JP2017512183A - プロドラッグ化合物およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年2月13日提出の米国特許仮出願第61/939,615号、2014年5月2日提出の米国特許仮出願第61/988,101号、および2014年5月2日提出の米国特許仮出願第61/988,118号の恩典を主張し、これらはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
医学および化学の分野における組成物および方法を開示する。開示する態様のいくつかは、薬品プロドラッグ化合物、薬品組成物、ならびにそれらの調製工程およびそれらの使用法を目的とする。いくつかの態様は、酸/アルコール誘導体のプロドラッグ化合物、それらの調製およびそれらの使用を含む。いくつかの態様において、そのようなプロドラッグ化合物は酸/アルコール誘導体を肝臓に選択的に送達するために有用である。
以下の背景の記載は、本発明の理解を助けるために提供するが、先行技術である、または先行技術を記載すると自認するものではない。
ホスフェート、ホスホネート、ホスホンアミデート、ホスホロアミデート、カルボキシレート、フェノレート、およびアルコキシレートなどの酸/アルコール誘導体の新規プロドラッグ化合物、それらの調製ならびにそれらの使用を記載する。いくつかの態様は、活性化過程においてビニルケト反応性中間体を生成しない新規プロドラッグ化合物に関する。いくつかの態様は、経口薬物送達を増強するためのプロドラッグの使用を目的とする。もう1つの局面は、肝炎、癌、肝線維症、脂肪肝、マラリア、他のウイルスおよび寄生虫感染症、ならびに肝臓が生化学的最終生成物、例えば、グルコース、コレステロール、脂肪酸、胆汁酸、トリグリセリド、リポタンパク質、アポリポタンパク質、および性ホルモン結合グロブリン(SHBG)の産生および/またはホメオスタシス制御に関与する代謝、心血管、および/またはホルモン疾患を含むが、それらに限定されるわけではない、肝臓および同様の組織および細胞への薬物分布増強から利益を得る疾患を処置するためのプロドラッグの使用を含む。そのような疾患の例には、糖尿病、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、肥満などが含まれる。もう1つの局面において、プロドラッグを用いて、薬物の薬力学的半減期を延長する。いくつかの態様において、プロドラッグ法を用いて、親薬物の持続送達を達成することができる。もう1つの局面において、プロドラッグを用いて、薬物の治療指数を高める。いくつかの態様において、プロドラッグは診断用造影剤の肝臓への送達において有用である。いくつかのさらなる態様は、プロドラッグの作製法に関する。
式中:
R1およびR2はそれぞれ独立にH、M、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6アシルオキシ、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R3はHおよび置換されていてもよいC1-C6アルキルからなる群より選択され;またはR3はR2と置換されていてもよい環を形成してもよく;またはR3はR2と一緒にメチレンもしくはその誘導体を形成し;またはR3はR2と一緒にオキソ(=O)もしくはその誘導体を形成し;またはZもしくはY'がNである場合、R3はZもしくはY'と結合を形成してもよく;
Mは生物学的作用物質、または生物学的作用物質の一部、または生物学的作用物質のプロドラッグであり;
XはCl、OR4、NR4R5、置換されていてもよいC1-C6アルキル、およびMからなる群より選択され;
YおよびY'はそれぞれ独立にOもしくはNR4であり;またはY'はCH2であるかもしくは存在せず;
ZはO、NR5、CR8R6、C=O、C=NR7、および存在無しからなる群より選択され;またはZは置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択される2〜5原子のスペーサーであり;
R4はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルの群より選択され;
R5はH、M、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、および置換されていてもよいC1-C6アシルからなる群より選択され;
R6はF、Cl、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;またはR6は、R1もしくはR2もしくはR8が酸素-炭素(O-C)結合を通じて環のコア炭素原子に連結していることを条件に、Hであり;
R7はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;
R8はF、Cl、M、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;またはR8は、R1もしくはR2が酸素-炭素(O-C)結合を通じて環のコア炭素原子に連結していることを条件に、Hであり;
ただしR1、R2、R5、R8、およびXの少なくとも1つはMであることを条件とする。
式中:
R1はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R2およびR3はそれぞれ独立にHおよび置換されていてもよいC1-C6アルキルからなる群より選択され;またはR2およびR3は置換されていてもよい環を形成してもよく;またはR2およびR3はメチレンもしくはその誘導体を形成してもよく;またはR2およびR3はオキソもしくはその誘導体を形成してもよく;
Mは生物学的作用物質、生物学的作用物質の一部、または生物学的作用物質のプロドラッグであり;
YおよびY'はそれぞれ独立にOもしくはNR4であり;またはY'はCH2であり;
ZはO、NR5、CR8R6、C=O、C=NR7、および存在無しからなる群より選択され;またはZは置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択される2〜5原子のスペーサーであり;
R4はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;
R5はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、および置換されていてもよいC1-C6アシルからなる群より選択され;
R6はF、Cl、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;またはR6は、R1もしくはR2もしくはR8が酸素-炭素(O-C)結合を通じて環のコア炭素原子に連結していることを条件に、Hであり;
R7はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;
R8はF、Cl、M、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;またはR8は、R1もしくはR2が酸素-炭素(O-C)結合を通じて環のコア炭素原子に連結していることを条件に、Hである。
式中:
R2およびR3は独立にHおよび置換されていてもよいC1-C6アルキルからなる群より選択され;またはR2およびR3は置換されていてもよい環を形成してもよく;またはR2およびR3はメチレンもしくはその誘導体を形成してもよく;またはR2およびR3はオキソ(=O)もしくはその誘導体を形成してもよく;
Mは生物学的作用物質、生物学的作用物質の一部、または生物学的作用物質のプロドラッグであり;
XはCl、置換されていてもよいC1-C6アルキル、NR4R5、およびOR4からなる群より選択され;
YおよびY'はそれぞれ独立にOもしくはNR4であり;またはY'はCH2であるかもしくは存在せず;
ZはO、NR5、C(R6)2、C=O、C=NR7、および存在無しからなる群より選択され;またはZは置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択される2〜5原子のスペーサーであり;
R4はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;
R5はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、および置換されていてもよいC1-C6アシルからなる群より選択され;
R6はF、Cl、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;またはR6は、MもしくはR2が酸素-炭素(O-C)結合を通じて環のコア炭素原子に連結していることを条件に、Hであり;
R7はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択される。
式中:
R1はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R3はHおよび置換されていてもよいC1-C6アルキルからなる群より選択され;またはR3はMと一緒にメチレン誘導体を形成し;またはZもしくはY'がNである場合、R3はZもしくはY'と結合を形成してもよく;
Mは生物学的作用物質、生物学的作用物質の一部、または生物学的作用物質のプロドラッグであり;
XはCl、OR4、NR4R5、および置換されていてもよいC1-C6アルキルからなる群より選択され;
YおよびY'はそれぞれ独立にOまたはNR4であり;
ZはO、NR5、C(R6)2、C=O、C=NR7、および存在無しからなる群より選択され;またはZは置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択される2〜5原子のスペーサーであり;
R4はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;
R5はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、および置換されていてもよいC1-C6アシルからなる群より選択され;
R6はF、Cl、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;またはR6は、R1もしくはMが酸素-炭素(O-C)結合を通じて環のコア炭素原子に連結していることを条件に、Hであり;
R7はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択される。
式中:
R2およびR3は独立にHおよび置換されていてもよいC1-C6アルキルからなる群より選択され;またはR3はMもしくはR2と一緒にメチレン誘導体を形成し;またはR3はMもしくはR2と一緒に置換されていてもよい環を形成し;またはR3はR2と一緒にオキソ(=O)もしくはその誘導体を形成し;またはZもしくはY'がNである場合、R3はZもしくはY'と結合を形成してもよく;
Mは生物学的作用物質、生物学的作用物質の一部、または生物学的作用物質のプロドラッグであり;
XはCl、OR4、および置換されていてもよいC2-C6アルキルからなる群より選択され;
YおよびY'はそれぞれ独立にOもしくはNであり;またはY'はCH2であり;
ZはOおよびNR5からなる群より選択され;
R4はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;
R5はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、および置換されていてもよいC1-C6アシルからなる群より選択される。
式中:
R21はH、M、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6アシルオキシ、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
Mは生物学的作用物質、または生物学的作用物質の一部、または生物学的作用物質のプロドラッグであり;
Qは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
X2はCl、OR24、N(R24)2、置換されていてもよいC2-C6アルキル、およびMからなる群より選択され;
X'2はCl、N(R24)2、およびOR24からなる群より選択され;
Y2およびY'2はそれぞれ独立にOまたはNR24であり;
R24はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルの群より選択され;
ただしR21およびX2の少なくとも1つはMであることを条件とする。
式中:
R31はHであり;またはX3がNである場合、R31はMもしくはX3と結合を形成してもよく;
R32およびR33はそれぞれ独立にCl、OH、NH2、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、および置換されていてもよいC1-C6アルキルアミノからなる群より選択され;
Mは生物学的作用物質、または生物学的作用物質の一部、または生物学的作用物質のプロドラッグであり;
X3はOまたはNR34であり;
Y3はO、NR34、および置換されていてもよいC1-C6アルキルからなる群より選択され;
R34はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択される。
式中:
R41はHであり;またはX4がNである場合、R41はMもしくはX4と結合を形成してもよく;
Z4はCR46R47、C(O)、C(O)O、C(O)NR48、SO2、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R42、R43、R44、R45、R46、およびR47はそれぞれ独立にH、OH、アミノ、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6アシルオキシ、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいホスフェート、置換されていてもよいホスホネート、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよい複素環からなる群より選択され;またはR44およびR45は独立に、もしくは一緒に、置換されていてもよい環を形成するためにR42、R43、R46、もしくはR47と連結してもよく;またはR44はMであってもよく;またはR44およびR45は一緒にオキソ(=O)もしくはその誘導体を形成してもよく;
Mは生物学的作用物質、または生物学的作用物質の一部、または生物学的作用物質のプロドラッグであり;
X4はO、NR48、NC(O)R48、NS(O)2R49、およびNP(O)(R50)2からなる群より選択され;
R48はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;
R49はNH2、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R50はOH、NH2、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、および置換されていてもよいC1-C6アルキルアミノからなる群より選択され;
nは0、1、2、または3である。
式中:
R51およびR52はそれぞれ独立にH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6アシルオキシ、置換されていてもよいC1-C6アシルアミノ、置換されていてもよいホスフェート、置換されていてもよいホスホネート、置換されていてもよいホスホロアミデート、置換されていてもよいC1-C6アリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;またはR51およびR52は一緒にオキソ(=O)もしくはその誘導体を形成してもよく;
R53およびR54はそれぞれ独立にCl、OH、NH2、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6アルキルアミノ、置換されていてもよいC1-C6アシルアミノ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいホスフェート、置換されていてもよいホスホネート、および置換されていてもよいヘテロアリールオキシからなる群より選択され;またはR53は、置換されていてもよい5、6、もしくは7員複素環を形成するためにR51、R54、もしくはR56と連結してもよく;
R55はOH、NH2、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6アルキルアミノ、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;またはR55は、置換されていてもよい環を形成するためにR51もしくはR56に連結してもよく;
R56はH、C1-C6アルキル、およびC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;
Mは生物学的作用物質、または生物学的作用物質の一部、または生物学的作用物質のプロドラッグであり;
X5はOまたはNR56であり;
nは0、1、2、または3である。
式中:
R61およびR62はそれぞれ独立にH、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6アルキルアミノ、置換されていてもよいC1-C6アシルオキシ、-OCH2P(O)(R69)2、および置換されていてもよいC1-C6アシルアミノからなる群より選択され;またはR61およびR62は一緒にオキソ(=O)もしくはその誘導体を形成してもよく;
R63、R64、およびR65はそれぞれ独立にH、CO2R67、C(O)N(R67)2、P(O)(R69)2、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6アシルオキシ、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;またはR63、R64、およびR65の2つは、置換されていてもよい環を形成するために連結してもよく;またはR63は、置換されていてもよい環を形成するためにR68と連結してもよく;ただしR61およびR62がオキソ(=O)を形成する場合、CR63R64R65は直鎖C1-C4アルキルではないことを条件とし;
R66はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R67およびR68はそれぞれ独立にH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;
R69はOH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、および置換されていてもよいC1-C6アルキルアミノからなる群より選択され;
Mは生物学的作用物質、または生物学的作用物質の一部、または生物学的作用物質のプロドラッグであり;
X6はOまたはNR68であり;
Y6は存在無し、O、NR68、およびC(R68)2からなる群より選択される。
式中:
R71はH、OH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいホスフェート、および置換されていてもよいホスホネートからなる群より選択され;
X7はOまたはSであり;
Y7はNまたはCR71であり;
Mは生物学的作用物質、または生物学的作用物質の一部、または生物学的作用物質のプロドラッグである。
本態様は、ホスフェート、ホスホネート、ホスホンアミデート、ホスホロアミデート、カルボキシレート、フェノレート、およびアルコキシレートなどの生物学的に活性な酸/アルコール誘導体の新規プロドラッグ化合物、それらの調製ならびにそれらの使用に関する組成物および方法を目的とする。これらのプロドラッグ化合物ならびにそれらの立体異性体および薬学的に許容される塩は、以下に論じる式によって表される。
式中:
R1およびR2はそれぞれ独立にH、M、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6アシルオキシ、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R3はHおよび置換されていてもよいC1-C6アルキルからなる群より選択され;またはR3はR2と置換されていてもよい環を形成してもよく;またはR3はR2と一緒にメチレンもしくはその誘導体を形成し;またはR3はR2と一緒にオキソ(=O)もしくはその誘導体を形成し;またはZもしくはY'がNである場合、R3はZもしくはY'と結合を形成してもよく;
Mは生物学的作用物質、または生物学的作用物質の一部、または生物学的作用物質のプロドラッグであり;
XはCl、OR4、NR4R5、置換されていてもよいC1-C6アルキル、およびMからなる群より選択され;
YおよびY'はそれぞれ独立にOもしくはNR4であり;またはY'はCH2であるかもしくは存在せず;
ZはO、NR5、CR8R6、C=O、C=NR7、および存在無しからなる群より選択され;またはZは置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択される2〜5原子のスペーサーであり;
R4はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルの群より選択され;
R5はH、M、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、および置換されていてもよいC1-C6アシルからなる群より選択され;
R6はF、Cl、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;またはR6は、R1もしくはR2もしくはR8が酸素-炭素(O-C)結合を通じて環のコア炭素原子に連結していることを条件に、Hであり;
R7はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;
R8はF、Cl、M、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;またはR8は、R1もしくはR2が酸素-炭素(O-C)結合を通じて環のコア炭素原子に連結していることを条件に、Hであり;
ただしR1、R2、R5、R8、およびXの少なくとも1つはMであることを条件とする。
式中:
R1はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R2およびR3はそれぞれ独立にHおよび置換されていてもよいC1-C6アルキルからなる群より選択され;またはR2およびR3は置換されていてもよい環を形成してもよく;またはR2およびR3はメチレンもしくはその誘導体を形成してもよく;またはR2およびR3はオキソもしくはその誘導体を形成してもよく;
Mは生物学的作用物質、生物学的作用物質の一部、または生物学的作用物質のプロドラッグであり;
YおよびY'はそれぞれ独立にOもしくはNR4であり;またはY'はCH2であり;
ZはO、NR5、CR8R6、C=O、C=NR7、および存在無しからなる群より選択され;またはZは置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択される2〜5原子のスペーサーであり;
R4はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;
R5はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、および置換されていてもよいC1-C6アシルからなる群より選択され;
R6はF、Cl、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;またはR6は、R1もしくはR2もしくはR8が酸素-炭素(O-C)結合を通じて環のコア炭素原子に連結していることを条件に、Hであり;
R7はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;
R8はF、Cl、M、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;またはR8は、R1もしくはR2が酸素-炭素(O-C)結合を通じて環のコア炭素原子に連結していることを条件に、Hである。
式中:
R2およびR3は独立にHおよび置換されていてもよいC1-C6アルキルからなる群より選択され;またはR2およびR3は置換されていてもよい環を形成してもよく;またはR2およびR3はメチレンもしくはその誘導体を形成してもよく;またはR2およびR3はオキソ(=O)もしくはその誘導体を形成してもよく;
Mは生物学的作用物質、生物学的作用物質の一部、または生物学的作用物質のプロドラッグであり;
XはCl、置換されていてもよいC1-C6アルキル、NR4R5、およびOR4からなる群より選択され;
YおよびY'はそれぞれ独立にOもしくはNR4であり;またはY'はCH2であるかもしくは存在せず;
ZはO、NR5、C(R6)2、C=O、C=NR7、および存在無しからなる群より選択され;またはZは置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択される2〜5原子のスペーサーであり;
R4はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;
R5はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、および置換されていてもよいC1-C6アシルからなる群より選択され;
R6はF、Cl、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;またはR6は、MもしくはR2が酸素-炭素(O-C)結合を通じて環のコア炭素原子に連結していることを条件に、Hであり;
R7はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択される。
式中:
R1はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R3はHおよび置換されていてもよいC1-C6アルキルからなる群より選択され;またはR3はMと一緒にメチレン誘導体を形成し;またはZもしくはY'がNである場合、R3はZもしくはY'と結合を形成してもよく;
Mは生物学的作用物質、生物学的作用物質の一部、または生物学的作用物質のプロドラッグであり;
XはCl、OR4、NR4R5、および置換されていてもよいC1-C6アルキルからなる群より選択され;
YおよびY'はそれぞれ独立にOまたはNR4であり;
ZはO、NR5、C(R6)2、C=O、C=NR7、および存在無しからなる群より選択され;またはZは置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択される2〜5原子のスペーサーであり;
R4はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;
R5はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、および置換されていてもよいC1-C6アシルからなる群より選択され;
R6はF、Cl、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;またはR6は、R1もしくはMが酸素-炭素(O-C)結合を通じて環のコア炭素原子に連結していることを条件に、Hであり;
R7はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択される。
式中:
R2およびR3は独立にHおよび置換されていてもよいC1-C6アルキルからなる群より選択され;またはR3はMもしくはR2と一緒にメチレン誘導体を形成し;またはR3はMもしくはR2と一緒に置換されていてもよい環を形成し;またはR3はR2と一緒にオキソ(=O)もしくはその誘導体を形成し;またはZもしくはY'がNである場合、R3はZもしくはY'と結合を形成してもよく;
Mは生物学的作用物質、生物学的作用物質の一部、または生物学的作用物質のプロドラッグであり;
XはCl、OR4、および置換されていてもよいC2-C6アルキルからなる群より選択され;
YおよびY'はそれぞれ独立にOもしくはNであり;またはY'はCH2であり;
ZはOおよびNR5からなる群より選択され;
R4はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;
R5はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、および置換されていてもよいC1-C6アシルからなる群より選択される。
式中:
R21はH、M、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6アシルオキシ、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
Mは生物学的作用物質、または生物学的作用物質の一部、または生物学的作用物質のプロドラッグであり;
Qは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
X2はCl、OR24、N(R24)2、置換されていてもよいC2-C6アルキル、およびMからなる群より選択され;
X'2はCl、N(R24)2、およびOR24からなる群より選択され;
Y2およびY'2はそれぞれ独立にOまたはNR24であり;
R24はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルの群より選択され;
ただしR21およびX2の少なくとも1つはMであることを条件とする。
式中:
R31はHであり;またはX3がNである場合、R31はMもしくはX3と結合を形成してもよく;
R32およびR33はそれぞれ独立にCl、OH、NH2、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、および置換されていてもよいC1-C6アルキルアミノからなる群より選択され;
Mは生物学的作用物質、または生物学的作用物質の一部、または生物学的作用物質のプロドラッグであり;
X3はOまたはNR34であり;
Y3はO、NR34、および置換されていてもよいC1-C6アルキルからなる群より選択され;
R34はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択される。
式中:
R41はHであり;またはX4がNである場合、R41はMもしくはX4と結合を形成してもよく;
Z4はCR46R47、C(O)、C(O)O、C(O)NR48、SO2、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R42、R43、R44、R45、R46、およびR47はそれぞれ独立にH、OH、アミノ、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6アシルオキシ、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいホスフェート、置換されていてもよいホスホネート、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよい複素環からなる群より選択され;またはR44およびR45は独立に、もしくは一緒に、置換されていてもよい環を形成するためにR42、R43、R46、もしくはR47と連結してもよく;またはR44はMであってもよく;またはR44およびR45は一緒にオキソ(=O)もしくはその誘導体を形成してもよく;
Mは生物学的作用物質、または生物学的作用物質の一部、または生物学的作用物質のプロドラッグであり;
X4はO、NR48、NC(O)R48、NS(O)2R49、およびNP(O)(R50)2からなる群より選択され;
R48はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;
R49はNH2、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R50はOH、NH2、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、および置換されていてもよいC1-C6アルキルアミノからなる群より選択され;
nは0、1、2、または3である。
式中:
R51およびR52はそれぞれ独立にH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6アシルオキシ、置換されていてもよいC1-C6アシルアミノ、置換されていてもよいホスフェート、置換されていてもよいホスホネート、置換されていてもよいホスホロアミデート、置換されていてもよいC1-C6アリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;またはR51およびR52は一緒にオキソ(=O)もしくはその誘導体を形成してもよく;
R53およびR54はそれぞれ独立にCl、OH、NH2、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6アルキルアミノ、置換されていてもよいC1-C6アシルアミノ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいホスフェート、置換されていてもよいホスホネート、および置換されていてもよいヘテロアリールオキシからなる群より選択され;またはR53は、置換されていてもよい5、6、もしくは7員複素環を形成するためにR51、R54、もしくはR56と連結してもよく;
R55はOH、NH2、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6アルキルアミノ、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;またはR55は、置換されていてもよい環を形成するためにR51もしくはR56に連結してもよく;
R56はH、C1-C6アルキル、およびC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;
Mは生物学的作用物質、または生物学的作用物質の一部、または生物学的作用物質のプロドラッグであり;
X5はOまたはNR56であり;
nは0、1、2、または3である。
式中:
R61およびR62はそれぞれ独立にH、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6アルキルアミノ、置換されていてもよいC1-C6アシルオキシ、-OCH2P(O)(R69)2、および置換されていてもよいC1-C6アシルアミノからなる群より選択され;またはR61およびR62は一緒にオキソ(=O)もしくはその誘導体を形成してもよく;
R63、R64、およびR65はそれぞれ独立にH、CO2R67、C(O)N(R67)2、P(O)(R69)2、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6アシルオキシ、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;またはR63、R64、およびR65の2つは、置換されていてもよい環を形成するために連結してもよく;またはR63は、置換されていてもよい環を形成するためにR68と連結してもよく;ただしR61およびR62がオキソ(=O)を形成する場合、CR63R64R65は直鎖C1-C4アルキルではないことを条件とし;
R66はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R67およびR68はそれぞれ独立にH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;
R69はOH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、および置換されていてもよいC1-C6アルキルアミノからなる群より選択され;
Mは生物学的作用物質、または生物学的作用物質の一部、または生物学的作用物質のプロドラッグであり;
X6はOまたはNR68であり;
Y6は存在無し、O、NR68、およびC(R68)2からなる群より選択される。
式中:
R71はH、OH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいホスフェート、および置換されていてもよいホスホネートからなる群より選択され;
X7はOまたはSであり;
Y7はNまたはCR71であり;
Mは生物学的作用物質、または生物学的作用物質の一部、または生物学的作用物質のプロドラッグである。
本開示に従い、また本明細書において用いられるとおり、以下の用語は、特に記載がないかぎり、以下の意味で定義される。前述の一般的記載および以下の詳細な記載はいずれも、例示および説明のためにすぎず、特許請求する主題を制限するものではないことが理解されるべきである。本出願において、単数形の使用は、特に記載がないかぎり、複数形を含む。本出願において、「または」の使用は、特に記載がないかぎり、「および/または」を意味する。さらに、「含む(including)」なる用語、ならびに「含む(includes)」、および「含まれる(included)」などの他の形態は、限定的ではない。
式中、AおよびBは所望の数の原子により分離されている基を意味する。
比は特定の時間に組織レベルを測定することによって求めることができ、または3つ以上の時点で測定した値に基づくAUC(曲線下面積)を表してもよい。
開示する化合物は、単独または他の処置との組み合わせで用いてもよい。これらの化合物は、他の薬剤との組み合わせで用いる場合、1日用量または1日用量の適切な分画(例えば、bid)として投与してもよい。化合物は、別の薬剤による処置クールの後に投与してもよく、別の薬剤による治療クール中に投与してもよく、治療法の一部として投与してもよく、または処置プログラム中の別の薬剤による治療前に投与してもよい。
環式プロドラッグ化合物を調製するための以下の手順は、ホスフェート、ホスホネート、ホスホロアミデート、カルボン酸、およびアルコール含有薬物にあてはまる化合物を調製するために使用される一般的手順を示す。プロドラッグを薬物の合成の異なる段階で導入することができる。いくつかの態様において、これらの基の様々な反応条件に対する一般的感受性ゆえに、後期の段階で作製する。リン中心で単一の異性体を含む光学的に純粋なプロドラッグを、例えば、カラムクロマトグラフィおよび/もしくは結晶化の組み合わせによるジアステレオマーの分離により、またはキラル活性化ホスフェート(ホスホネート)中間体のエナンチオ選択的合成により、作製することができる。
(2R,3R,4R,5R)-2-(((7-クロロ-3-オキシド-1,5-ジヒドロベンゾ[e][1,3,2]ジオキサホスフェピン-3-イル)オキシ)メチル)-5-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ-4-メチルテトラヒドロフラン-3-イルプロピオネート(化合物101)
(2R,3R,4R,5R)-2-(((4-(3-クロロフェニル)-2-オキシド-1,3,5,2-トリオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-5-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ-4-メチルテトラヒドロフラン-3-イルアセテート(化合物102)
(2R,3R,4R,5R)-2-(((6-(3-クロロフェニル)-5,5-ジメチル-2-オキシド-1,3,2-オキサザホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-5-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ-4-メチルテトラヒドロフラン-3-イルアセテート(化合物103)
(2R,3R,4R,5R)-2-(((5-(3-クロロフェニル)-1-イソプロピル-2-オキシド-1,3,2-オキサザホスホリジン-2-イル)オキシ)メチル)-5-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ-4-メチルテトラヒドロフラン-3-イルアセテート(化合物104)
(2R,3R,4R,5R)-2-(((7-(3-クロロフェニル)-4-メチル-2-オキシド-1,3,4,2-ジオキサザホスフェパン-2-イル)オキシ)メチル)-5-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ-4-メチルテトラヒドロフラン-3-イルアセテート(化合物106)
(1S,3R,7S,8S,8aR)-3,7-ジメチル-8-(2-((2S,4R)-4-((2-オキシド-4,6-ジ(ピリジン-3-イル)-1,5,3,2-ジオキサザホスフィニン-2-イル)オキシ)-6-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロナフタレン-1-イル2,2-ジメチルブタノエート(化合物107)
(2R,3R,4R,5R)-2-(((4-(3-クロロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフェパン-2-イル)オキシ)メチル)-5-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ-4-メチルテトラヒドロフラン-3-イルアセテート(化合物108)
方法の使用例には下記が含まれる。下記は例であること、および本態様はこれらの例に限定されないことが理解されるであろう。
LC-MS/MSによる定量
プロドラッグ化合物を、ラット肝のミクロソーム画分によって触媒される反応における活性薬物への活性化について試験する。
プロドラッグ化合物を、CYP3A4活性を増強するためにデキサメタゾンで誘導した、ラットから単離した肝ミクロソームによる活性化について試験する。反応を0.1M KH2PO4、pH7.4中、2mM NADPHおよび肝ミクロソーム(1mg/mL)存在下で行う。反応混合物をEppendorf Thermomixer 5436(37℃、速度6)中で5分間インキュベートする。反応を、1.5倍量のメタノールの添加により停止する。得られた抽出物をEppendorf微量遠心管中、14,000rpmでの遠心分離(20分)により澄明化する。上清(200μL)を減圧下および加熱下で蒸発乾固させる。乾燥した残渣を200μLの水で再構成し、混合物を14,000rpmで10分間遠心分離する。35μL量の上清および35μLの移動相Aの混合物をLC-MS/MSで分析する。活性化合物をMS/MSモードを用いて検出し、標準活性化合物との比較に基づいて定量する。
プロドラッグ化合物を、新しく単離したラット肝細胞中で活性化合物を生じるそれらの能力について評価する。
肝細胞を、給餌Sprague-Dawleyラット(250〜300g)から、Berry and Friend(Berry, M.N. Friend, D.S., J. Cell Biol. 43:506-520 (1969))の手順に従い、Groen(Groen, A.K. et al., Eur. J. Biochem 122:87-93 (1982))により改変されたとおりに調製する。肝細胞(20mg/mL湿重量、>85%トリプシンブルー生存度)を、2mLの20mMグルコースおよび1mg/mL BSAを含むクレブス重炭酸塩緩衝液中、1〜250μMのプロドラッグ化合物(DMSO中25mM保存溶液から)存在下、37℃で2時間インキュベートする。インキュベーション後、1600μL量の細胞懸濁液を遠心分離し、300μLのアセトニトリルをペレットに加え、ボルテックスにかけ、ペレットが分解するまで超音波処理する。次いで、200μLの水を加えて、60%アセトニトリル溶液を作製する。14,000rpmで10分間の遠心分離後、得られた上清を新しいバイアルに移し、Savant SpeedVac Plus中、室温でほぼ乾固するまで蒸発させる。乾燥した残渣を200μLの水で再構成し、混合物を14,000rpmで10分間遠心分離する。35μL量の上清および35μLの移動相A(20%メタノール中20mM N-N-ジメチルヘキシルアミンおよび10mMプロピオン酸)の混合物をLC-MS/MSで分析する。活性化合物をMS/MSモード(M-/78.8)を用いて検出し、標準活性化合物との比較に基づいて定量する。
プロドラッグの肝特異性を、肝臓および毒性の標的となりうる他の臓器において、それらの親活性化合物と比較する。
ヌクレオシド類縁体およびそれらのプロドラッグを、5〜20mg/kgで絶食ラットに経口胃管栄養法により投与する。活性物質およびプロドラッグの血漿および門脈濃度をHPLC-UVにより定量し、肝臓、骨格筋、心臓、腎臓、小腸、および他の臓器での濃度を、標準のクロマトグラフィ法を用いたLC-MSにより測定する。結果はプロドラッグ化合物が肝臓を標的とすることを示し、活性物質に比べてプロドラッグの安全性が向上していることの証拠を提供する。これは、プロドラッグによって提供される肝臓へのターゲティングによってのみ起こり得る。
Claims (40)
- 式Iの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩:
式中:
R1およびR2はそれぞれ独立にH、M、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6アシルオキシ、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R3はHおよび置換されていてもよいC1-C6アルキルからなる群より選択され;またはR3はR2と置換されていてもよい環を形成してもよく;またはR3はR2と一緒にメチレンもしくはその誘導体を形成し;またはR3はR2と一緒にオキソ(=O)もしくはその誘導体を形成し;またはZもしくはY'がNである場合、R3はZもしくはY'と結合を形成してもよく;
Mは生物学的作用物質、または生物学的作用物質の一部、または生物学的作用物質のプロドラッグであり;
XはCl、OR4、NR4R5、置換されていてもよいC1-C6アルキル、およびMからなる群より選択され;
YおよびY'はそれぞれ独立にOもしくはNR4であり;またはY'はCH2であるかもしくは存在せず;
ZはO、NR5、CR8R6、C=O、C=NR7、および存在無しからなる群より選択され;またはZは置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択される2〜5原子のスペーサーであり;
R4はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルの群より選択され;
R5はH、M、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、および置換されていてもよいC1-C6アシルからなる群より選択され;
R6はF、Cl、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;またはR6は、R1もしくはR2もしくはR8が酸素-炭素(O-C)結合を通じて環のコア炭素原子に連結していることを条件に、Hであり;
R7はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;
R8はF、Cl、M、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;またはR8は、R1もしくはR2が酸素-炭素(O-C)結合を通じて環のコア炭素原子に連結していることを条件に、Hであり;
ただしR1、R2、R5、R8、およびXの少なくとも1つはMであることを条件とする。 - 式Iaの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩:
式中:
R1はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R2およびR3はそれぞれ独立にHおよび置換されていてもよいC1-C6アルキルからなる群より選択され;またはR2およびR3は置換されていてもよい環を形成してもよく;またはR2およびR3はメチレンもしくはその誘導体を形成してもよく;またはR2およびR3はオキソもしくはその誘導体を形成してもよく;
Mは生物学的作用物質、生物学的作用物質の一部、または生物学的作用物質のプロドラッグであり;
YおよびY'はそれぞれ独立にOもしくはNR4であり;またはY'はCH2であり;
ZはO、NR5、CR8R6、C=O、C=NR7、および存在無しからなる群より選択され;またはZは置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択される2〜5原子のスペーサーであり;
R4はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;
R5はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、および置換されていてもよいC1-C6アシルからなる群より選択され;
R6はF、Cl、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;またはR6は、R1もしくはR2もしくはR8が酸素-炭素(O-C)結合を通じて環のコア炭素原子に連結していることを条件に、Hであり;
R7はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;
R8はF、Cl、M、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;またはR8は、R1もしくはR2が酸素-炭素(O-C)結合を通じて環のコア炭素原子に連結していることを条件に、Hである。 - 式Ibの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩:
式中:
R2およびR3は独立にHおよび置換されていてもよいC1-C6アルキルからなる群より選択され;またはR2およびR3は置換されていてもよい環を形成してもよく;またはR2およびR3はメチレンもしくはその誘導体を形成してもよく;またはR2およびR3はオキソ(=O)もしくはその誘導体を形成してもよく;
Mは生物学的作用物質、生物学的作用物質の一部、または生物学的作用物質のプロドラッグであり;
XはCl、置換されていてもよいC1-C6アルキル、NR4R5、およびOR4からなる群より選択され;
YおよびY'はそれぞれ独立にOもしくはNR4であり;またはY'はCH2であるかもしくは存在せず;
ZはO、NR5、C(R6)2、C=O、C=NR7、および存在無しからなる群より選択され;またはZは置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択される2〜5原子のスペーサーであり;
R4はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;
R5はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、および置換されていてもよいC1-C6アシルからなる群より選択され;
R6はF、Cl、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;またはR6は、MもしくはR2が酸素-炭素(O-C)結合を通じて環のコア炭素原子に連結していることを条件に、Hであり;
R7はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択される。 - 式Icの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩:
式中:
R1はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R3はHおよび置換されていてもよいC1-C6アルキルからなる群より選択され;またはR3はMと一緒にメチレン誘導体を形成し;またはZもしくはY'がNである場合、R3はZもしくはY'と結合を形成してもよく;
Mは生物学的作用物質、生物学的作用物質の一部、または生物学的作用物質のプロドラッグであり;
XはCl、OR4、NR4R5、および置換されていてもよいC1-C6アルキルからなる群より選択され;
YおよびY'はそれぞれ独立にOまたはNR4であり;
ZはO、NR5、C(R6)2、C=O、C=NR7、および存在無しからなる群より選択され;またはZは置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択される2〜5原子のスペーサーであり;
R4はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;
R5はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、および置換されていてもよいC1-C6アシルからなる群より選択され;
R6はF、Cl、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;またはR6は、R1もしくはMが酸素-炭素(O-C)結合を通じて環のコア炭素原子に連結していることを条件に、Hであり;
R7はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択される。 - 式IdもしくはIeの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩:
式中:
R2およびR3は独立にHおよび置換されていてもよいC1-C6アルキルからなる群より選択され;またはR3はMもしくはR2と一緒にメチレン誘導体を形成し;またはR3はMもしくはR2と一緒に置換されていてもよい環を形成し;またはR3はR2と一緒にオキソ(=O)もしくはその誘導体を形成し;またはZもしくはY'がNである場合、R3はZもしくはY'と結合を形成してもよく;
Mは生物学的作用物質、生物学的作用物質の一部、または生物学的作用物質のプロドラッグであり;
XはCl、OR4、および置換されていてもよいC2-C6アルキルからなる群より選択され;
YおよびY'はそれぞれ独立にOもしくはNであり;またはY'はCH2であり;
ZはOおよびNR5からなる群より選択され;
R4はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;
R5はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、および置換されていてもよいC1-C6アシルからなる群より選択される。 - 式IIaもしくはIIbの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩:
式中:
R21はH、M、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6アシルオキシ、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
Mは生物学的作用物質、または生物学的作用物質の一部、または生物学的作用物質のプロドラッグであり;
Qは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
X2はCl、OR24、N(R24)2、置換されていてもよいC2-C6アルキル、およびMからなる群より選択され;
X'2はCl、N(R24)2、およびOR24からなる群より選択され;
Y2およびY'2はそれぞれ独立にOまたはNR24であり;
R24はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルの群より選択され;
ただしR21およびX2の少なくとも1つはMであることを条件とする。 - 式IIIの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩:
式中:
R31はHであり;またはX3がNである場合、R31はMもしくはX3と結合を形成してもよく;
R32およびR33はそれぞれ独立にCl、OH、NH2、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、および置換されていてもよいC1-C6アルキルアミノからなる群より選択され;
Mは生物学的作用物質、または生物学的作用物質の一部、または生物学的作用物質のプロドラッグであり;
X3はOまたはNR34であり;
Y3はO、NR34、および置換されていてもよいC1-C6アルキルからなる群より選択され;
R34はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択される。 - 式IVの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩:
式中:
R41はHであり;またはX4がNである場合、R41はMもしくはX4と結合を形成してもよく;
Z4はCR46R47、C(O)、C(O)O、C(O)NR48、SO2、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R42、R43、R44、R45、R46、およびR47はそれぞれ独立にH、OH、アミノ、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6アシルオキシ、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいホスフェート、置換されていてもよいホスホネート、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよい複素環からなる群より選択され;またはR44およびR45は独立に、もしくは一緒に、置換されていてもよい環を形成するためにR42、R43、R46、もしくはR47と連結してもよく;またはR44はMであってもよく;またはR44およびR45は一緒にオキソ(=O)もしくはその誘導体を形成してもよく;
Mは生物学的作用物質、または生物学的作用物質の一部、または生物学的作用物質のプロドラッグであり;
X4はO、NR48、NC(O)R48、NS(O)2R49、およびNP(O)(R50)2からなる群より選択され;
R48はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;
R49はNH2、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R50はOH、NH2、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、および置換されていてもよいC1-C6アルキルアミノからなる群より選択され;
nは0、1、2、または3である。 - 式Va、Vb、もしくはVcの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩:
式中:
R51およびR52はそれぞれ独立にH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6アシルオキシ、置換されていてもよいC1-C6アシルアミノ、置換されていてもよいホスフェート、置換されていてもよいホスホネート、置換されていてもよいホスホロアミデート、置換されていてもよいC1-C6アリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;またはR51およびR52は一緒にオキソ(=O)もしくはその誘導体を形成してもよく;
R53およびR54はそれぞれ独立にCl、OH、NH2、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6アルキルアミノ、置換されていてもよいC1-C6アシルアミノ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいホスフェート、置換されていてもよいホスホネート、および置換されていてもよいヘテロアリールオキシからなる群より選択され;またはR53は、置換されていてもよい5、6、もしくは7員複素環を形成するためにR51、R54、もしくはR56と連結してもよく;
R55はOH、NH2、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6アルキルアミノ、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;またはR55は、置換されていてもよい環を形成するためにR51もしくはR56に連結してもよく;
R56はH、C1-C6アルキル、およびC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;
Mは生物学的作用物質、または生物学的作用物質の一部、または生物学的作用物質のプロドラッグであり;
X5はOまたはNR56であり;
nは0、1、2、または3である。 - 式VIa、VIbもしくはVIcの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩:
式中:
R61およびR62はそれぞれ独立にH、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6アルキルアミノ、置換されていてもよいC1-C6アシルオキシ、-OCH2P(O)(R69)2、および置換されていてもよいC1-C6アシルアミノからなる群より選択され;またはR61およびR62は一緒にオキソ(=O)もしくはその誘導体を形成してもよく;
R63、R64、およびR65はそれぞれ独立にH、CO2R67、C(O)N(R67)2、P(O)(R69)2、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6アシルオキシ、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;またはR63、R64、およびR65の2つは、置換されていてもよい環を形成するために連結してもよく;またはR63は、置換されていてもよい環を形成するためにR68と連結してもよく;ただしR61およびR62がオキソ(=O)を形成する場合、CR63R64R65は直鎖C1-C4アルキルではないことを条件とし;
R66はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R67およびR68はそれぞれ独立にH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され;
R69はOH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、および置換されていてもよいC1-C6アルキルアミノからなる群より選択され;
Mは生物学的作用物質、または生物学的作用物質の一部、または生物学的作用物質のプロドラッグであり;
X6はOまたはNR68であり;
Y6は存在無し、O、NR68、およびC(R68)2からなる群より選択される。 - Mがヌクレオシド抗ウイルス薬または抗癌剤である、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11のいずれか一項記載の化合物。
- Mが脂質モジュレーターである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11のいずれか一項記載の化合物。
- MがHMG-CoAレダクターゼ阻害剤、選択的甲状腺ホルモン受容体モジュレーター、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレーター、フィブラート、ニコチン酸、胆汁酸、およびオメガ-3脂肪酸からなる群より選択される、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11のいずれか一項記載の化合物。
- Mがグルコースモジュレーターである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11のいずれか一項記載の化合物。
- Mがペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレーター、グルコース生合成阻害剤、およびジペプチジルペプチダーゼ4阻害剤からなる群より選択される、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11のいずれか一項記載の化合物。
- Mが核内ホルモン受容体モジュレーターである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
- 請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物の有効量をその必要のある対象に投与する段階を含む、疾患、障害または状態の処置方法。
- 前記疾患、障害または状態が肝臓の疾患、障害または状態である、請求項20記載の方法。
- 前記疾患、障害または状態が、疾患、障害または状態の生化学的最終生成物の産生および/またはホメオスタシス制御に肝臓が関与する代謝、心血管またはホルモン疾患である、請求項20記載の方法。
- 前記疾患、障害または状態が、肝炎、肝癌、肝線維症、脂肪肝、マラリア、ウイルス感染症、寄生虫感染症、糖尿病、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、肥満、脂質異常症、高血糖症およびホルモン状態からなる群より選択される、請求項20記載の方法。
- 請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物の有効量をその必要のある対象に投与する段階を含み、
ここでMはヌクレオシド抗ウイルス薬または抗癌剤である、
肝疾患の処置方法。 - その必要のある対象に請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含み、
ここでMは脂質モジュレーターである、
脂質異常症の処置方法。 - MがHMG-CoAレダクターゼ阻害剤、選択的甲状腺ホルモン受容体モジュレーター、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレーター、フィブラート、ニコチン酸、胆汁酸、およびオメガ-3脂肪酸からなる群より選択される、請求項24記載の方法。
- その必要のある対象に請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含み、
ここでMはグルコースモジュレーターである、
高血糖症の処置方法。 - Mがペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレーター、グルコース生合成阻害剤、およびジペプチジルペプチダーゼ4阻害剤からなる群より選択される、請求項27記載の方法。
- その必要のある対象に請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含み、
ここでMは核内ホルモン受容体モジュレーターである、
ホルモン状態の処置方法。 - 少なくとも1つのさらなる治療剤の有効量をその必要のある対象に投与する段階をさらに含む、請求項20〜29のいずれか一項記載の方法。
- 対象に請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む、診断用造影剤をその必要のある対象の肝臓に送達する方法。
- 対象が哺乳動物である、請求項20〜29のいずれか一項記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項20〜29のいずれか一項記載の方法。
- 細胞を請求項1〜18記載の化合物のいずれか1つと接触させる段階を含む、細胞内のウイルス複製を阻害する方法。
- 細胞を請求項1〜18記載の化合物のいずれか1つと接触させる段階を含む、分子経路に介入する、または細胞内の標的を調節する方法。
- 細胞がインビボである、請求項34または35記載の方法。
- 細胞がエクスビボである、請求項34または35記載の方法。
- 細胞が肝細胞である、請求項34または35記載の方法。
- 細胞が哺乳動物細胞である、請求項34または35記載の方法。
- 細胞がヒト細胞である、請求項34または35記載の方法。
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