TWI387603B - Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑 - Google Patents

Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑 Download PDF

Info

Publication number
TWI387603B
TWI387603B TW095125510A TW95125510A TWI387603B TW I387603 B TWI387603 B TW I387603B TW 095125510 A TW095125510 A TW 095125510A TW 95125510 A TW95125510 A TW 95125510A TW I387603 B TWI387603 B TW I387603B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
hcv
carbonyl
mmol
methyl
Prior art date
Application number
TW095125510A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200740850A (en
Inventor
M Katharine Holloway
Nigel J Liverton
Steven W Ludmerer
John A Mccauley
David B Olsen
Michael T Rudd
Joseph P Vacca
Charles J Mcintyre
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of TW200740850A publication Critical patent/TW200740850A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI387603B publication Critical patent/TWI387603B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

HCV NS3蛋白酶抑制劑
本發明關於可用作C型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制劑之式(I)巨環狀化合物，彼等之合成，及彼等用於治療或預防HCV感染之用途。
C型肝炎病毒(HCV)感染為於實質上許多受感染之個體中(估計約佔全球人口之2－15%)導致慢性肝病如肝硬化及肝細胞癌之主要健康問題。依據美國疾病管制中心(U.S.Center for Disease Control)估計單僅美國即有約3.9百萬之感染人口，約為受人類免疫不全病毒(HIV)感染之人口數之五倍。依據全球健康組織(World Health Organization)估計，全球感染人口超過一億七千萬，且每年受感染人數至少3至4百萬。一旦受感染，約20%之人會清除病毒，但其餘會在其肝臟留下HCV。百分之十至二十之慢性感染個體最後會發展成肝臟受損之肝硬化或肝癌。病毒疾病係經由污染之血液及血液產品、污染之針筒或經性關係而經腸胃外方式傳播，及由感染之母體或帶原之母體垂直感染其新生兒(off－spring)。
目前HCV感染之治療，受限於僅以重組干擾素－α或與核苷類似物三氮唑核苷(ribavirin)併用之免疫療法，其臨床效益有限。再者，目前並沒有確定之HCV疫苗。因此，目前急迫地需要可有效對抗慢性HCV感染之改良治療劑。目前治療HCV感染之該技藝之狀況已經於下列參考文獻中被討論：B.Dymock等人之"治療C型肝炎病毒感染之新穎方法(Novel approaches to the treatment of hepatitis C virus infection)"Antiviral Chemistry & Chemotherapy ,11：79－96(2000)；H.Rosen等人之"C型肝炎病毒：未來療法之目前認知及探討(Hepatitis C virus：current understanding and prospects for future therapies),"Molecular Medicine Today ,5：393－399(1999)；D.Moradpour等人之"C型肝炎病毒目前及發展中之療法(Current and evolving therapies for hepatitis C),"European J.Gastroenterol.Hepatol. ,11：1189－1202(1999)；R.Bartenschlager,"C型肝炎病毒特異性之抗病毒療法之候選標的(Candidate Targets for Hepatitis C Virus－Specific Antiviral Therapy),"Intervirology ,40：378－393(1997)；G.M.Lauer及B.D.Walker,"C型肝炎病毒感染(Hepatitis C Virus Infection),"N.Engl.J.Med. ,345：41－52(2001)；B.W.Dymock,"C型肝炎病毒感染之新型療法(Emerging therapies for hepatitis C virus infection),"Emerging Drugs ,6：13－42(2001)及C.Crabb,"Hard－Won Advances Spark Excitement about Hepatitis C,"Science ：506－507(2001)。
許多病毒編碼之酵素為治療干預作用之假想標的，包含金屬蛋白酶(NS2－3)、絲胺酸蛋白酶(NS3)、解旋酶(NS3)及與RNA有關之RNA聚合酶(NS5B)。NS3蛋白酶位在NS3蛋白酶之N－端區域，且被視為主要之藥物標的，因為其負責NS4A/4B位置之分子內斷鏈且負責NS4A/4B、NS4B/5A及NS5A/5B接合處之下游分子間加工。先前之研究已鑑定出可抑制NS3蛋白酶活性程度之某些肽種類，如美國專利申請案US 2005/0020503、US 2004/0229818及US 2004/00229776中所述之六肽及三肽。本發明之目的係提供對HCV NS3蛋白酶活性呈現活性之其他化合物。
本發明係關於式(I)之新穎巨環化合物及/或其醫藥可接受性鹽或水合物。此等化合物可用於抑制HCV(C型肝炎病毒)NS3(非結構3)蛋白酶，以化合物或其醫藥可接受性鹽或水合物(若適用)或以醫藥組合物成分預防或治療一或多種HCV感染病徵之方法，無論是否與其他HCV抗病毒劑、抗感染劑、免疫調控劑、抗生素或疫苗併用。更尤其是，本發明關於式(I)化合物及/或其醫藥可接受性鹽或水合物： 其中：p及q均為1；R1 為CONR1 0 SO2 R6 ；R2 為C1 －C6 烷基或C2 －C6 烯基，其中該烷基或烯基係視情況以1至3個鹵基取代；R3 為C1 －C8 烷基或C3 －C8 環烷基；R5 為H；R6 為C3 －C6 環烷基；Y為C(＝O)；Z為O；M為C1 －C1 2 伸烷基或C2 －C1 2 伸烯基；且各R1 0 獨立為H或C1 －C6 烷基。
本發明亦包含含有本發明化合物之醫藥組合物及製備該醫藥組合物之方法。本發明又包含治療或預防一或多種HCV感染病徵之方法。
本發明之其他具體例、目標及特點或者進一部敘述，或由後續之敘述、實例及附屬申請專利範圍變得顯而易見。
本發明包含上式I之化合物及其醫藥可接受性鹽及/或水合物。此等化合物及其醫藥可接受性鹽及/或水合物為HCV蛋白酶抑制劑(例如HCV NS3蛋白酶抑制劑)。本發明亦包含式II－a及III－a之化合物，其中所有可變基均如式I之定義。
本發明第一具體例為式I、II－a或III－a之化合物或其醫藥可接受性鹽或水合物，其中R1 為CONHSO2 R6 ，且所有其他可變基如最初定義(亦即如本發明發明內容中之定義)。依本發明之第一目的，R1 為CONHSO2 R6 ，其中R6 為C3 －C5 環烷基，且所有其他可變基如第一具體例之定義。依第一具體例之第一目的之特點，R1 為CONHSO2 R6 ，其中R6 為環丙基，且所有其他可變基均如第一具體例之定義。
本發明第二具體例為式I、II－a或III－a之化合物或其醫藥可接受性鹽或水合物，其中R2 為C1 －C6 烷基或C2 －C6 烯基，且所有其他可變基如最初定義或如任一前述具體例中之定義。依第二具體例之第一目的，R2 為C1 －C4 烷基或C2 －C4 烯基，且所有其他可變基如最初定義或如任一前述具體例中之定義。依第二具體例之第二目的，R2 為C2 －C4 烯基，且所有其他可變基如最初定義或如任一先前具體例中之定義。依第二具體例之第二目的之特點，R2 為乙烯基，且所有其他可變基如第三具體例中之定義或如任一先前具體例中之定義。依第二具體例之第三目的，R2 為C1 －C4 烷基，且所有其他可變基如最初定義或如任一先前具體例中之定義。依第三具體例之第三目的之特點，R2 為乙基，且所有其他可變基如第三具體例之定義或如任一先前具體例中之定義。
本發明之第三具體例為式I、II－a或III－a之化合物或其醫藥可接受性鹽或水合物，其中R3 為C3 －C8 環烷基或C1 －C8 烷基，且所有其他可變基如最初定義或如任一先前具體例中之定義。依第三具體例之第一目的，R3 為C5 －C7 環烷基或C1 －C8 烷基，且所有其他可變基如第三具體例中之定義或如任一先前具體例中之定義。依第三具體例之第二目的，R3 為C5 －C6 環烷基或C1 －C8 烷基，且所有其他可變基如第三具體例中之定義或如任一先前具體例中之定義。依第三具體例之第三目的，R3 為丙基或丁基，且所有其他可變基如第三具體例之定義或如任一先前具體例之定義。依第三具體例之第三目的之特點，R3 為異丙基、正丁基或第三丁基，且所有其他可變基如第三具體例之定義或如任一先前具體例之定義。依第三具體例之第四目的，R3 為環戊基或環己基，且所有其他可變基如第三具體例之定義或如任一先前具體例之定義。
本發明之第四具體例為式I、II－a或III－a之化合物或其醫藥可接受性鹽或水合物，其中M為C1 －C1 0 伸烷基或C2 －C1 0 伸烯基(包含直鏈及支鏈伸烷基或伸烯基)，且所有其他可變基如最出定義或如任一先前具體例之定義。依第四具體例之第一目的，M為C1 －C8 伸烷基或C2 －C8 伸烯基(包含直鏈及支鏈伸烷基或伸烯基)，且所有其他可變基如最初定義或如任一先前具體例之定義。依第四具體例之第二目的，M為C4 伸烷基或C4 伸烯基(包含直鏈及支鏈伸烷基或伸烯基)，且所有其他可變基如第四具體例之定義或如任一先前具體例之定義。依第四具體例之第三目的，M為C5 伸烷基或C5 伸烯基(包含直鏈及支鏈伸烷基或伸烯基)，且所有其他可變基如第四具體例之定義或如任一先前具體例之定義。依第四具體例之第四目的，M為C6 伸烷基或C6 伸烯基(包含直鏈或支鏈伸烷基或伸烯基)，且所有其他可變基如第四具體例之定義或如任一先前具體例之定義。依第四具體例之第五目的，M為C7 伸烷基或C7 伸烯基(包含直鏈或支鏈伸烷基或伸烯基)，且所有其他可變基如第四具體例之定義或如任一先前具體例之定義。依第四具體例之第六目的，M為C8 伸烷基或C8 伸烯基(包含直鏈及支鏈伸烷基或伸烯基)，且所有其他可變基如第四具體例之定義或如任一先前具體例中之定義。依第四具體例之第七目的，M為C9 伸烷基或C9 伸烯基(包含直鏈或支鏈伸烷基或伸烯基)，且所有其他可變基如第四具體例之定義或如任一先前具體例之定義。依第四具體例之第八目的，M為C1 0 伸烷基或C1 0 伸烯基(包含直鏈及支鏈伸烷基或伸烯基)，且所有其他可變基如第四具體例之定義或如任一先前具體例之定義。依第四具體例之第九目的，M係選自下列，且所有其他可變基如第四具體例之定義或如任一先前具體例之定義。
本發明第五具體例為選自由下列化合物組成之群組之化合物或其醫藥可接受性鹽或水合物。
本發明之其他具體例包含下列：(a)一種包括有效量之式I、II－a或III－a化合物及醫藥可接受性載劑之醫藥組合物。
(b)如(a)之醫藥組合物，進一步包括選自HCV抗病毒劑、免疫調控劑及抗感染劑組成群組之第二種治療劑。
(c)如(b)之醫藥組合物，其中該HCV抗病毒劑為選自由HCV蛋白酶抑制劑及HCV NS5B聚合酶抑制劑組成群組之抗病毒劑。
(d)一種醫藥結合物，其為(i)式I、II－a或III－a之化合物，及(ii)選自由HCV抗病毒劑、免疫調控劑及抗感染劑組成群組之第二種治療劑；其中式I、II－a或III－a之化合物及第二種治療劑個別之用量為可賦予抑制HCV NS3蛋白酶或治療或預防HCV感染之組合效力之量。
(e)如(d)之結合物，其中該HCV抗病毒劑為選自由HCV蛋白酶抑制劑及HCV NS5B聚合酶抑制劑組成群組之抗病毒劑。
(f)一種對需要治療之個體抑制HCV NS3蛋白酶之方法，該方法包括對個體投予有效量之式I、II－a或III－a之化合物。
(g)一種對需要治療之個體預防或治療HCV感染之方法，該方法包括對該個體投予有效量之式I、II－a或III－a之化合物。
(h)如(g)之方法，其中式I、II－a或III－a之化合物係與有效量之至少一種選自由HCV抗病毒劑、免疫調控劑及抗感染劑組成之第二種治療劑併用投藥。
(i)如(h)之方法，其中該HCV抗病毒劑為選自由HCV蛋白酶抑制劑及HCV NS5B聚合酶抑制劑組成群組之抗病毒劑。
(j)一種對需要治療之個體抑制HCV NS3蛋白酶之方法，該方法包括對該個體投予如(a)、(b)或(c)之醫藥組合物，或如(d)或(e)之結合。
(k)一種對需要治療之個體預防或治療HCV感染之方法，該方法包括對該個體投予如(a)、(b)或(c)之醫藥組合物或如(d)或(e)之結合。
本發明亦包含本發明化合物之(i)用途、(ii)用作醫藥之用途、或(iii)用於製備醫藥之用途，該等用途係(a)抑制HCV NS3蛋白酶、或(b)預防或治療HCV感染。該等用途中，本發明化合物可視情況與一或多種選自HCV抗病毒劑、抗感染劑及免疫調控劑之第二種治療劑併用。
本發明之額外具體例包含上述(a)－(k)中所示之醫藥組合物、結合物及方法，及前文中所列之用途，其中其間使用之本發明化合物為上述化合物之具體例、目的、種類、次類型或特點之一之化合物。所有此等具體例中，化合物可視情況以適當之醫藥可接受性鹽或水合物形式使用。
至於本文所用之名詞"烷基"係指具有特定範圍碳原子數之直鏈或支鏈烷基。因此，例如"C1 － 6 烷基"(或"C1 －C6 烷基")係指所有己基烷基及戊基烷基異構物，以及正－、異－、第二－及第三丁基，正－及異丙基，乙基及甲基。至於另一實例，"C1 － 4 烷基"係指正－、異－、第二－及第三丁基，正－及異丙基，乙基及甲基。
名詞"鹵烷基"係指其中氫原子經鹵素取代之烷基。名詞"烷氧基"係指"烷基－O－"基。
名詞"伸烷基"係指具有特定範圍碳原子數之任何直鏈或支鏈伸烷基。因此，例如"－C1 － 6 伸烷基－"係指任一個C1 至C6 直鏈或支鏈伸烷基。特別受矚目之一類與本發明有關之伸烷基為－(CH2 )1 － 6 －，且特別受矚目之次要類型包含－(CH2 )1 － 4 －、－(CH2 )1 － 3 －、－(CH2 )1 － 2 －及－CH2 －。亦受矚目者為伸烷基－CH(CH3 )－。
名詞"伸烯基"係指具有特定範圍碳原子數之直鏈或支鏈二價伸烯基。
名詞"環烷基"係指具有特定範圍碳原子數之烷類或烯類之任何環狀環。因此，例如"C3 － 8 環烷基"(或"C3 －C8 環烷基")係指環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。名詞"環烷氧基"係指"環烷基－O－"基。
名詞"鹵素"(或"鹵基")係指氟、氯、溴及碘(或者係指氟基、氯基、溴基及碘基)。
除非另有相反說明，否則本文所列之範圍為涵蓋前後數值。例如，敘述成含有"1至3個雜原子"之雜芳基環意指該環可含1、2 或3個雜原子。亦須了解本文所列之任何範圍包含其範圍中之所有次範圍。雜原子N及S之氧化形式亦包含於本發明範圍中。
當任何可變基(例如R1 0 )在任何成份或在式I、II－a或III－a中或在描述或敘述之其它式之本發明化合物中出現超過一次以上時，其每次出現之定義與所有其他出現時之定義無關。而且，取代基及/或可變基之結合僅允許該結合可獲得穩定之化合物者。
除非另有相反說明，否則以指名之取代基僅允許取代在環(例如芳基、雜芳族環或飽和雜環系環)中之任何原子上，條件為該環取代為化學上所允許，且可獲得穩定之化合物。"穩定"之化合物為可製備且分離，且仍保有其結構及性質，或可使之在針對本文目的(例如治療性或預防性對個體投藥)使用該化合物足夠長之時段內基本上維持不變之化合物。
選擇取代基及取代基之形式之結果，某些本發明之化合物可具有不對稱中心且可以立體異構物之混合物、或以個別非對映體或對映體出現。此等化合物之所有異構物形式，不管已分離或為混合物，均屬本發明之範圍。
熟悉本技藝者可了解，本發明之某些化合物可以互變體存在。就本發明之目的而言，有關式I、II－a或III－a化合物係表示化合物本身、或其互變體本身之任一種、或二或多種互變體之混合物。
本發明化合物可用於抑制HCV蛋白酶(例如HCV NS3蛋白酶)及預防或治療HCV感染。例如，本發明化合物可用於治療因輸血、體液交換、蚊蟲叮咬、意外針刺或手術期間暴露於病患之血液中，使之有可能暴露於HCV後之HCV感染。
本發明化合物可用於製備及執行抗病毒化合物之篩選分析。例如，本發明化合物可用於使酵素之突變體分離，其對於更強之抗病毒化合物為極佳之篩選工具。另外，本發明化合物可用於例如經由競爭性抑制建立或決定其他抗病毒劑與HCV蛋白酶之結合位置。因此本發明化合物為欲針對此等目的銷售之市售產品。
本發明化合物可以醫藥可接受性鹽之形式投藥。名詞"醫藥可接受性鹽"係指帶有母化合物之效力且非生物上或者其他方面不期望(例如沒有毒性或對其接受者沒有其他損害)之鹽。適宜之鹽包含例如可經由使本發明化合物之溶液與醫藥可接受性酸如鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸之溶液混合形成之酸加成鹽。許多本發明化合物帶有酸性基，此情況下其適宜之醫藥可接受性鹽可包含鹼金屬鹽(例如鈉或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣或鎂鹽)及與適宜有機配位體形成之鹽如季銨鹽。而且，若含有酸(－COOH)或醇基，則可使用醫藥可接受性酯以改良化合物之溶解度或水解特性。
與本發明化合物有關之名詞"投藥"及其變化(例如"投予"化合物)意指對需要治療之個體提供化合物或化合物之前藥。若與一或多種其他活性劑(例如用於治療HCV感染之抗病毒劑)併用提供本發明化合物或其前藥，則"投藥"及其變化分別了解係包含同時及依序提供化合物或鹽(或水合物)及其他藥劑。
至於本文所用之名詞"組合物"將涵蓋包括較佳成分之產物，以及合併指定之成分直接或間接獲得之產物。
"醫藥可接受"意指醫藥組合物之成分必須彼此相容且不損及其接受者。
至於本文所用之名詞"個體"(或者於本文中稱之為"病患")係指治療、觀察或實驗目的之動物，較好為哺乳動物，最好為人類。
至於本文所用之名詞"有效量"意指引出由研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師所欲尋找之組織、系統、動物或人類之生物或醫藥反應之活性化合物或藥劑之量。一具體例中，有效量為減輕欲治療之疾病或症狀之徵候用之"治療上有效量"。依另一具體例，有效量為預防欲預防之疾病或症狀之病徵之"預防上有效量"。該名詞在本文中亦包含足以抑制HCV NS3蛋白酶且因此引出所欲尋找之反應之活性化合物量(亦即"抑制有效之量")。當活性化合物(亦即活性成分)以鹽投藥，則有關活性成分之為化合物之游離酸或游離鹼形式。
就抑制HCV NS3蛋白酶及預防或治療HCV感染之目的而言，本發明化合物(視情況為鹽或水合物之形式)可藉使活性劑與藥劑作用之位置產生接觸之任何方式投藥。其可藉用於與醫藥(單獨之治療劑或與治療劑併用)配合之任何慣用方式投藥。其可單獨投藥，但通常與基於所選擇之投藥路徑及標準醫藥實務而選擇之醫藥載劑一起投藥。本發明之化合物可例如以含有效量之化合物及慣用之無毒醫藥可接受性載劑、佐劑及載體之醫藥組合物之單位劑型，經口服、非經腸胃(包含皮下注射、靜脈內、肌肉內、胸骨內注射或灌注技術)、吸入噴霧、或直腸投藥。適用於口服投藥之液態製劑(例如懸浮液、糖漿、甘草劑等)可依據熟悉本技藝者已知之技術製備，且可使用任一種常用之介質如水、二醇類、油、醇等。適用於口服投藥之固態製劑(例如粉劑、藥丸、膠囊及錠劑)可依據熟悉本技藝者已知之技術製備，且可使用固態賦型劑如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、結合劑、崩解劑等。非經腸胃組合物可依據技藝中已知之技術製備，且通常使用無菌水做為載劑及視情況之其他成分如溶解助劑。可注射溶液可依據本技藝已知之方法製備，其中載劑包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或含鹽水及葡萄糖之混合物之溶液。適用於製備本發明醫藥組合物之方法及適用於該組合物中之成分之進一步敘述於由A.R.Gennaro編輯，Mack出版公司1990出版之Remington's Pharmaceutical Sciences ,18t h 版中提供。
本發明化合物可以每天每公斤哺乳動物(譬如人類)體重0.001至1000毫克之劑量，單次或分數次口服投藥。其一較佳劑量範圍為每天每公斤體重0.01至500毫克，單次或分數次口服投藥。另一較佳劑量範圍為每天每公斤體重0.1至100毫克，單次或分數次口服投藥。就口服投藥而言，可針對欲治療之病患之病徵調整，組合物可以含有1.0至500毫克活性成分，特別是1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400及500毫克活性成分之錠劑或膠囊形式提供。任何特定病患之特定劑量及劑量頻度均可改變且依各種因素而定，包含所用特定化合物之活性、該化合物新陳代謝安定性及作用時間、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食，投藥之模式及時間、分泌速率、藥物合併、特定症狀之嚴重性及經治療之宿主。
如上述，本發明亦關於以本發明化合物與一或多種治療劑以及包括本發明化合物及一或多種選自由HCV抗病毒劑、免疫調控劑及抗感染藥劑組成群組之治療劑之醫藥組合物劑抑制HCV NS3蛋白酶、抑制HCV複製、或預防或治療HCV感染之方法。對HCV具活性之該等治療劑包含(但不限於)三氮唑核苷(ribavirin)、左旋三氮唑核苷(levovirin)、胺基三氮唑核苷(viramidine)、胸腺α－1、R7025(增進之干擾素(Roche))、干擾素－β、干擾素－α、聚乙二醇化干擾素－α(聚乙二醇化干擾素－α)、干擾素－α與三氮唑核苷之結合物、聚乙二醇化干擾素－α與三氮唑核苷之結合物、干擾素－α與左旋三氮唑核苷之結合物、及聚乙二醇化干擾素－α與左旋三氮唑核苷之結合物。干擾素－α包含(但不限於)重組干擾素－α2a(如購自Hoffmann－LaRoche,Nutley,NJ之Roferon干擾素)、聚乙二醇化干擾素－α2a(PegasysT M )、干擾素－α2b(如購自Schering Corp.,Kenilworth,NJ之Intron－A干擾素)、聚乙二醇化干擾素－α2b(PegIntronT M )、重組正意干擾素(如干擾素α－1)、歐普隆(albuferon)(與人類絲胺酸血清蛋白(Human Genome Sciences)結合之干擾素－α)，及純化干擾素－α產物。Amgen之重組正意干擾素之商標名為Infergen。左旋三氮唑核苷為三氮唑核苷之L－對映體，其呈現出與三氮唑核苷類似之免疫調控活性。胺基三氮唑核苷代表WO 01/60379(讓渡予ICN Pharmaceuticals)中揭示之三氮唑核苷類似物。依據本發明之方法，結合物之個別成分可在治療過程期間於不同時間點分開投藥，或以多劑或單劑之結合形式同時投藥。
針對HCV感染之治療，本發明化合物亦可與HCV NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑之藥劑併用投藥。HCV NS3絲胺酸蛋白酶為必須之病毒酵素且已敘述為抑制HCV複製之極佳標的。HCV NS3蛋白酶抑制劑之以受質及非受質為主兩者之抑制劑揭示於WO 98/22496、WO 98/46630、WO 99/07733、WO 99/07734、WO 99/38888、WO 99/50230、WO 99/64442、WO 00/09543、WO 00/59929、GB－2337262、WO 02/48116、WO 02/48172及U.S.專利號6,323,180。
三氮唑核苷、左旋三氮唑核苷、胺基三氮唑核苷可經由抑制分子內酵素肌苷單磷酸酯脫氫酶(IMPDH)調控鳥嘌呤核苷酸之分子內集合物(pool)。IMPDH為鳥嘌呤核苷酸重新生物合成中生物合成路徑上之速率限制酵素，三氮唑核苷可在細胞內輕易的磷醯化，且單磷酸酯衍生物為IMPDH之抑制劑。因而，IMPDH之抑制代表尋找HCV複製之抑制劑另一種有用之標的。因此，本發明化合物亦可與IMPDH之抑制劑如VX－497(揭示於WO 97/41211及WO 01/00622中(讓渡予Vertex))；另一種IMPDH抑制劑如WO 00/25780(讓渡予Bristol－Myers Squibb)中揭示者；或黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)[見A.C.Allison及E.M.Eugui,Agents Action ,44(Suppl.)：165(1993)]併用投藥。
就HCV感染之治療而言，本發明化合物亦可與抗病毒藥劑金剛胺(amantadine)(1－胺基金剛烷)[針對該藥劑之補充敘述，見J.Kirschbaum,Anal.Profiles Drug Subs. 12：1－36(1983)]併用。
就HCV感染之治療而言，本發明化合物亦可與抗病毒劑聚合酶抑制劑R7128(Roche)併用投藥。
本發明之諸化合物亦可與R.E.Harry－O'kuru等人，J.Org.Chem., 62：1754－1759(1997)；M.S.Wolfe等人，Tetrahedron Lett., 36：7611－7614(1995)；U.S.專利號3,480,613(1969年11月25日)；國際專利申請號WO 01/90121(2001年11月29日)；國際專利申請號WO 01/92282(2001年12月6日)；及國際專利申請號WO 02/32920(2002年4月25日)；及國際專利申請號WO 04/002999(2004年1月8日)；及國際專利申請號WO 04/003000(2004年1月8日)；及國際專利申請號WO 04/002422(2004年1月8日)(各文獻之內容併入本文供參考)中揭示之抗病毒2'－C－分支之核糖核苷併用以治療HCV感染。該2'－C－分支之核糖核苷包含(但不限於)2'－C－甲基－胞苷、2'－C－甲基－尿苷、2'－C－甲基－腺苷、2'－C－甲基－鳥苷及9－(2－C－甲基－β－D－呋喃核糖基)－2,6－二胺基嘌呤及核糖C－2'、C－3'及C－5'羥基之對應胺基酸酯，及5'－磷酸酯衍生物之對應視情況取代之環狀1,3－丙二醇酯。
本發明化合物亦可與如下所揭示之具有抗－HCV性質之其他核苷併用以治療HCV感染：WO 02/51425(2002年7月4日)(讓渡予三菱醫藥公司)；WO 01/79246、WO 02/32920、WO 02/48165(2002年6月20日)及讓渡予Pharmasset,Ltd.之WO 2005003147(2005年1月13日)(包含R1656,(2'R )－2'－脫氧－2'－氟－2'－C －甲基胞苷，如77頁之化合物3－6所示)；讓渡予ICN Pharmaceuticals之WO 01/68663(2001年9月20日)；WO 99/43691(1999年9月2日)；WO 02/18404(2002年3月7日)、US 2005/0038240(2005年2月17日)及讓渡予Hoffmann－LaRoche之WO 2006021341(2006年3月2日)，包含4'－疊氮基核苷如R1626，4'－疊氮基胞苷；U.S.2002/0019363(2002年2月14日)；WO 02/100415(2002年12月19日)；WO 03/026589(2003年4月3日)；WO 03/026675(2003年4月3日)；WO 03/093290(2003年11月13日)；US 2003/0236216(2003年12月25日)；US 2004/0006007(2004年1月8日)；WO 04/011478(2004年2月5日)；WO 04/013300(2004年2月12日)；US 2004/0063658(2004年4月1日)及WO 04/028481(2004年4月8日)，各文獻之內容併入本文供參考。
就HCV感染之治療而言，本發明化合物亦可與為HCV NS5B聚合酶抑制劑之藥劑併用投藥。可做為合併療法使用之該HCV NS5B聚合酶抑制劑包含(但不限於)WO 02/057287、US 6,777,395、WO 02/057425、US 2004/0067901、WO 03/068244、WO 2004/000858、WO 04/003138及WO 2004/007512(各文獻之內容併入本文供參考)中揭示者。其他該等HCV聚合酶抑制劑包含(但不限於)戊吡希塔賓(valopicitabine)(NM－283；Idenix)及2'－F－2'－β－甲基胞苷(亦見WO 2005/003147，讓渡予Pharmasset,Ltd.)。
一具體例中，可與本HCV NS3蛋白酶抑制劑併用之核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑係選自下列化合物：4－胺基－7－(2－C－甲基－β－D－***糖呋喃糖基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶；4－胺基－7－(2－C－甲基－β－D－呋喃核糖基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶；4－甲胺基－7－(2－C－甲基－β－D－呋喃核糖基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶；4－二甲胺基－7－(2－C－甲基－β－D－呋喃核糖基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶；4－環丙基胺基－7－(2－C－甲基－β－D－呋喃核糖基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶；4－胺基－7－(2－C－乙烯基－β－D－呋喃核糖基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶；4－胺基－7－(2－C－羥甲基－β－D－呋喃核糖基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶；4－胺基－7－(2－C－氟甲基－β－D－呋喃核糖基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶；4－胺基－5－甲基－7－(2－C－甲基－β－D－呋喃核糖基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶；4－胺基－7－(2－C－甲基－β－D－呋喃核糖基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶－5－羧酸；4－胺基－5－溴－7－(2－C－甲基－β－D－呋喃核糖基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶；4－胺基－5－氯－7－(2－C－甲基－β－D－呋喃核糖基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶；4－胺基－5－氟－7－(2－C－甲基－β－D－呋喃核糖基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶；2,4－二胺基－7－(2－C－甲基－β－D－呋喃核糖基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶；2－胺基－7－(2－C－甲基－β－D－呋喃核糖基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶；2－胺基－4－環丙基胺基－7－(2－C－甲基－β－D－呋喃核糖基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶；2－胺基－7－(2－C－甲基－β－D－呋喃核糖基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶－4(3H)－酮；4－胺基－7－(2－C－乙基－β－D－呋喃核糖基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶；4－胺基－7－(2－C,2－O－二甲基－β－D－呋喃核糖基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶；7－(2－C－甲基－β－D－呋喃核糖基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶－4(3H)－酮；2－胺基－5－甲基－7－(2－C,2－O－二甲基－β－D－呋喃核糖基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶－4(3H)－酮；4－胺基－7－(3－脫氧－2－C－甲基－β－D－呋喃核糖基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶；4－胺基－7－(3－脫氧－2－C－甲基－β－D－阿糖呋喃糖基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶；4－胺基－2－氟－7－(2－C－甲基－β－D－呋喃核糖基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶；4－胺基－7－(3－C－甲基－β－D－呋喃核糖基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶；4－胺基－7－(3－C－甲基－β－D－木糖呋喃糖基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶；4－胺基－7－(2,4－二－C－甲基－β－D－呋喃核糖基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶；4－胺基－7－(3－脫氧－3－氟－2－C－甲基－β－D－呋喃核糖基)－7H－吡咯并[2,3－d]啶啶；及對應之5'－三磷酸酯；或其醫藥可接受性鹽。
本發明化合物亦可與如下列揭示之HCV聚合酶之非核苷抑制劑併用以治療HCV感染：讓渡予Tularik,Inc.之WO 01/77091(2001年10月18日)；讓渡予日本菸草公司之WO 01/47883(2001年7月5日)；讓渡予Boehringer Ingelheim之WO 02/04425(2002年1月47日)；讓渡予Istituto di Ricerche di Biologia Moleculare P.Angeletti S.P.A.之WO 02/06246(2002年1月24日)；WO 02/20497(2002年3月3日)；讓渡予日本菸草公司之WO 2005/016927(尤其是JTK003)，各文獻之內容併入本文供參考，及HCV－796(Viropharma Inc.)。
一具體例中，可與本HCV NS3蛋白酶抑制劑併用之非核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑係選自下列化合物：14－環己基－6－[2－(二甲胺基)乙基]－7－氧代－5,6,7,8－四氫吲哚并[2,1－a][2,5]苯并二氮雜環辛烷－11－羧酸；14－環己基－6－(2－嗎啉－4－基乙基)－5,6,7,8－四氫吲哚并[2,1－a][2,5]二氮雜環辛烷－11－羧酸；14－環己基－6－[2－(二甲胺基)乙基]－3－甲氧基－5,6,7,8－四氫吲哚并[2,1－a][2,5]二氮雜環辛烷－11－羧酸；14－環己基－3－甲氧基－6－甲基－5,6,7,8－四氫吲哚并[2,1－a][2,5]二氮雜環辛烷－11－羧酸；({[(14－環己基－3－甲氧基－6－甲基－5,6,7,8－四氫吲哚并[2,1－a][2,5]二氮雜環辛烷－11－基)羰基]胺基}磺醯基)乙酸甲酯；({[(14－環己基－3－甲氧基－6－甲基－5,6,7,8－四氫吲哚并[2,1－a][2,5]二氮雜環辛烷－11－基)羰基]胺基}磺醯基)乙酸；14－環己基－N－[(二甲胺基)磺醯基]－3－甲氧基－6－甲基－5,6,7,8－四氫吲哚并[2,1－a][2,5]二氮雜環辛烷－11－羧醯胺；3－氯－14－環己基－6－[2－(二甲胺基)乙基]－7－氧代－5,6,7,8－四氫吲哚并[2,1－a][2,5]二氮雜環辛烷－11－羧酸；N'－(11－羧基－14－環己基－7,8－二氫－6H－吲哚并[1,2－e][1,5]二氮雜環辛烷－7－基)－N,N－二甲基乙烷－1,2－二銨雙(三氟乙酸鹽)；14－環己基－7,8－二氫－6H－吲哚并[1,2－e][1,5]二氮雜環辛烷－11－羧酸；14－環己基－6－甲基－7－氧代－5,6,7,8－四氫吲哚并[2,1－a][2,5]二氮雜環辛烷－11－羧酸；14－環己基－3－甲氧基－6－甲基－7－氧代－5,6,7,8－四氫吲哚并[2,1－a][2,5]二氮雜環辛烷－11－羧酸；14－環己基－6－[2－(二甲胺基)乙基]－3－甲氧基－7－氧代－5,6,7,8－四氫吲哚并[2,1－a][2,5]二氮雜環辛烷－11－羧酸；14－環己基－6－[3－(二甲胺基)丙基]－7－氧代－5,6,7,8－四氫吲哚并[2,1－a][2,5]二氮雜環辛烷－11－羧酸；14－環己基－7－氧代－6－(2－哌啶－1－基乙基)－5,6,7,8－四氫吲哚并[2,1－a][2,5]二氮雜環辛烷－11－羧酸；14－環己基－6－(2－嗎啉－4－基乙基)－7－氧代－5,6,7,8－四氫吲哚并[2,1－a][2,5]二氮雜環辛烷－11－羧酸；14－環己基－6－[2－(二乙胺基)乙基]－7－氧代－5,6,7,8－四氫吲哚并[2,1－a][2,5]二氮雜環辛烷－11－羧酸；14－環己基－6－(1－甲基哌啶－4－基)－7－氧代－5,6,7,8－四氫吲哚并[2,1－a][2,5]二氮雜環辛烷－11－羧酸；14－環己基－N－[(二甲胺基)磺醯基]－7－氧代－6－(2－哌啶－1－基乙基)－5,6,7,8－四氫吲哚并[2,1－a][2,5]二氮雜環辛烷－11－羧醯胺；14－環己基－6－[2－(二甲胺基)乙基]－N－[(二甲胺基)磺醯基]－7－氧代－5,6,7,8－四氫吲哚并[2,1－a][2,5]二氮雜環辛烷－11－羧醯胺；14－環己基－6－[2－(二甲胺基)乙基]－7－氧代－5,6,7,8－四氫吲哚并[2,1－a][2,5]二氮雜環辛烷－11－羧酸；14－環己基－5,6,7,8－四氫吲哚并[2,1－a][2,5]二氮雜環辛烷－11－羧酸；6－烯丙基－14－環己基－3－甲氧基－5,6,7,8－四氫吲哚并[2,1－a][2,5]二氮雜環辛烷－11－羧酸；14－環戊基－6－[2－(二甲胺基)乙基]－5,6,7,8－四氫吲哚并[2,1－a][2,5]二氮雜環辛烷－11－羧酸；14－環己基－6－[2－(二甲胺基)乙基]－5,6,7,8－四氫吲哚并[2,1－a][2,5]二氮雜環辛烷－11－羧酸；13－環己基－5－甲基－4,5,6,7－四氫呋喃并[3',2'：6,7][1,4]二氮雜環辛烷[1,8－a]吲哚－10－羧酸；15－環己基－6－[2－(二甲胺基)乙基]－7－氧代－6,7,8,9－四氫－5H－吲哚并[2,1－a][2,6]苯并二氮雜環壬烷－12－羧酸；15－環己基－8－氧代－6,7,8,9－四氫－5H－吲哚并[2,1－a][2,5]苯并二氮雜環壬烷－12－羧酸；13－環己基－6－氧代－6,7－二氫－5H－吲哚并[1,2－d][1,4]苯并二氮雜環庚烷－10－羧酸；及其醫藥可接受性鹽。
上述以四環狀吲哚為主之HCV NS5B聚合酶抑制劑可依循以下所述之方法A－E製備，其中可依據欲製備之特定四環狀吲哚化合物選擇不同之可變基。
使2－溴吲哚中間物(如公告之國際專利申請案WO 2004087714所述般製備)在吲哚氮上官能基化，將前驅物官能基W'/X'導入鏈鎖(tether)之元素W/X之一或二者中。接著使用Pd－調控之交叉偶合法(例如Suzuki,Stille等)將帶有前驅官能性Z'/Y'之C2芳族導入到鏈鎖之元素Z/Y之一或二者上。官能基操作後接著閉環，獲得四環系統。接著進行酯去保護，獲得具有與吲哚之氮連接之C2芳族之目標吲哚羧酸。
在鏈鎖組合成為適當2－鹵基芳族後，進行Pd－調控之閉環，獲得稠合之四環系統。接著使酯去保護，獲得具有與吲哚氮連接之C2芳族之目標吲哚羧酸。
C2芳族開始係經Pd－調控之交叉偶合法(Suzuki,Stille等)導入。接著以環化於吲哚之氮上建立鏈鎖，最後閉環。接著進行酯去保護，獲得具有與吲哚之氮連接之C2芳族之目標吲哚羧酸。
由方法A－C產生之稠合四環中間物在酯去保護之前經鏈鎖中之官能基操作，獲得目標C2－連接之吲哚羧酸。
由方法A－D產生之C2－連接之吲哚羧酸經過羧酸酯官能性操作進一步衍生化，獲得帶有羧酸酯置換物或羧醯胺之化合物。在任一上述合成順序期間，可能需要及/或希望保護任一相關分子上之敏感或反應基。此可藉由慣用之保護基達成，如有機化學之保護基(Protective Groups in Organic Chemistry) ,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973及T.W.Greene & P.G.M.Wuts，有機合成之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis) ,John Wiley & Sons,3rd版，1999中所述者。保護基可在合宜之後續階段中使用本技藝中已知之方法移除。
本化合物之HCV NS3蛋白酶抑制劑活性可使用本技藝中已知之分析試驗。其一分析為如實例56中所述之HCV NS3蛋白酶時間解析之螢光(TRF)分析。該分析之其他實例敘述於例如國際專利申請案WO 2005/046712中。用作HCV NS3蛋白酶抑制劑之化合物之Ki值小於50 μM，更好小於10 μM，且又更好小於100 nM。
本發明亦包含製備式I、II－a或III－a之化合物之方法。本發明之化合物可依據以下反應圖及實例，或其改良方法，使用可輕易取得之起始物、試劑及慣用之合成程序輕易的製備。此等反應中，亦可能使用本身即為熟悉本技藝者已知但並未詳細敘述之變體。另外，熟悉本技藝者在參考下列反應圖及實例後即可輕易的了解製備本發明化合物之方法。除非另有說明，所有可變基之定義均如上。下列反應圖及實例僅用於說明本發明及其實務。該等實例並非用於限制本發明之範圍或其精神。
合成之通用敘述：
本發明化合物可如通用之反應圖1及2中所列般合成。
反應圖1(n＝0－9)列出代表性分子之合成。適度保護之4－羥基脯胺酸衍生物(例如經胺基甲酸酯保護之氮及經酯保護之酸)可與羰基二咪唑或均等試劑反應，接著與適當取代之異吲哚啉或四氫異喹啉反應。此時或隨後之階段可經由鹵化物取代基如氯化物、溴化物及碘化物之鈀催化反應導入烯基官能基，或以有機金屬試劑如乙烯基或烯丙基三烷基錫導入其他官能基如三氟甲烷磺酸根。或者，可在與經保護之脯胺醇反應之前導入烯基官能基。
反應圖2敘述含胺基酸部份之烯烴之合成。其中酸官能基經保護成為酯(例如R＝甲基)之胺基酸(為外購或可使用本技藝已知之方法輕易的製備)可經由使用熟悉本技藝者已知之各種肽偶合試劑如DCC、EDC、BOP、TBTU等使烯烴羧酸偶合轉化成醯胺A。磺醯胺B之製備可經由在有機溶劑(例如THF)中以胺鹼作為清除劑與適當之磺醯氯反應達成。尿素衍生物C可經由使胺基酯與試劑如羰基二咪唑反應，形成中間物異氰酸酯(Catalano等人，WO 03/062192)，接著添加含胺之第二種烯烴而製備。或者，可使用碳醯氯、二碳醯氯或三碳醯氯代替羰基二咪唑。氰基胍衍生物D可在有機溶劑中使胺基酸酯與二苯基C－氰基碳亞胺酯反應，接著添加含胺之第二種烯烴而製備。胺甲酸酯衍生物E可在有機溶劑中使含醇之烯烴與羰基二咪唑(或碳醯氯、三碳醯氯或二碳醯氯)反應，接著添加胺基酯而製備。
胺官能基化後，可在熟悉本技藝者已知之鹼性條件範圍下使酯水解(Theodora W.Greene，有機合成之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第三版，John Wiley and Sons,1999)。
脯胺酸部分上之胺基甲酸酯保護基之去保護可以熟悉本技藝者已知之各種方法進行(Theodora W.Greene，有機合成之保護基(Protective Groupsin Organic Synthesis)，第三版，John Wiley and Sons,1999)。
為了完成本發明化合物之合成，可經由各種肽試劑如DCC、EDC、BOP、TBTU等使胺基酸衍生物與脯胺酸衍生物偶合(見反應圖1)。接著經由使用針對該目的已於文獻中敘述之各種觸媒進行烯烴複分解反應達成巨環化。此階段下閉環複分解中獲得之烯烴鍵可視情況氫化，獲得飽和鍵聯，或以另一方式如環丙烷化官能基化。接著在鹼性條件下使脯胺酸酯水解，且與環丙基胺基酸酯(分子之適當烯基或烷基環丙烷部份可如先前(LIinas－Brunet等人，US 6,323,180)所述般製備)偶合，且進行額外之鹼性水解步驟，獲得最終化合物。脯胺酸酯亦可經水解且與適當之官能基化環丙基胺基酸醯基磺醯胺(其可依據Wang X.A.等人之WO 2003/099274製備)直接偶合，獲得最終化合物。
烯烴複分解觸媒包含下列以釕為主之種類：F：Miller等人，J.Am.Chem.Soc 1996,118,9606；G：Kingsbury等人，J.Am.Chem.Soc 1999,121,791；H：Scholl等人，Org.Lett.1999,1,953；Hoveyda等人US 2002/0107138；K：Furstner等人.J.Org.Chem 1999,64,8275。閉環複分解中利用該等觸媒為文獻中所習知(例如Trnka及Grubbs,Acc.Chem.Res. 2001,34,18)。
簡寫列示BOP 苯并***－1－基－氧基－參－(二甲胺基)－鏻六氟磷酸鹽DCC 二環己基碳二醯亞胺CH3 CN 乙腈DBU 1,8－二氮雜雙環[5.4.0]十一碳－7－烯DCE 二氯乙烷DCM 二氯甲烷DMAP 4－二甲胺基吡啶DIPEA 二異丙基乙基胺DMF 二甲基甲醯胺DMSO 二甲基亞碸EDC N－(3－二甲胺基丙基)－N'－乙基碳二醯亞胺Et3 N 三乙胺Et2 O 二***EtOAc 乙酸乙酯EtOH 乙醇HATU O－(7－氮雜苯并***－1－基)－N,N,N',N'－四甲基脲鎓六氟磷酸鹽HBr 氫溴酸HCl 鹽酸HOAc 乙酸乙酯HOAt 1－羥基－7－氮雜苯并***LiOH 氫氧化鋰MeOH 甲醇MgSO4 硫酸鎂NaHCO3 碳酸氫鈉Na2 SO4 硫酸鈉NaOH 氫氧化鈉NH4 Cl 氯化銨NH4 OH 氫氧化銨Pd/C 鈀/碳Pd(PPh3 )4 肆(三苯基膦)鈀(0)PhMe 甲苯PPh3 三苯基膦RT 室溫THF 四氫呋喃TBTU O－苯并***－1－基－N,N,N',N'－四甲基脲鎓四氟酸鹽
實例1
(5R,7S,10S)－10－丁基－N－(1R,2S)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙烯基環丙基)－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16－十氫－5H－2,22：5.8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環(cycloicosine)－7－羧醯胺(III－1)
步驟1：4－氯異吲哚啉
使3－氯苯二甲酸酐(9克，49.2毫莫耳)及甲醯胺(100毫升)之混合物加熱至125℃且攪拌3 h。接著加水(300毫升)，且使混合物冷卻至室溫。過濾混合物且以水洗滌所得白色固體並乾燥，獲得4－氯－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(7.7克，產率86%)。
將硼烷－THF錯合物(1M/THF，88.1毫升，88.1毫莫耳)攪拌下滴加於固體4－氯－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(4.0克，22.0毫莫耳)中。添加完成後，使反應混合物加熱至回流(80℃)且攪拌6h。接著使反應混合物冷卻至0℃，小心滴加甲醇(2.8毫升，88.1毫莫耳)，且使反應混合物升溫至室溫。添加HCl(6 N)直到混合物為酸性，接著濃縮混合物。將粗產物溶於1 M HCl中，且以***萃取二次，並以二氯甲烷萃取二次。以固體NaOH調整水層之pH至pH＝11，且以乙酸乙酯萃取三次。合併之乙酸乙酯萃取液以Na2 SO4 脫水，經過濾且濃縮，獲得4－氯異吲哚啉(1.8克，產率53%)。LRMS(ESI)m/z 154[(M＋H)＋ ；C8 H9 ClN之計算值：154]。
步驟2：(2S,4R)－4－{[(4－氯－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)羰基]氧基}吡咯啶－1,2－二羧酸1－第三丁酯2－甲酯
在0℃下於含N－Boc脯胺酸甲酯(2.87克，11.7毫莫耳)之DMF(15毫升)溶液中添加羰基二咪唑(1.9克，11.7毫莫耳)。使反應升溫至室溫且攪拌30分鐘。接著添加含4－氯異吲哚啉(1.8克，11.7毫莫耳)之DMF(10毫升)溶液，使反應混合物加熱至50℃且攪拌2h。將反應混合物倒入***及0.5 M HCl中，且使層分離。有機層以水洗滌，以Na2 SO4 脫水，經過濾且濃縮。粗產物在矽膠(梯度溶離，10%至90%乙酸乙酯/己烷)上純化，獲得(2S,4R)－4－{[(4－氯－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)羰基]氧基}吡咯啶－1,2－二羧酸1－第三丁酯2－甲酯(3.3克，產率66%)。LRMS(ESI)m/z 325[(M＋H－Boc)＋ ；C1 5 H1 8 ClN2 O4 之計算值：325]。
步驟3：(2S,4R)－4－{[(4－乙烯基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)羰基]氧基}吡咯啶－1,2－二羧酸1－第三丁酯2－甲酯
含(2S,4R)－4－{[(4－氯－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)羰基]氧基}吡咯啶－1,2－二羧酸1－第三丁酯2－甲酯(40毫克，0.09毫莫耳)、乙烯基三丁基錫烷(36毫克，0.11毫莫耳)及氟化銫(31毫克，0.21毫莫耳)之二噁烷(0.5毫升)溶液以N2 除氣15分鐘。接著添加雙(三丁基膦)鈀(0)(2毫克，0.005毫莫耳)，密封反應容器且加熱至100℃歷時18 h。冷卻後，濃縮反應混合物且以矽膠層析(10%至90%乙酸乙酯/己烷)純化，獲得(2S,4R)－4－{[(4－乙烯基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)羰基]氧基}吡咯啶－1,2－二羧酸1－第三丁酯2－甲酯(10毫克，產率25%)。
LRMS(ESI)m/z 317[(M＋H－Boc)＋ ；C1 7 H2 1 N2 O4 之計算值：317]。
步驟4：N－[(戊－4－烯基氧基)羰基]－L－正亮胺醯基－(4R)－4－{[(4－乙烯基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)羰基]氧基}－L－脯胺酸甲酯
於含(2S,4R)－4－{[(4－乙烯基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)羰基]氧基}吡咯啶－1,2－二羧酸1－第三丁酯2－甲酯(60毫克，0.14毫莫耳)之瓶中添加含4 M HCl之二噁烷溶液(2毫升)。1 h後，LC－MS分析顯示起始物完全消耗且形成所需之Boc產物。接著真空移除揮發性成分，且將粗物質置於DMF(2毫升)中。
於該混合物中添加N－[(戊－4－烯－1－基氧基)羰基]－L－正亮胺酸(41毫克，0.17毫莫耳)(依下列程序製備)、DIPEA(0.076毫升，0.43毫莫耳)、EDC(54毫克，0.28毫莫耳)及HOAt(44毫克，0.28毫莫耳)。在室溫下攪拌30分鐘後，LC－MS顯示胺完全消耗。接著以0.5 N HCl及EtOAc進行反應後操作。有機層以鹽水洗滌且以MgSO4 脫水。再真空移除溶劑，且使粗產物在矽膠(10－90% EOAc/己烷)上純化，獲得60毫克(產率79%)之N－[(戊－4－烯基氧基)羰基]－L－正亮胺醯基－(4R)－4－{[(4－乙烯基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)羰基]氧基}－L－脯胺酸甲酯。LRMS(ESI)m/z 542[(M＋H)＋ ；C2 9 H4 0 N3 O7 之計算值：542]。
步驟5：(5R,7S,10S)－10－丁基－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16－十氫－5H－2,22：5.8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧酸甲酯
含N－[(戊－4－烯基氧基)羰基]－L－正亮胺醯基－(4R)－4－{[(4－乙烯基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)羰基]氧基}－L－脯胺酸甲酯(60毫克，0.11毫莫耳)之DCE(20毫升)溶液以N2 除氣15分鐘。接著添加Zhan釕複分解觸媒RC－301(Zhan觸媒I(第43描述為J)，RC－301，Zannan Pharma Ltd.)(7毫克，0.01毫莫耳)。接著使溶液加熱至100℃歷時1 h。此時，LC－MS及TLC分析顯示起始物完全消耗且形成具有所需質量之幾乎單一產物。接著真空移除溶劑，且使粗產物在矽膠(5－70% EtOAc/己烷)上純化，獲得45毫克(產率79%)之(5R,7S,10S)－10－丁基－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16－十氫－5H－2,22：5.8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧酸甲酯。LRMS(ESI)m/z 514[(M＋H)＋ ；C2 7 H3 6 N3 O7 之計算值：514]。
步驟6：(5R,7S,10S)－10－丁基－N－((1R,2S)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙烯基環丙基)－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16－十氫－5H－2,22：5.8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧醯胺 於含(5R,7S,10S)－10－丁基－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16－十氫－5H－2,22：5.8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧酸甲酯(45毫克，0.09毫莫耳)之THF(2毫升)、MeOH(0.5毫升)及水(1毫升)溶液中添加LiOH(21毫克，0.87毫莫耳)。使反應混合物加熱至40℃且攪拌1 h，此時以LC－MS發現甲酯起始物完全消耗。混合物接著以0.5 N HCl及EtOAc進行反應後操作。接著以K2 CO3 使有機層脫水且真空移除溶劑。將粗產物置於DMF(1毫升)中。
於上述溶液中添加(1R,2S)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙烯基環丙烷銨氯化物(Llinas－Brunet等人之US 03/15755及Wang等人之WO 03/099274)(32毫克，0.12毫莫耳)、TBTU(51毫克，0.16毫莫耳)及DIPEA(0.071毫升，0.40毫莫耳)，且使反應混合物在室溫下攪拌2 h。反應混合物以逆相HPLC直接純化，獲得(5R,7S,10S)－10－丁基－N－((1R,2S)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙烯基環丙基)－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16－十氫－5H－2,22：5.8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧醯胺(27毫克，產率47%)。1 H NMR(500 MHz,ppm,CDCl3 )δ 10.01(s,1 H),7.27(m,2 H),7.12(d,1 H),7.04(s,1 H),6.40(d,J ＝16.1 Hz,1 H),6.08(m,1 H),5.76(m,1 H),5.44(s,1 H),5.36(d,1 H),5.25(d,1 H),5.14(d,1 H),4.80－4.68(m,3 H),4.59(d,1 H),4.44(m,2 H),4.38(m,1 H),4.28(m,1 H),3.95(m,1 H),3.77(dd,1 H),2.94(m,1 H),2.43(m,2 H),2.29(d,2 H),2.06(m,2 H),1.94(m,1 H),1.78(m,4 H),1.45(m,1 H),1.38－1.06(m,5 H),1.04(d,2 H),0.92(t,3 H)ppm。LRMS(ESI)m/z 712[(M＋H)＋ ；C3 5 H4 6 N5 O9 S之計算值：712]。
實例2
(5R,7S,10S)－10－第三丁基－N－((1R,2S)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙烯基環丙基)－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16－十氫－5H－2,22：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧醯胺(III－2)
依據實例1所用之程序製備實例2，但使用3－甲基－N－[(戊－4－烯基氧基)羰基]－L－纈胺酸(依據下列程序製備)代替步驟4中之N－[(戊－4－烯－1－基氧基)羰基]－L－正亮胺酸。1 H NMR(500 MHz,ppm,CDCl3 )δ 9.90(s,1 H),7.28(m,2 H),7.13(m,2 H),6.31(d,J ＝15.9 Hz,1 H),6.04(m,1 H),5.74(m,1 H),5.45(m,2 H),5.27(d,1 H),5.16(d,1 H),4.77－4.66(m,3 H),4.55(d,1 H),4.48(t,1 H),4.41－4.35(m,2 H),4.27(m,1 H),3.93(m,1 H),3.74(dd,1 H),2.93(m,1 H),2.45(d,2 H),2.32(m,2 H),2.10－1.95(m,2 H),1.74(m,1 H),1.47(m,1 H),1.37(m,2 H),1.07(s,9 H)ppm。LRMS(ESI)m/z 712[(M＋H)＋ ；C3 5 H4 6 N5 O9 S之計算值：712]。
實例3
(5R,7S,10S)－10－第三丁基－N－((1R,2S)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙烯基環丙基)－15,15－二甲基－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16－十氫－5H－2,22：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧醯胺(III－8)
步驟1：1－溴－2,3－雙(溴甲基)苯
使含3－溴－鄰－二甲苯(196克，1.06莫耳)、N－溴琥珀醯亞胺(377克，2.15莫耳)及苄醯基過氧化物(0.26克，1.0毫莫耳)之四氯化碳(1800毫升)之懸浮液在氮氣中加熱至回流15 h。使反應瓶之內容物冷卻，經過濾且蒸發濾液。高度真空蒸餾粗物質。主要餾份在88℃及152℃間蒸餾。回收108克純的物質。回收182克可用於下一反應中之稍粗製物質。1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm)7.56(d,J ＝8.0 Hz,1 H),7.31(d,J ＝8.0 Hz,1 H),7.26(s,1 H),7.16(t,J ＝8.0 Hz,1 H),4.84(s,2 H),4.64(s,2 H)。
步驟2：2－苄基－4－溴異吲哚啉
將碳酸氫鉀(204克，2.04莫耳)懸浮於乙腈(12升)中，且使混合物加熱至80℃。經滴加漏斗於1 h內同時添加含1－溴－2,3－雙(溴甲基)苯(280克，500毫升乙腈中0.82莫耳)及苄基胺(87.5克，500毫升乙腈中0.82莫耳)。使反應混合物在77℃下攪拌16 h。使反應瓶之內容物冷卻，經過濾且蒸發移除溶劑。使反應分溶於1 M K2 CO3 及EtOAc中。有機層以鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水，經過濾且蒸發。經快速管柱層析(梯度溶離：庚烷至10% EtOAc/庚烷)獲得淺色油狀標題化合物。1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm)7.41－7.39(m,2 H),7.37－7.34(m,2 H),7.32－7.27(m,2 H),7.10－7.03(m,2 H),4.02(s,2 H),3.97(s,2 H),3.91(s,2 H)。LRMS(ESI)m/z 289[(M＋H)＋ ；對C1 5 H1 5 BrN之計算值：289]。
在HCl/MeOH中轉化成HCl鹽。添加MTBE且過濾固體，獲得118克HCl鹽之產物。
步驟3：2－苄基－4－乙烯基異吲哚啉
經由使氮氣氣體通入溶液中0.25 h，使含2－苄基－4－溴異吲哚啉(16.7克，58.0豪莫耳)及三丁基(乙烯基)錫(20.3毫升，69.6毫莫耳)之甲苯(400毫升)溶液除氣。添加肆(三苯基膦)鈀(0)(1.30克，1.16毫莫耳)且使所得溶液在100℃之油浴及氮氣中加熱24 h。使反應瓶之內容物冷卻，蒸發且進行以己烷/乙酸乙酯95/5溶離之快速管柱層析，蒸發後獲得淺色油狀標題化合物，於靜置後變成粉紅色。LRMS(ESI)m/z 236[(M＋H)＋ ；C1 7 H1 8 N之計算值：236]。
步驟4：4－乙烯基異吲哚啉
在氮氣中將含2－苄基－4－乙烯基異吲哚啉(58毫莫耳)之1,2－二氯乙烷(150毫升)溶液置於1升圓底瓶中。於其上附加含有氯甲酸1－氯乙酯(7.51毫升，69.6毫莫耳)之1,2－二氯乙烷溶液之添加漏斗。使反應瓶於冰浴上冷卻且在反應內溫維持在<5℃下，於20分鐘內滴加添加漏斗之內容物。添加完成後，使反應瓶升溫至室溫，接著加熱至回流歷時45分鐘。使反應瓶之內容物冷卻至室溫，接著蒸發移除溶劑。添加甲醇(200毫升)且使反應瓶之內容物加熱至回流歷時30分鐘。使反應瓶冷卻且蒸發移除溶劑。加水(200毫升)且以乙酸乙酯(2x250毫升)洗滌所得混合物。水層以2 N氫氧化鈉使成為鹼性，再以二氯甲烷(4x250毫升)萃取。合併之有機萃取液以無水流酸鈉脫水，經過濾且蒸發濾液。使剩餘之殘留物進行以二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨97/3/0.3至95/5/0.5溶離之快速管柱層析。蒸發餾份獲得棕色油狀標題化合物，6.00克(41.4毫莫耳，二步驟之產率71%)。LRMS(ESI)m/z 146[(M＋H)＋ ；C1 0 H1 2 N之計算值：146]。
步驟5：(2S,4R)－4－{[(4－乙烯基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)羰基]氧基}吡咯啶－1,2－二羧酸1－第三丁酯2－甲酯
在氮氣中使含(2S,4R)－4－羥基吡咯啶－1,2－二羧酸1－第三丁酯2－甲酯(10.1克，41.4毫莫耳)之DMF(90毫升)溶液冷卻至0℃。將固體1.1'－羰基二咪唑(6.70克，41.4毫莫耳)添加於反應中。使反應瓶之內容物升溫至室溫，且於2 h後添加含4－乙烯基異吲哚啉(6.00克，41.4毫莫耳)之DMF(10毫升)溶液。使反應在60℃油浴中加熱2 h，接著冷卻且倒入水及5%硫酸氫鉀中。所得混合物以乙酸乙酯(4x250毫升)萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。經過以己烷/乙酸乙酯70/30溶離之快速管柱層析，獲得白色發泡標題化合物，13.9克(33.4毫莫耳，產率81%)。LRMS(ESI)m/z 417[(M＋H)＋ ；C2 2 7 H2 9 N2 O6 之計算值：417]。
步驟6：4－乙烯基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－羧酸(3R,5S)－5－(甲氧基羰基)吡咯啶－3－基酯鹽酸鹽
使含(2S,4R)－4－{[(4－乙烯基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)羰基]氧基}吡咯啶－1,2－二羧酸1－第三丁酯2－甲酯(13.9克，33.4毫莫耳)之乙酸乙酯溶液於冰浴中冷卻，且以氯化氫氣體飽和。將反應瓶密封且使之升溫至室溫。3.5 h後，蒸發移除溶劑，獲得灰色固體標題化合物(11.2克，產率95%)。1 H NMR(500 MHz,ppm,CD3 OD)δ 7.47－7.45(m,1 H),7.32－7.31(m,1 H),7.26－7.21(m,1 H),6.79－6.73(m,1 H),5.79－5.73(m,1 H),5.46(s,1 H),5.41－5.38(m,1 H),4.80－4.72(m,4 H),3.91(s,3 H),3.74－3.63(m,2 H),2.77－2.71(m,1 H),2.51－2.46(m,1 H)。LRMS(ESI)m/z 317[(M＋H)＋ ；C1 7 H2 1 N2 O4 之計算值：317]。
步驟7：N－{[(2,2－二甲基戊－4－烯基)氧基]羰基}－3－甲基－L－纈胺醯基－(4R)－4－{[(4－乙烯基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)羰基]氧基}－L－脯胺酸甲酯
於含4－乙烯基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－羧酸(3R,5S)－5－(甲氧基羰基)吡咯啶－3－基酯鹽酸鹽(2.00克，5.67毫莫耳)及N－{[(2,2－二甲基戊－4－烯基)氧基]羰基}－3－甲基－L－纈胺酸(1.54克，5.67毫莫耳)之DMF(100毫升)溶液中添加EDC(1.41克，7.37毫莫耳)、HOBt(1.00克，7.37毫莫耳)及DIPEA(3.16毫升，22.8毫莫耳)。使反應混合物在RT下攪拌18 h，接著以乙酸乙酯及NaHCO3 水溶液稀釋。使層分離且以水及鹽水洗滌有機層，以Na2 SO4 脫水，過濾且濃縮。使粗殘留物在矽膠(梯度溶離5%至50%乙酸乙酯/己烷)上純化，獲得白色發泡之N－{[(2,2－二甲基戊－4－烯基)氧基]羰基}－3－甲基－L－纈胺醯基－(4R)－4－{[(4－乙烯基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)羰基]氧基}－L－脯胺酸甲酯(2.75克，產率85%)。LRMS(ESI)m/z 570[(M＋H)＋ ；C3 1 H4 4 N3 O7 之計算值：570]。
步驟8：(5R,7S,10S)－10－第三丁基－15,15－二甲基－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16－十氫－5H－2,22：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧酸甲酯
以氮氣沖洗含N－{[(2,2－二甲基戊－4－烯基)氧基]羰基}－3－甲基－L－纈胺醯基－(4R)－4－{[(4－乙烯基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)羰基]氧基}－L－脯胺酸甲酯(2.46克，4.32毫莫耳)之無水二氯甲烷(450毫升)溶液15分鐘。接著於30分鐘內滴加含雙(三環己基膦)－3－苯基－1H－茚－1－亞基釕二氯化物(購自Strem之Neolyst M1觸媒)(0.40克，0.43毫莫耳)之經除氣、無水二氯甲烷(50毫升)溶液。使反應混合物在RT下攪拌，期間約每8－12 h添加0.2克之觸媒。反應過程以HPLC監控直到48 h時反應完全為止。使殘留物在矽膠上以10－70% EtOAc/己烷溶離快速層析純化，獲得(5R,7S,10S)－10－第三丁基－15,15－二甲基－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16－十氫－5H－2,22：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧酸甲酯(1.85克，產率76%)。LRMS(ESI)m/z 542[(M＋H)＋ ；C2 9 H4 0 N3 O7 之計算值：542]。
步驟9：(5R,7S,10S)－10－第三丁基－15,15－二甲基－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16－十氫－5H－2,22：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧酸
於含(5R,7S,10S)－10－第三丁基－15,15－二甲基－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16－十氫－5H－2,22：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧酸甲酯(0.9克，16.7毫莫耳)之THF：H2 O(2：1，45毫升)溶液中添加LiOH(0.40克，16.7毫莫耳)。使反應混合物加熱至40℃，且攪拌1 h。反應混合物以HCl水溶液稀釋，且以EtOAc萃取。合併之EtOAc層以水、鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水，經過濾且濃縮。產物未經進一步純化使用。LRMS(ESI)m/z 528[(M＋H)＋ ；C2 8 H3 8 N3 O7 之計算值：528]。
步驟10：(5R,7S,10S)－10－第三丁基－N－((1R,2S)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙烯基環丙基)－15,15－二甲基－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16－十氫－5H－2,22：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧醯胺 使含(5R,7S,10S)－10－第三丁基－15,15－二甲基－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16－十氫－5H－2,22：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧酸(100毫克，0.19毫莫耳)、(1R,2S)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙烯基環丙烷銨氯化物(Llinas－Brunet等人之US 03/15755及Wang等人之WO 03/099274)(76毫克，0.28毫莫耳)、O－(7－氮雜苯并***－1－基)－N,N,N',N'－四甲基脲鎓膦六氟化物(HATU，108毫克，0.28毫莫耳)、DIPEA(0.073毫升，0.42毫莫耳)及4－二甲胺基吡啶(2毫克)之二氯甲烷(5毫升)溶液在40℃下攪拌1 h。反應溶液以飽合NaHCO3 水溶液稀釋且以EtOAc萃取。合併之EtOAc層以水、鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水，經過濾且濃縮。殘留物經以3%MeOH/CH2 Cl2 溶離以快速層析純化，獲得(5R,7S,10S)－10－第三丁基－N－((1R,2S)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙烯基環丙基)－15,15－二甲基－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16－十氫－5H－2,22：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧醯胺(80毫克，產率57%)。1 H NMR(400 MHz,ppm,CDCl3 )δ 7.48(s,1 H),7.23(s,1 H),7.12(d,1 H),6.23(d,J ＝15.9 Hz,1 H),5.94(m,1 H),5.76(m,1 H),5.50(m,2 H),5.43(s,1 H),5.24(d,J ＝16.6 Hz,1 H),5.11(d,1 H),4.70(s,2 H),4.61(d,1 H),4.48(m,3 H),4.35(d,1 H),4.14(d,1 H),3.74(d,1 H),3.34(d,1 H),2.89(m,1 H),2.43(dd,2 H),2.06(m,1 H),1.93(m,1 H),1.89(dd,1 H),1.43(d,1 H),1.25(m,3 H),1.09(s,3 H),1.06(s,9 H),0.86(s,3 H)。LRMS(ESI)m/z 740[(M＋H)＋ ；C3 7 H5 0 N5 O9 S之計算值：740]。
實例4
(5R,7S,10S)－10－第三丁基－N－((1R,2S)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙烯基環丙基)－3,9,12－三氧代－6,7,9,10,11,12,14,15,16,17－十氫－1H,5H－2,23：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十四員環(benzodioxatriazacyclohenicosine)－7－羧醯胺(III－12)
依據實例3所用之程序製備標題化合物，但使用3－甲基－N－[(己－5－烯基氧基)羰基]－L－纈胺酸(依據下列程序製備)代替步驟7中之N－{[(2,2－二甲基戊－4－烯基)氧基]羰基}－3－甲基－L－纈胺酸。1 H NMR(500 MHz,ppm,CD3 OD)δ 9.13(s,1 H),7.26(t,1 H),7.23(d,1 H),7.16(d,1 H),6.39(d,J ＝16.4 Hz,1 H),6.08(m,1H),5.76(m,1 H),5.38(s,1 H),5.29(d,1 H),5.12(d,1 H),4.79(d,1 H),4.73－4.63(m,4 H),4.41(s,1 H),4.37(q,1 H),4.24(d,1 H),3.96(dd,1 H),3.77(quin,1 H),2.94(m,1 H),2.51(q,1 H),2.29－2.13(m,4 H),1.87(dd,1 H),1.68(m,2 H),1.53(quin,2 H),1.44(dd,1 H),1.25(m,2 H),1.05(s,9 H)。LRMS(ESI)m/z 726[(M＋H)＋ ；C3 6 H4 8 N5 O9 S之計算值：726]。
實例5
(5R,7S,10S)－10－丁基－N－((1R,2S)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙烯基環丙基)－3,9,12－三氧代－6,7,9,10,11,12,14,15,16,17－十氫－1H,5H－2,23：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十四員環－7－羧醯胺(III－133)
依據實例3所用之程序製備標題化合物，但使用3－甲基－N－[(己－5－烯基氧基)羰基]－L－正亮胺酸(依據下列程序製備)代替步驟7中之N－{[(2,2－二甲基戊－4－烯基)氧基]羰基}－3－甲基－L－纈胺酸。1 H NMR(500 MHz,ppm,CD3 OD)δ 7.24(t,1H),7.23(d,1 H),7.15(d,1 H),6.91(d,1 H),6.37(d,J ＝16.1 Hz,1 H),6.07(m,1 H),5.75(m,1 H),5.39(s,1 H),5.29(d,1 H),5.12(d,1 H),4.77(d,1 H),4.66(m,3 H),4.57(m,1 H),4.47(q,1 H),4.39(q,1 H),4.27(d,1 H),3.90(dd,1 H),3.77(quin,1 H),2.96(m,1 H),2.49(q,1 H),2.29(m,1 H),2.22(m,3 H),1.88(dd,1 H),1.75(m,2 H),1.64(m,2 H),1.52(m,2 H),1.39(m,5 H),1.27(m,1 H),1.18(m,1 H),1.09(m,2 H),0.94(t,3 H)。LRMS(ESI)m/z 726[(M＋H)＋ ；C3 6 H4 8 N5 O9 S之計算值：726]。
實例6
(5R,7S,10S)－10－丁基－N－((1R,2S)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙烯基環丙基)－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18－十二氫－5H－2,24：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯－并二氧雜三氮雜環二十五員環(benzodioxatriazacyclodoicosine)7－羧醯胺(III－198)
依據實例3所用之程序製備標題化合物，但使用N－[(庚－6－烯－1－基氧基)羰基]－L－正亮胺酸(依據下列程序製備)代替步驟7中之N－{[(2,2－二甲基戊－4－烯基)氧基]羰基}－3－甲基－L－纈胺酸。1 H NMR(500 MHz,ppm,CD3 OD)δ 9.26(s,1 H),7.39(d,1 H),7.24(t,1 H),7.15(d,1 H),6.30(d,J ＝15.9 Hz,1 H),6.20(m,1 H),5.75(m,1 H),5.53(s,1 H),5.31(d,1 H),5.12(d,1 H),4.70(m,4 H),4.43(dd,1 H),4.34(m,2 H),4.27(q,1 H),3.91(dd,1 H),3.79(quin,1 H),3.31(m,1 H),2.97(m,1 H),2.31(m,1 H),2.22(m,3 H),1.89(dd,1 H),1.74(m,2 H),1.66(m,1 H),1.56(m,3 H),1.38(m,8 H),1.19(m,1 H),1.09(m,2 H),0.94(t,3 H)。LRMS(ESI)m/z 740[(M＋H)＋ ；C3 7 H5 0 N5 O9 S之計算值：740]。
實例7
(5R,7S,10S)－10－第三丁基－N－((1R,2S)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙烯基環丙基)－15,15－二甲基－3,9,12－三氧代－6,7,9,10,11,12,14,15,16,17－十氫－1H,5H－2,23：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十四員環－7－羧醯胺(III－199)
依據實例3所用之程序製備標題化合物，但使用N－{[(2,2－二甲基己－5－烯基)氧基]羰基}－3－甲基－L－纈胺酸(依據下列程序製備)代替步驟7中之N－{[(2,2－二甲基戊－4－烯基)氧基]羰基}－3－甲基－L－纈胺酸。1 H NMR(500 MHz,ppm,CD3 OD)δ 9.17(s,1H),7.27(t,J ＝7.5 Hz,1 H),7.21(t,J ＝7.5 Hz,2 H),7.16(d,J ＝7.5 Hz,1 H),6.38(d,J ＝16 Hz,1 H),6.03(m,1 H),5.79(m,1 H),5.32(m,2 H),5.13(m,1 H),4.82－4.77(m,1 H),4.73－4.61(m,4 H),4.48(s,1 H),4.39(m,1 H),4.19(d,J ＝12 Hz,1 H),3.96(m,1 H),2.96(m,1 H),2.59－2.55(m,1 H),2.35－2.12(m,4 H),1.89(m,1 H),1.49－1.23(m,6 H),1.51－0.98(m,14 H),0.95－0.85(m,4 H)。LRMS(ESI)m/z 754[(M＋H)＋ ；C3 8 H5 2 N5 O9 S之計算值：754]。
實例8
(5R,7S,10S)－10－第三丁基－N－((1R,2S)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙基環丙基)－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18－十二氫－5H－2,22：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧醯胺(III－200)
使含實例2(0.32毫克，0.45毫莫耳)及鈀/碳(10% wt，0.03克)之EtOAc(10毫升)溶液在氫氣球下劇烈攪拌1 h。反應混合物經過濾且濃縮。殘留物以40－65% CH3 CN/水(含NH4 OAc 1克/升)操作之逆相HPLC(DeltaPak C18管柱)純化。濃縮餾份，以飽和NaHCO3 水溶液(20毫升)稀釋且以CH2 Cl2 (3x70毫升)萃取。合併之CH2 Cl2 層以水(50毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水，經過濾且濃縮，獲得(5R,7S,10S)－10－第三丁基－N－((1R,2S)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙基環丙基)－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18－十二氫－5H－2,22：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧醯胺(0.31克，產率97%)。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ 7.23(t,1 H),7.14(d,1 H),7.10(d,1 H),7.02(d,1 H),5.52(s,1H),4.74－4.60(m,4 H),4.48－4.30(m,4 H),3.88(d,1 H),3.75(s,1H),2.99(m,1 H),2.62(m,1 H),2.41(m,2 H),2.14(m,1H),1.79(m,1 H),1.65－1.51(m,6 H),1.47－1.19(m,5 H),1.07(s,9 H),0.99(t,3 H)。LRMS(ESI)m/z 716[(M＋H)＋ ；C3 5 H5 0 N5 O9 S之計算值：716]。
實例9
(5R,7S,10S)－10－第三丁基－N－((1R,2R)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙基環丙基)－3,9,12－三氧代－6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19－十二氫－1H,5H－2,23：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十四員環－7－羧醯胺(III－201)
使用實例8所述之程序自實例4製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,ppm,CD3 OD)δ 7.23(t,1 H),7.14(d,1 H),7.10(d,1 H),7.02(d,1 H),5.36(s,1 H),4.71(m,3 H),4.64(t,1 H),4.56(m,1 H),4.40(m,2 H),4.24(d,1 H),3.96(dd,1 H),3.72(quin,1 H),2.98(m,1 H),2.58(m,1 H),2.49(m,2 H),2.15(t,1 H),1.69－1.19(m,15 H),1.09(m,1 H),1.06(s,9 H),0.98(t,3 H)。LRMS(ESI)m/z 730[(M＋H)＋ ；C3 6 H5 2 N5 O9 S之計算值：730]。
實例10
(5R,7S,10S)－10－丁基－N－((1R,2R)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙基環丙基)－3,9,12－三氧代－6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19－十二氫－1H,5H－2,23：5,8－二甲烷基－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十四員環－7－羧醯胺(III－202)
使用實例8所述之程序自實例5製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,ppm,CD3 OD)δ 7.23(t,1 H),7.14(d,1 H),7.09(d,1 H),6.99(d,1 H),5.39(s,1 H),4.76－4.61(m,4 H),4.43(m,3 H),4.29(d,1 H),3.92(dd,1 H),3.69(quin,1 H),2.99(m,1 H),2.57(m,1 H),2.51(m,2 H),2.19(tt,1 H),1.77(m,1 H),1.70－1.30(m,20 H),1.17(m,2 H),1.10(m,2 H),0.99(t,3 H),0.95(t,3 H)。LRMS(ESI)m/z 730[(M＋H)＋ ；C3 6 H5 2 N5 O9 S之計算值：730]。
實例11
(5R,7S,10S)－10－丁基－N－((1R,2R)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙基環丙基)－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19,20－十四氫－5H－2,24：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十五員環－7－羧醯胺(III－203)
使用實例8所述之程序自實例6製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,ppm,CD3 OD)δ 7.25(t,1 H),7.15(d,1 H),7.11(d,1 H),5.55(s,1 H),4.70(m,4 H),4.49(m,1 H),4.38(t,1 H),4.29(m,2 H),3.94(dd,1 H),3.73(quin,1 H),3.00(m,1 H),2.63(quin,1 H),2.51(m,1 H),2.38(m,1 H),2.20(tt,1 H),1.76(quin,1 H),1.68－1.07(m,24 H),1.00(t,3 H),0.95(t,3 H)。LRMS(ESI)m/z 744[(M＋H)＋ ；C3 7 H5 4 N5 O9 S之計算值：744]。
實例12
(5R,7S,10S)－10－第三丁基－N－((1R,2R)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙基環丙基)－15,15－二甲基－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18－十二氫－5H－2,22：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧醯胺(III－204)
使用實例8所述之程序自實例3製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,ppm,CD3 OD)δ 9.06(s,1 H),7.22(dd,1 H),7.13(d,1 H),7.07(d,1 H),5.51(s,1 H),4.72(d,2 H),4.68(d,2 H),4.44(d,2 H),4.28(m,2 H),3.87(dd,1 H),3.28(m,1 H),2.98(d,1 H),2.85(m,3 H),2.52(m,1 H),2.43(m,2 H),2.15(m,1 H),1.15－1.17(m,3 H),1.41(m,2 H),1.30(m,1 H),1.21(m,4 H),1.08(m,1 H),1.06(s,3 H),1.05(s,9 H),0.98(t,3 H),0.81(s,3 H)。LRMS(ESI)m/z 744[(M＋H)＋ ；C3 7 H5 4 N5 O9 S之計算值：744]。
實例13
(5R,7S,10S)－10－第三丁基－N－((1R,2R)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙基環丙基)－15,15－二甲基－3,9,12－三氧代－6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19－十二氫－1H,5H－2,23：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十四員環－7－羧醯胺(III－205)
使用實例8所述之程序自實例7製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,ppm,CD3 OD)δ 9.09(s,1 H),7.24(t,J ＝7.5 Hz,1 H),7.15(d,J ＝7.5 Hz,1 H),7.10(d,J ＝7.5 Hz,1 H),5.53(s,1 H),4.75－4.59(m,4 H),4.44－4.37(m,3 H),4.20(d,J ＝12 Hz,1 H),3.95－3.91(m,1 H),3.31(m,2 H),2.99－2.96(m,1 H),2.62－2.46(m,3 H),2.17－2.13(m,1 H),1.67－1.50(m,6 H),1.37－1.18(m,7 H),1.15－0.96(m,16 H),0.80(s,3 H)。LRMS(ESI)m/z 758[(M＋H)＋ ；C3 8 H5 6 N5 O9 S之計算值：758]。
另一製法：步驟1：1－溴－2,3－雙(溴甲基)苯
在RT下於含3－溴－鄰－二甲苯(999克，5.40莫耳)之氯苯(9升)懸浮液中添加N－溴琥珀醯亞胺(1620克，9.1莫耳)及苄醯基過氧化物(2.6克，10.8毫莫耳)。使反應混合物加熱至80℃且在氮氣中攪拌18 h。使反應混合物冷卻至70℃，且添加額外部份之NBS(302克，1.7莫耳)。使反應混合物加熱至80℃，且在氮氣中攪拌22 h。使反應混合物冷卻至RT，以庚烷(6升)稀釋且過濾。以庚烷(4升)洗滌濾餅且蒸發合併之濾液。將粗產物溶於庚烷(2升)及氯仿(200毫升)中，且經鹼性氧化鋁(500克)過濾。以庚烷(4升)洗滌氧化鋁墊且蒸發合併之濾液，獲得1－溴－2,3－雙(溴甲基)苯(1760克，粗產物重量)，其可未經進一步純化使用。1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm)7.56(d,J ＝8.0 Hz,1 H),7.31(d,J ＝8.0 Hz,1 H),7.26(s,1 H),7.16(t,J ＝8.0 Hz,1 H),4.84(s,2 H),4.64(s,2 H)。
步驟2：2－苄基－4－溴異吲哚啉鹽酸鹽
將碳酸氫鉀(657克，6.56莫耳)懸浮於MeCN(17升)中，且使混合物加熱至80℃。在2 h內徑添加漏斗同時添加粗1－溴－2,3－雙(溴甲基)苯(900克，1升MeCN中2.63莫耳)及苄基胺(28.1克，1升MeCN中2.63莫耳)之溶液。使反應混合物在77℃下攪拌2 h，接著冷卻至室溫且攪拌16 h。使反應瓶之內容物冷卻，經過濾且蒸發移除溶劑。使反應分溶於水(6升)及EtOAc(2升)之間。添加1 M K2 CO3 將pH調整至>9，使層分離且以額外部份之EtOAc(2升)萃取水相。合併之有機層以鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水，經過濾且蒸發。粗油狀物以EtOAc(300毫升)稀釋且冷卻至0℃。添加甲醇性HCl直到混合物成為酸性為止，接著添加MTBE(700毫升)，且使混合物經超音波震動，接著攪拌15 h。添加MTBE(1升)，過濾混合物且以20% EtOH之MTBE洗滌，接著以MTBE洗滌。固體經空氣乾燥，獲得2－苄基－4－溴異吲哚啉鹽酸鹽(211克)。濃縮母液分離額外部份之產物(86克)。LRMS(ESI)m/z 289[(M＋H)＋ ；C1 5 H1 5 BrN之計算值：289]。
步驟3：4－溴異吲哚啉
於含2－苄基－4－溴異吲哚啉鹽酸鹽(11克，30.96毫莫耳)之200毫升EtOAc溶液中添加1 M NaOH(100毫升)，且使混合物攪拌30分鐘。分離有機層，以鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水且蒸發溶劑獲得油狀物，使之與甲苯(50毫升)共沸一次。將油狀物溶於氯苯(50毫升)中，且於攪拌溶液中添加4埃分子篩(5克)。10分鐘後，於5分鐘內滴加氯甲酸1－氯乙酯(5.6毫升，51毫莫耳)。接著使反應混合物加熱至90℃歷時2 h，冷卻至室溫且過濾。固體以氯苯(5毫升)及甲醇(40毫升)洗滌。使濾液加熱至70℃歷時1 h，使之冷卻且在室溫下攪拌隔夜。過濾固體，以氯苯(2毫升)及己烷洗滌且乾燥，獲得6.84克標題化合物。LRMS(ESI)m/z 198.1[(M＋H)＋ ；C8 H9 BrN之計算值：198.0。
步驟4：(2S,4R)－4－{[(4－溴－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)羰基]氧基}吡咯啶－1,2－二羧酸1－第三丁酯2－甲酯
在0℃下於含(2S,4R)－BOC－羥基輔胺酸甲酯(126.3克，515毫莫耳)之DMF(960毫升)溶液中添加N,N'－羰基二咪唑(83.51克，515毫莫耳)。使反應混合物在室溫下攪拌3 h。添加4－溴異吲哚啉鹽酸鹽(120克，515毫莫耳)及二異丙基乙胺(96.3毫升，540毫莫耳)，且使反應混合物加熱至50℃歷時6 h，接著使之冷卻至室溫且攪拌隔夜。使反應混合物分溶於EtOAc(3升)及10% KHSO4 水溶液(6升)中，水相以EtOAc(2升)再萃取且以10% NHCO3 水溶液、鹽水洗滌合併之有機相，以Na2 SO4 脫水且蒸發溶劑形成發泡體(239克)。LRMS(ESI)m/z 471.0[(M＋H)＋ ；C2 0 H2 6 BrN2 O6 之計算值：471.1]。
步驟5：(2S,4R)－4－{[(4－乙烯基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)羰基]氧基}吡咯啶－1,2－二羧酸1－第三丁酯2－甲酯
於含(2S,4R)－4－{[(4－溴－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)羰基]氧基}吡咯啶－1,2－二羧酸1－第三丁酯2－甲酯(10.0克，21.3毫莫耳)之乙醇(200毫升)溶液中添加乙烯基三氟酸鉀(4.28克，32毫莫耳)及三乙胺(4.5毫升，32毫莫耳)，接著添加二氯[1,1－雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)氯化物二氯甲烷加成物(175毫克，0.21毫莫耳)。使反應混合物加熱至回流歷時6 h，冷卻至室溫，以10% KHSO4 水溶液稀釋，且真空蒸發移除乙醇。水性殘留物以EtOAc萃取且有機相以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水，蒸發溶劑且使粗產物在矽膠上以40－60% EtOAc/己烷溶離層析純化，蒸發後獲得標題化合物(8.18克)。LRMS(ESI)m/z 417.2[(M＋H)＋ ；C2 2 H2 9 N2 O6 之計算值：417.2]。
步驟6：4－乙烯基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－羧酸(3R,5S)－5－(甲氧基羰基)吡咯啶－3－基酯鹽酸鹽
使含(2S,4R)－4－{[(4－乙烯基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)羰基]氧基}吡咯啶－1,2－二羧酸1－第三丁酯2－甲酯(18.0克，43.2毫莫耳)及HCl/二噁烷(4 M)(43.2毫升，173毫莫耳)之混合物在RT下攪拌2 h。濃縮反應混合物移除二噁烷，接著自Et2 O濃縮，獲得灰白色固體4－乙烯基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－羧酸(3R,5S)－5－(甲氧基羰基)吡咯啶－3－酯鹽酸鹽(15克)，其可未經進一步純化使用。LRMS(ESI)m/z 317[(M＋H)＋ ；C1 7 H2 1 N2 O4 之計算值：317]。
步驟7：N－{[(2,2－二甲基己－5－烯－1－基)氧基]羰基}－3－甲基－L－纈胺醯基－(4R)－4－{[(4－乙烯基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)羰基]氧基}－L－脯胺酸甲酯
在RT下於含4－乙烯基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－羧酸(3R,5S)－5－(甲氧基羰基)吡咯啶－3－基酯鹽酸鹽(5.0克，14.2毫莫耳)及N－{[(2,2－二甲基己－5－烯基)氧基]羰基}－3－甲基－L－纈胺酸(4.0克，14.2毫莫耳)之DMF(20毫升)溶液中添加DIPEA(2.5毫升，14.2毫莫耳)、EDC(5.5克，28.4毫莫耳)及HOAt(1.9克，14.2毫莫耳)。18 h後，將反應混合物倒入Et2 O中，且以1 N HCl萃取。水層以EtOAc萃取，合併之有機層以1 N HCl、水、NaHCO3 及鹽水洗滌。有機層以MgSO4 脫水且真空移除溶劑。粗產物在矽膠(30% EtOAc/己烷)上純化，獲得4.2克濃稠油狀標題化合物。LRMS(ESI)m/z 584.4[(M＋H)＋ ；C3 2 H4 6 N3 O7 之計算值：584.3]。
步驟8：(5R,7S,10S,18E)－10－第三丁基－15,15－二甲基－3,9,12－三氧代－6,7,9,10,11,12,14,15,16,17－十氫－1H,5H－2,23：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十四員環－7－羧酸甲酯
於含N－{[(2,2－二甲基己－5－烯－1－基)氧基]羰基}－3－甲基－L－纈胺醯基－(4R)－4－{[(4－乙烯基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)羰基]氧基}－L－脯胺酸甲酯(4.7克，8.05毫莫耳)之經除氣(氮氣通入30分鐘)之DCE(1410毫升)溶液中添加Zhan 1B觸媒(Zhan觸媒1B，RC－303，Zannan Pharma Ltd.)(0.591克，0.805毫莫耳)。接著使混合物在RT下及N2 氣體中攪拌。19 h後，反應完全且添加DMSO(57微升，0.805毫莫耳)。使混合物攪拌2 h，且真空濃縮混合物至約70毫升。接著使粗產物在矽膠(梯度溶離，0.50% EtOAc/己烷)上直接純化，獲得4.4克油狀標題化合物。LRMS(ESI)m/z 556.3[(M＋H)＋ ；C3 0 H4 2 N3 O7 之計算值：556.3]。
步驟9：(5R,7S,10S)－10－第三丁基－15,15－二甲基－3,9,12－三氧代－6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19－十二氫－1H,5H－2,23：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十四員環－7－羧酸甲酯
於含(5R,7S,10S,18E)－10－第三丁基－15,15－二甲基－3,9,12－三氧代－6,7,9,10,11,12,14,15,16,17－十氫－1H,5H－2,23：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十四員環－7－羧酸甲酯(4.4克，7.92毫莫耳)之EtOAc(79毫升)溶液中添加Pd/C(0.421克，0.396毫莫耳)。接著將H2 氣球接在反應瓶上。將該瓶快速抽真空且充填H2 。17 h後，以LC－MS測定反應完全。經玻璃棉過濾Pd/C，且使粗產物在矽膠(梯度溶離，0－60% EtOAc之己烷)上純化，獲得4.01克白色粉末狀標題化合物。LRMS(ESI)m/z 558.4[(M＋H)＋ ；C3 0 H4 4 N3 O7 之計算值：558.3]。
步驟10：(5R,7S,10S)－10－第三丁基－15,15－二甲基－3,9,12－三氧代－6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19－十二氫－1H,5H－2,23：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十四員環－7－羧酸
在RT下於含(5R,7S,10S)－10－第三丁基－15,15－二甲基－3,9,12－三氧代－6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19－十二氫－1H,5H－2,23：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十四員環－7－羧酸甲酯(5.76克，10.33毫莫耳)之THF(41.3毫升)、MeOH(41.3毫升)及水(20.7毫升)溶液中添加LiOH(4.33克，103毫莫耳)。以LC－MS判斷完全轉化(45分鐘)後，使反應分溶在Et2 O及1 N HCl中進行反應後操作。接著以EtOAc萃取水層。合併之有機層以MgSO4 脫水且真空移除溶劑，獲得5.53克標題化合物，其可未經進一步純化使用。LRMS(ESI)m/z 544.4[(M＋H)＋ ；C2 9 H4 2 N3 O7 之計算值：544.3]。
步驟11：(5R,7S,10S)－10－第三丁基－N－((1R,2R)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙基環丙基)－15,15－二甲基－3,9,12－三氧代－6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19－十二氫－1H,5H－2,23：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十四員環－7－羧醯胺(III－205) 於含(5R,7S,10S)－10－第三丁基－15,15－二甲基－3,9,12－三氧代－6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19－十二氫－1H,5H－2,23：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十四員環－7－羧酸(5.53克，10.17毫莫耳)及(1R,2R)－1－胺基－N－(環丙基磺醯基)－2－乙基環丙烷羧醯胺鹽酸鹽(3.28克，12.21毫莫耳)之DMF(50.9毫升)溶液中添加DIPEA(7.11毫升，40.7毫莫耳)及HATU(5.03克，13.22毫莫耳)。完全轉化(1h)後，使反應混合物分溶在EtOAc及1 N HCl中。有機層以鹽水洗滌三次，以MgSO4 脫水且真空移除溶劑。接著使粗物質在矽膠(梯度溶離，20－80% EtOAc之己烷)上純化，獲得5.8克白色粉末狀標題化合物。
實例14
(5R,7S,10S)－10－第三丁基－N－((1R,2S)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙烯基環丙基)－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18－十二氫－1H,5H－2,22：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧醯胺(III－5)
步驟1：(5R,7S,10S)－10－第三丁基－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16－十氫－5H－2,22：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧酸甲酯
依據(5R,7S,10S)－10－第三丁基－15,15－二甲基－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16－十氫－5H－2,22：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧酸甲酯(實例3，步驟8)所用之程序，但使用3－甲基－N－[(戊－4－烯基氧基)羰基]－L－纈胺酸(依據下列程序製備)代替步驟7中之N－{[(2,2－二甲基戊－4－烯基)氧基]羰基}－3－甲基－L－纈胺酸，製備(5R,7S,10S)－10－第三丁基－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16－十氫－5H－2,22：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧酸甲酯。LRMS(ESI)m/z 514[(M＋H)＋ ；C2 7 H3 6 N3 O7 之計算值：514]。
步驟2：(5R,7S,10S)－10－第三丁基－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18－十二氫－5H－2,22：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧酸甲酯
於含(5R,7S,10S)－10－第三丁基－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18－十二氫－5H－2,22：5,8－二甲撐基－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧酸甲酯(0.10克，0.20毫莫耳)之乙酸乙酯(7毫升)溶液中添加10%鈀/碳(0.01克)。使反應混合物在氫氣球中及室溫下攪拌5 h。反應瓶之內容物經矽藻土過濾且蒸發濾液。粗產物未經進一步純化使用(0.09克，產率90%)。LRMS(ESI)m/z 516[(M＋H)＋ ；C2 7 H3 8 N3 O7 之計算值：516]。
步驟3：(5R,7S,10S)－10－第三丁基－N－((1R,2S)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙烯基環丙基)－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18－十二氫－5H－2,22：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧醯胺 於含(5R,7S,10S)－10－第三丁基－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18－十二氫－5H－2,22：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧酸甲酯(90毫克，0.18毫莫耳)之THF(2毫升)及MeOH(0.5毫升)溶液中添加LiOH(1N 1.75毫升，1.75毫莫耳)。使反應混合物加熱至40℃且攪拌1 h，此時以LC－MS觀察發現甲酯起始物完全消耗。混合物接著以0.5 N HCl及EtOAc進行反應後操作。有機層再以K2 CO3 脫水且真空移除溶劑。將粗產物置於DMF(1毫升)中。
於上述溶液中添加(1R,2S)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙烯基環丙烷銨氯化物(51毫克，0.19毫莫耳)、TBTU(77毫克，0.24毫莫耳)及DIPEA(0.07毫升，0.40毫莫耳)，且使反應混合物在室溫下攪拌2h。反應混合物經逆相HPLC直接純化，獲得(5R,7S,10S)－10－第三丁基－N－((1R,2S)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙烯基環丙基)－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18－十二氫－5H－2,22：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧醯胺(34毫克，產率28%)。1 H NMR(500 MHz,ppm,CD3 OD)δ 9.14(s,1 H),7.23(t,1 H),7.13(d,1 H),7.10(d,1 H),5.75(quin,1H),5.53(s,1 H),5.29(d,1 H),5.12(d,1H),4.75－4.59(m,5 H),4.42(m,2 H),4.34(s,1 H),4.30(d,1 H),3.88(dd,1 H),3.75(m,1 H),3.60(q,2 H),2.95(m,1 H),2.63(m,1 H),2.41(m,2 H),2.26－2.12(m,2H),1.88(dd,1 H),1.79(m,1 H),1.56(m,3 H),1.41(m,3 H),1.25(m,2 H),1.17(t,2 H),1.06(s,9 H)。LRMS(ESI)m/z 714[(M＋H)＋ ；C3 5 H4 8 N5 O9 S之計算值：714]。
實例15
(5R,7S,10S)－10－第三丁基－N－((1R,2S)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙烯基環丙基)－15,15－二甲基－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18－十二氫－5H－2,22：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧醯胺(III－206)
依據實例14使用之程序(使用步驟2及3)製備標題化合物，但使用(5R,7S,10S)－10－第三丁基－15,15－二甲基－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16－十氫－5H－2,22：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧酸甲酯(實例3，步驟1)代替步驟2中之(5R,7S,10S)－10－第三丁基－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16－十氫－5H－2,22：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧酸甲酯。1 H NMR(400 MHz,ppm,CDCl3 )δ 9.91(s,1 H),7.22(t,1 H),7.09(d,2 H),7.05(d,1 H),5.77(m,1 H),5.60(s,1 H),5.45(d,1 H),5.29(s,1 H),5.15(d,1 H),4.72(q,2 H),4.40－4.55(m,4 H),4.30(d,1 H),4.25(d,1 H),3.78(dd,1 H),3.26(d,1 H),2.91(m,1 H),2.50(m,3 H),2.39(m,3 H),2.11(m,1 H),1.98(m,2 H),1.51(m,2 H),1.38(m,4 H),1.18(m,1 H),1.04(s,9 H),1.01(t,3 H),0.79(s,3 H)。LRMS(ESI)m/z 742[(M＋H)＋ ；C3 7 H5 2 N5 O9 S之計算值：742]。
實例16
(5R,7S,10S)－10－第三丁基－N－((1R,2R)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙基環丙基)－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16－十氫－5H－2,22：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧醯胺(III－16)
於含(5R,7S,10S)－10－第三丁基－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16－十氫－5H－2,22：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧酸甲酯(實例14，步驟1)(60毫克，0.12毫莫耳)之THF(1毫升)及MeOH(0.5毫升)溶液中添加LiOH(1N 1.17毫升，1.17毫莫耳)。使反應混合物加熱至40℃且攪拌1 h，此時以LC－MS觀察發現甲酯起始物完全消耗。混合物接著以0.5 N HCl及EtOAc進行反應後操作。有機層再以K2 CO3 脫水且真空移除溶劑。將粗產物置於DMF(1毫升)中。
於上述溶液中添加(1R,2R)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙基環丙烷錠氯化物(32毫克，0.12毫莫耳)、TBTU(48毫克，0.15毫莫耳)及DIPEA(0.044毫升，0.25毫莫耳)，且使反應混合物在室溫下攪拌2 h。反應混合物經逆相HPLC直接純化，獲得(5R,7S,10S)－10－第三丁基－N－((1R,2R)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙基環丙基)－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16－十氫－5H－2,22：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧醯胺(55毫克，產率67%)。1 H NMR(500 MHz,ppm,CD3 OD)7.33(d,1 H),7.26(t,1 H),7.16(d,1 H),6.39(d,J ＝15.7 Hz,1 H),6.13(m,1 H),5.37(s,1 H),4.69(m,4 H),4.47－4.28(m,4 H),3.89(m,1 H),3.83(d,1 H),2.98(m,1 H),2.40(m,2 H),2.31(m,1 H),2.11(t,1 H),1.99(s,1 H),1.73(s,1 H),1.60(m,2 H),1.52(m,1 H),1.29－1.15(m,3 H),1.08(s,9 H),0.98(t,3 H)。LRMS(ESI)m/z 714[(M＋H)＋ ；C3 5 H4 8 N5 O9 S之計算值：714]。
實例17
(5R,7S,10S)－10－第三丁基－N－((1R,2R)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙基環丙基)－3,9,12－三氧代－6,7,9,10,11,12,14,15,16,17－十氫－1H,5H－2,23：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十四員環－7－羧醯胺(III－207)
步驟1：(5R,7S,10S)－10－第三丁基－3,9,12－三氧代－6,7,9,10,11,12,14,15,16,17－十氫－1H,5H－2,23：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十四員環－7－羧酸甲酯
依據(5R,7S,10S)－10－第三丁基－15,15－二甲基－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16－十氫－5H－2,22：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧酸甲酯(實例3，步驟8)所用之程序，但使用3－甲基－N－[(己－5－烯基氧基)羰基]－L－纈胺酸(依據下列程序製備)代替步驟7中之N－[(2,2－二甲基戊－4－烯基)氧基]羰基}－3－甲基－L－纈胺酸，製備(5R,7S,10S)－10－第三丁基－3,9,12－三氧代－6,7,9,10,11,12,14,15,16,17－十氫－1H,5H－2,23：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十四員環－7－羧酸甲酯。LRMS(ESI)m/z 528[(M＋H)＋ ；C2 8 H3 8 N3 O7 之計算值：528]。
步驟2：(5R,7S,10S)－10－第三丁基－N－((1R,2R)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙基環丙基)－3,9,12－三氧代－6,7,9,10,11,12,14,15,16,17－十氫－1H,5H－2,23：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十四員環－7－羧醯胺依據實例16所用之程序製備實例17，但使用(5R,7S,10S)－10－第三丁基－3,9,12－三氧代－6,7,9,10,11,12,14,15,16,17－十氫－1H,5H－2,23：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十四員環－7－羧酸甲酯代替(5R,7S,10S)－10－第三丁基－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16－十氫－5H－2,22：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧酸甲酯(實例14，步驟1)。1 H NMR(500 MHz,ppm,CD3 OD)δ 9.06(s,1 H),7.27(t,1 H),7.24(d,1 H),7.18(d,1 H),6.40(d,J ＝16.4 Hz,1 H),6.11(m,1H),5.39(t,1 H),4.80(d,1 H),4.69(m,4 H),4.42(s,1 H),4.25(d,1 H),3.97(dd,1 H),3.79(quin,1 H),2.98(m,1 H),2.50(q,1 H),2.78(m,2 H),2.15(m,1 H),1.77－1.54(m,8 H),1.32－1.19(m,4 H),1.11(m,1 H),1.07(s,9 H),0.98(t,3 H)。LRMS(ESI)m/z 728[(M＋H)＋ ；C3 6 H5 0 N5 O9 S之計算值：728]。
實例18
(5R,7S,10S)－10－第三丁基－N－((1R,2R)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙基環丙基)－15,15－二甲基－3,9,12－三氧代－6,7,9,10,11,12,14,15,16,17－十氫－1H,5H－2,23：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十四員環－7－羧醯胺(III－208)
步驟1：(5R,7S,10S)－10－第三丁基－15,15－二甲基－3,9,12－三氧代－6,7,9,10,11,12,14,15,16,17－十氫－1H,5H－2,23：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十四員環－7－羧酸甲酯
依據(5R,7S,10S)－10－第三丁基－15,15－二甲基－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16－十氫－5H－2,22：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十四員環－7－羧酸甲酯(實例3，步驟8)所用之程序，製備(5R,7S,10S)－10－第三丁基－15,15－二甲基－3,9,12－三氧代－6,7,9,10,11,12,14,15,16,17－十氫－1H,5H－2,23：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十四員環－7－羧酸甲酯，但使用N－[(2,2－二甲基己－5－烯基)氧基]羰基}－3－甲基－L－纈胺酸(依據下列程序製備)代替步驟7中之N－[(2,2－二甲基戊－4－烯基)氧基]羰基}－3－甲基－L－纈胺酸。LRMS(ESI)m/z 556[(M＋H)＋ ；C3 0 H4 2 N3 O7 之計算值：556]。
步驟2：(5R,7S,10S)－10－第三丁基－N－((1R,2R)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙基環丙基)－15,15－二甲基－3,9,12－三氧代－6,7,9,10,11,12,14,15,16,17－十氫－1H,5H－2,23：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十四員環－7－羧醯胺依據實例16所用之程序製備實例18，但使用(5R,7S,10S)－10－第三丁基－15,15－二甲基－3,9,12－三氧代－6,7,9,10,11,12,14,15,16,17－十氫－1H,5H－2,23：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十四員環－7－羧酸甲酯代替(5R,7S,10S)－10－第三丁基－3,9,12－三氧代－1,6,7,9,10,11,12,14,15,16－十氫－5H－2,22：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十三員環－7－羧酸甲酯(實例14，步驟1)。1 H NMR(500 MHz,ppm,CD3 OD)δ 10.05(s,1 H),7.24(m,2 H),7.17(d,1 H),7.11(d,1 H),6.61(s,1 H),6.28(d,J ＝16.4 Hz,1 H),5.95(m,1 H),5.58(m,1 H),5.31(s,1 H),4.71(m,2H),4.55(m,2 H),4.46(d,2 H),4.29(dd,1 H),4.17(d,1 H),3.89(d,1 H),3.32(d,1 H),2.92(m,1 H),2.59(m,1 H),2.21－2.30(m,2 H),2.08(m,1 H),1.60－1.78(m,6 H),1.22－1.31(m,5 H),1.06(s,9 H),1.04(t,3 H),0.093(t,3 H),0.87(s,3 H)。LRMS(ESI)m/z 756[(M＋H)＋ ；C3 8 H5 4 N5 O9 S之計算值：756]。
N－[(戊－4－烯－1－基氧基)羰基]－L－正亮胺酸之製備：
在0℃下於含1－戊烯－4－醇(0.95克，11.0毫莫耳)之DMF(15毫升)溶液中添加羰基二咪唑(1.79克，11.0毫莫耳)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌30分鐘。接著添加L－正亮胺酸甲酯鹽酸鹽(2.0克，11.0毫莫耳)，且使反應混合物加熱至50℃且攪拌15分鐘。冷卻後，以***稀釋反應混合物且以水洗滌二次。有機層以硫酸鈉脫水，經過濾且濃縮。粗產物經矽膠層析(梯度溶離10至90%乙酸乙酯之己烷)純化，獲得2.1克(產率74%)透明油狀之N－[(戊－4－烯－1－基氧基)羰基]－L－正亮胺酸甲酯。
於含N－[(戊－4－烯基氧基)羰基]－L－正亮胺酸甲酯(8.50克，33.03毫莫耳)之THF(20毫升)攪拌溶液中添加1 N NaOH(20毫升)。使反應溶液在室溫下攪拌3h，接著以1 N HCl酸化至pH 3，且以(3x250毫升)EtOAc萃取。合併之EtOAc層以50毫升水、50毫升鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，經過濾且濃縮，獲得7.09克(產率88%)之透明油狀標題產物。LRMS(ESI)m/z 244[(M＋H)＋ ；C1 2 H2 2 NO4 之計算值：244]。
3－甲基－N－[(戊－4－烯基氧基)羰基]－L－纈胺酸之製備：
使含4－戊烯醇(7.22克，83.8毫莫耳)及三碳醯氯(11.3克，38.1毫莫耳)之二噁烷(160毫升)溶液冷卻至0℃，接著滴加DIPEA(9.85克，76.2毫升)。使白色懸浮液在25℃下劇烈攪拌1 h，接著冷卻至0℃。添加NaOH之1 N溶液(76.2毫升)及第三丁基甘胺酸(10.0克，76.2毫莫耳)。使所得懸浮液升溫至25℃且攪拌18 h。真空移除約一半之二噁烷，將溶液倒入1 N NaOH(100豪升)中且以二氯甲烷(3x150毫升)洗滌。水層以6 N HCl酸化且以二氯甲烷(3x150毫升)萃取所需產物。合併之有機層以MgSO4 脫水且濃縮，獲得13.7克(產率73.9%)無色油狀3－甲基－N－[(戊－4－烯基氧基)羰基]－L－纈胺酸。LRMS(ESI)m/z 244[(M＋H)＋ ；C1 2 H2 2 NO4 之計算值：244]。
N－[(己－5－烯－1－基氧基)羰基]－L－正亮胺酸之製備：
依據N－[(戊－4－烯－1－基氧基)羰基]－L－正亮胺酸之程序，使用5－己烯醇代替4－戊烯醇製備N－[(己－5－烯－1－基氧基)羰基]－L－正亮胺酸。LRMS(ESI)m/z 258[(M＋H)＋ ；C1 3 H2 4 NO4 之計算值：258]。
3－甲基－N－[(己－5－烯基氧基)羰基]－L－纈胺酸之製備：
依據3－甲基－N－[(戊－4－烯基氧基)羰基]－L－纈胺酸之程序，使用5－己烯醇代替4－戊烯醇製備3－甲基－N－[(己－5－烯基氧基)羰基]－L－纈胺酸。LRMS(ESI)m/z 258[(M＋H)＋ ；C1 3 H2 4 NO4 之計算值：258]。
N－[(庚－6－烯－1－基氧基)羰基]－L－正亮胺酸之製備：
依據N－[(戊－4－烯－1－基氧基)羰基]－L－正亮胺酸之程序，使用6－庚烯醇代替4－戊烯醇，製備N－[(庚－6－烯－1－基氧基)羰基]－L－正亮胺酸。LRMS(ESI)m/z 272[(M＋H)＋ ；C1 4 H2 6 NO4 之計算值：272]。
N－{[(2,2－二甲基戊－4－烯基)氧基]羰基}－3－甲基－L－纈胺酸之製備：
步驟1：2,2－二甲基戊－4－烯－1－醇
使含4－戊烯酸2,2－二甲酯(6.0克，46.8毫莫耳)之無水THF溶液在冰浴中冷卻至0℃。添加含1 M氫化鋰鋁之THF緩慢液流(56.2毫升，56.2毫莫耳)，且使反應升溫至25℃。使反應混合物攪拌1 h，接著倒入1 N HCl及***中。分離有機層，以MgSO4 脫水且濃縮，獲得透明油狀2,2－二甲基戊－4－烯－1－醇(4.7克，產率87.9%)。
步驟2：N－{[(2,2－二甲基戊－4－烯基)氧基]羰基}－3－甲基－L－纈胺酸在0℃下將DIPEA(2.48克，19.2毫莫耳)滴加於含2,2－二甲基戊－4－烯－1－醇(2.24克，19.6毫莫耳)及三碳醯氯(2.56克，8.64毫莫耳)之60豪升二噁烷溶液中。使所得白色懸浮液在0℃下攪拌5分鐘，接著使之於1 h內升溫至25℃。以冰浴使懸浮液冷卻至0℃，接著添加1 N NaOH(19.2毫升)即L－第三丁基甘胺酸(2.52克，19.2毫莫耳)。使反應混合物升溫至25℃且攪拌72h。真空移除二噁烷且以1 N NaOH使反應混合物鹼化至pH 12。水層以二氯甲烷(3x150毫升)萃取，接著以6 N HCl酸化至pH約1。水層以二氯甲烷(3x150毫升)萃取。合併之有機層以MgSO4 脫水且濃縮，獲得白色粉末狀N－{[(2,2－二甲基戊－4－烯基)氧基]羰基}－3－甲基－L－纈胺酸(4.26克，產率82.7%)。LRMS(ESI)m/z 272[(M＋H)＋ ；C1 4 H2 6 NO4 之計算值：272]。
N－{[(2,2－二甲基己－5－烯基)氧基]羰基}－3－甲基－L－纈胺酸之製備：
步驟1：2,2－二甲基己－5－烯酸乙酯
在－70℃下及氮氣中，於含二異丙基胺(13.38毫升，94.70毫莫耳)之無水THF(50毫升)攪拌溶液中緩慢添加2.5Mn－BuLi之***(36.50毫升，91.25毫莫耳)。攪拌15分鐘，接著於該反應溶液中滴加含異丁酸乙酯(11.51毫升，86.09毫莫耳)之THF(50毫升)，攪拌20分鐘，接著滴加含4－溴－1－丁烯(9.79毫升，96.42毫莫耳)之HMPA(20毫升)。接著使混合物溶液於5 h內攪拌至－50℃，以1 M HCl(10毫升)及水(100毫升)終止反應，接著以(3x125毫升)***粹取。合併之***層以水(4x70毫升)、飽和NaHCO3 水溶液(2x70毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水，經過濾且濃縮。粗產物在120克矽膠60上，以1－20% EtOAc/己烷快速層析，獲得透明油狀標題產物(11.01克，產率75%)。LRMS(ESI)m/z 171[(M＋H)＋ ；C1 0 H1 9 O2 之計算值：171]。
步驟2：2,2－二甲基己－5－烯－1－醇
在0℃下及氮氣中，於1 h內於含1 M LAH之***攪拌溶液(142.14毫升，142.14毫莫耳)中滴加溶於100毫升無水***中之2,2－二甲基己－5－烯酸乙酯(11.00克，64.61毫莫耳)。使該反應溶液在22℃下攪拌20 h，接著以水(3毫升)、1 M NaOH(11毫升)及水(9毫升)終止反應，以Na2 SO4 脫水，經過濾且濃縮，獲得標題化合物(7.22克，87.09%)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 5.85－5.77(m,1 H)；5.01(d,1 H)；4.93(d,1 H)；3.33(d,2 H)；2.03(m,2 H)；1.34(m,2 H)；0.89(m,6 H)ppm。
步驟3：N－{[(2,2－二甲基己－5－烯基)氧基]羰基}－3－甲基－L－纈胺酸在0℃下及氮氣中，於含2,2－二甲基己－5－烯－1－醇(10.75克，83.85毫莫耳)之無水1,4－二噁烷(100毫升)攪拌溶液中添加三碳醯氯(13.69克，46.12毫莫耳)，接著小心添加DIPEA(14.61毫升，83.85毫莫耳)。使反應溶液在22℃下攪拌1 h，冷卻至0℃且緩慢添加1 N NaOH(83.85毫升，83.85毫莫耳)及L－第三－亮胺酸(11.00克，83.85毫莫耳)，接著在22℃下攪拌20h。反應溶液以1 N NaOH鹼化至pH 10，以CH2 Cl2 (3x100毫升)洗滌，以1 N HCl酸化至pH 5，且以CH2 Cl2 (3x150毫升)萃取。合併之CH2 Cl2 層以水(100毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水，經過濾且濃縮，獲得標題產物(20.26克，84.66%)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 5.85－5.77(m,1 H)；5.24(d,1 H)；5.01(d,1 H)；4.93(d,1 H)；4.20(d,1 H)；3.86(d,1 H)；3.79(d,1 H)；2.01(m,2 H)；1.36(m,2 H)；1.04(s,9 H)；0.92(m,6 H)ppm。LRMS(ESI)m/z 286[(M＋H)＋ ；C1 5 H2 8 NO4 之計算值：286]。
(1R,2R)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙基環丙烷銨氯化物之製備：
使含(1R,2S)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙烯基環丙基諳氯化物(Llinas－Brunet等人之US 03/15755及Wang等人之WO 03/099274)(0.05克，0.187毫莫耳)及鈀/碳(10% wt，0.01克)之EtOAc(5毫升)混合物在氫氣球提供之氫氣中劇烈攪拌1 h。反應混合物經過濾且濃縮，獲得(1R,2R)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙基環丙烷銨氯化物(0.045克，產率89%)。
實例19
(5R,7S,10S)－10－第三丁基－N－((1R,2S)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙烯基環丙基)－15,15－二甲基－3,9,12－三氧代－6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19－十二氫－1H,5H－2,23：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十四員環－7－羧醯胺(III－210)
使用實例3步驟10之程序，自(5R,7S,10S)－10－第三丁基－15,15－二甲基－3,9,12－三氧代－6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19－十二氫－1H,5H－2,23：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十四員環－7－羧酸甲酯(實例13，另一製法，步驟4)製備實例19。1 H NMR(500 MHz,CD3 OD,ppm)δ 7.25－7.09(m,3 H),5.82－5.74(m,1 H),5.35－5.29(m,2 H),5.15－5.12(m,1 H),4.75－4.59(m,3 H),4.45－4.38(m,2 H),4.21－4.12(m,1 H),4.13－4.09(m,1 H),3.95－3.92(m,1 H),2.98－2.94(m,1 H),2.62－2.54(m,1 H),2.49－2.46(m,2 H),2.25－2.21(m,1 H),2.19－2.13(m,1 H),1.90－1.88(m,1 H),1.52(m,2 H),1.48－1.45(m,1 H),1.40－1.18(m,6 H),1.15－1.00(m,14 H)及0.81(m,4 H)。LRMS(ESI)m/z 756.4[(M＋H)＋ ；C3 8 H5 3 N5 O9 S之計算值：755.9]。
實例20
(5R,7S,10S,18E)－10－環己基－N－((1R,2S)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙烯基環丙基)－15,15－二甲基－3,9,12－三氧代－6,7,9,10,11,12,14,15,16,17－十氫－1H,5H－2,23：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－苯并二氧雜三氮雜環二十四員環－7－羧醯胺(III－225)
使用實例13，另一製法，步驟1、2、4及5之程序，於步驟1中使用(2S)－環己基({[(2,2－二甲基己－5－烯－1－基)氧基]羰基}胺基)乙酸，且於步驟5中使用(1R,2S)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙烯基環丙烷銨氯化物，製備實例20。1 H NMR(500 MHz,CD3 OD,ppm)δ 7.26(m,1 H),7.20(t,J ＝7.5 Hz,1 H),7.15(d,J ＝9.5 Hz,1 H),6.38(d,J ＝9.5 Hz,1 H),5.99－6.02(m,1 H),5.74－5.80(m,1 H),5.29－5.34(m,2 H),5.11－5.14(m,1 H),4.79－4.81(m,2 H),4.64－4.72(m,3 H),4.56(d,J ＝11.5 Hz,1 H),4.36－4.40(m,2 H),4.18(d,J ＝11.5 Hz,1 H),4.10(d,J ＝5.5 Hz,0.5 H),3.91－3.94(dd,J ＝11.5,3.5 Hz,1 H),3.34(d,J ＝11.0 Hz,1 H),2.95－2.97(m,1 H),2.52－2.56(m,1 H),2.16－2.35(m,5 H),1.65－1.82(m,8 H)及0.85－1.43(m,17 H)。LRMS(ESI)m/z 780.4[(M＋H)＋ ；C4 0 H5 3 N5 O9 S之計算值：780.9]。
實例21
(5R,7S,10S)－10－環己基－N－((1R,2R)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙基環丙基)－15,15－二甲基－3,9,12－三氧代－6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19－十二氫－1H,5H－2,23：5,8－二甲撐－4,13,2,8,11－(2S)－環己酯－7－羧醯胺(III－226)
使用實例8所述程序，自實例20製備實例21。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ,ppm)δ 10.13(s,1 H),7.22(t,J ＝7.5 Hz,1 H),7.10(d,J ＝7.5 Hz,1 H),7.05(d,J ＝7.5 Hz,1 H),6.73(s,1 H),5.40(d,J ＝9.5 Hz,1 H),5.36(m,1 H),4.67－4.76(m,2 H),4.55(d,J ＝15.5 Hz,1 H),4.44(d,J ＝14.5 Hz,1 H),4.41(d,J ＝11.0 Hz,1 H),4.29－4.39(m,2 H),4.16(d,J ＝11.0 Hz,1 H),3.82－3.85(dd,J ＝11.5,3.5 Hz,1 H),3.25(d,J ＝11.0 Hz,1 H),2.95(m,1 H),2.51－2.59(m,2 H),2.36－2.44(m,2 H),1.73－1.76(m,5 H)及0.79(br s,2 H)。LRMS(ESI)m/z 784.4[(M＋H)＋ ；C4 0 H5 7 N5 O9 S之計算值：784.4]。
(1R,2R)－1－胺基－N－(環丙基磺醯基)－2－乙基環丙烷碳醯胺鹽酸鹽之另一種製法：
步驟1：((1R,2R)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙基環丙基)胺基甲酸第三丁酯
於氫化容器中加入((1R,2S)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙烯基環丙基)胺基甲酸第三丁酯(164克，0.50莫耳)(Wang等人之US 6,995,174)及5% Ru/C(無水，7.5 wt%，12.4克)之甲醇(1000毫升)漿料，且使之攪拌。將容器置於氮氣(20 psig)中且排空至大氣壓三次以移除殘留之氧。接著將該容器置於氫氣(50 psig)中。20 h後，將該容器排空至大氣壓。接著將反應漿料移除反應且經solka flok(34克，濕潤w/100毫升，甲醇)過濾，獲得透明、淡棕色溶液。以甲醇(200毫升x2)洗滌該solka flok。減壓濃縮合併之甲醇溶液，獲得白色固體粗產物(153克)。粗產物以乙酸乙酯(800毫升)漿料化，升溫至40℃且老化30分鐘。接著於溶液中播晶，老化30分鐘，且於30分鐘內經添加漏斗添加庚烷(500毫升)。使部份結晶之固體冷卻至室溫且老化隔夜，隨後添加額外之庚烷(500毫升)。一小時後，經添加漏斗添加額外之庚烷(250毫升)，且使白色漿料老化一小時。過濾溶液且以庚烷/EtOAc(500毫升，4：1)洗滌固體，且減壓乾燥，獲得((1R,2R)－1－{[(環丙基磺醯基)胺基]羰基}－2－乙基環丙基)胺基甲酸第三丁酯(125.9克)。
步驟2：((1R,2R)－1－胺基－N－(環丙基磺醯基)－2－乙基環丙烷碳醯胺鹽酸鹽 使含上述步驟1產物(92克，0.28莫耳)之DCM(1200毫升)溶液冷卻至0℃且使HCl以氣體通入溶液10分鐘，移開冷卻浴且使反應混合物攪拌2 h。使氮氣以氣體通入反應混合物5分鐘，且使揮發物蒸發。使殘留物與DCM(x3)共沸，獲得灰白色粉末(75克)。LRMS(M＋H)＋ 計算值＝233；實測值233。
({[(2,2－二甲基己－5－烯－1－基)氧基]羰基}胺基)乙酸(2S)－環己酯之製備：
依據3－甲基－N－[(戊－4－烯基氧基)羰基]－L－纈胺酸之程序，使用(2S)－胺基(環己基)乙酸及2,2－二甲基己－5－烯－1－醇製備({[(2,2－二甲基己－5－烯－1－基)氧基]羰基}胺基)乙酸(2S)－環己酯。LRMS(ESI)m/z 312.3[(M＋H)＋ ；C1 7 H3 0 NO4 之計算值：312.2]。
實例22
HCV NS3蛋白酶時間解析之螢光(TRF)分析 NS3蛋白酶TRF分析係在最終體積為100微升之含有50 mM HEPES,pH 7.5、150 mM NaCl、15%甘油、0.15% Triton X－100、10 mM DTT及0.1% PEG 8000之緩衝液中進行。NS3蛋白酶以各種濃度之抑制劑預培育10－30分鐘。分析用之肽受質為Ac－C(Eu)－DDMEE－Abu－[COO]－XSAK(QSY7)－NH2，其中Eu為以銪標示之基，Abu為1－胺基丁酸，其連接具有2－羥基丙酸(X)之酯鍵聯。以NS3蛋白酶活性使肽水解使螢光劑與淬冷劑分離，導致螢光性提升。藉添加TRF肽受質(最終濃度為50－100 nM)起始蛋白酶活性。在室溫1小時後以100微升之500 mM MES,pH 5.5終止反應。使用Victor V2或Fusion螢光計(Perkin Elmer Life and Analytical Sciiences)，在激發340 nm及發射615 nm下以50－400微秒延遲偵測產物之螢光性。不同酵素形式之試驗濃度係以訊號擇對背景值比為10－30下加以選擇。抑制常數係使用四個參數套入演算。
實例1－21之化合物在上述之NS3蛋白酶TRF分析中試驗之Ki 值小於100 nM(例如小於1 nM)。

Claims (17)

  1. 一種式(I)之化合物， 其中：p及q均為1；R1 為CONR10 SO2 R6 ；R2 為C1 -C6 烷基或C2 -C6 烯基，其中該烷基或烯基係視情況以1至3個鹵基取代；R3 為C1 -C8 烷基或C3 -C8 環烷基；R5 為H；R6 為C3 -C6 環烷基；Y為C(=O)；Z為O；M為C1 -C12 伸烷基或C2 -C12 伸烯基；且各R10 獨立為H或C1 -C6 烷基；或其醫藥學上可接受鹽類。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式III-a： ；或其醫藥學上可接受鹽類。
  3. 如請求項2之化合物，其中R1 為CONHSO2 R6 ；或其醫藥學上可接受鹽類。
  4. 如請求項3之化合物，其中R6 為環丙基；或其醫藥學上可接受鹽類。
  5. 如請求項4之化合物，其中R2 為C1 -C4 烷基或C2 -C4 烯基；或其醫藥學上可接受鹽類。
  6. 如請求項5之化合物，其中R3 為C3 -C6 環烷基或C1 -C4 烷基；或其醫藥學上可接受鹽類。
  7. 如請求項6之化合物，其中M為C4 -C10 伸烷基或C4 -C10 伸烯基；或其醫藥學上可接受鹽類。
  8. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自下列： ；或其醫藥學上可接受鹽類。
  9. 如請求項8之化合物，其係化合物III-225，或其醫藥學上可接受鹽類。
  10. 一種醫藥組合物，包括有效量之如請求項1至9中任一項之化合物及醫藥可接受性載劑。
  11. 如請求項10之醫藥組合物，進一步包括選自HCV抗病毒劑、免疫調控劑及抗感染劑組成群組之第二種治療劑。
  12. 如請求項11之醫藥組合物，其中該HCV抗病毒劑為選自由HCV蛋白酶抑制劑及HCV NS5B聚合酶抑制劑組成群 組之抗病毒劑。
  13. 如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受鹽類，其係用於治療。
  14. 一種如請求項1至9中任一項之化合物之用途，係用於製備對需要之個體預防或治療受HCV感染之醫藥。
  15. 如請求項13之化合物，其係用於預防或治療HCV。
  16. 一種組合，其包含如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受鹽類，及至少一種選自HCV抗病毒劑、免疫調控劑及抗感染劑之第二治療劑。
  17. 如請求項16之組合，其中該抗病毒劑為為HCV蛋白酶抑制劑或HCV NS5B聚合酶抑制劑。
TW095125510A 2005-07-20 2006-07-12 Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑 TWI387603B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70076405P 2005-07-20 2005-07-20
US72456605P 2005-10-07 2005-10-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200740850A TW200740850A (en) 2007-11-01
TWI387603B true TWI387603B (zh) 2013-03-01

Family

ID=37467463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW095125510A TWI387603B (zh) 2005-07-20 2006-07-12 Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑

Country Status (38)

Country Link
US (2) US7470664B2 (zh)
EP (2) EP1924593B9 (zh)
JP (2) JP4621282B2 (zh)
KR (1) KR101296095B1 (zh)
AR (1) AR057456A1 (zh)
AT (1) ATE443075T1 (zh)
AU (1) AU2006276189B9 (zh)
BR (1) BRPI0613633A2 (zh)
CA (1) CA2615022C (zh)
CR (1) CR9621A (zh)
CY (1) CY1109671T1 (zh)
DE (1) DE602006009280D1 (zh)
DK (1) DK1924593T3 (zh)
DO (2) DOP2006000171A (zh)
EA (1) EA013331B1 (zh)
EC (1) ECSP088107A (zh)
ES (2) ES2446015T3 (zh)
GE (1) GEP20115248B (zh)
GT (1) GT200600317A (zh)
HK (1) HK1121169A1 (zh)
HN (1) HN2008000087A (zh)
HR (1) HRP20090627T1 (zh)
IL (1) IL188618A0 (zh)
JO (1) JO2593B1 (zh)
MA (1) MA30198B1 (zh)
MX (1) MX2008000866A (zh)
MY (1) MY142240A (zh)
NO (1) NO20080879L (zh)
NZ (1) NZ565223A (zh)
PE (1) PE20070364A1 (zh)
PL (1) PL1924593T3 (zh)
PT (1) PT1924593E (zh)
RS (1) RS51101B (zh)
SG (1) SG164376A1 (zh)
SI (1) SI1924593T1 (zh)
TN (1) TNSN08033A1 (zh)
TW (1) TWI387603B (zh)
WO (2) WO2007015787A1 (zh)

Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003007697A (ja) * 2001-06-21 2003-01-10 Hitachi Kokusai Electric Inc 半導体装置の製造方法、基板処理方法および基板処理装置
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
AU2006242475B2 (en) * 2005-05-02 2011-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US7632772B2 (en) * 2005-07-04 2009-12-15 Zheng-Yun James Zhan Recyclable ruthenium catalysts for metathesis reactions
US7470664B2 (en) * 2005-07-20 2008-12-30 Merck & Co., Inc. HCV NS3 protease inhibitors
EP2305695A3 (en) * 2005-07-25 2011-07-27 Intermune, Inc. Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication
AU2006275605B2 (en) * 2005-08-01 2011-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic peptides as HCV NS3 protease inhibitors
BRPI0617274A2 (pt) 2005-10-11 2011-07-19 Intermune Inc compostos e métodos para a inibição de replicação viral de hepatite c
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
GB0609492D0 (en) * 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
GB0612423D0 (en) * 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
RU2008152171A (ru) * 2006-07-05 2010-08-10 Интермьюн, Инк. (Us) Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с
EP2049474B1 (en) 2006-07-11 2015-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US8309540B2 (en) * 2006-10-24 2012-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
JP2010507656A (ja) * 2006-10-24 2010-03-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
US8138164B2 (en) * 2006-10-24 2012-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
KR101615500B1 (ko) 2006-10-27 2016-04-27 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｈｃｖ ｎｓ3 프로테아제 억제제
ES2444575T3 (es) * 2006-10-27 2014-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibidores de la proteasa NS3 del VHC
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
GB0625349D0 (en) * 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2008075103A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Antiviral indoles
GB0625345D0 (en) * 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2008112108A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Merck & Co., Inc. In vivo hcv resistance to anti-viral inhibitors
AU2008240834B2 (en) * 2007-04-24 2012-08-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for HCV protease inhibitor intermediate
US20090155209A1 (en) * 2007-05-03 2009-06-18 Blatt Lawrence M Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
EP2185524A1 (en) 2007-05-10 2010-05-19 Intermune, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
CA2693533A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis c infections
WO2009010804A1 (en) * 2007-07-19 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic compounds as antiviral agents
US8383583B2 (en) * 2007-10-26 2013-02-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors
CL2008003384A1 (es) * 2007-11-14 2009-12-11 Enanta Pharm Inc Compuestos derivados de quinoxalina macrocíclica, inhibidores de serina proteasa; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de la hepatitis c.
WO2009064955A1 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic tetrazolyl hepatitis c serine protease inhibitors
WO2009079353A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Triazole-containing macrocyclic hcv serine protease inhibitors
US8222203B2 (en) 2007-12-14 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic oximyl hepatitis C serine protease inhibitors
CN101903351B (zh) 2007-12-19 2014-09-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
US8283309B2 (en) 2007-12-20 2012-10-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bridged carbocyclic oxime hepatitis C virus serine protease inhibitors
US8293705B2 (en) * 2007-12-21 2012-10-23 Avila Therapeutics, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
US8309685B2 (en) * 2007-12-21 2012-11-13 Celgene Avilomics Research, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
AU2015224437B2 (en) * 2007-12-21 2017-05-25 Celgene Avilomics Research, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
JP5755449B2 (ja) * 2007-12-21 2015-07-29 セルジーン アビロミクス リサーチ， インコーポレイテッド Ｈｃｖプロテアーゼ阻害剤およびその使用
TWI487522B (zh) * 2007-12-21 2015-06-11 賽基艾維洛米斯研究股份有限公司 Ｈｃｖ蛋白酶抑制劑及其用途（一）
ES2437147T3 (es) 2008-02-04 2014-01-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de serina proteasa macrocíclicos
JP5608563B2 (ja) * 2008-02-25 2014-10-15 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 治療用化合物
CA2719008A1 (en) 2008-03-20 2009-09-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
BRPI0911260A2 (pt) * 2008-04-15 2015-09-29 Intermune Inc composto, composição farmacêutica, método de inibição de atividade da protease de ns3/ns4 in, vitro e usos de compostos
US8163921B2 (en) 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2009241445A1 (en) * 2008-04-28 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2009148923A1 (en) 2008-05-29 2009-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
RS53420B (en) * 2008-07-22 2014-12-31 Msd Italia S.R.L. MACROCYCLIC COMPOUNDS OF HINOXALINE, WHICH IS AN INHIBITOR OF HCV NS3 PROTEASES WITH OTHER HCV AGENTS
US8188137B2 (en) 2008-08-15 2012-05-29 Avila Therapeutics, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
US8207341B2 (en) 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN102300871A (zh) 2008-12-19 2011-12-28 吉里德科学公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
EP2385838A1 (en) 2009-01-07 2011-11-16 Scynexis, Inc. Cyclosporine derivative for use in the treatment of hcv and hiv infection
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
AR075584A1 (es) * 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
TW201040181A (en) 2009-04-08 2010-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
US8936781B2 (en) 2009-05-13 2015-01-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
EP2432318A4 (en) * 2009-05-22 2012-11-21 Sequoia Pharmaceuticals Inc NS3 PROTEASE INHIBITORS OF BIPACROCYCLIC HEPATITIS C VIRUS
WO2011014487A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
WO2011017389A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
JP5789260B2 (ja) * 2009-08-27 2015-10-07 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｃ型肝炎ウイルスのプロテアーゼ阻害薬の調製方法
CA2775697A1 (en) * 2009-09-28 2011-03-31 Intermune, Inc. Cyclic peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2011049908A2 (en) 2009-10-19 2011-04-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bismacrokyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
JP5833022B2 (ja) 2010-01-27 2015-12-16 エービー・ファーマ・リミテッド Ｃ型肝炎ウィルス阻害剤としてのポリ複素環式化合物
AU2011268498A1 (en) 2010-06-24 2013-01-31 Genoscience Pharma Sas Treatment of hepatitis C virus related diseases using hydroxychloroquine or a combination of hydroxychloroquine and an anti-viral agent
HUE028384T2 (en) 2010-09-21 2016-12-28 Enanta Pharm Inc HCV serine protease inhibitors derived from macrocyclic proline
BR112013010836A2 (pt) 2010-11-01 2019-09-24 Genoscience Pharma inibidores específicos de ns3 protease de hcv
US9120818B2 (en) 2010-12-14 2015-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Process and intermediates for preparing macrolactams
WO2012109398A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2857705A1 (en) * 2011-06-16 2012-12-20 AB Pharma Ltd. Macrocyclic heterocyclic compounds for inhibiting hepatitis c virus and preparation and use thereof
WO2012176149A1 (en) 2011-06-23 2012-12-27 Panmed Ltd. Treatment of hepatitis c virus
WO2013028470A1 (en) 2011-08-19 2013-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Process and intermediates for preparing macrolactams
US8853176B2 (en) 2011-10-21 2014-10-07 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
GB2515942A (en) 2011-10-21 2015-01-07 Abbvie Inc Combination treatment (e.g. with ABT-072 or ABT-333) of DAAs for use in treating HCV
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
JP2015513520A (ja) * 2011-10-31 2015-05-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ウイルス疾患の治療に有用な組成物
CN107964006A (zh) * 2012-01-11 2018-04-27 艾伯维公司 用于制备hcv蛋白酶抑制剂的方法
CN104039774A (zh) 2012-01-12 2014-09-10 Rfs制药公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
CN102617705B (zh) 2012-02-16 2014-12-31 上海纬诺医药科技有限公司 抑制丙肝病毒复制的大环类化合物
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
TW201408669A (zh) 2012-08-08 2014-03-01 Merck Sharp & Dohme Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑
PT2909205T (pt) 2012-10-19 2017-02-06 Bristol Myers Squibb Co Derivados de carbamato de hexadecahidrociclopropa(e)pirrolo(1,2- a)(1,4)diazaciclopentadecinilo substituídos com 9-metilo como inibidores da protease não estrutural 3 (ns3) para o tratamento de infeções por vírus da hepatite c
US9334279B2 (en) 2012-11-02 2016-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9598433B2 (en) 2012-11-02 2017-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9409943B2 (en) 2012-11-05 2016-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
JP6342922B2 (ja) 2013-03-07 2018-06-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
CA2902569A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of hepatitis c virus
US9708354B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Cerenis Therapeutics Holding Sa Methods for the synthesis of sphingomyelins and dihydrosphingomyelins
CA2900902C (en) 2013-03-15 2022-08-02 Daniela Carmen Oniciu Methods for the synthesis of sphingomyelins and dihydrosphingomyelins
CN105636923A (zh) 2013-10-18 2016-06-01 默沙东公司 用于制备大环内酯酰胺的方法和中间体
WO2017189978A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3480613A (en) 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
FR2722210B1 (fr) * 1994-07-08 1996-08-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles streptogramines et procede de preparation de streptogramines par mutasynthese
US6128582A (en) 1996-04-30 2000-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Molecules comprising an IMPDH-like binding pocket and encoded data storage medium capable of graphically displaying them
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
GB9707659D0 (en) 1997-04-16 1997-06-04 Peptide Therapeutics Ltd Hepatitis C NS3 Protease inhibitors
EP1012180B1 (en) 1997-08-11 2004-12-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptide analogues
AU757783B2 (en) 1997-08-11 2003-03-06 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
IT1299134B1 (it) 1998-02-02 2000-02-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Procedimento per la produzione di peptidi con proprieta' inibitrici della proteasi ns3 del virus hcv, peptidi cosi' ottenibili e peptidi
EP1058686B1 (en) 1998-02-25 2006-11-02 Emory University 2'-fluoronucleosides
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
WO1999050230A1 (en) 1998-03-31 1999-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
GB9812523D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Angeletti P Ist Richerche Bio Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
WO2000009546A1 (fr) 1998-08-10 2000-02-24 Hokkaido Electric Power Company, Incorporated Preparation de glycopeptides ordinaires
AU764479B2 (en) 1998-10-29 2003-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of IMPDH enzyme
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
MXPA02000294A (es) 1999-06-25 2002-06-21 Vertex Pharma Profarmacos de carbamatos inhibidores de impdh.
ID30204A (id) 1999-12-27 2001-11-15 Japan Tobacco Inc Senyawa-senyawa cincin terfusi dan penggunaannya sebagai obat
US6455508B1 (en) 2000-02-15 2002-09-24 Kanda S. Ramasamy Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
EA200200778A1 (ru) 2000-02-18 2003-06-26 Шайре Байокем Инк. СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ИНФЕКЦИИ ГЕПАТИТА С В ОРГАНИЗМЕ ХОЗЯИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ПРОТИВ ФЛАВИВИРУСА, СОЕДИНЕНИЕ ФОРМУЛЫ Ib - АКТИВНЫЙ АГЕНТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ИНФЕКЦИИ ГЕПАТИТА С ИЛИ ФЛАВИВИРУСА (ВАРИАНТЫ)
EP1268525B1 (en) 2000-04-05 2008-12-31 Schering Corporation Macrocyclic ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus comprising n-cyclic p2 moieties
AU2001253206A1 (en) 2000-04-05 2001-10-23 Tularik, Inc. Ns5b hcv polymerase inhibitors
BR0110023A (pt) 2000-04-13 2003-12-30 Pharmasset Ltd Derivados de nucleosìdeo 3'-ou-2' substituìdos para tratamento de infecções por vìrus da hepatite
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EP1294735A2 (en) 2000-05-26 2003-03-26 Novirio Pharmaceuticals Limited Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
GB0017676D0 (en) 2000-07-19 2000-09-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitors of viral polymerase
JP3943015B2 (ja) 2000-08-10 2007-07-11 トラスティーズ オブ ボストン カレッジ リサイクル可能メタセシス触媒
US6955174B2 (en) * 2000-08-18 2005-10-18 Uryovascular Systems, Inc. Cryotherapy method for detecting and treating vulnerable plaque
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
WO2002020497A1 (fr) 2000-09-01 2002-03-14 Shionogi & Co., Ltd. Composés ayant une action inhibitrice du virus de l'hépatite c
KR101201552B1 (ko) 2000-10-18 2012-11-15 파마셋 인코포레이티드 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드
WO2002048172A2 (en) 2000-12-12 2002-06-20 Schering Corporation Diaryl peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatits c virus
AU2002230763A1 (en) 2000-12-13 2008-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
AU2002232660A1 (en) 2000-12-15 2002-06-24 Pharmasset Ltd. Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
US20040063651A1 (en) 2000-12-26 2004-04-01 Masahiko Morioka Remedies for hepatitis c
RS50236B (sr) 2001-01-22 2009-07-15 Merck & Co.Inc., Nukleozidni derivati kao inhibitori rnk-zavisne rnk virusne polimeraze
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
KR20040037062A (ko) 2001-08-14 2004-05-04 텔 아비브 유니버시티 퓨쳐 테크날러지 디벨로프멘트 엘피 지질화된 글리코스아미노글리칸 입자 및 그의 진단 및치료용 약물 및 유전자 송달 용도
EP1435974A4 (en) 2001-09-28 2006-09-06 Idenix Cayman Ltd METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING HEPATITIS C VIRUS WITH 4'-MODIFIED NUCLEOSIDES
US20040006002A1 (en) 2001-09-28 2004-01-08 Jean-Pierre Sommadossi Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside
US6867185B2 (en) 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
EP1465862A1 (en) 2002-01-17 2004-10-13 SmithKline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors
GB0201179D0 (en) 2002-01-18 2002-03-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
CA2369711A1 (en) * 2002-01-30 2003-07-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
US6828301B2 (en) 2002-02-07 2004-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
US7323453B2 (en) 2002-02-13 2008-01-29 Merck & Co., Inc. Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
MXPA04010983A (es) 2002-05-06 2005-02-14 Genelabs Tech Inc Derivados de nucleosidos para tratar infecciones por el virus de la hepatitis c.
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
AU2003269890A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US20060234962A1 (en) 2002-06-27 2006-10-19 Olsen David B Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
MXPA04012779A (es) 2002-06-28 2005-08-19 Idenix Cayman Ltd Profarmacos de 2'- y 3'-nucleosido para tratar infecciones por flaviviridae.
RS114004A (en) 2002-06-28 2007-02-05 Idenix (Cayman) Limited, Modified 2' and 3'-nucleoside produgs for treating flaviridae infections
KR20050035194A (ko) 2002-06-28 2005-04-15 이데닉스 (케이만) 리미티드 플라비비리다에 감염 치료용 2'-ｃ-메틸-3'-ｏ-ｌ-발린에스테르 리보푸라노실 사이티딘
JP2005533108A (ja) 2002-07-16 2005-11-04 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルスポリメラーゼの阻害剤としてのヌクレオシド誘導体
CN1671727A (zh) 2002-07-25 2005-09-21 麦克洛基克斯生物技术有限公司 抗病毒7－脱氮－d－核苷及其用途
JP2006507235A (ja) 2002-08-01 2006-03-02 フアーマセツト・インコーポレイテツド フラビウイルス科ウイルス感染治療のためのビシクロ［４．２．１］ノナン系を有する化合物
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
CN1771050A (zh) * 2003-02-07 2006-05-10 益安药业 丙型肝炎丝氨酸蛋白酶的大环抑制剂
US20040254159A1 (en) 2003-02-27 2004-12-16 Hasvold Lisa A. Heterocyclic kinase inhibitors
CA2516016C (en) 2003-03-05 2012-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibiting compounds
RS20050741A (en) 2003-04-02 2007-06-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh., Pharmaceutical compositions for hepatitis c viral protease inhibitors
WO2004094452A2 (en) 2003-04-16 2004-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus
US7176208B2 (en) 2003-04-18 2007-02-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
AR044129A1 (es) 2003-05-06 2005-08-24 Altana Pharma Ag Compuestos intermedios de imidazopiridina. proceso de preparacion.
CN1791599A (zh) 2003-05-21 2006-06-21 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 丙型肝炎抑制剂化合物
US6955184B2 (en) 2003-05-29 2005-10-18 Honeywell International, Inc. Pneumatic generator system for simulating operating conditions of an aircraft
DE602004003389T2 (de) 2003-06-19 2007-09-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur herstellung von 4'-azidonukleosidderivaten
US7125845B2 (en) 2003-07-03 2006-10-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
EA012389B1 (ru) 2004-03-30 2009-10-30 Интермун, Инк. Макроциклические соединения в качестве ингибиторов вирусной репликации
US7470664B2 (en) 2005-07-20 2008-12-30 Merck & Co., Inc. HCV NS3 protease inhibitors
GB0519797D0 (en) 2005-09-29 2005-11-09 Istituto Di Ricerche D Biolog Therapeutic agents
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
WO2008019303A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
ES2444575T3 (es) 2006-10-27 2014-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibidores de la proteasa NS3 del VHC
WO2009064955A1 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic tetrazolyl hepatitis c serine protease inhibitors
CL2008003384A1 (es) 2007-11-14 2009-12-11 Enanta Pharm Inc Compuestos derivados de quinoxalina macrocíclica, inhibidores de serina proteasa; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de la hepatitis c.

Also Published As

Publication number Publication date
ES2446015T9 (es) 2014-07-16
JP5345117B2 (ja) 2013-11-20
DOP2006000171A (es) 2007-02-15
ECSP088107A (es) 2008-02-20
DOP2009000094A (es) 2009-06-30
MY142240A (en) 2010-11-15
MX2008000866A (es) 2008-03-18
SG164376A1 (en) 2010-09-29
SI1924593T1 (sl) 2010-04-30
AR057456A1 (es) 2007-12-05
KR20080027860A (ko) 2008-03-28
BRPI0613633A2 (pt) 2011-01-18
EP1924593B1 (en) 2009-09-16
EP1924593A1 (en) 2008-05-28
US8216999B2 (en) 2012-07-10
CA2615022C (en) 2012-09-04
US20070027071A1 (en) 2007-02-01
EP1910404B1 (en) 2013-11-27
GEP20115248B (en) 2011-07-11
RS51101B (sr) 2010-10-31
JO2593B1 (en) 2011-02-27
ATE443075T1 (de) 2009-10-15
AU2006276189A1 (en) 2007-02-08
WO2007015787A1 (en) 2007-02-08
EP1924593B9 (en) 2010-02-17
EA200800371A1 (ru) 2008-06-30
PL1924593T3 (pl) 2010-02-26
NZ565223A (en) 2010-09-30
TNSN08033A1 (en) 2009-07-14
EP1910404A1 (en) 2008-04-16
US7470664B2 (en) 2008-12-30
MA30198B1 (fr) 2009-02-02
DK1924593T3 (da) 2010-01-25
TW200740850A (en) 2007-11-01
PT1924593E (pt) 2009-12-07
CR9621A (es) 2008-02-21
DE602006009280D1 (de) 2009-10-29
US20090124661A1 (en) 2009-05-14
JP4621282B2 (ja) 2011-01-26
EA013331B1 (ru) 2010-04-30
HK1121169A1 (en) 2009-04-17
PE20070364A1 (es) 2007-05-12
GT200600317A (es) 2007-01-29
EP1924593B8 (en) 2009-11-18
AU2006276189B9 (en) 2012-02-02
IL188618A0 (en) 2008-04-13
KR101296095B1 (ko) 2013-08-20
ES2332821T3 (es) 2010-02-12
EP1910404B9 (en) 2014-05-21
HN2008000087A (es) 2010-12-27
JP2011079828A (ja) 2011-04-21
JP2009502793A (ja) 2009-01-29
HRP20090627T1 (hr) 2010-01-31
AU2006276189B2 (en) 2011-10-13
CY1109671T1 (el) 2014-02-12
ES2446015T3 (es) 2014-03-06
WO2007015855A1 (en) 2007-02-08
NO20080879L (no) 2008-04-17
CA2615022A1 (en) 2007-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI387603B (zh) Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑
JP4705164B2 (ja) Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
JP4705984B2 (ja) Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤としての大環状ペプチド
EP2079480B1 (en) Hcv ns3 protease inhibitors
EP2076278B1 (en) Macrocyclic HCV NS3 protease inhibitors
JP5345541B2 (ja) Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
AU2007318164A1 (en) HCV NS3 protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees