JP5793084B2 - プリンヌクレオシドの合成 - Google Patents
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Description
式中、
(a) R1は、水素、n−アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、あるいはフェニルまたはナフチルを含むが、これらに限定されないアリールであり、
フェニルまたはナフチルは、
C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、C1−6ハロアルキル、−N(R1′)2、C1−6アシルアミノ、−NHSO2C1−6アルキル、−SO2N(R1′)2、COR1"、および−SO2C1−6アルキルのうちの少なくとも1つで任意に置換され(R1′は、独立して、水素、または、C1−20アルキル、C1−10アルキル、またはC1−6アルキルを含むが、これらに限定されないアルキルであり、R1"は、−OR′または−N(R1′)2である)、
(b) R2は、水素、C1−10アルキルであるか、あるいはR3aもしくはR3bおよびR2は、合わせて、隣接するNおよびC原子を含む環式環を形成するような(CH2)nであって、式中、nは2から4であり、
(c) R3aおよびR3bは、
(i)独立して、水素、C1−10アルキル、シクロアルキル、−(CH2)c(NR3′)2、C1−6ヒドロキシアルキル、−CH2SH、−(CH2)2S(O)dMe、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H−インドール−3−イル)メチル、(1H−イミダゾール−4−イル)メチル、−(CH2)eCOR3"、アリール、およびアリールC1−3アルキルから選択され、前記アリール基は、ヒドロキシル、C1−10アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、およびシアノから選択される基で任意に置換されるか、
(ii)R3aおよびR3bの両方が、C1−6アルキルであるか、
(iii)R3aおよびR3bは、合わせて、スピロ環を形成するような(CH2)fであるか、
(iv)R3aは、水素であり、R3bおよびR2は、合わせて、隣接するNおよびC原子を含む環式環を形成するような(CH2)nであるか、
(v)R3bは、水素であり、R3aおよびR2は、合わせて、隣接するNおよびC原子を含む環式環を形成するような(CH2)nであり、cは1から6であり、dは0から2であり、eは0から3であり、fは2から5であり、nは2から4であり、R3′は、独立して、水素またはC1−6アルキルであり、R3"は、−OR′または−N(R3′)2)であるか、
(vi)R3aは、Hであり、R3bは、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2−インドール−3−イル、−CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2−イミダゾール−4−イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′−OH)−Ph)、CH2SH、または低級シクロアルキルであるか、あるいは、
(vii)R3aは、CH3、−CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2−インドール−3−イル、−CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2−イミダゾール−4−イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′−OH)−Ph)、CH2SH、または低級シクロアルキルであり、R3bは、Hであり、R3′は、独立して、水素またはアルキルであって、C1−20アルキル、C1−10アルキル、もしくはC1−6アルキルを含むがこれらに限定されず、R3"は、−OR′または−N(R3′)2)であり、
(d) R4は、水素、C1−10アルキル、C1−10アルキル(低級アルキル、アルコキシ、ジ(低級アルキル)−アミノ、もしくはハロゲンで任意に置換される)、C1−10ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アミノアシル、フェニル等のアリール、ピリジニル等のヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールであり、
(e) R5は、H、低級アルキル、CN、ビニル、O−(低級アルキル)、ヒドロキシル低級アルキル、すなわち式中pが1〜6である−(CH2)pOH(ヒドロキシルメチル(CH2OH)を含む)、CH2F、N3、CH2CN、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、アルキン(任意に置換される)、またはF、Cl、Br、もしくはIを含むハロゲンであり、
(f) R6は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F、CN、ビニル、またはエチニルであり、
(g) R7は、水素、n−アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アルカリル、またはフェニルもしくはナフチルを含むが、これらに限定されないアリールであり、ここでフェニルもしくはナフチルは、H、F、Cl、Br、I、OH、OR7′、SH、SR7′、NH2、NHR7′、NR7′2、C1−C6の低級アルキル、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキル、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルケニル、C2−C6の低級アルキニル、例えば、C≡CH、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキニル、C1−C6の低級アルコキシ、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキコシ、CO2H、CO2R7′、CONH2、CONHR7′、CONR7′2、CH=CHCO2H、またはCH=CHCO2R7′のうちの少なくとも1つで任意に置換され、ここでR7'が、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、およびC1−10アルコキシアルキルを含むが、これらに限定されない任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシアルキルであり、
(h) Xは、H、OH、OMe、ハロゲン、CN、NH2、またはN3であり、
(i) Yは、OHであり、
(j) Zは、NまたはCR10であり、
(k) R8およびR9は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、窒素ヘテロ環、C1−C6の低級アルキル、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキル、C2−C6の低級アルケニル、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルケニル、C2−C6の低級アルキニル、例えば、C≡CH、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキニル、C1−C6の低級アルコキシ、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルコキシ、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H、またはCH=CHCO2R′であり、
(l) R10は、H、ハロゲン(F、Cl、Br、Iを含む)、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1−C6の低級アルキル、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキル、C2−C6の低級アルケニル、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルケニル、C2−C6の低級アルキニル、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキニル、C1−C6の低級アルコキシ、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルコキシ、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H、またはCH=CHCO2R′であり、
R'は、任意に置換されたC1−20アルキル、任意に置換されたC1−10アルキル、任意に置換された低級アルキルを含むが、これらに限定されない、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルカリル、C2−C6の任意に置換されたアルキニル、C2−C6の任意に置換された低級アルケニル、あるいはC(O)アルキル、C(O)(C1−20アルキル)、C(O)(1−10アルキル)、またはC(O)(低級アルキル)を含むが、これらに限定されない、任意に置換されたアシルである。
本明細書で使用される「a」または「an」対象物という語句は、その対象物のうちの1つ以上を指し、例えば、(「a」)化合物は、1つ以上の化合物または少なくとも1つの化合物を指す。したがって、「a」(または「an」)、「1つ以上」、および「少なくとも1つ」は、本明細書において代替可能に使用され得る。
これらは、当業者に周知の手順および試薬によって合成により得ることのできる重水素化の類似体の、ほんの幾らかの例である。
本明細書で使用される「C1−20アルキル」は、1から20個の炭素原子を含むアルキルを指す。本明細書で使用される「C1−10アルキル」は、1から10個の炭素を含むアルキルを指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、等を含むがこれらに限定されない。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、等を含むがこれらに限定されない。(アル)アルキルまたは(ヘテロアリール)アルキルは、アルキル基がそれぞれアリールまたはヘテロアリール基により任意に置換されていることを示す。
好ましくは、ピペラジニルの対向窒素は、メチル基により置換される。
シスおよびトランスという用語は、フラノース環システム上の核酸塩基の空間的な位置に対するOR7置換基の空間的な位置を指す。当業者には、平衡位置、すなわちシス対トランスの比率は、溶媒、温度等によって影響され得、特定の平衡位置を得るための条件は、実験的に、1H−または31P−NMR分光法が含まれるがこれらに限定されない、かかる実験の技術で決定され得ることが認識されよう。
式中、
(a) R1は、水素、n−アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、あるいはフェニルまたはナフチルを含むが、これらに限定されないアリールであり、
フェニルまたはナフチルは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、C1−6ハロアルキル、−N(R1′)2、C1−6アシルアミノ、−NHSO2C1−6アルキル、−SO2N(R1′)2、COR1"、および−SO2C1−6アルキルのうちの少なくとも1つで任意に置換され(R1′は、独立して、水素、またはC1−20アルキル、C1−10アルキル、またはC1−6アルキルを含むがこれらに限定されないアルキルであり、R1"は、−OR′または−N(R1′)2である)、
(b) R2は、水素、C1−10アルキルであるか、あるいはR3aもしくはR3bおよびR2は、合わせて、隣接するNおよびC原子を含む環式環を形成するような(CH2)nであって、式中、nは2から4であり、
(c) R3aおよびR3bは、
(i)独立して、水素、C1−10アルキル、シクロアルキル、−(CH2)c(NR3′)2、C1−6ヒドロキシアルキル、−CH2SH、−(CH2)2S(O)dMe、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H−インドール−3−イル)メチル、(1H−イミダゾール−4−イル)メチル、−(CH2)eCOR3"、アリール、およびアリールC1−3アルキルから選択され、前記アリール基は、ヒドロキシル、C1−10アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、およびシアノから選択される基で任意に置換されるか、
(ii)R3aおよびR3bの両方が、C1−6アルキルであるか、
(iii)R3aおよびR3bは、合わせて、スピロ環を形成するような(CH2)fであるか、
(iv)R3aは、水素であり、R3bおよびR2は、合わせて、隣接するNおよびC原子を含む環式環を形成するような(CH2)nであるか、
(v)R3bは、水素であり、R3aおよびR2は、合わせて、隣接するNおよびC原子を含む環式環を形成するような(CH2)nであり、cは1から6であり、dは0から2であり、eは0から3であり、fは2から5であり、nは2から4であり、R3′は、独立して、水素またはC1−6アルキルであり、R3"は、−OR′または−N(R3′)2)であるか、
(vi)R3aは、Hであり、R3bは、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2−インドール−3−イル、−CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2−イミダゾール−4−イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′−OH)−Ph)、CH2SH、または低級シクロアルキルであるか、あるいは、
(vii)R3aは、CH3、−CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2−インドール−3−イル、−CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2−イミダゾール−4−イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′−OH)−Ph)、CH2SH、または低級シクロアルキルであり、R3bは、Hであり、R3′は、独立して、水素またはアルキルであって、C1−20アルキル、C1−10アルキル、もしくはC1−6アルキルを含むがこれらに限定されず、R3"は、−OR′または−N(R3′)2)であり、
(d) R4は、水素、C1−10アルキル、C1−10アルキル(低級アルキル、アルコキシ、ジ(低級アルキル)−アミノ、もしくはハロゲンで任意に置換される)、C1−10ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アミノアシル、フェニル等のアリール、ピリジニル等のヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールであり、
(e) R5は、H、低級アルキル、CN、ビニル、O−(低級アルキル)、ヒドロキシル低級アルキル、すなわち、式中pが1〜6である−(CH2)pOH(ヒドロキシルメチル(CH2OH)を含む)、CH2F、N3、CH2CN、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、アルキン(任意に置換される)、またはF、Cl、Br、もしくはIを含むハロゲンであり、
(f) R6は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F、CN、ビニル、またはエチニルであり、
(g) R7は、水素、n−アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アルカリル、またはフェニルもしくはナフチルを含むがこれらに限定されないアリールであり、ここでフェニルもしくはナフチルは、H、F、Cl、Br、I、OH、OR7′、SH、SR7′、NH2、NHR7′、NR7′2、C1−C6の低級アルキル、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキル、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルケニル、例えば、C≡CH、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキニル、C1−C6の低級アルコキシ、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキコシ、CO2H、CO2R7'、CONH2、CONHR7'、CONR7'2、CH=CHCO2H、またはCH=CHCO2R7'のうちの少なくとも1つで任意に置換され、ここでR7'が、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、およびC1−10アルコキシアルキルを含むが、これらに限定されない任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシアルキルであり、
(h) Xは、H、OH、OMe、ハロゲン、CN、NH2、またはN3であり、
(i) Yは、OHであり、
(j) Zは、NまたはCR10であり、
(k) R8およびR9は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、窒素ヘテロ環、C1−C6の低級アルキル、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキル、C2−C6の低級アルケニル、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルケニル、C2−C6の低級アルキニル、例えば、C≡CH、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキニル、C1−C6の低級アルコキシ、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルコキシ、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H、またはCH=CHCO2R′であり、
(l) R10は、H、ハロゲン(F、Cl、Br、Iを含む)、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1−C6の低級アルキル、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキル、C2−C6の低級アルケニル、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルケニル、C2−C6の低級アルキニル、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキニル、C1−C6の低級アルコキシ、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルコキシ、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H、またはCH=CHCO2R′であり、
R'は、任意に置換されたC1−20アルキル、任意に置換されたC1−10アルキル、任意に置換された低級アルキルを含むが、これらに限定されない、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルカリル、C2−C6の任意に置換されたアルキニル、C2−C6の任意に置換された低級アルケニル、あるいはC(O)アルキル、C(O)(C1−20アルキル)、C(O)(1−10アルキル)、またはC(O)(低級アルキル)を含むが、これらに限定されない任意に置換されたアシルである、化合物Iもしくはその塩または化合物IIもしくはその塩を開示する。
(a) 水素化物還元剤を用いて保護されたリボノラクトンIIIを立体選択的に還元し、
ベータラクトール誘導体IVを提供することと、
(b) 試薬を用いて前記ラクトール誘導体IVを立体選択的に転換し、アノマーアルファ誘導体Vを得ることと、を含み、
式中、R5、R6、およびXは、上記で定義される意味を有し、X′は脱離基であり、R11は保護基である。
式中、
(a) R1は、水素、n−アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、あるいはフェニルまたはナフチルを含むが、これらに限定されないアリールであり、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、C1−6ハロアルキル、−N(R1′)2、C1−6アシルアミノ、−NHSO2C1−6アルキル、−SO2N(R1′)2、COR1"、および−SO2C1−6アルキルのうちの少なくとも1つで任意に置換され(R1′は、独立して、水素、またはC1−20アルキル、C1−10アルキル、またはC1−6アルキルを含むがこれらに限定されないアルキルであり、R1"は、−OR′または−N(R1′)2である)、
(b) R2は、水素またはCH3であり、
(c) R3aおよびR3bは、
(i)独立して、水素、C1−10アルキル、シクロアルキル、−(CH2)c(NR3′)2、C1−6ヒドロキシアルキル、CH2SH、−(CH2)2S(O)dMe、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H−インドール−3−イル)メチル、(1H−イミダゾール−4−イル)メチル、−(CH2)eCOR3"、アリール、およびアリールC1−3アルキルから独立して、選択され、前記アリール基は、ヒドロキシル、C1−10アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、およびシアノから選択される基で任意に置換されるか、(ii)R3aおよびR3bの両方が、C1−6アルキルであるか、(iii)R3aおよびR3bは、合わせて、スピロ環を形成するような(CH2)fであるか、(iv)R3aは、水素であり、R3bおよびR2は、合わせて、隣接するNおよびC原子を含む環式環を形成するような(CH2)nであるか、(v)R3bは、水素であり、R3aおよびR2は、合わせて、隣接するNおよびC原子を含む環式環を形成するような(CH2)nであり、cは1から6であり、dは0から2であり、eは0から3であり、fは2から5であり、nは2から4であり、R3′は、独立して、水素またはC1−6アルキルであり、R3"は、−OR′または−N(R3′)2)であるか、(vi)R3aは、Hであり、R3bは、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2−インドール−3−イル、−CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2−イミダゾール−4−イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′−OH)−Ph)、CH2SH、または低級シクロアルキルであるか、あるいは、(viii)R3aは、CH3、−CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2−インドール−3−イル、−CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2−イミダゾール−4−イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′−OH)−Ph)、CH2SH、または低級シクロアルキルであり、R3bは、Hであり、R3′は、独立して、水素、またはアルキルであって、C1−20アルキル、C1−10アルキル、もしくはC1−6アルキルを含むがこれらに限定されず、R3"は、−OR′または−N(R3′)2)であり、
(d) R4は、水素、C1−10アルキル、C1−10アルキル(低級アルキル、アルコキシ、ジ(低級アルキル)−アミノ、もしくはハロゲンで任意に置換される)、C1−10ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アミノアシル、フェニル等のアリール、ピリジニル等のヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールであり、
(e) R5は、H、低級アルキル、CN、ビニル、O−(低級アルキル)、ヒドロキシル低級アルキル、すなわち、式中pが1〜6である−(CH2)pOH(ヒドロキシルメチル(CH2OH)を含む)、CH2F、N3、CH2CN、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、アルキン(任意に置換される)を含み、またはF、Cl、Br、もしくはIを含むハロゲンであり、
(f) R6は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F、CN、ビニル、またはエチニルであり、
(g) Xは、H、OH、OMe、CN、F、Cl、Br、I、NH2、またはN3であり、
(h) Yは、OHであり、
(i) R8およびR9は、独立して、H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、窒素ヘテロ環、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H、またはCH=CHCO2R′であり、
(j) Zは、NまたはCR10であって、
(k) R10は、H、ハロゲン(F、Cl、Br、Iを含む)、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1−C6の低級アルキル、−C≡CH、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H、またはCH=CHCO2R′であり、
R′は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルカリル、またはC(O)(低級アルキル)である。
第1の実施形態の第1の態様は、化合物Iを対象とする。
式中、
(a) R1は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、フェニル、p−トリル、p−ブロモ−フェニル、p−クロロ−フェニル、p−フルオロフェニルR1は、
(b) R2は、水素またはCH3であり、
(c) R3aは、Hであり、R3bは、H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2−インドール−3−イル、−CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2−イミダゾール−4−イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′−OH)−Ph)、CH2SH、または低級シクロアルキルであり、
(d) R4は、水素、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2−ブチル、tBu、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、N−メチル−アジリジン−2−イル、N−メチル−アゼチジン−3−イル、N−メチル−ピロリジン−3−イル、N−メチル−ピロリジン−4−イル、N−メチル−ピペリジン−4−イル、低級ハロアルキル、またはジ(低級アルキル)アミノ−低級アルキルであり、
(e) R5は、H、CN、CH3、OCH3、CH2OH、CH2F、N3、F、Cl、Br、またはIを含むハロゲンであり、
(f) R6は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、F、CN、ビニル、またはエチニルであり、
(g) Xは、H、OH、OCH3、CN、F、Cl、Br、I、NH2、またはN3;
(h) Yは、OHであり、
(i) R8およびR9は、独立して、H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、窒素へテロ環、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H、またはCH=CHCO2R′であり、
(j) Zは、NまたはCR10であって、
(k) R10は、H、ハロゲン(F、Cl、Br、Iを含む)、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1−C6の低級アルキル、−C≡CH、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H、またはCH=CHCO2R′であり、
式中、R′は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルカリル、またはC(O)(低級アルキル)である。
式中、
(a) R1は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、フェニル、p−トリル、p−ブロモ−フェニル、p−クロロ−フェニル、またはp−フルオロフェニルであり、
(b) R2は、水素またはCH3であり、
(c) R3aは、Hであり、R3bは、H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、または低級シクロアルキルであり、
(d) R4は、水素、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2−ブチル、tBu、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、N−メチル−アジリジン−2−イル、N−メチル−アゼチジン−3−イル、N−メチル−ピロリジン−3−イル、N−メチル−ピロリジン−4−イル、N−メチル−ピペリジン−4−イル、低級ハロアルキル、またはジ(低級アルキル)アミノ−低級アルキルであり、
(e) R5は、H、CN、CH2F、N3、F、Cl、Br、またはIであり、
(f) R6は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F、ビニル、またはエチニルであり、
(g) Xは、H、OH、OCH3、CN、F、Cl、Br、I、NH2またはN3であり、
(h) Yは、OHであり、
(i) R8およびR9は、独立して、H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、窒素へテロ環、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H、またはCH=CHCO2R′であり、
(j) Zは、NまたはCR10であり、
(k) R10は、H、ハロゲン(F、Cl、Br、Iを含む)、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1−C6の低級アルキル、−C≡CH、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H、またはCH=CHCO2R′であり、
R′は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルカリル、またはC(O)(低級アルキル)である。
式中、
(a) R1は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、フェニル、p−トリル、p−ブロモ−フェニル、p−クロロ−フェニル、またはp−フルオロフェニルであり、
(b) R2は、水素であり、
(c) R3aは、Hであり、R3bは、H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、または低級シクロアルキルであり、
(d) R4は、水素、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2−ブチル、tBu、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、N−メチル−アジリジン−2−イル、N−メチル−アゼチジン−3−イル、N−メチル−ピロリジン−3−イル、N−メチル−ピロリジン−4−イル、N−メチル−ピペリジン−4−イル、低級ハロアルキル、またはジ(低級アルキル)アミノ−低級アルキルであり、
(e) R5は、HまたはN3であり、
(f) R6は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、F、ビニル、またはエチニルであり、
(g) Xは、H、OH、OCH3、CN、F、NH2、またはN3であり、
(h) Yは、OHであり、
(i) R8およびR9は、独立して、H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、窒素へテロ環、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H、またはCH=CHCO2R′であり、
(j) Zは、NまたはCR10であり、
(k) R10は、H、ハロゲン(F、Cl、Br、Iを含む)、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1−C6の低級アルキル、−C≡CH、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H、またはCH=CHCO2R′であり、
R′は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルカリル、またはC(O)(低級アルキル)である。
式中、
(a) R1は、水素、メチル、フェニル、p−ブロモ−フェニル、p−クロロ−フェニル、またはp−フルオロフェニルであり、
(b) R2は、水素であり、
(c) R3aは、Hであり、R3bは、H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、または低級シクロアルキルであり、
(d) R4は、水素、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2−ブチル、tBu、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、N−メチル−アジリジン−2−イル、N−メチル−アゼチジン−3−イル、N−メチル−ピロリジン−3−イル、N−メチル−ピロリジン−4−イル、N−メチル−ピペリジン−4−イル、低級ハロアルキル、またはジ(低級アルキル)アミノ−低級アルキルであり、
(e) R5は、HまたはN3であり、
(f) R6は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、F、ビニル、またはエチニルであり、
(g) Xは、H、OH、OCH3、CN、F、NH2、またはN3であり、
(h) Yは、OHであり、
(i) R8およびR9は、独立して、H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、窒素へテロ環、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H、またはCH=CHCO2R′であり、
(j) Zは、NまたはCR10であり、
(k) R10は、H、ハロゲン(F、Cl、Br、Iを含む)、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1−C6の低級アルキル、−C≡CH、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H、またはCH=CHCO2R′であり、
R′は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルカリル、またはC(O)(低級アルキル)である。
式中、
(a) R1は、水素、メチル、フェニル、p−ブロモ−フェニル、p−クロロ−フェニル、またはp−フルオロフェニルであり、
(b) R2は、水素であり、
(c) R3aは、Hであり、R3bは、H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、または低級シクロアルキルであり、
(d) R4は、水素、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2−ブチル、tBu、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、N−メチル−アジリジン−2−イル、N−メチル−アゼチジン−3−イル、N−メチル−ピロリジン−3−イル、N−メチル−ピロリジン−4−イル、N−メチル−ピペリジン−4−イル、低級ハロアルキル、またはジ(低級アルキル)アミノ−低級アルキルであり、
(e) R5は、HまたはN3であり、
(f) R6は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、F、ビニル、またはエチニルであり、
(g) Xは、H、OH、OCH3、CN、F、NH2またはN3であり、
(h) Yは、OHであり、
(i) R8およびR9は、独立して、H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、窒素へテロ環、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H、またはCH=CHCO2R′であり、
(j) Zは、NまたはCR10であり、
(k) R10は、H、ハロゲン(F、Cl、Br、Iを含む)、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1−C6の低級アルキル、−C≡CH、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H、またはCH=CHCO2R′であり、
R′は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルキル、またはC(O)(低級アルキル)である。
式中、
(a) R1は、水素、フェニル、p−トリル、p−ブロモ−フェニル、p−クロロ−フェニル、またはp−フルオロフェニルであり、
(b) R2は、水素またはCH3であり、
(c) R3aは、Hであり、R3bは、H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2OH、CH2((4′−OH)−Ph)、または低級シクロアルキルであり、
(d) R4は、水素、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2−ブチル、tBu、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、
(e) R5は、HまたはN3であり、
(f) R6は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、F、CN、ビニル、またはエチニルであり、
(g) Xは、H、OH、OCH3、CN、F、Cl、Br、I、NH2、またはN3であり、
(h) Yは、OHであり、
(i) R9は、NH2であり、R8は、H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、窒素へテロ環、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H、またはCH=CHCO2R′であり、
(j) Zは、NまたはCR10であり、
(k) R10は、H、F、Cl、Br、I、OR′、NH2、NHR′、NR′2、またはC1−C6の低級アルキル、または−C≡CHあり、
R′は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルカリル、またはC(O)(低級アルキル)である。
式中、
(a) R1は、水素、フェニル、p−トリル、p−ブロモ−フェニル、またはp−クロロ−フェニルであり、
(b) R2は、水素またはCH3であり、
(c) R3aは、Hであり、R3bは、H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2OH、または低級シクロアルキルであり、
(d) R4は、水素、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2−ブチル、tBu、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、
(e) R5は、HまたはN3であり、
(f) R6は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、F、CN、ビニル、またはエチニルであり、
(g) Xは、H、OH、OCH3、CN、F、Cl、Br、またはN3であり、
(h) Yは、OHであり、
(i) R9は、NH2であり、R8は、H、F、OH、O(低級アルキル)、O(低級アルカリル)、NH2、NHR′、NR′2、または窒素へテロ環であり、
(j) Zは、Nであり、
R′は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルカリル、またはC(O)(低級アルキル)である。
式中、
(a) R1は、水素、フェニル、p−ブロモ−フェニル、p−クロロ−フェニル、またはp−フルオロフェニルであり、
(b) R2は、水素であり、
(c) R3aは、Hであり、R3bは、H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、またはCH(CH3)CH2CH3であり、
(d) R4は、水素、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2−ブチル、またはシクロペンチルであり、
(e) R5は、H、またはN3であり、
(f) R6は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F、ビニル、またはエチニルであり、
(g) Xは、H、OH、CN、F、またはN3であり、
(h) Yは、OHであり、
(i) R9は、NH2であり、R8は、H、F、OH、O(低級アルキル)、O(低級アルカリル)、NH2、NHR′、NR′2、または窒素へテロ環であり、
(j) Zは、Nであり、
R′は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルカリル、またはC(O)(低級アルキル)である。
式中、
(a) R1は、水素、フェニル、p−ブロモ−フェニル、p−クロロ−フェニル、またはp−フルオロフェニルであり、
(b) R2は、水素であり、
(c) R3aは、Hであり、R3bは、H、CH3、CH(CH3)2、またはCH2CH(CH3)2であり、
(d) R4は、水素、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2−ブチル、またはシクロペンチルであり、
(e) R5は、Hであり、
(f) R6は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F、ビニル、またはエチニルであり、
(g) Xは、H、OH、CN、F、またはN3であり、
(h) Yは、OHであり、
(i) R9は、NH2であり、R8は、H、F、OH、O(低級アルキル)、O(低級アルカリル)、NH2、NHR′、NR′2、または窒素へテロ環であり、
(j) Zは、Nであり、
R′は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルカリル、またはC(O)(低級アルキル)である。
R4は、低級アルキルであり、R8は、O(低級アルキル)である。さらに好ましい化合物は、次を含む。
好ましい化合物のうち、化合物11が特に好ましい。当業者には、11は、SP−11およびRP−11と命名されるジアステレオマーの混合物を含むことが認識されよう。
SP−11、RP−11、またはその混合物を含む組成物は、溶媒和物、水和物、または混合された溶媒和物/水和物の一部でもあり得る。溶媒和物は、SP−11nS、RP−11nS、または11nSと命名されるが、水和物は、SP−11mH2O、RP−11mH2O、または11mH2Oと命名され、ここでSは、格子溶媒であり、nは、約0から約3の間を整数または整数でない量で変動し、mは、約0から約5の間を整数または整数でない量で変動する。SP−11、RP−11、またはその混合物、およびその塩、その溶媒和物、およびその水和物の組成物は、結晶性の、結晶様、または非晶質である。
式中、
(a) R5は、H、低級アルキル、シアノ(CN)、ビニル、OCH3、OCH2CH3を含むO−(低級アルキル)、ヒドロキシル低級アルキル、すなわち、−(CH2)pOH(pは1〜6であり、ヒドロキシルメチル(CH2OH)を含む)、フルオロメチル(CH2F)、アジド(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br、またはIであり、
(b) R6は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、F、ビニル、またはエチニルであって、
(c) R7は、H、n−アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アルカリル、アルケニル、あるいはフェニルまたはナフチルを含むが、これらに限定されないアリールであり、フェニルまたはナフチルは、H、F、Cl、Br、I、OH、OR7′、SH、SR7′、NH2、NHR7′、NR7′2、C1−C6の低級アルキル、ハロゲン化(F、Cl、Br、I)、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルケニル、C2−C6の低級アルキニル、例えば、C≡CH、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキニル、C1−C6の低級アルコキシ、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキコシ、CO2H、CO2R7′、CONH2、CONHR7′、CONR7′2、CH=CHCO2H、またはCH=CHCO2R7′のうちの少なくとも1つで任意に置換され、ここでR7′が、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、およびC1−10アルコキシアルキルを含むが、これらに限定されない任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシアルキルであり、
(d) Xは、H、OH、F、OMe、NH2、またはN3であり、
(e) R8およびR9は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、窒素へテロ環、CH3、CH3−qXq(Xは、F、Cl、Br、またはIであり、qは1から3である)、ビニル、CO2H、CO2CH3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2であり、
(f) Zは、NまたはCR10であり、
(g) R10は、H、ハロゲン(F、Cl、Br、Iを含む)、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1−C6の低級アルキル、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキル、C2−C6の低級アルケニル、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルケニル、C2−C6の低級アルキニル、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキニル、C1−C6の低級アルコキシ、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルコキシ、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H、またはCH=CHCO2R′であり、
R′は、C1−20アルキル、C1−20シクロアルキル、アルカリル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルである。
式中、
(a) R5は、H、低級アルキル、シアノ(CN)、ビニル、OCH3、OCH2CH3を含むO−(低級アルキル)、ヒドロキシル低級アルキル、すなわち、−(CH2)pOH(pは1〜6であり、ヒドロキシルメチル(CH2OH)を含む)、フルオロメチル(CH2F)、アジド(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br、またはIであり、
(b) R6は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはFであり、
(c) R7は、H、n−アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アルカリル、またはフェニルもしくはナフチルを含むがこれらに限定されないアリールであり、ここでフェニルもしくはナフチルは、H、F、Cl、Br、I、OH、OR7′、SH、SR7′、NH2、NHR7′、NR7′2、C1−C6の低級アルキル、ハロゲン化(F、Cl、Br、I)、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルケニル、C2−C6の低級アルキニル、例えば、C≡CH、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキニル、C1−C6の低級アルコキシ、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキコシ、CO2H、CO2R7′、CONH2、CONHR7′、CONR7′2、CH=CHCO2H、またはCH=CHCO2R7′のうちの少なくとも1つで任意に置換され、ここでR7'が、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、またはC1−10アルコキシアルキルを含むが、これらに限定されない任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシアルキルであり、
(d) Xは、H、OH、F、OMe、NH2、またはN3であり、
(e) R8およびR9は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、窒素へテロ環、CH3、CH3−qXq(Xは、F、Cl、Br、またはIであり、qは、1〜3である)、ビニル、CO2H、CO2CH3、CONH2、CONHCH3、またはCON(CH3)2であり、
(f) Zは、NまたはCR10であり、
(g) R10は、H、F、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NR"2、C1−C6の低級アルキル、C1−C6−のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキル、または−C≡CHであり、
R′は、C1−20アルキル、C1−20シクロアルキル、アルカリル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルである。
式中、
(a) R5は、H、低級アルキル、シアノ(CN)、ビニル、OCH3、OCH2CH3を含むO−(低級アルキル)、ヒドロキシル低級アルキル、すなわち、−(CH2)pOH(pは1〜6であり、ヒドロキシルメチル(CH2OH)を含む)、フルオロメチル(CH2F)、アジド(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br、またはIを含み、
(b) R6は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、またはCH2CH3であり、
(c) R7は、H、n−アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アルカリル、アルケニル、あるいはフェニルまたはナフチルを含むが、これらに限定されないアリールであり、フェニルまたはナフチルは、H、F、Cl、Br、I、OH、OR7′、SH、SR7′、NH2、NHR7′、NR7′2、C1−C6の低級アルキル、ハロゲン化(F、Cl、Br、I)、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルケニル、C2−C6の低級アルキニル、例えば、C≡CH、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキニル、C1−C6の低級アルコキシ、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキコシ、CO2H、CO2R7′、CONH2、CONHR7′、CONR7′2、CH=CHCO2H、またはCH=CHCO2R7′のうちの少なくとも1つで任意に置換され、ここでR7′が、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、またはC1−10アルコキシアルキルを含むが、これらに限定されない任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシアルキルであり、
(d) Xは、H、OH、F、OMe、NH2、またはN3であり、
(e) R8およびR9は、独立して、H、F、Br、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、窒素へテロ環、CH3、CH3−qXq(Xは、F、Cl、Br、またはIであり、qは1から3である)、ビニル、CO2H、CO2CH3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2であり、
(f) Zは、NまたはCR10であり、
(g) R10は、H、F、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、C1−C6の低級アルキル、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキル、または−C≡CHであり、
R′は、C1−20アルキル、C1−20シクロアルキル、アルカリル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルである。
式中、
(a) R5は、H、低級アルキル、シアノ(CN)、ビニル、OCH3、OCH2CH3を含むO−(低級アルキル)、ヒドロキシル低級アルキル、すなわち、−(CH2)pOH(pは1〜6であり、ヒドロキシルメチル(CH2OH)を含む)、フルオロメチル(CH2F)、アジド(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br、またはIを含み、
(b) R6は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、またはCH2CH3であり、
(c) R7は、H、n−アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アルカリル、アルケニル、あるいはフェニルまたはナフチルを含むが、これらに限定されないアリールであり、フェニルまたはナフチルは、H、F、Cl、Br、I、OH、OR7′、SH、SR7′、NH2、NHR7′、NR7′2、C1−C6の低級アルキル、ハロゲン化(F、Cl、Br、I)、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルケニル、C2−C6の低級アルキニル、例えば、C≡CH、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキニル、C1−C6の低級アルコキシ、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキコシ、CO2H、CO2R7′、CONH2、CONHR7′、CONR7′2、CH=CHCO2H、またはCH=CHCO2R7′のうちの少なくとも1つで任意に置換され、ここでR7′が、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、またはC1−10アルコキシアルキルを含むが、これらに限定されない任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシアルキルであり、
(d) Xは、Fであり、
(e) R8およびR9は、独立して、H、F、Br、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、窒素へテロ環、CH3、CH3−qXq(Xは、F、Cl、Br、またはIであり、qは1から3である)、ビニル、CO2CH3、CONH2、CONHCH3、またはCON(CH3)2であり、
(f) Zは、NまたはCR10であり、
(g) R10は、H、F、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、C1−C6の低級アルキル、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキル、または−C≡CHであり、
R′は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルカリル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルである。
式中、
(a) R5は、H、−CH3、シアノ(CN)、ビニル、−OCH3、−CH2OH、−CH2F、アジド(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br、またはIであり、
(b) R6は、H、CH3、またはCH2CH3であり、
(c) R7は、H、n−アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アルカリル、アルケニル、あるいはフェニルまたはナフチルを含むが、これらに限定されないアリールであり、フェニルまたはナフチルは、H、F、Cl、Br、I、OH、OR7′、SH、SR7′、NH2、NHR7′、NR7′2、C1−C6の低級アルキル、ハロゲン化(F、Cl、Br、I)、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルケニル、C2−C6の低級アルキニル、例えば、C≡CH、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキニル、C1−C6の低級アルコキシ、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキコシ、CO2H、CO2R7′、CONH2、CONHR7′、CONR7′2、CH=CHCO2H、またはCH=CHCO2R7′のうちの少なくとも1つで任意に置換され、ここでR7′が、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、またはC1−10アルコキシアルキルを含むが、これらに限定されない任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシアルキルであり、
(d) Xは、Fであり、
(e) R8およびR9は、独立して、H、F、Br、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、窒素へテロ環、CH3、CH3−qXq(Xは、F、Cl、Br、またはIであり、qは1から3である)、ビニル、CO2H、CO2CH3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2であり、
(f) Zは、NまたはCR10であり、
(g) R10は、H、F、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、C1−C6の低級アルキル、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキル、または−C≡CHであり、
R′は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルカリル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルである。
式中、
(a) R5は、H、−CH3、シアノ(CN)、ビニル、−OCH3、−CH2OH、−CH2F、アジド(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br、またはIであり、
(b) R6は、HまたはCH3であり、
(c) R7は、H、低級アルキル、低級アルキルアリール、低級シクロアルキル、低級アルケニル、あるいはフェニルまたはナフチルを含むが、これらに限定されないアリールであり、フェニルまたはナフチルは、H、F、Cl、Br、I、OH、OR7′、SH、SR7′、NH2、NHR7′、NR7′2、C1−C6の低級アルコキシ、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルコキシ、のうちの少なくとも1つで任意に置換され、ここでR7′が、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、またはC1−10アルコキシアルキルを含むが、これらに限定されない任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシアルキルであり、
(d) Xは、Fであり、
(e) R8およびR9は、独立してH、F、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、窒素へテロ環、CH3、CH3−qXq(Xは、F、Cl、Br、またはIであり、qは1から3である)、ビニル、CO2H、CO2CH3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2であり、
(f) Zは、NまたはCR10であり、
(g) R10は、H、F、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、C1−C6の低級アルキル、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキル、または−C≡CHであり、
R′は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルカリル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルである。
式中、
(a) R5は、HまたはN3であり、
(b) R6は、H、CH3、またはCH2CH3であり、
(c) R7は、H、低級アルキル、低級アルキルアリール、低級シクロアルキル、低級アルケニル、またはフェニルもしくはナフチルを含むがこれらに限定されないアリールであり、ここでフェニルもしくはナフチルは、H、F、Cl、Br、I、OH、OR7′、SH、SR7′、NH2、NHR7′、NR7′2、C1−C6の低級アルコキシ、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルコキシのうちの少なくとも1つで任意に置換され、ここでR7'が、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、またはC1−10アルコキシアルキルを含むが、これらに限定されない任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシアルキルであり、
(d) Xは、Fであり、
(e) R8およびR9は、独立して、H、F、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、窒素へテロ環、CH3、CH3−qXq(Xは、F、Cl、Br、またはIであり、qは、1〜3である)、ビニル、CO2H、CO2CH3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2であり、
(f) Zは、NまたはCR10であり、
(g) R10は、H、F、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、C1−C6の低級アルキル、C1−C6−のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキル、または−C≡CHであり、
R′は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルカリル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルである。
R7は、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、R8は、O(低級アルキル)である。さらに好ましい化合物は、次を含む。
(a) 水素化物還元剤を用いて保護されたリボノラクトンIIIを立体選択的に還元し、
ベータラクトール誘導体IVを提供することと、
(b) 試薬を用いて前記ラクトール誘導体IVを立体選択的に転換し、アノマーアルファ誘導体Vを得ることと、を含み、
R5、R6、およびXは、上記で定義された意味を有し、X'は脱離基であり、R11は保護基であることを含む。
およびベータラクトール誘導体およびアルファラクトール誘導体を含む混合物からベータラクトール誘導体IVを結晶化することを含み、
R5、R6、およびXは、上記本明細書で定義した通りの意味を有し、R11は、保護基である。
R5、R6、およびXは、上記本明細書で定義した通りの意味を有し、R11は、保護基であり、X′は脱離基である。
式中、R5、R6、およびXは、上記本明細書で定義した通りの意味を有し、R11は、保護基である。好ましくは、R5は、Hであり、R6は、CH3であり、R11は、保護基であり、好ましくは、R11は、ベンゾイルまたは置換ベンゾイルであり、さらに好ましくは、R11は、4−クロロ−ベンゾイルであり、Xは、Fであり、好ましくは、R11は、4−クロロ−ベンゾイルである。化合物IVは、精製、または未精製であり得る。化合物IVは、化合物Iおよび化合物IIの調製のために有用である。
式中、R5、R6、R11、X、およびX′は、上で述べた意味を有する。好ましくは、R5は、Hであり、R6は、CH3であり、R11は、保護基であり、好ましくは、R11は、ベンゾイルまたは置換ベンゾイルであり、さらに好ましくは、R11は、4−クロロ−ベンゾイルであり、Xは、Fであり、X′は、Cl、Br、またはI(最も好ましくは、X′は、Brである)である。化合物Vは、精製、または未精製であり得る。化合物Vは、化合物Iおよび化合物IIを調製するために有用である。
式中、R5、R6、R9X、およびZは、上記本明細書で定義した通りの意味を有し、R11は、保護基であり、X′およびX′′は、互いに独立して脱離基である。
式中、R5、R6、R9、X、およびZは、上記本明細書で定義した通りの意味を有し、R11は、保護基であり、X″は、脱離基である。好ましくは、R11は、ベンゾイルまたは置換ベンゾイル、さらに好ましくは、R11は、4−クロロ−ベンゾイルであり、R5は、Hであり、R6は、CH3であり、Xは、Fであり、X"は、Clであり、R9は、NH2であり、Zは、Nである。化合物VIは、精製、または未精製であり得る。化合物VIは、化合物Iおよび化合物IIを調製するために有用である。
(a) 水素化物還元剤を用いて保護されたリボノラクトンIIIを立体選択的に還元し、ベータラクトール誘導IVを提供すること、
(b) 試薬を用いてラクトール誘導体を立体選択的に転換し、アノマーのアルファ誘導体Vを得ることと、
(c)塩基性試薬を用いてプリンまたは誘導体化されたプリン塩基とアルファ誘導体Vを立体選択的にカップリングし、ベータヌクレオシドVIを生成することと、を含み、
R5、R6、R9、およびZは、上記本明細書で定義した通りの意味を有し、X′およびX"のそれぞれは、互いに独立して脱離基であり、R11は、保護基である。
(a)前記プロセスは、水素化物還元剤を用いて保護されたリボノラクトンIIIを立体選択的に還元し、ベータラクトール誘導IVおよびアルファラクトール誘導体IV−αを含む混合物を提供すること、
(b)ベータラクトール誘導体およびアルファラクトール誘導体を含む混合物からベータラクトール誘導体IVを結晶化すること、
(c)アノマーのアルファ誘導体V試薬を用いてラクトール誘導体IVを立体選択的に転換し、アノマーのアルファ誘導体Vを得ること、と、
(c)塩基性試薬を用いてプリンまたは誘導体化されたプリン塩基とアルファ誘導体Vを立体選択的にカップリングさせ、ベータヌクレオシドVIを生成することと、を含み
R5、R6、R9、X、およびZは、上記本明細書で定義した通りの意味を有しX′およびX"のそれぞれは、、互いに独立して脱離基であり、R11は、保護基である、プロセス。好ましくは、R5は、Hであり、R6は、CH3であり、R11は、ベンゾイルまたは置換ベンゾイル(好ましくは、R11は、4−クロロ−ベンゾイルである)であり、Xは、Fであり、X′は、Brであり、X″は、Clであり、Zは、Nであり、R9は、NH2である。水素化物還元剤は、(tBuO)3AlH、ナトリウム(ビス(2−メトキシエトキシ)(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)アルミニウム水素化物、またはRed−Al(ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム水素化物)である。立体選択的な還元は、テトラヒドロフラン(THF)またはジエチルエーテルを含む溶媒内で実行され得、好ましくは、溶媒は、約(−78℃)から約25℃の範囲の温度、好ましくは、約(−78℃)から約0℃の範囲の温度、最も好ましくは、約(−30℃)から約0℃の範囲の温度のTHFである。結晶化は、ベータラクトール誘導体の混合物種晶を付加した後、ベータラクトール誘導体の種晶を含む混合物を、約25℃から約80℃の範囲の温度で、好ましくは、約50℃で(約0.2mmHg)の真空の適用有りまたは無しで、加熱することを含むプロセスによって生じる。立体選択的なカップリングは、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒、および極性溶媒のうちの少なくとも1つを含む溶媒で実行され得る。極性非プロトン性溶媒の例は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等を含むが、これらに限定されない。立体選択的なカップリングは、約0℃から溶媒のおよそ還流温度までの範囲の温度で実行され得る。好ましくは、温度は、約25℃から約75℃の範囲である。さらに好ましくは、温度は、約40℃から約60℃の範囲である。最も好ましくは、温度は、約50℃である。本塩基性試薬は、上記本明細書で定義した通りである。好ましくは、塩基性試薬は、(低級アルキ)オキシド((低級アルキル)OM)およびアルコール溶媒を含む。好ましくは、塩基性試薬は、MeONa/MeOH、EtONa/EtOH、EtOK/EtOH、iPrONa/iPrOH、iPrOK/iPrOH、またはtBuOK/tBuOHである。最も好ましくは、塩基性試薬は、tBuOK/tBuOHである。
6−置換ヌクレオシドVIIを脱保護し、遊離プリンヌクレオシド誘導体VIIIを生成することを含み、
R5、R6、R8、R9、X、Zは、上記本明細書で定義した通りの意味を有し、R11は、保護基であり、X′′は、脱離基である。
6−置換ヌクレオシドVIIを脱保護し、遊離プリンヌクレオシド誘導体VIIIを生成することを含み、
化合物VI、化合物VII、または化合物VIIIにおいて、R5は、Hであり、R6は、CH3であり、R8は、−OMeであり、R9は、NH2であり、R11は、保護基(好ましくは、ベンゾイルまたは置換ベンゾイル)、Xは、Fであり、X"は、Clであり、Zは、N(下記化合物(7)を参照)である。求核性試薬は、MeONa/MeOHである。反応は、メタノールを含む溶媒で実行され得る。反応は、約0℃から約65℃までの範囲の温度で実行され得る。好ましくは、温度は、約25℃から約65℃の範囲で、または代替的には室温以上からアルコール溶媒/試薬の沸点までの範囲である。さらに好ましくは、温度は、約40℃から約60℃の範囲である。最も好ましくは、温度は、約50℃である。脱保護は、本明細書に記載のように発生し得る。
6−置換ヌクレオシドVIIを脱保護し、遊離プリンヌクレオシド誘導体VIIIを生成することを含み、
化合物VI、化合物VII、または化合物VIIIにおいて、R5は、Hであり、R6は、CH3であり、R8は、−OEtであり、R9は、NH2であり、R11は、保護基(好ましくは、ベンゾイルまたは置換ベンゾイル)であり、Xは、Fであり、X"は、Clであり、Zは、Nである(下記の化合物(10)を参照)。求核性試薬は、上記本明細書で定義した通りである。求核性試薬が、KOEt/EtOHである場合において、求核性試薬は、炭酸カリウム等のEtOH塩基を原位置で反応させることで、調製され得る。反応は、エタノール内で、約0℃から約78℃までの範囲の温度で実行され得る。好ましくは、温度は、約25℃から約78℃の範囲である。さらに好ましくは、温度は、約40℃から約60℃の範囲である。最も好ましくは、温度は、約50℃である。脱保護は、本明細書で記載のように発生し得る。
6−置換ヌクレオシドVII護し、遊離プリンヌクレオシド誘導体VIIIを生成することを含み、
化合物VI、化合物VII、または化合物VIIIにおいて、R5は、Hであり、R6は、CH3であり、R8は、−OBnであり、R11は、保護基(好ましくは、ベンゾイルまたは置換ベンゾイル)であり、Xは、Fであり、X"は、Clであり、Zは、Nである(下記の化合物(9)を参照)。求核性試薬は、BnONa/BnOHであり、ここでBnONaは、氷浴(約0℃)を用いて達成された温度で、N,N−ジメチルホルムアミド溶液内で、ナトリウム水素化物とベンジルアルコールを反応させることを含むプロセスによって得られる。反応は、ベンジルアルコールを含む溶媒内で実行され得る。反応は、約0℃から約75℃までの範囲の温度で実行され得る。好ましくは、温度は、約25℃から約65℃までの範囲である。さらに好ましくは、温度は、約40℃から約60℃の範囲である。最も好ましくは、温度は、約50℃である。脱保護は、本明細書で記載のように発生し得る。
6−置換ヌクレオシドVIIを脱保護し、遊離プリンヌクレオシド誘導体VIIIを生成することを含み、
化合物VI、化合物VII、または化合物VIIIにおいて、R5は、Hであり、R6は、CH3であり、R8は、−N(−CH2CH2CH2−)(アゼチジン−1−イル)であり、R9は、NH2であり、R11は、保護基(好ましくは、ベンゾイルまたは置換ベンゾイル)であり、Xは、Fであり、X"は、Clであり、Zは、N(下記の化合物(8)を参照)である。求核性試薬は、アゼチジン/トリエチルアミンである。反応は、エタノールを含む溶媒において実行され得る。反応は、約0℃から約78℃までの温度で実行され得る。好ましくは、温度は、約25℃から約75℃の範囲である。さらに好ましくは、温度は、約40℃から約60℃の範囲である。最も好ましくは、温度は、約50℃である。脱保護は、本明細書に記載のように生じ得る。
化合物VIIIにおいて、R5、R6、X、R8、R9、およびZは、上記本明細書で定義した通りの意味を有する。好ましくは、R5は、Hであり、R6は、CH3であり、Xは、Fであり、R8は、−O(低級アルキル)、−O(低級シクロアルキル)、−O(低級アルカリル)、または窒素へテロ環であり、R9は、NH2であり、Zは、Nである。さらに好ましくは、R5は、Hであり、R6は、CH3であり、Xは、Fであり、R8は、OMe、OEt、OiPr、OBn、およびN(−CH2CH2CH2−)(アゼチジン−1−イル)のいずれか1つであり、R9は、NH2であり、Zは、Nである。化合物VIIIは、精製、または未精製であり得る。好ましくは、化合物VIIIは、精製されている。
式中、R5は、Hであり、R6は、CH3であり、Xは、Fであり、Zは、Nであり、R9は、NH2である。化合物VIIIは、化合物Iおよび化合物IIを調製するために有用である。
IIの亜リン酸エステル誘導体は、異性体の混合物を含み、R5、R6、R7、R8、R9、XおよびZは、本明細書で定義され、
およびIIの亜リン酸エステル誘導体を平衡化し、IIの亜リン酸エステル異性体誘導体の平衡混合物を得ることを対象とする。
IIの亜リン酸エステル誘導体は、異性体の混合物を含み、R5は、Hであり、R6は、CH3であり、Xは、Fであり、Zは、Nであり、R9は、NH2であり、一方、R7およびR8は、本明細書で定義され、
およびIIの亜リン酸エステル誘導体を平衡化し、IIの亜リン酸エステル異性体誘導体の平衡混合物を得ること、とを含むプロセスを対象する。
IIの亜リン酸エステル誘導体は、異性体の混合物を含み、R5は、Hであり、R6は、CH3であり、R7は、Me、iPr、cBu、またはcPnであり、R8は、OMe、OEt、またはOiPrであり、R9は、NH2であり、Xは、Fであり、Zは、Nであり、
およびIIの亜リン酸エステル誘導体を平衡化し、IIの亜リン酸エステル異性体誘導体の平衡混合物を得ること、とを含むプロセスを対象とする。
IIの亜リン酸エステル誘導体は、異性体の混合物を含み、R5は、Hであり、R6は、CH3であり、R7は、Me、iPr、cBu、またはPnであり、R8は、OMe、OEt、またはOiPrであり、R9は、NH2であり、Xは、Fであり、Zは、Nであり、
およびIIの亜リン酸エステル誘導体を平衡化し、IIの亜リン酸エステル異性体誘導体の平衡混合物を得ること、とを含むプロセスを対象とする。
IIの亜リン酸エステル誘導体は、異性体の混合物を含み、R5は、Hであり、R6は、CH3であり、R7は、Me、iPr、cBu、またはcPnであり、R8は、OMe、OEt、またはOiPrであり、R9は、NH2であり、Xは、Fであり、Zは、Nであり、
および溶液内である温度でIIの亜リン酸エステル誘導体を平衡化し、IIの亜リン酸エステル異性体誘導体の平衡混合物を得ること、とを対象とする。上記記載の溶液は、極性溶媒、非極性溶媒、およびその混合物を含む。極性溶媒の例は、水、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミデート、アセトニトリル、エチルアセテート、テトラヒドロフラン等、およびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。非極性溶媒の例は、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、メチレン塩素イオン、クロロフォルム等、およびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。温度は、溶液の利用可能な全温度範囲にわたり得るが、溶液が凍結のために固形化されず、溶液が沸騰のために蒸発せず、または溶液成分を分解しない温度範囲を必要とする。溶液温度は、IIの亜リン酸エステル誘導体の異性体の混合物の平衡位置に基づいて、実験的に決定される。例えば、シス異性体が、所望の場合、所望の温度または温度範囲は、シス異性体のトランス異性体に対するモル(または分子)比が、許容可能な最大となるものである。
好ましい態様において、酸化剤のIIの亜リン酸エステル誘導体に対するモル比は、約0.9から約1.5の範囲、好ましくは、約0.9から約1.2の範囲、さらに好ましくは、約0.9から約1.1の範囲、最も好ましくは、酸化剤のIIの亜リン酸エステル誘導体に対するモル比は、約1である。好ましい態様において、溶液は、テトラヒドロフラン(「THF」)を含み、酸化剤は、ヨウ素(I2)を含む。第1の好ましい態様において、溶液は、THF、ピリジン(「pyr」)、およびIIの亜リン酸エステル誘導体に対して少なくとも約1モル等量の水を含む。第2の好ましい態様において、溶液は、約60v/v%から約80v/v%のTHFおよび約39v/v%から約17v/v%のピリジン、および約1v/v%から約3v/v%の水を含み、水の量は、IIの亜リン酸エステル誘導体に対して、少なくとも約1モル等量であるという条件である。第2の好ましい態様において、溶液は、約65v/v%から約75v/v%のTHFおよび約34v/v%から約22v/v%のピリジン、および約1v/v%から約3v/v%の水を含み、水の量は、IIの亜リン酸エステル誘導体に対して、少なくとも約1モル等量であるという条件である。第3の好ましい態様において、溶液は、約70v/v%のTHF、約28v/v%のピリジン、および約2v/v%の水を含み、水の量は、IIの亜リン酸エステル誘導体に対して、少なくとも約1モル等量であるという条件である。
IIの亜リン酸エステル誘導体において、R5、R6、R7、R8、R9、X、およびZは、本明細書で定義される通りである。好ましい態様において、IIの亜リン酸エステル誘導体は、R5は、Hであり、R6は、CH3であり、R7は、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、R8は、−O(低級アルキル)、−O(低級シクロアルキル)、または−OBnであり、R9は、NH2であり、Xは、Fであり、Zは、Nであるものを有する。さらに好ましい態様において、IIの亜リン酸エステル誘導体は、R5は、Hであり、R6は、CH3であり、R7は、Me、iPr、cBu、またはcPnであり、R8は、OMe、OEt、またはOiPrであり、R9は、NH2であり、Xは、Fであり、Zは、Nであるものを有する。
ベータヌクレオシド誘導体VIを求核性試薬と反応させ、6−X′′′−置換ヌクレオシドVII′を生成し、
6−X′′′−置換ヌクレオシドVII′を脱保護し、6−X′′′−置換ヌクレオシドIXを生成し、
6−X′′′−置換ヌクレオシドIXを転換し、6−X′′′−ホスホルアミデートヌクレオシドI′または6−X′′′−環状リン酸塩ヌクレオチドII′を得て、
6−X′′′−ホスホルアミデートヌクレオシドI′または6−X′′′−環状リン酸塩ヌクレオチドII′をホスホルアミデートヌクレオシドI(R8=OH)または環状リン酸塩ヌクレオチドII(R8=OH)に転換することを含み、
化合物VI、VII′、IX、I′、またはII′において、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R9、XおよびZは、上記本明細書で定義した通りであり、R11は、保護基であり(好ましくは、ベンゾイルまたは4−クロロ−ベンゾイルであり、さらに好ましくは、4−クロロ−ベンゾイルである)、X′′は、脱離基であり、X′′′′は、OHに転換されることが可能な基である。
ベータヌクレオシド誘導体VIを求核性試薬と反応させ、6−X′′′−置換ヌクレオシドVII′を生成し、
6−X′′′−置換ヌクレオシドVII′を脱保護し、6−X′′′−置換ヌクレオシドIXを生成し、
6−X′′′−置換ヌクレオシドIXを転換し、6−X′′′−ホスホルアミデートヌクレオシドI′を得て、
6−X′′′−ホスホルアミデートヌクレオシドI′をホスホルアミデートヌクレオシドI(R8=OH)に転換することを含み、
化合物VI、VII′、IX、I′、またはII′において、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R9、XおよびZは、上記本明細書で定義した通りであり、R11は、保護基であり(好ましくは、ベンゾイルまたは4−クロロ−ベンゾイルであり、さらに好ましくは、4−クロロ−ベンゾイルである)、X′′は、脱離基であり、X′′′′は、OHに転換されることが可能な基であり、
反応は、エタノールを含む溶媒中で、約0℃から約78℃までの範囲の温度で実行され得る。好ましくは、温度は、約25℃から約75℃の範囲である。さらに好ましくは、温度は、約40℃から約60℃の範囲である。最も好ましくは、温度は、約50℃である。脱保護は、本明細書に記載のように生じ得る。
ベータヌクレオシド誘導体VIを求核性試薬と反応させ、6−X′′′−置換ヌクレオシドVII′を生成し、
6−X′′′−置換ヌクレオシドVII′を脱保護し、6−X′′′−置換ヌクレオシドIXを生成し、
6−X′′′−置換ヌクレオシドIXを転換し、6−X′′′−ホスホルアミデートヌクレオシドI′を得て、
6−X′′′−ホスホルアミデートヌクレオシドI′をホスホルアミデートヌクレオシドI(R8=OH)に転換することを含み、
化合物VI、VII′、IX、I′、またはII′において、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R9、XおよびZは、上記本明細書で定義した通りであり、R11は、保護基であり(好ましくは、ベンゾイルまたは4−クロロ−ベンゾイルであり、さらに好ましくは、4−クロロ−ベンゾイルである)、X′′は、脱離基であり、X′′′′は、OHに転換されることが可能な基であり、
反応は、エタノールを含む溶媒中で、約0℃から約78℃までの範囲の温度で実行され得る。好ましくは、温度は、約25℃から約75℃の範囲である。さらに好ましくは、温度は、約40℃から約60℃の範囲である。最も好ましくは、温度は、約50℃である。OH(X′′′)に転換されることが可能な基は、−OBn、−O−シリル、または−O−アリールである。脱保護は、本明細書で記載のように生じ得る。
ベータヌクレオシド誘導体VIを求核性試薬と反応させ、6−X′′′−置換ヌクレオシドVII′を生成し、
6−X′′′−置換ヌクレオシドVII′を脱保護し、6−X′′′−置換ヌクレオシドIXを生成し、
6−X′′′−置換ヌクレオシドIXを転換し、6−X′′′−ホスホルアミデートヌクレオシドI′を得て、
6−X′′′−ホスホルアミデートヌクレオシドI′をホスホルアミデートヌクレオシドI(R8=OH)に転換することを含み、
式VI、VII′、IX、I′、またはII′で表される化合物において、R1は、フェニルであり、R2は、水素であり、R3aは、水素であり、R3bは、CH3であり、R4は、−低級アルキルまたは−低級シクロアルキルであり、R5は、Hであり、R6は、CH3であり、R9は、NH2であり、R11は、保護基(好ましくは、ベンゾイルまたは4−クロロベンゾイルである)、Xは、Fであり、X′′は、Clであり、X′′′は、−OBn、−O−シリル、または−O−アリールであり、Zは、Nであり、
反応は、エタノールを含む溶媒中で、約0℃から約78℃までの範囲の温度で実行され得る。好ましくは、温度は、約25℃から約75℃の範囲である。さらに好ましくは、温度は、約40℃から約60℃の範囲である。最も好ましくは、温度は、約50℃である。OH(X′′′)に転換されることが可能な基は、−OBn、−O−シリル、または−O−アリールである。脱保護は、本明細書で記載のように生じ得る。
ベータヌクレオシド誘導体VIを求核性試薬と反応させ、6−X′′′−置換ヌクレオシドVII′を生成し、
X′′′は、OHに転換されることが可能な基であり、
6−X′′′−置換ヌクレオシドVII′を脱保護し、6−X′′′−置換ヌクレオシドIXを生成し、
6−X′′′−置換ヌクレオシドIXを転換し、6−X′′′−ホスホルアミデートヌクレオシドI′を得て、
6−X′′′−ホスホルアミデートヌクレオシドI′をホスホルアミデートヌクレオシドI(R8=OH)に転換することを含み、
式VI、VII′、IX、I′、またはII′で表される化合物において、R1は、フェニルであり、R2は、水素であり、R3aは、水素であり、R3bは、CH3であり、R4は、−低級アルキルまたは−低級シクロアルキルであり、R5は、Hであり、R6は、CH3であり、R9は、NH2であり、R11は、保護基(好ましくは、ベンゾイルまたは4−クロロベンゾイルである)、Xは、Fであり、X′′は、Clであり、X′′′は、−OBn、−O−シリル、または−O−アリールであり、Zは、Nであり、
反応は、エタノールを含む溶媒中で、約0℃から約78℃までの範囲の温度で実行され得る。好ましくは、温度は、約25℃から約75℃の範囲である。さらに好ましくは、温度は、約40℃から約60℃の範囲である。最も好ましくは、温度は、約50℃である。脱保護は、本明細書で記載のように生じ得る。
ベータヌクレオシド誘導体VIを求核性試薬と反応させ、6−X′′′−置換ヌクレオシドVII′を生成し、
X′′′は、OHに転換されることが可能な基であり、
6−X′′′−置換ヌクレオシドVII′を脱保護し、6−X′′′−置換ヌクレオシドIXを生成し、
6−X′′′−置換ヌクレオシドIXを転換し、6−X′′′−ホスホルアミデートヌクレオシドI′を得て、
6−X′′′−ホスホルアミデートヌクレオシドI′をホスホルアミデートヌクレオシドI(R8=OH)に転換することを含み、
式VI、VII′、IX、I′、またはII′で表される化合物において、R1は、フェニルであり、R2は、水素であり、R3aは、水素であり、R3bは、CH3であり、R4は、−Me、−Et、−nPr、−iPr、−cPn、または−cHxであり、R5は、Hであり、R6は、CH3であり、R9は、NH2であり、R11は、保護基(好ましくは、ベンゾイルまたは置換ベンゾイルである)、Xは、Fであり、X′′は、Clであり、X′′′は、−OBn、または−O−アリールであり、Zは、Nであり、
反応は、エタノールを含む溶媒中で、約0℃から約78℃までの範囲の温度で実行され得る。好ましくは、温度は、約25℃から約75℃の範囲である。さらに好ましくは、温度は、約40℃から約60℃の範囲である。最も好ましくは、温度は、約50℃である。脱保護は、本明細書で記載のように生じ得る。
(a−1) 水素化物還元剤を用いて保護されたリボノラクトンIIIを立体選択的に還元し、
IVのベータラクトール誘導体を提供することと、
(b−1) 試薬を用いてラクトール誘導体IVを立体選択的に転換し、アノマーアルファ誘導体Vを得ることと、
(c−1) 塩基性試薬を用いてアノマーのアルファ誘導体をプリン塩基または誘導体化されたプリン塩基と、立体選択的にカップリングさせ、ベータヌクレオシド誘導体Vを生成することと、
(d−1) ベータヌクレオシド誘導体VIを求核性試薬と反応させ、6−置換ヌクレオシドVIIを生成し、
(e−1) 6−置換ヌクレオシドを脱保護し、遊離プリンヌクレオシド誘導体VIIIを生成し、
(f−1) 無プリンヌクレオシド誘導体をその対応する5′−ホスホルアミデート誘導体Iに転換するか、
(g−1) 遊離プリンヌクレオシド誘導体をその対応する3′,5′−環状リン酸塩誘導体IIに転換するか、
(d−2) ベータヌクレオシド誘導体を求核性試薬と反応させ、遊離プリンヌクレオシド誘導体VIIIを生成し、
(f−2) 遊離プリンヌクレオシド誘導体をその対応する5′−ホスホルアミデート誘導体Iに転換するか、
(g−2) 遊離プリンヌクレオシド誘導体をその対応する3′,5′−環状リン酸塩誘導体IIに転換するか、
両方のR8がOHである場合の化合物Iまたは化合物IIの調製の代替において、
(d−3) ベータヌクレオシド誘導体VIを求核性試薬と反応させ、6−X′′′−置換ヌクレオシドVII′を生成し、
(h−3) 6−X′′′−置換ヌクレオシドVII′を脱保護し、6−X′′′−置換ヌクレオシドVIII′
(式中、X′′′′は、OHに転換されることが可能な基)を生成し、
(i−3) 6−X′′′−置換ヌクレオシドVIII′を転換し、6−X′′′−ホスホルアミデートヌクレオシドI′または6−X′′′−環状リン酸塩ヌクレオチドII′を得、
(j−3) 6−X′′′−ホスホルアミデートヌクレオシドI′または6−X′′′−環状リン酸塩ヌクレオチドII′をホスホルアミデートヌクレオシドI(R8=OH)または環状リン酸塩ヌクレオチドII(R8=OH)に転換し、
式中、X′は、脱離基であり、
X"は、脱離基であり、
R11は、保護基であり、
X′′′は、−OHに転換されることが可能な基である。
本明細書で開示されるプロセスによって調製される化合物は、以下のウイルス性因子のうちの任意の1つによる感染の結果としての、任意の状態の治療に有用である:C型肝炎ウイルス、ウエストナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、A型肝炎ウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、および日本脳炎ウイルス。
第13の実施形態においては、本発明は、化合物IまたはIIを用いる任意のウイルス性因子の治療および/または予防のための組成物に関する。可能性のあるウイルス性因子は、C型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、A型肝炎ウイルス、ウエストナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、日本脳炎ウイルス、またはペスチウイルス、ヘパシウイルス、ならびにフラビウイルス基に属するそれらのウイルスを含むが、これらに限定されない。第14の実施形態において、式Iの好ましい化合物は、化合物11により表されるが、式IIの好ましい化合物は、化合物17によって表され、さらに好ましくは、RP−17である。
((2R,3R,4R)−3−(ベンゾイルオキシ)−4−フルオロ−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル)メチル安息香酸(1a、44.50g、119.5mmol)を無水メタノール(240mL)中に懸濁させた。メタノール(2.3mL、10mmol、8.3mol%)中の25重量%ナトリウムメトキシドの触媒量を、室温で添加した。2時間後、反応は、TLC(ヘキサン中の20%EtOAc)によって示されるように完了した。減圧下で濃縮した後、残渣をエチルエーテルおよびヘキサンの混合物(1:2v/v)(200mL)とともにすりつぶして、粗中間体ラクトン、aを産出した。固体を、濾過により収集し、ヘキサン(3×40mL)ですすいだ。乾燥した1Lの丸底フラスコに粗中間体を装填し、無水THF(500mL)内で溶解させた。4−クロロベンゾイルクロリド(46mL、358mmol)を室温で添加した。混合物を氷水浴で冷却し、その後にトリエチルアミン(100mL、717mmol)を添加した。濁った混合物を、室温で一晩撹拌した。水(60mL)を添加することにより反応を停止させ、その後に、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をエチルアセテート(200mL)で希釈し、水、ブライン(それぞれ2×100mL)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中、20%EtOAc)により精製し、淡黄色でふっくらとした固体として産物を得た。産物を乾燥させ(0.2mmHg、50℃、2時間)、24.3g(46%)の融点138〜141℃のものを得た。1H NMR(CDCl3):δ7.99(m、2H、芳香族)、7.91(m、2H、芳香族)、7.45(m、2H、芳香族)、7.39(m、2H、芳香族)、5.45(dd、1H、J=17.6Hz、J=7.2Hz、C3−H)、4.97(m、1H、C4−H)、4.73(m、1H、C5−Ha)、4.58(m、1H、C5−Hb)、1.73(d、3H、CH3)。
機械的撹拌器、追加の漏斗、および温度計を取り付けた、5Lの乾燥した三つ口丸底フラスコに、ラクトン((2R,3R,4R)−3−(ベンゾイルオキシ)−4−フルオロ−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル)メチル安息香酸)(1a、379g、1.018mol)を装填した。固体を無水THF(1.75L)中で溶解し、窒素雰囲気の下で−30℃に冷却した。リチウムトリ−tert−ブトキシアルミノ水素化物の溶液(THF中に1.0M、1.527L)を1時間撹拌し、−30℃の温度に維持しながら、ラクトン溶液に添加した。添加終了後、温度をゆっくりと上昇させ、反応に続いてTLC(ヘキサン中ラクトールRf0.4、30%EtOAc)を行った。反応は、1時間15分後に完了した(温度は、−10℃に達した)。追加漏斗でエチルアセテート(900mL)を添加することにより、反応を停止させた。飽和NH4Cl(40mL)を0℃で加えた。濁った混合物を10L丸底フラスコに静かに注いだ。残った固体残渣を濾過し、エチルアセテート(2×200mL)で洗浄した。濾液を静かに注いだ溶液と合わせ、合わせた溶液を減圧下で濃縮した。油性の残渣をエチルアセテート(2L)内で溶解し、3N HCl(600mL)で洗浄した。水性層を、エチルアセテート(3×400mL)で逆抽出した。1つに合わせた有機層を、水(3×800mL)、溶解NaHCO3(400mL)、およびブライン(400mL)で洗浄した。有機溶液をMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、小麦色の油性の残渣を得た。残渣は、吸引および5%、10%、20%、および30%のヘキサン中のエチルアセテート(それぞれが約5L)のステップ勾配を用いて、プラグカラム(6L焼結ガラス漏斗に詰まった40〜63ミクロンシリカゲル2.2kg、長さ22cmのシリカゲル、直径15cm)により精製した。産物を含む分画を1つに合わせ、減圧下で、無色の非常に濃い液体(310.4g)に濃縮した。
1Lの乾燥した丸底フラスコに、((2R,3R,4R)−3−(4−クロロベンゾイルオキシ)−4−フルオロ−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン2−イル)メチル4−クロロ安息香酸(1b、50.0g、113mmol)を装填し、固体を、無水THF(200mL)内で溶解した。溶液を−20℃に冷却した。リチウムトリ−tert−ブトキシアルミノ水素化物の溶液(THF中に1.0M)(170mL、170mmol)を、追加漏斗で20分間添加し、得られた混合物を、さらに1時間、−20℃で撹拌した。エチルアセテート(120mL)を加え、混合物を、ゆっくりと0℃まで温めた。塩化アンモニウム飽和水溶液(4.5mL)を添加した。混合物を、減圧下で濃縮し、EtOAc(500mL)で希釈した。HCl水溶液(3N、300mL)を添加し、全ての固体を溶解した。分離後、有機層を、水(2×200mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、ナトリウム硫酸塩を用いて乾燥した。有機層を、減圧下で濃縮し、非晶質の固体を得た。固体をメタノール(169mL)に溶解し、加熱還流した。室温まで冷却した後、わずかに濁った混合物が形成されるまで、水を少量ずつ添加した(合計37mL)。静置した後、沈殿したβ−ラクトール産物を、濾過し、メタノール(2×20mL)で洗浄し、乾燥して、アノマーのβ/α比が>35:1のオフホワイトの固体30.5g(61%)を得た(0.2mmHg、50℃、17時間)。1H NMR(DMSO−d6):δ7.95(m、2H、芳香族)、7.90(m、2H、芳香族)、7.61(m、2H、芳香族)、7.51(m、2H、芳香族)、7.31(dd、1H、C1−H、J=5.2Hz、J=0.8Hz)、5.50(dd、1H、C3−H、J=24Hz、J=7.2Hz)、5.19(dd、1H、C4−H、J=10.8Hz、J=5.6Hz)、4.56(m、1H、C5−Ha)、4.42(m、2H、C5−HbおよびOH)、1.42(d、3H、CH3、J=22.8Hz)。
CH2Cl2(15mL)中の化合物2a(1.0g、2.67mmol)およびPPh3(1.4g、5.34mmol)の混合物の溶液に、NCS(1.07g、8.01mmol)を0℃で少量ずつ添加した。そして、得られた混合物を室温で1時間撹拌し、シリカゲルカラムに注ぎ、圧力を用いてEtOAc−ヘキサン(1:4)で溶出させた。収集した正しい分画を1つに合わせ、濃縮し、CH2Cl2と数回共蒸発させ、次のステップで使用した(1.0g、95%)。
無水のジクロロメタン(5.6L)を、反応器に充填し、−22℃かそれ以下まで冷却した。トリフェニルホスフィン(205.4g、0.783mol)を、冷却溶媒に添加し、懸濁液を撹拌して、溶液を形成した。固形のラクトール(2a、209.4g、0.559mol)を、冷たい溶液に添加し、15分間撹拌した。4臭化炭素(278.2g、0.839mol)を、窒素ガス流下で、溶液の温度を−22℃〜−20℃に維持しながら、少量ずつ添加した(およそ30分)。CBr4の添加終了後、温度を、20分かけて−17℃までゆっくりと上昇させた。TLC(ヘキサン中、Rfs0.61(α)、0.72(β)、0.36ラクトール、20%EtOAc)により、反応の95%超が完了したと判断した。反応溶液を、すぐに、フラッシュクロマトグラフィーグレードシリカゲル230g(40〜63ミクロン)を含む容器に移動させた。撹拌した混合物を、すぐに、2.5Lの焼結ガラスのブーフナー漏斗内のシリカゲルのパッド(680g)に通過させた。濾液を、減圧下で約800mLに濃縮し、粗産物のα/β異性比率は、1H−NMRにより決定して10:1であった。(CDCl3)δ=6.35、(s、αC1−H)、6.43、(d、βC1−H)。残渣は、6L焼結ガラスのブーフナー漏斗中のシリカゲル2.1kgを用いてプラグカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の1%、5%、8%、12%EtOAc(それぞれ約4L)の段階的な勾配溶出を用いて溶出し(吸引を通じて)、非極性不純物を除去した後、ヘキサン中の12%、25%EtOAcの産物(合計6L)を溶出した。産物を含む分画を2つの分画に合わせ、減圧下で濃縮し、無色の油になるまで真空で乾燥させた(0.1mmHg、周囲温度、20時間)。主な分画(197g、89% α/β=20:1)。アルファ異性体は、油の小部分を0℃で数週間静置すると結晶化し、融点59〜61℃の大きく薄いプレートを得た。純粋ベータ異性体は、初期の選択性の少ない実行からのアルファおよびベータ産物油の混合物から結晶化し、融点77〜79℃の針状晶を得た。
無水ジクロロメタン(530mL)を、1Lの乾燥丸底フラスコに添加し、−22℃まで冷却した。トリフェニルホスフィン(19.5g、74mmol)を加えた後、β−ラクトール(2b、23.5g、53mmol)を添加した。その溶液に、4臭化炭素(26.3g、79.5mmol、固体)を、5分間かけて−22℃で少量ずつ添加した。反応を、ゆっくりと室温まで温め、一旦反応が完了すると、溶液を、シリカゲルの短いパッドに通過させて(フリットディスクブーフナー漏斗600mL中に148g)、全ての茶色の極性不純物を除去した。無色の濾液を、減圧下で乾燥するまで濃縮し、固体残渣を、エチルエーテル(170mL)中で溶解した。ヘキサン(50mL)を、沈殿物が形成され始めるまでゆっくりと添加した。産物を、濾過と乾燥を通じて淡黄色の固体として収集し(0.2mmHg、25℃、17時間)、アノマーα/β比率>65:1の21.23g(79%)を得た。産物は、3〜4%トリフェニルホスフィンオキシドで汚染されていたが、次の反応ステップに何の影響も与えなかった。1HNMR(CDCl3):δ8.05(m、2H、芳香族)、7.95(m、2H、芳香族)、7.47−7.40(m、4H、芳香族)、6.33(s、1H、C1−H)、5.22(m、1H、C3−H)、4.84(m、1H、C4−H)、4.76(m、1H、C5−Ha)、4.62(m、1H、C5−Hb)、1.69(d、3H、CH3、J=21.6Hz)。
無水CH2Cl2(10mL)中の化合物2(1g、2.67mmol)、トリフェニルホスフィン(700mg、2.67mmol)、およびイミダゾール(180mg、2.67mmol)の溶液に、ヨウ素(680mg、2.68mmol)を添加した。得られた混合物を、30分間撹拌し、シリカゲルカラムに注ぎ、EtOAc−ヘキサンとともに溶出し(1:4)、シロップ状の産物を得て(1.3g、定量的)、さらなる特徴づけをすることなく次の反応で使用した。
12Lの三つ口丸底フラスコに、6−クロロ−2−アミノプリン(225.4g、1.329mol)を充填した。無水tert−BuOH(4.5L)を、添加し、溶液を周囲温度で機械的な撹拌器を用いて撹拌した。カリウムtert−ブトキシド(固体、151.6g、1.35mol)を、撹拌中、窒素ガス流の下で少量ずつ添加した。混合物を、追加で30分間、室温で撹拌した。5Lの丸底フラスコに、α−臭化物(4a、197g、0.451mol)および無水アセトニトリル3Lを周囲温度で装填した。臭化物溶液を、1分間にわたり、周囲温度で、プリン塩基懸濁液に添加した。5Lのフラスコを、アセトニトリル(2×1L)ですすぎ、臭化物を完全に反応混合物に移動させた。混合物を、マントルおよびコントローラを加熱して2時間かけて50℃まで徐々に加熱し、20時間撹拌した。TLCベータ(ヘキサン中、Rf0.28、30%EtOAc)により示されるように、反応はほぼ完了した。反応を、飽和NH4Cl(200mL)を添加することにより停止させて、懸濁液を形成した。懸濁した固体1を、2.5L磁器ブーフナー漏斗中の3cmのセライトのパッドで濾過することにより除去した。固体を、トルエン(3×100mL)で洗浄した。1つに合わせた濾液に、pH7になるまで6N HCl溶液を添加することにより(およそ220mL)、中和した。混合物を、減圧下で濃縮した。混合物の量が、約3分の1の体積まで減少した時、追加の沈殿した固体を、類似の方法で濾過することにより除去した。濾液を、約800mLの体積までさらに濃縮した。残渣を、プラグカラム上に装填し(6L焼結ガラスブーフナー漏斗中に1.6kgフラッシュグレードシリカゲル)、ヘキサン(6L)中の10%エチルアセテートの勾配を用いて非極性不純物を除去し、ヘキサン中の30%エチルアセテートを用いて、少量のラクトール(6L)を産出し、その後、ヘキサン(4L)中40%〜45%エチルアセテートを用いて産物の主な量を溶出することで、溶出した(吸引を通じて)。産物を含む分画を1つに合わせ、減圧下で濃縮し、白い泡固体(150.7g、NMRによりβ/α=14:1)になるまで真空下で乾燥した(0.2mmHg、24時間、周囲温度)。
250mLの乾燥した丸底フラスコに、2−アミノ−6−クロロプリン(2.57g、15.1mmol、2.95等量)を充填した。無水tert−BuOH(51mL)に続いて、カリウムtert−ブトキシド(1.73g、15.4mmol)を添加した。懸濁液を、室温で30分間撹拌し、その後、無水アセトニトリル(86mL)中の臭化物の溶液(4b、2.60g、5.14mmol)に添加した。混合物を、50℃で43時間加熱した。塩素アンモニウム飽和水溶液(3mL)を添加することにより反応を停止させた。開始過剰のプリン塩基からほぼ成る沈殿した固体を、濾過により除去し、濾液を含む産物を、減圧下で濃縮した。得られた固体残渣を、エチルアセテート(110mL)とともにすりつぶした。濾過で残りの固体を除去した後、濾液を、水(3×40mL)、ブライン(1×40mL)で洗浄し、ナトリウム硫酸塩で乾燥させた。有機溶液を、減圧下で濃縮し、アノマーのβ/α比約10:1の粗産物2.96gを産出した。粗産物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中、25%エチルアセテート)を通じて精製し、油としての産物1.98g(65%)を得た。一部を、メタノール(8ml/g)中に溶解し、融点155で収縮し、167〜175℃で融解する、結晶性の白い固体(β/α=26:1)を得た。1H NMR(CDCl3):δ7.91(m、2H、芳香族)、7.84(m、2H、芳香族)、7.84(s、1H、C8−H)、7.40(m、2H、芳香族)、7.28(m、2H、芳香族)、6.48(dd、1H、C3′−H、J=22.8Hz、J=9.2Hz)、6.09(d、1H、C1′−H、J=18Hz)、5.39(s、2H、NH2)、5.06(m、1H、C5′−Ha)、4.73(m、1H、C4′−H)、4.56(m、1H、C5′−Hb)、1.32(d、3H、CH3、J=22.4Hz)。
クロロベンゼン(1.5mL)中の化合物3の溶液(450mg、2.68mmol)に、t−ブタノール(5mL)中の塩基性カリウム塩(1.37g、8.05mmol)を添加し、続いて、室温で無水アセトニトリル(5mL)を添加した。得られた混合物を、封管で7日間、80〜140℃で撹拌し、HClで中和した後、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=2:1)により精製し、白い泡として化合物6a(90mg、15%)を得た。
t−ブタノール(10mL)中の化合物5の溶液(1.3g、2.68mmol)を、周囲温度でDMF(10mL)中で塩基性ナトリウム塩(1.37g、8.05mmol)に添加した。得られた混合物を、15時間撹拌し、真空中で濃縮させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=2:1)により精製し、白い泡として化合物6(220mg、16%)を得た。
250mLの乾燥した丸底フラスコに、(2R,3R,4R,5R)−5−(2−アミノ−6−クロロ−9H−プリン−9−イル)−2−(ベンゾイルオキシメチル)−4−フルオロ−4−メチルテトラヒドロフラン−3−イル安息香酸(6a、7.50g、14.26mmol)を充填した。無水メタノール(30mL)を添加し、白い懸濁液を形成した。50℃で、メタノール中にナトリウムメトキシド溶液(25%、19.7mL、64.17mmol)を、乾燥シリンジを通じて窒素大気下で添加した。白く濁った反応混合物を形成した。50℃で3.5時間後、TLCテストにより示されるように出発物質が何も残って無い状態で反応が完了した。混合物を、室温まで冷却し、氷酢酸(3mL)を添加して中和した。白い固体を、濾過して取り除き、メタノール(3×5mL)で洗浄した。濾液を、シリカゲル20gと混合し、濃縮して乾燥した。混合物を、シリカゲルカートリッジに並べて装填し、ジクロロメタン0から15%MeOH中のメタノールの勾配用いるカラムクロマトグラフィーで分離した。産物を、ジクロロメタン中の12%メタノールで溶出させた。産物を含む分画を1つに合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で(0.2mmHg、50℃、24時間)白い粉末固体(4.45g、98%収率)になるまで融点199〜202℃で乾燥させた。
機械的撹拌器および追加の漏斗を取り付けた乾燥した5Lの三つ口丸底フラスコに、(2R,3R,4R,5R)−5−(2−アミノ−6−クロロ−9H−プリン−9−イル)−2−(((4−クロロベンゾイル)オキシ)メチル)−4−フルオロ−4−メチルテトラヒドロフラン−3−イル4−クロロ安息香酸(6b、313.2g、526.5mmol)を装填した。固体を、無水メタノール(2.1L)中に懸濁させ、窒素雰囲気中で、氷水浴で冷却した。メタノール(361mL、1.58mol)中のナトリウム25重量%メトキシド溶液を、20分間、追加の漏斗を通じて添加し、透明溶液を得た。反応物を、6時間で室温まで温め、濁った溶液を形成した。LC/MSにより残りの6−クロロ脱保護ヌクレオシドのいずもが欠乏していることにより反応の完了を確認した。反応溶液を、濃HCl(132mL、1.58mol)で酸性化した。室温で静置した後(1時間)、溶液を濾過し、白い沈殿物を除去した。沈殿物を、メタノール(3×50mL)で洗浄した。1つに合わせた濾液を、減圧下で濃縮し、粘着性の固体残渣を得た。残渣を、420mLの2N HCl(420mL)およびジクロロメタン(1L)と混合した。有機層を、分離し、水層を、追加のジクロロメタン(3×500mL)で抽出した。水層にエチルアセテート(1.4L)を加え、固体炭酸ナトリウム(86g)を少量ずつ添加して、水層を約pH8(注意:泡沫化)に中和した。有機層を分離した後、水層の固体を、さらに水(200mL)を添加することにより溶解した。水層を、エチルアセテート(3×700mLおよび400mL)で抽出した。1つに合わせた有機層を、ナトリウム硫酸塩で乾燥し、アセトン(820mL)中50℃で、再溶解された淡黄色の固体になるまで減圧下で濃縮し、新しい固体形成が開始するまで撹拌した。飽和溶液を、フリーザーで冷却し、産物を、濾過により収集した。白い固体を、アセトン(2×150mL)およびエチルエーテル(3×80mL)ですすぎ、クロマトグラフィーにより精製したNMRおよびHPLCに適合する材料を用いて、白い結晶性の固体151.6g(92%)に乾燥させた(0.2mmHg、50℃、4時間)。
250mLの乾燥した丸底フラスコに、フェニルジクロロリン酸塩(2.66g、12.61mmol)および無水ジクロロメタン(40mL)を装填した。アミノエステル塩(2.60g、15.53mmol)を、溶液に添加し、混合物は、−5℃に冷却した。その後、N−メチルイミダゾール(7.7mL、97mmol)を、−5℃で乾燥シリンジを通じてすばやく加え、溶液を、−5℃で1時間撹拌した。ヌクレオシド(7、3.04g、9.7mmol)を、バイアルから一度に−5℃で加え、固体を、ゆっくりと20分間後に溶解した。反応温度を、2時間で周囲温度まで上昇させた。17時間後、反応は完了しなかった。さらに化学試薬を作り(上記に記載のようにリン酸塩(2.66g)、アミノエステル(2.60g)、およびNMI(3.8mL、48mmol)から)、−5℃で反応混合物に添加した。反応物を、室温でさらに2時間撹拌した。TLC結果で示されるように反応はほぼ完了し、70mLのジクロロメタンで希釈し、HCl溶液(1N、70mL)を添加した。水層を、分離し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、粘着性の残渣を、240gカートリッジおよびジクロロメタン中の0〜8%2−PrOHの勾配を用いて自動カラムクロマトグラフィーを通じて精製し、泡固体(4.16g、7.14mmol、73%収率)として産物を得た。HPLC純度97.4%。産物のNMRスペクトルは、1.2:1の比率を有する2つのジアステレオ異性体の混合物であることを示した。
350mLの乾燥密封圧力フラスコ(Chemglass)に、(2R,3R,4R,5R)−5−(2−アミノ−6−クロロ−9H−プリン−9−イル)−2−(ベンゾイルオキシメチル)−4−フルオロ−4−メチルテトラヒドロフラン−3−イル安息香酸(6a、3.6g、6.85mmol)および150mLの無水エタノールを、添加した。アゼチジン塩素塩(2.56g、27.4mmol)を添加し、続いてトリエチルアミン(4.16g、41.1mmol)を添加した。懸濁液を、撹拌し、5時間密封したままで、70℃まで加熱した。全ての出発物質が消費されたが、TLCにより示されるようにベンゾイル基は残存した。ナトリウムメトキシド(7.8mL、34.3mmol、メタノール中25%溶液)を、混合物に添加し、50℃で加熱した。反応は、3.5時間後に完了した。反応混合物を、室温にまで冷却させ、氷酢酸(0.41g、6.85mmol)の追加により中和した。混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、エチルアセテートと共にすりつぶした。得られた固体を、濾過により除去し、固体を、EtOAc(2×15mL)で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィーを通じて精製した(Analoix、120gカートリッジ、DCM中の0から15%の勾配のMeOH)。分画を含む純粋産物を合わせ、減圧下で濃縮し、薄いピンクの泡固体(2.15g、6.35mmol、93%)に乾燥させた(50℃、0.2mmHg、17時間)。
100mL乾燥丸底フラスコに、フェニルジクロロリン酸塩(1.72g、8.15mmol)および無水ジクロロメタン(17mL)を添加した。アミノエステル(1.42g、10.2mmol)を添加し、懸濁液を、−5℃に冷却した。N−メチルイミダゾール(3.34g、40.7mmol)を、シリンジを通じて一度に添加し、溶液を、−5℃で1時間、窒素大気下で撹拌した。次いで、ヌクレオシド(8、1.38g、4.07mmol)(泡固体)を、一度に添加し、溶液を、1時間で周囲温度まで温めた。周囲温度で4時間後、TLC(DCM中5%MeOH)は、不完全反応(約30%のSMが残存)を指し示したが、また、より低い極性の不純物の増加も指し示した。反応を、溶解NH4Cl(20mL)を添加することにより停止させ、ジクロロメタン(20mL)で希釈した。有機層を、分離し、水(5×30mL)、ブライン(20mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。溶液を含む産物を、濾過し、減圧下で粗油性残渣、3.26gに濃縮した。これは、カラムクロマトグラフィーにより精製した(Analogix、40gカートリッジ、DCM中MeOHの勾配は0%から10%)。産物を、DCM中4%MeOHで溶出した。分画を含む純粋産物を合わせ、減圧下で濃縮して白い泡固体(1.322g、2.28mmol、56%)に乾燥させた(50℃、0.2mmHg、17時間)。HPLC純度99.25%。産物のNMRスペクトルは、55:45の比率を有する2つのジアステレオ異性体の混合物であることを示した。
500mLの乾燥した丸底フラスコに、(2R,3R,4R,5R)−5−(2−アミノ−6−クロロ−9H−プリン−9−イル)−2−(ベンゾイルオキシメチル)−4−フルオロ−4−メチルテトラヒドロフラン−3−イル安息香酸(6a、8.0g、15.2mmol)および無水ベンジルアルコール(128mL)を添加した。別の250mLの乾燥した丸底フラスコに、NaH(ミネラルオイル中60%、2.44g、60.8mmol)および無水DMF(40mL)を充填した。懸濁液は、氷水浴中、0℃で撹拌した。ベンジルアルコール(27mL)をシリンジを通じ液滴で添加した。溶液がゆっくりと形成し、室温で、窒素大気下ですばやくヌクレオシド懸濁液に移動させた。混合物を50℃に加熱し、撹拌した。反応は、3時間後完了し、周囲温度まで冷却した。4N HClを加えることにより約pH=7(12mL)に中和した。溶液を減圧下で濃縮した(4mバール、90℃槽)。濁った残渣を、ジクロロメタン(100mL)で希釈し、水(3×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で油性残渣に濃縮した。これを、カラムクロマトグラフィー(Analogix、DCM中0から8%勾配のMeOH)により精製した。DCM中4%MeOHで産物が溶出した。産物を含む分画を1つに合わせ、減圧下で濃縮、白い泡固体(4.57g、11.7mmol、77.2%)に乾燥させた(50℃、0.2mmHg、17時間)。
100mLの乾燥した丸底フラスコに、フェニルジクロロリン酸塩(3.29g、15.58mmol)および無水ジクロロメタン(24mL)を充填した。アミノエステルトシレート(白い粉)を添加し、溶液を窒素下で−5℃に冷却した。N−メチルイミダゾール(4.92g、59.94mmol)を乾燥したシリンジを通じて一度に添加し、得られた無色の透明溶液を−5℃で1時間撹拌した。そして、ヌクレオシド(9)固体を一部窒素下で溶液に添加し(2.334g、5.99mmol)、混合物を周囲温度まで温めて無色の溶液を得た。反応の進行をTLC(ジクロロメタン中5%メタノール)により監視した。TLCは、20時間後、不完全反応を指し示した(約30%の出発物質が残存)。反応は、ジクロロメタン(30mL)および1NHCl(60mL)の追加により、未だ停止していた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。1つに合わせた有機層を、水(2×40mL)、飽和NaHCO3(30mL)、水、およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過により固体を除去した後、濾液を減圧下でゴム状の残渣(7.28g)に濃縮した。残渣は、カラムクロマトグラフィー(Analogix、80gカートリッジ、DCM中0から10%の勾配のMeOH)を通じて精製した。産物は、DCM中2%MeOHで溶出した。産物を含む分画を1つに合わせ、減圧の下で濃縮し、白い泡固体(2.249g、2つの異性体の混合物、60:40)になるまで乾燥させた(50℃、0.2mmHg、17時間)。開始ヌクレオシドの一部(0.257g)も回収した。消費した出発物質に基づき収率は62%である。
250mLの乾燥した丸底フラスコに、出発物質(13、1.92g、2.8mmol)とともに、無水エタノール(50mL)を添加した。木炭上のパラジウム(10%、120mg)を添加した。フラスコ中の空気を水素と交換し、混合物を3.5時間、室温で水素ガスの1気圧下で撹拌した。TLCにより反応が完了したと判断され、木炭上のパラジウムを濾過により除去し、エタノール(2×10mL)で洗浄した。濾液を減圧下固体残渣に濃縮した。固体をシリカゲル(10g)と混合し、カラムクロマトグラフィー(Analogix、40gカートリッジ、DCM中1%から16%の勾配のMeOH)により精製した。産物を含む分画を1つに合わせ、減圧下で濃縮し、白い粉(1.43g、86%)に乾燥させた(50℃、0.2mmHg、17時間)。HPLC純度99.55%。産物のNMRスペクトルは、60:40の比率を有する2つのジアステレオ異性体の混合物であることを示した。融点=133〜150℃。
500mLの乾燥した丸底フラスコに、(6a、11g、20.92mmol)を装填した。無水エタノール(210mL)を添加し、続いて無水K2CO3(28.91g、209.2mmol)を添加した。懸濁液を撹拌し、窒素下で5.5時間75℃で加熱した。TLCテストにより出発物質の全てはその時点で消費しされていた。混合物を室温に冷却し、固体を濾去した。濾液を氷酢酸(2.52g)の追加によりpH約7に中和し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール中に溶解し、シリカゲル(15g)と混合した。粗産物およびシリカゲルの乾燥させた混合物を、空のカートリッジに移動させ、カラムクロマトグラフィー(Analogix220g、DCM中0から15%の勾配のMeOH)を通じて分離し、白い泡固体(3.73g、54.5%)として産物(DCM中5%MeOH)を得た。第2の白い固体をカラム(DCM中10%MeOH、1.44g)から単離し、その物質はヌクレオシドの2つの二量体の混合物である。さらなる極性の第3の白い固体をカラム(DCM中15%MeOH、0.47g)から収集し、その物質はヌクレオシドの三量体の混合物である。産物のHPLC純度は99.94%。
(2R,3R,4R,5R)−5−(2−アミノ−6−クロロ−9H−プリン−9−イル)−2−(((ベンゾイル)オキシ)メチル)−4−フルオロ−4−メチルテトラヒドロフラン−3−イル安息香酸(6b、9.66g、18.4mmol)を減圧下で無水エタノール(50mL)と共蒸発させ、いずれの微量のメタノールも除去した。ナトリウムエトキシド溶液を氷浴中で冷却した無水エタノール(50mL)にナトリウム水素化物(ミネラルオイル中60に重量%、2.21g、55.2mmol)を窒素雰囲気中で少量ずつ追加することにより調製した(水素ガス発生に注意)。これを、出発物質に添加し、得られた混合物を1時間加熱還流し、そして濃HClを5℃で追加することにより中和した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣に1N HCl(18mL)およびジクロロメタン(18mL)を添加した。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×10mL)で洗浄した。水性溶液に、エチルアセテートを添加し、溶解炭酸ナトリウム溶液を添加して水層のpHを約8に調整した。有機層を分離し、水層をEtOAc(4×10mL)で抽出した。1つに合わせた有機層をナトリウム硫酸塩で乾燥させ、減圧下で淡黄色の泡固体になるまで濃縮した。粗混合物をアセトン(10mL)から結晶化して精製し、純粋な産物を2つの採集物として得た。1つに合わせた固体産物をクロマトグラフィーにより精製したNMRおよびHPLCに適合する材料を用いて5.04g(84%)の材料に乾燥させた(50℃、0.2mmHg、24時間)。
(2R,3R,4R,5R)−5−(2−アミノ−6−アゼチジン−1−イル−プリン−9−yl)−4−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−4−メチル−テトラヒドロフラン−3−オール(8、340mg、1.0mmol)を周囲温度で無水ピリジン(6ml)中に溶解した。アセトニトリル(5.5mL、2.5mmol)中の0.45M1H−テトラゾールの溶液に続いてビス(N,N−ジイソプロピルアミノ)メチルホスホラミダイト(317μL、1.1mmol)を添加した。混合物を周囲温度で17時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をエチルアセテート(20mL)ですりつぶした。得られた塩の沈殿物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中のエチルアセテートの勾配(40〜80%)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。産物を含む分画を1つに合わせ、白い固体47mg(12%収率)に濃縮した。
ジクロロメタン(2mL)中の環状亜リン酸エステル(47mg、0.12mmol)の撹拌した溶液に、77%mCPBA(32mg、0.14mmol)を周囲温度で添加した。5分後、溶液を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン中のエチルアセテートの勾配(80〜100%)を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(4g)により精製した。純粋な産物分画を1つに合わせ、減圧下で白い固体21mg(43%)に濃縮した。
(2R,3R,4R,5R)−5−(2−アミノ−6−エトキシ−プリン−9−イル)−4−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−4−メチル−テトラヒドロフラン−3−オール(10、150mg、0.46mmol)を0℃で無水ピリジン(2ml)に溶解した。アセトニトリル(2.55mL)中の0.45M1H−テトラゾールの溶液に続いてビス(N,N−ジイソプロピルアミノ)メチルホスホラミダイト(0.16mL、0.55mmol)を添加した。混合物を5時間かけて周囲温度までゆっくりと温めた。TLCは、完了反応を示した。反応を水(0.1mL)の追加により停止させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をエチルアセテート(5mL)とすりつぶした。得られた白い沈殿物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた中間体環状亜リン酸エステル残渣をアセトニトリル(2mL)中に溶解し、そして、周囲温度で17時間、t−ブチルヒドロペルオキシド(水中70%、0.25mL)で処理した。TLCは、完了反応を指し示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM中の0から10%の勾配のIPAを用いるAnalogix)により精製した。産物を含む分画を1つに合わせ、2つのジアステレオマーの混合物約2:1として白い固体80mg(34%収率)に濃縮した。
(2R,3R,4R,5R)−5−(2−アミノ−6−エトキシ−プリン−9−イル)−4−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−4−メチル−テトラヒドロフラン−3−オール(10、150mg、0.46mmol)を無水ピリジン(2ml)に0℃で溶解した。アセトニトリル(2.55mL)中の0.45M1H−テトラゾールの溶液に続いてビス(N,N−ジイソプロピルアミノ)イソプロピルホスホラミダイト(0.16mL、0.55mmol、1.2等量)を添加した。混合物を3時間かけて周囲温度までゆっくりと温めた。TLCは、完了反応を示した。反応を水(0.1mL)の追加により停止させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をエチルアセテート(5mL)とすりつぶした。得られた白い沈殿物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた中間体環状亜リン酸エステル残渣をアセトニトリル(2mL)中に溶解し、そして、周囲温度で5時間、t−ブチルヒドロペルオキシド(水中70%、0.19mL)で処理した。TLCは、完了反応を指し示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM中の0から5%の勾配のIPAを用いるAnalogix)により精製した。2つのジアステレオマーは、単離可能であった。それぞれのジアステレオマーを含む分画を、別個に合わせ、減圧下で白い固体に濃縮し、20mgのそれぞれのジアステレオマー(混合した収率20%)を得た。
我々は、次の考察および付随的なスキームにより証明されるように、17等の環状リン酸塩ヌクレオチドが、P(III)−またはP(V)−試薬のいずれかを用いて調製され得ることを見出した。
スキーム2.P(III)−試薬による環状リン酸塩ヌクレオチド
スキーム3.P(V)−試薬による環状リン酸塩ヌクレオチド
P(V)−試薬−ベースの化学において、リンオキシ塩素イオンで開始し、1塩素イオンをイソプロパノールと一置換することができる。得られたジクロロリン酸塩イソプロパン酸試薬22(Grunzeら、米国特許第2,960,527号)は、真空蒸留により精製され得、そして、ヌクレオシド10と反応させて、およそ50〜70%の単離収率で直接RP−17を形成することができる。トリエチルアミンおよびN−メチルイミダゾールで記載された状態を用いて、微量のSP−17のみが、観察され得る。また、水による後処理後に得られる粗産物は、クロマトグラフィーによる予備精製無しに結晶化をより行いやすい。
スキーム4.選択したP(III)−およびP(V)試薬の合成
ビス(ジイソプロピルアミノ)クロロホスフィン(19、250.1g、937mmol)無水エチルエーテル(3.6L)中に溶解し、トリエチルアミン(190g、1.87mol)を導入した。濁った混合物を0℃に冷却し、エーテル(200mL)中の2−プロパノール(225g、287mL)の溶液を漏斗で添加した。得られた濁った混合物を室温で5.5時間撹拌した。反応は、31PNMR(δ=116.10ppm,S)で確認することにより完了した。白い固体(トリエチルアミンHCl塩)を濾過により除去した。濾液を濃縮して薄茶色の液体(272g、定量的な)を得、さらに精製せずに次のステップに用いた。ここで留意すべきは、無色の透明油を備えることが所望である場合、P(III)−試薬を真空蒸留(bp84−86℃、5mmHg)により精製することができることである。1HNMR(CDCl3):δ3.91(m、1H)、3.51(m、4時間)、1.19(d、6H、J=6Hz)、1.16(24H、m)。31P NMR(CDCl3):δ116.1。
アセトニトリル(1000mL)に(2R,3R,4R,5R)−5−(2−アミノ−6−エトキシ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−4−メチルテトラヒドロフラン−3−オール(10、65.0g、0.199mol)および4,5−ジシアノイミダゾール(59g、496mol)を撹拌した懸濁液に、P(III)−試薬18(62.35mL、0.199mol)を、0〜5℃で、20分間の期間にわたって液滴して添加した。P(III)−試薬の追加完了後、固体は溶解し、透明溶液を観察した。30分後、溶液を室温まで温め、3時間撹拌した。次いで、反応混合物を50℃(浴)で6時間加熱した。(溶液の反応の一定の少分量を、同量のCDCl3で希釈し、P−NMRによりテストして、δ127.91ppmで微量なトランス異性体の5%未満を示した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残渣をEtOAc(500mL)と撹拌して、DCI塩の白い固体懸濁液を形成した。固体を濾過により除去して、EtOAc(250mL)で洗浄した。1つに合わせた濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣に、5〜10℃で30分間の期間にわたって、70:28:2(それぞれv/v%)THF:ピリジン:H2O(2L)のヨウ素の0.1M溶液を添加した。2時間後、さらなる白いDCI塩固体を濾過により収集し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をエチルアセテート(1L)中に溶解し、TLCにより判断されるようにDCIがほぼ除去されるまで、10%水性ナトリウムチオ硫酸塩(200mL)で洗浄した後、飽和NaHCO3水溶液(3×250mL)で洗浄した。有機層を水(250mL)で洗浄した。(また、ここで留意すべきは、飽和炭酸ナトリウム溶液が、DCIをより効率的に除去できることである。)有機層を無水ナトリウム硫酸塩で乾燥させ、濾過し、濃縮して86gの泡を得た。これを、合計の開始ヌクレオシドが259mmolの2つの追加の実行からの類似の材料と合わせた。1つに合わせた粗泡を最小限のジクロロメタンに溶解し、30〜75%EtOAc/ヘキサンのステップ勾配で、6Lの焼結ガラスブーフナー漏斗中の3Lのシリカゲルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、第1の分画の泡として精製した産物83gおよび第2の部分的に精製した分画16gを得た。第1の分画をエチルエーテル(250mL)に懸濁し、直ちに微細な懸粒状の固体を得た。固体を濾過により収集し、エチルエーテル20モル%を含むわずかにオフホワイトの粉73.5gまで乾燥させた(40℃、0.2mmHg、17時間)。固体をアセトン(200mL)と共蒸発させ、アセトン2モル%で白い固体71.5gおよびHPLC純度98.5%に類似の方法で再乾燥させた。第2の汚染された分画をクロマトグラフィーにより精製し、追加の9.0gを得て、純粋産物80.5g(41%)の総回収とした。所望のRP−17固体の部分をエチルアセテート、イソプロパノール、およびアセトン中で産物溶液をゆっくりと蒸発させることにより大きく不規則なプリズムに再結晶化させることができた。また、低級異性体(SP−17 250mg)の小部分を非晶質の白い泡固体として単離した。
実施例28.イソプロピルホスホロジクロリダート(22)の合成
ジクロロメタン(250mL)中のイソプロピルアルコール(38.6mL、0.50mol)およびトリエチルアミン(69.83mL、0.50mol)の溶液をDCM(250mL)中のPOCl3(50.45mL、0.551mol)の撹拌した溶液に−5℃で25分間の期間にわたり液滴によって添加した。混合物を1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル(400mL)中に懸濁させた。トリエチルアミン塩酸塩を濾過し、エーテル(100mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をカウヘッドで高真空下で(約10mmHg)蒸留した(槽温度を30分で85℃までゆっくりと上昇させた)。要求される産物を42〜48℃(蒸留押出口温度)で無色の液体(82.0g、93%収率)として収集した。
スキーム5.選択したシクロリン酸塩ヌクレオチドの調製物
無水エチルエーテル(20mL)中のアルコール(R7OH、10mmol)溶液に、Et3N(10mmol)に続いて塩化物1(10mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。固体を濾過により除去した。溶媒を蒸発させて、試薬18b(cBuOHの場合)および18c(cPnOHの場合)を得て、さらなる精製無しで次の反応に使用した。
シクロリン酸塩23の調製。乾燥アセトニトリル(30mL)中の溶液7(0.63g、2.00mmol)に、ジシアノイミダゾール(DCI、0.59g、5mmol)の後、試薬18b(0.58g、2.00mmol)を添加し、混合物を室温で30分間、その後45℃で1時間撹拌した。混合物に、さらなる試薬18b(1mmol)およびジシアノイミダゾール(1.25mmol)を添加した。得られた溶液を45℃で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(30mL)中に溶解させた。溶液に、t−BuOOH(70%、1mL)に続いてNa2SO4を添加し、溶液を乾燥させた。混合物を室温で1時間撹拌した。トルエン(20mL)を添加し、溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc(150mL)中に溶解させた。溶液をK2CO3水溶液で洗浄し、ジシアノイミダゾールを除去し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%EtOAc)により残渣を精製し、化合物23の白い固体(0.19g、22%)を得た。δH(400MHz、CDCl3):7.59(s、1H)、6.01(d、J=19.2Hz、1H)、5.50(br.s、1H)、4.89(m、3H)、4.36−4.67(m、3H)、4.08(s、3H)、2.23−2.50(m、4H)、1.67、1.83(mm、2H)、1.34(d、J=22.0Hz、3H)。MS(ESI):430(M+H+)。31P(CDCl3):−6.98。
シクロリン酸塩24の調製。18bの代わりに18cを用いたことを除き、上記手順を化合物24の調製物に適用して、21%収率の結晶性の24を得た。δH(400MHz、CDCl3):7.59(s、1H)、6.02(d、J=19.4Hz、1H)、5.30(br.s、1H)、5.08(m、1H)、4.85(br.s、2H)、4.35−4.66(m、3H)、4.07(s、3H)、1.65−1.99(m、8H)、1.34(d、J=22.0Hz、3H)。MS(ESI):444(M+H+)。31P(CDCl3):−6.00。
ジクロロメタン(75mL)中の撹拌した懸濁液(2R,3R,4R,5R)−5−(2−アミノ−6−エトキシ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−4−メチルテトラヒドロフラン−3−オール(10、5.00g、15.28mmol)に、室温でトリエチルアミン(8.52mL、61.1mmol)を添加した。反応混合物を−30℃まで冷却した後、5分間の期間にわたって液滴でイソプロピルホスホロジクロリダート(22)を添加した。混合物を15分間この温度で撹拌した後、5分間の期間にわたって液滴でNMI(2.54mL、32.1mmol)を添加した。混合物を−25℃と−15℃との間で1時間撹拌した後、20時間で室温までゆっくりと温めた。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc(500mL)とすりつぶした。オフホワイトの固体を濾過し、エチルアセテート(100mL)で洗浄した。微量の他の異性体SP−17(<2%)のみが、粗反応物において可視であった。濾液を蒸発させ、残渣を20〜85%エチルアセテート/ヘキサン勾配を用いてクロマトグラフし、白い固体(4.65g、70.6%%収率)として純粋RP−17を得た。
周囲温度でゆっくりとした部分的蒸発を通じたエチルアセテートからの結晶化されたRP−17は、(C16H23N5PO6F)、20mL/gで開始し、斜方晶空間群(システム的欠如0k0:k=奇数、およびh0l:l=奇数)の、a=11.3544(13)Å、b=12.4153(14)Å、c=14.1622(15)Å、V=1996.4(4)Å3、Z=4、およびdcalc=1.435g/cm3と結晶化する。X線強度データを、150(1)Kの温度で、グラファイト単色Mo−Kα放射(λ=0.71073Å)を採用したRigaku Mercury CCD領域検出器で収集した。予備的な指標付けを30秒露出での一連の12の0.5°回転画像から実行した。合計で860の回転画像を結晶と検出器間の距離35mm、2θスイング角度−10°、回転幅0.5°、および露出5秒で収集した。:走査番号1は、φ−走査が0°から310°、ω=10°およびχ=20°、走査番号2は、ω−走査が−20°から20°、χ=−90°およびφ=0°、走査番号3は、ω−走査が−20°から20°、χ=−90°およびφ=90°、走査番号4は、ω−走査が20°から20°、χ=−90°およびφ=135°。回転画像をCrystalClear(CrystalClear:Rigaku Corporation、1999)を用いて処理し、平均化されてないF2およびσ(F2)値のリストを作成し、その後、デルのペンティアム(登録商標)(登録商標)4コンピュータ上でさらなる加工および構造溶液のための結晶構造プログラムパッケージに転送した(Crystal構造:Crystal Structure Analysis Package,Rigaku Corp.Rigaku/MSC(2002))。総計23016の反射を、2.82≦θ≦25.02°、−13≦h≦13、−14≦k≦14、−16≦l≦16の範囲で測定し、3520の固有の反射(Rint=0.0292)を得た。強度データを、REQAB(最小限および最大限の伝達0.8833、1.0000)を用いて、ローレンツおよび分極効果および吸収について補正した。
表1.化合物RP−17の構造決定の要約
表2.化合物RP−17の精密化した位置パラメータ
RP−17のサンプルを次の計画で粉末X線回折(XRD)により分析した。
粉末X線回折パターンを、Cu Kα放射(40kV、40mA)、θ−θ角度計、V20および受光スリットの発散、グラファイト第2のモノクロメータ、ならびにシンチレーションカウンターを用いるSiemens D5000回折計で収集した。機器は、保証されたコランダム標準(NIST1976)を用いて実行点検される。データ収集に用いられるソフトウェアは、Diffrac Plus XRD Commander v2.3.1であり、データは分析されて、Diffrac Plus EVA v11.0.0.2またはv13.0.0.2を用いて提示された。
周囲条件下で実行されたサンプルは、受領した粉末を用いたフラットプレート検体として調製された。およそ35mgのサンプルは、磨かれたゼロバックグラウンド(510)シリコンウエハーの空洞カットに穏やかに詰められた。サンプルは、分析中それ自身の平面で回転した。データ収集の詳細は、角度範囲が、2から42°2θ、ステップサイズが0.05°2θ、および収集時間が4s.ステップ−1である。
粉末X線回折パターンは、Cu Kα放射(40kV、40mA)、自動XYZステージ、自動サンプル位置決めのためのレーザービデオ顕微鏡、およびHiStar2次元領域検出器を用いて、Bruker AXS C2 GADDSで収集された。X線光学は、ピンホール形コリメータ0.3mmに結合された単一の
多層膜反射鏡から成る。
RP−17のデータを、汎用弱化全体反射率(ATR)サンプリング付属部品を取り付けたパーキンエルマースペクトル1上で収集した。データを収集し、スペクトルv5.0.1ソフトウェアを用いて分析した。
約1607、約1581、約1295、約1250、約1238、約1229、約1079、約1065、約999、約968、約902、約886、約876、約855、約798、および約791。
スキーム6.選択された同位体が濃縮されたプリン類似体の調製物
(*は、13C−標識された位置を示す)
26.ピリジン(10mL)およびCH2Cl2(90mL)中の化合物25(5.70g、10.5mmol)の溶液に、TMSCl(3.42g、31.5mmol、3等量)を0℃で添加し、溶液を0℃で30分間撹拌した。得られた溶液に、Ac2O(3.21g、31.5mmol、3等量)を添加し、溶液を0℃で1時間、その後室温で2時間撹拌した。EtOAc(200mL)を添加し、混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10〜60%EtOAc)により精製し、化合物26(5.0g、72%)を得た。δH(400MHz、CDCl3):8.45(s、1H)、7.95(s、1H)、5.93(s、1H)、4.00−4.41(m、5H)、2.60(s、3H)、0.91−1.11(m、28H)、0.21s、9H)。MS(ESI):658(M+H+)。
乾燥した50mL丸底フラスコに、ヌクレオシド33を205mg充填した。無水アセトニトリル(4mL)を添加し、懸濁液を氷浴中に冷却させた。混合物に、4,5−ジシアノイミダゾール(183mg)に続いてイソプロピルテトライソプロピルホスホロジアミダイト(209mg)を添加した。得られた透明溶液を45℃で6時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をエチルアセテート20mLとすりつぶした。白い固体をピペット中の綿の短いパッドを通じて上清に通過させることにより除去した。フラスコおよびピペットをエチルアセテート(4×5mL)ですすいだ。1つに合わせた溶液を濃縮し、フラスコを残渣とともに氷浴中で冷却した。ヨウ素の溶液(THF、ピリジン、および水の混合物中約0.1M、約8mL)を添加し、茶色の溶液を室温で5分間撹拌した。ナトリウムチオ硫酸塩の水溶液(10%)を小麦色の溶液が形成されるまで液滴で添加した。溶媒を除去した後、残渣をエチルアセテート(20mL)とすりつぶし、固体をピペット中の綿のパッドを通じて溶液に通過させることにより除去し、フラスコおよびピペットをエチルアセテート(4×5mL)ですすいだ。1つに合わせた有機溶液を飽和ナトリウム炭酸水素(2×15mL)および飽和炭酸ナトリウム(15mL)で洗浄した。1つに合わせた水層をエチルアセテート(4×20mL)で抽出した。1つに合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中40%EtOAc)により精製し、98.7mgの産物34を収率34%の白い固体として得た。産物のHPLC純度:98.23%.1H NMR(CDCl3):δ7.59(s、1H、8−H)、6.01(d、1H、C1′−H)、5.41(br、1H、C3′−H)、4.88(s、2H、NH2)、4.85(m、1H、エステルのCH)、4.64−4.46(m、4H、6−OCH2、C4′−HおよびC5′−Ha)、4.38−4.32(m、1H、C5′−Hb)、1.45−1.41(m、9H、CH3s)。31P NMR(CDCl3):δ−5.96。
イソプロピル2,3,3,3−d4l−アラニナト、35.2,3,3,3−d4 L−アラニン(アルドリッチ、7.19g、77.2mmol)を無水イソプロパノール(50mL)に添加し、窒素雰囲気下で撹拌した。チオニル塩素イオン(9.19g、77.2mmol)を15分間かけて滴下し、暖かい反応混合物を17時間加熱還流した。反応物を減圧下で濃縮した後、アセトニトリル(40mL)と共蒸発させ、17時間乾燥させた(25℃、0.1mm)。3日間静置すると、一部が結晶化した。エチルエーテル(50mL)を添加し、混合物を2時間撹拌し、微細な懸濁液に砕いた。固体を濾過により収集し、エーテル(50mL)で洗浄し、乾燥させ(50℃、0.1mm)6.3g(48%)の産物を白くて輝くプレートとして得た。産物を次のステップで使用した。
HCVレプリコン検定.HCVレプリコンRNAを含有するHuh7細胞(クローンA細胞;Apath,LLC,St.Louis,Mo.)を、10%胎仔のウシ血清、4mML−グルタミン、および1mMナトリウムピルビン酸、1×非必須アミノ酸、ならびにG418(1,000μg/ml)を含むダルベッコ変法イーグル培地(高グルコース)において指数増殖を保った。抗ウイルス性検定をG418無しの同一の培地で実行した。各ウェルに1,500細胞、96−ウエルプレートに細胞を播種し、テスト化合物を、播種後即時に添加した。培養時間は4日間であった。培養ステップの最後に、細胞の全RNAを単離した(RNeasy 96 kit;Qiagen)。レプリコンRNAおよび内部対照(TaqMan rRNA対照試薬、Applied Biosystems)を製造者により推奨されるように単一ステップ多重RT−PCRプロトコルで増幅させた。HCVプライマーおよびプローブをプライマー発現ソフトウェア(Applied Biosystems)で設計し、高度に保存された5′−非翻訳領域(UTR)配列(センス、5′−AGCCATGGCGTTAGTA(T)GAGTGT−3′、およびアンチセンス、5′−TTCCGCAGACCACTATGG−3′、プローブ、5′−FAM−CCTCCAGGACCCCCCCTCCC−TAMRA−3′)をカバーした。
Claims (25)
- 対象におけるC型肝炎ウイルス感染を治療するための医薬の製造における、請求項1から10の何れか一項に記載の組成物の使用。
- 対象がヒトである、請求項11に記載の使用。
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