EA007178B1 - Производные beta-d-нуклеозида в качестве лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита c у хозяина - Google Patents

Производные beta-d-нуклеозида в качестве лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита c у хозяина Download PDF

Info

Publication number
EA007178B1
EA007178B1 EA200201279A EA200201279A EA007178B1 EA 007178 B1 EA007178 B1 EA 007178B1 EA 200201279 A EA200201279 A EA 200201279A EA 200201279 A EA200201279 A EA 200201279A EA 007178 B1 EA007178 B1 EA 007178B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
monophosphate
pharmaceutically acceptable
alkyl
hepatitis
virus
Prior art date
Application number
EA200201279A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200201279A1 (ru
Inventor
Жан-Пьер Соммадосси
Пауло Лаколла
Original Assignee
Айденикс (Кайман) Лимитед
Университа Дельи Студи Ди Кальяри
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22767031&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA007178(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Айденикс (Кайман) Лимитед, Университа Дельи Студи Ди Кальяри filed Critical Айденикс (Кайман) Лимитед
Publication of EA200201279A1 publication Critical patent/EA200201279A1/ru
Publication of EA007178B1 publication Critical patent/EA007178B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03C—PHOTOSENSITIVE MATERIALS FOR PHOTOGRAPHIC PURPOSES; PHOTOGRAPHIC PROCESSES, e.g. CINE, X-RAY, COLOUR, STEREO-PHOTOGRAPHIC PROCESSES; AUXILIARY PROCESSES IN PHOTOGRAPHY
    • G03C1/00—Photosensitive materials
    • G03C1/005—Silver halide emulsions; Preparation thereof; Physical treatment thereof; Incorporation of additives therein
    • G03C1/0051—Tabular grain emulsions

Abstract

Описано применение эффективного против вируса количества производного β-D-нуклеозида или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, необязательно, в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе при получении лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита С у хозяина.

Description

Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области фармацевтической химии, в частности к применению β-Ό-нуклеозида в качестве лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита С у хозяина. В настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США № 60/206585, поданной 23 мая 2000.
Предпосылки создания изобретения
Вирус гепатита С (НСУ) является главной причиной хронических заболеваний печени во всем мире. (Воуег, N. е! а1., 1.Нера!о1. 32:98-112, 2000). НСУ вызывает медленно развивающуюся вирусную инфекцию и является главной причиной цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (Όί Везседйе, А.М. & Васоп, В.В., 8с1еп!Шс Атепсап, Ос!.: 80-85, (1999); Воуег, N. е! а1., 1.Нера1о1. 32:98-112, 2000). По оценкам специалистов, вирусом НСУ инфицировано 170 миллионов человек во всем мире. (Воуег, N. е! а1. 1.Нера1о1. 32:98-112, 2000). В Соединенных штатах от цирроза печени, вызываемого хронической инфекцией гепатита С, ежегодно умирает 8000-12000 человек, и НСУ-инфекция является главным показанием к пересадке печени.
Известно, что вирус НСУ по крайней мере в 80% случаях вызывает посттрансфузионный гепатит, а в большинстве случаев он вызывает спорадический острый гепатит. По предварительной оценке НСУ во многих случаях также является причиной идиопатического хронического гепатита, криптогенного цирроза и, вероятно, гепатоцеллюлярной карциномы, не ассоциированных с другими вирусами гепатита, такими как вирус гепатита В (НВУ). Очевидно, что незначительное количество здоровых людей является носителями хронического НСУ, и число этих людей варьируется в зависимости от географических и других эпидемиологических факторов. Это число может значительно превышать число людей с НВУ, хотя эти данные являются пока предварительными, и еще неизвестно, сколько людей имеют субклиническое хроническое заболевание печени. (Тйе Мегск Мапиа1, сй.69, р.901, 161й еб., (1992)).
НСУ был классифицирован как член семейства Е1ау1ушбае, которое включает вирусы рода флавивирусов, пестивирусов и гепацивирусов, которые включают вирусы гепатита С (К1се, С.М., Е1ау1ушбае: Тйе у1гл8е8 апб !йе1г герйсабоп. 1п: Ие1б8 УпЫоду, Ебйогз: Ие1б8, Ε.Ν.. Кшре, И.М., & Но\\'1еу. Р.М., Ырртсоб-Вауеп РиЬйзйегв, РЫ1абе1рЫа, РА, Сйар!ег 30, 931-959, 1996). НСУ представляет собой вирус с оболочкой, содержащий позитивный геном одноцепочечной РНК, составляющий приблизительно 9,4 т.п.н. Вирусный геном состоит из 5'-нетранслируемой области (ИТК), длинной открытой рамки считывания, кодирующей полипротеин-предшественник приблизительно из 3011 аминокислот, и короткой 3'ИТВ 5'иТВ представляет собой наиболее высококонсервативную часть генома НСУ и играет важную роль для инициации и регуляции трансляции полипротеина. Трансляция генома НСУ инициируется кэпнезависимым механизмом, известным как внутреннее включение рибосомы. Этот механизм заключается в связывании рибосомы с РНК-последовательностью, известной как внутренний сайт связывания с рибосомой (1ВЕ8). Недавно было установлено, что псевдоузловая структура РНК-последовательности является главным структурным элементом 1ВЕ8 НСУ. Вирусные структурные белки включают нуклеокапсидный коровый белок (С) и два оболочечных гликопротеина, Е1 и Е2. НСУ также кодирует две протеиназы, цинкзависимую металлопротеиназу, кодируемую №2-№3-областью, и сериновую протеиназу, кодируемую в N83-области. Эти протеиназы необходимы для расщепления специфических областей полипротеина-предшественника с образованием зрелых пептидов. Карбоксильная половина неструктурного белка 5, №5В, содержит РНК-зависимую РНК-полимеразу. Функции остальных неструктурных белков, №4А и №4В, и белка №5А (амино-концевой половины неструктурного белка 5) пока не известны.
Современные исследования по противовирусной терапии направлены, главным образом, на разработку улучшенных способов лечения хронических НСУ-инфекций у человека (Όί Везседйе, А.М. & Васоп, В.В., 8с1еп!йгс Атепсап, Ос!.: 80-85, (1999)). В настоящее время имеются два главных протививирусных соединения, рибавирин и интерферон-альфа, которые используются для лечения хронических НСУ-инфекций у человека.
Лечение НСУ-инфекций рибавирином
Рибавирин (1-р-рибофуранозил-1-1,2,4-триазол-3-карбоксамид) представляет собой синтетический не индуцирующий интерферона противовирусный нуклеозидный аналог широкого спектра, имеющийся в продаже под торговым знаком виразол (Тйе Мегск 1пбех, 111й ебйюп, Ебйог: Вибауап, 8., Мегск & Со., 1пс., Вай^ау, N1, р1304, 1989). В патенте США № 3798209 и в ВЕ29835 описан и заявлен рибавирин. По своей структуре рибавирин аналогичен гуанозину и обладает ш уйго активностью против нескольких ДНК-и РНК-вирусов, включая Е1ау1ушбае (Сагу Ь. Пау18. Оа8!гоеп!его1о§у 118:8104-8114, 2000).
У 40% пациентов рибавирин снижает сывороточные уровни аминотрансферазы до нормальных, но не снижает сывороточные уровни НСУ-РНК (Сагу Ь. Пау18. Оа81гоеп!его1оду 118:8104-8114, 2000). Таким образом, рибавирин, взятый отдельно, не эффективен в снижении уровней вирусной РНК. Кроме того, рибавирин обладает значительной токсичностью, и известно, что он вызывает анемию.
Лечение НСУ-инфекций интерфероном
Интерфероны (ШЦ) представляют собой соединения, которые являются коммерчески доступными и уже почти 10 лет используются для лечения хронического гепатита. IΕN представляют собой гликопротеины, продуцируемые иммунными клетками в ответ на вирусную инфекцию. IΕN ингибируют реплика
- 1 007178 цию множества вирусов, включая НСУ, и при их использовании как единственного средства для лечения инфекций гепатита С, ΙΓΝ способствуют снижению сывороточной НС1-РНК до недетектируемых уровней. Кроме того, ΙΡΝ нормализует уровни аминотрансферазы в сыворотке. К сожалению, действие ΙΡΝ является кратковременным, и продолжительный ответ наблюдается лишь у 8%-9% пациентов с хронической НСУ-инфекцией (Сагу Ь. όηνίκ. Сак!тоеп!ето1оду 118:8104-8114, 2000).
Описано НСУ-лечение с использованием интерфероновой терапии у ряда пациентов. Так, например, в патенте США № 5980884, В1ай е! а1., описаны методы повторного лечения НСУ-инфицированных пациентов с использованием канонического интерферона. В патенте США № 5942223, Вахег е! а1., описана анти-НСУ-терапия с использованием овечьего или бычьего интерферона-тау. В патенте США № 5928636, А1Ьег е! а1., описана комбинированная терапия с использованием интерлейкина-12 и интерферона-альфа для лечения инфекционных заболеваний, включая НСУ. В патенте США № 5908621, С1ие е! а1., описано использование модифицированного полиэтиленгликолем интерферона для лечения НСУинфекций. В патенте США № 5849696, СйтеШеи е! а1., описано использование тимозинов, взятых отдельно или в комбинации с интерфероном, для лечения НСУ-инфекций. В патенте США № 5830455, Уа1!иепа е! а1., описана комбинированная НСУ-терапия с использованием интерферона и акцептора свободных радикалов. В патенте США № 5738845, 1шакага, описано использование белков человеческого интерферона-тау для лечения НСУ-инфекций. Другие методы лечения НСУ-инфекций с использованием интерферона описаны в патенте США № 5676942, Тек1а е! а1., в патенте США № 5372808, В1а11 е! а1., и в патенте США № 5849696.
Комбинация интерферона и рибавирина
Сообщалось, что комбинация ΙΡΝ и рибавирина для лечения НСУ-инфекций эффективна для лечения пациентов, не подвергавшихся ранее лечению ΙΡΝ (Вайадйа, А.М. е! а1., Апп. РйаттасоШет. 34:487494, 2000). Лечение этой комбинацией дало многообещающие результаты в случае, когда она использовалась до развития гепатита или, когда имелось гистологическое подтверждение заболевания (Ветепдиет, М. е1 а1. Αηίίνίτ. Тйет. 3(8ирр1. 3):125-136, 1998). Побочными эффектами комбинированной терапии являются гемолиз, симптомы, подобные гриппу, анемия и усталость. (Сагу Ь. Ωηνίκ. Сак!тоеп!ето1оду 118:8104-8114, 2000).
Дополнительное описание методов лечения НСУ-инфекций
Обзор ряда методов НСУ-терапии дан в работе Вутоск е! а1., Ап!Мта1 СйетЕйу & СйетоШетару, 11:2; 79-95 (2000).
Описание нескольких субстратных ингибиторов протеаз Ν83, в которых расщепляемая амидная связь гидролизованного субстрата заменена электрофилом, который взаимодействует с каталитическим серином, можно найти в литературе. Ай^оой е! а1. (1998) АпЦ\зга1 рерййе йегща!кек, 98/22496; Ай\тоой е1 а1. (1999), Ап!Мта1 СйетШту апй Сйето!йетару 10.259-273; Ай^оой е! а1. (1999) Ртератайоп апй ике о! атшо ас1й йегйщй'ек ак апЦ\зга1 адеп!к, публикация патента Германии ΌΕ 19914474; Типд е! а1. (1998) [пЫЬйогк, о! кеппе рго!еакек, ратйси1ат1у йераййк С νίπικ Ν83 рго!еаке, \¥О 98/17679. Описанные ингибиторы в своем концевом положении имеют электрофил, такой как бороновая кислота или фосфонат. ЬБпак-Вгипе! е! а1. (1999) Нераййк С 1пЫЬйот рерййе апа1одиек, \¥О 99/07734. Было описано два класса ингибиторов на основе электрофилов, таких как альфакетоамиды и гидразономочевины.
В литературе также описан ряд несубстратных ингибиторов. Так, например, была проведена оценка ингибирующего действия 2,4,6-тригидрокси-3-нитробензамидных производных на протеазу НСУ и другие сериновые протеазы. 8ийо К. е! а1., (1997) Вюсйет1са1 апй Вюрйукюа1 Кекеатсй Соттишсайопк, 238:643-647; 8ийо К. е! а1. (1998) Ап!Мга1 Сйетщйу апй Сйето!йегару, 9:186. В анализе с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ были идентифицированы два наиболее эффективных соединения КП34082 и КИ3-4078, где первое соединение замещено у амида с цепью из 14 атомов углерода, а второе имеет парафеноксифенильную группу.
В анализе, проводимом посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием гибридного белка Х83/4А и субстрата №5А/5В, были идентифицированы триазолидиновые производные как микромолярные ингибиторы. 8ийо, К. е! а1. (1996) Ащйзга1 Кекеатсй 32:9-18. Соединение ΚΌ-1-6250, имеющее конденсированную циннамоильную группу, замещенную длинной алкильной цепью, обладало наиболее сильным действием против выделенного фермента. Двумя другими примерами активных соединений являются ΚΌ4-6205 и ΚΌ4-6193.
В других работах описан скрининг относительно небольшой библиотеки с использованием ЕЫ8Аанализа и идентификация трех соединений как сильных ингибиторов, тиазолидина и двух бензанилидов. КакшсЫ Ν. е! а1. 1. ЕВ8 Ьейетк 421:217-220; Такекййа Ν. е! а1., Апа1у!1са1 ВюсйетШту 247:242-246, 1997. В нескольких патентах США описаны ингибиторы, используемые для лечения НСУ-инфекций. Так, например, в патенте США № 6004933, 8ргисе е! а1., описан класс ингибиторов цистеиновых протеаз, ингибирующих НСУ-эндопептидазу 2. В патенте США № 5990276, 2йапд е! а1., описаны синтетические ингибиторы протеазы Ν83 вируса гепатита С. Этот ингибитор представляет собой подпоследовательность субстрата протеазы Ν83 или субстрата кофактора №4А. Использование рестриктирующих ферментов для лечения НСУ описано в патенте США № 5538865, Кеуек е! а1.
- 2 007178
Выделенный из бульона ферментационной культуры 81гер1отусе8 8р., 8с1 68631, фенантренехинон, обладал микромолекулярной активностью против протеазы НСУ в анализе посредством электрофореза в ДСН-ПААГ и авторадиографии. С1и М. с1 а1., Тейайебтои Ьейет8 37:7229-7232, 1996. В другом примере тех же авторов, 8с1 351633, выделенный из грибов РешсШшт дпхеоГийшт. обнаруживал микромолярную активность в сцинтилляционном проксимальном анализе. С1ш М. е1 а1., Вюотдашс апб Меб1С1иа1 СНетМгу Ьейет8 9:1949-1952. Наномолярная активность против фермента протеазы N83 НСУ была достигнута путем конструирования селективных ингибиторов на основе макромолекулярного эглина с. Эглин с, выделенный из пиявок, является сильным ингибитором нескольких сериновых протеаз, таких как протеазы 8. дг18еи8 А и В, α-химотрипсин, химаза и субтилизин. Οηδίιη М.А. е1 а1., В1осйет181гу 36:1598-1607, 1997.
Были также описаны ингибиторы геликазы НСУ. Патент США № 5633358, П1аиа Ο.Ό. е1 а1.; публикация РСТ № XVО 97/36554, О1апа Ο.Ό. е1 а1. Имеется несколько описаний ингибиторов полимеразы НСУ: некоторых нуклеотидных аналогов, глиотаксина и природного продукта, церуленина. Реттал К. е1 а1., 1оитиа1 оГ У1то1оду 73:1649-1654, 1999; Ьойтаии У. е1 а1., У1то1оду 249:108-118, 1998.
Сообщалось, что антисмысловые фосфортиоат-олигодезокси-нуклеотиды, которые комплементарны последовательности, находящейся в 5' некодирующей области НСУ, являются эффективными ингибиторами экспрессии гена НСУ при ΐη уйто-трансляции и в системах клеточных культур с 11СУлюциферазой ПсрС2. АЙ М. е1 а1., НераЮ1оду 22:707-717, 1995. В недавно опубликованной работе было продемонстрировано, что нуклеотиды 326-348, содержащие 3'-конец ΝΕΒ, и нуклеотиды 371-388, локализованные в коровой кодирующей области РНК НСУ, являются эффективными мишенями для опосредованного антисмысловым олигонуклеотидом ингибирования трансляции вируса. А11 М. е1 а1., АтсЫуе8 оГ У1то1оду 142: 589-599, 1997. В патенте США № 6001990, ΧνηΓΗδ е1 а1., описаны олигонуклеотиды, ингибирующие репликацию НСУ. В публикации РСТ № νθ 99/29350 описаны композиции и способы лечения инфекционного гепатита С, предусматривающие введение антисмысловых олигонуклеотидов, которые являются комплементарными НСУ-РНК и гибридизуются с нею. В патенте США № 5922857, Наи е1 а1., описаны нуклеиновые кислоты, соответствующие последовательности области гомологии пестивируса, то есть, боксу 1У, регулирующей трансляцию НСУ. Недавно были также описаны антисмысловые олигонуклеотиды, используемые в качестве терапевтических агентов (Са1бет181 и. е1 а1., 1ошпа1 оГ Се11и1аг Рйу8ю1оду 181:251-257, 1999).
Были также описаны другие соединения, являющиеся ингибиторами 1КЕ8-зависимой трансляции в НСУ. Публикация японского патента ДР-08268890, 1кеба Ν. е1 а1.; публикация японского патента 1Р10101591, Ка1 Υ. е1 а1. Нуклеазо-резистентные рибозимы нацелены на 1КЕ8 и, как недавно сообщалось, действуют как ингибиторы в анализе на образование бляшек химерой НСУ-полиовирус. Масдак Ό.Ι. е1 а1., НераЮ1оду 30 аЬ8(гас( 995, 1999. Использование рибозимов для лечения НСУ также описано в патенте США № 6043077, ВатЬет е1 а1. и в патенте США № 5869253 и, 5610054, Итарет е1 а1.
В других патентах описано использование соединений, стимулирующих иммунную систему, для лечения НСУ-инфекций. Так, например, в патенте США № 6001799, Сйтейеи е1 а1., описан метод лечения гепатита С у не восприимчивых к интерферону пациентов путем введения этим пациентам дозы тимозина или его фрагмента, стимулирующей иммунную систему. В патенте США № 5972347, Ебег е1 а1., и в патенте США № 5969109, Воиа е1 а1., описано лечение НСУ-инфекции с использованием антител.
В патенте США № 6034134, Со1б е1 а1., описаны некоторые агонисты рецепторов ΝνΩΛ, обладающих иммуномодулирующей противомалярийной активностью, направленной против вируса Борна и против гепатита С. Описанные агонисты рецепторов NМ^А, принадлежат к семейству 1-аминоалкилциклогексанов. В патенте США № 6030960, Могп8-№118с11ке е1 а1., описано использование некоторых алкиллипидов для ингибирования продуцирования индуцируемых гепатитом антигенов, включая антигены, продуцируемые вирусом НСУ. В патенте США № 5922757, С1ю)к1ег е1 а1., описано использование витамина Е и других антиоксидантов для лечения заболеваний печени, включая НСУ-инфекции. В патенте США № 5858389, ЕкйетЫ е1 а1., описано использование сквалена для лечения гепатита С. В патенте США № 5849800, 8тйй е1 а1., описано использование амантадина для лечения гепатита С. В патенте США № 5846964, Охек| е1 а1., описано использование желчных кислот для лечения НСУ-инфекций. В патенте США № 5491135, В1оид1 е1 а1., описано использование №(фосфоноацетил)-Ь-аспарагиновой кислоты для лечения инфекций, вызываемых флавивирусами, такими как НСУ.
Другими соединениями, предлагаемыми для лечения НСУ-инфекций, являются растительные экстракты (патент США № 5837257, Т8а1 е1 а1., патент США № 5725859, Отег е1 а1., и патент США № 6056961), пиперидины (патент США № 5830905, Οίηηη е1 а1.), бензолдикарбоксамиды (патент США № 5633388, П1аиа е1 а1.), производные полиадениловых кислот (патент США № 5496546, νηη§ е1 а1.), 2', 3'дидезоксиинозин (патент США № 5026687, Υа^сйоаη е1 а1.) и бензимидазолы (патент США № 5891874, Со1асшо е1 а1).
Если принять во внимание тот факт, что вирус гепатита С вызывает инфекции, достигающие уровня эпидемий во всем мире, и приводит к трагическим последствиям для инфицированных пациентов, то крайняя необходимость в получении новых эффективных фармацевтических средств для лечения гепатита С, не обладающих токсичностью по отношению к хозяину, остается актуальной.
- 3 007178
Поэтому, целью настоящего изобретения является получение соединения, способа и композиции для лечения хозяина, инфицированного вирусом гепатита С.
Краткое описание изобретения
В одном акспекте изобретение относится к применению эффективного против вируса количества производного β-ϋ-нуклеозида структуры
или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе при получении лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита С у хозяина.
В другом аспекте изобретение относится к применению эффективного против вируса количества производного β-ϋ-нуклеозида структуры
или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства необязательно в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе при получении лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита С у хозяина.
В другом аспекте изобретение относится к применению эффективного против вируса количества производного β-ϋ-нуклеозида структуры
или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства необязательно в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе при получении лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита С у хозяина.
В другом аспекте изобретение относится к применению эффективного против вируса количества
или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира при получении лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита С у человека.
В другом аспекте изобретение относится к применению эффективного против вируса количества производного β-ϋ-нуклеозида структуры
- 4 007178
или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира при получении лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита С у человека.
В другом аспекте изобретение относится к применению эффективного против вируса количества производного β-Ό-нуклеозида структуры
или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира при получении лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита С у человека.
В другом аспекте изобретение относится к применению эффективного против вируса количества производного β-Ό-нуклеозида структуры
или его фармацевтически приемлемой соли необязательно в фармацевтически приемлемом носителе при получении лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита С у человека.
В другом аспекте изобретение относится к применению эффективного против вируса количества производного β-Ό-нуклеозида структуры
или его фармацевтически приемлемой соли необязательно в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе при получении лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита С у человека.
В другом аспекте изобретение относится к применению эффективного против вируса количества производного β-Ό-нуклеозида структуры
или его фармацевтически приемлемой соли необязательно в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе при получении лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита С у человека.
В другом аспекте изобретение относится к применению эффективного против вируса количества производного β-Ό-нуклеозида структуры
- 5 007178
или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе, где Вазе представляет пиримидиновое основание;
В1 представляет собой Н; фосфат; стабилизированное фосфатное пролекарство; ацил; С1-10алкил; эфир сульфоновой кислоты и бензил, где фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями; липид; аминокислоту; углевод; пептид; холестерин или другую фармацевтически приемлемую уходящую группу, которая, при введении ΐπ νίνο, способна обеспечивать образование соединения, где В1 представляет собой Н или фосфат; и
В4 представляет собой С1-10алкил, алкинил, -С(О)О(С1-10алкил), -С(О)О(С1-4алкил), -О(ацил), -О(низший ацил), -О(С1-10алкил), -О(С1-4алкил), -О(алкенил), галоген, ЫО2, ΝΗ2, -ЫН(С1-4алкил), -ЫН(ацил), -№(С1-4алкил)2, -№(ацил)2; и
В5 и В6 независимо представляют собой ОВ1, гидрокси, С1-10 алкил, азидо, циано, алкенил, алкинил, Вг-винил, -С(О)О(С1-10алкил), -С(О)О(С1-4алкил), -О(ацил), -О(низший ацил), -О(С1-10алкил), -О(С1-4алкил), -О (алкенил), хлор, бром, йод, NО2, ΝΗ2, -№Н(С1-4алкил), -Ν1 Цацил), -№(С1-4алкил)2, -№(ацил)2;
В7 представляет собой Н, С1-10 алкил, хлор, бром или йод; и
X представляет собой О, 8, 8О2 или СН2, при получении лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита С у хозяина.
В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы
при получении лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита С у хозяина, где пиримидиновое основание выбрано из группы, включающей тимин, цитозин, 5-фторцитозин, 5метилцитозин, 6-азапиримидин, включая 6-азацитозин, 2- и/или 4-меркаптопиримидин, урацил, 5-галогенурацил, С5-алкилпиримидины, С5-бензилпиримидины, С5-галогенпиримидины, С5-винилпиримидин, С5-ацетиленовый пиримидин, С5-ацилпиримидин, С5-гидроксиалкилпурин, С5-амидопиримидин, С5цианопиримидин, С5-нитропиримидин или С5-аминопиримидин, при получении лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита С у хозяина.
В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы
при получении лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита С у хозяина, где В4 представляет собой метил, и В5 и В6 представляют собой гидроксил.
В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы
при получении лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита С у хозяина, где соединение представлено, по существу, в чистом виде.
В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы
- 6 007178
при получении лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита С у хозяина, где соединение по меньшей мере на 90% по массе свободно от β-Ь-изомера.
В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы
при получении лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита С у хозяина, где соединение по меньшей мере на 95% по массе свободно от β-Ь-изомера.
В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы
при получении лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита С у хозяина, где К5 ставляет собой гидрокси.
В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы пред-
при получении лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита С у хозяина, где К6 ставляет собой гидрокси.
В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы пред-
при получении лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита С у хозяина, где К7 ставляет собой Н.
предβ-Ό-нуклеозиды настоящего изобретения могут ингибировать НСУ-полимеразную активность. Нуклеозиды могут быть скринированы на их способность ингибировать НСУ-полимеразную активность ίη νίΐΓΟ в соответствии с методами скрининга, которые более конкретно описаны ниже. Спектр активности может быть легко определен путем оценки указанного соединения в анализах, описанных ниже, или в других подтверждающих анализах.
- 7 007178
В одном из вариантов осуществления изобретения, эффективность анти-НСУ соединения измеряли по концентрации соединения, необходимой для снижения числа вирусных бляшек ίη νΐίτο на 50% (т.е., ЕС50 данного соединения), методами, более конкретно описанными ниже. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения, ЕС50 указанного соединения составляет менее чем 25, 15, 10, 5 или 1 микромоль.
В другом варианте осуществления изобретения, активное соединение может быть введено в комбинации или поочередно с другим анти-НСУ агентом. При комбинированной терапии, эффективную дозу двух или нескольких агентов вводят вместе, а при алтернативной терапии эффективную дозу каждого агента вводят поочередно. Указанные дозы зависят от абсорбции, инактивации и экскреции лекарственного средства, а также от других известных факторов. Следует отметить, что величины доз могут также варьироваться в зависимости от тяжести состояния, которое подвергается лечению. Кроме того, следует отметить, что для любого конкретного индивидуума конкретные схемы приема и введения лекарственного средства должны быть скорректированы в зависимости от времени в соответствии с потребностью индивидуума и в соответствии с назначением врача, осуществляющего введение или наблюдение за введением данных композиций.
Неограничивающими примерами противовирусных агентов, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями, описанными в настоящей заявке, являются (1) интерферон и/или рибавирин (Вайадйа, А.М. с1 а1., Αηη. РйатшасоШет. 34:487-494, 2000; Вегепдиег, М. е1 а1. Αηίίνίτ. Тйег. 3(8ирр1. 3):125-136, 1998);
(2) ингибиторы протеазы N83 на основе субстрата (Αίί^οοά е1 а1. (1998) ΑηΙίνίπι1 рерйбе бепуаиуек, РСТ \νϋ 98/22496, 1998; ΑΐΙ\νοοά е1 а1. (1999), ΑηίΐνπΏΐ Сйетщйу аг1б СйешоШетару 10.259-273, 1999; АЦ\сооб е1 а1. (1999) Р^ера^аί^οη атб ике οί ηιηίηο ас1б бепуайсек ак ηηΐί-νίπι1 адеШк, публикация патента Германии ΌΕ 19914474; Тип§ е1 а1. (1998) ΙηΗίϋίίοτδ οί кетше рго1еа8е8, ратйси1ат1у йераййк С \згик N83 рго1еа5е. РСТ νθ 98/17679), включая альфакетоамиды и гидразиномочевины, и ингибиторы, которые в своем концевом положении имеют электрофил, такой как бороновая кислота или фосфонат. ишак-Впиче! е1 а1. (1999) Нера1111к С шЫЫЮгк рер(1бе а^Едиек, РСТ νθ 99/07734;
(3) несубстратные ингибиторы, такие как производные 2,4,6-тригидрокси-3-нитро-бензамида (8η6ο К. еί а1., (1997) Вюсйетка1 атб Вюрйукюа1 Векеагсй Сοттиη^саί^οηк, 238:643-647; 8η6ο, К. еί а1. (1998) ΑηίίνπΗΐ Сйетщйу аг1б Сйетοίйе^ару, 9:186, 1998), включая ВЭ3-4082 и ΒΌ3-4078, где первое соединение было замещено у амида с цепью из 14 атомов углерода, а второе имеет парафеноксифенильную группу;
(4) тиазолидиновые производные, которые обладают соответствующим ингибирующим действием в анализе, проводимом обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием гибридного белка Ν83/4Α и субстрата N85Α/5Β (8η6ο, К. еί а1. (1996) Αηίίνπηΐ Векеагсй 32:9-18, 1996), а в частности соединение ΒΌ-16250, имеющее конденсированную циннамоильную группу, замещенную длинной алкильной цепью, ΒΌ4-6205 и ΡΌ4-6193;
(5) тиазолидины и бензанилиды, идентифицированные КакшсЫ Ν. еί а1. ί. ЕВ8 йеОегк 421:217-220; Такекййа Ν. еί а1., Α^^ί^Ι Вюсйеш181:гу 247:242-246, 1997;
(6) фенан-тренехинон, обладающий активностью против НСУ-протеазы в анализе с использованием электрофореза в ДСН-ПААГ и авторадиографии и выделенный из бульона ферментационной культуры 81герЮтусек кр. , 8сй 68631 (Сйи М. еί а1., Теί^айеб^οη Ьейетк 37:7229-7232, 1996), и 8сй 351633, выделенный из грибов РешсШшш д^^ксοίи1иит, который обнаруживал активность в сцинтилляционном проксимальном анализе (Сйи М. еί а1., В^т^ашс аг1б Мебюша1 Сйет1к1ту Ьейетк 9:1949-1952);
(7) селективные ингибиторы протеазы N83 на основе макромолекулярного эглина с, выделенного из пиявок (Оакнп МА еί а1., Вюсйетщйу 36:1598-1607, 1997);
(8) ингибиторы геликазы НСУ (01а1та 6.Ό. еί а1. Сοтрοиηб8, сοтрοк^ί^οηк аг1б тебюбк ίοτ 1геа1тегИ οί йераййк С, патент США № 5633358; 01а1та 6.Ό. еί а1., Р1рейбше бетайуек, рйагтасеийса1к сοтрοк^ί^οηк ШелюГ аг1б 1йе1г ике ш 1йе 1геа1тегИ οί йераййк С, РСТ νθ 97/36554);
(9) ингибиторы НСУ-полимеразы, такие как нуклеотидные аналоги, глиотоксин (Ееттай В. еί а1., .^иггий οί Унц^ду 73:1649-1654, 1999) и природный продукт церуленин (Εοΐιιηηηη У. еί а1., У ί га Еду 249:108-118, 1998);
(10) антисмысловые фосфортиоат-олигодезоксинуклеотиды (8-ΘΌΝ), которые комплементарны последовательности, находящейся в 5' некодирующей области ЩСВ) НСУ (Αΐί М. еί а1. , НераЮЕду 22:707717, 1995), или нуклеотиды 326-348, содержащие 3'-конец ΝΟΚ. и нуклеотиды 371-388, локализованные в коровой кодирующей области РНК НСУ (Αΐί М. еί а1., Α^сй^νек οί УнцЕду 142:589-599, 1997, Са1бепк1 и. еί а1., .Еита1 οί Се11и1аг РйукюЕду 181:251-257, 1999);
(11) ингибиторы 1ВЕ8-зависимой трансляции (1кеба Ν. еί а1. Αдеηίк ίοτ 1йе р^еνеηί^οη атб 1геа1теШ οί йераййк С; публикация японского патента 1Р-08268890, Ка1 Υ. еί а1. Р^еνеηί^οη атб 1геа1теШ οί νίΓηΙ б1кеакек, публикация японского патента ТР-10101591);
(12) резистентные к нуклеазе рибозимы (Масдак Ό.Τ еί а1., НераЮЕду 30 аЬк1гас( 995, 1999); и (13) другие смешанные соединения, включая 1-амино-алкилциклогексаны (патент США № 6034134, Οο16 еί а1.), алкиллипиды (патент США № 5922757, С1ю)Еег еί а1.), витамин Е и другие антиоксиданты
- 8 007178 (патент США № 5922757, С1ю]к1сг с1 а1), сквален, амантадин, желчные кислоты (патент США № 584 6964, Охск| с1 а1.), М-(фосфоноацетил)-Ь-аспарагиновая кислота (патент США № 5830905, Ωίαπα с1 а1.), бензолдикарбоксамиды (патент США № 5633388, Οίαηα с1 а1.), производные полиадениловой кислоты (патент США № 5496546, Ааид с1 а1.), 2',3'-дидезоксиинозин (патент США № 5026687, Уатсйоаи с1 а1.) и бензимидазолы (патент США № 5891874, Со1асшо с1 а1).
Краткое описание графическогого материала
На фиг. 1 представлены различные неограничивающие примеры структуры нуклеозидов настоящего изобретения, а также других известных нуклеозидов, МАИ и рибавирина, которые используются в настоящем описании в качестве сравнительных примеров.
На фиг. 2 представлены линейные кривые фармакокинетики (концентрации в плазме) β-Ό-2ΆΗ3рибоС, введенного шести собакоподобным обезьянам, в зависимости от времени введения.
На фиг. 3а и 3Ь представлены линейные кривые фармакокинетики (концентраций в плазме) β-Ό-2' СН3-рибоС, введенного внутривенно (3а) или перорально (3Ь) собакоподобным обезьянам, в зависимости от времени введения.
Подробное описание изобретения
Описанное здесь настоящее изобретение относится к применению соединений для лечения гепатита С у человека или других животных-хозяев, где указанное применение предусматривает введение эффективного для лечения НСУ-инфекций количества β-Ό-нуклеозида, описанного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. Соединения настоящего изобретения обладают либо противовирусной (т.е., анти-НСУ) активностью, либо они подвергаются метаболизму с образованием соединения, обладающего указанной активностью.
I. Активное соединение и его физиологически приемлемые соли и пролекарства.
В одном из вариантов осуществления изобретения, эффективность анти-НСУ соединения определяли путем измерения концентрации соединения, необходимой для 50%-ного снижения числа вирусных бляшек ίη νίΐτο (т.е., ЕС50 данного соединения), методами, более конкретно описанными ниже. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения, ЕС50 указанного соединения составляет менее чем 25, 15 или 10 микромоль, как было измерено в анализе на полимеразную активность, описанном Еегтап К. е1 а1., 1η1 о! У1Г. 73:1649-1654, 1999; ΙδΗίί е1 а1., Нера1о1оду, 29:1227-1235, 1999; ЬоНтапи е1 а1., 1η1. о! Βίο. СНет., 274:10807-10815, 1999; или УатакНйа е1 а1., Ш. о! Βίο СНет., 273:15479-15486, 1998.
Активное соединение может быть введено в виде любой соли или пролекарства, которые, после введения реципиенту, могут прямо или опосредованно превращаться в исходное соединение, либо сами обладают нужной активностью. Неограничивающими примерами таких соединений являются фармацевтически приемлемые соли (иначе называемые физиологически приемлемыми солями) и соединения, которые были алкилированы или ацилированы в 5'-положении, либо у пуринового или пиримидинового основания (типа фармацевтически приемлемого пролекарства). Кроме того, указанные модификации могут влиять на биологическую активность данного соединения, а в некоторых случаях эта активность может быть увеличена по сравнению с исходным соединением. Это может быть легко проанализировано путем получения соли или пролекарства и тестирования их противовирусной активности методами, описанными в настоящей заявке, или другими методами, известными специалистам.
II. Определения.
Используемый здесь термин алкил, если это не оговорено особо, означает насыщенный прямой, разветвленный или циклический первичный, вторичный или третичный углеводород, обычно С1-С10углеводород, а в частности метил этил, пропил, изопропил, циклопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, циклопентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, циклогексил, циклогексилметил, 3метилпентил, 2,2-диметилбутил и 2,3-диметилбутил. Этот термин включает как замещенные, так и незамещенные алкильные группы. Группы, которые могут замещать алкильную группу, выбирают из группы, состоящей из гидроксила, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, сульфоновой кислоты, сульфата, фосфоновой кислоты, фосфата или фосфоната, и могут быть незащищенными или защищенными, если это необходимо, как очевидно каждому специалисту, и как описано, например, в работе Стене е1 а1., Рго1есй\'е Сгоирк ίη Отдашс ЗуШеА. 1оНи Абеу & Ыопк, 8есоЫ Ебйющ 1991, которая вводится в настоящее описание посредством ссылки.
Используемый здесь термин низший алкил, если это не оговорено особо, означает насыщенную, прямую, разветвленную или, если это необходимо, циклическую (например, циклопропильную) С1-С4 алкильную группу, включая как замещенные, так и незамещенные формы. В настоящем описании, если это не оговорено особо, в случае, когда подходящей группой является алкил, то предпочтительным является низший алкил. Аналогичным образом, если подходящей группой является алкил или низший алкил, то предпочтительным является незамещенный алкил или низший алкил.
Термин алкиламино или ариламино означает аминогруппу, которая имеет один или два алкильных или арильных заместителя соответственно.
- 9 007178
Используемый здесь термин защищенный относится, если это не оговорено особо, к группе, которая присоединяется к атомам кислорода, азота или фосфора для предотвращения их последующих реакций или в каких-либо других целях. Специалистам в области органического синтеза известен широкий ряд кислород- и азотзащитных групп.
Используемый здесь термин арил означает, если это не оговорено особо, фенил, бифенил или нафтил, а предпочтительно фенил. Этот термин включает как замещенные, так и незамещенные группы. Арильная группа может быть замещена одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, сульфоновой кислоты, сульфата, фосфоновой кислоты, фосфата или фосфоната, которые могут быть, если это необходимо, незащищенными или защищенными, как очевидно каждому специалисту, и как описано, например, в работе бтесис с1 а1., РгсЛссйус Сгоирк ίη Отдаше §уи1с818, ίοΐιη \УПсу & 8оиз, 8сеоиб Εάίίίοη, 1991.
Термин алкарил или алкиларил означает алкильную группу с арильным заместителем. Термин аралкил или арилалкил означает арильную группу с алкильным заместителем.
Используемый здесь термин галоген означает хлор, бром, йод и фтор.
Термин пуриновое или пиримидиновое основание означает, но не ограничивается ими, аденин, Ы6-алкилпурины, №-ацилпурины (где ацил представляет С(О)(алкил, арил, алкиларил или арилалкил), Ыб-бензилпурин, Ы6-галогенпурин, Ы6-винилпурин, Ы6-ацетиленпурин, Ы6-ацилпурин, М6-гидроксиалкилпурин, М6-тиоалкилпурин, Ы2-алкилпурины, Ы2-алкил-6-тиопурины, тимин, цитозин, 5-фторцитозин, 5метилцитозин, 6-азапиримидин, включая 6-азацитозин, 2-и/или 4-меркаптопиримидин, урацил, 5галогенурацил, включая 5-фторурацил, С5-алкилпиримидины, С5-бензилпиримидины, С5-галогенпиримидины, С5-винилпиримидин, С5-ацетиленпиримидин, С5-ацилпиримидин, С5-гидроксиалкилпурин, С5-амидопиримидин, С5-цианопиримидин, С5-нитропиримидин, С5-аминопиримидин, Ф-алкилпурины, Ы2-алкил-6-тиопурины, 5-азацитидин, 5-азаурацил, тиазолпиримидин, имидазолпиридинил, пирролпиримидинил и пиразолпиримидинил. Пуриновыми основаниями являются, но не ограничиваются ими, гуанин, аденин, гипоксантин, 2,6-диаминопурин и 6-хлорпурин. При необходимости или по желанию, функциональные кислородные и азотные группы на этом основании могут быть защищены. Подходящие защитные группы хорошо известны специалистам, и такими группами являются триметилсилил, диметилгексилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, тритил, алкильные группы и ацильные группы, такие как ацетил, пропионил, метансульфонил и п-толуолсульфонил.
Термин ацил означает эфир карбоновой кислоты, в котором некарбонильная часть сложноэфирной группы выбрана из прямого, разветвленного или циклического алкила или низшего алкила, алкоксиалкила, включая метоксиметил, аралкила, включая бензил, арилоксиалкила, такого как феноксиметил, арила, включая фенил, необязательно замещенный хлором, бромом, фтором, йодом, С1-4алкилом или С1-4 алкокси; эфиры сульфоновой кислоты, такие как алкил- или аралкилсульфонил, включая метансульфонил; эфир моно-, ди- или трифосфорной кислоты, тритил или монометокситритил, замещенный бензил, триалкилсилил (например, диметил-трет-бутилсилил) или дифенилметилсилил. Арильные группы в указанных сложных эфирах могут, но необязательно, содержать фенильную группу. Термин низший ацил относится к ацильной группе, в которой некарбонильной частью является низший алкил.
Используемый здесь термин по существу, не содержащий или по существу, в отсутствии относится к нуклеозидной композиции, которая включает по крайней мере 85-90 мас.%, предпочтительно 9598 мас.% и даже более предпочтительно 99-100 мас.% определенного энантиомера данного нуклеозида. В предпочтительном варианте способов и соединений настоящего изобретения, указанные соединения, по существу, не содержат энантиомеров.
Аналогичным образом, термин выделенный относится к нуклеозидной композиции, которая включает по крайней мере 85-90 мас.%, предпочтительно 95-98 мас.% и даже более предпочтительно 99100 мас.% указанного нуклеозида, где остальное количество композиции составляют другие химические молекулы или энантиомеры.
Используемый здесь термин независимо указывает на то, что данный независимо используемый радикал независимо варьируется для каждого применения. Таким образом, в таком соединении, как Κ.ΧΥΚ, где В независимо представляет углерод или азот, оба В могут представлять углерод, оба В могут представлять азот, или один В может представлять углерод, а другой В может представлять азот.
Используемый здесь термин хозяин относится к одноклеточному или многоклеточному организму, в котором может реплицироваться данный вирус, включая клеточные линии и животных, а предпочтительно человека. Альтернативно, указанный хозяин может содержать часть генома вируса гепатита С, репликация или функция которого может быть изменена под действием соединений настоящего изобретения. В частности, термин хозяин относится к неинфицированным клеткам; клеткам, трансфецированным целым геномом НСУ или его частью, и к животным, в частности к приматам (включая шимпанзе) и к человеку. В большинстве применений настоящего изобретения, хозяином является человек. Однако очевидно, что при некоторых показаниях настоящее изобретение может быть использовано в ветеринарии (для таких животных, как шимпанзе).
Используемый в настоящем описании термин фармацевтически приемлемая соль или пролекарство означает любую фармацевтически приемлемую форму (такую как сложный эфир, эфир фосфорной
- 10 007178 кислоты, соль сложного эфира или родственную группу) нуклеозидного соединения, которая, при ее введении пациенту, превращается в нуклеозидное соединение. Фармацевтически приемлемыми солями являются соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и кислот. Подходящими солями, образованными из большого числа других кислот, применяемых в фармацевтической практике, являются соли щелочных металлов, таких как калий и натрий, и щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний. Термин фармацевтически приемлемое пролекарство означает соединение, которое подвергается метаболизму, например, гидролизуется или окисляется в организме хозяина, с образованием соединения настоящего изобретения. Типичными примерами пролекарств являются соединения, которые имеют биологически лабильные защитные группы на функциональной части активного соединения. Пролекарствами являются соединения, которые могут быть окислены, восстановлены, аминированы, дезаминированы, гидроксилированы, дегидроксилированы, гидролизованы, дегидролизованы, алкилированы, дезалкилированы, ацилированы, деацилированы, фосфорилированы и дефосфорилированы с образованием активного соединения. Соединения настоящего изобретения обладают противовирусной активностью, направленной против НСУ, либо подвергаются метаболизму с образованием соединения, обладающего такой активностью.
III. Композиции, включающие соль нуклеотидов или их пролекарство
В случаях, когда соединения являются достаточно основными или кислотными для образования стабильных нетоксических солей кислот или оснований, может оказаться необходимым введение указанного соединения в виде фармацевтически приемлемой соли. Примерами фармацевтически приемлемых солей являются кислотно-аддитивные соли, образованные органическими кислотами, образующими физиологически приемлемый анион, например тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, α-кетоглутарат и α-глицерофосфат. Могут быть также образованы подходящие соли неорганических кислот, включая сульфат, нитрат, бикарбонат и карбонат.
Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в соответствии со стандартными процедурами, хорошо известными специалистам, например, посредством взаимодействия достаточно основного соединения, такого как амин, с подходящей кислотой, с образованием физиологически приемлемого аниона. Могут быть также получены соли карбоновых кислот и щелочных металлов (например, натрия, калия или лития) или щелочно-земельных металлов (например, кальция).
Для повышения активности, биологической доступности, стабильности или улучшения каких-либо других свойств указанного нуклеозида, все описанные здесь нуклеозиды могут быть введены в качестве нуклеотидного пролекарства. Хорошо известен ряд лигандов нуклеотидного пролекарства. Вообще говоря, алкилирование, ацилирование или другая липофильная модификация моно-, ди- или трифосфата нуклеозида может повышать стабильность нуклеотида. Примерами групп-заместителей, которые могут замещать водород на фосфатной части, являются алкил, арил, стероиды, углеводы, включая сахара, 1,2диацилглицерин и спирты. Многие из этих групп описаны в работе К. 1опек & N. ВщсНоГЬетдет, ΑηΙίνίταΙ КекеагсН, 27 (1995) 1-17. Для достижения нужного эффекта, многие из них могут быть использованы в комбинации с описанными нуклеозидами.
Активный нуклеозид может также представлять собой 5'-фосфоэфирный липид или 5'-эфирный липид, описанные в нижеследующих работах, которые вводятся в настоящее описание посредством ссылки: Кисета, Б.8., N. 1уег, Е. Ьеаке, Α. КаЬеп, Мобек! Е.К, П.Ь.У., и С. Р1ап1абокР 1990. Nονе1 тетЬгапеш!егас!ще еНег Ιίρίά апа1одк На! 1пН1Ь11 шГесйоик Н1У-1 ргобисйоп апб шбисе беГес!Ке \згик Готтайоп. ΑΙΌ8 Кек. Нит. Ке!го У1гикек. 6:491-501; Р1ап1аНо81, С, I. Магаксо С.1, 8.Ь. Мотк-Иа!ксНке, К.Ь. Меуег, Р. Ситик, ТК 8иг1ек, К.8. 1кНац, Ь.8. Кисета, N. 1уег, С.А. Уа11еп, 8. Р1ап!абок1, апб ЕЛ. Мобек!. 1991. 8уп!Нек1к апб еνаПиайоη оГ ηоνе1 е!Нег Ιίρίά пис1еок1бе сопщда!ек Гог апй-Н1У ас1АИу. I. Меб. СНет. 34:1408.1414; Нок!е11ег, К.У., Ό.Ό. КтсНтап, Ό.Α. Сагкоп, Ь.М. 8!иНтй1ег, С.М. Т. νаη У1_|к, и Н. νаη беп ВоксН. 1992. Сгеа!1у епНапсеб тЫЫйоп оГ Нишам пптипобеПс1епсу \згик !уре 1 терйсайоп ίη СЕМ апб НТ4-6С се11к Ьу 3'-беоху!Нут1бше б|рНокрНа1е б1тупк!оу1д1усего1, а 1ίρίά ргобгид оГ 3,беохуФуиибте. Апйт1стоЬ. Адеп!к СНето!Нег. 36:2025.2029; Ноке!1ег, К.У., Ь.М. 8!иНтй1ет, Н.В. Ьепйпд, Н. νаη беп ВоксН, апб Ό.Ό. КтсНтап, 1990. 8уп(Нек1к апб аηй^е!^оν^^аП ас1АИу оГ рНокрНо 1ίρίά апа1одк оГ а/|бо1Нуиибте апб о!йет ап!Мта1 пис1еок1бек. I. Вю1. СНет. 265:61127.
Неограничивающими примерами патентов США, где описаны подходящие липофильные заместители, которые могут быть введены в нуклеозид предпочтительно в 5'-ОН-положении нуклеозидного или липофильного препаратов, являются патенты США № 5149794 (8ец.22, 1992, Уа1тш е! а1.); № 5194654 (Маг.16, 1993, Нок!е!1ег е! а1.), 5223263 (1ипе 29, 1993, Нок!еЙет е! а1.); 5256641 (Ос!. 26, 1993, УаМп е! а1.); 5411947 (Мау 2, 1995, Нок!еЙет е! а1.); 5463092 (Ос!. 31, 1995, Нок!еЙет е! а1.); 5543389 (Аид. 6, 1996, Уа1тш е! а1.); 5543390 (Аид. 6, 1996, УаМп е! а1.); 5543391 (Аид. 6, 1996, УаМп е! а1.); и 5554728 (8е₽. 10, 1996; Вакаνа е! а1), каждый из которых вводится в настоящее описание посредством ссылки. Иностранными патентными заявками, где описаны липофильные заместители, которые могут быть присоединены к нуклеозидам настоящего изобретения, или липофильные препараты, являются УО 89/02733, УО 90/00555, УО 91/16920, УО 91/18914, УО 93/00910, УО 94/26273, УО 96/15132, ЕР 0350287, ЕР 93917054.4 и УО 91/19271.
- 11 007178
IV. Комбинированная и альтернативная терапия.
Следует отметить, что длительное лечение противовирусным агентом может приводить к появлению резистентности вариантов НСУ к лекарственному средству. Резистентность к лекарственному средству наиболее часто возникает в результате мутации в гене, кодирующем фермент, используемый при репликации вируса. Действие лекарственного средства против НСV-инфекции может быть продлено, усилено или восстановлено путем введения соединения в комбинации или поочередно со вторым, а вероятно, и с третьим противовирусным соединением, которое индуцирует другую мутацию, вызываемую главным лекарственным средством. Альтернативно, фармакокинетика, биораспределение или другие параметры лекарственного средства могут быть изменены путем применения такой комбинированной или альтернативной терапии. В основном, комбинированная терапия является предпочтительной по сравнению с альтернативной терапией, поскольку она индуцирует множественные одновременные стрессовые воздействия на вирус.
Неограничивающими примерами противовирусных агентов, которые могут быть использованы в комбинации с описанными здесь соединениями, являются:
(1) интерферон и/или рибавирин (Вайадйа, А.М. е! а1., Апп. Рйагтасо!йег. 34:487-494, 2000; Вегепдиег, М. е! а1. Αηΐίνίτ. Т1ег. 3(8ирр1. 3):125-136, 1998);
(2) ингибиторы протеазы N83 на основе субстрата (Ай^оой е! а1. (1998) Ап!Мга1 рерййе йегАайтек, РСТ АО 98/22496, 1998; Ай^оой е! а1. (1999), АпЧтйа1 СНешМгу апй Сйето!йегару 10.259-273, 1999; Ай^оой е! а1. (1999) Ргерагайоп апй ике оГ атшо ас1й йегйаШ'ек ак апц-тйа1 адеп!к, публикация патента Германии ΌΕ 19914474; Типд е! а1. (1998) 1пЫЬйогк оГ кегше рго!еакек, рагОсЫайу йераййк С νίιυκ N53 ргойаке. РСТ АО 98/17679), включая альфакетоамиды и гидразиномочевины, и ингибиторы, которые в своем концевом положении имеют электрофил, такой как бороновая кислота или фосфонат. ЬНпак-Вгипе! е! а1. (1999) Нераййк С шЫЬйогк рерййе апа1одиек, РСТ АО 99/07734;
(3) несубстратные ингибиторы, такие как производные 2,4,6-тригидрокси-3-нитробензамида (8ийо К. е! а1., (1997) Вюсйеш1са1 апй Вюрйук1са1 КекеагсН Сотшишсайопк, 238:643-647; 8ийо К. е! а1. (1998) АпЦтйа1 СйешШгу апй Сйето!йегару, 9:186, 1998), включая КЭ3-4082 и КЭ3-4078, где первое соединение замещено у амида с цепью из 14 атомов углерода, а второе имеет парафеноксифенильную группу;
(4) тиазолидиновые производные, которые обнаруживали соответствующее ингибирующее действие в анализе, проводимом посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием гибридного белка Л83/4А и субстрата Л85А/5В (8ийо, К. е! а1. (1996) АпЦтйа1 КекеагсН 32:9-18, 1996), а в частности соединение КЭ-1-6250, имеющее конденсированную циннамоильную группу, замещенную длинной алкильной цепью, КЭ4-6205 и КЭ4-6193;
(5) тиазолидины и бензанилиды, идентифицированные КакшсЫ N. е! а1. I. ЕВ8 Ьейегк 421:217-220; Такекййа N. е! а1., Апа1уйса1 ВюсНетМгу 247:242-246, 1997;
(6) фенан-тренехинон, обладающий активностью против протеазы НСV в анализе с использованием электрофореза в ДСН-ПААГ и авторадиографии и выделенный из бульона ферментационной культуры 8йер!отусек кр. , 8с1 68631 (С1ш М. е! а1., Тейайейгоп Ьейегк 37:7229-7232, 1996), и 8с1 351633, выделенный из грибов РешсШшт дпксоГи1иит, который обнаруживал активность в сцинтилляционном проксимальном анализе (Сйи М. е! а1. , Вюогдашс апй Мей1сша1 Сйетшйу Ьейегк 9:1949-1952);
(7) селективные ингибиторы протеазы N83 на основе макромолекулярного элгина с, выделенного из пиявок ^аыт М.А. е! а1., ВюсНетМгу 36:1598-1607, 1997);
(8) ингибиторы геликазы НСЬ (О1апа Ο.Ό. е! а1. Сотроипйк, сотрокйюпк апй тейюйк Гог йеа!теп! оГ НераООк С, патент США № 5633358; Э1апа Ο.Ό. е! а1., Р1репйте йеггта!гтек, рйагтасеи!1са1к сотрокйюпк ШегеоГ апй (Ней ике ш Не !геа!теп! оГ йераййк С, РСТ АО 97/36554);
(9) ингибиторы НСV-πолимеразы, такие как нуклеотидные аналоги, глиотоксин (Геггап К. е! а1., 1оигпа1 оГ ^го1оду 73:1649-1654, 1999) и природный продукт церуленин (Ьойшапп V. е! а1., V^^о1оду 249:108-118, 1998);
(10) антисмысловые фосфортиоат-олигодезоксинуклеотиды (8-ОЭ^, которые комплементарны последовательности, находящейся в 5' некодирующей области (ЛСК) НСV (А1! М. е! а1., Нера!о1оду 22:707717, 1995), или нуклеотиды 326-348, содержащие 3'-конец ЛСК и нуклеотиды 371-388, локализованные в коровой кодирующей области РНК ΗΟν (А1! М. е! а1., Агсйгтек оГ V^^о1оду 142:589-599, 1997, Са1йепк1 и. е! а1., 1оигпа1 оГ Се11и1аг Рйукю1оду 181:251-257, 1999);
(11) ингибиторы 1КЕ8-зависимой трансляции (1кейа N. е! а1. Адеп!к Гог !1е р^еνеηйоη апй !геа!теп! оГ йераййк С; публикация японского патента 1Р-08268890, Ка1 Υ. е! а1. Р^еνеη!^оη апй йеа!теп! оГ тйа1 й1кеакек, публикация японского патента ЙР-10101591);
(12) резистентные к нуклеазе рибозимы (Масдак Ό.Ι. е! а1., Нера!о1оду 30 аЬк!гас! 995, 1999); и (13) другие смешанные соединения, включая 1-амино-алкилциклогексанзы (патент США № 6034134, Оо1й е! а1.), алкиллипиды (патент США № 5922757, С1ю)к1ег е! а1.), витамин Е и другие антиоксиданты (патент США № 5922757, С1ю)к1ег е! а1), сквален, амантадин, желчные кислоты (патент США № 5846964, Охек| е! а1.), Л-(фосфоноацетил)-Ь-аспарагиновая кислота (патент США № 5830905, Э1апа е! а1.), бензолдикарбоксамиды (патент США № 5633388, Э|апа е! а1.), производные полиадениловых кислот
- 12 007178 (патент США № 5496546, \Уап§ с1 а1.), 2',3'-дидезоксиинозин (патент США № 5026687, Уагейоаи с1 а1.) и бензимидазолы (патент США № 5891874, Со1аето с1 а1).
V. Фармацевтические композиции.
Хозяева, включая человека, инфицированные ΗΟν или его генным фрагментом, могут быть подвергнуты лечению путем введения пациенту эффективного количества активного соединения или его фармацевтически приемлемого пролекарства или соли в присутствии фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя. Активные материалы могут быть введены любым подходящим способом, например перорально, парентерально, внутривенно, внутрикожно, подкожно или местно в виде жидкой или твердой формы.
Предпочтительная доза соединения против ΗСV составляет в пределах примерно от 1 до 50 мг/кг, предпочтительно 1-20 мг/кг массы тела в день, а обычно от 0,1 до около 100 мг/кг массы тела реципиента в день. Диапазон эффективных доз фармацевтически приемлемых солей и пролекарств может быть вычислен исходя из массы исходного нуклеозида, необходимого для доставки. Если соль или пролекарство сами обладают нужной активностью, то эффективная доза может быть определена как описано выше по массе соли или пролекарства, или другими способами, известными специалистам.
Данное соединение обычно вводят в виде подходящей разовой лекарственной формы, включая, но не ограничиваясь ею, форму, содержащую 7-3000 мг, предпочтительно 70-1400 мг активного ингредиента на одну разовую лекарственную форму. Подходящая пероральная доза обычно составляет 50-1000 мг.
В идеальном случае, активный ингредиент должен быть введен так, чтобы максимальная концентрация активного соединения в плазме составляла примерно 0,2-70 мкМ, а предпочтительно примерно 1,0-10 мкМ. Это может быть достигнуто, например, путем внутривенной инъекции 0,1-5% раствора активного ингредиента, необязательно в физиологическом растворе, или путем введения болюса, содержащего активный ингредиент.
Концентрация активного соединения в лекарственной композиции зависит от абсорбции, инактивации и скорости экскреции лекарственного средства, а также от других известных факторов. Следует отметить, что величины доз могут также варьироваться в зависимости от тяжести состояния, на которое направлено лечение. Кроме того, следует отметить, что для любого отдельного индивидуума, конкретные схемы введения лекарственного средства должны быть скорректированы в зависимости от времени, в соответствии с потребностью индивидуума и назначением врача, осуществляющего введение или наблюдение за введением данных композиций, и интервалы концентраций, указанные выше, приводятся лишь в целях иллюстрации и не ограничивают объема или практического применения заявленной композиции. Активный ингредиент может быть введен один раз или несколько раз в виде более мелких дробных доз, вводимых через разные интервалы времени.
Предпочтительным способом введения активного соединения является пероральное введение. Пероральные композиции обычно включают инертный разбавитель или пищевой носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. Для перорального терапевтического введения, активное соединение может быть введено вместе с наполнителем и использовано в форме таблеток, пастилок или капсул. Фармацевтически совместимые связывающие агенты и/или адъюванты могут быть включены как часть композиции.
Указанные таблетки, драже, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать любой из нижеследующих ингредиентов или соединения аналогичной природы: связующие вещества, такие как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; наполнитель, такой как крахмал или лактоза; дезинтегрирующий агент, такой как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; замасливатель, такой как стеарат магния или стероты; агент, увеличивающий скольжение, такой как коллоидальный диоксид кремния; подслащивающий агент, такой как сахароза или сахарин; или ароматизирующий агент, такой как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновая отдушка. Если разовая лекарственная форма представляет собой капсулу, то она, помимо ингредиентов вышеуказанного типа, может содержать жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того, разовые лекарственные формы могут содержать другие различные ингредиенты, которые модифицируют физическую форму разовой лекарственной формы, например покрытия сахаром, шеллаком или другими энтеросолюбильными веществами.
Указанное соединение может быть введено как компонент эликсира, суспензии, сиропа, облатки, жевательной резинки или т. п. Сироп, помимо активных соединений, может содержать сахарозу в качестве подсластителя и некоторые консерванты, красители и подкрашивающие вещества и отдушки.
Соединение или его фармацевтически приемлемые пролекарство или соли могут быть также смешаны с другими активными веществами, которые не влияют на желаемый эффект, или с веществами, которые дополняют желаемый эффект, такими как антибиотики, противогрибковые средства, противовоспалительные средства или другие противовирусные средства, включая другие нуклеозидные соединения. Растворы или суспензии, используемые для парентерального, внутрикожного, подкожного или местного введения, могут включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, физиологический раствор, жирные масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатообра
- 13 007178 зующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для корректировки тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Препарат для парентерального введения может быть заключен в ампулы, в одноразовые шприцы или во флаконы для многократных доз, изготовленные из стекла или пластика.
При внутривенном введении, предпочтительными носителями являются физиологический раствор или забуференный фосфатом физиологический раствор (РВ8).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, активные соединения смешивают вместе с носителями, которые защищают указанное соединение от быстрого выведения из организма, например, приготавливают в виде препарата с регулируемым высвобождением, включая имплантаты и микроинкапсулированные системы доставки. При этом, могут быть использованы биологически разлагаемые и биологически совместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полимолочная кислота. Методы получения указанных композиций известны каждому специалисту. Указанные материалы могут быть также закуплены у Αίζα Согрогайои.
В качестве фармацевтически приемлемых носителей также предпочтительными являются липосомные суспензии (включая липосомы, нацеленные на инфицированные клетки с помощью моноклональных антител против вирусных антигенов). Они могут быть получены методами, известными специалистам, например, как описано в патенте США № 4522811 (который во всей своей полноте вводятся в настоящее описание посредством ссылки). Так, например, липосомные композиции могут быть получены путем растворения соответствующего липида(ов) (такого как стеароилфосфатидилэтаноламин, стеароилфосфатидилхолин, арахадоилфосфатидилхолин и холестерин) в неорганическом растворителе, который затем выпаривают, после чего на поверхности контейнера остается тонкая пленка осушенного липида. Затем в этот контейнер вводят водный раствор активного соединения или его монофосфатное, дифосфатное и/или трифосфатное производное. После этого контейнер встряхивают вручную для удаления со стенок контейнера липидного материала и диспергирования липидных агрегатов, в результате чего получают липосомную суспензию.
VI. Способ получения активных соединений.
Нуклеозиды настоящего изобретения могут быть синтезированы любым способом, известным специалистам. В частности, синтез нуклеозидов настоящего изобретения может быть достигнут путем алкилирования соответствующим образом модифицированного сахара с последующим гликозилированием, или путем гликозилирования с последующим алкилированием нуклеозида. Нижеследующие неограничивающие варианты иллюстрируют некоторые общие способы получения нуклеозидов настоящего изобретения.
А. Общий синтез 1'-С-разветвленных нуклеозидов.
1'-С-разветвленные рибонуклеозиды следующей структуры:
ОСНОВАНИЕ
где основание представляет пуриновое или пиримидиновое основание, определенное выше;
В7 и К9 независимо представляют водород, ОВ2, гидрокси, алкил (включая низший алкил), азидо, циано, алкенил, алкинил, Вг-винил, -С(О)О(алкил), -С(О)О(низший алкил), -О(ацил), -О(низший ацил), -О(алкил), -О(низший алкил), -О(алкенил), хлор, бром, йод, ΝΟ2, ΝΗ2, -НН(низший алкил), -НН(ацил), -Ν( низший алкил)2, -^ацил)2;
В8 и В10 независимо представляют Н, алкил (включая низший алкил), хлор, бром или йод;
97 108 9 8 10 альтернативно, В и В, В и В , В и В или Ви В , взятые вместе, могут образовывать π-связь;
В1 и В2 независимо представляют Н, фосфат (включая монофосфат, дифосфат, трифосфат или стабилизированное фосфатное пролекарство); ацил (включая низший ацил); алкил (включая низший алкил); эфир сульфоновой кислоты, включая алкил- или арилалкилсульфонил (включая метансульфонил и бензил), где фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, описанными выше при определении арила; липид, включая фосфолипид; аминокислоту; углевод; пептид; холестерин или другую фармацевтически приемлемую уходящую группу, которая при введении ίη νίνο способна обеспечивать образование соединения, где В1 или В2 независимо представляют Н или фосфат;
В6 представляет алкил, хлор-, бром-, фтор- или йодалкил (т.е., СР3), алкенил или алкинил (т.е., аллил) и
X представляет О, 8, 8О2 или СН2, могут быть получены одним из нижеследующих общих методов.
1) Модификация лактона.
- 14 007178
Ключевым исходным материалом, используемым в данном способе, является соответствующим образом замещенный лактон. Этот лактон может быть закуплен, либо он может быть получен любым известным методом, включая стандартные методы эпимеризации, замещения и циклизации. Указанный лактон может быть, но необязательно, защищен подходящей защитной группой, предпочтительно ацильной или силильной группой, методами, хорошо известными специалистам и описанными в работе Огеепе е! а1., Рго!есйуе Огоирз ίη Огдатс 8уп!ез1з, 1о11п ^йеу & 8опз, 8есопд Εάίΐίοη, 1991. Затем, защищенный лактон может быть подвергнут реакции взаимодействия с подходящим агентом сочетания, таким как металлорганический С-нуклеофил, такой как реактив Гриньяра, литийорганическое соединение, литийдиалкилмедь или К6 -81Ме3 в ТБЛР в соответствующем апротонном растворителе при подходящей температуре, с получением 1'-алкилированного сахара.
Необязательно активированный сахар может быть затем подвергнут реакции взаимодействия с основанием методами, хорошо известными специалистам, и описанными в работе Тотепзепд, Сйет1з!гу о£ Хис1еоз1дез апд Хис1еойдез, Р1епит Ргезз, 1994. Так, например, ацилированный сахар может быть подвергнут реакции взаимодействия с силилированным основанием в присутствии кислоты Льюиса, такой как, тетрахлорид олова, тетрахлорид титана или триметилсилилтрифлат в соответствующем растворителе при подходящей температуре.
Затем, указанный нуклеозид может быть подвергнут реакции снятия защиты методами, хорошо известными специалистам и описанными в работе Огеепе е! а1., Рго!есйуе Огоирз т Огдатс 8уп!ез1з, 1о11п \УПеу & 8опз, 8есопд Едйюп, 1991.
В конкретном варианте осуществления изобретения, предпочтительным является 1'-С-разветвленный рибонуклеозид. Синтез рибонуклеозида описан в схеме 1. Альтернативно, предпочтительным является дезоксирибонуклеозид. Для получения этих нуклеозидов, имеющийся рибонуклеозид может быть, но необязательно, защищен методами, хорошо известными специалистам и описанными в работе Огеепе е! а1., Рго!есйуе Огоирз т Огдатс 8уп1ез1з, 1о11п \УПеу & 8опз, 8есопд Едйюп, 1991, после чего группа 2'-ОН может быть восстановлена с использованием подходящего восстановителя. 2'-гидроксил может быть, но необязательно, активирован для облегчения реакции восстановления, то есть реакции восстановления Бартона.
Схема 1
2. Альтернативный метод получения 1'-С-разветвленных нуклеозидов.
Ключевым исходным материалом, используемым в данном способе, является соответствующим образом замещенная гексоза. Эта гексоза может быть закуплена, либо она может быть получена любым известным методом, включая стандартный метод эпимеризации, такой как щелочная обработка, замещение и реакция сочетания. Указанная гексоза может быть селективно защищена с получением соответствующей гексафуранозы, как описано в работе Тотепзепд, Сйет1з!гу о£ Хис1еоз1дез апд Хис1еойдез, Р1епит Ргезз, 1994.
1'-Гидрокси может быть, но необязательно, активирован с присоединением подходящей уходящей группы, такой как ацильная группа, или хлор, бром, фтор, йод посредством ацилирования или галогенирования соответственно. Указанный необязательно активированный сахар может быть затем подвергнут реакции взаимодействия с основанием методами, хорошо известными специалистам и описанными в
- 15 007178 работе Тотепзепй, Сйет181гу о£ Νιιοίοοδίάοδ апй Νιιοίοοίίάοδ. Р1епит Ргезз, 1994. Так, например, ацилированный сахар может быть подвергнут реакции взаимодействия с силилированным основанием в присутствии кислоты Льюиса, такой как тетрахлорид олова, тетрахлорид титана или триметилсилилтрифлат в соответствующем растворителе при подходящей температуре. Альтернативно, галогенированный сахар может быть подвергнут реакции взаимодействия с силилированным основанием в присутствии триметилсилилтрифлата.
1'-СН1-ОН, если он защищен, может быть подвергнут реакции селективного снятия защиты методами, хорошо известными специалистам. Полученный первичный гидроксил может быть функционализирован с получением различных С-разветвленных нуклеозидов. Так, например, первичный гидроксил может быть восстановлен до метила с использованием подходящего восстановителя. Альтернативно, гидроксил может быть активирован для облегчения реакции восстановления, то есть восстановления Бартона. В альтернативном варианте осуществления изобретения, первичный гидроксил может быть окислен до альдегида, а затем подвергнут реакции взаимодействия с С-нуклеофилом, таким как реактив Гриньяра, литийорганическим соединением, литий-диалкилмедью или Кб-81Ме3 в ТВАР с соответствующим апротонным растворителем при подходящей температуре.
В конкретном варианте осуществления изобретения предпочтительным является 1'-С-разветвленный рибонуклеозид. Синтез рибонуклеозида описан в схеме 2. Альтернативно, предпочтительным является дезоксирибонуклеозид. Для получения этих нуклеозидов, имеющийся рибонуклеозид может быть, но необязательно, защищен методами, хорошо известными специалистам и описанными в работе Огеепе е! а1., Рго1есйуе Сгоирз ίη Огдатс 8уп4ез18, ΙοΙιπ А'Иеу & 8опз, 8есопй Εάίΐίοη, 1991, после чего группа 2'ОН может быть восстановлена с использованием подходящего восстановителя. 2'-Гидроксил может быть, но необязательно, активирован для облегчения реакции восстановления, то есть реакции восстановления Бартона.
Схема 2 п , щелочная обработка „
Б-фруктоза------------------► ϋ-псикоза защита
2) Гликозилирование нуклеооснования
1) Галогенирование
1) восстановление
Бартона______
СН3 2) снятие защиты
селективное снятие защиты
Кроме того, Ь-энантиомеры, соответствующие соединению настоящего изобретения, могут быть получены теми же самыми общими методами (1 или 2), описанными ниже, с использованием соответствующего Б-сахара или нуклеозидного Б-энантиомера в качестве исходного материала.
В. Общий синтез 2'-С-разветвленных нуклеозидов
2'-С-разветвленные рибонуклеозиды следующей структуры:
где основание представляет пуриновое или пиримидиновое основание, определенное выше;
К7 и К9 независимо представляют водород, ОК2, гидрокси, алкил (включая низший алкил), азидо, циано, алкенил, алкинил, Вг-винил, -С(О)О(алкил), -С(О)О(низший алкил), -О(ацил), -О(низший ацил), -О(алкил), -О(низший алкил), -О(алкенил), хлор, бром, йод, ΝΟ2, ΝΗ2, АН(низший алкил), -ХН(ацил), ^(низший алкил)2, -Ν (ацил)2,
К10 представляет Н, алкил (включая низший алкил), хлор, бром или йод;
альтернативно, К7 и К9 или К7 и К10, взятые вместе, могут образовывать π-связь;
К1 и К2 независимо представляют Н, фосфат (включая монофосфат, дифосфат, трифосфат или стабилизированное фосфатное пролекарство); ацил (включая низший ацил); алкил (включая низший алкил); эфир сульфоновой кислоты, включая алкил- или арилалкилсульфонил (включая метансульфонил и бензил), где фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, описанными выше при определении арила; липид, включая фосфолипид; аминокислоту; углевод; пептид; холестерин или другую фармацевтически приемлемую уходящую группу, которая при введении т у1уо способна обеспечивать образование соединения, где К1 или К2 независимо представляют Н или фосфат;
- 1б 007178
К представляет алкил, хлор-, бром-, фтор- или иодалкил (т.е., СР3) , алкенил или алкинил (т.е., аллил) и
X6 представляет О, 8, 8О2 или СН2, могут быть получены одним из нижеследующих общих методов.
1. Гликозилирование нуклеооснования с использованием соответствующим образом модифициро ванного сахара.
Ключевым исходным материалом, используемым в данном способе, является сахар, имеющий группы 2'-ОН и 2'-Н и соответствующим образом замещенный подходящей уходящей группой (БС), например ацильной группой или хлором, бромом, фтором или йодом. Этот сахар может быть закуплен, либо он может быть получен любыми известными методами, включая стандартный метод эпимеризации, замещения, окисления и восстановления. Замещенный сахар может быть затем окислен соответствующим окислителем в совместимом растворителе при подходящей температуре с получением 2'модифицированного сахара. Возможными окислителями являются реактив Джонса (смесь хромовой кислоты и серной кислоты), реактив Коллинза (оксид Сг(У1)-дипиридина), реактив Корри (хлорхромат пиридиния), дихромат пиридиния, дихромат кислоты, перманганат калия, МпО2, тетроксид рутения, межфазные катализаторы, такие как хромовая кислота или перманганат, присоединенный к полимеру, С12пиридин, молибдат Н2О2-аммония, ЖВгО2-СЛХ, №ОС1 в НОАс, хромит меди, оксид меди, никелевый катализатор Ренея, ацетат палладия, реактив Мейервейна-Понндорфа-Верлея (трет-бутоксид алюминия с другим кетоном) и Ν-бромсукцинимид.
Затем, в результате реакции взаимодействия металлоорганического С-нуклеофила, такого как реактив Гриньяра, литийорганическое соединение, литий-диалкилмедь или К6-81Ме3 в ТВАР с кетоном в соответствующем апротонном растворителе при подходящей температуре, получают 2' -алкилированный сахар. Этот алкилированный сахар может быть, но необязательно, защищен подходящей защитной группой, предпочтительно, ацильной или силильной группой, методами, хорошо известными специалистам и описанными в работе Сгеепе е1 а1., Рго1ес11уе Сгоирз ΐη Огдашс 8уп1ез1з, 1оЬп ^11еу & 8опз, 8есопб ЕбШоп, 1991.
Необязательно защищенный сахар может быть затем подвергнут реакции взаимодействия с основанием методами, хорошо известными специалистам, и описанными в работе То^пзепб, СКепыз1гу о£ Шс1еоз1без апб ШЛеоВбез, Р1епит Ргезз, 1994. Так, например, ацилированный сахар может быть подвергнут реакции взаимодействия с силилированным основанием в присутствии кислоты Льюиса, такой как тетрахлорид олова, тетрахлорид титана или триметилсилилтрифлат в соответствующем растворителе при подходящей температуре. Альтернативно, галогенированный сахар может быть подвергнут реакции взаимодействия с силилированным основанием в присутствии триметилсилилтрифлата.
Затем, указанный нуклеозид может быть подвергнут реакции снятия защиты методами, хорошо известными специалистам и описанными в работе Сгеепе е1 а1., Рго1ес11уе Сгоирз ш Огдашс 8уп1ез1з, 1оЬп Хбеу & 8опз, 8есопб ЕбШоп, 1991.
В конкретном варианте осуществления изобретения, предпочтительным является 2'-С-разветвленный рибонуклеозид. Синтез рибонуклеозида описан в схеме 3. Альтернативно, предпочтительным является дезоксирибонуклеозид. Для получения этих нуклеозидов, имеющийся рибонуклеозид может быть, но необязательно, защищен методами, хорошо известными специалистам и описанными в работе Сгеепе е1 а1., Рго1ес11уе Сгоирз ш Огдатс 8уп1ез1з, 1оЬп Хбеу & 8опз, 8есопб ЕбШоп, 1991, после чего группа 2'-ОН может быть восстановлена с использованием подходящего восстановителя. 2'-Гидроксил может быть, но необязательно, активирован для облегчения реакции восстановления, то есть реакции восстановления Бартона.
Схема 3
ОСНОВАНИЕ защиты
2) необязательное восстановление
1)необязательная защита
] необязательное ; снятие защиты ί
ОСНОВАНИЕ
ОН
- 17 007178
2. Модификация предварительно полученного нуклеозида.
Ключевым исходным материалом, используемым в данном способе, является соответствующим образом замещенный нуклеозид с группами 2'-ОН и 2'-Н. Этот нуклеозид может быть закуплен, либо он может быть получен любыми известными методами, включая стандартные методы проведения реакций сочетания. Этот нуклеозид может быть, но необязательно, защищен подходящими защитными группами, предпочтительно ацильной или силильной группами, методами, хорошо известными специалистам и описанными в работе Огеепе е1 а1., Рго1ес1туе Огоирз т Огдатс 8уп1ез1з, .1о11п Айеу & 8опз, 8есопй Εάϊΐίοη, 1991.
Соответствующим образом защищенный нуклеозид может быть затем окислен соответствующим окислителем в совместимом растворителе при подходящей температуре с получением 2'-модифицированного сахара. Возможными окислителями являются реактив Джонса (смесь хромовой кислоты и серной кислоты), реактив Коллинза (оксид Сг(У1)-дипиридина), реактив Корри (хлорхромат пиридиния), дихромат пиридиния, дихромат кислоты, перманганат калия, МпО2, тетроксид рутения, межфазные катализаторы, такие как хромовая кислота или перманганат, присоединенный к полимеру, С12-пиридин, молибдат Н2О2-аммония, ХаВгО2-СЛ\, ХаОС1 в НОАс, хромит меди, оксид меди, никелевый катализатор Ренея, ацетат палладия, реактив Мейервейна-Понндорфа-Верлея (трет-бутоксид алюминия с другим кетоном) и Ν-бромсукцинимид.
Затем, указанный нуклеозид может быть подвергнут реакции снятия защиты методами, хорошо известными специалистам и описанными в работе Огеепе е1 а1., Рго1ес11\'е Огоирз ш Огдатс 8уп1ез1з, .ΙοΙιη Айеу & 8опз, 8есопй Еййюп, 1991.
В конкретном варианте осуществления изобретения, предпочтительным является 2'-Сразветвленный рибонуклеозид. Синтез рибонуклеозида описан в схеме 4. Альтернативно, предпочтительным является дезоксирибонуклеозид. Для получения этих нуклеозидов, имеющийся рибонуклеозид может быть, но необязательно, защищен методами, хорошо известными специалистам и описанными в работе Огеепе е1 а1., Рго1ес1туе Огоирз т Огдатс 8уп1ез1з, .1о11п Айеу & 8опз, 8есопй Еййюп, 1991, после чего группа 2'-ОН может быть восстановлена с использованием подходящего восстановителя. 2'Гидроксил может быть, но необязательно, активирован для облегчения реакции восстановления, то есть реакции восстановления Бартона.
В другом варианте осуществления изобретения предпочтительными являются Б-энантиомеры. Поэтому, указанные Ь-энантиомеры, соответствующие соединению настоящего изобретения, могут быть получены теми же самыми общими методами, описанными выше, с использованием соответствующего Ь-сахара или нуклеозидного Ь-энантиомера в качестве исходного материала.
С. Общий синтез З'-С-разветвленных нуклеозидов.
З'-С-разветвленные рибонуклеозиды следующей структуры:
- 18 007178 где основание представляет пуриновое или пиримидиновое основание, определенное выше;
В7 и В9 независимо представляют водород, ОВ2, гидрокси, алкил (включая низший алкил), азидо, циано, алкенил, алкинил, Вг-винил, -С(О)О(алкил), -С(О)О(низший алкил), -О(ацил), -О(низший ацил), -О(алкил), -О(низший алкил), -О(алкенил), хлор, бром, йод, NО2, ΝΗ2, -ΝΗ (низший алкил), кН(ацил). -Ν (низший алкил)2, -Ν (ацил)2;
В8 представляет Н, алкил (включая низший алкил), хлор, бром или йод;
альтернативно, В7 и В9 или В8 и В9, взятые вместе, могут образовывать π-связь;
В1 и В2 независимо представляют Н, фосфат (включая монофосфат, дифосфат, трифосфат или стабилизированное фосфатное пролекарство); ацил (включая низший ацил); алкил (включая низший алкил); эфир сульфоновой кислоты, включая алкил- или арилалкилсульфонил (включая метансульфонил и бензил), где фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, описанными выше при определении арила; липид, включая фосфолипид; аминокислоту; углевод; пептид; холестерин или другую фармацевтически приемлемую уходящую группу, которая при введении ίη νίνο, способна обеспечивать образование соединения, где В1 или В2 независимо представляют Н или фосфат;
В6 представляет алкил, хлор-, фтор-, бром-, йодалкил (т.е., СРЗ), алкенил или алкинил (т.е., аллил) и
X представляет О, 8, 8О2 или СН2, могут быть получены одним из нижеследующих общих методов.
1. Гликозилирование нуклеооснования с использованием соответствующим образом модифицированного сахара.
Ключевым исходным материалом, используемым в данном способе, является сахар, имеющий группы 2'-ОН и 2'-Н и соответствующим образом замещенный подходящей уходящей группой (ЬС), например ацильной группой или хлором, бромом, фтором или йодом. Этот сахар может быть закуплен, либо он может быть получен любыми известными методами, включая стандартный метод эпимеризации, замещения, окисления и восстановления. Замещенный сахар может быть затем окислен соответствующим окислителем в совместимом растворителе при подходящей температуре с получением 3'модифицированного сахара. Возможными окислителями являются реактив Джонса (смесь хромовой кислоты и серной кислоты), реактив Коллинза (оксид Сг(У!)-дипиридина), реактив Корри (хлорхромат пиридиния), дихромат пиридиния, дихромат кислоты, перманганат калия, МпО2, тетроксид рутения, межфазные катализаторы, такие как хромовая кислота или перманганат, присоединенный к полимеру, С12пиридин, молибдат Н2О2-аммония, NаВ^О2-САN, №1ОС1 в НОАс, хромит меди, оксид меди, никелевый катализатор Ренея, ацетат палладия, реактив Мейервейна-Понндорфа-Верлея (трет-бутоксид алюминия с другим кетоном) и Ν-бромсукцинимид.
Затем, посредством реакции взаимодействия металлоорганического С-нуклеофила, такого как реактив Гриньяра, литийорганическое соединение, литий-диалкилмедь или В6-81Ме3 в ТВАР, с кетоном в соответствующем апротонном растворителе при подходящей температуре, получают З'-С-разветвленный сахар. Этот З'-С-разветвленный сахар может быть, но необязательно, защищен подходящей защитной группой, предпочтительно ацильной или силильной группой, методами, хорошо известными специалистам и описанными в работе Сгеепе е1 а1. , РгсИесБуе Сгоирз ίη Огдашс 8уШез1з, ίοΐιη ХСбеу & 8οηκ, Зесопб Εάίΐίοη, 1991.
Необязательно защищенный сахар может быть затем подвергнут реакции взаимодействия с основанием в соответствии с процедурами, хорошо известными специалистам, и описанными в работе Τολνι^ηΓ Сйет1зйу ο£ ΝικΕο5ί625 аиб ^с^йбек, Ркшт Ргезз, 1994. Так, например, ацилированный сахар может быть подвергнут реакции взаимодействия с силилированным основанием в присутствии кислоты Льюиса, такой как тетрахлорид олова, тетрахлорид титана или триметилсилилтрифлат в соответствующем растворителе при подходящей температуре. Альтернативно, галогенированный сахар может быть подвергнут реакции взаимодействия с силилированным основанием в присутствии триметилсилилтрифлата.
Затем, указанный нуклеозид может быть подвергнут реакции снятия защиты способами, хорошо известными специалистам и описанными в работе Стене е1 а1., РгсИесбте Сгоирз ίη Огдашс 8уШез1з, ίοΐιη к11еу & 8οη3, к^аб Ε6ίίίοη, 1991.
В конкретном варианте осуществления изобретения, предпочтительным является З'-Сразветвленный рибонуклеозид. Синтез рибонуклеозида описан в схеме 5. Альтернативно, предпочтительным является дезоксирибонуклеозид. Для получения этих нуклеозидов, образованный рибонуклеозид может быть, но необязательно, защищен способами, хорошо известными специалистам и описанными в работе Стене е1 а1., Рго1есбуе Сгоирз ίη Огдашс 8уШез1з, ίοΐιη \СПеу & 8οηκ, ЗетоЫ Ε6ίΐίοη, 1991, после чего группа 2'-ОН может быть восстановлена с использованием подходящего восстановителя. 2'Гидроксил может быть, но необязательно, активирован для облегчения реакции восстановления, то есть реакции восстановления Бартона.
- 19 007178
Схема 5
2. Модификация предварительно полученного нуклеозида.
Ключевым исходным материалом, используемым в данном способе, является соответствующим образом замещенный нуклеозид с группами 3'-ОН и 3'-Н. Этот нуклеозид может быть закуплен, либо он может быть получен любыми известными методами, включая стандартные методы сочетания. Этот нуклеозид может быть, но необязательно, защищен подходящими защитными группами, предпочтительно ацильной или силильной группами, методами, хорошо известными специалистам и описанными в работе Сгеепе е! а1., Рго!ес!ще Сгоирз ίη Огдашс δγηίβδίδ, .1о11и ^11еу & 8опз, 8есоп4 Εάίίίοη, 1991.
Соответствующим образом защищенный нуклеозид может быть затем окислен соответствующим окислителем в совместимом растворителе при подходящей температуре с получением 2'-модифицированного сахара. Возможными окислителями являются реактив Джонса (смесь хромовой кислоты и серной кислоты), реактив Коллинза (оксид Сг^1)-дипиридина), реактив Корри (хлорхромат пиридиния), дихромат пиридиния, дихромат кислоты, перманганат калия, ΜηΟ2, тетроксид рутения, межфазные катализаторы, такие как хромовая кислота или перманганат, присоединенный к полимеру, С12-пиридин, молибдат Н2О2-аммония, №ВгО2-САЦ №ОС1 в НОАс, хромит меди, оксид меди, никелевый катализатор Ренея, ацетат палладия, реактив Мейервейна-Понндорфа-Верлея (трет-бутоксид алюминия с другим кетоном) и Ν-бромсукцинимид.
Затем, указанный нуклеозид может быть подвергнут реакции снятия защиты методами, хорошо известными специалистам и описанными в работе Стее^ е! а1., РгокесПте Сгоирз ίη Огцашс 8ун1ез1з, ,1о11и ^11еу & 8опз, 8есοηά Е41!юп, 1991.
В конкретном варианте осуществления изобретения, предпочтительным является 3'-С-разветвленный рибонуклеозид. Синтез рибонуклеозида описан в схеме 6. Альтернативно, предпочтительным является дезоксирибонуклеозид. Для получения этих нуклеозидов, образованный рибонуклеозид может быть, но необязательно, защищен методами, хорошо известными специалистам и описанными в работе Сгееле е! а1. , Рго!ес!ще Сгоирз ίη Огдашс 8ут:ез1з, .1о1и1 ^11еу & 8опз, 8есοηά ЕсШюи, 1991, после чего группа 2'ОН может быть восстановлена с использованием подходящего восстановителя. 2'-Гидроксил может быть, но необязательно, активирован для облегчения реакции восстановления, то есть реакции восстановления Бартона.
- 20 007178
В другом варианте осуществления изобретения предпочтительными являются Ь-энантиомеры. Поэтому, указанные Ь-энантиомеры, соответствующие соединению настоящего изобретения, могут быть получены теми же самыми общими методами, которые были описаны выше, с использованием соответствующего Ь-сахара или нуклеозидного Ь-энантиомера в качестве исходного материала.
Примеры
Пример 1. Получение Г-С-метилрибоаденина с использованием 6-амино-9-(1-дезокси-в-Р-псикофуранозил)пурина.
Указанное в заголовке соединение может быть также получено другим альтернативными методом в соответствии с процедурой, описанной в литературе (I. Еагказ & Е.8огш, Кие1е1с ас1й сошропепС апй Шей апа1одиез. ХС1\'. 8упШез18 о£ 6-атто-9-(1-йеоху-в-О-р81со£игапо8у1)риппе, Со11ес1. С/есЬ. СНет. Соттип. 1967, 32, 2663-2667. I. Еагказ, Со11ес1. САесИ. СНет. Соттип. 1966, 31, 1535)(схема 7).
Схема 7
Альтернативно, с использованием соответствующего сахара и соответствующих пиримидиновых или пуриновых оснований получали нижеследующие нуклеозиды формулы XVI.
- 21 007178
где
К1 к6 К7 Вв X Основание к9
н СН3 н н 0 2,4-0-диацетилурацил он Ме
н СН3 н н 0 гипоксантин он Ме
н СНз н н 0 2,4-0-диацетилтимин он Ме
н СНз н н 0 Тимин он Ме
н СНз н н 0 Цитозин он Ме
н СНз н н 0 4-(Ν-моноацетил)цитозин он Ме
н СНз н н 0 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин он Ме
н СН3 н н 0 Урацил он Ме
н СН3 н н 0 5-фторурацил он Ме
- 22 007178
Η СН3 Н н 8 2,4-0-диацетилурацил ОН Ме
Η СН3 Н н 8 гипоксантин ОН Ме
Η СН3 Н н 8 2,4-О-диацетилтимин ОН Ме
Η СН3 Н н 8 Тимин ОН Ме
Η СНЭ Н н 3 Цитозин ОН Ме
Η СН3 н н 8 4-(Ν-моноацетил)цитозин ОН Ме
Η СН3 н н 8 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин ОН Ме
Η СНз н н 8 Урацил ОН Ме
Η СН3 н н 3 5-фторурацил ОН Ме
монофосфат СН3 н н О 2,4-О-диацетилурацил ОН Ме
монофосфат СН3 н н О гипоксантин ОН Ме
монофосфат СН3 н н О 2,4-0-диацетилтимин ОН Ме
монофосфат СН3 н н О Тимин ОН Ме
монофосфат СН3 н н О Цитозин ОН Ме
монофосфат СН3 н н О 4-(Ν-моноацетил)цитозин ОН Ме
монофосфат СН3 н н О 4-(N,Ν-диацетил)цитозин он Ме
монофосфат СН3 н н О Урацил он Ме
монофосфат СН3 н н О 5-фторурацил он Ме
монофосфат СН3 н н 8 2,4-0-диацетилурацил он Ме
монофосфат СН3 н н 8 гипоксантин он Ме
монофосфат СН3 н н 3 2,4-0-диацетилтимин он Ме
монофосфат СН3 н н 3 Тимин он Ме
монофосфат СН3 н н 3 Цитозин он Ме
монофосфат СН3 н н 8 4-(Ν-моноацетил)цитозин он Ме
монофосфат СНз н н 3 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин он Ме
монофосфат СН3 н н 3 Урацил он Ме
монофосфат СН3 н н 3 5-фторурацил он Ме
дифосфат СН3 н н О 2,4-0-диацетилурацил он Ме
дифосфат СН3 н н О гипоксантин он Ме
дифосфат СН3 н н О 2,4-0-диацетилтимин он Ме
дифосфат СН3 н н О Тимин он Ме
дифосфат СН3 н н О Цитозин он Ме
дифосфат СН3 н н О 4- (Ν-моноацетил)цитозин он Ме
дифосфат СН3 н н О 4-(N,Ν-диацетил)цитозин он Ме
дифосфат СН3 н н О Урацил он Ме
дифосфат СН3 н н О 5-фторурацил он Ме
дифосфат СН3 н н 3 2,4-0-диацетилурацил он Ме
дифосфат СН3 н н 3 гипоксантин он Ме
дифосфат СН3 н н 5 2,4-0-диацетилтимин он Ме
дифосфат СН3 н н 3 Тимин он Ме
дифосфат СН3 н н 3 Цитозин он Ме
- 23 007178
трифосфат СН3 Н н 0 2,4-0-диацетилурацил ОН Ме
трифосфат СН3 Н н О гипоксантин ОН Ме
трифосфат СН3 Н н О 2,4-О-диацетилтимин ОН Ме
трифосфат СН3 Н н О Тимин ОН Ме
трифосфат СН3 Н н О Цитозин ОН Ме
трифосфат СН3 н н О 4-(Ν-моноацетил)цитозин ОН Ме
трифосфат СН3 н н О 4- (Ν,Ν-диацетил)цитозин ОН Ме
трифосфат СН3 н н О Урацил ОН Ме
трифосфат СН3 н н О 5-фторурацил ОН Ме
трифосфат СН3 н н 3 2,4-О-диацетилурацил ОН Ме
трифосфат СН3 н н 3 гипоксантин ОН Ме
трифосфат СН3 н н 3 2,4-О-диацетилтимин ОН Ме
трифосфат СН3 н н 3 Тимин ОН Ме
трифосфат СН3 н н 3 Цитозин ОН Ме
монофосфат СГз н н О 2,4-0-диацетилурацил ОН Ме
монофосфат СГ3 н н О гипоксантин он Ме
монофосфат СГз н н О 2,4-О-диацетилтимин он Ме
монофосфат СГз н н О Тимин он Ме
монофосфат СГз н н О Цитозин он Ме
монофосфат СГз н н О 4-(Ν-моноацетил)цитозин он Ме
монофосфат СГз н н О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин он Ме
монофосфат СГз н н О Урацил он Ме
монофосфат СГз н н О 5-фторурацил он Ме
монофосфат СГз н н 3 2,4-0-диацетилурацил он Ме
монофосфат СГз н н 3 гипоксантин он Ме
монофосфат СГз н н 3 2,4-О-диацетилтимин он Ме
монофосфат СГз н н 3 Тимин он Ме
монофосфат СГз н н 3 Цитозин он Ме
монофосфат СГз н н 3 4-(Ν-моноацетил)цитозин он Ме
монофосфат СГз н н 3 4-(N,Ν-диацетил)цитозин он Ме
монофосфат СГз н н 3 Урацил он Ме
монофосфат СГз н н 3 5-фторурацил он Ме
ацетил СН3 н н О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин н Вг
ацетил СН3 н н 3 4-(N,Ν-диацетил)цитозин н Вг
ацетил СН3 он н О 4-(N,Ν-диацетил)цитозин н Вг
ацетил СНз он н 3 4-(N,Ν-диацетил)цитозин н Вг
Пример 2. Получение 2'-С-метилрибоаденин.
Указанное в заголовке соединение может быть также получено в соответствии с процедурой, описанной в литературе (К.Е. Наггу-О'киги, ГМ. 8тй11 & М.8. Ао11с, А 8Йог1, Пех1Ь1е гои1е 1о\тагб 2'СЬгапскеб пЬопис1ео81бе8, I. Огд. Скет. 1997, 62, 1754-1759)(схема 8).
- 24 007178
Схема 8
(а) Периодинан Десс-Мартина; (Ь) МеМдВг/Т1С14; (с) ΒζΟ, ЭМЛР, Εΐ3Ν; (ά) бис(триметилсилил) ацетамид, ^-бензоиладенин, ТМ8ОТГ; (е) ИН3/МеОН.
Альтернативно, с использованием соответствующего сахара и соответствующих пиримидиновых или пуриновых оснований получали нижеследующие нуклеозиды формулы V.
где
К1 к2 к3 X1 Υ
н н н н н
н н н н νη2
и н н н ΝΗ-циклопропил
н н н н ΝΗ-метил
н н н н ΝΗ-этил
н н н н ΝΗ-ацетил
н н н н ОН
н н н н ОМе
н н н н ОЕГ
- 25 007178
Η Н н н О-циклопропил
Η Н н н 0-ацетил
Η Н н н ЗН
Η Н н н ЗМе
Η Н н н ЗЕЙ
Η Н н н 3-циклопропил
монофосфат Н н н νη2
монофосфат Н н н ΝΗ-ацетил
монофосфат Н н н ΝΗ-циклопропил
монофосфат Н н н ΝΗ-метил
монофосфат Н н н ΝΗ-этил
монофосфат Н н н ОН
монофосфат н н н 0-ацетил
монофосфат н н н ОМе
монофосфат н н н ΟΕΐ
монофосфат н н н О-циклопропил
монофосфат н н н ЗН
монофосфат н н н ЗМе
монофосфат н н н ЗЕР
монофосфат н н н 3-циклопропил
дифосфат н н н νη2
дифосфат н н н ΝΗ-ацетил
дифосфат н н н ΝΗ-циклопропил
дифосфат н н н ΝΗ-метил
дифосфат н н н ΝΗ-этил
дифосфат н н н ОН
дифосфат н н н О-ацетил
дифосфат н н н ОМе
дифосфат н н н ОЕЪ
дифосфат н н н О-циклопропил
дифосфат н н н ЗН
дифосфат н н н ЗМе
дифосфат н н н ЗЕЕ
дифосфат н н н 3-циклопропил
трифосфат н н н νη2
трифосфат н н н ΝΗ-ацетил
трифосфат н н н ΝΗ-циклопропил
трифосфат н н н ΝΗ-метил
трифосфат н н н ΝΗ-этил
трифосфат н н н ОН
трифосфат н н н ОМе
- 26 007178
трифосфат н н н ОЕБ
трифосфат н н н О-циклопропил
трифосфат н н н 0-ацетил
трифосфат н н н ЗН
трифосфат н н н ЗМе
трифосфат н н н ЗЕБ
трифосфат н н н 3-циклопропил
монофосфат монофосфат монофосфат н νη2
монофосфат монофосфат монофосфат н ΝΗ-циклопропил
монофосфат монофосфат монофосфат и ОН
дифосфат дифосфат дифосфат н νη2
дифосфат дифосфат дифосфат н ΝΗ-циклопропил
дифосфат дифосфат дифосфат н ОН
трифосфат трифосфат трифосфат н νη2
трифосфат трифосфат трифосфат н ΝΗ-циклопропил
трифосфат трифосфат трифосфат н ОН
Н Н Н Е νη2
Н Н Н Е ΝΗ-циклопропил
Н Н Н Г ОН
Н Н Н С1 νη2
Н Н Н С1 ΝΗ-циклопропил
Н Н Н С1 ОН
н Н н Вг νη2
н Н н Вг ΝΗ-циклопропил
н Н н Вг ОН
н Н н νη2 νη2
н Н н νη2 ΝΗ-циклопропил
н Н н νη2 ОН
н Н н ЗН νη2
н Н н ЗН ΝΗ-циклопропил
н Н н ЗН ОН
ацетил Н н н νη2
ацетил Н н н ΝΗ-циклопропил
ацетил Н н н ОН
ацетил н н г νη2
ацетил н н г ΝΗ-циклопропил
ацетил н н Е ОН
н ацетил ацетил Н νη2
н ацетил ацетил н ΝΗ-циклопропил
н ацетил ацетил н он
ацетил ацетил ацетил Н νη2
- 27 007178
ацетил ацетил ацетил Н ΝΗ-циклопропил
ацетил ацетил ацетил Н ОН
монофосфат ацетил ацетил н νη2
монофосфат ацетил ацетил н ΝΗ-циклопропил
монофосфат ацетил ацетил н ОН
дифосфат ацетил ацетил н νη2
дифосфат ацетил ацетил н ΝΗ-циклопропил
дифосфат ацетил ацетил н ОН
трифосфат ацетил ацетил н νη2
трифосфат ацетил ацетил н ΝΗ-циклопропил
трифосфат ацетил ацетил н ОН
Альтернативно, с использованием соответствующего сахара и соответствующих пиримидиновых или пуриновых оснований получали нижеследующие нуклеозиды формулы X.
где
В1 в2 в3 в6 X Основание
н н н СНз О 2,4-О-диацетилурацил
н н н СН3 О гипоксантин
н н н СН3 О 2,4-О-диацетилтимин
Н н н СНз 0 Тимин
пи. η ТТтхгпгхп)тли
н н н СН3 0 4-(Ν-моноацетил)цитозин
н н н СН3 О 4-(N,Ν-диацетил)цитозин
Н н н СНз О Урацил
н н н СН3 О 5-фторурацил
н н н СНз 3 2,4-0-диацетилурацил
н н н СН3 3 гипоксантин
н н н СН3 3 2,4-О-диацетилтимин
н н н СН3 3 Тимин
н н н СН3 3 Цитозин
н н н СН3 3 4-(Ν-моноацетил)цитозин
- 28 007178
Η Н н СНз 3 4-(N,Ν-диацетил)цитозин
Η Н н СНз 3 Урацил
Η Н н СНз 8 5-фторурацил
монофосфат Н н СНз О 2,4-0-диацетилурацил
монофосфат Н н сн3 О гипоксантин
монофосфат Н н СН3 О 2,4-0-диацетилтимин
монофосфат Н н СНз О Тимин
монофосфат Н н СН3 О Цитозин
монофосфат н н СНз 0 4-(Ν-моноацетил)цитозин
монофосфат н н СНз О 4-(N,Ν-диацетил)цитозин
монофосфат н н СНз О Урацил
монофосфат н н СНз О 5-фторурацил
монофосфат н н СНз 8 2,4-0-диацетилурацил
монофосфат н н СНз 3 гипоксантин
монофосфат н н СНз 3 2,4-0-диацетилтимин
монофосфат н н СНз 3 Тимин
монофосфат н н СНз 3 Цитозин
монофосфат н н СНз 3 4-(Ν-моноацетил)цитозин
монофосфат н н СНз 3 4-(N,Ν-диацетил)цитозин
монофосфат н н СНз 3 Урацил
монофосфат н н сн. 5 5-фторурацил
дифосфат н н СНз О 2,4-0-диацетилурацил
дифосфат н н СНз О гипоксантин
дифосфат н н СНз О 2,4-0-диацетилтимин
дифосфат н н СНз О Тимин
дифосфат н н СНз О Цитозин
дифосфат н н СНз О 4-(Ν-моноацетил)цитозин
дифосфат н н СНз О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
дифосфат н н СН3 о Урацил
дифосфат н н СНз О 5-фторурацил
дифосфат н н СНз 3 2,4-0-диацетилурацил
дифосфат н н СНз 3 гипоксантин
дифосфат н н СНз 3 2,4-0-диацетилтимин
дифосфат н н СН3 3 Тимин
дифосфат н н СН3 3 Цитозин
трифосфат н н СН3 О 2,4-0-диацетилурацил
трифосфат н н СНз 0 гипоксантин
трифосфат н н СНз О 2,4-0-диацетилтимин
трифосфат н н СН3 О Тимин
трифосфат н н СН3 О Цитозин
трифосфат н н СН3 О 4-(Ν-моноацетил)цитозин
- 29 007178
трифосфат н н СНз 0 4- (Ν,Ν-диацетил)цитозин
трифосфат н н СН3 0 Урацил
трифосфат н н СН3 0 5-фторурацил
трифосфат н н СН3 3 2,4-0-диацетилурацил
трифосфат н н СН3 3 гипоксантин
трифосфат н н СН3 3 2,4-О-диацетилтимин
трифосфат н н СНз 3 Тимин
трифосфат н н СН3 3 Цитозин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 0 2,4-0-диацетилурацил
монофосфат монофосфат монофосфат СГ3 0 гипоксантин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 0 2,4-О-диацетилтимин
монофосфат монофосфат монофосфат СГ3 0 Тимин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз О Цитозин
монофосфат монофосфат монофосфат СГ3 О 4-(Ν-моноацетил)цитозин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 0 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 0 Урацил
монофосфат монофосфат монофосфат СГ3 0 5-фторурацил
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 3 2,4-0-диацетилурацил
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 3 гипоксантин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 3 2,4-О-диацетилтимин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 3 Тимин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 3 Цитозин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 3 4 -(Ν-моноацетил)цитозин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 3 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 3 Урацил
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 3 5-фторурацил
ацетил ацетил ацетил СГз 0 4- (N,Ν-диацетил)цитозин
ацетил
сиде тил сиде тил 3 о ч гч г ιν дди1сидс ± У1л ; цих ионп
ацетил ацетил ацетил 2- бромвинил о 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
ацетил ацетил ацетил 2- бромвинил 3 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
н н н СН3 0 2-(Ν,Ν-диацетил)гуанин
н н н СН3 О б-О-ацетилгуанин
н н н СН3 0 8-фторгуанин
н н н СН3 0 гуанин
н н н СН3 0 6-(N,Ν-диацетил)аденин
н н н СН3 0 2-фтораденин
н н н СН3 0 8-фтораденин
н н н СН3 О 2,8-дифтораденин
н н н СН3 0 аденин
- 30 007178
Η Н н СНз 3 2-(Ν,Ν-диацетил)гуанин
Η н н СН3 3 6-О-ацетилгуанин
Η н н СНз 3 8-фторгуанин
Η н н СН3 3 гуанин
Η н н СНз 3 6-(Ν,Ν-диацетил)аденин
Η н н СН3 3 2-фтораденин
Η н н СН3 3 8-фтораденин
Η н н СН3 3 2,8-дифтораденин
Η н н СНз 3 аденин
монофосфат н н СН3 О 2-(Ν,Ν-диацетил)гуанин
монофосфат н н СН3 О 6-О-ацетилгуанин
монофосфат н н СН3 О 8-фторгуанин
монофосфат н н СНз О гуанин
монофосфат н н СН3 О 6-(N,Ν-диацетил)аденин
монофосфат н н СН3 О 2-фтораденин
монофосфат н н СН3 О 8-фтораденин
монофосфат н н СН3 О 2,8-дифтораденин
монофосфат н н СН3 О аденин
монофосфат н н СН3 3 2-(N,Ν-диацетил)гуанин
монофосфат н н СН3 3 6-О-ацетилгуанин
монофосфат н н СН3 3 8-фторгуанин
монофосфат н н СН3 3 гуанин
монофосфат н н СН3 3 6- (N,Ν-диацетил)аденин
монофосфат н н СН3 3 2-фтораденин
монофосфат н н СН3 3 8-фтораденин
монофосфат н н СН3 3 2,8-дифтораденин
монофосфат н н СН3 3 аденин
дифосфат н н СН3 О 2-(Ν,Ν-диацетил)гуанин
дифосфат н н СН3 о 6-О-ацетилгуанин
дифосфат н н СН3 О 8-фторгуанин
дифосфат н н СН3 О гуанин
дифосфат н н СН3 О 6-(N,Ν-диацетил)аденин
дифосфат н н СН3 О 2-фтораденин
дифосфат н н СН3 О 8-фтораденин
дифосфат н н СН3 О 2,о-дифтораденин
дифосфат н н СН3 О аденин
дифосфат н н СН3 3 2-(Ν,Ν-диацетил)гуанин
дифосфат н н СНз 3 6-О-ацетилгуанин
дифосфат н н СН3 5 8-фторгуанин
дифосфат н н СН3 3 гуанин
дифосфат н н СН3 3 6-(N,Ν-диацетил)аденин
- 31 007178
дифосфат н н СН3 3 2-фтораденин
дифосфат н н СНз 3 8-фтораденин
дифосфат н н СН3 3 2,8-дифтораденин
дифосфат н н СНз 3 аденин
трифосфат н н СНз 0 2-(Ν,Ν-диацетил)гуанин
трифосфат н н СН3 0 6-0-ацетилгуанин
трифосфат н н СН3 0 8-фторгуанин
трифосфат н н СН3 0 гуанин
трифосфат н н СН3 О 6-(Ν,Ν-диацетил)аденин
трифосфат н н СН3 0 2-фтораденин
трифосфат н н СН3 О 8-фтораденин
трифосфат н н СН3 0 2,8-дифтораденин
трифосфат н н СН3 0 2-(Ν,Ν-диацетил)гуанин
трифосфат н н СН3 3 6-0-ацетилгуанин
трифосфат н н СН3 5 8-фторгуанин
трифосфат н н СН3 3 гуанин
трифосфат н н СН3 3 6- (Ν,Ν-диацетил)аденин
трифосфат н н СН3 8 2-фтораденин
трифосфат н н СН3 3 8-фтораденин
трифосфат н н СН3 3 2,8-дифтораденин
трифосфат н н СН3 8 аденин
монофосфат монофосфат монофосфат СГ3 0 2-(N,Ν-диацетил)гуанин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз О 6-0-ацетилгуанин
монофосфат монофосфат монофосфат СГ3 О 8-фторгуанин
монофосфат монофосфат монофосфат СЕ3 0 гуанин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз О 6-(Ν,Ν-диацетил)аденин
монофосфат монофосфат монофосфат СГ3 О 2-фтораденин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз О 8-фтораденин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз О 2,8-дифтораденин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз О аденин
монофосфат монофосфат монофосфат СГ3 3 2-(Ν,Ν-диацетил)гуанин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 3 6-0-ацетилгуанин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 3 8-фторгуанин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 3 гуанин
монофосфат монофосфат монофосфат СГ3 3 б-(Ν,Ν-диацетил)аденин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 8 2-фтораденин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 3 8-фтораденин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 3 2,8-дифтораденин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 3 аденин
ацетил ацетил ацетил СГз О гуанин
ацетил ацетил ацетил СГз 3 гуанин
ацетил ацетил ацетил 2- бромвинил О гуанин
ацетил ацетил ацетил 2- бромвинил 3 гуанин
Альтернативно, с использованием соответствующего сахара и соответствующих пиримидиновых или пуриновых оснований получали нижеследующие нуклеозиды формулы XI.
- 32 007178
где
К1 К2 к7 к5----------- X Основание
н н н СНз 0 2,4-О-диацетилурацил
н н н СНз 0 гипоксантин
н н н СНз 0 2,4-0-диацетилтимин
н н н СНз 0 Тимин
н н н СНз 0 Цитозин
н н н СНз 0 4-(Ν-моноацетил)цитозин
н н н СНз 0 4- (Ν,Ν-диацетил)цитозин
н н н СНз 0 Урацил
н н н СНз 0 5-фторурацил
н н н СНз 3 2,4-О-диацетилурацил
н н н СНз 3 гипоксантин
н н н СНз 3 2,4-0-диацетилтимин
н н н СНз 3 Тимин
н н н СНз 3 Цитозин
н н н СНз 3 4-(Ν-моноацетил)цитозин
н н н СН3 3 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
н н η СН3 3 Урацил
н н н СН3 3 5-фторурацил
СН3
монофосфат н н СН3 0 2,4-О-диацетилурацил
монофосфат н н СН3 0 гипоксантин
монофосфат н н СН3 0 2,4-0-диацетилтимин
- 33 007178
монофосфат Н н СНз О Тимин
монофосфат Н н СНз О Цитозин
монофосфат Н н СНз 0 4-(Ν-моноацетил)цитозин
монофосфат Н н СНз О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
монофосфат Н н СНз О Урацил
монофосфат Н н СНз О 5-фторурацил
монофосфат Н н СНз 5 2,4-0-диацетилурацил
монофосфат Н н СНз 3 гипоксантин
монофосфат Н н СНз 3 2,4-0-диацетилтимин
монофосфат Н н СНз 3 Тимин
монофосфат Н н СНз 3 Цитозин
монофосфат Н н СНз 3 4-(Ν-моноацетил)цитозин
монофосфат Н н СНз 3 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
монофосфат Н н СНз 3 Урацил
монофосфат Н н СНз 3 5-фторурацил
дифосфат Н н СНз О 2,4-0-диацетилурацил
дифосфат Н н СНз О гипоксантин
дифосфат н н СНз О 2,4-0-диацетилтимин
дифосфат н н СНз О Тимин
дифосфат н н СНз О Цитозин
дифосфат н н СНз О 4 -(Ν-моноацетил)цитозин
дифосфат н н СНз О 4 —(N,Ν-диацетил)цитозин
дифосфат н н СН3 О Урацил
дифосфат н н СН3 О 5-фторурацил
дифосфат н н СН3 3 2,4-0-диацетилурацил
дифосфат н н СН3 3 гипоксантин
дифосфат н н СН3 5 2,4-0-диацетилтимин
дифосфат н н СН3 3 Тимин
дифосфат н н СН3 3 Цитозин
трифосфат н н СНз О 2,4-0-диацетилурацил
трифосфат н н СН3 О гипоксантин
трифосфат н н СН3 О 2,4-0-диацетилтимин
трифосфат н н СН3 О Тимин
трифосфат н н СН3 О Цитозин
трифосфат н н СН3 0 4-(Ν-моноацетил)цитозин
трифосфат н н СН3 О 4-(N,Ν-диацетил)цитозин
трифосфат н н СН3 О Урацил
трифосфат н н СН3 О 5-фторурацил
трифосфат н н СНз 3 2,4-0-диацетилурацил
трифосфат н н СН3 3 гипоксантин
трифосфат н н СН3 3 2,4-0-диацетилтимин
- 34 007178
трифосфат н н СН3 3 Тимин
трифосфат н н СНз 3 Цитозин
монофосфат монофосфат Вг СГ3 0 2,4-0-диацетилурацил
монофосфат монофосфат Вг СГз 0 гипоксантин
монофосфат монофосфат Вг СГ3 0 2,4-0-диацетилтимин
монофосфат монофосфат Вг СГз 0 Тимин
монофосфат монофосфат Вг СГ3 0 Цитозин
монофосфат монофосфат Вг СГз 0 4-(Ν-моноацетил)цитозин
монофосфат монофосфат Вг СГз 0 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
монофосфат монофосфат Вг СГз 0 Урацил
монофосфат монофосфат Вг СГз 0 5-фторурацил
монофосфат монофосфат Вг СГз 3 2,4-0-диацетилурацил
монофосфат монофосфат Вг СГз 3 гипоксантин
монофосфат монофосфат Вг СГз 3 2,4-0-диацетилтимин
монофосфат монофосфат Вг СГз 3 Тимин
монофосфат монофосфат Вг СГз 3 Цитозин
монофосфат монофосфат Вг СГ3 3 4-(Ν-моноацетил)цитозин
монофосфат монофосфат Вг СГ3 3 4-(N,Ν-диацетил)цитозин
монофосфат монофосфат Вг СГз 3 Урацил
монофосфат монофосфат Вг СГ3 3 5-фторурацил
ацетил ацетил N02 СГз 0 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
ацетил ацетил N02 СГз 5 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
ацетил ацетил N02 2- бромвинил 0 4-(N,Ν-диацетил)цитозин
ацетил ацетил N02 2- бромвинил 8 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
Альтернативно, с использованием соответствующего сахара и соответствующих пиримидиновых или пуриновых оснований получали нижеследующие нуклеозиды формулы XVII.
где
- 35 007178
К1 н7 X Основание К9 Η1Ο
Η СН3 н 0 2,4-0-диацетилурацил ΝΗΑο Ме
Η СН3 н 0 гипоксантин ΝΗ2 Ме
Η СН3 н 0 2,4-0-диацетилтимин ΝΗΑο Ме
Η СН3 н 0 Тимин ΝΗ2 Ме
Η СН3 н 0 Цитозин ΝΗ2 Ме
Η СН3 н 0 4- (Ν-моноацетил)цитозин ΝΗΑο Ме
Η СН3 н 0 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин ΝΗΑο Ме
Η СН3 н 0 Урацил ΝΗ2 Ме
Η СН3 н 0 5-фторурацил ΝΗ2 Ме
Η СН3 н 3 2,4-0-диацетилурацил ΝΗΑο Ме
Η СН3 н 5 гипоксантин ΝΗ2 Ме
Η СН3 н 3 2,4-0-диацетилтимин ΝΗΑο Ме
Η СН3 н 3 Тимин ΝΗ2 Ме
Η СН3 н 3 Цитозин ΝΗ2 Ме
Η СН3 н 3 4 -(Ν-моноацетил)цитозин ΝΗΑο Ме
Η СН3 н 3 4- (N,Ν-диацетил)цитозин ΝΗΑο Ме
Η СНз н 3 Урацил ΝΗ2 Ме
Η СНз н 3 5-фторурацил ΝΗ2 Ме
монофосфат СНз н 0 2,4-0-диацетилурацил ΝΗΑο Ме
монофосфат СН3 н 0 гипоксантин ΝΗ2 Ме
монофосфат СНз н 0 2,4-0-диацетилтимин ΝΗΑο Ме
монофосфат СН3 н 0 Тимин ΝΗ2 Ме
монофосфат СН3 н 0 Цитозин ΝΗ2 Ме
монофосфат СН3 н 0 4- (Ν-моноацетил)цитозин ΝΗΑο Ме
монофосфат СН3 н 0 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин ΝΗΑο Ме
монофосфат СН3 н 0 Урацил ΝΗ2 Ме
монофосфат СНз н 0 5-фторурацил ΝΗ2 Ме
монофосфат СН3 н 3 2,4-0-диацетилурацил ΝΗΑο Ме
монофосфат СНз н 3 гипоксантин ΝΗ2 Ме
монофосфат СН3 н 3 2,4-О-диацетилтимин ΝΗΑο Ме
монофосфат СН3 н 3 Тимин ΝΗ2 Ме
монофосфат СН3 н 3 Цитозин ΝΗ2 Ме
монофосфат СН3 н 3 4-(Ν-моноацетил)цитозин ΝΗΑο Ме
монофосфат СН3 н 5 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин ΝΗΑο Ме
монофосфат СН3 н 3 Урацил ΝΗ2 Ме
монофосфат СН3 н 3 5-фторурацил ΝΗ2 Ме
дифосфат СН3 н 0 2,4-0-диацетилурацил ΝΗΑο Ме
дифосфат СН3 н 0 гипоксантин ΝΗ2 Ме
дифосфат СН3 н 0 2,4-0-диацетилтимин ΝΗΑο Ме
дифосфат СНз н 0 Тимин ΝΗ2 Ме
дифосфат СН3 н 0 Цитозин ΝΗ2 Ме
дифосфат СН3 н 0 4-(Ν-моноацетил)цитозин ΝΗΑο Ме
- 36 007178
дифосфат СН3 Н О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин ΝΗΑο Ме
дифосфат СН3 Н О Урацил ΝΗ2 Ме
дифосфат СН3 Н О 5-фторурацил ΝΗ2 Ме
дифосфат СН3 Н 3 2,4-О-диацетилурацил ΝΗ2 Ме
дифосфат СН3 Н 3 гипоксантин ΝΗ2 Ме
дифосфат СН3 Н 3 2,4-0-диацетилтимин ΝΗΑο Ме
дифосфат СН3 Н 3 Тимин ΝΗ2 Ме
дифосфат СН3 н 3 Цитозин ΝΗ2 Ме
трифосфат СН3 н О 2,4-О-диацетилурацил ΝΗΑο Ме
трифосфат СН3 н О гипоксантин ΝΗΑο Ме
трифосфат СН3 н О 2,4-0-диацетилтимин ΝΗΑο Ме
трифосфат СН3 н О Тимин ΝΗ2 Ме
трифосфат СН3 н О Цитозин ΝΗ2 Ме
трифосфат СН3 н О 4-(Ν-моноацетил)цитозин ΝΗΑο Ме
трифосфат СН3 н О 4-(N,Ν-диацетил)цитозин ΝΗ2 Ме
трифосфат СН3 н О Урацил ΝΗ2 Ме
трифосфат СН3 н О 5-фторурацил ΝΗ2 Ме
трифосфат сн3 н 3 2,4-О-диацетилурацил ΝΗ2 Ме
трифосфат СН3 н 3 гипоксантин ΝΗ2 Ме
трифосфат сн3 н 3 2,4-0-диацетилтимин ΝΗ2 Ме
трифосфат СН3 н 3 Тимин ΝΗ2 Ме
трифосфат сн3 н 3 Цитозин ΝΗ2 Ме
монофосфат СГ3 н О 2,4-О-диацетилурацил ΝΗ2 Ме
монофосфат СЕ3 н О гипоксантин ΝΗ2 Ме
монофосфат СЕз н О 2,4-0-диацетилтимин ΝΗ2 Ме
монофосфат СЕ3 н О Тимин ΝΗ2 Ме
монофосфат СЕ3 н О Цитозин ΝΗ2 Ме
монофосфат СЕз н 0 4-(Ν-моноацетил)цитозин ΝΗ2 Ме
монофосфат СГз н о 4- (Ν,Ν-диацетил)цитозин ΝΗ2 Ме
монофосфат СЕз н О Урацил ΝΗ2 Ме
монофосфат СЕз н О 5-фторурацил ΝΗ2 Ме
монофосфат СЕз н 3 2,4-О-диацетилурацил ΝΗ2 Ме
монофосфат СЕз н 3 гипоксантин ΝΗ2 Ме
монофосфат СЕз н 3 2,4-0-диацетилтимин ΝΗ2 Ме
монофосфат СЕз н 3 Тимин ΝΗ2 Ме
монофосфат СЕз н 3 Цитозин ΝΗ2 Ме
монофосфат СЕ3 н 3 4-(Ν-моноацетил)цитозин ΝΗ2 Ме
монофосфат СЕ3 н 3 4-(N,Ν-диацетил)цитозин ΝΗ2 Ме
монофосфат СЕ3 н 3 Урацил ΝΗ2 Ме
монофосфат СЕз н 3 5-фторурацил ΝΗ2 Ме
ацетил СН3 н О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин Η Вг
ацетил СН3 н 3 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин Η Вг
ацетил СН3 он О 4-(N,Ν-диацетил)цитозин Η Вг
ацетил СН3 он 3 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин Η Вг
- 37 007178
Пример 3. Получение 3'-С-метилрибоаденина.
Указанное в заголовке соединение может быть также получено в соответствии с процедурой, описанной в литературе (К.Е. Νπΐΐ, М. I. Оюкюкоп, Р.^. Но11у & Е. ХСаНоп Вгапсйей-сйат кидаг пис1еок1йек. ΙΙΙ. 3'С-теΐйу1аάетηе. I. Огд. Спет. 1968, 33, 1789-1795)(схема 9).
(а) КиО2ЖаЮ4; (Ь) МеМдЕТ1С14; (с) НС1/МеОН/Н2О; (й) В7С1/ииридин; (е) АсВг, НВг/АсОН; (!) хлорртуть-6-бензамидопурин; (д) ЫН3/МеОН.
Альтернативно, с использованием соответствующего сахара и соответствующих пиримидиновых или пуриновых оснований получали нижеследующие нуклеозиды формулы ΧΥΙΙΙ.
где
К1 к6 Т X Основание Н8 к5
н СН3 он О 2,4-0-диацетилурацил н Ме
н СН3 он 0 гипоксантин н Ме
- 38 007178
Η СН3 ОН О 2,4-О-диацетилтимин Н Ме
Η СН3 ОН О Тимин н Ме
Η СН3 ОН О Цитозин н Ме
Η СН3 ОН О 4-(Ν-моноацетил)цитозин н Ме
Η СН3 ОН О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин н Ме
Η СН3 ОН О Урацил н Ме
Η СН3 ОН О 5-фторурацил н Ме
Η СН3 ОН 3 2,4-0-диацетилурацил н Ме
Η СН3 он 5 гипоксантин н Ме
Η СН3 он 3 2,4-О-диацетилтимин н Ме
Η СН3 он 3 Тимин н Ме
Η СН3 ОН 3 Цитозин н Ме
Η СН3 он 3 4-(Ν-моноацетил)цитозин н Ме
Η СН3 он 3 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин н Ме
Η СН3 он 3 Урацил н Ме
Η СН3 он 3 5-фторурацил н Ме
монофосфат СН3 ОН О 2,4-0-диацетилурацил н Ме
монофосфат СНз он О гипоксантин н Ме
монофосфат СН3 ОН О 2,4-О-диацетилтимин н Ме
монофосфат СН3 он О Тимин н Ме
монофосфат СН3 он О Цитозин н Ме
монофосфат СН3 он О 4-(Ν-моноацетил)цитозин н Ме
монофосфат СН3 он О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин н Ме
монофосфат СН3 ОН О Урацил н Ме
монофосфат СН3 он О 5-фторурацил н Ме
монофосфат СН3 он 3 2,4-0-диацетилурацил н Ме
монофосфат СНз он 3 гипоксантин н Ме
монофосфат СНз он 3 2,4-О-диацетилтимин н Ме
монофосфат СН3 он 3 Тимин н Ме
монофосфат СН3 он 3 Цитозин н Ме
монофосфат СН3 он 3 4-(Ν-моноацетил)цитозин н Ме
монофосфат СН3 он 3 4-(N,Ν-диацетил)цитозин н Ме
монофосфат СН3 он 3 Урацил н Ме
монофосфат СН3 он 3 5-фторурацил н Ме
дифосфат СН3 он О 2,4-0-диацетилурацил н Ме
дифосфат СН3 он О гипоксантин н Ме
дифосфат СН3 он О 2,4-О-диацетилтимин н Ме
дифосфат СН3 он О Тимин н Ме
дифосфат СН3 он 0 Цитозин н Ме
дифосфат СНз он О 4-(Ν-моноацетил)цитозин н Ме
дифосфат СН3 он О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин н Ме
- 39 007178
дифосфат СН3 ОН 0 Урацил Н Ме
дифосфат сн3 ОН О 5-фторурацил Н Ме
дифосфат СН3 ОН 3 2,4-0-диацетилурацил н Ме
дифосфат СН3 ОН 3 гипоксантин н Ме
дифосфат СН3 ОН 3 2,4-0-диацетилтимин н Ме
дифосфат СН3 ОН 3 Тимин н Ме
дифосфат СН3 ОН 3 Цитозин н Ме
трифосфат СН3 он О 2,4-0-диацетилурацил н Ме
трифосфат СН3 он О гипоксантин н Ме
трифосфат СН3 он 0 2,4-0-диацетилтимин н Ме
трифосфат СН3 он О Тимин н Ме
трифосфат СН3 он О Цитозин н Ме
трифосфат СН3 он О 4-(Ν-моноацетил)цитозин н Ме
трифосфат СН3 он О 4-(N,Ν-диацетил)цитозин н Ме
трифосфат СН3 он О Урацил н Ме
трифосфат СН3 он О 5-фторурацил н Ме
трифосфат СН3 он 5 2,4-0-диацетилурацил н Ме
трифосфат СНз он 3 гипоксантин н Ме
трифосфат СН3 он 3 2,4-0-диацетилтимин н Ме
трифосфат СН3 он 3 Тимин н Ме
трифосфат СН3 он 3 Цитозин н Ме
монофосфат С?з он О 2,4-0-диацетилурацил н Ме
монофосфат СНз он О гипоксантин н Ме
монофосфат СНз он О 2,4-0-диацетилтимин н Ме
монофосфат СНз он О Тимин н Ме
монофосфат СНз он О Цитозин н Ме
монофосфат СНз он О 4-(Ν-моноацетил)цитозин н Ме
монофосфат /*ч Г“> СГ 3 /-» 7Т ип /X О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин Т7 П ПС
монофосфат СНз он о Урацил н Ме
монофосфат СНз он О 5-фторурацил н Ме
монофосфат СНз он 3 2,4-0-диацетилурацил н Ме
монофосфат СНз он 3 гипоксантин н Ме
монофосфат СНз он 3 2,4-0-диацетилтимин н Ме
монофосфат СНз он 3 Тимин н Ме
монофосфат СГ3 он 3 Цитозин н Ме
монофосфат СНз он 3 4-(Ν-моноацетил)цитозин н Ме
монофосфат СНз он 3 4-(N,Ν-диацетил)цитозин н Ме
монофосфат СНз он 3 Урацил н Ме
монофосфат СНз он 3 5-фторурацил н Ме
ацетил СН3 он 0 4- (Ν,Ν-диацетил)цитозин н Вг
ацетил СН3 он 3 4-(N,Ν-диацетил)цитозин н Вг
- 40 007178
VII. Активность против гепатита С.
Указанные соединения могут обладать активностью против гепатита С и действовать путем ингибирования НСУ-полимеразы, путем ингибирования других ферментов, необходимых для цикла репликации вируса, или другими путями. Для оценки этих активностей разработан ряд анализов, которые описаны в литературе. Общий метод, который позволяет оценивать значительное увеличение уровня вируса НСУ в культуре, описан в патенте США № 5738985, Мйек е! а1. Ы ν^!^о-анализы были описаны Реггап К. е! а1., 1п1 оГ У1г. 73:1649-1654, 1999; ННп е! а1., Неρа!о1оду, 29:1227-1235, 1999; ЬоНтапп V. е! а1., 1п1. оГ Вю. СНет., 274:10807-10815, 1999; и УатакНйа е! а1., 1п1. оГ Вю СНет., 273:15479-15486, 1998.
В заявке УО 97/12033, которая была подана заявителями Надебогп & А. КетоИик, Етогу ипгуегкйу, 11к!1пд С. 27 сентября 1996 и в которой испрашивается приоритет заявки США рег.№ 60/004383, поданной в сентябре 1995 г., описан анализ на НСУ-полимеразу, который был использован для оценки активности описанных здесь соединений. Другой анализ на НСУ-полимеразу был описан Ваг1Ьо1отеикх е! а1., Неρа!^!^к С тппк (НСУ) ΚΝΑ ρо1уте^аке аккау акта с1опеб НСУ поп-к!гис!ига1 ρι-оЮпк; АпИу1га1 ТНе^аρу 1996:1(8υρρ.4), 18-24.
Скрининг, в котором было измерено снижение киназной активности под действием лекарственного средства против НСУ, был описан в патенте США № 6030785, Ка12е е! а1. , в патенте США № 6010848, ОекессНю е! а1., и в патенте США № 5759795, 1иЬ1п е! а1. Скрининг, в котором была измерена активность предлагаемых лекарственных средств против НСУ в отношении ингибирования протеазы, был описан в патенте США № 5861267, 8и е! а1., в патенте США № 5739002, Эе Ргапсексо е! а1., и в патенте США № 5597691, НоидН!оп е! а1.
Пример 4. Анализ на фосфорилирование нуклеозида с получением активного трифосфата.
Для определения клеточного метаболизма данных соединений из Американской коллекции типовых культур (КоскуШе, МО) были получены клетки НеρС2, которые культивировали в 225 см2-колбах для культивирования тканей в минимальной поддерживающей среде, в которую были добавлены заменимые аминокислоты, 1% пенициллина-стрептомицина. Через каждые три дня среду обновляли, и клетки субкультивировали еще одну неделю. После отделения прилипшего монослоя посредством 10-минутной обработки 30 мл трипсина-ЕЭТА и трех последовательных промывок средой, конфлюентные клетки НеρС2 высевали с плотностью 2,5 х 10б клеток на лунку в 6-луночном планшете и обрабатывали 10 мкМ 3[Н]-меченного активного соединения (500 άρт/пмоль)(άρт-число распадов в минуту) в течение определенных периодов времени. Клетки выдерживали при 37°С в атмосфере 5% СО2. Через выбранные промежутки времени клетки три раза промывали охлажденным на льду забуференным фосфатом физиологическим раствором (РВ8). Соединение с внутриклеточной активностью и его соответствующие метаболиты экстрагировали путем инкубирования клеточного осадка в течение ночи при -20°С с 60% метанолом, а затем экстрагировали еще 20 микролитрами холодного метанола в течение одного часа в ледяной бане. Затем экстракты объединяли, сушили в потоке слегка отфильтрованного воздуха и хранили при -20°С вплоть до проведения ВЭЖХ-анализа. Предварительные результаты ВЭЖХ-анализа систематизированы в табл. 1.
Таблица 1
[пмоль/миллион клеток]
Время (ч) β-ϋ-2'-СН3- гтЬоА-ТР β-ϋ-2'-СН3- г1Ьои-ТР β-ϋ-2'-СН3г1ЬоС-ТР β-ϋ-2'-СН3г1ЬоС-ТР
2 33, 1 0, 40 2,24 Νϋ
4 67,7 1,21 3, 99 Νϋ
8 147 1,57 9,76 2,85
24 427 6, 39 34,9 0, 91
30 456 7,18 36, 2 3,22
48 288 9, 42 56, 4 6,26
Пример 5. Анализ на биологическую активность у собакоподобных обезьян.
За неделю до начала исследования собакоподобным обезьянам хирургически имплантировали постоянный венозный катетер и подкожный порт доступа в вену (УАР) для облегчения сбора крови и подвергали физическому обследованию, включая гематологический и биохимический анализ сыворотки, а также регистрировали массу тела. Каждой обезьяне (всего шесть обезьян) вводили каждую дозу активного соединения, меченного приблизительно 250 мкКи 3Н, а именно в-О-2'-СН3-пЬоС в дозе 100 мг/кг, при концентрации 5 мг/мл, либо внутривенно в виде болюса (3 обезьяны, ί.ν.), либо перорально через желудочный зонд (3 обезьяны, п.о.). Перед введением дозы каждый шприц с дозой взвешивали для гравиметрического определения количества вводимой композиции. Мочу собирали в кювету-сборник через определенные интервалы времени (приблизительно за 18-0 ч до введения дозы, через 0-4, 4-8 и 8-12 ч после введения дозы) и обрабатывали. Брали также пробы крови (до введения дозы, и через 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 6, 8, 12 и 24 ч после введения дозы) через постоянный венозный катетер и УАР, или из периферического сосуда, если нельзя проводить процедуру с использованием постоянного венозного катетера. Образцы
- 41 007178 крови и мочи анализировали на максимальную концентрацию (Стах), время, за которое достигается максимальная концентрация (Ттах), площадь под кривой (1111К), время полужизни данной концентрации дозы (Т1/2), выведение лекарственного средства из организма (СР), стационарный объем и распределение (Узз), и биологическая доступность (Р), и все эти параметры были систематизированы в таблицах 2 и 3 и графически проиллюстрированы на фиг. 2 и 3 соответственно.
Таблица 2. Биологическая доступность при пероральном введении обезьянам
Таблица 3. Экспериментальная фармакокинетика β-^-2'-СН3-^^ЬοС у собакоподобных обезьян
ί . V. п. о,
Доза/путь (мг/кг) 10 10
Стах (НГ/МЛ) 6945,6 ± 1886,0 217,7 ± 132,1
Ттах (Ч) 0,25 ± 0,00 2,00 ± 1,00
ППК (нг/мл х ч) 8758,0 ± 4212,9 1166,0 ± 589,6
Т1/2 (Ч) 7,9 ± 5,4 10,3 ± 4,1
СЪ (л/ч/кг) 1,28 ± 0,48
У33 (л/кг) 2,09 ± 0,54
Г (%) 13, 8
Пример 6. Анализ на токсичность для костного мозга.
У нормальных здоровых волонтеров брали клетки костного мозга, и выделяли мононуклеарные клетки путем центрифугирования в градиенте Фиколл-Гипак, как описано 8оттабо881 ЕР., Саг11з1е К. Тох1сйу о£ 3'-а71бо-3'-беоху1Ьут1бте апб 9-(1,3-б1кубгоху-2-ргороху-те1ку1)диапте £ог погта1 китап Ьета1оро1е11с ргодепИог се11з т хИго АпЦтюгоЬЫ Адеп1з апб Скето1кегару 1987; 31:452-454; и 8оттабоз81 1.Р., 8сЫпа71 К.Р., Ски СК, Х1е М-Υ. Сотрапзоп о£ су1о1ох1сйу о£ 1ке (-) апб (+)-епаЫютег о£ 2',3'-б1беоху-3'-1к1асу11б1пе т погта1 китап Ьопе таггохх ргодепИогз се11з Вюскет1са1 Ркагтасо1оду 1992; 44:1921-1925. Анализы культур на СРИ-ОМ и ВРЦ-Е проводили с использованием двухслойного мягкого агара или метилцеллюлозы. Лекарственные средства разводили в среде для культивирования ткани и фильтровали. После выдерживания в течение 14-18 дней при 37°С в атмосфере 5% СО2-воздуха с повышенной влажностью, и колонии, имеющие более чем 50 клеток, подсчитывали под инвертированным микроскопом. Результаты представлены в табл. 4 как процент ингибирования образования колоний в присутствии лекарственного средства по сравнению с контрольными культурами в растворителе.
Таблица 4. Клоногенный анализ токсического действия СРИ-СМ и ВРЦ-Е на костный мозг человека
1С5о в мкМ
Обработка сги-см вги-Е
рибавирин ~ 5 ~1
β-ϋ-2' -СНз-гНэоА >100 >100
β-Ο-2'-СН3-г1Ьои >100 >100
β-ϋ-2' -СНз-гНэоС >10 >10
β-ϋ-2'-СНз-ггЬоО >10 >100
Пример 7. Анализ на токсичность митохондрий.
- 42 007178
Клетки НерО2 культивировали в 12-луночных планшетах как описано выше, и обрабатывали различными концентрациями лекарственных средств как описано Раи-/Иоп Х-К, Сш Р, /Иоп Х-1, 8оттаб1 1-Р, Оаг1еу-и§тег УМ. 'Ъ1ГГегеийа1 еГГес!§ оГ аийге1гоу1га1 иис1ео§1бе аиа1од§ ои тйосЬоибпа1 Гиисйои ίη НерО2 се11§ Аийш1сгоЬ А§еи!§ СИето1Иег 2000; 44:496-503. Через 4 дня после обработки измеряли уровни молочной кислоты в культуральной среде с использованием набора ВоеЬпидег для анализа молочной кислоты. Уровни молочной кислоты нормализовали по числу клеток, измеренному в гемоцитометре. Предварительные результаты этого анализа представлены в табл. 5.
Таблица 5. Исследования митохондриальной токсичности (анализ на Ь-молочную кислоту)
Конц. (мкМ) Лактат (мг/106 клеток) % от контроля
Контроль 2,18
ΠΑϋ 10 3,73 170,4
β-ϋ-2'-СН3-г1ЬоС 1 2,52 115, 3
10 2,36 107,9
50 2,26 103,4
100 2,21 101,2
Настоящее изобретение описано со ссылками на его предпочтительные варианты. В настоящее изобретение могут быть внесены изменения и модификации, которые, исходя из вышепривиденного подробного описания изобретения, очевидны для любого специалиста.

Claims (29)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение эффективного против вируса количества производного β-Ό-нуклеозида структуры или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, необязательно, в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе при получении лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита С у хозяина.
  2. 2. Применение эффективного против вируса количества производного β-Ό-нуклеозида структуры или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, необязательно, в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе при получении лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита С у хозяина.
  3. 3. Применение эффективного против вируса количества производного β-Ό-нуклеозида структуры
    - 43 007178 или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, необязательно, в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе при получении лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита С у хозяина.
  4. 4. Применение эффективного против вируса количества производного β-Ό-нуклеозида структуры или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира при получении лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита С у человека.
  5. 5. Применение эффективного против вируса количества производного β-Ό-нуклеозида структуры или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира при получении лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита С у человека.
  6. 6. Применение эффективного против вируса количества производного β-Ό-нуклеозида структуры:
    или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира при получении лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита С у человека.
  7. 7. Применение эффективного против вируса количества производного β-Ό-нуклеозида структуры или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно, в фармацевтически приемлемом носителе при получении лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита С у человека.
  8. 8. Применение эффективного против вируса количества производного β-Ό-нуклеозида структуры
    - 44 007178 или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно, в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе при получении лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита С у человека.
  9. 9. Применение эффективного против вируса количества производного β-Ό-нуклеозида структуры
    ОН он или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно, в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе при получении лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита С у человека.
    Вазе
  10. 10. Применение эффективного против вируса количества производного β-Ό-нуклеозида структуры к1 о
    Т \___/ к5 к6 или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно, в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе, где
    Вазе представляет пиримидиновое основание;
    К1 представляет собой Н; фосфат; стабилизированное фосфатное пролекарство; ацил; С1-10 алкил; эфир сульфоновой кислоты и бензил, где фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями; липид; аминокислоту; углевод; пептид; холестерин или другую фармацевтически приемлемую уходящую группу, которая, при введении ш у1уо, способна обеспечивать образование соединения, где К1 представляет собой Н или фосфат; и
    К4 представляет собой С1-10 алкил, алкинил, -С(О)О(С1-10 алкил), -С(О)О(С1-4 алкил), -О (ацил), -О (низший ацил), -О (С1-10 алкил), -О(С1-4 алкил), -О(алкенил), галоген, ΝΟ2, ΝΗ2, -ЛН(С1-4 алкил), -ЛН(ацил), -Л(С1-4 алкил )2, -Л(ацил)2; и
    К5 и К6 независимо представляют собой ОК1, гидрокси, С1-10 алкил, азидо, циано, алкенил, алкинил, Вг-винил, -С(О)О(С1-10алкил), -С(О)О(С1-4алкил), -О(ацил), -О(низший ацил), -О(С1-10алкил), -О(С1-4алкил), -О(алкенил), хлор, бром, иод, NО2, ΝΗ2, -ЛН(С1-4алкил), - ЛН(ацил), -Л(С1-4алкил) 2, -Л(ацил)2;
    К7 представляет собой Н, С1-10алкил, хлор, бром или йод; и
    X представляет собой О, 8, 8О2 или СН2, при получении лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита С у хозяина.
  11. 11. Применение по п.10, где пиримидиновое основание выбрано из группы, включающей тимин, цитозин, 5-фторцитозин, 5-метилцитозин, 6-азапиримидин, включая 6-азацитозин, 2- и/или 4-меркаптопиримидин, урацил, 5-галогенурацил, С5-алкилпиримидины, С5-бензилпиримидины, С5-галогенпиримидины, С5-винилпиримидин, С5-ацетиленовый пиримидин, С5-ацилпиримидин, С5-гидроксиалкилпурин, С5-амидопиримидин, С5-цианопиримидин, С5-нитропиримидин или С5- аминопиримидин.
  12. 12. Применение по п.10, где К4 представляет собой метил и К5 и К6 представляют собой гидроксил.
  13. 13. Применение по п.10, где соединение представлено по существу в чистом виде.
  14. 14. Применение по п.10, где соединение по меньшей мере на 90% по массе свободно от β-Ьизомера.
  15. 15. Применение по п.10, где соединение по меньшей мере на 95% по массе свободно от β-Ь- изомера.
  16. 16. Применение по п.10, где К4 представляет собой С1-10алкил.
  17. 17. Применение по п.10, где К5 представляет собой гидрокси.
  18. 18. Применение по п.10, где К6 представляет собой гидрокси.
  19. 19. Применение по п.10, где К7 представляет собой Н.
  20. 20. Применение по любому из пп.1-19, где фармацевтически приемлемый носитель предназначен для перорального введения.
  21. 21. Применение по любому из пп.1-19, где фармацевтически приемлемый носитель предназначен для внутривенного введения.
  22. 22. Применение по любому из пп.1-19, где фармацевтически приемлемый носитель предназначен для парентерального введения.
    - 45 007178
  23. 23. Применение по любому из пп.1-19, где фармацевтически приемлемый носитель предназначен для внутрикожного введения.
  24. 24. Применение по любому из пп.1-19, где фармацевтически приемлемый носитель предназначен для подкожного введения.
  25. 25. Применение по любому из пп.1-19, где фармацевтически приемлемый носитель предназначен для местного введения.
  26. 26. Применение по любому из пп.1-19, где соединение представлено в виде стандартной лекарственной формы.
  27. 27. Применение по п.26, где стандартная лекарственная форма содержит от 10 до 1500 мг соедине ния.
  28. 28. Применение п.26, где стандартной лекарственной формой является таблетка или капсула.
  29. 29. Применение по любому из пп.1, 2, 3 или 10-19, где хозяином является человек.
EA200201279A 2000-05-23 2001-05-23 Производные beta-d-нуклеозида в качестве лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита c у хозяина EA007178B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20658500P 2000-05-23 2000-05-23
PCT/US2001/016671 WO2001090121A2 (en) 2000-05-23 2001-05-23 Methods and compositions for treating hepatitis c virus

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200201279A1 EA200201279A1 (ru) 2003-06-26
EA007178B1 true EA007178B1 (ru) 2006-08-25

Family

ID=22767031

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600582A EA011720B1 (ru) 2000-05-23 2001-05-23 ПРОИЗВОДНЫЕ β-D-НУКЛЕОЗИДА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
EA200201279A EA007178B1 (ru) 2000-05-23 2001-05-23 Производные beta-d-нуклеозида в качестве лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита c у хозяина

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600582A EA011720B1 (ru) 2000-05-23 2001-05-23 ПРОИЗВОДНЫЕ β-D-НУКЛЕОЗИДА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

Country Status (27)

Country Link
US (10) US6914054B2 (ru)
EP (3) EP1669364A3 (ru)
JP (6) JP2004533401A (ru)
KR (3) KR20070036806A (ru)
CN (3) CN101367856A (ru)
AP (2) AP1782A (ru)
AR (1) AR035336A1 (ru)
AU (5) AU7490601A (ru)
BR (1) BR0111127A (ru)
CA (3) CA2409613C (ru)
CZ (1) CZ301169B6 (ru)
EA (2) EA011720B1 (ru)
ES (2) ES2531011T3 (ru)
IL (3) IL152934A0 (ru)
MA (1) MA27292A1 (ru)
MX (1) MXPA02011635A (ru)
MY (1) MY164523A (ru)
NO (3) NO325352B1 (ru)
NZ (2) NZ522863A (ru)
PE (2) PE20100363A1 (ru)
PL (3) PL227118B1 (ru)
RS (2) RS53722B1 (ru)
SG (5) SG189556A1 (ru)
TW (4) TW200730537A (ru)
UY (2) UY26724A1 (ru)
WO (1) WO2001090121A2 (ru)
ZA (2) ZA200210101B (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009039127A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-26 Abbott Laboratories Uracil or thymine derivative for treating hepatitis c
RU2539570C2 (ru) * 2007-09-17 2015-01-20 Эббви Бахамаз Лтд. Пиримидины, которые могут быть использованы в качестве противоинфекционных средств, и их применения
RU2542099C2 (ru) * 2007-09-17 2015-02-20 Эббви Бахамаз Лтд. N-фенил-диоксо-гидропиримидины, используемые в качестве ингибитора вируса гепатита с (hcv)

Families Citing this family (313)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6444652B1 (en) * 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
WO2000009531A2 (en) * 1998-08-10 2000-02-24 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-DEOXY-NUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS B
US20020056123A1 (en) * 2000-03-09 2002-05-09 Gad Liwerant Sharing a streaming video
ES2319732T3 (es) * 2000-04-13 2009-05-12 Pharmasset, Inc. Derivados de nucleosido 3'- o 2'-hidroximetilo sustituido para el tratamiento de infecciones virales.
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EA200601591A1 (ru) 2000-05-26 2007-02-27 Айденикс (Кайман) Лимитед Применение рибонуклеозидных соединений для лечения флавивирусных и пестивирусных инфекций
US20030008841A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
BR0114837A (pt) 2000-10-18 2006-05-09 Pharmasset Ltd nucleosìdeos modificados para tratamento de infecções viróticas e proliferação celular anormal
US7105499B2 (en) * 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
WO2002057287A2 (en) 2001-01-22 2002-07-25 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
EP1404694A1 (en) * 2001-06-21 2004-04-07 Glaxo Group Limited Nucleoside compounds in hcv
US6949522B2 (en) 2001-06-22 2005-09-27 Pharmasset, Inc. β-2′- or 3′-halonucleosides
WO2003051898A1 (en) * 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Unusual nucleoside libraries, compounds, and preferred uses as antiviral and anticancer agents
EP1572705A2 (en) * 2002-01-17 2005-09-14 Ribapharm, Inc. Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
US7217815B2 (en) 2002-01-17 2007-05-15 Valeant Pharmaceuticals North America 2-beta -modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
WO2003062256A1 (en) * 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
CA2474563C (en) * 2002-02-13 2010-11-09 Merck & Co., Inc. Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
CA2484921A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-13 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
EP1551421A2 (en) * 2002-06-21 2005-07-13 Merck & Co. Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
CA2488484A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
NZ537662A (en) * 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
PL374792A1 (en) * 2002-06-28 2005-10-31 Idenix (Cayman) Limited 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae infections
JP2005533817A (ja) * 2002-06-28 2005-11-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウィルス科ウィルス感染治療用の修飾２′および３′−ヌクレオシドプロドラッグ
BR0312278A (pt) * 2002-06-28 2007-06-19 Idenix Cayman Ltd éster 2'-c-metil-3'-o-l-valina de ribofuranosil citidina para tratamento de infecções por flaviviridae
US7608600B2 (en) * 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
US20060264389A1 (en) * 2002-07-16 2006-11-23 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2004009020A2 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Merck & Co., Inc. Pyrrolopyrimidine thionucleoside analogs as antivirals
JP4709545B2 (ja) 2002-07-26 2011-06-22 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド 修飾された低分子干渉ｒｎａ分子および使用方法
US20040067877A1 (en) * 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
CA2494340C (en) * 2002-08-01 2012-01-24 Pharmasset Inc. Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of flaviviridae infections
TW200418498A (en) * 2002-09-30 2004-10-01 Genelabs Tech Inc Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
MXPA05004503A (es) 2002-10-31 2005-08-16 Metabasis Therapeutics Inc Nuevos profarmacos de monofosfato de citarabina.
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
EP1576138B1 (en) * 2002-11-15 2017-02-01 Idenix Pharmaceuticals LLC. 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and flaviviridae mutation
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
US7034167B2 (en) 2002-12-06 2006-04-25 Merck & Co., Inc. Process to ribofuranose sugar derivatives as intermediates to branched-chain nucleosides
AU2003300901A1 (en) * 2002-12-12 2004-06-30 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 2'-branched nucleosides
AU2003300434A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-22 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
AR043006A1 (es) 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
WO2004084453A2 (en) 2003-03-20 2004-09-30 Microbiologica Quimica E Farmaceutica Ltd. METHODS OF MANUFACTURE OF 2'-DEOXY-β-L-NUCLEOSIDES
RU2005133093A (ru) * 2003-03-28 2006-07-27 Фармассет, Инк. (Us) Соединения для лечения флавивирусных инфекций
DK1628685T3 (da) 2003-04-25 2011-03-21 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonatanaloge
US20040259934A1 (en) * 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
ES2726998T3 (es) 2003-05-30 2019-10-11 Gilead Pharmasset Llc Análogos de nucleósidos fluorados modificados
KR20060015742A (ko) 2003-06-04 2006-02-20 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 Ｈｃｖ 감염의 치료를 위한 질소 함유 헤테로아릴 유도체
US7947817B2 (en) 2003-06-30 2011-05-24 Roche Molecular Systems, Inc. Synthesis and compositions of 2'-terminator nucleotides
US7572581B2 (en) 2003-06-30 2009-08-11 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator nucleotide-related methods and systems
BRPI0412849A (pt) 2003-07-25 2006-09-26 Idenix Cayman Ltd compostos, composições e usos de análogos de nucleosìdeo de purina para o tratamento de flaviviridae, incluindo hepatite c
CA2534649A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic imidazol derivatives against flaviviridae
WO2005018330A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
JP2007504152A (ja) 2003-08-27 2007-03-01 ビオタ， インコーポレイテッド 治療剤としての新規三環ヌクレオシドまたはヌクレオチド
EA200600540A1 (ru) 2003-09-05 2006-08-25 Анадис Фармасьютикалз, Инк. Введение лигандов tlr7 и их пролекарств для лечения инфекции вируса гепатита с
JP5379347B2 (ja) * 2003-09-18 2013-12-25 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド ４’−チオヌクレオシドおよびオリゴマー化合物
DE602004031645D1 (de) 2003-09-22 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Pharma Makrozyklische peptide mit wirkung gegen das hepatitis-c-virus
US20080234288A1 (en) * 2003-09-30 2008-09-25 Kenneth Alan Simmen Hcv Inhibiting Sulfonamides
DK1680137T3 (da) 2003-10-14 2013-02-18 Hoffmann La Roche Makrocyklisk carboxylsyre- og acylsulfonamidforbindelse som inhibitor af HCV-replikation
US7144868B2 (en) 2003-10-27 2006-12-05 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
AU2004295291A1 (en) 2003-10-27 2005-06-16 Smithkline Beecham Corporation Nucleoside compounds for treating viral infections
US7202223B2 (en) 2003-10-27 2007-04-10 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
US7169918B2 (en) 2003-10-27 2007-01-30 Genelabs Technologies, Inc. Methods for preparing 7-(2′-substituted-β-D-ribofuranosyl)-4-(NR2R3)-5-(substituted ethyn-1-yl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
BRPI0415883A (pt) 2003-10-27 2007-01-09 Genelabs Tech Inc compostos e composições de nucleosìdeo para o tratamento de infecções virais
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
CA2549851C (en) 2004-01-21 2012-09-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
US20050182252A1 (en) * 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
US7582770B2 (en) 2004-02-20 2009-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
AU2005254057B2 (en) 2004-06-15 2011-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US20060040944A1 (en) * 2004-06-23 2006-02-23 Gilles Gosselin 5-Aza-7-deazapurine derivatives for treating Flaviviridae
US20070265222A1 (en) * 2004-06-24 2007-11-15 Maccoss Malcolm Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
US7745125B2 (en) 2004-06-28 2010-06-29 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator related pyrophosphorolysis activated polymerization
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
HUE043207T2 (hu) * 2004-07-27 2019-08-28 Gilead Sciences Inc HIV-gátló vegyületek foszfonát analógjai
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
PT3109244T (pt) * 2004-09-14 2019-06-04 Gilead Pharmasset Llc ¿preparação de ribofuranosil pirimidinas e purinas 2¿-fluoro-2¿-alquil substituídas ou outras opcionalmente substituídas e os seus derivados
US7414031B2 (en) 2004-11-22 2008-08-19 Genelabs Technologies, Inc. 5-nitro-nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006093801A1 (en) 2005-02-25 2006-09-08 Abbott Laboratories Thiadiazine derivatives useful as anti-infective agents
BRPI0607769A2 (pt) 2005-02-28 2009-10-06 Genelabs Tech Inc pró-fármacos nucleosìdeo-tricìclicos para tratamento de infecções virais
US7524831B2 (en) 2005-03-02 2009-04-28 Schering Corporation Treatments for Flaviviridae virus infection
EP1858889A1 (en) 2005-03-08 2007-11-28 Biota Scientific Management Pty. Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
US20090156545A1 (en) * 2005-04-01 2009-06-18 Hostetler Karl Y Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates
US7879797B2 (en) 2005-05-02 2011-02-01 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
AP2007004245A0 (en) 2005-05-13 2007-12-31 Virochem Pharma Inc Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
AU2006259348B2 (en) 2005-06-17 2010-07-22 Novartis Ag Use of sanglifehrin in HCV
TWI387603B (zh) 2005-07-20 2013-03-01 Merck Sharp & Dohme Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑
KR20080036598A (ko) 2005-08-01 2008-04-28 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ３ 프로테아제 억제제로서의 마크로사이클릭펩티드
US20070185063A1 (en) * 2005-08-23 2007-08-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Seven-membered ring nucleosides
GB0523041D0 (en) * 2005-11-11 2005-12-21 Cyclacel Ltd Combination
KR101238461B1 (ko) 2005-12-09 2013-03-05 길리어드 파마셋 엘엘씨 항바이러스성 뉴클레오시드
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
KR20080080395A (ko) 2005-12-21 2008-09-03 아보트 러보러터리즈 항바이러스 화합물
RU2467007C2 (ru) 2005-12-21 2012-11-20 Эбботт Лэборетриз Производные [1,8]нафтиридина, полезные в качестве ингибиторов репликации вируса hcv
EP2345652A1 (en) 2005-12-21 2011-07-20 Abbott Laboratories Antiviral compounds
US7781576B2 (en) * 2005-12-23 2010-08-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
AU2007215114A1 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
CA2647276A1 (en) 2006-04-04 2007-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 3',5'-di-o-acylated nucleosides for hcv treatment
ES2543840T3 (es) 2006-04-11 2015-08-24 Novartis Ag Inhibidores espirocíclicos del VHC/VIH y sus usos
US8017612B2 (en) 2006-04-18 2011-09-13 Japan Tobacco Inc. Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US8058260B2 (en) * 2006-05-22 2011-11-15 Xenoport, Inc. 2′-C-methyl-ribofuranosyl cytidine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
WO2008011337A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Abbott Laboratories Hcv inhibitors
WO2008043704A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-17 Medivir Ab Hcv nucleoside inhibitor
CA2666098C (en) 2006-10-10 2012-09-25 Steven D. Axt Preparation of nucleosides ribofuranosyl pyrimidines
US8138164B2 (en) 2006-10-24 2012-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
AU2007309546A1 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. HCV NS3 protease inhibitors
WO2008051514A2 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
CA2667031C (en) 2006-10-27 2013-01-22 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
CN101568346B (zh) 2006-10-27 2015-11-25 默沙东公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
ES2367455T3 (es) 2006-11-09 2011-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Arilamidas sustituidas por tiazol u oxazol.
NZ576780A (en) 2006-11-15 2011-12-22 Virochem Pharma Inc Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
GB0625283D0 (en) 2006-12-19 2007-01-24 Cyclacel Ltd Combination
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US8236950B2 (en) 2006-12-20 2012-08-07 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
JP2010513484A (ja) * 2006-12-20 2010-04-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染治療用ヌクレオシド環状ホスホロアミデート
AU2007335962B2 (en) 2006-12-20 2012-09-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Antiviral indoles
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
EP2124555B1 (en) * 2007-01-05 2015-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
EP2121717A4 (en) * 2007-01-17 2013-05-29 Inst Rech S Cliniques De Montreal NUCLEOSIDIC AND NUCLEOTIDE ANALOGS WITH QUATERNARY CARBON CENTERS AND METHODS OF USE THEREOF
EP2144604B1 (en) 2007-02-28 2011-09-21 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of chronic viral hepatitis C using RO 113-0830
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
EP2178885A1 (en) 2007-07-17 2010-04-28 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis c infections
WO2009010804A1 (en) 2007-07-19 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic compounds as antiviral agents
WO2009077365A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel imidazole-substituted arylamides
BRPI0821266B8 (pt) 2007-12-17 2023-02-07 Hoffmann La Roche Derivados de arilamida triazol-substituída e seu uso e composição farmacêutica
EP2570407B1 (en) 2007-12-17 2014-08-13 F. Hoffmann-La Roche AG Tetrazole-substituted arylamide derivatives and their use as p2x3 and/or p2x2/3 purinergic receptor antagonists
PT2234976E (pt) 2007-12-17 2013-07-11 Hoffmann La Roche Novas arilamidas substituídas por pirazol
US8227431B2 (en) 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
EP2265626B1 (en) 2008-03-18 2019-05-15 LCB Pharma Inc Nucleotide analogues with quaternary carbon stereogenic centers and methods of use
TW200946541A (en) 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
WO2009132135A1 (en) 2008-04-23 2009-10-29 Gilead Sciences, Inc. 1' -substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
CA2720850A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
AU2009259136B2 (en) 2008-06-09 2014-09-25 Cyclacel Limited Combinations of sapacitabine or CNDAC with DNA methyltransferase inhibitors such as decitabine and procaine
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
TW201004632A (en) * 2008-07-02 2010-02-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2313102A2 (en) 2008-07-03 2011-04-27 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
US20100093667A1 (en) 2008-07-08 2010-04-15 Gilead Sciences, Inc. Salts of hiv inhibitor compounds
PL2310095T3 (pl) 2008-07-22 2013-03-29 Msd Italia Srl Makrocykliczne związki chinoksaliny jako inhibitory proteazy NS3 HCV
EP3025727A1 (en) 2008-10-02 2016-06-01 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating liver disease
BRPI0922508A8 (pt) 2008-12-23 2016-01-19 Pharmasset Inc Análogos de nucleosídeo
JP5793084B2 (ja) 2008-12-23 2015-10-14 ギリアド ファーマセット エルエルシー プリンヌクレオシドの合成
CA2748057C (en) 2008-12-23 2018-07-03 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
MX2011007364A (es) * 2009-01-09 2012-02-28 Univ Cardiff Derivados de fosforamidato de compuestos de nuecleosido de guanosina para tratamiento de infecciones virales.
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
BRPI1005401A2 (pt) 2009-02-06 2019-04-02 Rfs Pharma, Llc pro-farmácos de purina nucleosídeo monofosfato para o tratamento de câncer e infecções virais
CA2751277C (en) 2009-02-10 2018-10-30 Gilead Sciences, Inc. Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
JP5690286B2 (ja) 2009-03-04 2015-03-25 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ホスホチオフェン及びホスホチアゾールｈｃｖポリメラーゼ阻害剤
EP2408449A4 (en) 2009-03-18 2012-08-08 Univ Leland Stanford Junior METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING INFECTION WITH A FLAVIVIRIDAE FAMILY VIRUS
AU2010226466A1 (en) * 2009-03-20 2011-10-20 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleoside and nucleotide analogs
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
EP2429568B1 (en) 2009-05-13 2016-08-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI598358B (zh) 2009-05-20 2017-09-11 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
JP5540087B2 (ja) 2009-06-22 2014-07-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３および／またはｐ２ｘ２／３アンタゴニストとしての、新規なインドール、インダゾールおよびベンゾイミダゾールアリールアミド
CN102574778B (zh) 2009-06-22 2015-01-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 新的联苯基和苯基-吡啶酰胺类化合物
EP2445889B1 (en) 2009-06-22 2016-08-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel benzoxazolone -substituted arylamides
WO2011014487A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
AR077712A1 (es) 2009-08-05 2011-09-14 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de serina proteasa macrociclica
DK2480559T3 (da) 2009-09-21 2013-08-05 Gilead Sciences Inc Fremgangsmåder og mellemprodukter til fremstillingen af 1'-cyano-carbanukleosid-analoger
NZ599402A (en) 2009-09-21 2014-02-28 Gilead Sciences Inc 2’ -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
KR20120104239A (ko) 2009-11-14 2012-09-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｈｃｖ 치료에 대한 신속한 반응을 예측하기 위한 바이오마커
WO2011063076A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds
JP2013512247A (ja) 2009-11-25 2013-04-11 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染症の治療または予防のための５−アルキニル−チオフェン−２−カルボン酸誘導体およびそれらの使用
EP2507636A1 (en) 2009-12-02 2012-10-10 F. Hoffmann-La Roche AG Biomarkers for predicting sustained response to hcv treatment
MY159958A (en) 2009-12-18 2017-02-15 Idenix Pharmaceuticals Inc 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
EP2515902A1 (en) 2009-12-24 2012-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US9216952B2 (en) 2010-03-23 2015-12-22 Abbvie Inc. Process for preparing antiviral compound
WO2011119674A1 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions related to modified adenosines for controlling off-target effects in rna interference
TW201139438A (en) 2010-03-24 2011-11-16 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
CA2794145A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2550268A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2550278A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
CN102858790A (zh) 2010-03-31 2013-01-02 吉利德制药有限责任公司 核苷氨基磷酸酯
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
EP2552203B1 (en) 2010-04-01 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
WO2011159826A2 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b protease mutants
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
UY33473A (es) 2010-06-28 2012-01-31 Vertex Pharma Compuestos y métodos para el tratamiento o la prevencion de infecciones por flavivirus
EP2585448A1 (en) 2010-06-28 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
US8975443B2 (en) 2010-07-16 2015-03-10 Abbvie Inc. Phosphine ligands for catalytic reactions
US9255074B2 (en) 2010-07-16 2016-02-09 Abbvie Inc. Process for preparing antiviral compounds
MY167881A (en) 2010-07-16 2018-09-26 Abbvie Bahamas Ltd Process for preparing antiviral compounds
MX338725B (es) 2010-07-16 2016-04-28 Abbvie Bahamas Ltd Ligando de fosfina para reacciones cataliticas.
BR112013001267A2 (pt) 2010-07-19 2016-05-17 Gilead Sciences Inc métodos para a preparação de pró-fármacos de fosforamidato diasteromericamente puro
CR20170278A (es) 2010-07-22 2017-09-29 Gilead Sciences Inc Métodos y compuestos para tratar infecciones virales por paramyxoviridae
AU2011292040A1 (en) 2010-08-17 2013-03-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flaviviridae viral infections
KR101879887B1 (ko) 2010-09-20 2018-07-18 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항바이러스 치료용 2'-플루오로 치환된 카바-누클레오시드 유사체
PE20140015A1 (es) 2010-09-21 2014-02-16 Enanta Pharm Inc Inhibidores de las proteasas de serina del vhc derivados de prolinas macrociclicas
CA2810928A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
BR112013008510A2 (pt) 2010-10-08 2016-07-05 Novartis Ag vitamina e formulações de inibidores de sulfamida ns3
PT3042910T (pt) 2010-11-30 2019-04-16 Gilead Pharmasset Llc 2'-espiro-nucleósidos para utilização na terapia da hepatite c
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
WO2012092484A2 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
WO2012109398A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections
EP2691409B1 (en) 2011-03-31 2018-02-21 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
EP2696681B1 (en) * 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9156872B2 (en) 2011-04-13 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012142523A2 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Gilead Sciences, Inc. 1'-substituted pyrimidine n-nucleoside analogs for antiviral treatment
AU2012242978A1 (en) * 2011-04-13 2013-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-Cyano Substituted Nucleoside Derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2696878B1 (en) 2011-04-14 2019-07-10 Cyclacel Limited Dosage regimen for sapacitabine and decitabine in combination for treating acute myeloid leukemia
CN102775458B (zh) * 2011-05-09 2015-11-25 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 β-D-(2’R)-2’-脱氧—2’-氟-2’-C-甲基胞苷衍生物的制备及用途
KR20140033446A (ko) * 2011-05-19 2014-03-18 알에프에스 파마 엘엘씨 바이러스 감염 치료용 퓨린 모노포스페이트 프로드럭
US9416154B2 (en) 2011-07-13 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013009737A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 5'-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013016492A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene compounds
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
US8951985B2 (en) 2011-09-12 2015-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2755983B1 (en) 2011-09-12 2017-03-15 Idenix Pharmaceuticals LLC. Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
SG10201602044WA (en) 2011-09-16 2016-04-28 Gilead Pharmassett Llc Methods For Treating HCV
US8507460B2 (en) 2011-10-14 2013-08-13 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2780026B1 (en) 2011-11-15 2019-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
EP2785184B1 (en) 2011-11-30 2020-06-10 Emory University Compositions comprising jak inhibitors and haart drugs for use in the prevention or treatment of hiv
MX349036B (es) 2011-12-06 2017-07-07 Univ Leland Stanford Junior Metodos y composiciones para tratar enfermedades virales.
CA2860234A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
US20140356325A1 (en) 2012-01-12 2014-12-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Novel 2'-c-methyl nucleoside derivative compounds
WO2013133927A1 (en) 2012-02-13 2013-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate]
MD20140094A2 (ru) 2012-02-14 2015-03-31 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Спиро[2.4]гептаны для лечения инфекций вызванных Flaviviridae
CN104321333A (zh) * 2012-03-21 2015-01-28 沃泰克斯药物股份有限公司 硫代氨基磷酸酯核苷酸前药的固体形式
WO2013142157A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
AU2013266393B2 (en) 2012-05-22 2017-09-28 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
EP2852604B1 (en) 2012-05-22 2017-04-12 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
EA027929B1 (ru) 2012-05-25 2017-09-29 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Нуклеозиды на основе урацила и спирооксетана
ES2671478T3 (es) 2012-08-31 2018-06-06 Novartis Ag Derivados de 2'-etinil nucleósidos para el tratamiento de infecciones virales
WO2014052638A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
JP2015532277A (ja) 2012-09-29 2015-11-09 ノバルティス アーゲー 環状ペプチドおよび医薬としてのその使用
ES2674980T3 (es) 2012-10-08 2018-07-05 Idenix Pharmaceuticals Llc Análogos de 2'-cloro nucleósidos para infección por VHC
EP2909223B1 (en) 2012-10-19 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC Dinucleotide compounds for hcv infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
WO2014078436A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
EP3421482A1 (en) 2012-12-21 2019-01-02 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CA2852867C (en) 2013-01-31 2016-12-06 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
US10034893B2 (en) 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014134251A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
EP2970357A1 (en) 2013-03-13 2016-01-20 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
BR112015025716A2 (pt) 2013-04-12 2017-07-18 Achillion Pharmaceuticals Inc pró-fármacos de nucleosídeo submetidos a deutério úteis para o tratamento de hcv
US10005779B2 (en) 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
EP3027636B1 (en) 2013-08-01 2022-01-05 Idenix Pharmaceuticals LLC D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
US9326983B2 (en) 2013-08-01 2016-05-03 University Of Kentucky Research Foundation Compositions and methods for treating retinal degradation
MX2016002185A (es) 2013-08-27 2016-06-06 Gilead Pharmasset Llc Formulacion combinada de dos compuestos antivirales.
ES2927955T3 (es) 2013-09-11 2022-11-14 Univ Emory Composiciones de nucleótidos y nucleósidos y sus usos
US20160229866A1 (en) 2013-09-20 2016-08-11 Idenix Pharmaceuticals Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
EP3063165A1 (en) 2013-11-01 2016-09-07 Idenix Pharmaceuticals LLC D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
CN104211748B (zh) * 2013-11-15 2017-05-31 南京济群医药科技股份有限公司 6‑羟基双脱氧鸟嘌呤核苷磷酸酯制备和用途
EP3074399A1 (en) 2013-11-27 2016-10-05 Idenix Pharmaceuticals LLC 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
WO2015095419A1 (en) 2013-12-18 2015-06-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
JP2017512183A (ja) 2014-02-13 2017-05-18 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロドラッグ化合物およびそれらの使用
WO2015134780A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv
EP3114122A1 (en) 2014-03-05 2017-01-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
CN106687118A (zh) 2014-07-02 2017-05-17 配体药物公司 前药化合物及其用途
WO2016033164A1 (en) 2014-08-26 2016-03-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
TWI740546B (zh) 2014-10-29 2021-09-21 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
US9718851B2 (en) 2014-11-06 2017-08-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside/tide derivatives
US9732110B2 (en) 2014-12-05 2017-08-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
CA2969372C (en) 2014-12-15 2023-05-16 Emory University Phosphoramidates for the treatment of hepatitis b virus
KR20170123320A (ko) * 2015-02-26 2017-11-07 유니버시티 오브 켄터키 리서치 파운데이션 망막의 퇴행을 치료하기 위한 조성물 및 방법
US11219623B2 (en) 2015-02-26 2022-01-11 University Of Kentucky Research Foundation Inflammasome inhibition for the treatment of Parkinson's disease, Alzheimer's disease and multiple sclerosis
UA124966C2 (uk) 2015-03-06 2021-12-22 Атеа Фармасеутікалс, Інк. <font face="Symbol">b</font>-D-2'-ДЕЗОКСИ-2'-<font face="Symbol">a</font>-ФТОР-2'-<font face="Symbol">b</font>-C-ЗАМІЩЕНІ-2-МОДИФІКОВАНІ-N<sup>6</sup>-ЗАМІЩЕНІ ПУРИНОВІ НУКЛЕОТИДИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВИКЛИКАНИХ HCV ЗАХВОРЮВАНЬ
JP6743135B2 (ja) 2015-09-02 2020-08-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ウィルス性テトラヒドロフラン誘導体
SG10202001878WA (en) 2015-09-16 2020-04-29 Gilead Sciences Inc Methods for treating arenaviridae and coronaviridae virus infections
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
KR20190057277A (ko) 2016-06-24 2019-05-28 에모리 유니버시티 B형 간염 바이러스 치료용 포스포아미데이트
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
LU100724B1 (en) 2016-07-14 2018-07-31 Atea Pharmaceuticals Inc Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
EP3865136A1 (en) 2016-09-07 2021-08-18 ATEA Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for corona virus treatment
KR20230151050A (ko) 2017-02-01 2023-10-31 아테아 파마슈티컬즈, 인크. C형 간염 바이러스를 치료하기 위한 뉴클레오티드 헤미-술페이트 염
KR102460968B1 (ko) 2017-03-14 2022-11-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 고양이 코로나바이러스 감염의 치료 방법
WO2018204198A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (s) 2 ethylbutyl 2 (((s) (((2r,3s,4r,5r) 5 (4 aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2 yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
US11066923B2 (en) 2017-06-26 2021-07-20 Hrl Laboratories, Llc System and method for generating output of a downhole inertial measurement unit
CA3077489A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Gilead Sciences, Inc. Compositions comprising an rna polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections
US10851125B2 (en) 2017-08-01 2020-12-01 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of ethyl ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl(-L-alaninate
US11970482B2 (en) 2018-01-09 2024-04-30 Ligand Pharmaceuticals Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof
TW202012001A (zh) 2018-04-10 2020-04-01 美商亞堤製藥公司 C型肝炎病毒(hcv)感染硬化之患者的治療
US11535645B2 (en) 2018-10-17 2022-12-27 Xibin Liao 6-mercaptopurine nucleoside analogues
JP2022510407A (ja) 2018-12-04 2022-01-26 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 多重反応同位体分子種反応モニタリングによる、サンプル内検量線を用いた分析方法
CA3163424A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating sars cov-2 infections
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
JP2023516087A (ja) 2020-03-12 2023-04-17 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド １’－シアノヌクレオシドを調製する方法
KR20220164784A (ko) 2020-04-06 2022-12-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1'-시아노 치환된 카르바뉴클레오시드 유사체의 흡입 제형
TW202203941A (zh) 2020-05-29 2022-02-01 美商基利科學股份有限公司 瑞德西韋之治療方法
CR20220675A (es) 2020-06-24 2023-02-15 Gilead Sciences Inc Análogos de nucleósido de 1´- ciano y usos de los mismos
WO2022008025A1 (en) * 2020-07-05 2022-01-13 Since & Technology Development Fund Authority 2-hydroxyiminopyrimidine nucleosides and derivitives and antiviral uses thereto
EP4200301A1 (en) 2020-08-24 2023-06-28 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and uses thereof
KR20230057411A (ko) 2020-08-27 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 바이러스 감염 치료를 위한 화합물 및 방법
TWI811812B (zh) 2020-10-16 2023-08-11 美商基利科學股份有限公司 磷脂化合物及其用途
TW202400185A (zh) 2022-03-02 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染的化合物及方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1521076A (fr) * 1966-05-02 1968-04-12 Merck & Co Inc Nucléosides de purines substituées
GB1163103A (en) * 1965-11-15 1969-09-04 Merck & Co Inc Ribofuranosyl Purine Derivatives
GB1209654A (en) * 1967-07-03 1970-10-21 Merck & Co Inc Substituted ribofuranosyl pyrimidine nucleosides
FR2662165A1 (fr) * 1990-05-18 1991-11-22 Univ Paris Curie Derives nucleosidiques branches, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament.
WO1999043691A1 (en) * 1998-02-25 1999-09-02 Emory University 2'-fluoronucleosides
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use

Family Cites Families (377)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE140254C (ru)
US147160A (en) * 1874-02-03 Improvement in seed-planters
US28013A (en) * 1860-04-24 Improved bullet-ladle
US19363A (en) * 1858-02-16 Improved harpoon-and lance
US50229A (en) * 1865-10-03 Improvement in cultivators
US83307A (en) * 1868-10-20 Improvement in wash-boilehs
US8841A (en) * 1852-03-30 Sice-httxieb
US55483A (en) * 1866-06-12 Improvement in pruning-hooks
US87873A (en) * 1869-03-16 Perry prettyman
US6458772B1 (en) 1909-10-07 2002-10-01 Medivir Ab Prodrugs
US3074929A (en) * 1955-08-11 1963-01-22 Burroughs Wellcome Co Glycosides of 6-mercaptopurine
GB924246A (en) 1958-12-23 1963-04-24 Wellcome Found Purine derivatives and their preparation
US3116282A (en) 1960-04-27 1963-12-31 Upjohn Co Pyrimidine nucleosides and process
GB984877A (en) 1962-08-16 1965-03-03 Waldhof Zellstoff Fab Improvements in and relating to 6-halonucleosides
FR1498856A (ru) 1965-11-15 1968-01-10
DE1695411A1 (de) 1966-05-02 1971-04-15 Merck & Co Inc Substituierte Purin-Nucleoside und Verfahren zu deren Herstellung
JPS4621872Y1 (ru) 1968-02-27 1971-07-28
DE2122991C2 (de) * 1971-05-04 1982-06-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von Cytosin- und 6-Azacytosinnucleosiden
US3798209A (en) 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
USRE29835E (en) 1971-06-01 1978-11-14 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazole nucleosides
JPS4848495A (ru) 1971-09-21 1973-07-09
US4022889A (en) * 1974-05-20 1977-05-10 The Upjohn Company Therapeutic compositions of antibiotic U-44,590 and methods for using the same
DE2508312A1 (de) 1975-02-24 1976-09-02 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden
US4058602A (en) 1976-08-09 1977-11-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Synthesis, structure, and antitumor activity of 5,6-dihydro-5-azacytidine
DE2757365A1 (de) * 1977-12-20 1979-06-21 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden
DE2852721A1 (de) 1978-12-06 1980-06-26 Basf Ag Verfahren zur reindarstellung von kaliumribonat und ribonolacton
US4239753A (en) 1978-12-12 1980-12-16 The Upjohn Company Composition of matter and process
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
FR2562543B1 (fr) 1984-04-10 1987-09-25 Elf Aquitaine Nouveaux phosphonites cycliques, leur preparation et applications
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
KR880000094B1 (ko) 1984-12-07 1988-02-23 보령제약 주식회사 뉴클레오시드 유도체의 제조방법
JPS61204193A (ja) * 1985-03-05 1986-09-10 Takeda Chem Ind Ltd シトシンヌクレオシド類の製造法
US6448392B1 (en) 1985-03-06 2002-09-10 Chimerix, Inc. Lipid derivatives of antiviral nucleosides: liposomal incorporation and method of use
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
JPS61212592A (ja) 1985-03-19 1986-09-20 Tokyo Tanabe Co Ltd Ｄ−リボ−スの製造方法
US4605659A (en) * 1985-04-30 1986-08-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Purinyl or pyrimidinyl substituted hydroxycyclopentane compounds useful as antivirals
JPS61263995A (ja) 1985-05-16 1986-11-21 Takeda Chem Ind Ltd シトシンヌクレオシド類の製造法
US4754026A (en) * 1985-06-04 1988-06-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Conversion of uracil derivatives to cytosine derivatives
US5455339A (en) 1986-05-01 1995-10-03 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method for the preparation of 2',3'-dideoxy and 2',3'-dideoxydide-hydro nucleosides
JPH0699467B2 (ja) 1987-03-04 1994-12-07 ヤマサ醤油株式会社 ２▲’▼−デオキシ−２▲’▼（ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
DE3714473A1 (de) 1987-04-30 1988-11-10 Basf Ag Kontinuierliches verfahren zur epimerisierung von zuckern, insbesondere von d-arabinose zu d-ribose
GB8719367D0 (en) 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
US5246924A (en) 1987-09-03 1993-09-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method for treating hepatitis B virus infections using 1-(2'-deoxy-2'-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl)-5-ethyluracil
JPH03501253A (ja) 1987-09-22 1991-03-22 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア エイズ（ａｉｄｓ）治療を目的とするリポソームによるヌクレオシド類似物質
US4880784A (en) 1987-12-21 1989-11-14 Brigham Young University Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives
NZ229453A (en) 1988-06-10 1991-08-27 Univ Minnesota & Southern Rese A pharmaceutical composition containing purine derivatives with nucleosides such as azt, as antiviral agents
US5122517A (en) * 1988-06-10 1992-06-16 Regents Of The University Of Minnesota Antiviral combination comprising nucleoside analogs
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US6599887B2 (en) 1988-07-07 2003-07-29 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides
US6252060B1 (en) * 1988-07-07 2001-06-26 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B
SE8802687D0 (sv) 1988-07-20 1988-07-20 Astra Ab Nucleoside derivatives
US5744600A (en) * 1988-11-14 1998-04-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides
US5616702A (en) 1988-11-15 1997-04-01 Merrell Pharmaceuticals Inc. 2-'-ethenylidene cytidine, uridine and guanosine derivatives
US5705363A (en) 1989-03-02 1998-01-06 The Women's Research Institute Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids
US5194654A (en) 1989-11-22 1993-03-16 Vical, Inc. Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5118672A (en) 1989-07-10 1992-06-02 University Of Georgia Research Foundation 5'-diphosphohexose nucleoside pharmaceutical compositions
US5463092A (en) 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
US5026687A (en) 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
US6060592A (en) * 1990-01-11 2000-05-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine nucleoside compounds and oligonucleoside compounds containing same
US5200514A (en) * 1990-01-19 1993-04-06 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Synthesis of 2'-deoxypyrimidine nucleosides
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5969109A (en) 1990-02-28 1999-10-19 Bona; Constantin Chimeric antibodies comprising antigen binding sites and B and T cell epitopes
CA2079105C (en) 1990-04-04 2000-06-13 Michael Houghton Hepatitis c virus protease
DK0527815T3 (da) 1990-04-06 2000-11-06 Genelabs Tech Inc Hepatitis C-virus-epitop
AU7872491A (en) 1990-05-07 1991-11-27 Vical, Inc. Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs
WO1991018914A1 (en) 1990-05-29 1991-12-12 Vical, Inc. Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives
CA2083961A1 (en) * 1990-05-29 1991-11-30 Henk Van Den Bosch Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives
DK0533833T3 (da) 1990-06-13 1996-04-22 Arnold Glazier Phosphorprolægemidler
US5627165A (en) 1990-06-13 1997-05-06 Drug Innovation & Design, Inc. Phosphorous prodrugs and therapeutic delivery systems using same
US5372808A (en) 1990-10-17 1994-12-13 Amgen Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect
US5827819A (en) 1990-11-01 1998-10-27 Oregon Health Sciences University Covalent polar lipid conjugates with neurologically active compounds for targeting
US5543389A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves
US5256641A (en) 1990-11-01 1993-10-26 State Of Oregon Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting
US5149794A (en) 1990-11-01 1992-09-22 State Of Oregon Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
IL100502A (en) 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
JPH04266880A (ja) * 1991-02-22 1992-09-22 Japan Tobacco Inc ３　−ｄｐａ−　ラクトンの製造方法
RU2116789C1 (ru) 1991-03-06 1998-08-10 Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед Способ ингибирования вирусных инфекций гепатита в
WO1992018517A1 (en) 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
US5157027A (en) 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
JPH07500573A (ja) 1991-07-12 1995-01-19 ネクススター・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 抗ウィルス性リポヌクレオシド：ｂ型肝炎の治療
JPH0525152A (ja) 1991-07-22 1993-02-02 Japan Tobacco Inc ３−ｄｐａ−ラクトンの製造法
US5554728A (en) 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
TW224053B (ru) 1991-09-13 1994-05-21 Paul B Chretien
US5676942A (en) 1992-02-10 1997-10-14 Interferon Sciences, Inc. Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof
ZA931934B (en) 1992-03-18 1993-03-18 Us Bioscience Compostitions of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid and methods of their use as broad spectrum antivirals
US5610054A (en) 1992-05-14 1997-03-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus
US5821357A (en) 1992-06-22 1998-10-13 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides
US5401861A (en) * 1992-06-22 1995-03-28 Eli Lilly And Company Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
US5256797A (en) 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for separating 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl alkylsulfonate anomers
US5371210A (en) 1992-06-22 1994-12-06 Eli Lilly And Company Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5606048A (en) * 1992-06-22 1997-02-25 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
WO1994001117A1 (en) * 1992-07-02 1994-01-20 The Wellcome Foundation Limited Therapeutic nucleosides
DE4224737A1 (de) 1992-07-27 1994-02-03 Herbert Prof Dr Schott Neue Cytosinnucleosidanaloga, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
TW356472B (en) 1992-09-01 1999-04-21 Lilly Co Eli A process for anomerizing nucleosides
US6391542B1 (en) 1992-09-10 2002-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
WO1994005813A1 (en) 1992-09-10 1994-03-17 Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute Compositions and methods for treatment of hepatitis c virus-associated diseases
US6174868B1 (en) 1992-09-10 2001-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
US6423489B1 (en) 1992-09-10 2002-07-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
US6433159B1 (en) 1992-09-10 2002-08-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus associated diseases
US6057093A (en) 1992-09-28 2000-05-02 Chiron Corporation Methods and compositions for controlling translation of HCV proteins
JPH06135988A (ja) 1992-10-22 1994-05-17 Toagosei Chem Ind Co Ltd ヌクレオシド誘導体
GB9226729D0 (en) 1992-12-22 1993-02-17 Wellcome Found Therapeutic combination
JPH06211890A (ja) 1993-01-12 1994-08-02 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−２’（ｓ）−置換アルキルシチジン誘導体
JPH06228186A (ja) 1993-01-29 1994-08-16 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−（２’ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
AU6247594A (en) 1993-02-24 1994-09-14 Jui H. Wang Compositions and methods of application of reactive antiviral polymers
AU6497694A (en) 1993-04-02 1994-10-24 Ribogene, Inc. Method for selective inactivation of viral replication
GB9307043D0 (en) 1993-04-05 1993-05-26 Norsk Hydro As Chemical compounds
JP3693357B2 (ja) 1993-04-09 2005-09-07 峯郎 実吉 逆転写酵素阻害剤
CA2162574A1 (en) 1993-05-12 1994-11-24 Karl Y. Hostetler Acyclovir derivatives for topical use
DE69431596D1 (de) 1993-06-10 2002-11-28 Wake Forest University Winston (phospho)lipide zum bekämpfen einer hepatitis b-infektion
EP0773029A4 (en) 1993-07-19 1997-09-03 Tokyo Tanabe Co HEPATITIS C VIRUS PROLIFERATION INHIBITOR
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
US5587362A (en) 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IT1272179B (it) 1994-02-23 1997-06-16 Angeletti P Ist Richerche Bio Metodologia per riprodurre in vitro l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 del virus hcv.
DE4415539C2 (de) 1994-05-03 1996-08-01 Osama Dr Dr Med Omer Pflanzen mit virustatischer und antiviraler Wirkung
JPH10503364A (ja) 1994-05-10 1998-03-31 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレーション Ｃ型肝炎ウイルスのアンチセンス阻害
DE4432623A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen
US5696277A (en) 1994-11-15 1997-12-09 Karl Y. Hostetler Antiviral prodrugs
RU2130029C1 (ru) * 1994-12-13 1999-05-10 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. 3'-замещенные производные нуклеозида, способ их получения (варианты), лекарственное средство, способ лечения и профилактики
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
JP3786447B2 (ja) 1995-03-31 2006-06-14 エーザイ株式会社 Ｃ型肝炎の予防・治療剤
DE19513330A1 (de) * 1995-04-03 1996-10-10 Schering Ag Neues Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden
US5861267A (en) 1995-05-01 1999-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods, nucleotide sequences and host cells for assaying exogenous and endogenous protease activity
DE19531226C1 (de) 1995-08-24 1997-04-03 Immuno Ag Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend ein neutralisiertes Virus, und Verwendung derselben
JPH0959292A (ja) 1995-08-25 1997-03-04 Yamasa Shoyu Co Ltd ４−アミノピリミジンヌクレオシドの製造法
CA2231442A1 (en) 1995-09-07 1997-03-13 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Therapeutic azide compounds
EP0859833B1 (en) 1995-09-27 2006-03-01 Emory University Recombinant hepatitis c virus rna replicase
US5908621A (en) 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
US5980884A (en) 1996-02-05 1999-11-09 Amgen, Inc. Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon
JP2000506010A (ja) 1996-02-29 2000-05-23 イミューソル インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルスリボザイム
US5759795A (en) 1996-03-08 1998-06-02 Schering Corporation Assay for determining inhibitors of ATPase
US5830905A (en) 1996-03-29 1998-11-03 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
GB9609932D0 (en) 1996-05-13 1996-07-17 Hoffmann La Roche Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases
US5891874A (en) 1996-06-05 1999-04-06 Eli Lilly And Company Anti-viral compound
US5837257A (en) 1996-07-09 1998-11-17 Sage R&D Use of plant extracts for treatment of HIV, HCV and HBV infections
US5858389A (en) 1996-08-28 1999-01-12 Shaker H. Elsherbini Squalene is an antiviral compound for treating hepatitis C virus carriers
JP3927630B2 (ja) 1996-09-27 2007-06-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウイルス感染症の予防・治療剤
US5922757A (en) 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
PL187107B1 (pl) 1996-10-16 2004-05-31 Icn Pharmaceuticals L-nukleozydy monocykliczne, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie
CZ126799A3 (cs) * 1996-10-16 1999-07-14 Icn Pharmaceuticals Purinové L-nukleosidy a jejich analogy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
JP4080541B2 (ja) 1996-10-18 2008-04-23 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、特にｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの阻害因子
US6063628A (en) * 1996-10-28 2000-05-16 University Of Washington Induction of viral mutation by incorporation of miscoding ribonucleoside analogs into viral RNA
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
IL119833A (en) 1996-12-15 2001-01-11 Lavie David Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis
US6248878B1 (en) * 1996-12-24 2001-06-19 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside analogs
IL130497A0 (en) 1997-01-17 2000-06-01 Icn Pharmaceuticals Controlled release preparations to selectively modulate Th1 and Th2 responses
US6030785A (en) 1997-03-05 2000-02-29 University Of Washington Screening methods to identify agents that selectively inhibit hepatitis C virus replication
CN1196701C (zh) 1997-03-19 2005-04-13 埃莫里大学 1,3－氧硒戊环核苷的合成及抗人类免疫缺陷病毒和抗乙肝病毒活性
US5849800A (en) 1997-03-28 1998-12-15 The Penn State Research Foundation Use of amantadine for treatment of Hepatitis C
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
CA2292558C (en) 1997-06-30 2006-09-19 Merz + Co. Gmbh & Co. 1-amino-alkylcyclohexane nmda receptor antagonists
US6010848A (en) 1997-07-02 2000-01-04 Smithkline Beecham Corporation Screening methods using an atpase protein from hepatitis C virus
EP1012180B1 (en) 1997-08-11 2004-12-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptide analogues
ATE206618T1 (de) 1997-09-21 2001-10-15 Schering Corp Kombinationstherapie zur entfernung von nachweisbarer hcv-rns in patienten mit chronischer hepatitis c-infektion
US6172046B1 (en) * 1997-09-21 2001-01-09 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic Hepatitis C infection
US6472373B1 (en) 1997-09-21 2002-10-29 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection
AU758426B2 (en) 1997-10-30 2003-03-20 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Nucleosides for imaging and treatment applications
AU767599B2 (en) 1998-03-06 2003-11-20 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel prodrugs for phosphorus-containing compounds
KR100389853B1 (ko) * 1998-03-06 2003-08-19 삼성전자주식회사 카타로그정보의기록및재생방법
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
TW466112B (en) * 1998-04-14 2001-12-01 Lilly Co Eli Novel use of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine for immunosuppressive therapy and pharmaceutical composition comprising the same
JP5281726B2 (ja) 1998-05-15 2013-09-04 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 慢性Ｃ型肝炎感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者における、リバビリンおよびインターフェロンαを含む併用療法
US6833361B2 (en) * 1998-05-26 2004-12-21 Ribapharm, Inc. Nucleosides having bicyclic sugar moiety
TR200003635T2 (tr) 1998-06-08 2001-04-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Peg-IFN-ALFA ve ribavirinin kronik hepatit C tedavisinde kullanılması.
US6444652B1 (en) * 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
WO2000009531A2 (en) * 1998-08-10 2000-02-24 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-DEOXY-NUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS B
CA2252144A1 (en) 1998-10-16 2000-04-16 University Of Alberta Dual action anticancer prodrugs
US6277830B1 (en) 1998-10-16 2001-08-21 Schering Corporation 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon
JP2002528510A (ja) 1998-11-05 2002-09-03 サントル・ナシオナル・ドウ・ラ・ルシエルシユ・シアンテイフイク ＨＩＶ感染の治療のためのβ−Ｌ−２’−デオキシ−ヌクレオシド
JP2002528554A (ja) 1998-11-05 2002-09-03 サントル・ナシオナル・ドウ・ラ・ルシエルシユ・シアンテイフイク Ｂ型肝炎ウイルス活性を持ったヌクレオシド
AU2157000A (en) 1998-12-18 2000-07-12 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa induction hcv combination therapy
EP1155017B1 (en) 1999-02-22 2003-01-15 Shire Biochem Inc. [1,8] naphthyridine derivatives having antiviral activity
WO2000052015A2 (en) 1999-03-05 2000-09-08 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing prodrugs
US6831069B2 (en) 1999-08-27 2004-12-14 Ribapharm Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs
JP4979866B2 (ja) * 1999-09-08 2012-07-18 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 肝臓に特異的なドラッグデリバリーのためのプロドラッグ
EP1225899A2 (en) * 1999-11-04 2002-07-31 Virochem Pharma Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
EP1240174A2 (en) 1999-12-22 2002-09-18 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel bisamidate phosphonate prodrugs
AU2338101A (en) 1999-12-30 2001-07-16 Biochem Pharma Inc. Imidazopyrimidine nucleoside analogues with anti-hiv activity
US6455508B1 (en) * 2000-02-15 2002-09-24 Kanda S. Ramasamy Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides
US7056895B2 (en) * 2000-02-15 2006-06-06 Valeant Pharmaceuticals International Tirazole nucleoside analogs and methods for using same
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
CN1427722A (zh) 2000-02-18 2003-07-02 希拉生物化学股份有限公司 用核苷类似物治疗或预防黄病毒感染的方法
ES2319732T3 (es) 2000-04-13 2009-05-12 Pharmasset, Inc. Derivados de nucleosido 3'- o 2'-hidroximetilo sustituido para el tratamiento de infecciones virales.
GB0009486D0 (en) 2000-04-17 2000-06-07 Univ Cardiff Chemical compounds
AU2001255495A1 (en) 2000-04-20 2001-11-07 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable hcv-rnain patients having chronic hepatitis c infection
GB0011203D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Univ Cardiff Chemical compounds
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
EA005890B1 (ru) * 2000-05-26 2005-06-30 Айденикс (Кайман) Лимитед СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА ДЕЛЬТА, С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ β-L-2'-ДЕЗОКСИНУКЛЕОЗИДОВ
EA200601591A1 (ru) * 2000-05-26 2007-02-27 Айденикс (Кайман) Лимитед Применение рибонуклеозидных соединений для лечения флавивирусных и пестивирусных инфекций
US6875751B2 (en) * 2000-06-15 2005-04-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides
MY141594A (en) 2000-06-15 2010-05-14 Novirio Pharmaceuticals Ltd 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES
US6815542B2 (en) * 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US20030008841A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
JP2004522695A (ja) 2000-09-01 2004-07-29 サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッド ヌクレオシド，ヌクレオシド誘導体および非ヌクレオシド誘導体を合成する方法
NZ575481A (en) * 2000-10-18 2010-10-29 Pharmasset Inc Simultaneous quantification of nucleic acids in diseased cells
HUP0301444A3 (en) 2000-10-18 2007-05-29 Schering Corp The use of ribavirin-pegylated interferon alfa for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hcv infection
BR0114837A (pt) * 2000-10-18 2006-05-09 Pharmasset Ltd nucleosìdeos modificados para tratamento de infecções viróticas e proliferação celular anormal
KR20030081343A (ko) 2000-12-15 2003-10-17 파마셋, 리미티드 플라비비리다에 감염 치료용 항바이러스제
WO2002057287A2 (en) 2001-01-22 2002-07-25 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7105499B2 (en) * 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
JP2004527504A (ja) 2001-03-01 2004-09-09 フアーマセツト・リミテツド ２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロヌクレオシドの合成法
GB0112617D0 (en) * 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
US6949522B2 (en) 2001-06-22 2005-09-27 Pharmasset, Inc. β-2′- or 3′-halonucleosides
PT2266968E (pt) * 2001-07-16 2013-02-25 Genzyme Corp Síntese de udp-glucose: inibidores de n-acil esfingosinaglucosiltransferase
DE10137252A1 (de) * 2001-07-31 2003-02-13 Voith Paper Patent Gmbh Verfahren zum Aufwickeln einer laufenden Materialbahn sowie Wickelmaschine zur Durchführung des Verfahrens
TWI239270B (en) * 2001-08-02 2005-09-11 Primax Electronics Ltd Shredder which can shred small object
WO2003024461A1 (en) * 2001-09-20 2003-03-27 Schering Corporation Hcv combination therapy
JP2005504087A (ja) 2001-09-28 2005-02-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド ４’が修飾されたヌクレオシドを使用するｃ型肝炎ウイルス治療のための方法および組成物
WO2003026675A1 (en) 2001-09-28 2003-04-03 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside
AU2002351077A1 (en) 2001-11-05 2003-05-19 Exiqon A/S Oligonucleotides modified with novel alpha-l-rna analogues
AU2002365234B2 (en) * 2001-12-14 2009-01-29 Pharmasset Inc N4-acylcytosine nucleosides for treatment of viral infections
AU2002353165A1 (en) 2001-12-17 2003-06-30 Ribapharm Inc. Deazapurine nucleoside libraries and compounds
WO2003061385A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. Tricyclic nucleoside library compounds, synthesis, and use as antiviral agents
EP1572705A2 (en) 2002-01-17 2005-09-14 Ribapharm, Inc. Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
WO2003062256A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
CA2474563C (en) 2002-02-13 2010-11-09 Merck & Co., Inc. Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
WO2003068162A2 (en) 2002-02-14 2003-08-21 Pharmasset Ltd. Modified fluorinated nucleoside analogues
CA2477741A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-04 Biota, Inc. Nucleotide mimics and their prodrugs
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
CA2484921A1 (en) 2002-05-06 2003-11-13 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
US20040014957A1 (en) 2002-05-24 2004-01-22 Anne Eldrup Oligonucleotides having modified nucleoside units
AU2003241621A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
DE10226932A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Bayer Ag Strahlenhärtende Beschichtungsmittel
JP2005533777A (ja) 2002-06-17 2005-11-10 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ抗ウイルス剤としての炭素環ヌクレオシドアナログ
EP1551421A2 (en) 2002-06-21 2005-07-13 Merck & Co. Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
CA2488484A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
NZ537662A (en) 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
US7608600B2 (en) * 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
BR0312278A (pt) 2002-06-28 2007-06-19 Idenix Cayman Ltd éster 2'-c-metil-3'-o-l-valina de ribofuranosil citidina para tratamento de infecções por flaviviridae
JP2005533817A (ja) 2002-06-28 2005-11-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウィルス科ウィルス感染治療用の修飾２′および３′−ヌクレオシドプロドラッグ
PL374792A1 (en) 2002-06-28 2005-10-31 Idenix (Cayman) Limited 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae infections
US20060264389A1 (en) 2002-07-16 2006-11-23 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2004009020A2 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Merck & Co., Inc. Pyrrolopyrimidine thionucleoside analogs as antivirals
US20040067877A1 (en) 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
WO2004023921A1 (en) 2002-09-16 2004-03-25 Kyeong Ho Kim Decoration band
US7094768B2 (en) * 2002-09-30 2006-08-22 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
TW200418498A (en) 2002-09-30 2004-10-01 Genelabs Tech Inc Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
US20040229840A1 (en) 2002-10-29 2004-11-18 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
EP1567169A4 (en) 2002-11-04 2009-10-21 Xenoport Inc GEMCITABINE PROMOTERS, THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF
AU2003290598A1 (en) 2002-11-05 2004-06-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modified oligonucleotides for use in rna interference
WO2004043978A2 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-methoxy substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations
EP1576138B1 (en) 2002-11-15 2017-02-01 Idenix Pharmaceuticals LLC. 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and flaviviridae mutation
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
AU2003300901A1 (en) 2002-12-12 2004-06-30 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 2'-branched nucleosides
AU2003300434A1 (en) 2002-12-23 2004-07-22 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs
WO2004065398A2 (en) 2003-01-15 2004-08-05 Ribapharm Inc. Synthesis and use of 2'-substituted-n6-modified nucleosides
AR043006A1 (es) 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
AU2003225705A1 (en) 2003-03-07 2004-09-30 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
WO2004084453A2 (en) 2003-03-20 2004-09-30 Microbiologica Quimica E Farmaceutica Ltd. METHODS OF MANUFACTURE OF 2'-DEOXY-β-L-NUCLEOSIDES
RU2005133093A (ru) 2003-03-28 2006-07-27 Фармассет, Инк. (Us) Соединения для лечения флавивирусных инфекций
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
DK1628685T3 (da) 2003-04-25 2011-03-21 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonatanaloge
US7595390B2 (en) 2003-04-28 2009-09-29 Novartis Ag Industrially scalable nucleoside synthesis
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
WO2005020884A2 (en) 2003-05-14 2005-03-10 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses
WO2005020885A2 (en) 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
ES2726998T3 (es) * 2003-05-30 2019-10-11 Gilead Pharmasset Llc Análogos de nucleósidos fluorados modificados
JP2006527719A (ja) * 2003-06-19 2006-12-07 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ４’−アジドヌクレオシド誘導体の調製方法
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
JP2007504152A (ja) 2003-08-27 2007-03-01 ビオタ， インコーポレイテッド 治療剤としての新規三環ヌクレオシドまたはヌクレオチド
JP2007522094A (ja) 2003-09-22 2007-08-09 アシドフィル エルエルシー 小分子組成物、及びその組成物を使用して薬物効率を高めるための方法
US7144868B2 (en) * 2003-10-27 2006-12-05 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
US20050137141A1 (en) * 2003-10-24 2005-06-23 John Hilfinger Prodrug composition
BRPI0415883A (pt) * 2003-10-27 2007-01-09 Genelabs Tech Inc compostos e composições de nucleosìdeo para o tratamento de infecções virais
AU2004295291A1 (en) 2003-10-27 2005-06-16 Smithkline Beecham Corporation Nucleoside compounds for treating viral infections
GB0401088D0 (en) 2004-01-19 2004-02-18 Univ Cardiff Phosphoramidate derivatives
WO2006016930A2 (en) 2004-05-14 2006-02-16 Intermune, Inc. Methods for treating hcv infection
AU2005254057B2 (en) 2004-06-15 2011-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
WO2006002231A1 (en) 2004-06-22 2006-01-05 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Aza nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
US20060040944A1 (en) 2004-06-23 2006-02-23 Gilles Gosselin 5-Aza-7-deazapurine derivatives for treating Flaviviridae
US20070265222A1 (en) 2004-06-24 2007-11-15 Maccoss Malcolm Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
WO2006012440A2 (en) 2004-07-21 2006-02-02 Pharmasset, Inc. Preparation of alkyl-substituted 2-deoxy-2-fluoro-d-ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
HUE043207T2 (hu) 2004-07-27 2019-08-28 Gilead Sciences Inc HIV-gátló vegyületek foszfonát analógjai
ES2327252T3 (es) * 2004-08-23 2009-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag 4'-azido nucleosidos antivirales.
BRPI0515896A (pt) 2004-09-24 2008-08-12 Idenix Cayman Ltd E Ct Nat De composto ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, método para o tratamento ou profilaxia de um hospedeiro infectado com uma infecção por flavivìrus, pestivìrus ou hepacivìrus, e, composição farmacêutica para o tratamento de um hospedeiro infectado com uma infecção por flavivìrus, pestivìrus ou hepacivìrus
US20060093577A1 (en) 2004-10-06 2006-05-04 Migenix Inc. Combination anti-viral compositions and methods of use
CA2584367A1 (en) * 2004-10-21 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Fluorinated pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7414031B2 (en) * 2004-11-22 2008-08-19 Genelabs Technologies, Inc. 5-nitro-nucleoside compounds for treating viral infections
US8399428B2 (en) 2004-12-09 2013-03-19 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
EP1828217A2 (en) 2004-12-16 2007-09-05 Febit Biotech GmbH Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides
US20060194835A1 (en) 2005-02-09 2006-08-31 Migenix Inc. Compositions and methods for treating or preventing flaviviridae infections
JP2008535932A (ja) 2005-03-09 2008-09-04 イデニクス（ケイマン）リミテツド 抗ウィルス剤としての非天然塩基を有するヌクレオシド
US8163744B2 (en) 2005-03-18 2012-04-24 Nexuspharma, Inc. Tetrahydro-isoquinolin-1-ones for the treatment of cancer
DE102005012681A1 (de) 2005-03-18 2006-09-21 Weber, Lutz, Dr. Neue 1,5-Dihydro-pyrrol-2-one
GT200600119A (es) 2005-03-24 2006-10-25 Composiciones farmaceuticas
US7405204B2 (en) 2005-04-25 2008-07-29 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
EP1893198A2 (en) 2005-05-31 2008-03-05 Novartis AG Treatment of liver diseases in which iron plays a role in pathogenesis
EP2614709A1 (en) 2005-07-18 2013-07-17 Novartis AG Small animal model for HCV replication
EP1915054A4 (en) 2005-08-09 2010-09-01 Merck Sharp & Dohme CYCLIC ACETAL DERIVATIVES OF RIBONUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF RNA-DEPENDENT RNA VIRUS INFECTIONS
AU2006279720A1 (en) 2005-08-12 2007-02-22 Merck & Co., Inc. Novel 2'-C-methyl and 4'-C-methyl nucleoside derivatives
AR057096A1 (es) 2005-08-26 2007-11-14 Chancellors Masters And Schola Proceso para preparar acidos y lactonas sacarinicos
EP1937825B1 (en) 2005-09-26 2016-12-21 Gilead Pharmasset LLC Modified 4'-nucleosides as antiviral agents
KR101238461B1 (ko) 2005-12-09 2013-03-05 길리어드 파마셋 엘엘씨 항바이러스성 뉴클레오시드
US7781576B2 (en) 2005-12-23 2010-08-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
AU2007215114A1 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
WO2008005542A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Gilead Sciences, Inc., Antiviral phosphinate compounds
CA2666098C (en) 2006-10-10 2012-09-25 Steven D. Axt Preparation of nucleosides ribofuranosyl pyrimidines
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
JP2010513484A (ja) 2006-12-20 2010-04-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染治療用ヌクレオシド環状ホスホロアミデート
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
WO2008100447A2 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside analogs for antiviral treatment
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
EP2155771A4 (en) 2007-05-14 2012-09-05 Rfs Pharma Llc AZIDO PURINE NUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
WO2009132135A1 (en) 2008-04-23 2009-10-29 Gilead Sciences, Inc. 1' -substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
GB0815968D0 (en) 2008-09-03 2008-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
JP5793084B2 (ja) 2008-12-23 2015-10-14 ギリアド ファーマセット エルエルシー プリンヌクレオシドの合成
CA2748057C (en) 2008-12-23 2018-07-03 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
BRPI0922508A8 (pt) 2008-12-23 2016-01-19 Pharmasset Inc Análogos de nucleosídeo
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
BRPI1005401A2 (pt) 2009-02-06 2019-04-02 Rfs Pharma, Llc pro-farmácos de purina nucleosídeo monofosfato para o tratamento de câncer e infecções virais
CA2751277C (en) 2009-02-10 2018-10-30 Gilead Sciences, Inc. Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
TWI598358B (zh) 2009-05-20 2017-09-11 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
KR101961601B1 (ko) 2009-11-16 2019-03-25 유니버시티 오브 조지아 리서치 파운데이션, 인코포레이티드 바이러스 감염 치료를 위한 ２＇―플루오로―６＇―메틸렌 카보사이클릭 뉴클레오사이드 및 방법
US8816074B2 (en) 2009-11-16 2014-08-26 University of Georgia Foundation, Inc. 2′-fluoro-6′-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
CN102858790A (zh) 2010-03-31 2013-01-02 吉利德制药有限责任公司 核苷氨基磷酸酯
EP2552203B1 (en) 2010-04-01 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
WO2011156757A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Gilead Sciences, Inc. Combination of anti-hcv compounds with ribavirin for the treatment of hcv
BR112013001267A2 (pt) 2010-07-19 2016-05-17 Gilead Sciences Inc métodos para a preparação de pró-fármacos de fosforamidato diasteromericamente puro
TW201305185A (zh) 2010-09-13 2013-02-01 Gilead Sciences Inc 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物
PT3042910T (pt) 2010-11-30 2019-04-16 Gilead Pharmasset Llc 2'-espiro-nucleósidos para utilização na terapia da hepatite c
CA2822037A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hcv
WO2012092484A2 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
WO2012094248A1 (en) 2011-01-03 2012-07-12 Nanjing Molecular Research, Inc. O-(substituted benzyl) phosphoramidate compounds and therapeutic use
EP2691409B1 (en) 2011-03-31 2018-02-21 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2696681B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
AU2012242978A1 (en) 2011-04-13 2013-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-Cyano Substituted Nucleoside Derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9156872B2 (en) 2011-04-13 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012142523A2 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Gilead Sciences, Inc. 1'-substituted pyrimidine n-nucleoside analogs for antiviral treatment
KR20140033446A (ko) 2011-05-19 2014-03-18 알에프에스 파마 엘엘씨 바이러스 감염 치료용 퓨린 모노포스페이트 프로드럭
EP2755983B1 (en) 2011-09-12 2017-03-15 Idenix Pharmaceuticals LLC. Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8951985B2 (en) * 2011-09-12 2015-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013044030A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 2'-chloroacetylenyl substituted nucleoside derivatives
US8507460B2 (en) 2011-10-14 2013-08-13 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
EP2852604B1 (en) 2012-05-22 2017-04-12 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
AU2013266393B2 (en) 2012-05-22 2017-09-28 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
WO2014052638A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
ES2674980T3 (es) 2012-10-08 2018-07-05 Idenix Pharmaceuticals Llc Análogos de 2'-cloro nucleósidos para infección por VHC
WO2014059902A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-disubstituted substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
WO2014059901A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
AR092959A1 (es) 2012-10-17 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales
EP2909223B1 (en) 2012-10-19 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC Dinucleotide compounds for hcv infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
WO2014078436A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
US20140205566A1 (en) 2012-11-30 2014-07-24 Novartis Ag Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
US9309275B2 (en) * 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
EP2970357A1 (en) 2013-03-13 2016-01-20 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
US10005779B2 (en) 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
WO2014204831A1 (en) 2013-06-18 2014-12-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic phosphonate substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP3027636B1 (en) 2013-08-01 2022-01-05 Idenix Pharmaceuticals LLC D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1163103A (en) * 1965-11-15 1969-09-04 Merck & Co Inc Ribofuranosyl Purine Derivatives
FR1521076A (fr) * 1966-05-02 1968-04-12 Merck & Co Inc Nucléosides de purines substituées
GB1209654A (en) * 1967-07-03 1970-10-21 Merck & Co Inc Substituted ribofuranosyl pyrimidine nucleosides
FR2662165A1 (fr) * 1990-05-18 1991-11-22 Univ Paris Curie Derives nucleosidiques branches, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament.
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
WO1999043691A1 (en) * 1998-02-25 1999-09-02 Emory University 2'-fluoronucleosides

Non-Patent Citations (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. GROUILLER ET AL.: "Novel p-toluenesulfonylation and thiocarbonylation of unprotected thymine nucleosides", SYNLETT, 1993, pages 221-222, XP002189351, comound 1 *
A. MATSUDA ET AL.: "Alkyl addition reaction of pyrimidine 2'-ketonucleosides: synthesis of 2'-branched-chain sugar pyrimidine nucleosides'', CHEH. PHARM. BULL., vol. 36, 1988, pages 945-953, XP002189356, compounds 13a, b, 19a, b, 20a, b *
A. MATSUDA ET AL.: "Radical deoxygenation of tert-alcohols in 2'-branched-chain sugar pyrimidine nucleosides: synthesis and antileukemic activity of 2'-deoxy-2'(S)-methylcytidine", CHEM. PHARM. BULL., vol. 35, 1987, pages 3967-3970, XP002189355, compounds 3b, 7, 15 *
A. ROSENTHAL, S.N. MIKHAILOV: "Branched-chain sugar nucleosides. Synthesis of 3'-C-ethyl (and 3'-C-butyl)uridine", CARBOHYDRATE RESEARCH, vol. 79, 1980, pages 235-242, XP002189368, compounds 12-15 *
AKIRA MATSUDA ET AL.: "NUCLEOSIDES AND NUCLEOTIDES 104. RADICAL AND PALLADIUM-CATALYZED DEOXYGENATION OF THE ALLYLIC ALCOHOL SYSTEMS IN THE SUGAR MOIETY OF PYRIMIDINE NUCLEOSIDES", NUCLEOSIDES & NUCLEOTIDES, DEKKER, NEW YORK, NY, US, vol. 11, no. 2/4, 1992, pages 197-226, XP000573757, ISSN: 0732-8311, compounds 28, 31 *
ALTMANN ET AL.: "The effects of 2'- and 3'-alkyl substituents on oligonucleotide hybridization and stability", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 4, no. 16, 1994, pages 1969-1974, XP002105090, ISSN: 0960-894X, compounds 2, 9, 10 *
ALTMANN ET AL: "The synthesis of 1'-methyl carbocyclic thymidine and its effect on nucleic acid duplex stability", SYNLETT, THIEME VERLAG, STUTTGART, DE, no. 10, October 1994 (1994-10), pages 853-855, XP002105092, ISSN: 0936-5214, compound 1 *
BERENGUER M. ET AL.: "HEPATITIS B AND C VIRUSES: MOLECULAR IDENTIFICATION AND TARGETED ANTIVIRAL THERAPIES", PROCEEDINGS OF THE ASSOCIATION OF AMERICAN PHYSICIANS, BLACKWELL SCIENCE, INC, CAMBRIDGE, MA, US, vol. 110, no. 2, 1998, pages 98-112, XP000885891, ISSN: 1081-650X, abstract *
C.R. JOHNSON, D.R. BHUMRALKAR: ''3'-C-Trifluoromethyl ribonucleosides", NUCLEOSIDES & NUCLEOTIDES, vol. 14, 1995, pages 185-194, XP002189363, compounds 7, 9, 11, 12 *
E. ROGERS ET AL.: "2'C-alkylribonucleosides: design, synthesis, and conformation", NUCLEOSIDES & NUCLEOTIDES, vol. 16, 1997, pages 1457-1460, XP002189347, compounds 8a-f, page 1457, paragraph 1 *
E. WALTON ET AL.: "Branched-chain sugar nucleosides. V. Synthesis and antiviral properties of several branched-chain sugar nucleosides", J. MED. CHEM., vol. 12, 1969, pages 306-309, XP002189353, compounds 5, 6, 10, 12, 14, 16-18 *
FAIVRE-BUET V. ET AL.: "SYNTHESIS OF 1'-DEOXYPSICOFURANOSYL-DEOXYNUCLEOSIDES AS POTENTIAL ANTI-HIV AGENTS", NUCLEOSIDES & NUCLEOTIDES, DEKKER, NEW YORK, NY, US, vol. 11, no. 7, 1992, pages 1411-1424, XP001025527, ISSN: 0732-8311, compounds 1-3 *
H. HATTORI ET AL.: "Nucleosides and nucleotides. 175", J. MED. CHEM., vol. 41, 1998, pages 2892-2902, XP002189367, compounds 14-17d *
H. HREBABECKY ET AL.: "Nucleic acid components and their analogues. CXLIX. Synthesis of pyrimidine nucleosides derived from 1-deoxy-D-psicose", COLLECTION CZECHOSLOV. CHEM. COMM., vol. 37, 1972, pages 2059-2065, XP002176338, compound I, II, III, page 2060 *
H. HREBABECKY, J. FARKAS: "Synthesis of 7- and 9-beta-D-psicofuranosylguanine and their 1'-deoxy derivatives", COLLECTION CZECHOSLOV. CHEM. COMM., vol. 39, 1974, pages 2115-2123, XP002176340, compound VIII, page 2116 *
H. USUI, T. UEDA: "Synthesis of 2'-deoxy-8,2'-ethanoadenosine and 3'-deoxy-8,3'-ethanoadenosine (Nucleosides and nucleotides. LXIV)", CHEM. PHARM. BULL., vol. 34, 1986, pages 15-23, XP002189371, compound 23 *
HARAGUCHI K. ET AL.: "PREPARATION AND REACTIONS OF 2'- AND 3'-VINYL BROMIDES OF URACIL-NUCLEOSIDES: VERSATILE SYNTHONS FOR ANTI-HIV AGENTS", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 32, no. 28, 1991, pages 3391-3394, XP001041740, ISSN: 0040-4039, compounds 14, 21 *
I.I. FEDEROV ET AL.: "3'-C-Branched 2'-deoxy-5-methyluridines: Synthesis, enzyme inhibition, and antiviral properties", J. MED. CHEM., vol. 35, 1992, pages 4567-4575, XP002189365, compounds 12-14, 16, 17, 19 *
J. FARKAS, F. SORM: "Nucleic acids components and their analogues. XCIV. Synthesis of 6-amino-9-(1-deoxy-beta-D-psicofuranosyl)purine". COLLECTION CZECHOSLOV. CHEM. COMM., vol. 32, 1967, pages 2663-2667, XP001016337, cited in the application, structure I and III *
J.-C. WU, J. CHATTOPADDYAYA: "A new stereospecific synthesis of '3.1.0! bicyclic cyclopropano analog of 2',3'-dideoxyuridine'', TETRAHEDRON, vol. 46, 1990, pages 2587-2592, XP002189360, compound 16 *
K. HARAGUCHI ET AL.: "Stereoselective synthesis of 1'-C-branched uracil nucieosides from uridine", NUCLEOSIDES & NUCLEOTIDES, vol. 14, 1995, pages 417-420, XP002189369, compounds 17, 18 *
K. WALCZAK, E.B. PEDERSEN: "Synthesis of l-(3-alkyl-2,3-dideoxy-D-pentofuranosyl)uracils with potential anti-HIV activity", ACTA CHEM. SCAND., vol. 45, 1991, pages 930-934, XP002189370, compound 10c *
L.N. BEIGELMAN ET AL.: "A general method for synthesis of 3'-alkylnucleosides", NUCLEIC ACIDS SYMP. SER., vol. 9, 1981, pages 115-118, XP001059721, page 116 *
L.N. BEIGELMAN ET AL.: "Epimerization during acetolysis of 3-O-acetyl-5-O-benzoyl-1,2-O-isopropyliden e-3-C-methyl-alfa-D-ribofuranose." CARBOHYDRATE RESEARCH, vol. 181, 1988, pages 77-88, XP002189350 *
LEYSSEN P. ET AL.: "PERSPECTIVES FOR THE TREATMENT OF INFECTIONS WITH FLAVIVIRIDAE", CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, WASHINGTON, DC, US, vol. 13, no. 1, January 2000 (2000-01), pages 67-82, XP000889854, ISSN: 0893-8512, page 71, right-hand column, page 72, left-hand column *
M. KAWANA ET AL.: "The deoxygenations of tosylated adenosine derivatives with Grignard reagents", NUCLEIC ACIDS SYMP. SER., vol. 17, 1986, pages 37-40, XP001059719, compound 13 *
MATSUDA A. ET AL.: "Nucleosides and nucleotides. 94. Radical deoxygenation of tert-alcohols in 1-(2-C-alkylpentafuranosyl)pyrimidines: Synthesis of (2'S)-2'-deoxy-2'-C-methylcytidine, an antileukemic nucleoside", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 34, 1991, pages 234-239, XP002178370, ISSN: 0022-2623, compounds 1i, j, 4a, b, 7, 8, 13, 17 *
OIVANEN M. ET AL.: "ADDITIONAL EVIDENCE FOR THE EXCEPTIONAL MECHANISM OF THE ACID-CATALYSED HYDROLYSIS OF 4-OXOPYRIMIDINE NUCLEOSIDES: HYDROLYSIS OF 1-(1-ALKOXYALKYL)URACILS, SECONUCLEOSIDES, 3'-C-ALKYL NUCLEOSIDES AND NUCLEOSIDE 3',5'-CYCLIC MONOPHOSPHATES", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 2, CHEMICAL SOCIETY. LETCHWORTH, GB, vol. 2, 1994, pages 309-314, XP000886596, ISSN: 1472-779X, compounds 14a-c *
P. FRANCHETTI ET AL.: ''2'-C-Methyl analogues of selective adenosine receptor agonists: Synthesis and binding studies", J. MED. CHEM., vol. 41, 1998, pages 1708-1715, XP002189348, compounds 4-9, 12, 13 *
S. CZERNECKI, A. EZZITOUNI: "Synthesis of various 3'-branched 2',3'-unsaturated pyrimidine nucleosides as potential anti-HIV agents", J. ORG. CHEM., vol. 57, 1992, pages 7325-7328, XP002189366, compound 1 *
S. LAVAIRE ET AL.: "3'-Deoxy-3'-C-trifluoromethyl nucleosides: synthesis and antiviral evaluation", NUCLEOSIDES & NUCLEOTIDES, vol. 17, 1998, pages 2267-2280, XP002189364, compound 11 *
S.N. MIKHAILOV ET AL.: "Hydrolysis of 2'-and 3'-c-methyluridine 2',3'-monophosphates and interconversion and dephosphorylation of the resulting 2'-and 3'-monophosphates: Comparison with the reactions of uridine monophosphates", J. ORG. CHEM., vol. 57, 1992, pages 4122-4126, XP002189352, compounds 2-5 *
S.N. MIKHAILOV ET AL.: "Substrate properties of C'-methylnucleoside and C'-methyl-2'-deoxynucleoside 5'-triphosphates in RNA and DNA synthesis reactions catalysed by RNA and DNA polymerases", NUCLEOSIDES & NUCLEOTIDES, vol. 10, 1991, pages 339-343, XP001059775, compounds 3b, d, 4b, d *
S.N. MIKHAILOV ET AL.: "Synthesis and properties of 3'-C-methylnucleosides and their phosphoric esters", CARBOHYDRATE RESEARCH , vol. 124, 1983, pages 75-96, XP002189357, compounds 9, 12, 14, 20, 21 *
SERAFINOWSKI P.J. ET AL.: "NEW METHOD FOR THE PREPARATION OF SOME 2'- AND 3'-TRIFLUOROMETHYL-2',3'-DIDEOXYURIDINE DERIVATIVES", TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 56, no. 2, 1999, pages 333-339, XP001050335, ISSN: 0040-4020, Scheme 1 *
SHARMA P. K. ET AL.: "SYNTHESIS OF 3'-TRIFLUOROMETHYL NUCLEOSIDES AS POTENTIAL ANTIVIRAL AGENTS", NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND NUCLEIC ACIDS, MARCEL DEKKER, ANN HARBOR, MI, US, vol. 19, no. 4, 2000, pages 757-774, XP001050475, ISSN: 1525-7770, compounds 17, 19 *
T. IINO ET AL.: "Nucleosides and nucleotides. 139. Stereoselective synthesis of (2'S)-2'-C-alkyl-2'-deoxyuridines", NUCLEOSIDES & NUCLEOTIDES, vol. 15, 1996, pages 169-181, XP002189359, compound 9b *
TRITSCH D. D. ET AL.: "3'-beta-ethynyl and 2'-deoxy-3'-beta-ethynyl adenosines: first 3'-beta-branched-adenosines substrates of adenosine deaminase", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 10, no. 2, January 2000 (2000-01), pages 139-141, XP004188802, ISSN: 0960-894X, compound 3 *
V. SAMANO, M.J. ROBBINS: "Synthesis and radical-induced ring-opening reactions of 2'-deoxyadenosine-2'-spirocyclopropane and its uridine analogue. Mechanistic probes for ribonucleotide reductases", J. AM. CHEM. SOC., vol. 114, 1992, pages 4007-4008, XP002189361, compounds 8 and 10 *
V. SAMANO, M.J. ROBINS: "Nucleic acid related compounds. 77", CAN. J. CHEM., vol. 71, 1993, pages 186-191, XP002189362, compounds 7, 14 *
V.L. TUNITSKAYA ET AL.: "Substrate properties of C'-methyl UTP derivatives in T7 RNA polymerase reactions. Evidence for N-type NTP conformation", FEBS LETTERS, vol. 400, 1997, pages 263-266, XP002189354, compounds 3 and 4 *
WOLFE M. S. ET AL.: "A Concise Synthesis of 2'-C-Methylribonucleosides", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 36, no. 42, 16 October 1995 (1995-10-16), pages 7611-7614, XP004027097, ISSN: 0040-4039, compounds 5a-d, SMDC, SMIU *
X. MARTIN ET AL.: "Intramolecular hydrogen bonding in primary hydroxyl of thymine 1-(1-deoxy-beta-D-psicofuranosyl) nucleoside", TETRAHEDRON, vol. 50, 1994, pages 6689-6694, XP002176339, page 6689, introduction figure 1 *
Y. ITOH ET AL.: "Divergent stereocontrolled approach to the synthesis of uracil nucleosides branched at the anomeric position", J. ORG. CHEM., vol. 60, 1995, pages 656-662, XP002189358, compounds 22, 23, 31 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009039127A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-26 Abbott Laboratories Uracil or thymine derivative for treating hepatitis c
RU2539570C2 (ru) * 2007-09-17 2015-01-20 Эббви Бахамаз Лтд. Пиримидины, которые могут быть использованы в качестве противоинфекционных средств, и их применения
RU2542099C2 (ru) * 2007-09-17 2015-02-20 Эббви Бахамаз Лтд. N-фенил-диоксо-гидропиримидины, используемые в качестве ингибитора вируса гепатита с (hcv)
RU2543620C2 (ru) * 2007-09-17 2015-03-10 Эббви Бахамаз Лтд. Производные урацила или тимина для лечения гепатита с
RU2599635C2 (ru) * 2007-09-17 2016-10-10 Эббви Бахамаз Лтд. Производные урацила или тимина для лечения гепатита с

Also Published As

Publication number Publication date
US20130315862A1 (en) 2013-11-28
RS20120201A2 (en) 2012-12-31
CN1443191A (zh) 2003-09-17
JP5753563B2 (ja) 2015-07-22
AU2001274906B2 (en) 2006-08-17
NZ540755A (en) 2007-09-28
ZA200210101B (en) 2004-06-14
US20090280086A1 (en) 2009-11-12
US20190290670A1 (en) 2019-09-26
CA2409613A1 (en) 2001-11-29
PE20100363A1 (es) 2010-05-22
US20040101535A1 (en) 2004-05-27
IL152934A (en) 2010-12-30
RS20120201A3 (en) 2013-06-28
CZ20024149A3 (cs) 2003-09-17
US8299038B2 (en) 2012-10-30
WO2001090121A3 (en) 2002-05-02
NO20121146L (no) 2003-01-06
TWI331528B (en) 2010-10-11
PL389775A1 (ru) 2005-01-24
NZ522863A (en) 2005-07-29
TW200602350A (en) 2006-01-16
TW200730537A (en) 2007-08-16
TW200925164A (en) 2009-06-16
ES2620807T3 (es) 2017-06-29
EP1669364A2 (en) 2006-06-14
JP2019069968A (ja) 2019-05-09
JP5926211B2 (ja) 2016-05-25
US6914054B2 (en) 2005-07-05
IL152934A0 (en) 2003-06-24
SG156517A1 (en) 2009-11-26
KR20030036188A (ko) 2003-05-09
NO325352B1 (no) 2008-04-07
KR20070036806A (ko) 2007-04-03
US7169766B2 (en) 2007-01-30
CN101367856A (zh) 2009-02-18
AP1782A (en) 2007-09-28
JP2014097972A (ja) 2014-05-29
EA011720B1 (ru) 2009-04-28
AU2006203121A1 (en) 2006-08-10
BR0111127A (pt) 2003-06-24
NO20073151L (no) 2003-01-06
JP6240699B2 (ja) 2017-11-29
SG10201710373RA (en) 2018-02-27
KR20080030670A (ko) 2008-04-04
JP2013151508A (ja) 2013-08-08
CZ301169B6 (cs) 2009-11-25
UY35542A (es) 2014-05-30
PL409123A1 (pl) 2014-12-22
IL196301A0 (en) 2009-09-22
US20040097461A1 (en) 2004-05-20
US7157441B2 (en) 2007-01-02
AU2010200077B2 (en) 2012-07-12
EP1292603B8 (en) 2017-05-03
AU2006203122A1 (en) 2006-08-10
AP2002002704A0 (en) 2002-12-31
CA2712547A1 (en) 2001-11-29
AR035336A1 (es) 2004-05-12
ZA200404305B (en) 2008-04-30
TWI335334B (en) 2011-01-01
CN100402545C (zh) 2008-07-16
CN101469009A (zh) 2009-07-01
US20130017171A1 (en) 2013-01-17
CA2910995C (en) 2019-03-05
JP2016172736A (ja) 2016-09-29
MY164523A (en) 2017-12-29
NO332750B1 (no) 2013-01-07
US10363265B2 (en) 2019-07-30
AU2006203121B2 (en) 2009-10-01
MA27292A1 (fr) 2005-05-02
US20130149283A1 (en) 2013-06-13
US7608597B2 (en) 2009-10-27
EP1292603B1 (en) 2017-02-22
US20050137161A1 (en) 2005-06-23
JP2018012702A (ja) 2018-01-25
EP1669364A3 (en) 2006-09-13
AU7490601A (en) 2001-12-03
WO2001090121A2 (en) 2001-11-29
US10758557B2 (en) 2020-09-01
SG189556A1 (en) 2013-05-31
US20050124532A1 (en) 2005-06-09
TWI317735B (en) 2009-12-01
SG193778A1 (en) 2013-10-30
EA200201279A1 (ru) 2003-06-26
PE20020206A1 (es) 2002-03-19
MXPA02011635A (es) 2004-07-30
ES2531011T3 (es) 2015-03-10
JP2004533401A (ja) 2004-11-04
SG192287A1 (en) 2013-08-30
AU2010200077A1 (en) 2010-01-28
RS52394B (en) 2013-02-28
AU2006203122B2 (en) 2009-08-20
EP2319856B1 (en) 2014-11-26
AP2006003817A0 (en) 2006-12-31
PL220775B1 (pl) 2016-01-29
YU92102A (sh) 2006-01-16
US20030050229A1 (en) 2003-03-13
NO20025627L (no) 2003-01-06
CA2910995A1 (en) 2001-11-29
PL227118B1 (pl) 2017-10-31
PL366159A1 (en) 2005-01-24
UY26724A1 (es) 2001-06-29
CA2409613C (en) 2010-11-16
EP2319856A1 (en) 2011-05-11
NO20025627D0 (no) 2002-11-22
EA200600582A1 (ru) 2006-08-25
EP1292603A2 (en) 2003-03-19
RS53722B1 (en) 2015-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007178B1 (ru) Производные beta-d-нуклеозида в качестве лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита c у хозяина
TWI357332B (en) Nucleoside phosphoramidate prodrugs
TWI333956B (en) Modified fluorinated nucleoside analogues and the preparation and uses thereof
TWI641615B (zh) 經取代之核苷、核苷酸及其類似物
US7608599B2 (en) Antiviral phosphoramidates
US20140212382A1 (en) Purine monophosphate prodrugs for treatment of viral infections
JP2015221802A (ja) ヌクレオシド類似体
EA007867B1 (ru) Композиции для лечения флавивирусных и пестивирусных инфекций и способы их применения
JP2005533824A (ja) フラビウイルス科感染の治療のための２’−ｃ−メチル−３’−ｏ−ｌ−バリンエステルリボフラノシルシチジン
JP2005504087A (ja) ４’が修飾されたヌクレオシドを使用するｃ型肝炎ウイルス治療のための方法および組成物
EP2912050A1 (en) Pyrimidine nucleotides and their monophosphate prodrugs for treatment of viral infections and cancer
JP2007501185A (ja) Ｃ型肝炎を含むフラビウイルス関連疾患を治療するためのプリンヌクレオシド類似体
CA2818853A1 (en) 2&#39;-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus
US20170037078A1 (en) 2&#39; -disubstituted nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
WO2016178876A9 (en) Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
WO2016069975A1 (en) 2&#39;,2&#39;-dihalo nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU