다. 용액을 35℃로 가온시키고, 41 mg의 (S)-1-(4-((2-클로로-7-메틸-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온 II로 씨딩하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, n-헵탄(200g)을 가했다. 생성된 슬러리를 -5℃에서 방치하고, 여과시키고, n-헵탄으로 세척하였다. 케이크를 70℃에서 감압 하에서 건조시켜서 (S)-1-(4-((2-클로로-7-메틸-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온 II(17.8 g, 81% 수율)를 수득하였다.

실시예 6 (S)-1-클로로-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 3

다이클로로메탄(50.0 kg) 중의 (S)-2-하이드록시프로판산(L-락트산) 1(35.0 kg, 388 mol)의 용액을 5 내지 10℃로 냉각시키고, 반응 온도를 10 내지 20℃를 유지시켜 아세틸 클로라이드(75.0 kg, 955 mol)를 가했다. 반응 혼합물을 10 내지 20℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 온도가 0 내지 15℃에서 유지되는 속도로 다이클로로메탄(240 kg)에 이어서 옥살릴 클로라이드(139 kg, 1095 mol)를 가했다. 반응 혼합물을 10 내지 20℃에서 10시간 동안 방치하고, 혼합물을 감압 하에서 농축시켜서 (S)-1-클로로-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 3을 포함하는 잔사를 수득하였다.

실시예 7 (S)-1-(4-벤질피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 4

용기를 다이클로로메탄(260 kg)으로 충전한 후, 트라이에틸아민(65.0 kg, 642 mol)을 가했다. 혼합물을 0 내지 10℃로 냉각시키고, 4-벤질피페라진 다이하이드로클로라이드(31.8 kg, 128 mol)를 가했다. 반응 온도를 5 내지 15℃에서 유지시키면서 혼합물에 실시예 6으로부터의 (S)-1-클로로-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 3을 가했다. 반응 혼합물을 10 내지 20℃에서 10시간 동안 교반시켰다. 빙수(50 kg)를 가하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 다이클로로메탄(2 x 50 kg)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 5 내지 10℃로 냉각시켰다. 수성 HCl 용액(4N)을 천천히 가하여 pH를 6 내지 7로 조절하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 다이클로로메탄(2 x 50 kg)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜서 (S)-1-(4-벤질피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 4를 포함하는 잔사를 수득하였다.

실시예 8 (S)-1-(4-벤질피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온 5

(S)-1-(4-벤질피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 4를 포함하는 실시예 7로부터의 잔사에 메탄올(300 kg)을 가하고, 혼합물을 0 내지 10℃로 냉각시켰다. 온도를 0 내지 15℃에서 유지하는 속도로 물(100 kg) 중의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(13.6 kg, 324 mol)의 용액을 가했다. 2시간 동안 둔 후에, 5 내지 15℃에서 아세트산(4.5 kg, 75 mol)으로 pH를 7로 조절하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사에 다이클로로메탄(150 kg)을 가하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 다이클로로메탄(2 x 150 kg)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트(31 kg)를 잔사에 가한 후, 사이클로헥산(183 kg)을 천천히 가했다. 혼합물을 40 내지 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 0 내지 10℃로 냉각시키고, 8시간 동안 방치하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 냉 사이클로헥산으로 세척하고, 감압 하에서 50℃에서 12시간 동안 건조하여 (S)-1-(4-벤질피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온 5(46 kg, 71 % 수율, HPLC로 98% 순도)를 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.42-7.20 (m, 5H), 4.43 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.84 (broad s, 1H), 3.76-3.55 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.48-3.32 (m, 2H), 2.46 (s, 4H), 1.32 (dd, J = 6.6, 3.9 Hz, 3H).

실시예 9 (S)-2-하이드록시-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 V의 옥살산 염

에탄올(350 kg), 팔라듐(활성탄 상의 10%)(8.40 kg, 7.89 mol) 및 (S)-1-(4-벤질피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온 5(70.0 kg, 282 mol)을 반응기에 충전하고, 혼합물을 질소로 퍼지시키고, 가열 환류시켰다. 사이클로헥센(70.0 kg, 852 mol)을 천천히 가했다. 반응 혼합물을 가열 환류시키고, 24시간 동안 교반시켰다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과시키고, 케이크를 에탄올(20 kg)로 세척하였다. 여액을 10 내지 15℃로 냉각시키고, 테트라하이드로퓨란(156 kg) 중의 옥살산 다이하이드레이트(36.0 kg, 286 mol)의 용액을 반응 온도가 10 내지 20℃에서 유지되는 속도로 천천히 가했다. 2시간 동안 둔 후, 고체를 여과하여 수집하고, 에탄올(100 kg)로 세척하고, 감압 하에서 50 내지 55℃에서 건조시켜서 (S)-2-하이드록시-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 옥살산 염 V(58.2 kg, 83%)을 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ 4.73-4.51 (m, 1H), 3.93-3.59 (m, 4H), 3.26 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 4H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

실시예 10 (S)-1-(4-벤질피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온 8

1-벤질피페라진(5.0 g, 28.40 mmol 1.00 당량)로 충전된 플라스크를 10℃로 냉각시켰다. 온도가 20℃ 미만으로 유지되는 속도로 에틸 (2S)-2-하이드록시프로파노에이트 7(10.1 g, 85.1 mmol, 3.00 당량)을 가했다. 온도가 20℃ 미만으로 유지되는 속도로 나트륨 메톡사이드(MeOH 중의 25 wt%)(4.9 mL, 21.3 mmol, 0.75 당량)를 가했다. 냉수 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 주변온도로 가온시키고, 16시간 동안 방치하였다. 혼합물을 에탄올(25 mL)로 희석시키고, 앰버라이트(AMBERLITE®) IRC-748 수지(다우 케미칼 코포레이션, Na⁺ 형태 31.6 g, 1.8meq/g, 2 당량, 5% 수성 HCl을 사용하여 H⁺ 형태로 예비 처리됨)로 처리하였다. 현탁액을 주변 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 수지를 셀라이트® 패드(3.5 g)를 통해 여과하여 제거하고, 패드를 에탄올(2 × 33.8 mL)로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합치고, 감압 하에서 50 mL로 농축시켰다. 용액에 활성탄(다르코(DARCO®) KB-WJ, 노리트 인코포레이티드, 생성물의 이론적 수율 100%를 기준으로 50 wt%, 3.52 g)을 가했다. 현탁액을 주변 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 셀라이트 패드(7 g)를 통해 여과시키고, 패드를 EtOH(2 × 3.6 mL)로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합치고, 진공 하에서 농축시켜서 (S)-1-(4-벤질피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온 8을 함유하는 잔사를 수득하였다.

실시예 11 (S)-2-하이드록시-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 V의 옥살산 염

방법 A: 수소 가스 가수소분해- 실시예 10으로부터의 (S)-1-(4-벤질피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온 8을 함유하는 잔사에 에탄올(22.5 mL) 및 팔라듐(활성탄 상의 10%, 56.14% 물 습윤)(2.07 g, 0.85 mmol, 0.03 당량)을 가했다. 혼합물을 아르곤으로 퍼지시키고, 용기를 수소로 50 psi로 충전하였다. 혼합물을 수소 하에서 40℃에서 21시간 동안 교반시켰다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트® 패드(7 g)를 통해 여과시키고, 에탄올(33 mL)로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합치고, 감압 하에서 농축시켜서 조질 (S)-2-하이드록시-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 6을 함유하는 잔사를 오일로서 수득하였다. 조질 (S)-2-하이드록시-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 6을 에탄올/테트라하이드로퓨란(각각 17.5 mL)의 50:50(v/v) 혼합물 중에 용해시키고, 10℃로 냉각시켰다. 옥살산 다이하이드레이트(7.17 g, 56.8 mmol, 2 당량)의 용액에 에탄올 : 테트라하이드로퓨란(각각 14 mL)의 50:50(v/v)의 혼합물을 천천히 가했다. 현탁액을 주변 온도로 가온시키고, 18시간 동안 방치하였다. 현탁액을 10℃로 냉각시키고, 고체를 여과하여 수집하고, 냉 에탄올(2 × 27.5 mL)로 세척하고, 감압 하에서 40℃에서 24시간 동안 건조시켜 (S)-2-하이드록시-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 V의 옥살산 염을 백색 고체(5.24 g, 74%)로서 수득하였다.

방법 B: 전달 가수소분해 - 실시예 10으로부터의 (S)-1-(4-벤질피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온 8을 포함하는 잔사를 에탄올(22.5 mL)로 희석시키고, 용액을 질소 및 진공 사이클을 통해 3회 탈기시켰다. 팔라듐(활성탄 상의 10%, 56.14% 물 습윤)(2.07 g, 0.85 mmol, 0.03 당량)을 가하고, 혼합물을 질소 및 진공 사이클을 통해 5회 탈기시켰다. 혼합물을 55℃로 가열하고, 사이클로헥센(11.6 g, 142 mmol, 5.00 당량)을 천천히 가했다. 반응 혼합물을 가열 환류시키고, 6시간 동안 교반시켰다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트® 패드(14 g)를 통해 여과시키고, 에탄올(33 mL)로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합치고, 감압 하에서 농축시켜서 (S)-2-하이드록시-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 6을 포함하는 잔사를 오일로서 수득하고, 이를 에탄올 : 테트라하이드로퓨란(각각 35 mL)의 50:50(v/v) 혼합물 중에 용해시키고, 10℃로 냉각시켰다. 에탄올:테트라하이드로퓨란(각각 14 mL)의 50:50(v/v)의 혼합물 중의 옥살산 다이하이드레이트(7.17 g, 56.8 mmol, 2 당량)의 용액을 천천히 가했다. 현탁액을 주변 온도로 가온시키고, 18시간 동안 방치하였다. 현탁액을 10℃로 냉각시키고, 고체를 여과하여 수집하였다. 고체를 냉 에탄올(2 × 27.5 mL)로 세척하고, 진공 하에서 40℃에서 24시간 동안 건조시켜 (S)-2-하이드록시-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 V의 옥살산 염을 백색 고체(4.16g, 59%)로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ 4.73-4.51 (m, 1H), 3.93-3.59 (m, 4H), 3.26 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 4H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

실시예 12 (S)-2-하이드록시-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 V의 옥살산 염

피페라진(10.0 g, 116 mmol) 및 (S)-에틸 2-하이드록시프로파노에이트 7(17.84 g, 151 mmol, 1.30 당량)로 충전된 플라스크를 10℃로 냉각시켰다. 온도를 20℃ 미만으로 유지하며 나트륨 메톡사이드(MeOH 중의 25 wt%)(12.55 g, 58.1 mmol, 0.50 당량)를 천천히 가했다. 냉수 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 주변온도로 가열하고, 19시간 동안 방치하였다. 물(6.23 g, 346 mmol, 3.0 당량)을 가하고, 혼합물을 16시간 동안 방치하였다. 혼합물을 에탄올(40 mL)로 희석시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 에탄올(40 mL)로 희석시키고, 에탄올(30 mL) 중의 옥살산 다이하이드레이트(6.58 g, 52.2 mmol)의 용액으로 처리하여 pH 7.5가 되게 하였다. 현탁액을 10℃ 미만으로 냉각시키고, 셀라이트® 패드를 통해 여과시키고, 에탄올(2 × 60 mL)로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합치고, 50 mL로 농축시켰다. 용액을 10℃로 냉각시키고, 에탄올(60 mL) 중의 옥살산 다이하이드레이트(16.1 g, 128 mmol)의 용액을 천천히 가했다. 현탁액을 주변 온도로 가온시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 10℃로 냉각시키고, 고체를 여과하여 수집하고, 냉 에탄올(2 × 18 mL)로 세척하고, 감압 하에서 50℃에서 24시간 동안 건조시켜서 (S)-2-하이드록시-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 V의 옥살산 염을 백색 고체(15.2 g, 53%)로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ 4.73-4.51 (m, 1H), 3.93-3.59 (m, 4H), 3.26 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 4H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

실시예 13 (S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온, GDC-0980, 화합물 I

방법 A:

(S)-1-(4-((2-클로로-7-메틸-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온 II(22.0 g, 50.0 mmol)를 적합한 사이즈의 반응기에 충전한 후, n-프로판올(198 mL), 2-아미노피리미딘-5-일보론산 III(8.30 g, 59.7 mmol) 및 칼륨 포스페이트(21.3 g, 100 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 진공/아르곤 퍼지로 3회 탈기시켰다. 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드(0.053 g, 0.076 mmol)를 가하고,　슬러리를 다시 진공/아르곤 퍼지로 3회 탈기시켰다. 혼합물을 2시간 내에 85℃로 가열하고, 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(200 mL)을 가하고, 37wt% 수성 염산 용액(6.92 mL)을 사용하여 pH를 6.0 내지 8.0로 조절하였다. 2상 혼합물을 80℃로 가열하고, 1시간 동안 교반시켰다. 유기 상을 분리시키고, 제타카본(ZETACARBON®) R55SP 패드(큐노 인코포레이티드, 3M 캄파니, 메리덴CT)가 부하된 예비 가열된 압력 필터 상에서 천천히 여과시켰다. 필터 단위를 n-프로판올(45 mL) 및 물(24 mL)의 가온(80℃) 혼합물로 세척하였다. 물(150 mL)을 가하여 부피를 일정하게 유지시키면서 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 슬러리를 26 내지 36℃로 냉각시키고, 여과시키고, n-프로판올(15 mL) 및 물(108 mL)의 혼합물로 헹구었다. 케이크를 감압 하에서 45℃에서 건조시켜서 조질 생성물을 황백색 고체(20.7 g)로서 수득하였다. 조질 생성물을 적합한 사이즈의 반응기로 충전한 후, n-프로판올(116 mL) 및 물(62 mL)을 가했다. 현탁액을 85℃로 가열하고, 교반시켜서 투명한 용액을 제공하였다. 용액을 예비가열된 폴리싱 필터 유닛 상에서 여과시키고, n-프로판올(23 mL) 및 물(12 mL)의 혼합물로 헹구었다. 여액을 -10℃로 냉각시키고, 1시간 동안 방치하고, 여과시켰다. 여과 케이크를 n-프로판올(77 mL)로 세척하고, 감압 하에서 60 내지 70℃에서 건조시켜서 화학식 I의 (S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온, GDC-0980을 황백색 내지 백색 고체(18.9 g, 76%)로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.15 (s, 2H), 7.05 (s, 2H), 4.84 (d, J = 6.98 Hz, 1H), 4.35-4.48 (m, 1H), 3.89-4.00 (m, 4H), 3.84 (s, 2H), 3.67-3.78 (m, 4H), 3.36-3.64 (m, 4H), 2.38-2.60 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.53 Hz, 3H)

방법 B:

(S)-1-(4-((2-클로로-7-메틸-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온 II(33.0 g, 75 mmol)를 적합한 사이즈의 반응기에 충전한 후, n-프로판올(337 g), 물(450 g), 2-아미노피리미딘-5-일보론산 III(12.5 g, 90 mmol) 및 다이칼륨 수소 포스페이트(39.2g, 225 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 진공으로 탈기시키고/아르곤으로 3회 퍼지시켰다. 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드(0.079 g, 0.112 mmol)를 가하고, 슬러리를 진공으로 탈기시키고/아르곤으로 3회 퍼지시켰다. 혼합물을 2 시간 내에서 65℃로 가열하고, 10시간 동안 교반시켰다. 유기 상을 분리시키고, 제타카본® R55SP 패드(미국 코네티컷 메리덴 소재의 쓰리엠 캄파니 쿠노(Cuno) 사)를 가한 예비가열된 압력 필터 상에서 천천히 여과시켰다. 필터 단위를 가온(80℃) n-프로판올(45 mL)로 세척하였다. 물(750 mL)을 여액에 가하고, 생성된 현탁액을 10℃로 냉각시키고, 1시간 동안 방치하고, 여과시켰다. 필터 케이크를 물(150g)로 세척하고, 감압 하에서 45℃에서 건조시켜서 화학식 I의 (S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온, GDC-0980을 백색 고체로서 수득하였다(30.1 g, 79%).

실시예 14 비스-3급-부틸 5-브로모피리미딘-2-일-다이카바메이트 10

다이메틸포름아미드(DMF)(319 L) 중의 5-브로모피리미딘-2-아민 9(80.0 kg, 460 mol), 다이-3급-부틸 다이카보네이트(Boc₂O)(250 kg, 1140 mol) 및 트라이에틸아민(139 kg, 1370 mol)의 혼합물에 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)(5.70 kg, 46.6 mol)을 천천히 가했다. 반응 혼합물을 70 내지 90℃로 가열하고, 3시간 동안 교반시켰다. 15 내지 40℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 냉수(6000 kg)로 천천히 켄칭하고, 현탁액을 1시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과하여 수집하고, 물(200 kg)로 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 진공 하에서 50℃에서 10시간 동안 건조시켜서 비스-3급-부틸 5-브로모피리미딘-2-일-다이카바메이트 10(216 kg, HPLC로 97A% 초과, 정량적 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.71 (s, 2H), 1.40 (s, 18H); LCMS (ESI) m/z [M-H] 373

실시예 15 3급-부틸 5-브로모피리미딘-2-일카바메이트 11

온도를 0 내지 20℃에서 유지하며, 무수 에탄올(1692 L) 중의 2-[비스(3급-부톡시카본일)아미노]-5-브로모피리미딘 10(216 kg 조질, 460 mol, 이전 단계에서 정량적 수율로 가정)의 용액에 물(344 L) 중의 나트륨 하이드록사이드(55.2 kg, 1380 mol)의 용액을 가했다. 2-[비스(3급-부톡시카본일)-아미노]-5-브로모피리미딘(10)의 내용물이 HPLC로 0.5% 이하가 될 때까지 혼합물을 이 온도에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 옥살산(86.0 kg, 955 mol)을 가하여 pH를 7로 조절하였다. 온도를 50℃ 미만으로 조절하면서 혼합물을 이어서 진공 하에서 500 내지 600 L의 부피로 증류시켰다. 물(800 kg)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과하여 수집하고, 물(2 × 500 L)로 교반시켰다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 감압 하에서 50℃에서 건조시켜 3급-부틸 5-브로모피리미딘-2-일카바메이트 11(107 kg, 2 단계에 걸쳐 85% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.63 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 1.55 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z [M+H-Boc] 176

실시예 16 2-(3급-부톡시카본일아미노)피리미딘-5-일보론산 12

테트라하이드로퓨란(910 L) 중의 3급-부틸(5-브로모피리미딘-2-일)카바메이트 11(45.0 kg, 164 mol)의 혼합물에 트라이이소프로필 보레이트(시그마-알드리치, CAS 번호 5419-55-6, 77.4 kg, 412 mol)를 천천히 가하고, 혼합물을 -70℃(마이너스 섭씨 70도)로 냉각시켰다. 온도를 -65℃ 미만으로 유지하며 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M 용액, 264 L, 660 mol)을 가하고, 3급-부틸(5-브로모피리미딘-2-일)카바메이트 11의 내용물이 HPLC로 0.5% 미만이 될 때까지 반응 혼합물을 교반시켰다. 온도를 40℃ 미만으로 유지시키면서 여과된 물(5 kg)을 가했다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 25% 수성 나트륨 수소 설페이트(270 kg)를 사용하여 pH를 7로 조절하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 유기 용매를 감압 하에서 제거하였다. 물(600 kg)을 가하고, 혼합물을 5℃ 미만으로 냉각시키고, 25% 수성 나트륨 수소 설페이트(60 kg)를 가하여 pH를 3.5로 조절하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 물(240 kg)로 30분 동안 교반시켰다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 물(550 kg)로 다시 슬러리화하고, 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 온도를 10℃ 미만으로 유지시키면서 10% 수성 나트륨 하이드록사이드 용액을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 수성 상을 석유 에터(2 내지 40 kg)로 추출하였다. 온도를 0 내지 10℃에서 유지하면서 수성 상의 pH를 이어서 25% 수성 나트륨 수소 설페이트 용액을 가하여 3.5로 조절하였다. 슬러리를 여과하고, 고체를 다시 1시간 동안 물(400 kg)로 슬러리화하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 필터 상에서 건조시켜서 Boc 보호된, 2-(3급-부톡시카본일아미노)피리미딘-5-일보론산 12(40 Kg 습윤, HPLC로 49wt%, 50% 수율)를 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.08 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.42 (s, 2H), 1.46 (s, 9H)

실시예 17 2-아미노피리미딘-5-일보론산 III

온도를 30℃ 미만으로 유지하면서, 물(245 kg) 중의 [2-[(3급-부톡시카본일)아미노]피리미딘-5-일]보론산 12(40.0 kg, HPLC로 49wt%, 82.0 mol)의 혼합물에 농축 염산(39.6 L)을 가했다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반시키고, 이어서 10℃로 냉각시켰다. 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 50% 수성 나트륨 하이드록사이드 용액을 가하여 혼합물의 pH를 6.5로 조절하고, 혼합물을 이어서 1시간 동안 교반시켰다. 물(69.0 kg)을 가하고, 혼합물을 30분 동안 방치하였다. 생성된 슬러리를 여과시키고, 케이크를 진공 상에서 50℃에서 건조시켜서 2-아미노피리미딘-5-일보론산 III(10.2 kg, 90% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.50 (s, 2H), 7.97 (s, 2H), 6.74 (s, 2H).

반응식 8에서의 대안적 합성 루트에 의해, 3-L 플라스크에 질소 하에서 테트라하이드로퓨란(1055 mL)을 충전시킨 후, 5-브로모피리미딘-2-아민 9(70.0 g, 0.40 mol)를 가했다. 혼합물을 -60℃ 내지 -70℃의 농도로 냉각시키고, 온도를 -60℃ 내지 -70℃로 유지하면서 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(LiHMDS)(테트라하이드로퓨란 중의 1M, 483 mL, 0.483 mol)를 30분 동안 충전하였다. 혼합물을 -60℃ 내지 -70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 온도를 60℃내지 -70℃로 유지시키면서 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 515 mL, 1.29 mol)을 1시간 동안 충전하고, 반응 혼합물을 이어서 2시간 동안 방치하였다. 온도를 -60℃ 내지 -70℃로 유지하면서 추가의 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 48 mL, 0.12 mol)을 15분 동안 충전하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 온도를 -60℃ 내지 -70℃로 유지하면서 혼합물에 트라이이소프로필 보레이트(91.0 g, 0.48 mol)를 1시간 동안 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 이어서 0 내지 5℃로 가온시키고, 물(700 mL)을 1시간 동안 가했다. 0 내지 5℃에서 30분 동안 둔 후, 생성 층을 분리시켰다. 수성 층에 물(420 mL)을 30분 동안 가한 후, 3급-부틸 메틸 에터(822 mL)를 가했다. 혼합물을 2 내지 25℃로 가온시키고, 30분 동안 교반시켰다. 층을 분리시키고, 수성 층을 3급-부틸 메틸 에터(5 × 700 mL)로 세척하였다. 수성 층을 0 내지 -5℃로 냉각시키고, 온도를 0 내지 -5℃로 유지하면서 35% 수성 염산 용액(137 mL)을 1시간 동안 가했다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 1.5시간 동안 교반시키고, 여과시키고, 물(14 mL)로 세척하고, 케이크를 진공 하에서 45 내지 50℃에서 건조시켜서 조질 생성물(26.7 g)을 수득하였다. 조질 생성물을 5L 플라스크로 충전시킨 후, 메탄올(908 mL)을 가하고, 혼합물을 실온(rt)에서 20분 동안 교반시켰다. 혼합물을 65℃로 가온시키고, 1.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 물(2136 mL)을 2시간 동안 가하고, 현탁액을 1.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 14시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과하여 수집하고, 여과 케이크를 물(13 mL)로 세척하고, 진공 하에서 45 내지 50℃에서 12시간 동안 건조시켜서 2-아미노피리미딘-5-일보론산 III(23.6 g, 42% 수율)을 수득하였다.

실시예 18: 2-아미노피리미딘-5-일보론산 III

2-[비스(3급-부톡시카본일)아미노]-5-브로모피리미딘 10(10g, 27 mmol), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(101 mg, 0.128 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(비스(피나콜라토)다이보론으로도 공지됨), B₂Pin₂, 피나콜 다이보란(13.6 g, 53.4 mmol) 및 나트륨 아세테이트(7.9 g, 80 mmol)의 혼합물을 50 mL 톨루엔에 가했다. 혼합물을 85℃로 7시간 동안 가열하였다. 20℃로 냉각시킨 후, 물(90 mL) 중의 1N NaOH를 가했다. 2상 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시키고, 유기 층을 제거하였다. 유기 층을 80℃로 가열하고, 물 중의 37% HCl(21.2 g)을 가했다. 용액을 2시간 동안 교반시키고, 0℃로 냉각시켰다. 물 중의 28% NaOH(23.7g)의 용액을 pH 7이 될 때까지 가했다. 생성된 현탁액을 여과하고, 물로 헹구었다. 회백색 고체를 진공 하에서 50℃에서 16시간 동안 건조시켰다.

생성된 4.5 g의 조질 2-아미노피리미딘-5-일보론산 III을 144 g 메탄올 중에 현탁시키고, 65℃로 가열하였다. 이 온도에서, 물(73g)을 가했다. 현탁액을 20℃로 냉각시키고, 여과시켰다. 백색 고체를 진공 하에서 50℃에서 16시간 동안 건조시켜서 2-아미노피리미딘-5-일보론산 III(1.9 g, 97% (m/m) 49% 수율)을 수득하였다.

전술된 발명이 실시예의 설명이나 이해의 명확도를 위한 목적으로 자세히 기술되어지지만, 설명 및 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 따라서, 모든 적합한 변형 및 등가물은 하기의 청구항에 의해 정의되는 바와 같이 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주될 것이다. 본원에 인용된 모든 특허 및 과학적 문헌은 이의 전체를 참조로써 명시적으로 인용한다.

Claims

하기 구조를 갖는 (S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온 I 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
(a) 하기 구조를 갖는 (S)-2-하이드록시-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 6의 염 및 2-클로로-7-메틸-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카브알데하이드 IV를 환원제와 반응시켜 (S)-1-(4-((2-클로로-7-메틸-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온 II를 제공하는 단계; 및
(b) II, 팔라듐 촉매, 및 하기 구조를 갖는 2-아미노피리미딘-5-일보론산 III을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계
를 포함하는, 방법:

.
제 1 항에 있어서,
(S)-2-하이드록시-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 6의 염이 옥살산 염인, 방법.
제 2 항에 있어서,
(S)-2-하이드록시-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온의 옥살산 염이, (S)-에틸 2-하이드록시프로파노에이트를 피페라진과 반응시킨 후 옥살산과 반응시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조되는, 방법.
제 2 항에 있어서,
하기 구조를 갖는 (S)-2-하이드록시-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 옥살산 염 V가 하기 단계(a) 내지 (c)를 포함하는 방법으로 제조되는, 방법:

(a) (S)-에틸 2-하이드록시프로파노에이트 7을 1-벤질피페라진과 반응시켜 하기 구조를 갖는 (S)-1-(4-벤질피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온 8을 제공하는 단계:

;
(b) 8을 팔라듐 촉매로 환원시켜 하기 구조를 갖는 (S)-2-하이드록시-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 6을 제공하는 단계:

(c) (S)-2-하이드록시-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온을 옥살산과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 제공하는 단계.
제 2 항에 있어서,
(S)-2-하이드록시-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 옥살산 염 V가 하기 단계 (a) 내지 (f)를 포함하는 방법으로 제조되는, 방법:
(a) (S)-2-하이드록시프로판산(L-락트산) 1을 아세틸화하여 (S)-2-아세톡시프로판산을 제공하는 단계;
(b) (S)-2-아세톡시프로판산을 염소화제와 반응시켜 (S)-1-클로로-1-옥소프로판-2-일 아세테이트를 제공하는 단계;
(c) (S)-1-클로로-1-옥소프로판-2-일 아세테이트를 1-벤질피페라진과 반응시켜 (S)-1-(4-벤질피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트를 제공하는 단계;
(d) (S)-1-(4-벤질피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트인 아세테이트를 가수분해하여 (S)-1-(4-벤질피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온을 제공하는 단계;
(e) (S)-1-(4-벤질피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온의 벤질 기를 팔라듐 촉매로 환원 제거하여 (S)-2-하이드록시-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온을 제공하는 단계; 및
(f) (S)-2-하이드록시-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온을 옥살산과 반응시켜 V를 제공하는 단계.
제 1 항에 있어서,
2-아미노피리미딘-5-일보론산 III이 하기 단계 (a) 내지 (d)를 포함하는 방법으로 제조되는, 방법:
(a) 5-브로모피리미딘-2-아민을 Boc 보호제와 반응시켜 하기 구조를 갖는 비스-3급-부틸 5-브로모피리미딘-2-일-다이카바메이트 10을 제공하는 단계:

;
(b) 하나의 Boc 기를 염기성 가수분해하여 하기 구조를 갖는 3급-부틸 5-브로모피리미딘-2-일카바메이트 11을 제공하는 단계:

;
(c) 11을 알킬 리튬 시약으로 금속치환반응시키고, 트라이알킬 보레이트 시약으로 보릴화시켜, 2-(3급-부톡시카본일아미노)피리미딘-5-일보론산 12를 제공하는 단계; 및
(d) 12의 Boc 기를 산성 탈보호시켜 III을 제공하는 단계.
제 1 항에 있어서,
2-아미노피리미딘-5-일보론산 III이 하기 단계 (a) 및 (b)를 포함하는 방법으로 제조되는, 방법:
(a) 5-브로모피리미딘-2-아민을 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 및 이어서 n-부틸리튬과 반응시킨 후 트라이알킬 보레이트 시약과 반응시키는 단계; 및
(b) 혼합물을 수성 산으로 처리하여 III을 제공하는 단계.
제 1 항에 있어서,
2-클로로-7-메틸-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카브알데하이드 IV가, 하기 구조를 갖는 4-(2-클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴리노 VI과 그리냐르(Grignard) 시약, 알킬 리튬 시약, 및 다이메틸포름아미드를 반응시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조되는, 방법:

.
제 1 항에 있어서,
2-아미노피리미딘-5-일보론산 III이 하기 단계 (a) 및 (b)를 포함하는 방법으로 제조되는, 방법:
(a) 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)과 비스-3급-부틸 5-브로모피리미딘-2-일-다이카바메이트 10을 부흐발트 팔라듐 촉매 작용 하에서 반응시켜 하기 구조를 갖는 비스-3급-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일다이카바메이트를 제공하는 단계:

(b) Boc 기 및 피나콜 기 모두를 산 가수분해하여 III을 제공하는 단계.
제 8 항에 있어서,
4-(2-클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴리노 VI이, 하기 구조를 갖는 2,4-다이클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘 VII과 모폴린을 반응시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조되는, 방법:

.
제 10 항에 있어서,
2,4-다이클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘 VII이, 하기 구조를 갖는 7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 VIII을 인 옥시클로라이드와 반응시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조되는, 방법:

.
제 11 항에 있어서,
7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 VIII이, 하기 구조를 갖는 메틸 3-아미노-4-메틸티오펜-2-카복실레이트 IX와 칼륨 시아네이트를 반응시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조되는, 방법:

.
제 1 항에 있어서,
상기 팔라듐 촉매가 PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(t-Bu)₃, PdCl₂ dppf CH₂Cl₂, Pd(PPh₃)₄, Pd(OAc)/PPh₃, Cl₂Pd[(Pet₃)]₂, Pd(DIPHOS)₂, Cl₂Pd(Bipy), [PdCl(Ph₂PCH₂PPh₂)]₂, Cl₂Pd[P(o-tol)₃]₂, Pd₂(dba)₃/P(o-tol)₃, Pd₂(dba)/P(퓨릴)₃, Cl₂Pd[P(퓨릴)₃]₂, Cl₂Pd(PMePh₂)₂, Cl₂Pd[P(4-F-Ph)₃]₂, Cl₂Pd[P(C₆F₆)₃]₂, Cl₂Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)₂]₂, 및 Cl₂Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)₂]₂로부터 선택되는, 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 환원제가 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드, 2-피콜린 보란, 또는 5-에틸-2-메틸피리딘 보란인, 방법.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
II, 팔라듐 촉매, 및 2-아미노피리미딘-5-일보론산 III을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 활성탄을 통해 여과시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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