JP5690286B2 - ホスホチオフェン及びホスホチアゾールｈｃｖポリメラーゼ阻害剤 - Google Patents

Description

(分野)
ホスホチオフェン及びホスホチアゾール化合物、該化合物を含有する医薬組成物、及びそれらの製造方法が本明細書に提供される。また、HCV感染の治療を必要とする宿主における該治療のためのそれらの使用方法が提供される。

(背景)
C型肝炎ウイルス(HCV)は、輸血後肝炎の少なくとも80％及び実質的な割合の散発性急性肝炎の原因となることが公知である(Houghtonらの文献(Science 1989，244，362-364)；Thomasの文献(Curr．Top．Microbiol．Immunol．2000，25-41))。また、予備試験の証拠によって、「特発性」慢性肝炎、「原因不明の」硬変症、及びおそらくB型肝炎ウイルスのような他の肝炎ウイルスと関連していない肝細胞癌の多くの症例においてHCVが関係しているとみなされている(Di Besceglieらの文献(Scientific American，1999，October， 80‐85)；Boyerらの文献(J．Hepatol．2000，32，98-112))。

HCVは、ほぼ9.4kbのプラス鎖の一本鎖RNAゲノムを含む被包ウイルスである(Katoらの文献(Proc．Natl．Acad．Sci．USA 1990，87，9524‐9528)；Katoの文献(Acta Medica Okayama，2001，55，133-159))。ウイルスゲノムは、5'非翻訳領域(UTR)、ほぼ3011個のアミノ酸のポリタンパク質前駆体をコードする長いオープンリーディングフレーム、及び短い3'UTRからなる。5'UTRは、HCVゲノムの最も高度に保存された部分であり、ポリタンパク質の翻訳の開始及び制御に重要である。HCVゲノムの翻訳は、配列内リボソーム進入として公知のキャップ独立性機構によって開始される。この機構は、配列内リボソーム進入部位(IRES)として公知のRNA配列へのリボソームの結合に関わっている。近年、RNAシュードノット構造が、HCV IRESの必須構造要素であることが決定された。ウイルス構造タンパク質には、ヌクレオカプシドコアタンパク質(C)並びに2つのエンベロープ糖タンパク質であるE1及びE2が含まれる。また、HCVは、2つのプロテアーゼ、すなわちNS2‐NS3領域によってコードされる亜鉛依存性メタロプロテアーゼ及びNS3領域においてコードされるセリンプロテアーゼをコードする。これらのプロテアーゼは、前駆体ポリタンパク質の特異的領域を成熟ペプチドへ切断するのに必要とされる。非構造タンパク質5のカルボキシル半分であるNS5Bは、RNA依存性RNAポリメラーゼを含有する。

今のところ、最も効果的なHCV治療法は、患者の約40％において持続的な効能をもたらすα-インターフェロンとリバビリンとの組み合わせを採用している(Poynardらの文献(Lancet 1998，352，1426-1432))。近年の臨床結果は、ペグ化α-インターフェロンが、単一治療法として、修飾されていないα-インターフェロンよりも優れていることを示している。しかしながら、ペグ化α-インターフェロンとリバビリンとの組み合わせを包含する実験的な治療計画を使用してでさえ、かなりの人数の患者では、ウイルス負荷の持続的な減少がない(Mannsらの文献(Lancet 2001，358，958-965)；Friedらの文献(N．Engl．J．Med．2002，347，975-982)；Hadziyannisらの文献(Ann．Intern．Med．2004，140，346-355))。更に研究者らは、HCV患者を治療するためのペグ化インターフェロン及びリバビリンの使用は、脱毛症、拒食症、うつ病、疲労、筋肉痛、悪心及び掻痒などの、重大な副作用を引き起こし得ることを示している(Wardらの文献、American Family Physician. 2005, Vol. 72, No. 4；Al-Huthailの文献、The Saudi Journal of Gastroenterology. 2006, Vol. 12, No. 2, 59-67)。重篤な体重減少も、リバビリンと併用したインターフェロン-ベースの治療の副作用として報告されている(Bani-Sadrらの文献、Journal of Viral Hepatitis, 2008, 15(4): 255-260)。このように、HCV感染の治療のための効果的な治療薬を開発する必要性があることは明白でありかつまだ対処されていない。

(本開示の要約)
ホスホチオフェン及びホスホチアゾール化合物、該化合物を含有する医薬組成物、及びそれらの調製方法が本明細書に提供される。また、HCV感染した宿主の治療のための該化合物の使用方法が提供される。

一態様において、式Iのホスホチオフェン又はホスホチアゾール化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、若しくは互変異性体；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される：

(式中：
R¹及びR²の各々は独立して、-OR⁶、-NR¹⁴R¹⁵、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
R³は、H、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-P(O)(OR⁶)₂、又は-C(O)NHSO₂R²¹であり；
Xは、N又はCR⁴であり；
R⁴及びR⁵の各々は独立して、H、ハロゲン、シアノ、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OR⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-NHSO₂R¹³、-NR¹⁴R¹⁵、-SO₃R¹⁷、若しくは-SO₂R¹⁸であるか、又はR⁴及びR⁵はそれらが結合した2個の炭素原子と一緒に、環(例えば、5-、6-又は7-員環)を形成し；
Lは、結合、又はO、S、NR¹⁶、若しくはCR¹⁹R²⁰などの任意の二価の基であり；かつ
R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰及びR²¹の各々は、独立して、水素、アルキル(例えば、C_1-6アルキル)、アルケニル(例えば、C_2-6アルケニル)、アルキニル(例えば、C_2-6アルキニル)、シクロアルキル(例えば、C_3-7シクロアルキル)、アリール(例えば、C_6-14アリール)、ヘテロアリール(例えば、5-、6-又は7-員のヘテロアリール)、ヘテロシクリル(例えば、3-7員のヘテロシクリル)、アルキル-シクロアルキレン(例えば、C_1-6アルキル-C_3-7シクロアルキレン)、又はシクロアルキル-アルキレンである。)。一部の実施態様において、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルカリル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル-シクロアルキレン又はシクロアルキル-アルキレンの各々は、任意に置換されている。

一部の実施態様において、本明細書に開示されるホスホチオフェン化合物は、式IAを有するか：

又は、それらの単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、若しくは互変異性体；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである：
(式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及びLは、本明細書において定義されたものである。)。

一部の実施態様において、本明細書に開示されるホスホチアゾール化合物は、式IBを有するか：

又は、それらの単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、若しくは互変異性体；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである：
(式中、R¹、R²、R³、R⁵及びLは、本明細書において定義されたものである。)。

ある実施態様において、本明細書に開示されるホスホチオフェン化合物は、式IIA、IIIA、IVA、VA、VIA又はVIIAを有する：

(式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁸、R¹⁶及びLは、本明細書において定義されたものである。)。

一部の実施態様において、ホスホチアゾール化合物は、式IIB、IIIB、IVB、VB、VIB又はVIIBを有する：

(式中、R¹、R²、R³、R⁵、R⁶、R⁸、R¹⁶及びLは、本明細書において定義されたものである。)。

ある実施態様において、式I、IA、IIIA、IVA又はVAのR¹は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、又はアリールである。一部の実施態様において、式I、IA、IIIA、IVA又はVAのR¹は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、又はヒドロキシである。

一部の実施態様において、式I、IA、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA、VIIA、IB、IIB、IIIB、IVB、VB、VIB又はVIIBのR²は、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、かつここでシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールの各々は、任意に置換されている。

ある実施態様において、式I、IA、IIA、IIIA、IVA、IB、IIB、IIIB又はIVBのR³は、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、又は-C(=NR¹¹)R¹²である。一部の実施態様において、式IA、IIA、IIIA、IVA、IB、IIB、IIIB又はIVBのR³は、-C(O)OH、又は-C(O)OCH₃である。

一部の実施態様において、式I、IA、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA又はVIIAのR⁴は、水素、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール又はそれらの組み合わせである。

ある実施態様において、式I、IA、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA、VIIA、IB、IIB、IIIB、IVB、VB、VIB又はVIIBのR⁵は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はそれらの組み合わせである。

一部の実施態様において、式I、IA、IB、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA、VIIA、IIB、IIIB、VB、VIB又はVIIBのR⁶は、H、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、又はtert-ブチルである。

ある実施態様において、式I、IA、IB、IIA、IIIA、VA、VIA、IIB、IIIB、VB又はVIBのR¹⁶は、H、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、シクロアルキル又はヘテロシクリルである。

一部の実施態様において、式I、IA、IB、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA、VIIA、IIB、IIIB、IVB、VB、VIB又はVIIBのR⁸は、H、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル又はtert-ブチルである。

本明細書に開示されるホスホチオフェン化合物、例えば式IA、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA、若しくはVIIAのホスホチオフェン化合物、又は本明細書に開示されるホスホチアゾール化合物、例えば式IB、IIB、IIIB、IVB、VB、VIB若しくはVIIBのホスホチアゾール化合物であり、それらの単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、若しくは互変異性体；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを；1種以上の医薬として許容し得る希釈剤、賦形剤又は担体との組み合わせで含有する医薬組成物も本明細書に提供される。

更に、治療的有効量の本明細書に開示されるホスホチオフェン化合物、例えば式IA、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA、若しくはVIIAのホスホチオフェン化合物、又は本明細書に開示されるホスホチアゾール化合物、例えば式IB、IIB、IIIB、IVB、VB、VIB若しくはVIIBのホスホチアゾール化合物であり、それらの単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、若しくは互変異性体；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含むものを、HCVに感染した対象へ投与することを含む、HCV感染を治療又は予防する方法が、本明細書に提供される。

加えて、治療的有効量の本明細書に開示されるホスホチオフェン化合物、例えば式IA、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA、若しくはVIIAのホスホチオフェン化合物、又は本明細書に開示されるホスホチアゾール化合物、例えば式IB、IIB、IIIB、IVB、VB、VIB若しくはVIIBのホスホチアゾール化合物であり、それらの単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、若しくは互変異性体；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含むものを、HCV感染と関連した肝疾患又は肝障害を有する対象へ投与することを含む、HCV感染と関連した肝疾患又は肝障害の1つ以上の症状を治療し、予防し、又は寛解させる方法が本明細書に提供される。

治療的有効量の本明細書に開示されるホスホチオフェン化合物、例えば式IA、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA、若しくはVIIAのホスホチオフェン化合物、又は本明細書に開示されるホスホチアゾール化合物、例えば式IB、IIB、IIIB、IVB、VB、VIB若しくはVIIBのホスホチアゾール化合物であり、それらの単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、若しくは互変異性体；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含むものを、宿主と接触させることことを含む、該宿主におけるウイルスの複製を阻害する方法が本明細書に提供される。

治療的有効量の本明細書に開示されるホスホチオフェン化合物、例えば式IA、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA、若しくはVIIAのホスホチオフェン化合物、又は本明細書に開示されるホスホチアゾール化合物、例えば式IB、IIB、IIIB、IVB、VB、VIB若しくはVIIBのホスホチアゾール化合物であり、それらの単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、若しくは互変異性体；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含むものを、細胞と接触させることを含む、細胞におけるウイルスの複製を阻害する方法が本明細書に提供される。

治療的有効量の本明細書に開示されるホスホチオフェン化合物、例えば式IA、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA、若しくはVIIAのホスホチオフェン化合物、又は本明細書に開示されるホスホチアゾール化合物、例えば式IB、IIB、IIIB、IVB、VB、VIB若しくはVIIBのホスホチアゾール化合物であり、それらの単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、若しくは互変異性体；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含むものを、ウイルスと接触させることを含む、ウイルスの複製を阻害する方法が本明細書に提供される。

本明細書に開示されるホスホチオフェン化合物、例えば式IA、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA、若しくはVIIAのホスホチオフェン化合物、又は本明細書に開示されるホスホチアゾール化合物、例えば式IB、IIB、IIIB、IVB、VB、VIB若しくはVIIBのホスホチアゾール化合物であり、それらの単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、若しくは互変異性体；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含むものを、ポリメラーゼと接触させることを含む、ポリメラーゼの活性を阻害する方法が本明細書に提供される。

療法における使用のための、本明細書に開示されるホスホチオフェン若しくはホスホチアゾール化合物、又は本明細書に開示される医薬組成物が本明細書に提供される。

HCV感染の治療又は予防における使用のための、本明細書に開示されるホスホチオフェン若しくはホスホチアゾール化合物、又は本明細書に開示される医薬組成物が本明細書に提供される。

HCV感染の治療又は予防のための医薬品製造における、本明細書に開示されるホスホチオフェン若しくはホスホチアゾール化合物、又は本明細書に開示される医薬組成物の使用が本明細書に提供される。

HCV感染と関連した肝疾患又は肝障害の1つ以上の症状の治療、予防、又は寛解のための医薬品製造における、本明細書に開示されるホスホチオフェン若しくはホスホチアゾール化合物、又は本明細書に開示される医薬組成物の使用が本明細書に提供される。

(詳細な説明)
本明細書に示される開示の理解を容易にするために、いくつかの用語を以下に定義する。

一般的に、本明細書に使用される命名法並びに本明細書に記載される有機化学、医化学、及び薬理学における検査法は、当技術分野で周知かつ普遍的に採用されるものである。別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示の属する技術分野の当業者によって普遍的に理解されるのと同じ意味を一般的に有する。本明細書で使用される用語について複数の定義がある場合、別段の記載がなければ、本章における定義が優勢である。

「対象」という用語は、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、又はマウスを含むがこれらに限定されるわけではない動物をいう。「対象」及び「患者」という用語は、例えば、ヒト対象のような哺乳動物対象に関して引用により本明細書中で互換可能に使用される。

「宿主」という用語は、細胞、細胞株、及びヒトのような動物を含むがこれらに限定されるわけではない、ウイルスが複製できる単細胞性又は多細胞性の生物体をいう。

「治療する」、「治療すること」、及び「治療」という用語は、障害、疾患、若しくは容態、又は該障害、疾患、若しくは容態と関連した1つ以上の症状を軽減するか若しくは排除すること；又は、該障害、疾患、若しくは容態自体の原因を緩和するか若しくは根絶することを含むよう意味される。

「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語は、障害、疾患、若しくは容態、及び/又はその付随症状の開始を遅延させ及び/又は除外し；対象が疾患を獲得するのを防止するか；又は対象が障害、疾患、若しくは容態を獲得する危険性を低下させる方法を含むよう意味される。

「治療的有効量」という用語は、投与されるときに、治療されている最中の障害、疾患、又は容態の1つ以上の症状の発達を予防するのに又は該症状をある程度まで軽減するのに十分な化合物の量を含むよう意味される。また、「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、又は臨床医によって探求されている最中の細胞、組織、系統、動物、又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発するのに十分な化合物の量をいう。

「IC₅₀」という用語は、最大の応答を測定するアッセイにおける該応答の50％阻害に必要な化合物の量、濃度、又は薬用量をいう。

「医薬として許容し得る担体」、「医薬として許容し得る賦形剤」、「生理学的に許容し得る担体」、又は「生理学的に許容し得る賦形剤」という用語は、液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又は被包材料のような、医薬として許容し得る材料、組成物、又は媒体をいう。一実施態様において、各構成要素は、医薬製剤の他の成分と適合性があり、かつ妥当な利益/危険の割合と比例した過度の毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、又は他の問題若しくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織又は臓器と接触して使用するのに適しているという意味で「医薬として許容し得る」。Remingtonの文献「薬学の科学と実践、第21版(The Science and Practice of Pharmacy， 21st Edition)」(Lippincott Williams & Wilkins：フィラデルフィア，PA，2005)；Roweら編「医薬賦形剤のハンドブック第5版(Handbook of Pharmaceutical Excipients， 5th Edition)」(The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association：2005)；並びにAsh及びAsh編「医薬添加物のハンドブック第3版(Handbook of Pharmaceutical Additives， 3rd Edition)」(Gower Publishing Company：2007)；Gibson編「医薬の予備処方及び処方(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)」(CRC Press LLC：ボカラトン，FL，2004)を参照されたい。

「約」又は「ほぼ」という用語は、当業者によって決定される特定の値について許容し得る誤差を意味し、該誤差は、該値がどのように測定され又は決定されるかに一部依存する。ある実施態様において、「約」又は「ほぼ」という用語は、1、2、3、又は4標準偏差内を意味する。ある実施態様において、「約」又は「ほぼ」という用語は、付与された値又は範囲の50％内、20％内、15％内、10％内、9％内、8％内、7％内、6％内、5％内、4％内、3％内、2％内、1％内、0.5％内、又は0.05％内を意味する。

「活性成分」及び「活性物質」という用語は、障害又は疾患の1つ以上の症状を治療し、予防し、又は寛解させるために単独で又は1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤との組み合わせで対象へ投与される化合物をいう。本明細書で使用されるように、「活性成分」及び「活性物質」は、本明細書に記載されている化合物の光学活性のある異性体であり得る。

「薬物」、「治療薬」、及び「化学療法薬」という用語は、容態、障害、又は疾患の1つ以上の症状を治療し、予防し、又は寛解させるために対象へ投与される化合物又はその医薬組成物をいう。

「放出制御賦形剤」という用語は、従来の即時放出剤形と比較して、剤形からの活性物質の放出の期間又は場所を一次機能が修飾する賦形剤をいう。

「非放出制御賦形剤」という用語は、従来の即時放出剤形と比較して、剤形からの活性物質の放出の期間又は場所を修飾することを一次機能が含まない賦形剤をいう。

「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐鎖の飽和一価炭化水素ラジカルをいう。「アルキル」という用語は、別段の指定がなければ、直鎖及び分岐鎖の両アルキルを包含する。ある実施態様において、アルキルは、1〜20(C_1-20)、1〜15(C_1-15)、1〜10(C_1-10)、若しくは1〜6(C_1-6)個の炭素原子を有する直鎖飽和一価炭化水素ラジカル、又は3〜20(C_3-20)、3〜15(C_3-15)、3〜10(C_3-10)、若しくは3〜6(C_3-6)個の炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素ラジカルである。本明細書で使用されるように、直鎖C_1-6アルキル基及び分岐鎖C_3-6アルキル基はまた、「低級アルキル」と呼ばれる。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル(全ての異性体型を含む。)、n-プロピル、イソプロピル、ブチル(全ての異性体型を含む。)、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル(全ての異性体型を含む。)、及びヘキシル(全ての異性体型を含む。)が含まれるが、これらに限定されるわけではない。例えば、C_1-6アルキルは、1〜6個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素ラジカル又は3〜6個の炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素ラジカルをいう。ある実施態様において、アルキルは置換され得る。

「アルキレン」という用語は、直鎖又は分岐鎖飽和二価炭化水素ラジカルをいい、ここで、アルキレンは任意に置換され得る。「アルキレン」という用語は、別段の指定がなければ、直鎖及び分岐鎖の両アルキレンを包含する。ある実施態様において、アルキレンは、1〜20(C_1-20)、1〜15(C_1-15)、1〜10(C_1-10)、若しくは1〜6(C_1-6)個の炭素原子を有する直鎖飽和二価炭化水素ラジカル、又は3〜20(C_3-20)、3〜15(C_3-15)、3〜10(C_3-10)、若しくは3〜6(C_3-6)個の炭素原子の分岐鎖飽和二価炭化水素ラジカルである。本明細書で使用されるように、直鎖C_1-6アルキレン基及び分岐鎖C_3-6アルキレン基はまた、「低級アルキレン」と呼ばれる。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン(全ての異性体型を含む。)、n-プロピレン、イソプロピレン、ブチレン(全ての異性体型を含む。)、n-ブチレン、イソブチレン、t-ブチレン、ペンチレン(全ての異性体型を含む。)、及びヘキシレン(全ての異性体型を含む。)が含まれるが、これらに限定されるわけではない。例えば、C_2-6アルキレンは、2〜6個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素ラジカル又は3〜6個の炭素原子の分岐鎖飽和二価炭化水素ラジカルをいう。

「アルケニル」という用語は、1つ以上の炭素-炭素二重結合を含む直鎖又は分岐鎖一価炭化水素ラジカルをいう。アルケニルは、例えば本明細書に記載されるように、任意に置換され得る。また、「アルケニル」という用語は、当業者によって正しく認識されるように、「シス」及び「トランス」立体配置、又はそれに代わるものとして、「E」及び「Z」立体配置を有するラジカルを包含する。本明細書で使用されるように、「アルケニル」という用語は、別段の指定がなければ、直鎖及び分岐鎖の両アルケニルを包含する。例えば、C_2-6アルケニルは、2〜6個の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素ラジカル、又は3〜6個の炭素原子の分岐鎖不飽和一価炭化水素ラジカルをいう。ある実施態様において、アルケニルは、2〜20(C_2-20)、2〜15(C_2-15)、2〜10(C_2-10)、若しくは2〜6(C_2-6)個の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカル、又は3〜20(C_3-20)、3〜15(C_3-15)、3〜10(C_3-10)、若しくは3〜6(C_3-6)個の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素ラジカルである。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル、及び4-メチルブテニルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。

「アルケニレン」という用語は、1つ以上の炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分岐鎖二価炭化水素ラジカルをいう。アルケニレンは、例えば本明細書に記載されるように任意に置換され得る。同様に、「アルケニレン」という語はまた、「シス」及び「トランス」立体配置、又はそれに代わるものとして、「E」及び「Z」立体配置を有するラジカルを包含する。本明細書で使用されるように、「アルケニレン」という用語は、別段の指定がなければ、直鎖及び分岐鎖の両アルケニレンを包含する。例えば、C_2-6アルケニレンは、2〜6個の炭素原子の直鎖不飽和二価炭化水素ラジカル、又は3〜6個の炭素原子の分岐鎖不飽和二価炭化水素ラジカルをいう。ある実施態様において、アルケニレンは、2〜20(C_2-20)、2〜15(C_2-15)、2〜10(C_2-10)、若しくは2〜6(C_2-6)個の炭素原子の直鎖二価炭化水素ラジカル、又は3〜20(C_3-20)、3〜15(C_3-15)、3〜10(C_3-10)、若しくは3〜6(C_3-6)個の炭素原子の分岐鎖二価炭化水素ラジカルである。アルケニレン基の例には、エテニレン、プロペニレン、アリレン、プロペニレン、ブテニレン、及び4-メチルブテニレンが含まれるが、これらに限定されるわけではない。

「アルキニル」という用語は、1つ以上の炭素−炭素三重結合を含む直鎖又は分岐鎖一価炭化水素ラジカルをいう。アルキニルは、例えば本明細書に記載されるように、任意に置換され得る。また、「アルキニル」という用語は、別段の指定がなければ、直鎖及び分岐鎖の両アルキニルを包含する。ある実施態様において、アルキニルは、2〜20(C_2-20)、2〜15(C_2-15)、2〜10(C_2-10)、若しくは2〜6(C_2-6)個の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカル、又は3〜20(C_3-20)、3〜15(C_3-15)、3〜10(C_3-10)、若しくは3〜6(C_3-6)個の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素ラジカルである。アルキニル基の例には、エチニル(-C≡CH)及びプロパルギル(-CH₂C≡CH)が含まれるが、これらに限定されるわけではない。例えば、C_2-6アルキニルは、2〜6個の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素ラジカル、又は3〜6個の炭素原子の分岐鎖不飽和一価炭化水素ラジカルをいう。

「アルキニレン」という用語は、1つ以上の炭素-炭素三重結合を含む直鎖又は分岐鎖二価炭化水素ラジカルをいう。アルキニレンは、例えば本明細書に記載されるように、任意に置換され得る。また、「アルキニレン」という用語は、別段の指定がなければ、直鎖及び分岐鎖の両アルキニレンを包含する。ある実施態様において、アルキニレンは、2〜20(C_2-20)、2〜15(C_2-15)、2〜10(C_2-10)、若しくは2〜6(C_2-6)個の炭素原子の直鎖二価炭化水素ラジカル、又は3〜20(C_3-20)、3〜15(C_3-15)、3〜10(C_3-10)、若しくは3〜6(C_3-6)個の炭素原子の分岐鎖二価炭化水素ラジカルである。アルキニレン基の例には、エチニレン(-C≡C-)及びプロパルギレン(-CH₂C≡C-)が含まれるが、これらに限定されるわけではない。例えば、C_2-6アルキニレンは、2〜6個の炭素原子の直鎖不飽和二価炭化水素ラジカル、又は3〜6個の炭素原子の分岐鎖不飽和二価炭化水素ラジカルをいう。

「シクロアルキル」という用語は、例えば本明細書に記載されるように、任意に置換され得る環状飽和架橋結合型又は非架橋結合型一価炭化水素ラジカルをいう。ある実施態様において、シクロアルキルは、3〜20(C_3-20)、3〜15(C_3-15)、3〜10(C_3-10)、又は3〜7(C_3-7)個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリニル、及びアダマンチルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。

「シクロアルキレン」という用語は、例えば本明細書に記載されるように、任意に置換され得る環状飽和架橋結合型又は非架橋結合型二価炭化水素ラジカルをいう。ある実施態様において、シクロアルキレンは、3〜20(C_3-20)、3〜15(C_3-15)、3〜10(C_3-10)、又は3〜7(C_3-7)個の炭素原子を有する。シクロアルキレン基の例には、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、デカリニレン、及びアダマンチレンが含まれるが、これらに限定されるわけではない。

「アリール」という用語は、単環又は多環の一価芳香族基をいう。ある実施態様において、アリールは、6〜20(C_6-20)、6〜15(C_6-15)、又は6〜10(C_6-10)個の環原子を有する。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、及びテルフェニルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。また、アリールは、二環又は三環の炭素環をいい、ここで、環の1つは芳香族であり、該環のその他は、飽和、部分的に不飽和、又は芳香族であり得、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、又はテトラヒドロナフチル(テトラリニル)であり得る。そのようなアリール基は全て、例えば本明細書に説明されたように、任意に置換されてもよい。

「アリーレン」という用語は、単環又は多環の二価芳香族基をいう。ある実施態様において、アリーレンは、6〜20(C_6-20)、6〜15(C_6-15)、又は6〜10(C_6-10)の環原子を有する。アリーレン基の例には、フェニレン、ナフチレン、フルオレニレン、アズレニレン、アントリレン、フェナントリレン、ピレニレン、ビフェニレン、及びテルフェニレンが含まれるが、これらに限定されるわけではない。また、アリーレンは、二環又は三環の炭素環をいい、ここで、環の１つは芳香族であり、該環のその他は、飽和、部分的に不飽和、又は芳香族であり得、例えば、ジヒドロナフチレン、インデニレン、インダニレン、又はテトラヒドロ-ナフチレン(テトラリニル)であり得る。そのようなアリール基は全て、例えば本明細書に記載されるように、任意に置換されてもよい。

一部の実施態様において、「アラルキル」又は「アリールアルキル」という用語は、アリール置換基を持つアルキル基を含む。ある実施態様において、「アラルキル」又は「アリールアルキル」という用語は：

をいい、ここでYはアリールであり、かつnは1〜20の整数である。一部の実施態様において、nは1〜10の整数である。一部の実施態様において、nは1〜5の整数である。一部の実施態様において、nは1〜3の整数である。一部の実施態様において、nは1である。一部の実施態様において、nは2である。一部の実施態様において、nは3である。

一部の実施態様において、「アルカリル」又は「アルキルアリール」という用語は、アルキル置換基を持つアリール基を含む。ある実施態様において、「アルカリル」又は「アルキルアリール」という用語は：

をいい、ここでZはアリーレンであり、かつnは0〜20の整数である。一部の実施態様において、nは、0〜10の整数である。一部の実施態様において、nは、0〜5の整数である。一部の実施態様において、nは0〜3の整数である。一部の実施態様において、nは0である。一部の実施態様において、nは1である。一部の実施態様において、nは2である。

「ヘテロアリール」という用語は、単環又は多環芳香族基をいい、ここで環の少なくとも1つは、O、S、及びNから独立して選択されるヘテロ原子を少なくとも1個含む。ヘテロアリール基の各環は、1個又は2個のO原子、1個又は2個のS原子、及び/又は1個〜4個のN原子を含むことができ、但し、各環におけるヘテロ原子の総数は4個以下であり、かつ各環は少なくとも1個の炭素原子を含む。ある実施態様において、ヘテロアリールは、5〜20の、5〜15の、又は5〜10個の環原子を有する。単環のヘテロアリール基の例には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びトリアジニルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。二環のヘテロアリール基の例は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ジヒドロイソインドリル、及びテトラヒドロキノリニルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。三環のヘテロアリール基の例には、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、及びキサンテニルを含むが、これらに限定されるわけではない。そのようなヘテロアリール基は全て、例えば本明細書に記載されるように、任意に置換されてもよい。

「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、単環又は多環の非芳香族環系をいい、ここで、該環原子の1個以上はO、S、又はNから独立して選択されるヘテロ原子であり；かつ残りの環原子は炭素原子である。ある実施態様において、ヘテロシクリル基又は複素環基は、3〜20、3〜15、3〜10、3〜8、4〜7、又は5〜6個の環原子を有する。ヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、2-オキソピロリジニル、2-オキソピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、及びチオモルホリニルを含むが、これらに限定されるものではない。そのようなヘテロシクリルは全て、例えば本明細書に記載されるように任意に置換されてもよい。

「アルコキシ」という用語は、-ORラジカルをいい、ここで、Rは、本明細書で各々定義されるように、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、n-プロポキシ、2-プロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、及び2-ナフチルオキシを含むが、これらに限定されるわけではない。

「アシル」という用語は、-C(O)Rラジカルをいい、ここで、Rは、本明細書で各々定義されるように、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。アシル基の例には、アセチル、プロピニル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ドデカノイル、テトラデカノイル、ヘキサデカノイル、オクタデカノイル、エイコサノイル、ドコサノイル、ミリストレオイル、パルミトレオイル、オレオイル、リノレオイル、アラキドノイル、ベンゾイル、ピリジニルカルボニル、及びフロイルを含むが、これらに限定されるわけではない。

「ハロゲン」、「ハロゲン化物」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素をいう。

「置換された」又は「任意に置換された」という用語は、アルキル基、アルキレン基、アルケニル基、アルケニレン基、アルキニル基、アルキニレン基、シクロアルキル基、シクロアルキレン基、アリール基、アリーレン基、ヘテロアリール基、又はヘテロシクリル基のような基が、例えば、ハロ、シアノ、ニトロ、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-R^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-C(NR^a)NR^bR^c、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)OR^a、-OC(O)NR^bR^c、-OC(=NR^a)NR^bR^c、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-OS(O)NR^bR^c、-OS(O)₂NR^bR^c、-NR^bR^c、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-NR^aC(O)NR^bR^c、-NR^aC(=NR^d)NR^bR^c、-NR^aS(O)R^b、-NR^aS(O)₂R^b、-NR^aS(O)R^bR^c、又は-NR^aS(O)₂R^bR^cから独立して選択される1個以上の置換基により置換され得；ここで、R^a、R^b、R^c、及びR^dは各々独立して、例えば水素；例えば本明細書に説明されたように、各々任意に置換される、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるか；又は、R^b及びR^cは、それらが結合するN原子と共に、例えば本明細書に説明されたように、各々任意に置換される、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成することを意味することを意図している。この基は、当業者に公知のように、必要に応じ、保護される又は保護されないのいずれかの、ハロゲン(フルオロ、クロロ、ブロモ、若しくはヨード)、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ(例えばモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくはトリアルキルアミノ)、アリールアミノ(例えばモノアリールアミノ、ジアリールアミノ、若しくはトリアリールアミノ)、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、又はホスホン酸塩からなる群から選択される1つ以上の部分を含むが、これらに限定されるものではない、任意の説明された部分により置換されることができ、これは例えば、Greeneらの文献、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、John Wiley and Sons社、第2版、1991年に記載されている。本明細書で使用されるように、一部の実施態様において置換できる基は全て、別段の指定がなければ「任意に置換される」。

ある実施態様において、「光学活性のある」及び「鏡像異性的に活性のある」とは、約50％以上の、約70％以上の、約80％以上の、約90％以上の、約91％以上の、約92％以上の、約93％以上の、又は約94％以上の、約95％以上の、約96％以上の、約97％以上の、約98％以上の、約99％以上の、又は約99.5％以上の、約99.8％以上の鏡像異性体過剰を有する分子の集合をいう。ある実施態様において、化合物は、問題のラセミ化合物の総重量に基づいた約95％以上の所望の鏡像異性体及び約5％以下のあまり好ましくない鏡像異性体を含む。

光学活性のある化合物を述べる上で、接頭辞R及びSは、分子のキラル中心の周りの該分子の絶対配置を示すために使用される。(+)及び(-)は、化合物の光学回転、すなわち偏光面が光学活性のある化合物によって回転する方向を示すために使用される。(-)の接頭辞は、化合物が左旋性であること、すなわち該化合物が偏光面を左に又は反時計回りに回転させることを示す。(+)の接頭辞は、化合物が右旋性であること、すなわち該化合物が偏光面を右に又は時計回りに回転させることを示す。しかしながら、光学回転の符号である(+)及び(-)は、分子の絶対配置R及びSに関連するものではない。

「溶媒和物」という用語は、非共有結合分子間力により結合された化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒を更に含む、本明細書に提供される化合物又はその塩をいう。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。

本明細書において使用される「同位体組成」とは、所与の原子に関して存在する各同位体の量をいい、かつ「天然の同位体組成」とは、所与の原子に関する天然に生じる同位体の組成又は存在量をいう。それらの天然の同位体組成を含む原子は、本明細書において「非濃縮型」原子とも称されてよい。別段に指定しない限りは、本明細書において言及された化合物の原子は、その原子の任意の好適な同位体を表すことを意味する。例えば特に指定しない限りは、位置が「H」又は「水素」として具体的に指定される場合、その位置は、その天然の同位体組成で水素を有すると理解されるべきである。

本明細書において使用される「同位体濃縮された」とは、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子をいう。「同位体濃縮された」とは、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも1つの原子を含む化合物もいうことができる。

本明細書において使用される「同位体濃縮」とは、分子内の所与の原子の天然の同位体存在量の代わりに、その原子の特異的同位体の量の組込み率をいう。例えば、所与の位置での1％の重水素濃縮とは、所与の試料中の分子の1％は、特定された位置に重水素を含むことを意味する。重水素の天然分布は約0.0156％であるので、濃縮されない出発材料を使用し合成された化合物の任意の位置での重水素濃縮は、約0.0156％である。本明細書に提供された化合物の同位体濃縮は、質量分析及び核磁気共鳴分光法を含む、当業者に公知の従来式分析方法を用いて決定することができる。

(化合物)
一部の実施態様において、HCVポリメラーゼ阻害剤としての活性を有することができる、HCV感染の治療に有用であるリン-含有複素環式化合物(例えばホスホチオフェン化合物、ホスホチアゾール化合物及びホスホピラゾール化合物)が、本明細書に提供される。また、該化合物を含む医薬組成物、該化合物の製造方法、及び治療を必要とする宿主におけるHCV感染の治療のための該化合物の使用方法が、本明細書に提供される。

一部の実施態様において、以下に説明される、式I、IA、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA、VIIA、IB、IIB、IIIB、IVB、VB、VIB、VIIB及びXのいずれかの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書に提供される。

一態様において、式XXのリン-含有複素環式化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、若しくは互変異性体；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書に提供される：

(式中：
R¹及びR²の各々は独立して、-OR⁶、-NR¹⁴R¹⁵、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
Lは、結合、又はO、S、NR¹⁶、若しくはCR¹⁹R²⁰などの任意の二価の基であり；
R⁶、R¹⁶、R¹⁹、及びR²⁰の各々は、本明細書に定義されており；かつ
Yは、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである。)。

一部の実施態様において、Yは、ヘテロアリールである。更なる実施態様において、Yは、フリル、チエニル、ピロリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、プリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、ペタジニル、キノリニル、イソキノリニル、ペリミジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、アンチリジニル、プリニル、プテリジニル、アロキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フェノキサチイニル、ジベンゾ(1,4)ジオキシニル、チアントレニル、及びそれらの組み合わせである。一部の実施態様において、Yは、結合によるか(ビカルバゾリル又はフェニル-8aH-イミダゾ[1,2-a]ピリジンとして)又は連結基によるか(1,6-ジ(10H-10-フェノチアジニル)ヘキサンとして)のいずれかにより一緒にされた、ヘテロアリール基とアリール基の任意の組み合わせを含む。この連結基は、アルキル基、アルケニル基、アルキン基、O、S、O=S=O、アミノ基、芳香族基、複素環基、及びそれらの組み合わせを含むことができる。更に連結基は、O、S、Si、及びNなどのヘテロ原子を少なくとも1個含むことができる。

式XXのある実施態様において、Yは、下記式を有する：

(式中、
Aは、CR^a、N、NR^b、O又はSであり；
Bは、CR^c、N、NR^d、O又はSであり；
Cは、CR^e、N、NR^f、O又はSであり；
Dは、CR^g、N、NR^h、O又はSであり、但しA、B、C又はDの少なくとも1つは、N、NR^b、NR^d、NR^f、NR^h、O又はSであることを条件とし；
R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g及びR^hの各々は、独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OR⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-NHSO₂R¹³、-NR¹⁴R¹⁵、-SO₃R¹⁷、-SO₂R¹⁸-C(O)又はNSO₂R²¹であり；かつ
R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁷、R¹⁸及びR²¹の各々は独立して、水素、アルキル(例えばC_1-6アルキル)、アルケニル(例えばC_2-6アルケニル)、アルキニル(例えばC_2-6アルキニル)、シクロアルキル(例えばC_3-7シクロアルキル)、アリール(例えばC_6-14アリール)、ヘテロアリール(例えば5-、6-又は7-員のヘテロアリール)、ヘテロシクリル(例えば3〜7員のヘテロシクリル)、アルキル-シクロアルキレン(例えばC_1-6アルキル-C_3-7シクロアルキレン)、又はシクロアルキル-アルキレンである。一部の実施態様において、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルカリル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル-シクロアルキレン又はシクロアルキル-アルキレンの各々は、任意に置換されている。

更なる実施態様において、Yは、式XXIA、XXIBである：

(式中、
各R³は独立して、H、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-P(O)(OR⁶)₂、又は-C(O)NHSO₂R²¹であり；
R⁴及びR⁵の各々は独立して、H、ハロゲン、シアノ、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OR⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-NHSO₂R¹³、-NR¹⁴R¹⁵、-SO₃R¹⁷、若しくは-SO₂R¹⁸ であるか、又はR⁴及びR⁵はそれらが結合した2個の炭素原子と一緒に、環(例えば、5-、6-又は7-員の環)を形成し；かつ
R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁷、R¹⁸、及びR²¹の各々は独立して、水素、アルキル(例えばC_1-6アルキル)、アルケニル(例えばC_2-6アルケニル)、アルキニル(例えばC_2-6アルキニル)、シクロアルキル(例えばC_3-7シクロアルキル)、アリール(例えばC_6-14アリール)、ヘテロアリール(例えば5-、6-又は7-員のヘテロアリール)、ヘテロシクリル(例えば3〜7員のヘテロシクリル)、アルキル-シクロアルキレン(例えばC_1-6アルキル-C_3-7シクロアルキレン)、又はシクロアルキル-アルキレンである。一部の実施態様において、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルカリル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル-シクロアルキレン又はシクロアルキル-アルキレンの各々は、任意に置換されている。

一態様において、式Iのホスホチオフェン又はホスホチアゾール化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、若しくは互変異性体；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される：

(式中、
R¹及びR²の各々は独立して、-OR⁶、-NR¹⁴R¹⁵、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
R³は、H、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-P(O)(OR⁶)₂、又は-C(O)NHSO₂R²¹であり；
Xは、N又はCR⁴であり；
R⁴及びR⁵の各々は独立して、H、ハロゲン、シアノ、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OR⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-NHSO₂R¹³、-NR¹⁴R¹⁵、-SO₃R¹⁷、若しくは-SO₂R¹⁸であるか、又はR⁴及びR⁵はそれらが結合した2個の炭素原子と一緒に、環(例えば5-、6-又は7-員の環)を形成し；
Lは、結合、又はO、S、NR¹⁶、若しくはCR¹⁹R²⁰などの任意の二価の基であり；かつ
R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰及びR²¹の各々は、独立して水素、アルキル(例えばC_1-6アルキル)、アルケニル(例えばC_2-6アルケニル)、アルキニル(例えばC_2-6アルキニル)、シクロアルキル(例えばC_3-7シクロアルキル)、アリール(例えばC_6-14アリール)、ヘテロアリール(例えば5-、6-又は7-員のヘテロアリール)、ヘテロシクリル(例えば3〜7員のヘテロシクリル)、アルキル-シクロアルキレン(例えばC_1-6アルキル-C_3-7シクロアルキレン)又はシクロアルキル-アルキレンである。)。一部の実施態様において、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルカリル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル-シクロアルキレン又はシクロアルキル-アルキレンの各々は、任意に置換されている。

一部の実施態様において、式IのXは、R⁴が本明細書に定義されているCR⁴である。一部の実施態様において、本化合物は、式IAを有するか、又はそれらの単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、若しくは互変異性体；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである：

(式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、及びLは、本明細書において定義されたものである。)。

ある実施態様において、式IのXは、Nである。一部の実施態様において、本化合物は、式IBを有するか、又はそれらの単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、若しくは互変異性体；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである：

(式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、及びLは、本明細書において定義されたものである。)。

一部の実施態様において、式IIAの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、若しくは互変異性体；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供されている：

(式中、R²は、-OR⁶、-NR¹⁴R¹⁵、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
R³は、H、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-P(O)(OR⁶)₂、又は-C(O)NHSO₂R²¹であり；
R⁴及びR⁵の各々は独立して、H、ハロゲン、シアノ、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OR⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-NHSO₂R¹³、-NR¹⁴R¹⁵、-SO₃R¹⁷、若しくは-SO₂R¹⁸であるか、又はR⁴及びR⁵はそれらが結合した2個の炭素原子と一緒に、環(例えば5-、6-又は7-員の環)を形成し；
Lは、結合、又はO、S、NR¹⁶、若しくはCR¹⁹R²⁰などの任意の二価の基であり；かつ
R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰及びR²¹の各々は、独立して水素、アルキル(例えばC_1-6アルキル)、アルケニル(例えばC_2-6アルケニル)、アルキニル(例えばC_2-6アルキニル)、シクロアルキル(例えばC_3-7シクロアルキル)、アリール(例えばC_6-14アリール)、ヘテロアリール(例えば5-、6-又は7-員のヘテロアリール)、ヘテロシクリル(例えば3〜7員のヘテロシクリル)、アルキル-シクロアルキレン(例えばC_1-6アルキル-C_3-7シクロアルキレン)又はシクロアルキル-アルキレンである。)。

一部の実施態様において、式IIIAの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、若しくは互変異性体；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供されている：

(式中：
R¹及びR²の各々は独立して、-OR⁶、-NR¹⁴R¹⁵、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
R³は、H、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-P(O)(OR⁶)₂、又は-C(O)NHSO₂R²¹であり；
R⁴及びR⁵の各々は独立して、H、ハロゲン、シアノ、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OR⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-NHSO₂R¹³、-NR¹⁴R¹⁵、-SO₃R¹⁷、若しくは-SO₂R¹⁸であるか、又はR⁴及びR⁵はそれらが結合した2個の炭素原子と一緒に、環(例えば5-、6-又は7-員の環)を形成し；かつ
R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰及びR²¹の各々は独立して、水素、アルキル(例えばC_1-6アルキル)、アルケニル(例えばC_2-6アルケニル)、アルキニル(例えばC_2-6アルキニル)、シクロアルキル(例えばC_3-7シクロアルキル)、アリール(例えばC_6-14アリール)、ヘテロアリール(例えば5-、6-又は7-員のヘテロアリール)、ヘテロシクリル(例えば3〜7員のヘテロシクリル)、アルキル-シクロアルキレン(例えばC_1-6アルキル-C_3-7シクロアルキレン)又はシクロアルキル-アルキレンである。)。

一部の実施態様において、式IVAの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、若しくは互変異性体；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供されている：

(式中：
R¹及びR²の各々は独立して、-OR⁶、-NR¹⁴R¹⁵、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
R³は、H、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-P(O)(OR⁶)₂、又は-C(O)NHSO₂R²¹であり；
R⁴及びR⁵の各々は独立して、H、ハロゲン、シアノ、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OR⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-NHSO₂R¹³、-NR¹⁴R¹⁵、-SO₃R¹⁷、若しくは-SO₂R¹⁸であるか、又はR⁴及びR⁵はそれらが結合した2個の炭素原子と一緒に、環(例えば5-、6-又は7-員の環)を形成し；かつ
R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰及びR²¹の各々は独立して、水素、アルキル(例えばC_1-6アルキル)、アルケニル(例えばC_2-6アルケニル)、アルキニル(例えばC_2-6アルキニル)、シクロアルキル(例えばC_3-7シクロアルキル)、アリール(例えばC_6-14アリール)、ヘテロアリール(例えば5-、6-又は7-員のヘテロアリール)、ヘテロシクリル(例えば3〜7員のヘテロシクリル)、アルキル-シクロアルキレン(例えばC_1-6アルキル-C_3-7シクロアルキレン)又はシクロアルキル-アルキレンである。)。

一部の実施態様において、式VAの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、若しくは互変異性体；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供されている：

(式中：
R¹及びR²の各々は独立して、-OR⁶、-NR¹⁴R¹⁵、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
R⁴及びR⁵の各々は独立して、H、ハロゲン、シアノ、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OR⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-NHSO₂R¹³、-NR¹⁴R¹⁵、-SO₃R¹⁷、若しくは-SO₂R¹⁸であるか、又はR⁴及びR⁵はそれらが結合した2個の炭素原子と一緒に、環(例えば5-、6-又は7-員の環)を形成し；
Lは、結合、又はO、S、NR¹⁶、若しくはCR¹⁹R²⁰などの任意の二価の基であり；かつ
R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、及びR²⁰の各々は独立して、水素、アルキル(例えばC_1-6アルキル)、アルケニル(例えばC_2-6アルケニル)、アルキニル(例えばC_2-6アルキニル)、シクロアルキル(例えばC_3-7シクロアルキル)、アリール(例えばC_6-14アリール)、ヘテロアリール(例えば5-、6-又は7-員のヘテロアリール)、ヘテロシクリル(例えば3〜7員のヘテロシクリル)、アルキル-シクロアルキレン(例えばC_1-6アルキル-C_3-7シクロアルキレン)又はシクロアルキル-アルキレンである。)。

一部の実施態様において、式VIAの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、若しくは互変異性体；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供されている：

(式中：
R²は、-OR⁶、-NR¹⁴R¹⁵、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
R⁴及びR⁵の各々は独立して、H、ハロゲン、シアノ、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OR⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-NHSO₂R¹³、-NR¹⁴R¹⁵、-SO₃R¹⁷、若しくは-SO₂R¹⁸であるか、又はR⁴及びR⁵はそれらが結合した2個の炭素原子と一緒に、環(例えば5-、6-又は7-員の環)を形成し；かつ
R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、及びR¹⁸の各々は独立して、水素、アルキル(例えばC_1-6アルキル)、アルケニル(例えばC_2-6アルケニル)、アルキニル(例えばC_2-6アルキニル)、シクロアルキル(例えばC_3-7シクロアルキル)、アリール(例えばC_6-14アリール)、ヘテロアリール(例えば5-、6-又は7-員のヘテロアリール)、ヘテロシクリル(例えば3〜7員のヘテロシクリル)、アルキル-シクロアルキレン(例えばC_1-6アルキル-C_3-7シクロアルキレン)又はシクロアルキル-アルキレンである。)。

一部の実施態様において、式VIIAの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ジアステレオマーの混合物、若しくは互変異性体；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供されている：:

(式中：
R²は、-OR⁶、-NR¹⁴R¹⁵、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
R⁴及びR⁵の各々は独立して、H、ハロゲン、シアノ、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OR⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-NHSO₂R¹³、-NR¹⁴R¹⁵、-SO₃R¹⁷、若しくは-SO₂R¹⁸であるか、又はR⁴及びR⁵はそれらが結合した2個の炭素原子と一緒に、環(例えば5-、6-又は7-員の環)を形成し；かつ
R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁷、R¹⁸、及びR¹⁹の各々は独立して、水素、アルキル(例えばC_1-6アルキル)、アルケニル(例えばC_2-6アルケニル)、アルキニル(例えばC_2-6アルキニル)、シクロアルキル(例えばC_3-7シクロアルキル)、アリール(例えばC_6-14アリール)、ヘテロアリール(例えば5-、6-又は7-員のヘテロアリール)、ヘテロシクリル(例えば3〜7員のヘテロシクリル)、アルキル-シクロアルキレン(例えばC_1-6アルキル-C_3-7シクロアルキレン)又はシクロアルキル-アルキレンである。)。

一部の実施態様において、式IIBの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、若しくは互変異性体；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供されている：

(式中：
R²は、-OR⁶、-NR¹⁴R¹⁵、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
R³は、H、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-P(O)(OR⁶)₂、又は-C(O)NHSO₂R²¹であり；
R⁵は、H、ハロゲン、シアノ、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OR⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-NHSO₂R¹³、-NR¹⁴R¹⁵、-SO₃R¹⁷、若しくは-SO₂R¹⁸であり；
Lは、結合、又はO、S、NR¹⁶、若しくはCR¹⁹R²⁰などの任意の二価の基であり；かつ
R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、及びR²¹の各々は独立して、水素、アルキル(例えばC_1-6アルキル)、アルケニル(例えばC_2-6アルケニル)、アルキニル(例えばC_2-6アルキニル)、シクロアルキル(例えばC_3-7シクロアルキル)、アリール(例えばC_6-14アリール)、ヘテロアリール(例えば5-、6-又は7-員のヘテロアリール)、ヘテロシクリル(例えば3〜7員のヘテロシクリル)、アルキル-シクロアルキレン(例えばC_1-6アルキル-C_3-7シクロアルキレン)又はシクロアルキル-アルキレンである。)。

一部の実施態様において、式IIIBの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、若しくは互変異性体；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供されている：

(式中：
R¹及びR²の各々は独立して、-OR⁶、-NR¹⁴R¹⁵、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
R³は、H、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-P(O)(OR⁶)₂、又は-C(O)NHSO₂R²¹であり；
R⁵は、H、ハロゲン、シアノ、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OR⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-NHSO₂R¹³、-NR¹⁴R¹⁵、-SO₃R¹⁷、若しくは-SO₂R¹⁸であり；かつ
R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、及びR²¹の各々は独立して、水素、アルキル(例えばC_1-6アルキル)、アルケニル(例えばC_2-6アルケニル)、アルキニル(例えばC_2-6アルキニル)、シクロアルキル(例えばC_3-7シクロアルキル)、アリール(例えばC_6-14アリール)、ヘテロアリール(例えば5-、6-又は7-員のヘテロアリール)、ヘテロシクリル(例えば3〜7員のヘテロシクリル)、アルキル-シクロアルキレン(例えばC_1-6アルキル-C_3-7シクロアルキレン)又はシクロアルキル-アルキレンである。)。

一部の実施態様において、式IVBの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、若しくは互変異性体；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供されている：

(式中：
R¹及びR²の各々は独立して、-OR⁶、-NR¹⁴R¹⁵、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
R³は、H、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-P(O)(OR⁶)₂、又は-C(O)NHSO₂R²¹であり；
R⁵は、H、ハロゲン、シアノ、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OR⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-NHSO₂R¹³、-NR¹⁴R¹⁵、-SO₃R¹⁷、若しくは-SO₂R¹⁸であり；かつ
R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、及びR²¹の各々は独立して、水素、アルキル(例えばC_1-6アルキル)、アルケニル(例えばC_2-6アルケニル)、アルキニル(例えばC_2-6アルキニル)、シクロアルキル(例えばC_3-7シクロアルキル)、アリール(例えばC_6-14アリール)、ヘテロアリール(例えば5-、6-又は7-員のヘテロアリール)、ヘテロシクリル(例えば3〜7員のヘテロシクリル)、アルキル-シクロアルキレン(例えばC_1-6アルキル-C_3-7シクロアルキレン)又はシクロアルキル-アルキレンである。)。

一部の実施態様において、式VBの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、若しくは互変異性体；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供されている：

(式中：
R¹及びR²の各々は独立して、-OR⁶、-NR¹⁴R¹⁵、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
R⁵は、H、ハロゲン、シアノ、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OR⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-NHSO₂R¹³、-NR¹⁴R¹⁵、-SO₃R¹⁷、若しくは-SO₂R¹⁸であり；
Lは、結合、又はO、S、NR¹⁶、若しくはCR¹⁹R²⁰などの任意の二価の基であり；かつ
R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、及びR²⁰の各々は独立して、水素、アルキル(例えばC_1-6アルキル)、アルケニル(例えばC_2-6アルケニル)、アルキニル(例えばC_2-6アルキニル)、シクロアルキル(例えばC_3-7シクロアルキル)、アリール(例えばC_6-14アリール)、ヘテロアリール(例えば5-、6-又は7-員のヘテロアリール)、ヘテロシクリル(例えば3〜7員のヘテロシクリル)、アルキル-シクロアルキレン(例えばC_1-6アルキル-C_3-7シクロアルキレン)又はシクロアルキル-アルキレンである。)。

一部の実施態様において、式VIBの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、若しくは互変異性体；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供されている：

(式中：
R²は、-OR⁶、-NR¹⁴R¹⁵、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
R⁵は、H、ハロゲン、シアノ、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OR⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-NHSO₂R¹³、-NR¹⁴R¹⁵、-SO₃R¹⁷、若しくは-SO₂R¹⁸であり；かつ
R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁷、及びR¹⁸の各々は独立して、水素、アルキル(例えばC_1-6アルキル)、アルケニル(例えばC_2-6アルケニル)、アルキニル(例えばC_2-6アルキニル)、シクロアルキル(例えばC_3-7シクロアルキル)、アリール(例えばC_6-14アリール)、ヘテロアリール(例えば5-、6-又は7-員のヘテロアリール)、ヘテロシクリル(例えば3〜7員のヘテロシクリル)、アルキル-シクロアルキレン(例えばC_1-6アルキル-C_3-7シクロアルキレン)又はシクロアルキル-アルキレンである。)。

一部の実施態様において、式VIIBの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ジアステレオマーの混合物、若しくは互変異性体；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供されている：

(式中：
R²は、-OR⁶、-NR¹⁴R¹⁵、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
R³は、H、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-P(O)(OR⁶)₂、又は-C(O)NHSO₂R²¹であり；
R⁵は、H、ハロゲン、シアノ、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OR⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-NHSO₂R¹³、-NR¹⁴R¹⁵、-SO₃R¹⁷、若しくは-SO₂R¹⁸であり；かつ
R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、及びR²¹の各々は独立して、水素、アルキル(例えばC_1-6アルキル)、アルケニル(例えばC_2-6アルケニル)、アルキニル(例えばC_2-6アルキニル)、シクロアルキル(例えばC_3-7シクロアルキル)、アリール(例えばC_6-14アリール)、ヘテロアリール(例えば5-、6-又は7-員のヘテロアリール)、ヘテロシクリル(例えば3〜7員のヘテロシクリル)、アルキル-シクロアルキレン(例えばC_1-6アルキル-C_3-7シクロアルキレン)又はシクロアルキル-アルキレンである。)。

式I、IA、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA、VIIA、IB、IIB、IIIB、IVB、VB、VIB、VIIB又はXXのある実施態様において、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルカリル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアルキル-シクロアルキルの各々は、独立して置換されていない。式I、IA、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA、VIIA、IB、IIB、IIIB、IVB、VB、VIB、VIIB又はXXの一部の実施態様において、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルカリル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアルキル-シクロアルキルの各々は、独立して置換されている。

ある実施態様において、式IA、IIIA、IVA、VA、IB、IIIB、IVB、VB、又はXXのR¹は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、又はフェニルなどのアリールである。更なる実施態様において、式IA、IIIA、IVA、VA、IB、IIIB、IVB、VB又はXXのR¹は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、又はヒドロキシである。

ある実施態様において、式I、IA、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA、VIIA、IB、IIB、IIIB、IVB、VB、VIB、VIIB又はXXのR²は、下記式である：

(式中、
R^1'、R^2'、R^3'、R^4'、及びR^5'の各々は独立して、H、ハロゲン、シアノ、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OR⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-NHSO₂R¹³、-NR¹⁴R¹⁵、-SO₃R¹⁷、若しくは-SO₂R¹⁸であるか、又はR^1'及びR^2'、又はR^2'及びR^3'、又はR^3'及びR^4'、又はR^4'及びR^5'は、それらが結合した2個の炭素原子と一緒に、環(例えば5-、6-又は7-員の環)を形成している。

ある実施態様において、式I、IA、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA、VIIA、IB、IIB、IIIB、IVB、VB、VIB、VIIB、VII又はXXのR²は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールの各々は、任意に置換されている。一部の実施態様において、式I、IA、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA、VIIA、IB、IIB、IIIB、IVB、VB、VIB、VIIB又はXXのR²は、下記式である：

一部の実施態様において、式I、IA、IIA、IIIA、IVA、IB、IIB、IIIB又はIVBのR³は、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、又は-C(=NR¹¹)R¹²であり、ここでR⁷、R⁸、R⁹、及びR¹⁰の各々は、本明細書において定義されたものである。ある実施態様において、式I、IA、IIA、IIIA、IVA、IB、IIB、IIIB又はIVBのR³は、-C(O)OH又は-C(O)OCH₃である。

一部の実施態様において、式I、IA、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA又はVIIAのR⁴は、H又はハロゲンである。

式I、IA、IIA、IIIA、VA又はVIAのある実施態様において、R¹は、OR⁶であり；R²は、アリール又はシクロアルキルであり；Lは、NR¹⁶であり；R³は、-C(O)OR⁸であり；R⁴は、H又はハロゲンであり；R⁵は、アルキル、アリール、アルキニル、又はヘテロシクリルであり；R⁶は、H又はアルキルであり；R¹⁶は、H、アルキル、又はヘテロシクリルであり；かつ、R⁸は、H又はアルキルである。

式IVA又はVIIAのある実施態様において、R¹は、OR⁶であり；R²は、アリール又はシクロアルキルであり；R³は、-C(O)OR⁸であり；R⁴は、H又はハロゲンであり；R⁵は、アルキル、アリール、アルキニル、又はヘテロシクリルであり；R⁶は、H又はアルキルであり；R¹⁶は、H、アルキル、又はヘテロシクリルであり；かつ、R⁸は、H又はアルキルである。

式I、IB、IIB、IIIB、VB又はVIBのある実施態様において、R¹は、OR⁶であり；R²は、アリール又はシクロアルキルであり；Lは、NR¹⁶であり；R³は、-C(O)OR⁸であり；R⁵は、アルキル、アリール、アルキニル、又はヘテロシクリルであり；R⁶は、H又はアルキルであり；R¹⁶は、H、アルキル、又はヘテロシクリルであり；かつ、R⁸は、H又はアルキルである。

式IVB又はVIIBのある実施態様において、R¹は、OR⁶であり；R²は、アリール又はシクロアルキルであり；R³は、-C(O)OR⁸であり；R⁵は、アルキル、アリール、アルキニル、又はヘテロシクリルであり；R⁶は、H又はアルキルであり；R¹⁶は、H、アルキル、又はヘテロシクリルであり；かつ、R⁸は、H又はアルキルである。

ある実施態様において、式I、IA、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA、VIIA、IB、IIB、IIIB、IVB、VB、VIB、又はVIIBのR⁵は、アルキル、アルキニル、アルカリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでアルキニル、アリール、又はヘテロアリールの各々は任意に置換されている。更なる実施態様において、式IA、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA、VIIA、IB、IIB、IIIB、IVB、VB、VIB、又はVIIBのR⁵は、下記式である：

ある実施態様において、式IXのEは、下記式である：

一部の実施態様において、式XのGは、下記式である：

一部の実施態様において、式XIのKは、下記式である：

ある実施態様において、式I、IA、IB、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA、VIIA、IIB、IIIB、VB、VIB又はVIIBのR⁶は、H又はアルキルである。更なる実施態様において、式IIA、VIA、VIIA、IIB、VIB、又はVIIBのR⁶は、メチル又はエチルである。

ある実施態様において、式I、IA、IB、IIA、IIIA、VA、VIA、IIB、IIIB、VB又はVIBのR¹⁶は、H、アルキル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、ここでアルキル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルの各々は、任意に置換されている。一部の実施態様において、式IIIA、VIA、IIIB又はVIBのR¹⁶は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル又はオキサニルである。更なる実施態様において、IIIA、VIA、IIIB又はVIBのR¹⁶は、下記式である：

ある実施態様において、式I、IA、IIA、IIIA、VA、VIA、IB、IIB、IIIB、VB、VIB又はXXのLは、NR¹⁶、O又はメチレンであり、ここでR¹⁶は、本明細書において定義されたものである。

一部の実施態様において、下記の化合物1-201が提供される：

ある実施態様において、下記の式IIIAの化合物が、本明細書において提供される：

ある実施態様において、下記の式VIAの化合物が、本明細書において提供される：

ある実施態様において、下記の式IVAの化合物が、本明細書において提供される：

ある実施態様において、下記の式VIIAの化合物が、本明細書において提供される：

本明細書に提供される化合物は、特定の立体化学が指定されない限り、全ての可能な立体異性体を包含するよう企図される。本明細書に提供される化合物が、アルケニル基又はアルケニレン基を含む場合、該化合物は、幾何シス/トランス(又はZ/E)異性体の1つ又は混合物として存在し得る。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互に変換可能な場合、該化合物は、単一の互変異性体又は互変異性体の混合物として存在し得る。このことは、例えば、イミノ基、ケト基、又はオキシム基を含む化合物におけるプロトン互変異性の形態；又は芳香族部分を含む化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態をとることができる。その結果、単一の化合物が2種類以上の異性を呈し得るということになる。

本明細書に提供される化合物は、単一の鏡像異性体若しくは単一のジアステレオマーなどのように、鏡像異性的に純粋であるか、又は鏡像異性体の対の混合物、ラセミ混合物、若しくはジアステレオマー混合物などのように、立体異性体の混合物であってよい。従って当業者は、インビボにおいてエピマー化を受けている化合物に関して、その(R)型での化合物の投与は、その(S)型の化合物の投与と、同等であることを認めるであろう。個別の鏡像異性体の調製/単離の従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からの合成、キラル出発材料からの不斉合成、又は鏡像異性体の混合物の分割、例えばキラルクロマトグラフィー、再結晶、分割、ジアステレオマー塩生成、又はジアステレオマー付加物への誘導体化、それに続く分離を含む。

本明細書に提供される化合物が、酸性又は塩基性の部分を含む場合、医薬として許容し得る塩としても提供され得る(Bergeらの文献(J. Pharm. Sci. 1977， 66， 1‐19)；並びに、「医薬としての塩、特性、及び使用に関するハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Salts， Properties， and Use)」、Stahl及びWermuth編集(Wiley‐VCH and VHCA， Zurich， 2002)を参照))。

医薬として許容し得る塩の調製において使用するのに適した酸には、酢酸、2，2-ジクロロ酢酸、アシル化されたアミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ホウ酸、(+)-ショウノウ酸、カンファースルホン酸、(+)-(1S)-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、L-グルタミン酸、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、L-ピログルタミン酸、サッカリン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸が含まれるが、これらに限定されるわけではない。

医薬として許容し得る塩の調製において使用するのに適した塩基には、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、又は水酸化ナトリウムのような無機塩基；並びにL-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、N-メチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、L-リジン、モルホリン、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第二級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール、及びトロメタミンを含む、第一級、第二級、第三級、及び第四級の脂肪族及び芳香族アミンのような有機塩基が含まれるが、これらに限定されるわけではない。

また、本明細書に提供される化合物は、該化合物の、例えば式I、IA、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA、VIIA、IB、IIB、IIIB、IVB、VB、VIB、VIIB又はXXの機能的誘導体であり、かつインビボで親化合物へ容易に変換可能であるプロドラッグとして提供され得る。プロドラッグは、いくつかの状況においては親化合物よりも投与するのが容易であり得るので、しばしば有用である。例えば、該プロドラッグは、経口投与によって生体利用可能であり得るのに対し、親化合物はそうではない。また、プロドラッグは、親化合物よりも医薬組成物において高い溶解度を有し得る。プロドラッグは、酵素処理及び代謝性加水分解を含む多様な機構によって親薬物へと変換され得る。Harperの文献(Progress in Drug Research 1962， 4，221−294)；Morozowichらの文献「プロドラッグ及び類似体を通じた生物医薬特性の設計(Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs)」(Roche編， APHA Acad. Pharm. Sci. 1977)；Roche編「薬物設計、理論及び適用における薬物における生体可逆性担体(Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design， Theory and Application)」(APHA Acad. Pharm. Sci. 1987)；Bungaardの文献、「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」(Elsevier，1985)；Wangらの文献(Curr. Pharm. Design 1999，5，265-287)；Paulettiらの文献(Adv．Drug．Delivery Rev．1997，27，235-256)；Mizenらの文献(Pharm．Biotech．1998，11，345−365)；Gaignaultらの文献(Pract．Med．Chem．1996，671-696)；Asgharnejadの文献、「医薬システムにおける輸送過程(Transport Processes in Pharmaceutical Systems)」(Amidonら編，Marcell Dekker，185-218，2000)；Balantらの文献(Eur．J．Drug Metab．Pharmacokinet．1990，15，143-53)；Balimane及びSinkoの文献(Adv．Drug Delivery Rev．1999，39，183-209)；Browneの文献(Clin．Neuropharmacol．1997，20，1-12)；Bundgaardの文献(Arch．Pharm．Chem．1979，86，1-39)；Bundgaardの文献(Controlled Drug Delivery 1987，17，179-96)；Bundgaardの文献(Adv．Drug Delivery Rev．1992，8，1-38)；Fleisherらの文献(Adv．Drug Delivery Rev．1996，19，115-130)；Fleisherらの文献(Methods Enzymol．1985，112，360-381)；Farquharらの文献(J．Pharm．Sci．1983，72，324-325)；Freemanらの文献(J．Chem．Soc．，Chem．Commun．1991，875-877)；Friis及びBundgaardの文献(Eur．J．Pharm．Sci．1996，4，49-59)；Gangwarらの文献(Des．Biopharm．Prop．Prodrugs Analogs，1977，409-421)；Nathwani及びWoodの文献(Drugs 1993，45，866-94)；Sinhababu及びThakkerの文献(Adv．Drug Delivery Rev．1996，19，241-273)；Stellaらの文献(Drugs 1985，29，455-73)；Tanらの文献(Adv．Drug Delivery Rev．1999，39，117-151)；Taylorの文献(Adv．Drug Delivery Rev．1996，19，131-148)；Valentino及びBorchardtの文献(Drug Discovery Today 1997，2，148-155)；Wiebe及びKnausの文献(Adv．Drug Delivery Rev．1999，39，63-80)；及び、Wallerらの文献(Br．J．Clin. Pharmac．1989，28，497-507)を参照されたい。

ある実施態様において、式Iの同位体濃縮された化合物、式IAの同位体濃縮された化合物、式IIAの同位体濃縮された化合物、式IIIAの同位体濃縮された化合物、式IVAの同位体濃縮された化合物、式VAの同位体濃縮された化合物、式VIAの同位体濃縮された化合物、及び式VIIAの同位体濃縮された化合物、式IBの同位体濃縮された化合物、式IIBの同位体濃縮された化合物、式IIIBの同位体濃縮された化合物、式IVBの同位体濃縮された化合物、式VBの同位体濃縮された化合物、式VIBの同位体濃縮された化合物、式VIIBの同位体濃縮された化合物、式XXの同位体濃縮された化合物、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される同位体濃縮された化合物が、本明細書において提供される。

ある実施態様において、同位体濃縮された化合物1、同位体濃縮された化合物2、同位体濃縮された化合物3、同位体濃縮された化合物4、同位体濃縮された化合物5、同位体濃縮された化合物6、同位体濃縮された化合物7、同位体濃縮された化合物8、同位体濃縮された化合物9、同位体濃縮された化合物10、同位体濃縮された化合物11、同位体濃縮された化合物12、同位体濃縮された化合物13、同位体濃縮された化合物14、同位体濃縮された化合物15、同位体濃縮された化合物16、同位体濃縮された化合物17、同位体濃縮された化合物18、同位体濃縮された化合物19、同位体濃縮された化合物20、同位体濃縮された化合物21、同位体濃縮された化合物22、同位体濃縮された化合物23、同位体濃縮された化合物24、同位体濃縮された化合物25、同位体濃縮された化合物26、同位体濃縮された化合物27、同位体濃縮された化合物28、同位体濃縮された化合物29、同位体濃縮された化合物30、同位体濃縮された化合物31、同位体濃縮された化合物32、同位体濃縮された化合物33、同位体濃縮された化合物34、同位体濃縮された化合物35、同位体濃縮された化合物36、同位体濃縮された化合物37、同位体濃縮された化合物38、同位体濃縮された化合物39、同位体濃縮された化合物40、同位体濃縮された化合物41、同位体濃縮された化合物42、同位体濃縮された化合物43、同位体濃縮された化合物44、同位体濃縮された化合物45、同位体濃縮された化合物46、同位体濃縮された化合物47、同位体濃縮された化合物48、同位体濃縮された化合物49、同位体濃縮された化合物50、同位体濃縮された化合物51、同位体濃縮された化合物52、同位体濃縮された化合物53、同位体濃縮された化合物54、同位体濃縮された化合物55、同位体濃縮された化合物56、同位体濃縮された化合物57、同位体濃縮された化合物58、同位体濃縮された化合物59、同位体濃縮された化合物60、同位体濃縮された化合物61、同位体濃縮された化合物62、同位体濃縮された化合物63、同位体濃縮された化合物64、同位体濃縮された化合物65、同位体濃縮された化合物66、同位体濃縮された化合物67、同位体濃縮された化合物68、同位体濃縮された化合物69、同位体濃縮された化合物70、同位体濃縮された化合物71、同位体濃縮された化合物72、同位体濃縮された化合物73、同位体濃縮された化合物74、同位体濃縮された化合物75、同位体濃縮された化合物76、同位体濃縮された化合物77、同位体濃縮された化合物78、同位体濃縮された化合物79、同位体濃縮された化合物80、同位体濃縮された化合物81、同位体濃縮された化合物82、同位体濃縮された化合物83、同位体濃縮された化合物84、同位体濃縮された化合物85、同位体濃縮された化合物86、同位体濃縮された化合物87、同位体濃縮された化合物88、同位体濃縮された化合物89、同位体濃縮された化合物90、同位体濃縮された化合物91、同位体濃縮された化合物92、同位体濃縮された化合物93、同位体濃縮された化合物94、同位体濃縮された化合物95、同位体濃縮された化合物96、同位体濃縮された化合物97、同位体濃縮された化合物98、同位体濃縮された化合物99、同位体濃縮された化合物100、同位体濃縮された化合物101、同位体濃縮された化合物102、同位体濃縮された化合物103、同位体濃縮された化合物104、同位体濃縮された化合物105、同位体濃縮された化合物106、同位体濃縮された化合物107、同位体濃縮された化合物108、同位体濃縮された化合物109、同位体濃縮された化合物110、同位体濃縮された化合物111、同位体濃縮された化合物112、同位体濃縮された化合物113、同位体濃縮された化合物114、同位体濃縮された化合物115、同位体濃縮された化合物116、同位体濃縮された化合物117、同位体濃縮された化合物118、同位体濃縮された化合物119、同位体濃縮された化合物120、同位体濃縮された化合物121、同位体濃縮された化合物122、同位体濃縮された化合物123、同位体濃縮された化合物124、同位体濃縮された化合物125、同位体濃縮された化合物126、同位体濃縮された化合物127、同位体濃縮された化合物128、同位体濃縮された化合物129、同位体濃縮された化合物130、同位体濃縮された化合物131、同位体濃縮された化合物132、同位体濃縮された化合物133、同位体濃縮された化合物134、同位体濃縮された化合物135、同位体濃縮された化合物136、同位体濃縮された化合物137、同位体濃縮された化合物138、同位体濃縮された化合物139、同位体濃縮された化合物140、同位体濃縮された化合物141、同位体濃縮された化合物142、同位体濃縮された化合物143、同位体濃縮された化合物144、同位体濃縮された化合物145、同位体濃縮された化合物146、同位体濃縮された化合物147、同位体濃縮された化合物148、同位体濃縮された化合物149、同位体濃縮された化合物150、同位体濃縮された化合物151、同位体濃縮された化合物152、同位体濃縮された化合物153、同位体濃縮された化合物154、同位体濃縮された化合物155、同位体濃縮された化合物156、同位体濃縮された化合物157、同位体濃縮された化合物158、同位体濃縮された化合物159、同位体濃縮された化合物160、同位体濃縮された化合物161、同位体濃縮された化合物162、同位体濃縮された化合物163、同位体濃縮された化合物164、同位体濃縮された化合物165、同位体濃縮された化合物166、同位体濃縮された化合物167、同位体濃縮された化合物168、同位体濃縮された化合物169、同位体濃縮された化合物170、同位体濃縮された化合物171、同位体濃縮された化合物172、同位体濃縮された化合物173、同位体濃縮された化合物174、同位体濃縮された化合物175、同位体濃縮された化合物176、同位体濃縮された化合物177、同位体濃縮された化合物178、同位体濃縮された化合物179、同位体濃縮された化合物180、同位体濃縮された化合物181、同位体濃縮された化合物182、同位体濃縮された化合物183、同位体濃縮された化合物184、同位体濃縮された化合物185、同位体濃縮された化合物186、同位体濃縮された化合物187、同位体濃縮された化合物188、同位体濃縮された化合物189、同位体濃縮された化合物190、同位体濃縮された化合物191、同位体濃縮された化合物190、同位体濃縮された化合物191、同位体濃縮された化合物192、同位体濃縮された化合物193、同位体濃縮された化合物194、同位体濃縮された化合物195、同位体濃縮された化合物196、同位体濃縮された化合物197、同位体濃縮された化合物198、同位体濃縮された化合物199、同位体濃縮された化合物200、同位体濃縮された化合物201、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される同位体濃縮された化合物が、本明細書において提供される。

また、本明細書に提供された化合物の同位体濃縮された類似体も、本明細書において提供される。薬物動態("PK")プロファイル、薬力学("PD")プロファイル、及び毒性プロファイルを改善するための医薬品の同位体濃縮(例えば重水素化)が、一部の薬物の種類でこれまでに明らかにされている。例えば、Lijinskyらの文献、Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982)；Lijinskyらの文献、J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982)；Mangoldらの文献、Mutation Res. 308: 33 (1994)；Gordonらの文献、Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987)；Zelloらの文献、Metabolism, 43: 487 (1994)；Gatelyらの文献、J. Nucl. Med., 27: 388 (1986)；Wade D, Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999)を参照されたい。

薬物の同位体濃縮は、例えば、(1)望ましくない代謝産物を減少又は排除するため、(2)親薬物の半減期を増大するため、(3)所望の作用を達成するために必要な投薬回数を減らすため、(4)所望の作用を達成するために必要な投薬量を減少するため、(5)活性代謝産物がもし形成されるならば、その形成を増大するため、並びに/又は(6)併用療法が意図されるかどうかにかかわらず、併用療法のために、特定の組織内の有害な代謝産物の生成を減少し、並びに/又はより有効な薬物及び/若しくはより安全な薬物を作製するために使用することができる。

その同位体のひとつについての原子の交換は、化学反応の反応速度の変化を生じるであろう。この現象は、速度論的同位体効果("KIE")としても知られている。例えば、C-H結合が、化学反応の律速段階(すなわち、最高の遷移状態エネルギーを持つ段階)の間に破壊された場合、その水素の重水素との置換は、反応速度の低下を生じ、かつそのプロセスは遅くなるであろう。この現象は、重水素速度論的同位体効果("DKIE")として知られている(例えば、Fosterらの文献、Adv. Drug Res., vol. 14, pp. 1-36 (1985)；Kushnerらの文献、Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, pp. 79-88 (1999)を参照されたい)。

DKIEの大きさは、C-H結合が破壊される所定の反応の速度と、重水素が水素と置換される同じ反応の速度の間の比として表すことができる。DKIEは、約1(同位体効果なし)から、重水素が水素と置換されている場合50倍以上遅くなり得ることを意味する50以上のような非常に大きい数値までの範囲であることができる。高いDKIE値は、不確定性原理の結果である、一部トンネル効果として知られている現象によるものである。トンネル効果は、水素原子の小さい質量のせいであり、かつプロトンが関与する遷移状態は時には、必要な活性化エネルギーを欠いて形成することができるために生じる。重水素は、水素よりも大きい質量であるので、この現象を受ける可能性は統計上低い。

トリチウム("T")は、研究、核融合反応炉、中性子発生装置及び放射性医薬品において使用される、水素の放射性同位体である。トリチウムは、核内に中性子2個を有する水素原子であり、かつ3に近い原子量を有する。これは、非常に低い濃度で環境中に天然に生じ、最も一般的にはT₂Oとして認められる。トリチウムは、ゆっくり崩壊し(半減期＝12.3年)、かつヒト皮膚の外層を透過することができない低エネルギーのβ粒子を放出する。内部被曝が、この同位体に関連した主要な危険であるが、これは重大な健康上のリスクを持つには大量に摂取されなければならない。危険なレベルに達する前には、重水素と比べより少ない量のトリチウムが消費されなければならない。水素とのトリチウム("T")の置換は、依然重水素よりも強力な結合を生じ、かつ数値上より大きい同位体効果をもたらす。同様に、炭素について¹³C又は¹⁴C、硫黄について³³S、³⁴S、又は³⁶S、窒素について¹⁵N、及び酸素について¹⁷O又は¹⁸Oを含むが、これらに限定されるものではない他の元素に関する同位体置換は、同様の速度論的同位体効果をもたらすであろう。

例えばDKIEは、恐らくトリフルオロアセチルクロリドなどの反応種の生成を制限することにより、ハロタンの肝毒性を軽減するために、使用された。しかしこの方法は、全ての薬物の種類には適用可能ではない。例えば重水素組み込みは、代謝スイッチングに繋がり得る。代謝スイッチングの概念は、キセノゲン(xenogen)は、第I相酵素により封鎖される場合、一過性に結合し、かつ化学反応(例えば酸化)の前に様々な配座で再結合することを主張している。この仮説は、多くの第I相酵素のかなり巨大なサイズの結合ポケット、及び多くの代謝反応の雑多な性質により裏付けられる。代謝スイッチングは、公知の代謝産物に加え、全ての新たな代謝産物の異なる割合に繋がる可能性がある。この新たな代謝プロファイルは、より多く又はより少ない毒性をもたらし得る。

動物の体は、その循環系から、治療的物質などの異物を排除する目的で、様々な酵素を発現する。これらの異物と反応し、かつこれらの異物を腎***のためにより極性のある中間体又は代謝産物に転換するためのそのような酵素の例は、シトクロムP450酵素("CYP")、エステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼ、及びモノアミンオキシダーゼを含む。医薬化合物の最も一般的な代謝反応の一部は、炭素-水素(C-H)結合の炭素-酸素(C-O)又は炭素-炭素(C-C)π結合のいずれかへの酸化に関与している。得られる代謝産物は、生理的条件下で安定又は不安定であることができ、かつ親化合物に比べ、実質的に異なる薬物動態、薬力学、並びに急性及び慢性毒性プロファイルを有することができる。多くの薬物に関して、そのような酸化は迅速である。従ってこれらの薬物は、多回又は多量の1日量の投与を必要とすることが多い。

従って、本明細書において提供される化合物のある位置での同位体濃縮は、天然の同位体組成を有する類似化合物と比べ、本明細書に提供された化合物の薬物動態、薬理学、及び/又は毒性学のプロファイルに影響を及ぼす検出可能なKIEを生じるであろう。

(合成方法)
本明細書に提供される化合物は、当業者に明らかな任意の方法により調製、単離、又は入手することができる。例えば式IAの化合物は、スキーム1に示されたように調製することができる。ある実施態様において、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、及びLは、本明細書において定義されたものである。

ある実施態様において、式1.1のリン化合物又はそれらの誘導体を、ジメチルホルムアミド(DMF)とジクロロメタン(DCM)の混合液などの溶媒中で、塩化チオニルなどの塩素化剤と反応させ、式1.2の化合物を形成することができる。式1.2の化合物を、DCMなどの溶媒中、水素化ナトリウム及びピリジンなどの塩基の存在下、式1.3のチオフェンと反応させ、式IAの化合物を形成することができる。メタノールなどの溶媒中での、1M水酸化ナトリウムなどの塩基による式IAの化合物の加水分解は、式XIIの化合物を生じることができる。当業者の判断に従い適宜保護基を使用することができる。一部の実施態様において、式1.1及び1.2のR¹は、OR⁶であり；かつ、式1.1及び1.2のR²は、アリールである。更なる実施態様において、式1.1及び1.2のR¹は、-OMe又は-OEtであり；かつ、式1.1及び1.2のR²は、

である。

一部の実施態様において、スキーム1のR¹は、OR⁶である。ある実施態様において、式IIAの化合物は、スキーム2に示されたように調製することができ、ここでR²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、及びLは、本明細書において定義されたものである。

一部の実施態様において、スキーム1のLは、NR¹⁶である。ある実施態様において、式IIIAの化合物は、スキーム3に示されたように調製することができ、ここでR²、R³、R⁴、R⁵、及びR¹⁶は、本明細書において定義されたものである。

一部の実施態様において、スキーム1のR³は、-C(O)OR⁸である。ある実施態様において、式VAの化合物は、スキーム4に示されたように調製することができ、ここでR¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁸、及びLは、本明細書において定義されたものである。

一部の実施態様において、スキーム1のR¹は、OR⁶である。更なる実施態様において、スキーム1の式1.3及びIAのLは、NR¹⁶である。なお更なる実施態様において、スキーム1の式1.3及びIAのR³は、-C(O)OR⁸である。一部の実施態様において、式VIAの化合物は、スキーム5に示されたように調製することができ、ここでR²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁸、及びR¹⁶は、本明細書において定義されたものである。

ある実施態様において、式VIAの化合物のR⁴及びR⁸の各々は、独立してHである。更なる実施態様において、R⁴及びR⁸の各々が独立してHである式VIAの化合物は、スキーム6に示されたように調製することができる。

ある実施態様において、式VIAの化合物のR⁴、R⁸、及びR¹⁶の各々は、独立してHである。更なる実施態様において、R⁴、R⁸、及びR¹⁶の各々が独立してHである式VIAの化合物は、スキーム7に示されたように調製することができる。

ある実施態様において、スキーム1のLは、Oである。更なる実施態様において、LがOである式IAの化合物は、スキーム8に示されたように調製することができる。

ある実施態様において、スキーム1のLは、Sである。更なる実施態様において、LがSである式IAの化合物は、スキーム9に示されたように調製することができる。

本明細書に提供される化合物は、当業者に明らかな任意の方法により調製、単離、又は入手することができる。例えば式IBの化合物は、スキーム1Bに示されたように調製することができる。ある実施態様において、R¹、R²、R³、R⁵、及びLは、本明細書において定義されたものである。

ある実施態様において、式1.1のリン化合物又はそれらの誘導体を、ジメチルホルムアミド(DMF)とジクロロメタン(DCM)の混合液などの溶媒中で、塩化チオニルなどの塩素化剤と反応させ、式1.2の化合物を形成することができる。式1.2の化合物を、DCMなどの溶媒中、水素化ナトリウム及びピリジンなどの塩基の存在下、式1.3Bのチアゾールと反応させ、式IBの化合物を形成することができる。メタノールなどの溶媒中での、1M水酸化ナトリウムなどの塩基による式IBの化合物の加水分解は、式XIIBの化合物を生じることができる。当業者の判断に従い適宜保護基を使用することができる。一部の実施態様において、式1.1及び1.2のR¹は、OR⁶であり；かつ、式1.1及び1.2のR²は、アリールである。更なる実施態様において、式1.1及び1.2のR¹は、-OMe又は-OEtであり；かつ、式1.1及び1.2のR²は、

である。

一部の実施態様において、スキーム1BのR¹は、OR⁶である。ある実施態様において、式IIBの化合物は、スキーム2Bに示されたように調製することができ、ここでR²、R³、R⁵、R⁶、及びLは、本明細書において定義されたものである。

一部の実施態様において、スキーム1BのLは、NR¹⁶である。ある実施態様において、式IIIBの化合物は、スキーム3Bに示されたように調製することができ、ここでR²、R³、R⁵、及びR¹⁶は、本明細書において定義されたものである。

一部の実施態様において、スキーム1BのR³は、-C(O)OR⁸である。ある実施態様において、式VBの化合物は、スキーム4Bに示されたように調製することができ、ここでR¹、R²、R⁵、R⁶、R⁸、及びLは、本明細書において定義されたものである。

一部の実施態様において、スキーム1BのR¹は、OR⁶である。更なる実施態様において、スキーム1Bの式1.3B及びIBのLは、NR¹⁶である。なお更なる実施態様において、スキーム1の式1.3B及びIBのR³は、-C(O)OR⁸である。一部の実施態様において、式VIBの化合物は、スキーム5Bに示されたように調製することができ、ここでR²、R⁵、R⁶、R⁸、及びR¹⁶は、本明細書において定義されたものである。

ある実施態様において、式VIBの化合物のR⁸は、独立してHである。更なる実施態様において、R⁸が独立してHである式VIBの化合物は、スキーム6Bに示されたように調製することができる。

ある実施態様において、式VIBの化合物のR⁸及びR¹⁶の各々は、独立してHである。更なる実施態様において、R⁸及びR¹⁶の各々が独立してHである式VIBの化合物は、スキーム7Bに示されたように調製することができる。

ある実施態様において、スキーム1BのLは、Oである。更なる実施態様において、LがOである式IBの化合物は、スキーム8Bに示されたように調製することができる。

ある実施態様において、スキーム1BのLは、Sである。更なる実施態様において、LがSである式IBの化合物は、スキーム9Bに示されたように調製することができる。

本明細書に提供される化合物の合成において使用される出発材料は、市販されているか、又は容易に調製することができるかのいずれかである。一部の実施態様において、スキーム1の式1.1及び1.2のR¹は、OR、すなわち：

であり、ここでRはアルキルであり、かつR²は本明細書において定義されたものである。例えば、中間体：

は、下記スキーム10に従い調製することができる。ある実施態様において、下記スキーム10において使用されるP(OR)₃のRは、メチル又はエチルである。

ある実施態様において、式10.1の化合物又はそれらの誘導体を、アセトニトリルなどの溶媒の存在下、亜リン酸塩(phoshite)P(OR)₃、及びパラジウム触媒Pd(OAc)₂と45分間反応させ、式10.2の化合物を形成することができる。式10.2の化合物を、エタノールなどの溶媒の存在下、5M水酸化ナトリウムなどの塩基と、約50℃〜約100℃で、約20分間〜約16時間反応させ、式10.3の化合物を形成することができる。当業者の判断に従い適宜保護基を使用することができる。

ある実施態様において、化合物11.1又はそれらの誘導体を、アセトニトリルなどの溶媒の存在下、亜リン酸塩P(OEt)₃、及びパラジウム触媒Pd(OAc)₂と45分間反応させ、中間体I.1を形成することができる。中間体I.1を、エタノールなどの溶媒の存在下、5M水酸化ナトリウムなどの塩基と、約50℃〜約100℃で、約20分間〜約16時間反応させ、中間体I.2を形成することができる。当業者の判断に従い適宜保護基を使用することができる。

ある実施態様において、化合物12.1又はそれらの誘導体を、アセトニトリルなどの溶媒の存在下、亜リン酸塩P(OMe)₃、及びパラジウム触媒Pd(OAc)₂と45分間反応させ、中間体I.4を形成することができる。中間体I.4を、メタノールなどの溶媒の存在下、2M水酸化ナトリウムなどの塩基と、室温で、約16時間反応させ、中間体I.8を形成することができる。当業者の判断に従い適宜保護基を使用することができる。

ある実施態様において、化合物13.1又はそれらの誘導体を、アセトニトリルなどの溶媒の存在下、亜リン酸塩P(OEt)₃、及びパラジウム触媒Pd(OAc)₂と45分間反応させ、中間体I.10を形成することができる。中間体I.10を、エタノールなどの溶媒の存在下、5M水酸化ナトリウムなどの塩基と、約50℃〜約100℃で、約20分間〜約16時間反応させ、中間体I.11を形成することができる。当業者の判断に従い適宜保護基を使用することができる。

代替の戦略が、スキーム14に示されている。ある実施態様において、式14.2の化合物又はそれらの誘導体を、塩基及び溶媒の存在下で、R¹⁶Xと反応させ、式VIAの化合物を形成することができ、ここでR²、R⁴、R⁵、R⁶、及びR⁸は、本明細書において定義されたものである。更なる実施態様において、式14.1のR¹⁶は、アルキルである。当業者の判断に従い適宜保護基を使用することができる。

一部の実施態様において、スキーム14の式14.2及びVIAのR⁸は、Hであり、ここでR²、R⁴、R⁵、R⁶、及びR¹⁶は、本明細書において定義されたものである。ある実施態様において、R⁸がHである式VIAの化合物は、スキーム15のように調製することができる。

ある実施態様において、式14.2Bの化合物又はそれらの誘導体を、塩基及び溶媒の存在下で、R¹⁶Xと反応させ、式VIBの化合物を形成することができ、ここでR²、R⁵、R⁶、及びR⁸は、本明細書において定義されたものである。更なる実施態様において、式14.1のR¹⁶は、アルキルである。当業者の判断に従い適宜保護基を使用することができる。

一部の実施態様において、スキーム14Bの式14.2B及びVIBのR⁸は、Hであり、ここでR²、R⁵、R⁶、及びR¹⁶は、本明細書において定義されたものである。ある実施態様において、R⁸がHである式VIBの化合物は、スキーム15Bのように調製することができる。

一部の実施態様において、下記スキーム16及び17の式16.1、17.1、XIX及びXXVIXの各化合物は、求核アルキル化剤によりアルキル化することができる。概して求核アルキル化剤は、アルキル陰イオンの同等物、すなわちカルボアニオンを、電子欠損の炭素原子、例えばカルボニル基へ送達する。式Iの化合物のアルキル化に適した任意の求核アルキル化剤を、本明細書において使用することができる。好適な求核アルキル化剤の非限定的例は、有機リチウム試薬、有機銅試薬、有機ナトリウム試薬及び有機金属化合物、例えばグリニャール試薬を含む。一般に求核アルキル化剤は、炭素原子上のハロゲン化物置換基と置き換わることもできる。触媒の存在下、求核アルキル化剤は、ハロゲン化アルキル及びハロゲン化アリールをアルキル化、例えば鈴木カップリングであることができる。一般に鈴木カップリングは、パラジウム(0)錯体により触媒された、求核アルキル化剤のハロゲン化物-置換された化合物との有機反応である。鈴木カップリングは一般に、ポリ-オレフィン、スチレン、及び置換ビフェニルを合成するために使用することができる。更なる実施態様において、式17.1、XIX及びXXVIXの各化合物は、求核アルキル化剤によりアルキル化することができる。なお更なる実施態様において、式17.1、XIX及びXXVIXの化合物の各々は、鈴木カップリングによりアルキル化することができる。ある実施態様において、鈴木カップリングにおいて使用される求核アルキル化剤は、ボロン酸、又はそれらの誘導体である。一部の実施態様において、鈴木カップリングによる求核アルキル化剤は、ボロン酸のエステル誘導体である。更なる実施態様において、式17.1、XIX及びXXVIXの各化合物は、ボロン酸のエステル誘導体によりアルキル化することができる。

代替の戦略は、スキーム16に示されている。ある実施態様において、式16.1の化合物又はそれらの誘導体を、最初にTHFなどの溶媒の存在下、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)と反応させ、次にヨウ素と反応させ、式XIXの化合物を形成することができ、ここでR²、R⁶及びR⁸は、本明細書において定義されたものである。式XIXの化合物を、Pd(DtBPF)Cl₂などのパラジウム触媒、炭酸水素ナトリウム(NaHCO₃)などの塩基、及びジオキサンと水の混合液などの溶媒の存在下で、式16.2の化合物などの求核アルキル化剤と反応させ、式XXVIの化合物を形成することができる。更なる実施態様において、式16.1、XXVI及びXIXのR⁸は、アルキルである。なお更なる実施態様において、式16.2及びXXVIのR⁵は、本明細書において定義されたものである。当業者の判断に従い適宜保護基を使用することができる。

代替の戦略は、スキーム17に示されている。ある実施態様において、式XXVIの化合物又はそれらの誘導体を、スキーム17に示されたように調製することができ、ここでR²、R⁵、R⁶及びR⁸は、本明細書において定義されたものである。式17.1の化合物又はそれらの誘導体を、Pd(PPh₃)₄などのパラジウム触媒、K₃PO₄などの塩基、及びDMFなどの溶媒の存在下で、式16.2の化合物などの求核アルキル化剤と反応させ、式XXVIIの化合物を形成することができる。式XXVIIの化合物を、Pd₂dba₃などのパラジウム触媒、K₃PO₄などの塩基、及びトルエンなどの溶媒の存在下で、式17.2の化合物と反応させ、式XXVIの化合物を形成することができる。一部の実施態様において、式17.1、XXVI及びXXVIIのR⁸は、アルキルである。当業者の判断に従い適宜保護基を使用することができる。

更なる実施態様において、スキーム17のボロン物質は、式18.1を有するボロン酸であり：

ここで、R²²は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである。一部の実施態様において、本明細書に開示されるボロン酸は、4-クロロフェニルボロン酸である。

更なる実施態様において、式XXVIIIの化合物は、スキーム18に従い調製することができる。一部の実施態様において、式17.1の化合物又はそれらの誘導体を、Pd(PPh₃)₄などのパラジウム触媒、K₃PO₄などの塩基、及びDMFなどの溶媒の存在下で、4-クロロフェニル-ボロン酸などの求核アルキル化剤と反応させ、式XXVIIIの化合物を形成することができる。式XXVIIIの化合物を、Pd₂dba₃などのパラジウム触媒、K₃PO₄などの塩基、及びトルエンなどの溶媒の存在下で、式17.2の化合物と反応させ、式XXIXの化合物を形成することができる。式XXIXの化合物を、Pd(PPh₃)₄などのパラジウム触媒、K₃PO₄などの塩基、及びDMFなどの溶媒の存在下で、式18.1の化合物などのボロン物質と反応させ、式XXXの化合物を形成することができる。

一部の実施態様において、式1.1、1.2、IA、IIIA、VA、IB、IIIB、VB、XII、XVI、XVII、XIIB、XVIB、又はXVIIBのR¹は、-OR⁶である。一部の実施態様において、式1.1、1.2、IA、IIIA、VA、XII、XVI、XVII、XIIB、XVIB、又はXVIIBのR⁶は、H、メチル、又はエチルである。更なる実施態様において、式2.1、5.1、6.1、7.1、14.1、14.2、5.1B、6.1B、7.1B、14.2B、IIA、VIA、XIII、XIV、XV、XIIIB、XIVB、又はXVBのR⁶は、H、メチル又はエチルである。

ある実施態様において、式1.1、1.2、2.1、7.1、7.1B、10.1、10.2、10.3、14.2、14.2B、IA、IIA、IIIA、VA、VIA、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、IB、IIB、IIIB、VB、VIB、XIIB、XIIIB、XIVB、XVB、XVIB、又はXVIIBのR²は、アリールである。更なる実施態様において、式1.1、1.2、2.1、7.1、7.1B、10.1、10.2、10.3、14.2、14.2B、IA、IIA、IIIA、VA、VIA、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、IB、IIB、IIIB、VB、VIB、XIIB、XIIIB、XIVB、XVB、XVIB又はXVIIBのR²は：

である。

一部の実施態様において、式1.3、3.1、8.1、9.1、3.1B、8.1B、9.1B、IA、IIA、IIIA、XVI、XVII、IB、IIB、IIIB、XVIB、又はXVIIBのR³は、-C(O)OR⁸である。更なる実施態様において、式4.1、5.1、6.1、7.2、14.2、4.1B、5.1B、6.1B、7.2B、14.2B、VA、VIA、XII、XIII、XIV、XV、VB、VIB、XIIB、XIIIB、XIVB又はXVBのR⁸は、H又はメチルである。

一部の実施態様において、式1.3、3.1、4.1、5.1、7.2、8.1、9.1、14.2、3.1B、4.1B、5.1B、7.2B、8.1B、9.1B、14.2B、IA、IIA、IIIA、VA、VIA、XII、XVI、XVII、IB、IIB、IIIB、VB、VIB、XIIB、XVIB又はXVIIBのR⁴は、H又はハロゲンである。

ある実施態様において、式1.3、3.1、4.1、5.1、6.1、7.2、8.1、9.1、14.2、3.1B、4.1B、5.1B、6.1B、7.2B、8.1B、9.1B、14.2B、IA、IIA、IIIA、VA、VIA、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、IB、IIB、IIIB、VB、VIB、XIIB、XIIIB、XIVB、XVB、XVIB又はXVIIBのR⁵は、アルキル又はアリールである。更なる実施態様において、式1.3、3.1、4.1、5.1、6.1、7.2、8.1、9.1、14.2、3.1B、4.1B、5.1B、6.1B、7.2B、8.1B、9.1B、14.2B、IA、IIA、IIIA、VA、VIA、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、IB、IIB、IIIB、VB、VIB、XIIB、XIIIB、XIVB、XVB、XVIB又はXVIIBのR⁵は

である。

一部の実施態様において、式1.3、4.1、4.1B、IA、IIA、VA、XII、IB、IIB、VB、又はXIIBのLは、NR¹⁶である。更なる実施態様において、式1.3、4.1、4.1B、IA、IIA、VA、XII、IB、IIB、VB、又はXIIBのR¹⁶は、Hである。

ある実施態様において、式3.1、5.1、6.1、3.1B、5.1B、6.1B、14.1、IIIA、VIA、XIII、IIIB、VIB又はXIIIBのR¹⁶は、Hである。

(医薬組成物)
医薬として許容し得る媒体、担体、希釈剤、若しくは賦形剤、又はそれらの混合物中の、本明細書に提供される化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む該化合物を活性成分として、1種以上の医薬として許容し得る希釈剤、賦形剤、又は担体との組み合わせで含有する医薬組成物が、本明細書に提供される。ある実施態様において、医薬組成物は、少なくとも1つの放出制御性の賦形剤又は担体を含有する。ある実施態様において、医薬組成物は、少なくとも1つの非放出制御性の賦形剤又は担体を含有する。ある実施態様において、医薬組成物は、少なくとも1つの放出制御性の賦形剤又は担体と、少なくとも1つの非放出制御性の賦形剤又は担体とを含有する。

本明細書に提供される化合物は、単独で、又は本明細書に提供される1種以上の他の化合物、1種以上の他の活性成分との組み合わせで投与され得る。本明細書に提供される化合物を含有する医薬組成物は、経口投与、非経口投与、及び局所投与のための多様な剤形で製剤され得る。また、医薬組成物は、遅延性の、拡大性の、持続性の、持効性の、間欠性の、制御性の、加速性のかつ迅速な、標的とされた、プログラムされた放出を含む改変された放出剤形、及び胃滞留剤形として製剤され得る。これらの剤形は、当業者に公知の従来の方法及び技術に従って調製することができる(Remingtonの文献「薬学の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)」(上述)；Rathboneら編集の文献「改変された放出の薬物送達技術(Modified-Release Drug Deliver Technology)、薬物及び医薬科学(Drugs and the Pharmaceutical Science)」(Marcel Dekker社：ニューヨーク， NY， 2003；Vol. 126)参照)。

一部の実施態様において、医薬組成物は、本明細書に提供される化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む該化合物と、1種以上の医薬として許容し得る希釈剤、賦形剤又は担体とを含有する経口投与のための剤形で提供される。

別の実施態様において、医薬組成物は、本明細書に提供される化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む該化合物と、1種以上の医薬として許容し得る希釈剤、賦形剤又は担体とを含有する非経口投与のための剤形で提供される。

更に別の実施態様において、医薬組成物は、本明細書に提供される化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む該化合物と、1種以上の医薬として許容し得る希釈剤、賦形剤又は担体とを含有する局所投与のための剤形で提供される。

本明細書に提供される医薬組成物は、単位剤形又は反復剤形で提供され得る。本明細書で使用される単位剤形は、ヒト及び動物の対象への投与に適しておりかつ当技術分野で公知のように個別に包装された物理的に離散した単位をいう。各単位用量は、所望の治療効果を生じるのに十分な所定の量の活性成分を、必要な医薬担体又は賦形剤と共に含有する。単位剤形の例には、アンプル、シリンジ、並びに個別包装された錠剤及びカプセル剤が含まれる。単位剤形は、その分数で又は倍数で投与され得る。反復剤形は、隔離された単位剤形で投与されるよう単独の容器に包装された複数の同一の単位剤形である。反復剤形の例には、バイアル、錠剤の若しくはカプセル剤の瓶、又はパイント瓶若しくはガロン瓶が含まれる。

本明細書に提供される医薬組成物は、一度に、又は時間間隔をおいて複数回投与され得る。正確な薬用量及び治療の期間は、治療されている患者の年齢、体重、及び容態と共に変動し得、かつ公知の検査プロトコールを使用して経験的に又はインビボ若しくはインビトロでの検査若しくは診断データからの外挿によって決定され得ることは理解される。更に、特定の個体について、具体的な投薬計画が個々の必要性及び製剤を投与する者又は投与を監督する者の専門的判断に従って、経時的に調整されるべきであることは理解される。

(A．経口投与)
本明細書に提供される医薬組成物は、経口投与のために固体、半固体、又は液体の剤形で提供され得る。本明細書で使用されるように、経口投与はまた、口腔内、舌側、及び舌下への投与を含む。適切な経口剤形には、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、パステル剤、カシェ剤、ペレット剤、薬用チューインガム、顆粒剤、バルク散剤、発泡性又は非発泡性の散剤又は顆粒剤、液剤、乳剤、懸濁剤、溶液、ウェーハー、スプリンクル(sprinkle)、エリキシル剤、及びシロップ剤が含まれるが、これらに限定されるわけではない。活性成分に加えて、医薬組成物は、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、色素遊走阻害剤、甘味剤、及び香味剤を含むがこれらに限定されるわけではない1つ以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含有し得る。

錠剤が圧縮後に無傷のままであることを確実にするために、結合剤又は造粒剤によって粘着性が錠剤へ与えられる。適切な結合剤又は造粒剤には、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及びα化デンプン(例えば、STARCH 1500)のようなデンプン；ゼラチン；ショ糖、グルコース、デキストロース、糖蜜、及び乳糖のような糖；アカシア、アルギン酸、アルギン酸塩、トチャカ(Irish moss)の抽出物、パンワー(Panwar)ゴム、ガッティ(ghatti)ゴム、イサゴール(isabgol)穀皮の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン(PVP)、ビーガム(Veegum)、カラマツアラボガラクタン、粉末状トラガカント、及びグアーガムのような天然ゴム及び合成ゴム；エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシルメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)のようなセルロース；AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC社、マーカスフック、PA)のような微結晶セルロース；及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な充填剤には、タルク、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、粉末状セルロース、デキストラート(dextrate)、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるわけではない。結合剤又は充填剤は、本明細書に提供される医薬組成物において約50〜約99重量％存在し得る。

適切な希釈剤には、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、ソルビトール、ショ糖、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、及び粉糖が含まれるが、これらに限定されるわけではない。マンニトール、乳糖、ソルビトール、ショ糖、及びイノシトールのようなある希釈剤は、十分な量で存在する場合、咀嚼することによって口の中で崩壊できる一部の圧縮錠へ特性を与えることができる。このような圧縮錠は、咀嚼可能な錠剤として使用できる。

適切な崩壊剤には、寒天；ベントナイト；メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースのようなセルロース；木製品；天然海綿；陽イオン交換樹脂；アルギン酸；グアーガム及びビーガムHVのようなゴム；カンキツ類果肉；クロスカルメロースのような架橋結合したセルロース；クロスポビドンのような架橋結合した重合体；架橋結合したデンプン；炭酸カルシウム；グリコール酸デンプンナトリウムのような微結晶セルロース；ポラクリリンカリウム；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、及びα化デンプンのようなデンプン；クレイ；アライン(align)；及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるわけではない。本明細書に提供される医薬組成物における崩壊剤の量は、製剤の種類に応じて変動し、当業者に容易に認識可能である。本明細書で提供される医薬組成物は、約0.5〜約15重量％又は約1〜約5重量％の崩壊剤を含有し得る。

適切な滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱油；軽質鉱油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；ベヘン酸グリセロール及びポリエチレングリコール(PEG)のようなグリコール；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク；ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油を含む硬化植物油；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；ラウリン酸エチル；寒天；デンプン；リコポジウム；AEROSIL(登録商標)200(W.R. Grace社、ボルチモア、MD)及びCAB-O-SIL(登録商標)(Cabot社、ボストン、MA)のようなシリカ又はシリカゲル；及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるわけではない。本明細書に提供される医薬組成物は、約0.1〜約5重量％の滑沢剤を含有し得る。

適切な流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素、CAB-O-SIL(登録商標)(Cabot社、ボストン、MA)、及びアスベスト非含有タルクが含まれる。着色剤には、認可され認定された水溶性FD＆C色素、及びアルミナ水和物に懸濁された水不溶性FD＆C色素のいずれか、並びに染色レーキ及びそれらの混合物が含まれる。染色レーキは、重金属の含水酸化物への水溶性色素の吸着による組み合わせであり、結果的に不溶性形態の色素を生じる。香味剤には、果実など植物から抽出された天然香料、並びにペパーミント及びサリチル酸メチルのような気持ちの良い味覚を生じる化合物の合成配合物が含まれる。甘味剤には、ショ糖、乳糖、マンニトール、シロップ、グリセリン、並びにサッカリン及びアスパルテームのような人工甘味剤が含まれる。適切な乳化剤には、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、並びにポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート(TWEEN(登録商標)20)、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート80(TWEEN(登録商標)80)、及びオレイン酸トリエタノールアミンのような界面活性剤が含まれる。懸濁剤及び分散剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム、アカシア、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが含まれる。保存剤には、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸(benzoic add)、安息香酸ナトリウム及びアルコールが含まれる。湿潤剤には、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウラート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが含まれる。溶媒には、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、及びシロップが含まれる。乳剤に利用される非水性液体の例には、鉱油及び綿実油が含まれる。有機酸には、クエン酸及び酒石酸が含まれる。二酸化炭素源には、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムが含まれる。

多くの担体及び賦形剤が、同一の製剤内でさえいくつかの機能を提供し得ることは理解されるべきである。

本明細書に提供される医薬組成物は、圧縮錠、錠剤倍散剤、咀嚼可能なロゼンジ剤、迅速に溶解する錠剤、多重圧縮錠、又は腸溶錠、糖衣錠若しくはフィルムコート錠として提供され得る。腸溶錠は、胃酸の作用に耐えるが腸において溶解又は崩壊し、従って胃の酸性環境から活性成分を保護する物質でコーティングされた圧縮錠である。腸溶コーティングには、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、セラック、アンモニア処理したセラック、及び酢酸フタル酸セルロースが含まれるが、これらに限定されるわけではない。糖衣錠は、不快な風味又は臭気を覆う上で及び錠剤を酸化から保護する上で有益であり得る糖衣によって取り囲まれた圧縮錠である。フィルムコート錠は、薄い層又は水溶性物質のフィルムで覆われている圧縮錠である。フィルムコート錠には、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000、及び酢酸フタル酸セルロースが含まれるが、これらに限定されるわけではない。フィルムコーティングは、糖衣と同一の一般的な特徴を与える。多重圧縮錠は、層状錠剤、圧迫コーティングされた錠剤又は乾燥コーティングされた錠剤を含む、2回以上の圧縮周期によって製造された圧縮錠である。

錠剤剤形は、粉末状形態、結晶形態、又は顆粒形態の活性成分から、単独で、又は結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、滑沢剤、希釈剤、及び/又は着色剤を含む、本明細書に記載される1種以上の担体若しくは賦形剤との組み合わせで調製され得る。香味剤及び甘味剤は、咀嚼錠及びロゼンジ剤の形成において特に有用である。

本明細書に提供される医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、又はアルギン酸カルシウムから製造できる軟質又は硬質のカプセル剤として提供され得る。乾燥充填カプセル(DFC)としても公知の硬質ゼラチンカプセルは2つの部分からなり、一方が他方の上に滑り込んでおり、その結果活性成分を完全に閉じ込めている。軟質弾性カプセル(SEC)は、グリセリン、ソルビトール、又は同様のポリオールの添加によって可塑化される、ゼラチンシェルのような軟質球状シェルである。軟質ゼラチンシェルは、微生物の増殖を防止するために保存剤を含有し得る。適切な保存剤は、本明細書に記載される保存剤であり、メチル-及びプロピル-パラベン、並びにソルビン酸を含む。本明細書に提供される液体、半固体、及び固体の剤形は、カプセルに封入され得る。適切な液体及び半固体の剤形には、炭酸プロピレン、植物油、又はトリグリセリドにおける液剤及び懸濁剤が含まれる。このような溶液を含有するカプセル剤は、米国特許第4,328,245号；第4,409,239号；及び第4,410,545号に開示されたように調製できる。また、カプセル剤は、活性成分の溶解を改変し又は持続させるために、当業者に公知のとおりコーティングされ得る。

本明細書に提供される医薬組成物は、乳剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、及びシロップ剤を含む液体及び半固体の剤形で提供され得る。乳剤は、2相系であり、そのうち、片方の液体は、水中油型又は油中水型であることができる別の液体を通じて小さな球状の形態で分散する。乳剤には、医薬として許容し得る非水性の液体又は溶媒、乳化剤、及び保存剤が含まれ得る。懸濁剤には、医薬として許容し得る懸濁化剤及び保存剤が含まれ得る。水性アルコール液剤には、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタールなどの医薬として許容し得るアセタール、例えばアセトアルデヒドジエチルアセタール；並びにプロピレングリコール及びエタノールのような1つ以上のヒドロキシル基を有する水混和性溶媒が含まれ得る。エリキシル剤は、透明で甘味のある含水アルコール溶液である。シロップ剤は、糖、例えばショ糖の濃縮水溶液であり、また、保存剤を含有し得る。液体剤形については、例えば、ポリエチレングリコールにおける溶液は、投与のために簡便に測定されるのに十分な量の医薬として許容し得る液体担体、例えば水で希釈され得る。

他の有用な液体及び半固体の剤形には、本明細書に提供される活性成分と、1,2-ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール-350-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-550-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-750-ジメチルエーテル(ここで、350、550、及び750はポリエチレングリコールのほぼ平均分子量をいう。)を含む、ジアルキル化モノ-又はポリ-アルキレングリコールとを含有する剤形が含まれるが、これらに限定されるわけではない。これらの製剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、ビタミンE、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ亜硫酸水素ナトリウム、チオジプロピオン酸及びそのエステル、並びにジチオカルバマートのような1つ以上の抗酸化剤を更に含み得る。

また、経口投与のための本明細書に提供される医薬組成物は、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、又はナノシステムの形態で提供され得る。ミセル剤形は、米国特許第6,350,458号に記載されるとおり調製できる。

本明細書に提供される医薬組成物は、液体剤形へ再構成されるよう、非発泡性又は発泡性の顆粒剤及び散剤として提供され得る。非発泡性の顆粒剤又は散剤において使用される医薬として許容し得る担体及び賦形剤には、希釈剤、甘味剤、及び湿潤剤が含まれ得る。発泡性の顆粒剤又は散剤において使用される医薬として許容し得る担体及び賦形剤には、有機酸及び二酸化炭素源が含まれ得る。

着色剤及び香味剤は、上述の剤形全てにおいて使用できる。

本明細書で提供される医薬組成物は、遅延性の、持効性の、間欠性の、制御性の、標的とされた、及びプログラムされた放出の形態を含む即時放出の又は改変された放出の剤形として製剤され得る。

本明細書で提供される医薬組成物は、ドロトレコギン-α、及びヒドロコルチゾンなどの、所望の治療作用を与えない他の活性物質と共に、又は所望の作用を補強する物質と共に同時製剤され得る。

(B．非経口投与)
本明細書で提供される医薬組成物は、局所投与又は全身投与のために、注射、注入、又は植え込みによって非経口的に投与され得る。本明細書で使用されるように、非経口投与には、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、髄腔内投与、心室内投与、尿管内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与、滑液内投与、並びに皮下投与が含まれる。

本明細書に提供される医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノシステム、及び注射前に液体中の溶液又は懸濁液であるのに適した固体形態を含む、非経口投与に適したいずれかの剤形で製剤され得る。このような剤形は、医薬科学の分野における当業者に公知の従来法に従って調製できる(Remingtonの文献「薬学の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)」(上述)参照)。

非経口投与のために企図される医薬組成物には、水性媒体、水混和性媒体、非水性媒体、微生物の増殖に対する抗微生物剤又は保存剤、安定剤、溶解度増強剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁化剤及び分散剤、湿潤剤又は乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、凍結保護剤、リオプロテクタント(lyoprotectant)、増粘剤、pH調整剤、及び不活性ガスを含むがこれらに限定されるわけではない1種以上の医薬として許容し得る担体及び賦形剤が含まれ得る。

適切な水性媒体には、水、食塩水、生理食塩水又はリン酸緩衝食塩水(PBS)、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース及び乳酸リンゲル注射液が含まれるが、これらに限定されるわけではない。非水性媒体には、植物起源の不揮発性油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、硬化植物油、硬化ダイズ油、及びココナツ油の中鎖トリグリセリド、及びヤシ種子油が含まれるが、これらに限定されるわけではない。水混和性媒体には、エタノール、1,3-ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール300及びポリエチレングリコール400)、プロピレングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドが含まれるが、これらに限定されるわけではない。

適切な抗微生物剤又は保存剤には、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、p-ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム(例えば、塩化ベンズエトニウム)、メチル‐及びプロピル‐パラベン、並びにソルビン酸が含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な等張化剤には、塩化ナトリウム、グリセリン、及びデキストロースが含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な緩衝剤には、リン酸塩及びクエン酸塩が含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な抗酸化剤は、亜硫酸水素塩及びメタ亜硫酸水素ナトリウムを含む本明細書に記載されているものである。適切な局所麻酔薬には塩酸プロカインが含まれるが、これに限定されるわけではない。適切な懸濁剤及び分散剤は、カルボキシメチルセルオース(carboxymethylcelluose)ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む本明細書に記載されているものである。適切な乳化剤には、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート80、及びトリエタノールアミンオレアートを含む本明細書に記載されているものが含まれる。適切な金属イオン封鎖剤又はキレート剤にはEDTAが含まれるが、これに限定されるわけではない。適切なpH調整剤には、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、及び乳酸が含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な錯化剤には、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル7-β-シクロデキストリン(CAPTISOL(登録商標)，CyDex，Lenexa，KS)を含むシクロデキストリンが含まれるが、これに限定されるわけではない。

本明細書に提供される医薬組成物は、単回薬用量又は反復薬用量の投与のために製剤され得る。単回薬用量製剤は、アンプル、バイアル、又はシリンジに包装される。反復薬用量の非経口製剤は、静菌性又は静真菌性(fungistatic)の濃度の抗微生物剤を含有しなければならない。非経口製剤は全て、当技術分野で公知かつ実施されているように、滅菌されなければならない。

一実施態様において、医薬組成物は、すぐに使える滅菌溶液として提供される。別の実施態様において、医薬組成物は、使用前に媒体で再構成されるための、凍結乾燥した散剤及び皮下錠剤を含む滅菌乾燥可溶性製品として提供される。更に別の実施態様において、医薬組成物は、すぐに使える滅菌懸濁液として提供される。更に別の実施態様において、医薬組成物は、使用前に媒体で再構成される滅菌乾燥不溶性製品として提供される。なおも別の実施態様において、医薬組成物は、すぐに使える滅菌乳濁液として提供される。

本明細書に提供される医薬組成物は、遅延性の、持効性の、間欠性の、制御性の、標的とされた及びプログラムされた放出形態を含む即時放出の又は改変された放出の剤形として製剤され得る。

医薬組成物は、植え込み式デポ剤として投与するための懸濁液、固体、半固体、又はチオキソ向性液体として製剤され得る。一部の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、体液には不溶性であるが、それを通り医薬組成物における活性成分を拡散させる外側重合体膜によって取り囲まれている固体の内側マトリックスにおいて分散している。

適切な内側マトリックスには、ポリメチルメタクリラート、ポリブチルメタクリラート、可塑化した又は可塑化していないポリ塩化ビニル、可塑化したナイロン、可塑化したポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネート共重合体、アクリル酸の及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲルのような親水性重合体、コラーゲン、架橋結合したポリビニルアルコール、並びに架橋結合した部分的に加水分解したポリ酢酸ビニルが含まれる。

適切な外側重合体膜には、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレン共重合体、エチレン/アクリル酸エチル共重合体、エチレン/酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレンとの塩化ビニル共重合体、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコール共重合体、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコール三重合体、及びエチレン/ビニルオキシエタノール共重合体が含まれる。

(C．局所投与)
本明細書に提供される医薬組成物は、皮膚、開口部又は粘膜へ局所的に投与され得る。本明細書で使用されるように、局所投与には、真皮(内)投与、結膜投与、角膜内投与、眼内投与、点眼投与、耳介投与、経皮投与、点鼻投与、膣投与、尿道投与、呼吸器系投与、及び直腸投与が含まれる。

本明細書に提供される医薬組成物は、乳剤、液剤、懸濁剤、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、散布粉剤、包帯、エリキシル剤、ローション、懸濁液、チンキ剤、泥膏、泡沫、フィルム、エアロゾル、灌注液、スプレー、坐剤、絆創膏、真皮パッチを含む、局所性又は全身性の効果のための局所投与に適しているいずれかの剤形で製剤され得る。また、本明細書に提供される医薬組成物の局所製剤は、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、ナノシステム、及びそれらの混合物を含み得る。

本明細書に提供される局所製剤において使用するのに適した医薬として許容し得る担体及び賦形剤には、水性媒体、水混和性媒体、非水性媒体、微生物の増殖に対する抗微生物剤又は保存剤、安定剤、溶解度増強剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁化剤及び分散剤、湿潤剤又は乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、浸透増強剤、凍結保護物質、リオプロテクタント、増粘剤、及び不活性ガスを含むがこれらに限定されるわけではない。

また、医薬組成物は、電気穿孔法、イオントフォレシス、フォノフォレシス、ソノフォレシス、又はPOWDERJECT(商標)(Chiron社、エメリービル、CA)及びBIOJECT(商標)(Bioject Medical Technologies社、チュアラチン、OR)のようなマイクロニードル注射若しくは無針注射によって局所的に投与され得る。

本明細書に提供される医薬組成物は、軟膏、クリーム、及びゲルの形態で提供され得る。適切な軟膏媒体には、豚脂、ベンゾイン樹脂含有豚脂、オリーブ油、綿実油、及び他の油、白色ワセリン等を含む油性媒体又は炭化水素媒体；親水性ワセリン、硫酸ヒドロキシステアリン、及び無水ラノリンのような乳化可能な又は吸収性の媒体；親水性軟膏のような水を除去できる媒体；変動する分子量のポリエチレングリコールを含む水溶性軟膏媒体；セチルアルコール、グリセリルモノステアラート、ラノリン、及びステアリン酸を含む、油中水(W/O)乳剤又は水中油(O/W)乳剤のいずれかの乳剤媒体が含まれる(Remingtonの文献「薬学の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)」(上述)参照)。これらの媒体は、皮膚軟化性であるが、抗酸化剤及び保存剤の添加を一般的に必要とする。

適切なクリーム基剤は、水中油又は油中水であることができる。クリーム媒体は、水で洗浄可能であり得、かつ油性相、乳化剤、及び水性相を含む。油性相は、「内部」相とも呼ばれ、一般的に、ワセリンとセチルアルコール又はステアリルアルコールのような脂肪アルコールとを含む。水性相は通常しかし必ずしもそうではないが、容積において油性相を超過し、一般的に湿潤剤を含有する。クリーム製剤における乳化剤は、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、又は両性の界面活性剤であり得る。

ゲルは、半固体の懸濁液型の系である。単一相のゲルは、液体担体を通じて実質的に均一に分配された有機高分子を含有する。適切なゲル化剤には、カルボマー、カルボキシポリアルキレン、CARBOPOL(登録商標)のような架橋結合したアクリル酸重合体；ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体、及びポリビニルアルコールのような親水性重合体；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、及びメチルセルロースのようなセルロース性重合体；トラガカント及びキサンタンガムのようなゴム；アルギン酸ナトリウム；及びゼラチンが含まれる。均一なゲルを調製するために、アルコール又はグリセリンのような分散剤が添加でき、又はゲル化剤が、摩砕、機械的混合、及び/又は撹拌によって分散できる。

本明細書に提供される医薬組成物は、坐剤、ペッサリー、ブジー(bougies)、湿布剤又はパップ剤、泥膏、散剤、包帯、クリーム、硬膏、避妊薬、軟膏、液剤、乳剤、懸濁剤、タンポン、ゲル、泡沫、スプレー、又は浣腸の形態で、直腸に、尿道に、膣に、又は膣周囲に投与され得る。これらの剤形は、Remingtonの文献「薬学の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)」(上述)に記載される従来の方法を使用して製造できる。

直腸、尿道、及び膣の坐剤は、身体開口部へ挿入するために固体形状であり、常温では固体であるが、体温で融解し又は軟化して、活性成分を開口部の内側に放出する。直腸及び膣の坐剤において利用される医薬として許容し得る担体には、本明細書に提供される医薬組成物と共に製剤される場合に、体温付近の融点を生じる硬化剤のような基剤又は媒体；並びに、亜硫酸水素塩及びメタ亜硫酸水素ナトリウムを含む、本明細書に記載される抗酸化剤が含まれる。適切な媒体には、ココアバター(カカオ油)、グリセリン-ゼラチン、カーボワックス(ポリオキシエチレングリコール)、鯨蝋、パラフィン、白色及び黄色ワックス、並びに脂肪酸のモノ-、ジ-及びトリグリセリドの適切な混合物、ポリビニルアルコール、メタクリル酸ヒドロキシエチル、ポリアクリル酸のようなヒドロゲル；グリセリン処理したゼラチンが含まれるが、これらに限定されるわけではない。多様な媒体の組み合わせが使用され得る。直腸及び膣の坐剤は、圧縮法又は成形法によって調製され得る。直腸及び膣の坐剤の典型的な重量は、約2〜約3gである。

本明細書に提供される医薬組成物は、液剤、懸濁剤、軟膏、乳剤、ゲル形成溶液、溶液のための散剤、ゲル、眼内挿入物、及びインプラントの形態で眼に投与され得る。

本明細書に提供される医薬組成物は、鼻腔内に又は気道への吸入によって投与され得る。医薬組成物は、与圧容器、ポンプ、スプレー、電気流体力学を使用して細かい霧を生じるアトマイザーのようなアトマイザー、又はネブライザーを使用した送達のためのエアロゾル又は溶液の形態で、単独で又は1,1,1,2-テトラフルオロエタン若しくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンのような適切な噴射剤との組み合わせで提供され得る。また、医薬組成物は、単独で又は乳糖若しくはリン脂質のような不活性担体との組み合わせで、吸入のための乾燥散剤として；及び点鼻薬として提供され得る。鼻腔内使用のための散剤は、キトサン又はシクロデキストリンを含む生体粘着剤を含み得る。

与圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、又はネブライザーにおいて使用するための液剤又は懸濁剤は、エタノール、水性エタノール、又は本明細書に提供される活性成分、溶媒としての噴射剤の放出を分散させ、可溶化し、又は拡大するのに適した代替剤；及び/又はソルビタントリオレアート、オレイン酸、若しくはオリゴ乳酸のような界面活性剤を含有するよう製剤され得る。

本明細書に提供される医薬組成物は、約50μm以下、又は約10μm以下のような、吸入による送達に適した大きさへ微粒子化され得る。このような大きさの粒子は、螺旋状ジェット製粉、流動床ジェット製粉、ナノ粒子を形成するための超臨界流体加工、高圧均質化、又はスプレー乾燥のような当業者に公知の粉砕法を使用して調製され得る。

吸入器(inhaler)又は注入器(insufflator)において使用するためのカプセル、ブリスター及びカートリッジは、本明細書に提供される医薬組成物の散剤混合物；乳糖又はデンプンのような適切な散剤基剤；及びl-ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムのような性能改変剤を含有するよう製剤され得る。乳糖は、無水又は一水和物の形態にあり得る。他の適切な希釈剤、賦形剤又は担体には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、果糖、ショ糖、及びトレハロースが含まれる。吸入型/鼻腔内投与のための本明細書に提供される医薬組成物は更に、メントール及びレボメントールのような適切な香料、又はサッカリン若しくはサッカリンナトリウムのような甘味剤を含み得る。

局所投与のための本明細書に提供される医薬組成物は、即時放出、又は遅延性の、持効性の、間欠性の、制御性の、標的とされた、及びプログラムされた放出を含む改変された放出であるよう製剤され得る。

(D．改変された放出)
本明細書に提供される医薬組成物は、改変された放出の剤形として製剤され得る。本明細書で使用されるように、「改変された放出」という用語は、活性成分の放出の速度又は場所が、同一の経路によって投与される場合の即時剤形の活性成分の放出の速度又は場所とは異なる剤形をいう。改変された放出の剤形には、遅延性の、拡大性の、持続性の、持効性の、間欠性の、制御性の、加速性のかつ迅速な、標的とされた、プログラムされた放出、及び胃滞留の剤形が含まれる。改変された放出の剤形における医薬組成物は、マトリックス放出制御装置、浸透圧性放出制御装置、多粒子放出制御装置、イオン交換樹脂、腸溶性コーティング、多層状コーティング、ミクロスフェア、リポソーム、及びそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されるわけではない当業者に公知の多様な改変された放出装置及び方法を使用して調製できる。また、活性成分の放出速度は、活性成分の粒子の大きさ及び多形(polymorphorism)を変動させることによって改変できる。

改変された放出の例には、米国特許第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；第4,008,719号；第5,674,533号；第5,059,595号；第5,591,767号；第5,120,548号；第5,073,543号；第5,639,476号；第5,354,556号；第5,639,480号；第5,733,566号；第5,739,108号；第5,891,474号；第5,922,356号；第5,972,891号；第5,980,945号；第5,993,855号；第6,045,830号；第6,087,324号；第6,113,943号；第6,197,350号；第6,248,363号；第6,264,970号；第6,267,981号；第6,376,461号；第6,419,961号；第6,589,548号；第6,613,358号；及び第6,699,500号に記載されるものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。

(1．マトリックス放出制御装置)
改変された放出の剤形における本明細書に提供される医薬組成物は、当業者に公知のマトリックス放出制御装置を使用して作製され得る(Takadaらの文献「制御された薬物送達の事典(Encyclopedia of Controlled Drug Delivery)」(第2巻，Mathiowitz編，Wiley，1999)参照)。

一部の実施態様において、改変された放出の剤形における本明細書に提供される医薬組成物は、合成重合体を含む水膨潤性の、浸食性の、又は可溶性の重合体並びに多糖類及びタンパク質のような天然重合体及び誘導体である浸食性のマトリックス装置を使用して製剤される。

浸食性のマトリックスを形成するのに有用な材料には、キチン、キトサン、デキストラン、及びプルラン；アガーガム、アラビアゴム、カラヤガム、イナゴマメガム、トラガカントゴム、カラゲナン、ガッティガム、グアーガム、キサンタンガム、及びスクレログルカン；デキストリン及びマルトデキストリンのようなデンプン；ペクチンのような親水性コロイド；レシチンのようなホスファチド；アルギン酸塩；プロピレングリコールアルギナート；ゼラチン；コラーゲン；並びにエチルセルロース(EC)、メチルエチルセルロース(MEC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、CMEC、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、酢酸セルロース(CA)、プロピオン酸セルロース(CP)、酪酸セルロース(CB)、酪酸酢酸セルロース(CAB)、CAP、CAT、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、酢酸トリメリト酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAT)、及びエチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC)のようなセルロース誘導体(cellulosic)；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル；グリセロール脂肪酸エステル；ポリアクリルアミド；ポリアクリル酸；エタクリル酸又はメタクリル酸の共重合体(EUDRAGIT(登録商標)，Rohm America社、ピスカタウェイ、NJ)；ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリラート)；ポリラクチド；L-グルタミン酸とエチル-L-グルタミン酸との共重合体；分解性乳酸-グリコール酸共重合体；ポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸；並びにブチルメタクリラート、メチルメタクリラート、エチルメタクリラート、エチルアクリラート、(2-ジメチルアミノエチル)メタクリラート、及び(トリメチルアミノエチル)メタクリラートクロリドのホモ重合体及び共重合体のような他のアクリル酸誘導体が含まれるが、これらに限定されるわけではない。

更なる実施態様において、医薬組成物は、非浸食性マトリックス装置と共に製剤される。活性成分は、不活性マトリックスにおいて溶解されるか又は分散され、一旦投与されると、主に該不活性マトリックスを通じた拡散によって放出される。非浸食性マトリックス装置として使用するのに適した材料は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクリラート、ポリブチルメタクリラート、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、アクリル酸メチル-メタクリル酸メチル共重合体、エチレン-酢酸ビニル共重合体、エチレン/プロピレン共重合体、エチレン/アクリル酸エチル共重合体、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレンとの塩化ビニル共重合体、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコール共重合体、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコール三重合体、及びエチレン/ビニルオキシエタノール共重合体、ポリ塩化ビニル、可塑化したナイロン、可塑化したポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネート共重合体のような不溶性プラスチック、並びに；エチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン、及び架橋結合した部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルのような親水性重合体；並びにカルナウバワックス、微結晶ワックス、及びトリグリセリドのような脂肪化合物を含んだが、これらに限定されるわけではない。

マトリックス放出制御システムにおいて、所望の放出動態は、例えば採用される重合体の種類、重合体の粘度、重合体及び/又は活性成分の粒子の大きさ、活性成分対重合体の比、及び組成物における他の希釈剤、賦形剤又は担体を介して制御できる。

改変された放出の剤形における本明細書に提供される医薬組成物は、直接的な圧縮、乾式造粒又は湿式造粒後の圧縮、融解‐造粒後の圧縮を含む当業者に公知の方法によって調製され得る。

(2．浸透圧性放出制御装置)
改変された放出の剤形における本明細書に提供される医薬組成物は、1チャンバーシステム、2チャンバーシステム、非対称性メンブレン技術(AMT)、及び押し出しコアシステム(ECS)を含む浸透圧性放出制御装置を使用して作製され得る。一般に、このような装置は少なくとも2つの構成要素を有する：(a)活性成分を含有するコア；及び(b)コアを封入する少なくとも1つの送達ポートを有する半透性メンブレン。この半透性メンブレンは、送達ポートを通じての押し出しによって薬物放出を生じるよう、水性の使用環境からコアへの水の流入を制御する。

活性成分に加えて、浸透性装置のコアには任意に、使用環境から装置のコアへの水の輸送のための駆動力を作る浸透剤が含まれる。浸透剤の1つのクラスは、「浸透性重合体」及び「ヒドロゲル」とも呼ばれる水膨潤性親水性重合体であり、親水性ビニル及びアクリル性重合体、アルギン酸カルシウムのような多糖類、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール(PPG)、ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリラート)、ポリ(アクリル)酸、ポリ(メタクリル)酸、ポリビニルピロリドン(PVP)、架橋結合したPVP、ポリビニルアルコール(PVA)、PVA/PVP共重合体、メタクリル酸メチル及び酢酸ビニルのような疎水性単量体を有するPVA/PVP共重合体、大きなPEOブロックを含有する親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)及びカルボキシエチルセルロース(CEC)、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、及びグリコール酸デンプンナトリウムを含むがこれらに限定されるわけではない。

その他のクラスの浸透剤は、取り囲んでいるコーティングの障壁を超えて浸透圧勾配に影響を及ぼすよう水を吸収することが可能であるオスモゲン(osmogen)である。適切なオスモゲンには、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、及び硫酸ナトリウムのような無機塩；デキストロース、果糖、グルコース、イノシトール、乳糖、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、ショ糖、トレハロース、及びキシリトールのような糖；アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、p-トルエンスルホン酸、コハク酸、及び酒石酸のような有機酸；尿素；及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるわけではない。

異なる溶解速度の浸透剤は、活性成分が剤形からどれだけ迅速に最初に送達されるかに影響を及ぼすよう採用され得る。例えば、MANNOGEM(商標)EZ(SPI Pharma社、ルイス、DE)のような無定形糖は、所望の治療効果を迅速に生じるよう最初の2時間のより高速の送達を、及び拡大された時間にわたって所望のレベルの治療効果又は予防効果を維持するよう残存量を徐々にかつ持続的に放出することを提供するために使用できる。この場合、活性成分は、代謝され及び***された活性成分の量を置換するような速度で放出される。

また、コアには、剤形の性能を増強するために又は安定性若しくは加工を促進するために、本明細書に記載されるような多種多様な他の賦形剤及び担体が含まれ得る。

半透性メンブレンを形成する上で有用な材料には、多様な等級のアクリル樹脂、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、及び生理学的に関連のあるpHにおいて水透過性かつ水不溶性であるか、又は架橋結合のような化学的変化によって水不溶性となりやすいセルロース系誘導体が含まれる。コーティングを形成する上で有用な適切な重合体の例には、可塑化した、可塑化していない、及び強化された酢酸セルロース(CA)、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、プロピオン酸CA、硝酸セルロース、酪酸酢酸セルロース(CAB)、カルバミン酸エチルCA、CAP、カルバミン酸メチルCA、コハク酸CA、トリメリト酸酢酸セルロース(CAT)、ジメチルアミノ酢酸CA、炭酸エチルCA、クロロ酢酸CA、シュウ酸エチルCA、スルホン酸メチルCA、スルホン酸ブチルCA、p-トルエンスルホン酸CA、酢酸アガー、三酢酸アミロース、酢酸βグルカン、三酢酸βグルカン、酢酸ジメチルアセトアルデヒド、イナゴマメガムの三酢酸塩、ヒドロキシル化エチレン‐酢酸ビニル、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共重合体、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、ポリ(アクリル)酸及びエステル並びにポリ-(メタクリル)酸及びエステル並びにそれらの共重合体、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリハロゲン化ビニル、ポリビニルエステル及びエーテル、天然ワックス、並びに合成ワックスが含まれる。

また、半透膜は、疎水性の微孔メンブレンであり得、ここで、米国特許第5,798,119号に開示されるように、孔は、気体で実質的に充填されており、水性媒体によって湿潤されてはいないが、水蒸気に対して透過性がある。このような疎水性であるが水蒸気透過性のメンブレンは典型的に、ポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリハロゲン化ビニル、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステル及びエーテル、天然ワックス、並びに合成ワックスのような疎水性重合体から構成される。

半透膜における送達ポートは、機械的穿孔又はレーザー穿孔によってコーティング後に形成され得る。また、送達ポートは、水溶性材料のプラグの浸食によって、又はコアにおける欠刻を覆うメンブレンのより薄い部分の破裂によって生体内原位置で形成され得る。更に、送達ポートは、米国特許第5,612,059号及び第5,698,220号に開示される種類の非対称性メンブレンコーティングの場合のように、コーティング加工の間に形成され得る。

放出される活性成分の総量及び放出速度は、半透膜の厚さ及び多孔性、コアの組成、並びに送達ポートの数、大きさ、及び位置を介して実質的に調節できる。

浸透性放出制御剤形における医薬組成物は更に、製剤の性能又は加工を促進するために、本明細書に記載される更なる従来の希釈剤、賦形剤又は担体を含み得る。

浸透性放出制御剤形は、当業者に公知の従来の方法及び技術に従って調製できる(Remingtonの文献「薬学の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)」(上述)；Santus及びBakerの文献(J．Controlled Release 1995，35，1-21)；Vermaらの文献(Drug Development and Industrial Pharmacy 2000，26，695‐708)；Vermaらの文献(J．Controlled Release 2002，79，7-27)参照)。

ある実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、活性成分と他の医薬として許容し得る希釈剤、賦形剤又は担体とを含むコアをコーティングする非対称性浸透圧性メンブレンを含むAMT放出制御剤形として製剤される。米国特許第5,612,059号及びWO 2002/17918を参照されたい。AMT放出制御剤形は、直接的な圧縮、乾式造粒、湿式造粒、及び浸漬コーティング法を含む、当業者に公知の従来の方法及び技術に従って調製できる。

ある実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、活性成分、ヒドロキシエチルセルロース及び他の医薬として許容し得る希釈剤、賦形剤又は担体とを含むコアをコーティングする浸透圧性メンブレンを含むESC放出制御剤形として製剤される。

(3．多粒子放出制御装置)
改変された放出の剤形における本明細書に提供される医薬組成物は、直径約10μm〜約3mm、約50μm〜約2.5mm、又は約100μm〜約1mmの範囲の多数の粒子、顆粒、又はペレットを含む、多粒子放出制御装置を作製され得る。このような多粒子は、湿式及び乾式造粒、押し出し成形/球状化(spheronization)、ローラー圧縮、融解−凍結を含む当業者に公知の過程によって、及び種晶(seed core)をスプレーコーティングすることによって作られ得る。例えば、「多粒子経口薬剤送達(Multiparticulate Oral Drug Delivery)」；Marcel Dekker: 1994；及び「医薬造粒技術(Pharmaceutical Pelletization Technology)」；Marcel Dekker: 1989を参照されたい。

本明細書に記載される他の希釈剤、賦形剤又は担体は、多粒子を加工し及び形成するのを助けるために医薬組成物と配合され得る。結果として生じる粒子はそれ自体、多粒子装置を構成し得るか、又は腸溶重合体、水膨潤性及び水可溶性重合体のような多様なフィルム形成材料によってコーティングされ得る。多粒子は、カプセル剤又は錠剤として更に加工できる。

(4．標的化送達)
また、本明細書に提供される医薬組成物は、治療されるべき対象の身体の特定の組織、受容体、又は他の領域を標的とするよう製剤され得、リポソーム、再封入赤血球、及び抗体をベースとした送達系を含む。例には、米国特許第6,316,652号；第6,274,552号；第6,271,359号；第6,253,872号；第6,139,865号；第6,131,570号；第6,120,751号；第6,071,495号；第6,060,082号；第6,048,736号；第6,039,975号；第6,004,534号；第5,985,307号；第5,972,366号；第5,900,252号；第5,840,674号；第5,759,542号；及び第5,709,874号が含まれるが、これらに限定されるわけではない。

(使用方法)
本明細書に提供される化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、該化合物の治療的有効量をHCVに感染した対象へ投与することを含む、対象におけるC型肝炎ウイルス感染を治療し又は予防する方法が本明細書に提供される。一部の実施態様において、対象は哺乳動物である。別の実施態様において、対象はヒトである。

ある実施態様において、本明細書に提供された化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、該化合物の治療的有効量の投与は、当該技術分野において公知の方法による投与の1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、10日後、15日後、又は30日後に決定されるように、該化合物を投与しない対象と比べウイルス複製の1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍又はそれよりも多くの低下を生じる。

ある実施態様において、本明細書に提供された化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、該化合物の治療的有効量の投与は、当該技術分野において公知の方法による投与の1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、10日後、15日後、又は30日後に決定されるように、該化合物を投与しない対象と比べウイルス力価の10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％又はそれより大きい低下を結果的に生じる。

ある実施態様において、本明細書に提供された化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、該化合物の治療的有効量の投与は、当該技術分野において公知の方法による投与の1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、10日後、15日後、又は30日後に決定されるように、該化合物を投与しない対象と比べウイルス力価の1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍又はそれよりも多くの低下を結果的に生じる。

本明細書に提供された化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、該化合物の治療的有効量とHCVウイルスを接触させることを含む、HCVウイルスの複製を阻害する方法が本明細書に更に提供される。

加えて、式I、II、III、IV、V、VI、VII又はXXの化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、該化合物の治療的有効量と宿主を接触させることを含む、宿主におけるウイルスの複製を阻害する方法が本明細書に提供される。一部の実施態様において、宿主は細胞である。別の実施態様において、宿主はヒト細胞である。更に別の実施態様において、宿主は哺乳動物である。なおも別の実施態様において、宿主はヒトである。

加えて、式I、II、III、IV、V、VI、VII又はXXの化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、該化合物の治療的有効量と細胞を接触させることを含む、細胞におけるウイルスの複製を阻害する方法が本明細書に提供される。一部の実施態様において、細胞はヒト細胞である。

ある実施態様において、本明細書に提供された化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、該化合物の治療的有効量の投与は、当該技術分野において公知の方法、例えばウイルス力価の決定により投与の1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、10日後、15日後、又は30日後に決定されるように、該化合物を投与しない対象と比べウイルスの複製の10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％又はそれより大きい低下を結果的に生じる。

ある実施態様において、本明細書に提供された化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、該化合物の治療的有効量と細胞の接触は、当該技術分野において公知の方法により、最初の接触の1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、10日後、15日後、又は30日後に決定されるように、そのような接触をしないウイルスと比べウイルス力価の10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％又はそれより大きい低下を結果的に生じる。

ある実施態様において、本明細書に提供された化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、該化合物の治療的有効量の細胞との接触は、当該技術分野において公知の方法により、最初の接触の1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、10日後、15日後、又は30日後に決定されるように、そのような接触をしないウイルスと比べウイルス力価の1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍又はそれよりも多くの低下を結果的に生じる。

ある実施態様において、本明細書に提供された化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、該化合物の治療的有効量と細胞の接触は、当該技術分野において公知の方法により、最初の接触の1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、10日後、15日後、又は30日後に決定されるように、そのような接触をしないウイルスと比べウイルス力価の10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％又はそれより大きい低下を結果的に生じる。

ある実施態様において、本明細書に提供された化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、該化合物の治療的有効量の細胞との接触は、当該技術分野において公知の方法により、最初の接触の1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、10日後、15日後、又は30日後に決定されるように、そのような接触をしないウイルスと比べウイルス力価の1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍又はそれよりも多くの低下を結果的に生じる。

また、本明細書に提供される化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、該化合物の治療的有効量を肝疾患又は肝障害を有する対象へ投与することを含む、HCV感染と関連した肝疾患又は肝障害の1つ以上の症状を治療し、予防し、又は寛解させる方法も本明細書に提供される。HCV感染と関連した疾患の制限のない例には、慢性肝炎、硬変症、肝癌、又は肝外性症状発現が含まれる。

本明細書に提供される化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、該化合物の有効量とHCVポリメラーゼを接触させることを含む、HCVポリメラーゼの活性を阻害する方法が本明細書に提供される。一部の実施態様において、このポリメラーゼは、C型肝炎NS5Bポリメラーゼである。

治療されるべき容態、障害、又は疾患及び対象の容態に応じて、本明細書に提供される化合物は、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、槽内注射又は注入、皮下注射、又はインプラント)、吸入、点鼻、膣内、直腸内、舌下、又は局所(topical)(例えば、経皮又は局部(local))の投与経路によって投与され得、かつ適切な薬用量単位で単独で又は各投与経路に適した医薬として許容し得る担体、アジュバント及び媒体と共に製剤され得る。

投与量は、1日あたり適切な間隔で投与される1、2、3、4、5、6又はそれより多くの分割用量の形態であることができる。投与量又は分割用量は、薬用量単位あたり約0.1〜約1000mg、約0.1〜約500mg、又は0.5約〜約100mgの活性成分を含有する薬用量単位の形態で投与でき、患者の容態が必要とする場合、投与量は、代わりに連続注入として投与できる。

ある実施態様において、適切な薬用量レベルは、約0.01〜約100mg/患者の体重kg/日(mg/kg/日)、約0.01〜約50mg/kg/日、約0.01〜約25mg/kg/日、又は約0.05〜約10mg/kg/日であり、単回用量又は反復用量で投与され得る。適切な薬用量レベルは、約0.01〜約100mg/kg/日、約0.05〜約50mg/kg/日、又は約0.1〜約10mg/kg/日であり得る。この範囲内で、薬用量は、約0.01〜約0.1、約0.1〜約1.0、約1.0〜約10、又は約10〜約50mg/kg/日であり得る。

(併用療法)
また、本明細書に提供される化合物は、HCV感染の治療及び/又は予防において有用な他の治療薬との組み合わせられるか又は組み合わせで使用され得る。

本明細書で使用されるように、「組み合わせで」という用語には、2つ以上の治療法(例えば、1つ以上の予防薬及び/又は治療薬)の使用が含まれる。しかしながら、「組み合わせで」という用語の使用は、治療法(例えば、予防薬及び/又は治療薬)が、疾患又は障害を有する対象へ投与される順序を制限するものではない。第一の治療法(例えば、本明細書に提供される化合物のような予防薬又は治療薬)は、第二の治療法(例えば予防薬又は治療薬)の対象への投与の前(例えば、5分前、15分前、30分前、45分前、1時間前、2時間前、4時間前、6時間前、12時間前、24時間前、48時間前、72時間前、96時間前、1週間前、2週間前、3週間前、4週間前、5週間前、6週間前、8週間前、又は12週間前)に、同時に、又は後(例えば、5分後、15分後、30分後、45分後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、1週間後、2週間後、3週間後、4週間後、5週間後、6週間後、8週間後、又は12週間後)に投与できる。また、三重療法が本明細書で熟慮される。

本明細書で使用されるように、「相乗的な」という用語には、本明細書に提供される化合物と、疾患又は障害を治療し、予防し、又は管理するのに使用された又は現に使用されている別の治療法(例えば、予防薬又は治療薬)との組み合わせが含まれており、該組み合わせはこれらの治療法の相加的効果よりも有効である。治療法の組み合わせ(例えば、予防薬又は治療薬の組み合わせ)の相乗的な効果によって、障害を有する対象への該治療法の1つ以上のより低い薬用量及び/又は該治療法のより低頻度の投与が可能となる。より低い薬用量の治療法(例えば、予防薬又は治療薬)を利用し及び/又は該治療法をより低頻度で投与する能力によって、障害の予防又は治療における該治療法の効能を低下させずに、対象への該治療法の投与と関連した毒性が低下する。更に、相乗的な効果は、障害の予防又は治療における薬剤の効能を結果的に改善することができる。最後に、治療法の組み合わせ(例えば、予防薬又は治療薬の組み合わせ)の相乗的な効果は、いずれかの治療法単独の使用と関連した有害な又は望ましくない副作用を回避するか又は低下させることができる。

本明細書に提供される化合物は、抗HCV薬のような別の治療薬との組み合わせで又は該治療薬と交互に投与できる。併用療法においては、2つ以上の薬剤の有効量がともに投与されるのに対し、交互療法又は継続段階療法においては、有効量の各薬剤が順次又は継続して投与される。付与される薬用量は、薬物の吸収、不活性化及び***の速度並びに当業者に公知の他の因子に依存するであろう。また、薬用量の値が、緩和されるべき容態の重度と共に変動するであろうことは留意されるべきである。特定の対象のために、具体的な薬用量の投与計画及び予定が、個々の必要性及び該組成物を投与する者又は投与を監督する者の専門的な判断に従って経時的に調整されるべきであることは更に理解されるべきである。

HCVの薬剤耐性のバリアントが、抗ウイルス薬による長期治療の後に現れることは認識されてきた。薬剤耐性は、ウイルス複製において使用される酵素をコードする遺伝子の変異によって最も典型的に生じる。ウイルス感染に対する薬物の効能は、主薬によって生じるものとは異なる変異を誘導する第二の、及びおそらくは第三の抗ウイルス化合物との組み合わせで又は該抗ウイルス化合物と交互に本化合物を投与することによって、長期化でき、増大でき、又は回復できる。或いは、該薬物の薬物動態、体内分布又は他のパラメータは、このような併用療法又は交互療法によって変更できる。一般的に、併用療法は、ウイルスに関して複数の同時のストレスを誘導するので、交互療法よりも典型的に好ましい。

ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、インターフェロン、リバビリン、アマンタジン、インターロイキン、NS3プロテアーゼ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤、フェナントレンキノン、チアゾリジン、ベンズアニリド、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチド類似体、グリオトキシン、セルレニン、アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド、IRES依存性翻訳阻害剤、及びリボザイムからなる群から選択される1つ以上の薬剤と組み合わされる。

ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、Medivir HCVプロテアーゼ阻害剤(Medivir/Tobotec社)；ITMN‐191(InterMune社)、SCH503034(Schering社)、VX950(Vertex社)を含むがこれらに限定されるわけではないHCVプロテアーゼ阻害剤；WO 98/22496；Attwoodらの文献(Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1999，10，259‐273)；独国特許第19914474号；WO 98/17679；WO 99/07734に開示される基質ベースのNS3プロテアーゼ阻害剤；2,4,6-トリヒドロキシ-3-ニトロ-ベンズアミド誘導体(Sudoらの文献(Biochem．Biophys．Res．Commun．1997，238，643‐647)、RD3‐4082、RD3‐4078、SCH68631、及びフェナントレンキノン(Chuらの文献(Tetrahedron Letters 1996，37，7229-7232))など、非基質ベースのNS3プロテアーゼ阻害剤； SCH351633(Chuらの文献(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1999，9，1949‐1952))；強力なポリメラーゼ阻害剤であるエグリンc(Qasimらの文献(Biochemistry 1997，36，1598‐1607))と組み合わされる。

HCVの治療のための他の適したプロテアーゼ阻害剤には、例えば、HCVエンドペプチダーゼ2の1クラスのシステインプロテアーゼ阻害剤を開示している米国特許第6,004,933号に開示されているものが含まれる。

更なるC型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害剤には、例えばLlinas‐Brunetらの文献(Bioorg．Med．Chem．Lett．1998，8，1713‐1718)；Steinkuhlerらの文献(Biochemistry 1998，37，8899‐8905)；米国特許第5,538,865号；第5,990,276号；第6,143,715号；第6,265,380号；第6,323,180号；第6,329,379号；第6,410,531号；第6,420,380号；第6,534,523号；第6,642,204号；第6,653,295号；第6,727,366号；第6,838,475号；第6,846,802号；第6,867,185号；第6,869,964号；第6,872,805号；第6,878,722号；第6,908,901号；第6,911,428号；第6,995,174号；第7,012,066号；第7,041,698号；第7,091,184号；第7,169,760号；第7,176,208号；第7,208,600号；米国特許出願公報第2002/0016294号、第2002/0016442号；第2002/0037998号；第2002/0032175号；第2004/0229777号；第2005/0090450号；第2005/0153877号；第2005/176648号；第2006/0046956号；第2007/0021330号；第2007/0021351号；第2007/0049536号；第2007/0054842号；第2007/0060510号；第2007/0060565号；第2007/0072809号；第2007/0078081号；第2007/0078122号；第2007/0093414号；第2007/0093430号；第2007/0099825号；第2007/0099929号；第2007/0105781号；WO 98/17679；WO 98/22496；WO 99/07734；WO 00/59929；WO 00/09543；WO 02/060926；WO 02/008187；WO 02/008251；WO 02/008256；WO 02/08198；WO 02/48116；WO 02/48157；WO 02/48172； WO 03/053349；WO 03/064416；WO 03/064456；WO 03/099274；WO 03/099316；WO 2004/032827；WO 2004/043339；WO 2005/037214；WO 2005/037860；WO 2006/000085；WO 2006/119061；WO 2006/122188；WO 2007/001406；WO 2007/014925；WO 2007/014926；及びWO 2007/056120に開示されているものが含まれる。

他のプロテアーゼ阻害剤には、NS3/4A融合タンパク質及びNS5A/5B基質を使用した逆相HPLCアッセイにおける関連する阻害を示すRD-1-6250、RD4 6205、及びRD4 6193のようなチアゾリジン誘導体(Sudoらの文献(Antiviral Research 1996，32，9-18))；Kakiuchiらの文献(FEBS Lett. 1998，421，217-220)；Takeshitaらの文献(Analytical Biochemistry 1997，247，242-246)において同定されているチアゾリジン及びベンズアニリドが含まれる。

適切なヘリカーゼ阻害剤には、米国特許第5,633,358号；及びWO 97/36554に開示されているものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。

適切なヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤には、グリオトキシン(Ferrariらの文献(Journal of Virology 1999，73，1649‐1654)、及び天然産物のセルレニン(Lohmannらの文献(Virology 1998，249，108‐118)が含まれるが、これらに限定されるわけではない。

適切な干渉RNA(iRNA)ベースの抗ウイルス薬には、Sirna-034並びにWO/03/070750、WO 2005/012525、及び米国特許公報第2004/0209831号に記載されているものなど、低分子干渉RNA(siRNA)ベースの抗ウイルス薬が含まれるが、これらに限定されるわけではない。

HCVウイルスの5’非コード領域(NCR)における配列範囲と相補的な適切なアンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド(S-ODN)には、Altらの文献(Hepatology 1995，22，707-717)に記載されているもの、及びNCRの3’末端を含むヌクレオチド326‐348、及びHCV RNAの中心コード領域に配置されるヌクレオチド371‐388(Altらの文献(Archives of Virology 1997，142，589-599；Galderisiらの文献(Journal of Cellular Physiology 1999，181，251-257)が含まれるが、これらに限定されるわけではない。

IRES依存性翻訳の適切な阻害剤には、日本国特許公報第JP 08268890号及び第JP 10101591号に記載されているものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。

適切なリボザイムには、例えば米国特許第6,043,077号；第5,869,253号及び第5,610,054号に開示されているものが含まれる。

適切なヌクレオシド類似体には、米国特許第6,660,721号；第6,777,395号；第6,784,166号；第6,846,810号；第6,927,291号；第7,094,770号；第7,105,499号；第7,125,855号；及び第7,202,224号；米国特許公報第2004/0121980号；第2005/0009737号；第2005/0038240号；及び第2006/0040890号；WO 99/43691；WO 01/32153；WO 01/60315；WO 01/79246；WO 01/90121、WO 01/92282、WO 02/18404；WO 02/32920、WO 02/48165、WO 02/057425；WO 02/057287；WO 2004/002422、WO 2004/002999、及びWO 2004/003000に記載されている化合物が含まれるが、これらに限定されるわけではない。

第二の薬剤として使用できる他の種々の化合物には、例えば1-アミノ-アルキルシクロヘキサン(米国特許第6,034,134号)、アルキル脂質(米国特許第5,922,757号)、ビタミンE及び他の抗酸化剤(米国特許第5,922,757号)、スクアレン、アマンタジン、胆汁酸(米国特許第5,846,964号)、N-(ホスホンアセチル(phosphonacetyl))-L-アスパラギン酸(米国特許第5,830,905号)、ベンゼンジカルボキサミド(米国特許第5,633,388号)、ポリアデニル酸誘導体(米国特許第5,496,546号)、2',3'-ジデオキシイノシン(米国特許第5,026,687号)、ベンズイミダゾール(米国特許第5,891,874号)、植物抽出物(米国特許第5,725,859号；第5,837,257号；及び第6,056,961号)、及びピペリジン(米国特許第5,830,905号)が含まれる。

ある実施態様において、本明細書に提供される1つ以上の化合物は、INTRON(登録商標)A(インターフェロンα-2b)及びPEGASYS(登録商標)(ペグインターフェロンα-2a)；ROFERON(登録商標)A(組換えインターフェロンα-2a)、INFERGEN(登録商標)(インターフェロンアルファコン-1)、及びPEG‐INTRON(登録商標)(ペグ化インターフェロンα-2b)が含まれるが、これらに限定されるわけではない抗C型肝炎ウイルスインターフェロンとの組み合わせで、又は該インターフェロンと交互に投与される。一部の実施態様において、抗C型肝炎ウイルスインターフェロンは、INFERGEN(登録商標)、IL‐29(PEG‐インターフェロンλ)、R7025(Maxy‐α)、BELEROFON(登録商標)、経口用インターフェロンα、BLX‐883(LOCTERON(登録商標))、ωインターフェロン、MULTIFERON(登録商標)、クラゲインターフェロン、ALBUFERON(登録商標)、又はREBIF(登録商標)である。

ある実施態様において、本明細書に提供される1つ以上の化合物は、リバビリン、ビラミジン、NM 283(バロピシタビン)、PSI‐6130、R1626、HCV‐796、又はR7128 のような抗C型肝炎ウイルスポリメラーゼ阻害剤との組み合わせで、又は該ポリメラーゼ阻害剤と交互に投与される。

ある実施態様において、本明細書に提供される1つ以上の化合物は、リバビリンと、INTRON(登録商標)A(インターフェロンα-2b)、PEGASYS(登録商標)(ペグインターフェロンα-2a)、ROFERON(登録商標)A(組換えインターフェロンα-2a)、 INFERGEN(登録商標)(インターフェロンアルファコン-1)、及びPEG‐INTRON(登録商標)(ペグ化インターフェロンα-2b)のような抗C型肝炎ウイルスインターフェロンとの組み合わせで投与される。

ある実施態様において、本明細書に提供される1つ以上の化合物は、ITMN‐191、SCH 503034、VX950(テラプレビル)、又はMedivir HCVプロテアーゼ阻害剤のような抗C型肝炎ウイルスプロテアーゼ阻害剤との組み合わせで、又は該プロテアーゼ阻害剤と交互に投与される。

ある実施態様において、本明細書に提供される1つ以上の化合物は、TG4040、PEVIPRO(商標)、CGI-5005、HCV/MF59、GV1001、IC41、及びINNO0101(E1)を含むがこれらに限定されるわけではない抗C型肝炎ウイルスワクチンとの組み合わせで、又は該ワクチンと交互に投与される。

ある実施態様において、本明細書に提供される1つ以上の化合物は、AB68若しくはXTL‐6865(旧HepX‐C)のような抗C型肝炎ウイルスモノクローナル抗体；又は、シカビルのような抗C型肝炎ウイルスポリクローナル抗体との組み合わせで、又は該ポリクローナル抗体と交互に投与される。

ある実施態様において、本明細書に提供される1つ以上の化合物は、ZADAXIN(登録商標)(チマルファシン(thymalfasin))、NOV-205、又はオグルファニド(oglufanide)のような抗C型肝炎ウイルス免疫調節物質との組み合わせで、又は該免疫調節物質と交互に投与される。

ある実施態様において、本明細書に提供される1つ以上の化合物は、NEXAVAR(登録商標)、ドキソルビシン、PI-88、アマンタジン、JBK-122、VGX-410C、MX-3253(セルゴシビル)、SUVUS(登録商標)(BIVN-401又はビロスタット(virostat))、PF-03491390(旧IDN‐6556)、G126270、UT-231B、DEBIO-025、EMZ702、ACH-0137171、MitoQ、ANA975、AVI-4065、バビツキシマブ(bavituximab)(タルバシン(tarvacin))、ALINIA(登録商標)(ニトラゾキサニド(nitrazoxanide))又はPYN17との組み合わせで、又はこれらと交互に投与される。

ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン(コルチゾール)、プレドニソロン、プレドニゾン、メチルプレドニソロン、デキサメタゾン、及びトリアムシノロンを含む群を含むがこれらに限定されるわけではない当技術分野で公知の1つ以上のステロイド性薬物と組み合わせることができる。

ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、アミカシン、アモキシシリン、アンピシリン、アルスフェナミン、アジスロマイシン、アズトレオナム、アズロシリン、バシトラシン、カルベニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフジニル、セフジトリン(cefditorin)、セフェピム、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、クロラムフェニコール、シラスチン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、コリスチン、ダルホプリスチン、デメクロサイクリン、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エンロフロキサシン、エルテペネム、エタンブトール、フルクロキサシリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、ガチフロキサシン、ゲルダナマイシン、ゲンタマイシン、ハービマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、レボフロキサシン、リネゾリド、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、マフェニド、モキシフロキサシン、メロペネム、メトロニダゾール、メズロシリン、ミノサイクリン、ムピロシン、ナフシリン、ネオマイシン、ネチルミシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキシテトラサイクリン、ペニシリン、ピペラシリン、プラテンシマイシン、ポリミキシンB、プロントシル、ピラジナミド、キヌプリスチン、リファンピン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、スルファセトアミド、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、テイコプラニン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、チカルシリン、トブラマイシン、トリメトプリム、トロレアンドマイシン、トロバフロキサシン、及びバンコマイシンを含む群を含むがこれらに限定されるわけではない当技術分野で公知の1つ以上の抗菌薬と組み合わせることができる

ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、アモロルフィン、アンホテリシンB、アニデュラフンギン、ビフォナゾール、ブテナフィン、ブトコナゾール、カスポフンギン、シクロピロックス、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、フィリピン、フルコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ミコナゾール、ナフチフィン、ナタマイシン、ナイスタチン、オキシコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、リモシジン、セルタコナゾール、スルコナゾール、テルビナフィン、テルコナゾール、チオコナゾール、及びボリコナゾールを含む群を含むがこれらに限定されるわけではない当技術分野で公知の1つ以上の抗真菌薬と組み合わせることができる。

ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、アセノクマロール、アルガトロバン、ビバリルジン、レピルジン、フォンダパリヌックス、ヘパリン、フェニンジオン、ワルファリン、及びキシメラガトランを含む群を含むがこれらに限定されるわけではない当技術分野で公知の1つ以上の抗凝固薬と組み合わせることができる。

ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、アニストレプラーゼ、レテプラーゼ、t‐PA(アルテプラーゼアクチバーゼ)、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、及びウロキナーゼを含む群を含むがこれらに限定されるわけではない当技術分野で公知の1つ以上の血栓溶解薬と組み合わせることができる。

ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、アセクロフェナク、アセメタシン、アモキシプリン、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ブロムフェナク、カルプロフェン、セレコキシブ、サリチル酸コリンマグネシウム、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチル酸サリチル、スリンダク、スルフィンピラゾン、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、及びトルメチンを含むがこれらに限定されるわけではない当技術分野で公知の1つ以上の非ステロイド性抗炎症薬と組み合わせることができる。

ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、アブシキシマブ、シロスタゾール、クロピドグレル、ジピリダモール、チクロピジン、及びチロフィビン(tirofibin)を含むがこれらに限定されるわけではない当技術分野で公知の1つ以上の抗血小板薬と組み合わせることができる。

また、本明細書に提供される化合物は、ホスホラミドンのようなエンドセリン変換酵素(ECE)阻害剤；イフェトロバンのようなトロンボキサン受容体アンタゴニスト；カリウムチャネル開口薬；ヒルジンのようなトロンビン阻害剤；PDGF活性の調節薬のような増殖因子阻害剤；血小板活性化因子(PAF)アンタゴニスト；GPIIb/IIIa遮断薬(例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、及びチロフィバン)、P2Y(AC)アンタゴニスト(例えば、クロピドグレル、チクロピジン及びCS‐747)、及びアスピリンのような抗血小板薬；ワルファリンのような抗凝固薬；エノキサパリンのような低分子量へパリン；第VIIa因子阻害剤及び第Xa因子阻害剤；レニン阻害剤；中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤；オマパトリラト及びゲモパトリラトのようなバソペプチダーゼ阻害剤(二重NEP-ACE阻害剤)；プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、NK‐104(別名イタバスタチン、ニスバスタチン(nisvastatin)、又はニスバスタチン(nisbastatin))、及びZD-4522(ロスバスタチン、アタバスタチン、又はビサスタチンとしても公知である。)のようなHMG CoA還元酵素阻害剤；スクアレン合成酵素阻害剤；フィブラート；クエストランのような胆汁酸金属イオン封鎖剤；ナイアシン；ACAT阻害剤のような抗動脈硬化薬；MTP阻害剤；ベシル酸アムロジピンのようなカルシウムチャネル遮断薬；カリウムチャネル活性化因子；α-アドレナリン作用薬；カルベジロール及びメトプロロールのようなβ-アドレナリン作用薬；抗不整脈薬；クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸、チクリナフェン、クロルタリドン、フロセニド(furosenide)、ムゾリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド、及びスピロノラクトンのような利尿薬；組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)、組換えtPA、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、及びアニソイル化したプラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体(APSAC)のような血栓溶解薬；ビグアニド(例えば、メトホルミン)、グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース)、インスリン、メグリチニド(例えば、レパグリニド)、スルホニル尿素(例えば、グリメピリド、グリブリド、及びグリピジド)、チオゾリジンジオン(thiozolidinedione)(例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン)、及びPPAR-γアゴニストのような抗糖尿病薬；スピロノラクトン及びエプレレノンのようなミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト；成長ホルモン分泌促進因子；aP2阻害剤；PDE III阻害剤(例えば、シロスタゾール)及びPDE V阻害剤(例えば、シルデナフィル、タダラフィル、及びバルデナフィル)のようなホスホジエステラーゼ阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；抗炎症薬；メトトレキサート、FK506(タクロリムス)、ミコフェノール酸モフェチルのような抗増殖薬；化学療法薬；免疫抑制剤；抗癌剤及び細胞傷害性薬物(例えば、ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホナート、ニトロソ尿素、エチレンイミン、及びトリアゼンのようなアルキル化剤)；葉酸塩アンタゴニスト、プリン類似体、及びピリミジン類似体のような代謝拮抗薬；アントラサイクリン、ブレオマイシン、ミトマイシン、ダクチノマイシン、及びプリカマイシンのような抗生物質；L-アスパラギナーゼのような酵素；ファルネシル‐タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；グルココルチコイド(例えば、コルチゾン)、エストロゲン/抗エストロゲン薬、アンドロゲン/抗アンドロゲン薬、プロゲスチン、及び黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、及び酢酸オクトレオチドのようなホルモン剤；エクテイナスシジンのような微小管崩壊剤；パシタキセル(pacitaxel)、ドセタキセル、及びエポチロンA〜Fのような微小管安定化剤；ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、及びタキサンのような植物由来産物；及びトポイソメラーゼ阻害剤；プレニル‐タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；及びシクロスポリン；プレドニゾン及びデキサメタゾンのようなステロイド；アザチオプリン及びシクロホスファミドのような細胞傷害性薬物；テニダップのようなTNF-α阻害剤；エタネルセプト、ラパマイシン、及びレフルニミド(leflunimide)のような抗TNF抗体又は可溶性TNF受容体；並びにセレコキシブ及びロフェコキシブのようなシクロオキシゲナーゼ‐2(COX-2)阻害剤；並びにヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、金化合物、白金配位複合体、例えばシスプラチン、サトラプラチン、及びカルボプラチンのような種々の薬剤を含むがこれらに限定されるわけではない他のクラスの化合物との組み合わせで投与できる。

ある実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、本明細書に記載される第二の抗ウイルス薬を更に含む。一部の実施態様において、第二の抗ウイルス薬は、インターフェロン、リバビリン、インターロイキン、NS3プロテアーゼ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤、フェナントレンキノン、チアゾリジン、ベンズアニリド、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチド類似体、グリオトキシン、セルレニン、アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド、IRES依存性翻訳阻害剤、及びリボザイムからなる群から選択される。別の実施態様において、第二の抗ウイルス薬はインターフェロンである。更に別の実施態様において、tインターフェロンは、ペグ化インターフェロンα2a、インターフェロンアルファコン-1、天然インターフェロン、ALBUFERON(登録商標)、インターフェロンβ‐1a、ωインターフェロン、インターフェロンα、インターフェロンγ、インターフェロンτ、インターフェロンδ、及びインターフェロンγ‐1bからなる群から選択される。

また、本明細書に提供される化合物は、当業者に周知の包装材料を使用して製品として提供することができる。例えば、米国特許第5,323,907号；第5,052,558号；及び第5,033,252号を参照されたい。医薬包装材料の例には、ブリスターパック、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、袋、バイアル、容器、シリンジ、並びに投与及び治療に関する選択された製剤及び企図された様式に適したいずれかの包装材料が含まれるが、これらに限定されるわけではない。

また、医療従事者によって使用される場合、対象への適切な量の活性成分の投与を簡素化することができるキットが本明細書に提供される。ある実施態様において、本明細書に提供されるキットには、容器と、本明細書に提供される化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む該化合物の1つの剤形とが含まれる。

ある実施態様において、キットには、本明細書に記載される1つ以上の他の治療薬を含む容器において、本明細書に提供される化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む該化合物の1つの剤形を含む容器が含まれる。

本明細書に提供されるキットは更に、活性成分を投与するのに使用される装置を含むことができる。このような装置の例には、シリンジ、無針注射器、ドリップバッグ、パッチ、及び吸入器が含まれるが、これらに限定されるわけではない。また、本明細書に提供されるキットは、活性成分の投与のためのコンドームを含むことができる。

本明細書に提供されるキットは更に、1つ以上の活性成分を投与するのに使用することができる医薬として許容し得る媒体を含むことができる。例えば、活性成分が、非経口投与のために再構成されなければならない固体形状において提供される場合、キットは、活性成分が溶解して非経口投与に適した無粒子滅菌溶液を形成することができる適切な媒体の密封した容器を含むことができる。医薬として許容し得る媒体の例には、下記が含まれるがこれらに限定されるわけではない：注射用水(米国薬局方)、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸リンゲル注射液を含むがこれらに限定されるわけではない水性媒体；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールを含むがこれらに限定されるわけではない水混和性媒体；並びに、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルを含むがこれらに限定されるわけではない非水性媒体。

本開示は、下記の制限のない実施例によって更に理解されるであろう。

(実施例)
本明細書で使用されるように、特定の略記が具体的に定義されているかどうかにかかわらず、これらの方法、スキーム及び実施例において使用される記号及び慣例は、現代の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical Society又はJournal of Biological Chemistryにおいて使用されるものと一致している。具体的には、制限するものではないが、下記の略記が、実施例において及び明細書を通じて使用され得る：g(グラム)；mg(ミリグラム)；mL(ミリリットル)；μL(マイクロリットル)；mM(ミリモラー)；μM(マイクロモラー)；Hz(ヘルツ)；MHz(メガヘルツ)；mmol(ミリモル)；hr(時)；min(分)；TLC(薄層クロマトグラフィー)；HPLC(高速液体クロマトグラフィー)；SCX(強陽イオン交換体)；MS(質量分析)；ESI(エレクトロスプレーイオン化)；R_t(保持時間)；SiO₂(シリカ)；THF(テトラヒドロフラン)；CD₃OD(重水素化メタノール)；CDCl₃(重水素化クロロホルム)；DCE(ジクロロエタン)；DCM(ジクロロメタン)；DMF(ジメチルホルムアミド)；DMSO(ジメチルスルホキシド)；EtOAc(酢酸エチル)；CHCl₃(クロロホルム)；DMF(N,N-ジメチルホルムアミド)；DMA(N,N-ジメチルアセトアミド)；MeOH(メタノール)；EtOH(エタノール)；HCl(塩酸)；LiOH(水酸化リチウム)；NaOH(水酸化ナトリウム)；KOH(水酸化カリウム)；Cs₂CO₃(炭酸セシウム)；DIPEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン)；TEA(トリエチルアミン)；DBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン)；CDI(カルボニルジイミダゾール)；TBTU(テトラフルオロホウ酸O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N，N，N'，N'-テトラメチルウロニウム)；Ac(アセチル)；Me(メチル)；Et(エチル)；tBu(tert-ブチル)；Boc(tert-ブトキシルカルボニ(butoxylcarbony))；Bn(ベンジル)；及び、Ts(トシレート)。

下記の実施例の全てについて、当業者に公知の標準的な後処理法及び精製法が利用できる。別段の指示がない限り、全ての温度は℃(摂氏度)で表される。別段の記載がない限り、全ての反応は室温で実施した。スキーム19〜24において説明される合成方法論は、具体的な実施例の使用を通じて適用可能な化学を具現化するために企図されており、本開示の範囲を示すものではない。

(中間体I.1)
((2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホン酸ジエチルエステル)

マイクロウェーブチューブ内で、4-ヨード-m-キシレン(4.31mmol)、亜リン酸トリエチル(6.03mmol)及び酢酸パラジウム(0.43mmol)を、アセトニトリル(10ml)中で一緒に混合した。この容器を密封し、マイクロウェーブ内に配置し、160℃で45分間反応させた。室温まで冷却した後、アセトニトリルを除去した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル中酢酸エチル(0〜30％)の段階勾配)により精製し、中間体I.1を油状物として得た(84％)。中間体1.1は、下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体I.2)
((2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホン酸エチルエステル)

中間体I.1(3.59mmol)を、エタノール(7.2ml)と2M水酸化ナトリウム水溶液(7.2ml)の混合液中に溶解した。この溶液を、室温で3日間攪拌した。反応混合物を、メチルtert-ブチルエーテルにより希釈し、かつ水で洗浄した。水相を、2N HCl水溶液によりpH1まで酸性とした。酢酸エチルによる抽出後、有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空において濃縮し、更に精製することなく次工程で使用するのに十分な程純粋な無色の油状物を生じた(33％)。中間体I.2は、下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体I.3)
(2-チオフェンカルボキシリックメチルエステル, 3-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートエチルエステル]-5-(4-フルオロフェニル))

無水ジクロロメタン(2ml)中の中間体I.2 (0.467mmol)及び数滴の無水ジメチルホルムアミドの攪拌溶液に、0℃、窒素下で、塩化チオニル(1.634mmol)を滴加した。得られる溶液を、窒素下室温で2.5時間攪拌した。その後無水トルエンを添加し、溶媒を除去した。粗混合物を、無水ピリジン(1ml)中に溶かし、無水テトラヒドロフラン(1ml)中のメチル3-アミノ-5-(4-フルオロフェニル)チオフェン-2-カルボキシラート(0.389mmol)及び水素化ナトリウム60％(鉱油中の分散液、1.556mmol)の懸濁液に滴加した。この混合液を、室温で24時間攪拌した。反応を水でクエンチし、この溶液を、2N HCl水溶液によりpH7まで中和した。酢酸エチルによる抽出後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ蒸発乾固した。残渣を、クロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル中酢酸エチル(0〜20％)の段階勾配)により精製し、中間体I.3(25％)を生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例I.1)
(2-チオフェンカルボン酸, 3-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートエチルエステル]-5-(4-フルオロフェニル)(化合物22))

中間体I.3(0.037mmol)を、メタノール(0.57ml)と1M水酸化ナトリウム水溶液(0.57ml)の混合液中に溶解した。この溶液を室温で5日間攪拌した。その後水を添加し、この溶液を2N HCl水溶液の添加によりpH3まで酸性とした。酢酸エチルによる抽出後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液：塩化メチレン中のメタノール(0〜2％)の段階勾配)により精製し、下記の分光分析データにより特徴付けられる実施例I.1を無色の油状物として供した(79％)：

(中間体I.4)
((2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホン酸ジメチルエステル)

マイクロウェーブチューブ内で、4-ヨード-m-キシレン(8.62mmol)、亜リン酸トリメチル(12.07mmol)及び酢酸パラジウム(0.86mmol)を、アセトニトリル(12ml)中で一緒に混合した。この容器を密封し、マイクロウェーブ内に配置し、160℃で45分間反応させた。室温まで冷却した後、アセトニトリルを除去した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、中間体I.4を油状物として生じた(95％)。中間体1.4は、下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体I.5)
((2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホン酸メチルエステル)

中間体I.4(9.34mmol)を、メタノール(19ml)と2M水酸化ナトリウム水溶液(19ml)の混合液中に溶解した。この溶液を、室温で2日間攪拌した。反応混合物を、メチルtert-ブチルエーテルにより希釈し、かつ水で洗浄した。水相を、2N HCl水溶液によりpH1まで酸性とした。酢酸エチルによる抽出後、有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空において濃縮し、更に精製することなく次工程で使用するのに十分な程純粋な黄色油状物として中間体I.5を生じた(98％)。中間体I.5は、下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体I.6)
(2-チオフェンカルボキシリックメチルエステル, 3-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-5-(4-フルオロフェニル))

無水ジクロロメタン(5ml)中の中間体I.5(4.0mmol)及び数滴のジメチルホルムアミドの攪拌溶液に、塩化チオニル(11.12mmol)を滴加した。得られる溶液を、窒素下室温で2.5時間攪拌した。その後無水トルエンを添加し、溶媒を除去した。粗混合物を、無水ピリジン(5ml)中に溶かし、無水テトラヒドロフラン(5ml)中のメチル3-アミノ-5-(4-フルオロフェニル)チオフェン-2-カルボキシラート(2.66mmol)及び水素化ナトリウム60％(鉱油中の分散液、10.64mmol)の懸濁液に滴加した。この混合液を、室温で2日間攪拌した。反応を水でクエンチし、この溶液を、2N HCl水溶液によりpH7まで中和した。酢酸エチルによる抽出後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ蒸発乾固した。残渣を、クロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル中の酢酸エチル(0〜30％)の段階勾配)により精製し、中間体I.6(31％)を生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例I.2)
(2-チオフェンカルボン酸, 3-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-5-(4-フルオロフェニル)(化合物 21))

実施例I.2を、中間体I.6から、実施例I.1について説明されたように合成した。実施例I.2は、油状物として得られ(77％)、かつ下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体I.7)
(フェニル-ホスホン酸ジメチルエステル)

中間体I.7を、4-ヨードベンジルから、中間体I.4について説明されたように合成した。中間体I.7は、無色の油状物として得られ、かつ下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体I.8)
(フェニルホスホン酸メチルエステル)

中間体I.8を、中間体I.7から、中間体I.2について説明されたように合成した。中間体I.8は、無色の油状物として得られ(50％)、かつ下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体I.9)
(2-チオフェンカルボキシリックメチルエステル, 3-N-(フェニル-ホスホンアミデートメチルエステル)-5-フェニル)

中間体I.9を、中間体I.8から、中間体I.3について説明されたように合成した。中間体I.9は、油状物として得られ(20％)、かつ下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例I.3)
(2-チオフェンカルボン酸, 3-N-(フェニル-ホスホンアミデートメチルエステル)-5-フェニル(化合物25))

実施例I.3を、中間体I.9から、実施例I.2について説明されたように合成した。所望の化合物は、凍結乾燥後、淡緑色固形物として得られ(23％)、かつ下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体I.10)
((2,4-ジクロロ-フェニル)-ホスホン酸ジエチルエステル)

中間体I.10を、1,3-ジクロロ-4-ヨードベンゼンから出発し、中間体I.1について説明されたように調製した。中間体I.10(77％)は、下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体I.11)
((2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホン酸エチルエステル)

中間体I.11を、中間体I.10から出発し、中間体I.2について説明されたように調製した。中間体I.11(63％)は、下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体I.12)
(2-チオフェンカルボキシリックメチルエステル, 3-N-[(2,4-ジクロロ-フェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-5-(4-フルオロフェニル))

中間体I.12を、中間体I.11から出発し、中間体I.3について説明されたように調製した。中間体I.12(23％)は、下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例I.4)
(2-チオフェンカルボン酸, 3-N-[(2,4-ジクロロ-フェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-5-(4-フルオロフェニル)(化合物23))

実施例I.4を、中間体I.12から、実施例I.1について説明されたように合成した。実施例I.4は、油状物として得られ(77％)、かつ下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体I.13)
(メチル 3-N-[(2,4-ジクロロ-フェニル)-ホスホンアミデートエチルエステル]-5-(4-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルフェニル)-2-チオフェンカルボキシラート)

中間体I.13を、中間体I.11及び中間体VII.2から出発し、中間体I.3について説明されたように調製した。中間体I.13(34％)は、下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例I.5)
(3-N-[(2,4-ジクロロ-フェニル)-ホスホンアミデートエチルエステル]-5-(4-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルフェニル)-2-チオフェンカルボン酸(化合物11))

中間体I.13(0.036mmol)を、tert-ブタノール(2ml)中に溶解し、カリウムtert-ブトキシド(0.18mmol)を添加し、この反応混合物を、37℃で18時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、2N HClで洗浄した。水相を酢酸エチルにより抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ蒸発乾固した。残渣を、半分取HPLC(溶離液：水中の30〜70％のアセトニトリルの段階勾配)により精製した。凍結乾燥後、予想された化合物が、黄色固形物として得られ(25％)、かつ下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体I.14)
(メチル 3-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートエチルエステル]-5-(4-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルフェニル)-2-チオフェンカルボキシラート)

中間体I.14を、中間体I.5及び中間体VII.2から出発し、中間体I.6について説明されたように調製した。中間体I.14は、黄色固形物として得られ(3％)、かつ下記により特徴付けられた：MS(ESI, EI⁺) m/z=533 (MH⁺)。

(実施例I.6)
(3-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートエチルエステル]-5-(4-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルフェニル)-2-チオフェンカルボン酸(化合物26))

実施例I.6を、中間体I.14から出発し、実施例I.5について説明されたように調製した。実施例I.6は、黄色固形物として得られ(収率7％)、かつ下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体I.15)
(メチル 3-N-[(2,4-ジクロロ-フェニル)-ホスホンアミデートエチルエステル]-5-(4-フェニル-エチニル-1,3-チアゾール)-2-チオフェンカルボキシラート)

中間体I.15を、中間体VII.4から出発し、中間体I.13について説明されたように調製した。中間体I.15は、収率26％で得られ、かつ下記のように特徴付けられた：MS (ESI, EI⁺) m/z=575/577 (MH⁺)。

(実施例I.7)
(3-N-[(2,4-ジクロロ-フェニル)-ホスホンアミデートエチルエステル]-5-(4-フェニル-エチニル-1,3-チアゾール)-2-チオフェンカルボン酸(化合物24))

中間体I.15(0.078mmol)を、ジエチルエーテル(1.5ml)中に溶解し、カリウムtert-ブトキシド(0.39mmol)を添加し、この反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2N HClで洗浄した。水相を酢酸エチルにより抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、半分取HPLC(溶離液：水中の30〜95％アセトニトリルの段階勾配)により精製した。凍結乾燥後、実施例I.7が黄色固形物として得られ(43％)、下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体I.16)
(2-チオフェンカルボキシリックメチルエステル, 3-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-5-フェニル)

中間体I.16を、中間体I.5から、中間体I.3について説明されたように合成した。中間体I.16が、黄色油状物として得られ(10％)、かつ下記のように特徴付けられた：MS (ESI, EI⁺) m/z=415.96 (MH⁺)。

(実施例I.8)
(2-チオフェンカルボン酸, 3-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-5-フェニル(化合物27))

無水THF中の中間体I.16(0.14mmol)に、トリメチルシラノール酸ナトリウム(TMSONa)を、窒素大気下で添加した。この溶液を、50℃で26時間攪拌し、次に室温まで冷却し、1Mクエン酸溶液によりクエンチした。有機層を、酢酸エチルにより抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ真空下で濃縮した。残渣を半分取HPLC(溶離液：水中の30〜95％アセトニトリルの段階勾配)により精製し、実施例I.8の4mgが淡黄色ゴム状物として得られ(7％)、かつ下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体I.17)
(2-チオフェンカルボキシリックメチルエステル, 5-ヨード-3-N-[(2,4-ジクロロフェニル)-ホスホンアミデートエチルエステル])

中間体I.17を、中間体I.11及びメチル 3-アミノ-5-ヨード-2-チオフェンカルボキシラートから(WO 2008/043791 A2の一般手法に従い)、中間体I.3について説明されたように合成した。中間体I.17が、淡黄色固形物として得られ(30％)、かつ下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体I.18)
(2-チオフェンカルボキシリックメチルエステル, 3-N-[(2,4-ジクロロフェニル)-ホスホンアミデートエチルエステル]-5-フェニル)

DMF/H₂O混合液(2ml/0.35ml)中の中間体I.17(0.23mmol)へ、ベンゼンボロン酸(0.26mmol)、炭酸ナトリウム(0.68mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.011mmol)を連続して添加した。得られた混合物を、密封したチューブ内で、80℃で5時間攪拌し、室温まで冷やし、酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移した。1M水性HClを添加し、有機層を2回抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル中の酢酸エチル(0〜30％)の段階勾配)により精製し、中間体I.18を生じた(70％)。中間体I.18は、下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例I.9)
(2-チオフェンカルボン酸, 3-N-[(2,4-ジクロロフェニル)-ホスホンアミデートエチルエステル]-5-フェニル(化合物28))

実施例I.9を、中間体I.18から、実施例I.1について説明されたように合成した。実施例I.9は、ベージュ色粉末として得られ(51％)、かつ下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体I.19)
(2-チオフェンカルボキシリックメチルエステル, 3-N-[(2,4-ジクロロフェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-5-(4-シアノフェニル))

中間体I.19を、中間体I.17から、中間体I.18について説明されたように4-シアノフェニルボロン酸を用い合成した。中間体I.19は、白色粉末として得られ(42％)、かつ下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例I.10)
(2-チオフェンカルボン酸, 3-N-[(2,4-ジクロロフェニル)-ホスホンアミデートエチルエステル]-5-(4-シアノフェニル)(化合物29))

tert-ブタノール(2ml)中の中間体I.19(0.10mmol)へ、tert-ブトキシド(0.5mmol)を添加した。この溶液を、45℃で5時間攪拌し、次に室温まで冷やし、酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移した。1M水性HClを添加し、有機層を2回抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液：塩化メチレン中のメタノール(0〜20％)の段階勾配)により精製し、ベージュ色の残渣を得、これをエタノールから沈殿し、純粋な実施例I.10(31％)を帯黄白色粉末として生じた。実施例I.10は、下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例I.11)
(2-チオフェンカルボン酸, 3-N-[(2,4-ジクロロフェニル)-ホスホンアミデートエチルエステル]-5-(4-クロロフェニル)(化合物30))

中間体I.17を、中間体I.18の調製について説明されたように、4-クロロフェニルボロン酸と縮合した。通常の後処理及びフラッシュクロマトグラフィーによるシリカゲル上の精製後に、予想される5-(4-クロロフェニル)チオフェン誘導体は、実施例I.10に説明されたものと同じ条件下、tert-ブタノール中のtert-ブトキシドで処理するのに十分な程純粋であった。実施例I.11は、白色粉末として得られ(中間体I.17から32％)、かつ下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例I.12)
(2-チオフェンカルボン酸, 3-N-[(2,4-ジクロロフェニル)-ホスホンアミデートエチルエステル]-5-(3,4-ジクロロフェニル)(化合物31))

中間体I.17を、中間体I.18の調製について説明されたように、3,4-ジクロロフェニルボロン酸と縮合した。通常の後処理及びフラッシュクロマトグラフィーによるシリカゲル上の精製後に、予想される5-(3,4-ジクロロフェニル)チオフェン誘導体は、実施例I.10に説明されたものと同じ条件下、tert-ブタノール中のtert-ブトキシドで処理するのに十分な程純粋であった。実施例I.12は、白色粉末として得られ(中間体I.17から30％)、かつ下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例I.13)
(2-チオフェンカルボン酸, 3-N-[(2,4-ジクロロフェニル)-ホスホンアミデートエチルエステル]-5-(4-ベンジルオキシフェニル))

中間体I.17を、中間体I.18の調製について説明されたように、4-ベンジルオキシベンゼンボロン酸と縮合した。通常の後処理及びフラッシュクロマトグラフィーによるシリカゲル上の精製後に、予想される5-(4-ベンジルオキシフェニル)チオフェン誘導体は、実施例I.10に説明されたものと同じ条件下、tert-ブタノール中のtert-ブトキシドで処理するのに十分な程純粋であった。実施例I.13は、白色粉末として得られ(中間体I.17から32％)、かつ下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例I.14)
(2-チオフェンカルボン酸, 3-N-[(2,4-ジクロロフェニル)-ホスホンアミデートエチルエステル]-5-[4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル]-フェニル))

中間体I.17を、中間体I.18の調製について説明されたように、ベンゾ[b]チオフェン-2-ボロン酸と縮合した。通常の後処理及びフラッシュクロマトグラフィーによるシリカゲル上の精製後に、予想される5-([4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル]-フェニル)チオフェン誘導体は、実施例I.10に説明されたものと同じ条件下、tert-ブタノール中のtert-ブトキシドで処理するのに十分な程純粋であった。実施例I.14は、淡黄色粉末として得られ(中間体I.17から47％)、かつ下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体I.20)
((2-フルオロ-4-クロロ-フェニル)-ホスホン酸ジエチルエステル)

中間体I.20は、4-クロロ-2-フルオロ-ヨードベンゼンから出発し、中間体I.1について説明されたように調製した。中間体I.20は、下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体I.21)
((2-フルオロ-4-クロロ-フェニル)-ホスホン酸エチルエステル)

中間体I.21は、中間体I.20から出発し、中間体I.2について説明されたように調製した。

(中間体I.22)
(2-チオフェンカルボキシリックメチルエステル, 3-N-[(2-フルオロ-4-クロロフェニル)-ホスホンアミデートエチルエステル]-5-[4-(フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルフェニル)])

中間体I.22は、中間体I.21及び中間体VII.6から出発し、中間体I.3について説明されたように調製した。中間体I.22は、下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例I.15)
(2-チオフェンカルボン酸, 3-N-[(2-フルオロ-4-クロロフェニル)-ホスホンアミデートエチルエステル]-5-[4-(フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルフェニル)])

実施例I.15は、中間体I.22から出発し、実施例I.10について説明された条件に従い調製した。実施例I.15は、下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体II.1)
(2-チオフェンカルボキシリックメチルエステル, 3-N-メチル-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-5-(4-フルオロフェニル))

無水ジメチルホルムアミド(1.5ml)中の中間体I.6(0.115mmol)の溶液へ、窒素下、水素化ナトリウム(油中の60％分散体、0.173mmol)を添加した。この反応混合物を、室温で5分間攪拌し、かつ2-ブロモプロパンを添加した。この溶液を、60℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。水による抽出後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗混合物を、シリカゲルを通して濾過し(溶離液：石油エーテル中の酢酸エチル(0〜70％)の段階勾配)、中間体II.1を生じ、これは更に精製することなく次工程に使用した。

(実施例II.1)
(2-チオフェンカルボン酸, 3-N-メチル-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-5-(4-フルオロフェニル)(化合物32))

実施例II.1を、中間体II.1から、実施例I.2について説明されたように合成した。実施例II.1は、凍結乾燥後、淡緑色固形物(前記二工程について5％)として得られ、かつ下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体II.2)
(2-チオフェンカルボキシリックメチルエステル, 3-N-イソプロピル-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートエチルエステル]-5-(4-フルオロフェニル))

無水ジメチルホルムアミド(2.2ml)中の中間体I.3(0.223mmol)の溶液に、窒素下で、炭酸カリウム(1.15mmol)、引き続き2-ヨードプロパン(0.892mmol)を添加した。この反応混合物を、60℃で一日、及び80℃で更に3日間攪拌した。酢酸エチルの添加により、反応を停止し、1M NaOH水溶液により中和した。抽出後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ蒸発乾固した。粗混合物を、シリカゲル上で精製し(溶離液：石油エーテル中の酢酸エチル(0〜30％)の段階勾配)、中間体II.2を生じ(34％)、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例II.2)
(2-チオフェンカルボン酸, 3-N-イソプロピル-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートエチルエステル]-5-(4-フルオロフェニル)(化合物33))

実施例II.2を、中間体II.2から、実施例I.1について説明されたように合成した。所望の化合物は、凍結乾燥後、白色固形物(44％)として得られ、かつ下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体III.1)
(2-チオフェンカルボキシリックメチルエステル, 3-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデート]-5-(4-フルオロフェニル))

無水1,2-ジクロロエタン(5.0ml)中の中間体I.3(0.112mmol)の溶液へ、窒素下で、トリエチルアミン(0.672mmol)、引き続きトリメチルシリルブロミド(0.559mmol)を添加した。この反応混合物を、室温で一晩攪拌した。その後メタノールを添加し、溶媒を蒸発乾固した。粗混合物を、C18逆相クロマトグラフィー(溶離液：水中のアセトニトリル(0〜50％)の段階勾配)において精製し、中間体III.1(85％)をトリエチルアンモニウム塩として生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例III.1)
(2-チオフェンカルボン酸, 3-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデート]-5-(4-フルオロフェニル))

中間体III.1(0.088mmol)を、メタノール(1.3ml)と1M水酸化ナトリウム水溶液(1.3ml)の混合液中に溶解した。この溶液を、室温で4日間攪拌した。反応混合物を凍結乾燥し、かつC18逆相クロマトグラフィー上で精製した。実施例III.1をそのナトリウム塩として水で溶出し、かつ凍結乾燥し、黄色固形物(48％)を生じ、これは凍結乾燥され、かつ下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体IV.1)
(メチル3-(ブロモメチル)チオフェン-2-カルボキシラート)

四塩化炭素中のメチル3-メチルチオフェン-2-カルボキシラート(13.2mmol)、N-ブロモスクシンイミド(13.2mmol)及び触媒量のアゾビス-イソブチロニトリルの混合物を、窒素下で還流加熱した。この反応混合物を、500WのUVランプで1.5時間照射し、室温まで冷却し、次にオートカップ(autocup)0.45μm下で濾過し、引き続き濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(溶離液：石油エーテル中の3〜5％ジエチルエーテルの段階勾配)、中間体IV.1の2.13g(69％)を生じ、これは以下のように特徴付けられた：

(中間体IV.2)
(メチル 3-メチレン[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスフィン酸エチルエステル]チオフェン-2-カルボキシラート)

室温、窒素下で、THF中の2,4-ジメチルフェニルマグネシウムブロミド(11.5mmol)の0.5M溶液を、THF(30ml)中のクロロ亜リン酸ジエチル(13.8mmol)の溶液に添加した。次に反応混合物を、1時間45分還流加熱し、その後中間体IV.1(13.8mmol)を少しずつ添加し、反応混合物を1.5時間還流した。その後反応混合物を室温まで冷却し、水によりクエンチし(pH5)、酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン中の0〜5％メタノールの段階勾配)により精製し、中間体IV.2の3.15g(73％)を生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体IV.3)
(メチル 3-メチレン[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスフィン酸エチルエステル]-5-(4-フルオロフェニル)チオフェン-2-カルボキシラート)

室温で、中間体IV.2(0.87mmol)を、ジメチルアセトアミド中の4-フルオロヨードベンゼン(0.44mmol)の溶液に添加した。酢酸カリウム(0.87mmol)及び酢酸パラジウム(0.1mmol)を添加し、この反応容器を密封し、140℃で6時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、分取HPLC(溶離液：水中のアセトニトリル(30〜95％)の段階勾配)により精製し、中間体IV.3の16mg(8％)を生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例IV.1)
(3-メチレン[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスフィン酸エチルエステル]-5-(4-フルオロフェニル)チオフェン-2-カルボン酸)

中間体IV.3(0.036mmol)を、メタノール(0.50ml)と2M水酸化ナトリウム水溶液(0.50ml)の混合液中に溶解した。この溶液を、室温で4時間攪拌した。その後水を添加し、この溶液を、2N HCl水溶液を添加することにより、pH1まで酸性とした。ジクロロメタンによる抽出後、有機相を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液：塩化メチレン中のメタノール(0〜10％)の段階勾配)により精製し、次にジエチルエーテル中で摩砕し、実施例IV.1の5mgをベージュ色粉末として得(32％)、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体V.1)
(メチル 3-メチル-5-フェニル-チオフェン-2-カルボキシラート)

室温で、ジメチルアセトアミド(20ml)中の4-ヨードベンゼン(9.6mmol)及びメチル 3-メチルチオフェン-2-カルボキシラート(19.2mmol)の溶液を、15分間窒素により脱気した。酢酸カリウム(0.87mmol)及び酢酸パラジウム(0.02mmol)を添加し、反応容器を密封し、150℃で1時間加熱した。その後反応混合物を、室温まで冷却し、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル中の3％ジエチルエーテルの勾配)により精製し、中間体V.1の100mg(22％)を黄色固形物として生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体V.2)
(メチル 3-(ブロモメチル)-5-フェニル-チオフェン-2-カルボキシラート)

四塩化炭素中の中間体V.1(2.07mmol)、N-ブロモスクシンイミド(2.07mmol)及び触媒量のアゾビスイソブチロニトリルの混合物を、窒素下で還流加熱した。反応混合物を、500WのUVランプで1時間照射し、室温まで冷却し、その後オートカップ0.45μm下で濾過し、引き続き濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル中の0〜5％ジエチルエーテルの段階勾配)により精製し、中間体V.2の616mg(80％)を黄色固形物として生じ、これは下記により特徴付けられた：

(中間体V.3)
(メチル 3-メチレン[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスフィン酸エチルエステル]-5-フェニル-チオフェン-2-カルボキシラート)

室温、窒素下で、THF中の2,4-ジメチルフェニルマグネシウムブロミド(0.71mmol)の0.5M溶液を、THF(3ml)中のクロロ亜リン酸ジエチル(0.85mmol)の溶液に添加した。次に反応混合物を、2時間還流加熱し、その後中間体V.2(0.85mmol)を少しずつ添加し、反応混合物を2時間還流した。その後反応混合物を室温まで冷却し、水によりクエンチし(pH1)、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(pH7〜8)でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ蒸発乾固し、一部H-ホスフィン酸塩を含有する粗物質を得た。この残渣を、アセトニトリルに溶解し、N,O-(ビストリメチルシリル)アセトアミド(0.36mmol)を添加した。反応混合物を2時間還流した。その後反応混合物を室温まで冷却し、水によりクエンチし、アセトニトリルを蒸発させ、かつ水相をジクロロメタンにより抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン中の0〜5％メタノールの段階勾配)及び半分取HPLC(溶離液：水中の30〜95％アセトニトリルの段階勾配)により精製し、中間体V.3の70mg(23％)を黄色シロップとして生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例V.1)
(3-メチレン[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスフィン酸エチルエステル]-5-フェニル-チオフェン-2-カルボン酸)

中間体V.3(0.054mmol)を、メタノール(1ml)と2M水酸化ナトリウム水溶液(1ml)の混合液に溶解した。この溶液を、室温で4時間攪拌した。次に水を添加し、この溶液を、2N HCl水溶液の添加により、pH1まで酸性とした。ジクロロメタンによる抽出後、有機相を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、半分取HPLC(溶離液：水中の30〜95％アセトニトリルの段階勾配)により精製し、実施例V.1の20mg(44％)を淡黄色固形物として生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体VI.1)
(メチル 3-メチレン[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスフィン酸]-5-フェニル-チオフェン-2-カルボキシラート)

室温、窒素下で、ジクロロメタン(2ml)中の中間体V.3(0.11mmol)の溶液に、トリメチルシリルブロミド(0.55mmol)を滴加した。この反応混合物を、室温で2時間攪拌し、メタノールによりクエンチし、蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液：酢酸数滴を含有するジクロロメタン中の0〜5％メタノールの段階勾配)により精製し、中間体VI.1 59mgを得、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体VI.2)
(3-メチレン[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスフィン酸メチルエステル]-5-フェニル-チオフェン-2-カルボン酸)

室温、窒素下で、ジクロロメタン(2ml)中の中間体VI.1(0.11mmol)の溶液へ、触媒量のジメチルホルムアミド及び塩化オキサリル(0.33mmol)を添加した。この反応混合物を、室温で2時間攪拌し、次にメタノール(0.5ml)を添加し、1時間攪拌を連続した。得られた混合物を蒸発乾固し、粗中間体VI.2の56mgを生じ、これは下記により特徴付けられた：MS (ESI, EI⁺) m/z=415 (MH⁺)。

(実施例VI.1)
(3-メチレン[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスフィン酸メチルエステル]-5-フェニル-チオフェン-2-カルボン酸)

中間体VI.2(0.11mmol)を、メタノール(0.5ml)及び2M水酸化ナトリウム水溶液(0.5ml)の混合液中に溶解した。この溶液を室温で4時間攪拌した。次に水を添加し、2N HCl水溶液の添加により、溶液をpH3まで酸性とした。酢酸エチルによる抽出後、有機相を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、半分取HPLC(溶離液：水中の30〜95％アセトニトリルの段階勾配)により精製し、実施例VI.1の21mg(3工程について48％)を白色固形物として生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体VII.1)
(メチル 3-(ビス[ターブトキシカルボニル]アミノ)-5-(4-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル-フェニル)-2-チオフェンカルボキシラート)

メチル 3-(ビス[ターブトキシカルボニル]アミノ)-5-ヨード-2-チオフェンカルボキシラート(1mmol)及び2-[4-(4-4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピラゾロ[1,5a]ピリミジン(1.4mmol)を、ジメチルホルムアミド(32ml)中に溶解した。水(2.5ml)中の炭酸ナトリウム(4mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.1mmol)を添加した。この反応混合物を、100℃で3時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、蒸発させた。残渣を、水とジクロロメタンの間で分配した。水相を、ジクロロメタンにより抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ蒸発乾固した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル中の5〜50％酢酸エチルの段階勾配)により精製し、中間体VII.1の100mg(18％)を淡黄色固形物として生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体VII.2)
(メチル 3-アミノ-5-(4-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル-フェニル)-2-チオフェンカルボキシラート)

中間体VII.1(0.18mmol)を、ジクロロメタン(1ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.2ml)を添加した。反応混合物を、室温で3時間攪拌し、その後蒸発乾固した。残渣を、水とジクロロメタンの間で分配した。水相を、ジクロロメタンにより抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、中間体VII.2の60mgを黄色固形物として生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体VII.3)
(メチル 3-(ビス[ターブトキシカルボニル]アミノ)-5-(4-フェニル-エチニル-1,3-チアゾール)-2-チオフェンカルボキシラート)

メチル 3-(ビス[ターブトキシカルボニル]アミノ)-5-ヨード-2-チオフェンカルボキシラート(1.19mmol)及び2-[4-(4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチニル)1,3-チアゾール(0.91mmol)を、ジメチルホルムアミド(24ml)に溶解した。炭酸ナトリウム(4mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.1mmol)を添加した。この反応混合物を、MPS密封したチューブ内で、100℃で3.5時間加熱した。次に反応混合物を、室温まで冷却し、濾過した。濾液を、水とジクロロメタンの間で分配した。水相を、ジクロロメタンにより抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル中の5〜50％酢酸エチルの段階勾配)により精製し、中間体VII.3の369mg(7.5％)を茶色固形物として生じ、これは以下により特徴付けられる：

(中間体VII.4)
(メチル 3-アミノ-5-(4-フェニル-エチニル-1,3-チアゾール)-2-チオフェンカルボキシラート)

中間体VII.4を、中間体VII.3から出発し、中間体VII.2について説明されたように調製した。中間体VII.4は、茶色固形物として得られ、かつ下記により特徴付けられる：MS (ESI, EI⁺) m/z=341 (MH⁺)。

(中間体VII.5)
(メチル 3-(ビス[ターブトキシカルボニル]アミノ)-5-(4-フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルフェニル)-2-チオフェンカルボキシラート)

中間体VII.5を、メチル 3-(ビス[ター-ブトキシカルボニル]アミノ)-5-ヨード-2-チオフェンカルボキシラート及び2-[4(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]フロ[3,2-b]ピリジン(WO 2008/017688の一般的手法に従う)から出発し、中間体VII.1について説明されたように調製した。中間体VII.5は、精製することなく次工程に使用した。

(中間体VII.6)
(メチル 3-アミノ-5-(4-フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルフェニル)-2-チオフェンカルボキシラート)

中間体VII.6を、中間体VII.5から出発し、中間体VII.2について説明されたように調製した。中間体VII.6は、茶色固形物として得られ、かつ下記により特徴付けられた：MS (ESI, EI⁺) m/z=351 (MH⁺)。

(中間体I.25)
(5-チアゾールカルボキシリックメチルエステル, 4-クロロ-2-[フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン])

100mlの丸底フラスコ内に、ジメチルホルムアミド(30ml)中のメチル-2,4-ジクロロチアゾロ-5-カルボキシラート(2.82mmol)、2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(3.39mmol)(WO 2007071434A1の一般的手法に従う)及び三塩基性リン酸カリウム(11.3mmol)を添加した。次にPd(PPh₃)₄(0.282mmol)を、この100ml丸底フラスコに添加した。その後、この反応混合物を、窒素下、約80℃で約5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに溶かし、次に水及びブラインで洗浄した。水相を、酢酸エチルで抽出し、有機層を、低下された圧力下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、中間体I.25を生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：MS (ESI, EI⁺) m/z=371.08 (MH⁺)。

(中間体I.26)
((2,4-ジメチル-フェニル)-O-メトキシ-ホスホンアミデート)

室温の窒素大気下で、中間体I.4(38mmol)をジクロロメタン(130ml)及びジメチルホルムアミド数滴に添加することにより、第一の溶液を調製した。この反応混合液に、塩化オキサリル(114mmol)を迅速に添加した。その後反応混合物を、室温で約2時間攪拌した。反応混合物を、真空で蒸発させ、引き続き窒素大気下で、テトラヒドロフラン20mlを添加した。第二の反応フラスコ内で、テトラヒドロフラン80mlに、約0℃で約10分間NH₃ガスを泡立てることにより、第二の溶液を調製した。この第二の溶液を、第一の溶液に約0℃で滴加した。これら2つの溶液の混合液を、約0℃で約1時間攪拌した。次にこれら2つの溶液の混合液を、室温まで温め、引き続き一晩攪拌した。これらの溶媒を、圧力下で除去し、中間体I.12を収率47％で形成し、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体I.27)
(5-チアゾールカルボキシリックメチルエステル, 4-クロロ-2-[4-メトキシ-フェニル])

中間体I.13を、メチル 2,4-ジクロロチアゾール-5-カルボキシラート(1.88mmol)及び4-メトキシフェニルボロン酸(2.26mmol)から、中間体I.27について説明された手法に従い合成し、中間体I.13をベージュ色固形物として収率51％で生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体I.28)
(5-チアゾールカルボキシリックメチルエステル, 4-クロロ-2-[4-クロロ-フェニル])

メチル-2,4-ジクロロチアゾロ-5-カルボキシラート(8.14mmol)、4-クロロフェニルボロン酸(8.95mmol)及び三塩基性リン酸カリウム(24.42mmol)を、ジメチルホルムアミド(240ml)に添加した。次にPd(PPh₃)₄(0.814mmol)を、この反応混合物に添加した。次に反応混合物を、窒素大気下、約95℃で約4時間攪拌した。室温で冷却した後、K₃PO₄を濾過し、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、かつ水で洗浄した。有機層を、低下された圧力下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、中間体I.28を黄色固形物として39％で生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例VIII.1)
(5-チアゾールカルボキシリックメチルエステル, 4-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル](化合物191))

無水ジクロロメタン(1ml)及びジメチルホルムアミド(40μl)中の中間体I.5(0.409mmol)の攪拌溶液に、塩化オキサリル(1.00mmol)を滴加し、第一の溶液を形成した。第一の溶液を、窒素下、室温で約1時間攪拌した。その後、溶媒を除去し、次に第一の溶液の粗生成物をテトラヒドロフラン(2ml)で希釈した。4-アミノチアゾール-5-カルボン酸メチルエステル(0.316mmol)を無水テトラヒドロフラン(2ml)中に可溶化した後、次にこれに60％NaH(0.948mmol)を添加し、第二の溶液を調製した。第一の溶液を、第二の溶液に約0℃で滴加し、この反応混合液を、室温で約2時間攪拌した。反応混合液を、0.5M NH₄Cl溶液によりクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を、水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン中のメタノール(0〜2％)の段階勾配)により精製し、実施例VIII.1を収率67％で生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例VIII.2)
(5-チアゾールカルボキシリックメチルエステル, 2-ヨード-4-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル](化合物192))

実施例VIII.1(0.088mmol)を、テトラヒドロフラン(1ml)中に希釈し、この混合物を、約-78℃まで冷却した。テトラヒドロフラン(0.26mmol)中の2Mリチウムジイソプロピルアミドの溶液及びテトラヒドロフラン(1ml)中に希釈したヨウ化物(0.176mmol)を、この混合物へ添加した。約10分間攪拌した後、次にこの混合物を、塩化アンモニウム溶液で処理した。その後、酢酸エチルを添加し、この混合物をチオ硫酸ナトリウムで洗浄した。有機層を、低下された圧力下で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、実施例VIII.2を黄色油状物として収率30％で生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例VIII.3)
(5-チアゾールカルボキシリックメチルエステル, 4-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-2-[フェニル-8aH-イミダゾ[1,2-a]ピリジン](化合物193))

実施例VIII.2(0.429mmol)、2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン(WO 2007/071434A1の一般的手法に従う)(0.515mmol)、炭酸水素ナトリウム(1.29mmol)及びPd(DtBPF)Cl₂ (0.0429mmol)を、ジオキサン(3.9ml)及び水(0.9ml)の混合液に添加した。この反応フラスコを、窒素で掃流し、この混合物を、マイクロウェーブ照射しながら、約80℃で約1.5時間攪拌した。次に混合物を、酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、かつ有機層を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、実施例VIII.3を茶色泡状物として収率72％で生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例VIII.4)
(5-チアゾールカルボン酸, 4-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-2-[フェニル-8aH-イミダゾ[1,2-a]ピリジン](化合物183))

水中の水酸化リチウム(1.41mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(2.8ml)及び水(2.8ml)の混合液中の実施例VIII.3(0.282mmol)に添加した。反応混合物を、約45℃で約24時間攪拌した。次に反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、かつ2N HClで抽出した。有機層を、減圧下で濃縮し、残渣を摩砕し、実施例VIII.4を黄色固形物として収率50％で生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例VIII.5)
(5-チアゾールカルボキシリックメチルエステル, 4-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-2-[フェニル-5-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イルアミン](化合物194))

Pd(DtBPF)Cl₂(0.15mmol)を、ジオキサン(20ml)及び水(5ml)の混合液中の実施例VIII.2(1.5mmol)、5-メチル-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(1.95mmol)(WO 2007071434A1の一般的手法に従う)、炭酸水素ナトリウム(4.52mmol)の黄色混合物へ、真空下、室温で添加し、次に窒素大気下とした。この反応混合物を、マイクロウェーブ照射しながら、約90℃で約3時間加熱した。その後、反応混合物を、酢酸エチル及び水の混合液中に希釈した。水相を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水で洗浄し、かつ減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、実施例VIII.5をベージュ色固形物として30％で生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例VIII.6)
(5-チアゾールカルボン酸, 4-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-2-[フェニル-5-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イルアミン](化合物181))

水(5ml)中の水酸化リチウム(0.93mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(5ml)中の実施例VIII.5(0.186mmol)の混合物に添加した。この混合物を、室温で約2日間攪拌した。次に反応混合物を、ジエチルエーテルで処理した。水層を、ジエチルエーテルで洗浄し、1N HClと共に加熱し、濃縮し、黄色粉末を形成した。その後、この黄色粉末を濾過し、水で洗浄し、実施例VIII.6を収率65％で生じた。実施例6は、下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例VIII.7)
(5-チアゾールカルボキシリックメチルエステル, 4-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-2-[フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-イル-アミン](化合物195))

実施例VIII.7を、実施例VIII.2(0.214mmol)及び2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(0.257mmol)(WO 2007071434A1の一般的手法に従う)から、実施例VIII.3について説明された手法に従い合成し、実施例VIII.7を黄色粉末として23％で生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例VIII.8)
(5-チアゾールカルボン酸, 4-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-2-[フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-イル-アミン](化合物180))

実施例VIII.8を、実施例VIII.7(0.145mmol)から、実施例VIII.4について説明された手法に従い合成した。水層を濾過し、沈殿物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、実施例VIII.8をベージュ色固形物として収率24％で生じた。実施例VIII.8は、下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例VIII.9)
(5-チアゾールカルボキシリックメチルエステル, 4-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-2-[フェニル-5-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン](化合物196))

実施例VIII.9を、実施例VIII.2(0.32mmol)及び5-メチル-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(0.384mmol)(WO 2007071434A1の一般的手法に従う)から、実施例VIII.3について説明された手法に従い合成し、実施例VIII.9を57％で生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例VIII.10)
(5-チアゾールカルボン酸, 4-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-2-[フェニル-5-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン](化合物182))

実施例VIII.10を、実施例VIII.9(0.174mmol)から、実施例VIII.4について説明された手法に従い合成した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、実施例VIII.10を黄色固形物として収率25％で生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例VIII.11)
(5-チアゾールカルボキシリックメチルエステル, 4-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-2-[フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン](化合物197))

チューブ内で、中間体I.25(0.485mmol)と中間体I.26(0.728mmol)、K₃PO₄(0.728mmol)、X-Phos(すなわち、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル)(0.121mmol)を、トルエン(4ml)に窒素大気下で添加した。次にこのチューブにPd₂dba₃(0.0485mmol)を添加し、反応混合物を約100℃で約2時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を低下された圧力下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、実施例VIII.11を黄色固形物として収率8％で生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：MS (ESI, EI⁺) m/z=534.01 (MH⁺)。

(実施例VIII.12)
(5-チアゾールカルボン酸, 4-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-2-[フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン](化合物186))

実施例VIII.11(0.037mmol)を、tert-ブタノール(0.4ml)、メタノール(1.2ml)及び2M水酸化ナトリウム(1.2ml)に添加した。反応混合物を、約40℃で約5時間攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、2N HClで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、半分取HPLCにより精製し、実施例VIII.12を黄色固形物として31％で生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例VIII.13)
(5-チアゾールカルボキシリックメチルエステル, 4-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-2-[4-メトキシ-フェニル](化合物198))

実施例VIII.13を、中間体I.27(0.176mmol)及び中間体I.26(0.264mmol)から、実施例VIII.11について説明された手法に従い合成し、実施例VIII.13を黄色油状物として収率70％で生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例VIII.14)
(5-チアゾールカルボン酸, 4-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-2-[4-メトキシ-フェニル](化合物187))

実施例VIII.14を、実施例VIII.13(0.176mmol)から、実施例VIII.12について説明された手法に従い合成し、実施例VIII.14をベージュ色固形物として収率3％で生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例VIII.15)
(5-チアゾールカルボキシリックメチルエステル, 4-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-2-[4-クロロ-フェニル](化合物188))

実施例VIII.15を、中間体I.28(2.78mmol)及び中間体I.26(4.17mmol)から、実施例VIII.11について説明された手法に従い合成し、実施例VIII.15を茶色泡状物として収率60％で生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例VIII.16)
(5-チアゾールカルボキシリックメチルエステル, 4-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-2-[2-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン](化合物199))

実施例VIII.15(0.72mmol)、ベンゾ[b]チオフェン-2-ボロン酸(0.864mmol)及び三塩基性リン酸カリウム(2.88mmol)を、ジメチルホルムアミド(11ml)に添加した。次にPd(DtBPF)Cl₂(0.072mmol)を、この反応混合物に添加し、反応混合物を窒素大気下で、約80℃で約50分間、マイクロウェーブ照射しながら攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタン中に希釈し、水で洗浄した。有機層を低下された圧力下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、実施例VIII.16を茶色固形物として88％で生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例VIII.17)
(5-チアゾールカルボン酸, 4-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-2-[2-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン](化合物184))

実施例VIII.17を、実施例VIII.16(0.365mmol)から、実施例VIII.4について説明された手法に従い合成し、実施例VIII.17を黄色固形物として収率35％で生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例VIII.18)
(5-チアゾールカルボキシリックメチルエステル, 4-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-2-[2-フェニル-ベンゾフラン](化合物200))

実施例VIII.18を、実施例VIII.15(0.72mmol)及びベンゾ[b]フラン-2-ボロン酸(0.864mmol)から、実施例VIII.16について説明された手法に従い合成し、実施例VIII.18を茶色固形物として収率88％で生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例VIII.19)
(5-チアゾールカルボン酸, 4-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-2-[2-フェニル-ベンゾフラン](化合物185))

実施例VIII.19を、実施例VIII.18(0.376mmol)から、実施例VIII.4について説明された手法に従い合成し、実施例VIII.19を黄色固形物として収率35％で生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例VIII.20)
(5-チアゾールカルボキシリックメチルエステル, 4-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-2-フェニル(化合物201))

塩化オキサリル(7.98mmol)を、無水ジクロロメタン(8ml)及び数滴のジメチルホルムアミド中の中間体I.5(2.66mmol)の攪拌溶液へ滴加することにより、第一の溶液を調製した。第一の溶液を、窒素大気下で、室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、得られた油状物を、窒素大気下で、トリエチルアミン(8.25mmol)及びテトラヒドロフラン(5ml)に、約0℃で添加した。4-アミノ-2-フェニル-チアゾール-5-カルボン酸メチルエステル(2.13mmol)を、無水テトラヒドロフラン(10ml)中に可溶化し、反応混合物を約-78℃にまで冷却した。この反応混合物に、テトラヒドロフラン(2.55mmol)中の2M LDAの溶液を滴加した。約-78℃で約5分間攪拌後、第二の溶液を調製した。第一の溶液を、第二の溶液に滴加し、この混合液を約1時間攪拌し、その後温度を約-40℃に上昇した。この反応混合物を、NH₄Cl溶液によりクエンチし、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、引き続き蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、実施例VIII.20をオレンジ色固形物として収率18％で生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例VIII.21)
(5-チアゾールカルボン酸, 4-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-2-フェニル(化合物190))

実施例VIII.20(0.12mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(0.96mmol)を、テトラヒドロフラン(1ml)及び数滴の水に添加した。この反応混合物を、室温で約2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N HClで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、半分取HPLCにより精製し、実施例VIII.21をベージュ色粉末として収率36％で生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体IX.1)
(5-(4-ブロモ-フェニル)-チオフェン-3-イルアミン)

3-アミノ-5-(4-ブロモフェニル)チオフェン-2-カルボン酸(11.21mmol)、N-メチルピペラジン(11.21mmol)及びN-メチルピロリジノン(13.5 mL)を、一緒に混合した。反応混合物を、160℃で5時間攪拌し、室温まで冷却した。EtOAc及び水を添加し、有機物を分離し、Na₂SO₄上で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカ(DCM/MeOH)上で濾過した。この粗物質にジイソプロピルエーテルを添加し、得られた残渣を濾過し、中間体IX.1をベージュ色固形物として収率44％で生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：MS (ESI, EI⁺) m/z=255 (MH⁺)。

(中間体IX.2)
(4-N-[(2,4-ジメチルフェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-2-(4-ブロモ-フェニル)-チオフェン)

DCM(4ml)及び無水DMF(20μl)中の中間体I.5(2.56mmol)の攪拌溶液に、窒素下、塩化オキサリル(6.30mmol)を滴加した。この混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を濃縮した。残渣を無水THF(4ml)に溶解し、かつ無水THF(4ml)中の中間体IX.1(1.97mmol)及びLDA(5.91mmol)の溶液に、-78℃で添加した。この反応混合物を、室温で2時間攪拌した。次にEtOAc及び飽和NH₄Cl溶液を添加した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空において濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc)により精製し、中間体IX.2をベージュ色泡状物として収率69％で生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体IX.3)
(4-N-[(2,4-ジメチルフェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-2-[(ベンゾフラン-2-イル)-フェニル]-チオフェン)

中間体IX.2(8.02mmol)、ベンゾ(b)-フラン-2-ボロン酸(12.03mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.40mmol)、炭酸ナトリウム(24.06mmol)及びH₂O(0.8ml)を、無水DMF(8ml)中に、窒素下で一緒に混合した。窒素掃流後、反応混合物を80℃で3時間攪拌した。EtOAC及び水を添加した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空において濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH)により精製し、中間体IX.3をベージュ色固形物として収率84％で生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体IX.4)
(3-N-[(2,4-ジメチルフェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-5-[(ベンゾフラン-2-イル)-フェニル]-2-ヨード-チオフェン)

クロロホルム(3ml)中の中間体IX.3(0.16mmol)の攪拌溶液に、N-ヨードスクシンイミド(0.17mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。DCM及び水を添加した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空において濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc)により精製し、中間体IX.4をベージュ色固形物として収率60％で生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体IX.5)
(3-N-[(2,4-ジメチルフェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-5-[(ベンゾフラン-2-イル)-フェニル]-2-チオフェン-2-O-ベンジルホスホン酸)

THF(7.5ml)中で中間体IX.4(0.75mmol)、H-亜リン酸ジベンジル(0.9mmol)、Pd(OAc)₂(0.075mmol)、キサントホス(0.15mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.9mmol)及びH₂O(0.0375mmol)を、窒素下で一緒に混合し、マイクロウェーブ照射しながら、60℃で30分間攪拌した。H₂O及びEtOAcを、この反応混合物に添加した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空において濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH)により精製し、中間体IX.5を白色固形物として収率60％で生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例IX.1)
(3-N-[(2,4-ジメチルフェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-5-[(ベンゾフラン-2-イル)-フェニル]-2-チオフェン-2-ホスホン酸)

中間体IX.5(8.86mmol)を、EtOH(1.8ml)に溶解し、Pd/C(10％)を担持したH-cube装置(Thalesnano社)により、20℃及び10barで水素化した。溶媒を蒸発させ、MeOH/Et₂O(1/9)の混合液を添加した。形成された沈殿物を濾過し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、実施例IX.1をベージュ色固形物として収率36％で生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体X.1)
(5-チアゾールカルボキシリックメチルエステル, 4-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル])

無水ジクロロメタン(1ml)及びジメチルホルムアミド(40μl)中の中間体I.5(0.409mmol)の攪拌溶液に、塩化オキサリル(1.00mmol)を滴加した。得られる溶液を、窒素下、室温で1時間攪拌した。溶媒を除去し、かつ粗混合物を、テトラヒドロフラン(2ml)で希釈した。4-アミノチアゾール-5-カルボン酸メチルエステル(0.316mmol)を、無水テトラヒドロフラン(2ml)中で可溶化し、かつ60％NaHを添加した(0.948mmol)。P-Cl混合物を0℃で滴加し、かつこの混合物を室温で2時間攪拌した。この反応を0.5M NH₄Cl溶液によりクエンチし、かつ酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン中のメタノール(0〜2％)の段階勾配)により精製し、中間体X.1を収率67％で生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体X.2)
(5-チアゾールカルボキシリックメチルエステル, 2-ヨード-4-N-[(2,4-ジメチル-フェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル])

中間体X.1(0.088mmol)を、テトラヒドロフラン(1ml)中に希釈し、この混合物を-78℃まで冷却した。テトラヒドロフラン(0.26mmol)中の2M LDA及びテトラヒドロフラン(1ml)中に希釈されたヨウ化物(0.176mmol)を添加した。この混合物を10分間攪拌し、次に塩化アンモニウム溶液で処理した。酢酸エチルを添加し、この混合物をチオ硫酸ナトリウムで洗浄した。有機層を低下された圧力下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、中間体X.2を黄色油状物として収率30％で生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(中間体X.3)
(4-N-[(2,4-ジメチルフェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-2-(5-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルエチニル)-チアゾール-5-カルボン酸メチルエステル)

3-ブロモ-5-ヒドロキシピリジン(0.575mmol)、Pd(Cl)₂(PPH₃)₂(0.0575mmol)、CuI(0.0575mmol)、ジイソプロピルアミン(0.69mmol)及びジオキサン(3ml)を、窒素下、室温で10分間攪拌した。TMSA(70μl)を添加した。反応混合物を80℃で1時間、マイクロウェーブ照射しながら攪拌した。次に1M TBAF(0.575mmol)を添加し、室温で20分間攪拌した後、中間体X.2(0.459mmol)を添加した。この混合物を、マイクロウェーブ照射しながら、80℃で1時間攪拌した。次にEtOAcを添加し、反応混合物をセライトを通して濾過し、水で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空において濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM/EtOAc)により精製し、中間体X.3を白色固形物として収率55％で生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例X.1)
(4-N-[(2,4-ジメチルフェニル)-ホスホンアミデートメチルエステル]-2-(5-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルエチニル)-チアゾール-5-カルボン酸)

水(2ml)中のLiOH(0.545mmol)の溶液を、無水THF(2ml)中の中間体X.3(0.109mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。次にEtOAcを添加し、有機層を飽和NH₄Cl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空において濃縮し、半分取クロマトグラフィー(CH₃CN/TFA/H₂O；30％/0.02％/70％)により精製し、実施例X.1をベージュ色固形物として収率40％で生じ、これは下記の分光分析データにより特徴付けられた：

(実施例1：HCVレプリコンELISAアッセイ)
一般的手法：10％ウシ胎仔血清(FBS)、2mM GlutaMAX(L-グルタミン)、1％ MEM非必須アミノ酸、100IU/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、及び0.5mg/mL Geneticin(登録商標)(G418)を補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)において、遺伝子型1bのHCV Con1サブゲノムレプリコンを含むHuh-7細胞(GS4.1細胞)を増殖させた。用量反応試験のために、50μLの容積で7.5×10³個細胞/ウェルで96ウェルプレートに細胞を播種し、37℃/5％CO₂でインキュベートした。播種の3時間後、10回連続2倍希釈した50μLの化合物(最高濃度75μM)を添加し、0.5％DMSOの存在下で細胞培養物を37℃/5％CO₂でインキュベートした。或いは、15μMの単一濃度で化合物を試験した。全ての場合において、HCVレプリコンを欠失するHuh-7細胞は、陰性対照として機能した。化合物の存在下で細胞を72時間インキュベートした後、酵素結合免疫吸着検定法（ELISA）によってNS4Aタンパク質の発現をモニターした。このために、次にプレートをアセトン/メタノール(1：1(v/v))で1分間固定し、リン酸緩衝塩類溶液(PBS)、0.1％トゥイーン20で2回洗浄し、10％FBSを含有するTNE緩衝液を使用して室温で1時間ブロックした後、同一の緩衝液に希釈した抗-NS4Aマウスモノクローナル抗体A-236(ViroGen社)と共に37℃で2時間インキュベートした。PBS、0.1％トゥイーン20で3回洗浄した後、TNE、10％FBS中の抗-マウス免疫グロブリンG-ペルオキシダーゼ複合体と共に、細胞を37℃で1時間インキュベートした。上述のとおり洗浄した後、反応物をO-フェニレンジアミン(Zymed社)で発色させた。2N H₂SO₄を使用して反応を30分後に停止し、SUNRISE TECAN分光光度計を使用して492nmで吸光度を読み取った。EC₅₀値は、その最大作用の50％が認められた化合物の濃度を表す。TECAN MAGELLANソフトウェアを使用した4つのパラメータに基づいたS字形の非線形回帰分析を使用して、％阻害対濃度のデータからIC₅₀値を決定した。単一濃度でスクリーニングする場合、結果は15μMでの％阻害で表した。CC₅₀値とは、そのような反応を測定するアッセイにおける最大反応の50％を阻害するのに必要とされる化合物の濃度をいう。

EC₅₀、IC₅₀及びCC₅₀の結果を、表1及び2に要約し、ここでAは、0.1μM未満の値を表し、Bは0.1μM〜8.3μMの間の値を表し、Cは8.3μM以上の値を表す。

(実施例2：HCVレプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイ)
一般的手法：10％ウシ胎仔血清(FBS)、2mM GlutaMAX、1％ MEM非必須アミノ酸、100IU/mLペニシリン、100g/mLストレプトマイシン、及び0.5mg/mL GENETICIN(登録商標)(G418)を補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)において、HCV遺伝子型1bレプリコン及びルシフェラーゼレポーター遺伝子を収容するHuh-7-由来細胞株(Zluc)を増殖させた。用量反応試験のために、50Lの容積で7.5×10³個細胞/ウェルで96ウェルプレートに細胞を播種し、37℃/5％CO₂でインキュベートした。薬物溶液は、2×ストックとしてHuh-7培地中に新たに作製した。これらのストックから、G418を含まないDMEM中に、10回の追加の5-倍希釈物を調製した。Zluc細胞の播種の少なくとも3時間後、薬物希釈物50Lのプレートへの2つ組みでの添加により、薬物処理を開始した。薬物の最終濃度は、100nM〜0.0000512nMの範囲であった。次に細胞を、37℃/5％CO₂でインキュベートした。或いは、化合物を、2種の濃度で試験した(10nMと100nM)。全ての場合において、Huh-7(HCVレプリコンを収容しない)は、陰性対照として機能した。72時間インキュベーションした後、HCV複製の阻害を、ホタルルシフェラーゼによる5'-フルオロルシフェリンのオキシフルオロルシフェリンへの一酸素添加後に放出された光子の定量により測定した。これのために、穏やかにたたき、培地をプレートから除去した。ONE-gloルシフェラーゼアッセイ試薬50μLを、各ウェルに添加した。プレートを、室温で3分間穏やかに振盪し、Victor³ V 1420マルチラベルカウンター(Perkin Elmer社)上で、700nmカットオフフィルターを用い、1秒間の測定時間で、ルミネセンスを測定した。EC₅₀値は、MICROSOFT EXCEL及びXLfit 4.1ソフトウェアにより決定された得られたベストフィット式由来の用量反応曲線から算出した。スクリーニングを2つの固定濃度で行った場合、結果は10nM及び100nMでの％阻害で表した。

細胞傷害性評価に関して、Zluc細胞を、先に説明したように化合物で処理し、細胞生存度を、CELLTITER 96(登録商標)Aqueous One Solution細胞増殖アッセイを用い、各ウェルにMTS溶液20μLを添加することにより、モニターした。次にプレートを、37℃/5％CO₂で少なくとも3時間インキュベーションした。プレートを、Victor³ V 1420マルチラベルカウンター(PERKIN ELMER社)上で、A₄₉₀nmで測定し、CC₅₀濃度を、MICROSOFT EXCEL及びXLfit 4.1ソフトウェアを用いて決定した。

HCVレプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイを使用したEC₅₀の結果は、表3に要約し、ここで「A」は0.1μMよりも小さい値を表し、「B」は0.1μM〜8.3μMの値を表す。

(実施例3：ヒト血清中のHCVレプリコンアッセイ)
一般的手法：完全増殖培地(ダルベッコ変法イーグル培地、10％ウシ胎仔血清、2mM GlutaMAX、1％ MEM非必須アミノ酸、100IU/mLペニシリン、100g/mLストレプトマイシン、及び0.5mg/mL GENETICIN(登録商標))において、HCV遺伝子型1bレプリコン及びルシフェラーゼレポーター遺伝子を収容するHuh-7-由来細胞株(Zluc)を増殖させた。用量反応試験のために、40〜45％ヒト血清又は10％ウシ胎仔血清(参照として)のいずれかを補充した50Lアッセイ培地(ダルベッコ変法イーグル培地、2mM GlutaMAX、1％MEM非必須アミノ酸、100IU/mLペニシリン、100g/mLストレプトマイシン)の容積で7.5×10³個細胞/ウェルで、不透明な96ウェル組織培養プレートのカラム2-12に細胞を播種した。新鮮なHuh-7細胞を、ルミネセンスバックグラウンド対照のためにカラム1に同様に播種した。プレートを37℃/5％CO₂で4時間インキュベートした。薬物溶液は、2×ストック液としてアッセイ培地中に新たに作製した。8回の連続3倍希釈で、40〜45％ヒト血清又は10％ウシ胎仔血清を含有するアッセイ培地を調製した。希釈した薬物(50μL)を、1ウェルにつき100μLの総容積で、96-ウェルプレートに添加した。薬物の最終濃度は、典型的には10μM〜1nMの範囲であった。蒸発を減少するために、PBSを、外側ウェルに、200μLアリコートで添加した。プレートを、37℃、5％CO₂で3日間インキュベートした。次にHCV複製の阻害を、ホタルルシフェラーゼによる5'-フルオロルシフェリンのオキシフルオロルシフェリンへの一酸素添加後に放出された光子の定量により測定した。これのために、穏やかにたたいて、培地をプレートから除去した。ONE-gloルシフェラーゼアッセイ試薬50μLを、各ウェルに添加した。プレートを、室温で3分間穏やかに振盪し、Victor³ V 1420マルチラベルカウンター(PERKIN ELMER社)上で、700nmカットオフフィルターを用い、1秒間の測定時間で、ルミネセンスを測定した。EC₅₀値は、MICROSOFT EXCEL及びXLfit 4.1ソフトウェアにより決定された得られたベストフィット式由来の用量反応曲線から算出した。

細胞傷害性評価に関して、Zluc細胞を、先に説明したように、40〜45％ヒト血清又は10％FBSのいずれかを、化合物と共に含有するアッセイ培地で処理し、細胞生存度を、CELLTITER 96(登録商標)Aqueous One Solution細胞増殖アッセイを用い、各ウェルにMTS溶液20μLを添加することにより、モニターした。次にプレートを、37℃/5％CO₂で少なくとも3時間インキュベーションした。プレートを、Victor³ V 1420マルチラベルカウンター(PERKIN ELMER社)上で、A₄₉₀nmで測定し、CC₅₀濃度を、MICROSOFT EXCEL及びXLfit 4.1ソフトウェアを用いて決定した。

40〜45％ヒト血清を使用したEC₅₀の結果は、表4に要約し、ここで「A」は0.1μMよりも小さい値を表し、「B」は0.1μM〜8.3μMの値を表し、かつCは8.3μMよりも大きい値を表す。

参考のために、10％ウシ胎仔血清を使用するEC₅₀の結果を、表5に要約し、ここで「A」は0.1μMよりも小さい値を表し、「B」は0.1μM〜8.3μMの値を表す。

上述に示される実施例は、主張される実施態様の製造方法及び使用方法に関する完全な開示及び説明を当業者に示すよう提供されるものであり、本明細書に開示されているものの範囲を制限するよう企図されるものではない。当業者に明白である改変は、下記の特許請求の範囲の範囲内にあるよう企図される。本明細書で引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、このような刊行物、特許又は特許出願が各々、引用により本明細書中に組み込まれているよう具体的にかつ個別に示されたかのように、引用により本明細書中に組み込まれている。

Claims (27)

1. 式Iの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、若しくは互変異性体；又は、それらの医薬として許容し得る塩、若しくは溶媒和物：
   

   

   (式中：
   R¹は、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
   R ² は、-OR ⁶ であり；
   R³は、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-P(O)(OR⁶)₂、又は-C(O)NHSO₂R²¹であり；
   Xは、N又はCR⁴であり；
   R⁴及びR⁵の各々は独立して、H、ハロゲン、シアノ、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OR⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-NHSO₂R¹³、-NR¹⁴R¹⁵、-SO₃R¹⁷、若しくは-SO₂R¹⁸であるか、又はR⁴及びR⁵はそれらが結合した2個の炭素原子と一緒に、環を形成し；
   Lは、NR¹⁶であり；
   R ¹⁶ は、H又はメチルであり；かつ
   R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁷、R¹⁸、及びR²¹の各々は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル-シクロアルキレン又はシクロアルキル-アルキレンであり、
   ここでアルキル、アリール、アリールアルキル、アルカリル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアルキル-シクロアルキルの各々は、任意に置換されている。)。
2. 式IA、又はIBによる請求項１記載の化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、若しくは互変異性体；又は、それらの医薬として許容し得る塩、若しくは溶媒和物：
   

   

   (式中：
   R¹は、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
   R ² は、-OR ⁶ であり；
   R³は、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-P(O)(OR⁶)₂、又は-C(O)NHSO₂R²¹であり；
   R⁴及びR⁵の各々は独立して、H、ハロゲン、シアノ、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OR⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-NHSO₂R¹³、-NR¹⁴R¹⁵、-SO₃R¹⁷、若しくは-SO₂R¹⁸であるか、又はR⁴及びR⁵はそれらが結合した2個の炭素原子と一緒に、環を形成し；
   Lは、NR¹⁶であり；
   R ¹⁶ は、H又はメチルであり；かつ
   R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁷、R¹⁸、及びR²¹の各々は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル-シクロアルキレン又はシクロアルキル-アルキレンであり、
   ここでアルキル、アリール、アリールアルキル、アルカリル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアルキル-シクロアルキルの各々は、任意に置換されている。)。
3. 式IIIA、又はVAによる請求項１記載の化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、若しくは互変異性体；又は、それらの医薬として許容し得る塩、若しくは溶媒和物：
   

   

   (式中：
   R¹は、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
   R ² は、-OR ⁶ であり；
   R³の各々は、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-P(O)(OR⁶)₂、又は-C(O)NHSO₂R²¹であり；
   R⁴及びR⁵の各々は独立して、H、ハロゲン、シアノ、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OR⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-NHSO₂R¹³、-NR¹⁴R¹⁵、-SO₃R¹⁷、若しくは-SO₂R¹⁸であるか、又はR⁴及びR⁵はそれらが結合した2個の炭素原子と一緒に、環を形成し；
   Lは、NR¹⁶であり；
   R ¹⁶ は、H又はメチルであり；かつ
   R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁷、R¹⁸、及びR²¹の各々は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル-シクロアルキレン又はシクロアルキル-アルキレンであり、
   ここでアルキル、アリール、アリールアルキル、アルカリル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアルキル-シクロアルキルの各々は、任意に置換されている。)。
4. 式IIIB、又はVBによる請求項１記載の化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、若しくは互変異性体；又は、それらの医薬として許容し得る塩、若しくは溶媒和物：
   

   

   (式中：
   R¹は、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
   R ² は、-OR ⁶ であり；
   R³の各々は、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-P(O)(OR⁶)₂、又は-C(O)NHSO₂R²¹であり；
   R⁵の各々は、H、ハロゲン、シアノ、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OR⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(=NR¹¹)R¹²、-NHSO₂R¹³、-NR¹⁴R¹⁵、-SO₃R¹⁷、若しくは-SO₂R¹⁸であり；
   Lは、NR¹⁶であり；
   R ¹⁶ は、H又はメチルであり；かつ
   R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁷、R¹⁸、及びR²¹の各々は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル-シクロアルキレン又はシクロアルキル-アルキレンであり、
   ここでアルキル、アリール、アリールアルキル、アルカリル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアルキル-シクロアルキルの各々は、任意に置換されている。)。
5. アルキル、アリール、アリールアルキル、アルカリル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はアルキル-シクロアルキルの各々が、置換されていない、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
6. R¹が、アリールである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
7. R³が、-C(O)OH、又は-C(O)OCH₃である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
8. R⁴が、H、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、アリール、又はヘテロアリールである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
9. R⁵が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
10. R⁶の各々が独立して、H、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル又はtert-ブチルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
11. R⁸の各々が独立して、H、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル又はtert-ブチルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
12. 下記構造のいずれかによる請求項１記載の化合物：
    

    

    又はそれらの単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、若しくは互変異性体；又は、それらの医薬として許容し得る塩、若しくは溶媒和物。
13. 下記構造のいずれかによる請求項１記載の化合物：
    

    

    

    又はそれらの単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個別のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、若しくは互変異性体；又は、それらの医薬として許容し得る塩、若しくは溶媒和物。
14. 前記化合物が、同位体濃縮されている、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
15. 請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物を含有する、医薬組成物。
16. インターフェロン、リバビリン、インターロイキン、NS3プロテアーゼ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤、フェナトレンキノン、チアゾリジン、ベンズアニリド、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチド類似体、リオトキシン、アセルレニン、アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド、IRES依存性翻訳阻害剤、リボザイム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される第二の抗ウイルス薬を更に含有する、請求項１５記載の医薬組成物。
17. 前記第二の抗ウイルス薬が、ペグ化インターフェロンα2a、インターフェロンアルファコン-1、天然インターフェロン、アルブフェロン、インターフェロンβ‐1a、ωインターフェロン、インターフェロンα、インターフェロンγ、インターフェロンτ、インターフェロンδ、インターフェロンγ‐1b、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるインターフェロンである、請求項１６記載の医薬組成物。
18. 前記組成物が、経口剤形、非経口剤形、又は静脈内剤形での単回用量の投与のために製剤される、請求項１５〜１７のいずれか一項記載の医薬組成物。
19. 前記経口剤形が、錠剤又はカプセル剤である、請求項１８記載の医薬組成物。
20. 前記化合物が、約0.5mg〜約1,000mgの用量で毎日投与される、請求項１５〜１９のいずれか一項記載の医薬組成物。
21. 請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又は請求項１５〜２０のいずれか一項記載の医薬組成物を含む、HCV感染を治療又は予防するための医薬組成物。
22. 請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又は請求項１５〜２０のいずれか一項記載の医薬組成物を含む、HCV感染と関連した肝疾患又は肝障害の1つ以上の症状を治療し、予防し、又は寛解するための医薬組成物。
23. 第二の抗ウイルス薬と組み合わせて又は交互に投与するために製造されており、かつ該第二の抗ウイルス薬が、インターフェロン、リバビリン、アマンタジン、インターロイキン、NS3プロテアーゼ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤、フェナトレンキノン、チアゾリジン、ベンズアニリド、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチド類似体、リオトキシン、アセルレニン、アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド、IRES依存性翻訳阻害剤、リボザイム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２１又は２２記載の医薬組成物。
24. 前記第二の抗ウイルス薬が、ペグ化インターフェロンα2a、インターフェロンアルファコン-1、天然インターフェロン、アルブフェロン、インターフェロンβ‐1a、ωインターフェロン、インターフェロンα、インターフェロンγ、インターフェロンτ、インターフェロンδ、インターフェロンγ‐1b、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるインターフェロンである、請求項２３記載の医薬組成物。
25. 請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又は請求項１５〜２０のいずれか一項記載の医薬組成物を含む、HCVウイルスに感染した宿主においてHCVウイルスの複製を阻害するための医薬組成物。
26. 請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又は請求項１５〜２０のいずれか一項記載の医薬組成物を含む、HCVポリメラーゼの活性を阻害するための医薬組成物であって、該ポリメラーゼが前記化合物又は医薬組成物と接触する、前記医薬組成物。
27. 前記ポリメラーゼが、HCV NS5Bポリメラーゼである、請求項２６記載の医薬組成物。