JP2013512247A - フラビウイルス感染症の治療または予防のための5−アルキニル−チオフェン−2−カルボン酸誘導体およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
または医薬的に許容されるその塩であり、フラビウイルス科ウイルス感染症の治療に有用である。ここで、R1、R2、およびR3は、本明細書に定義される通りである。別の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の本発明の化合物および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物を対象とする。さらに別の実施態様では、本発明は、対象のHCV感染症を治療する方法を提供し、これは、本明細書に記載の本発明の化合物の治療的有効量を、該対象に投与することを含む。さらに別の実施態様では、本発明は、対象のHCVポリメラーゼの活性を阻害または低下させる方法を対象とし、これは、本明細書に記載の本発明の化合物の治療的有効量を、該対象に投与することを含む。
Description
または医薬的に許容されるその塩を対象とし、
ここで:
R1はC1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり;
R2は置換されない、もしくはR10によって1回以上置換されたフェニルであり;
R3は置換されない、もしくはR11によって1回以上置換されたC1−6アルキル;置換されない、もしくはR12によって1回以上置換された6員複素環;置換されない、もしくはR12によって1回以上置換されたC3−6シクロアルキル;または
R10はハロゲン、C1−3アルキル、ハロゲン化C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、−NH2、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、またはCH3COO−であり;
R11はハロゲン、オキソ、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、5−6員複素環、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、カルボキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0−2H、−S(O)0−2C1−4アルキル、または−NHSO2C1−4アルキルであり;
R12はOH、オキソ、ハロゲン、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−CO−NH−、C1−6アルキル−CO−N(C1−6アルキル)、3〜6員複素環、または5〜10員ヘテロアリールであり;そして
R13はC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C1−6アルキル−CO−、−S(O)0−2C1−4アルキル、5〜10員ヘテロアリール、またはC6−14アリールである。
一態様では、本発明は式Iの化合物:
または医薬的に許容されるその塩を提供し;
ここで:
R1はC1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり;
R2は、置換されない、またはR10により1回以上置換されたフェニルであり;
R3は、置換されない、またはR11により1回以上置換されたC1−6アルキル;置換されない、またはR12により1回以上置換された6員複素環;置換されない、またはR12により1回以上置換されたC3−6シクロアルキル;または
R10はハロゲン、C1−3アルキル、ハロゲン化C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、−NH2、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、またはCH3COO−であり;
R11はハロゲン、オキソ、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、5〜6員複素環、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、カルボキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0−2H、−S(O)0−2C1−4アルキル、またはNHSO2C1−4アルキルであり;
R12はOH、オキソ、ハロゲン、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−CO−NH−、C1−6アルキル−CO−N(C1−6アルキル)−、3〜6員複素環、または5〜10員ヘテロアリールであり;
R13はC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C1−6アルキル−CO−、−S(O)0−2C1−4アルキル、5〜10員ヘテロアリール、またはC6−14アリールである。
R13はC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C1−6アルキル−CO−、−S(O)0−2C1−4アルキル、5〜10員ヘテロアリール、またはC6−14アリールである。
であり、R13はC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C1−6アルキル−CO−、−S(O)0−2C1−4アルキル、5−10員ヘテロアリール、またはC6−14アリールである。
であり、R13はメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。
R1はC1−6アルキルであり;
R2は、置換されない、またはハロゲン、C1−3アルキル、もしくは−NH2によって1回以上置換されたフェニルであり、
R3は、置換されない、またはハロゲン、オキソ、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、5−6員複素環、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、カルボキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0−2H、S(O)0−2C1−4アルキル、または−NHSO2C1−4アルキルによって1回以上置換されたC1−6アルキルである。
R1はC1−6アルキルであり;
R2は、置換されない、またはハロゲンによって1回以上置換されたフェニルであり;
R3は、置換されない、またはハロゲン、オキソ、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、5−6員複素環、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、カルボキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0−2H、S(O)0−2C1−4アルキル、または−NHSO2C1−4アルキルによって1回以上置換されたC1−6アルキルである。
R1はC1−6アルキルであり;
R2は2,4−ジクロロフェニルであり;そして
R3は、置換されない、またはハロゲン、オキソ、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、5−6員複素環、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、カルボキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0−2H、S(O)0−2C1−4アルキル、または−NHSO2C1−4アルキルによって1回以上置換されたC1−6アルキルである。
R1はC1−6アルキルであり;
R2は2,4−ジクロロフェニルであり;そして
R3は、置換されない、またはハロゲン、C1−6アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、もしくは−N(C1−4アルキル)2によって1回以上置換されたC1−6アルキルである。
R1はC1−6アルキルであり;
R2は2,4−ジクロロフェニルであり;そして
R3は置換されない、またはハロゲンもしくはC1−6アルコキシによって1回以上置換されたC1−6アルキルである。
R1はC1−6アルキルであり;
R2は2,4−ジクロロフェニルであり;そして
R3は置換されない、またはフルオロまたはメトキシによって1回以上置換されたC1−6アルキルである。
R1はC1−6アルキルであり;
R2は、置換されない、またはハロゲン、C1−3アルキル、または−NH2によって1回以上置換されたフェニルであり;そして
R3は、OH、ハロゲン、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキル−CO−NH−、C1−4アルキル−CO−N(C1−4アルキル)−、またはトリアゾリルによって1回以上置換されたシクロヘキシルである。
R1はC1−6アルキルであり;
R2は、置換されない、またはハロゲンによって1回以上置換されたフェニルであり;そして
R3は、OH、ハロゲン(例えばF)、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキル−CO−NH−、C1−4アルキル−CO−N(C1−4アルキル)−、またはトリアゾリルによって1回以上置換されたシクロヘキシルである。
R1はC1−6アルキルであり;
R2は2,4−ジクロロフェニルであり;そして
R3は、OH、ハロゲン、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキル−CO−NH−、C1−4アルキル−CO−N(C1−4アルキル)−、またはトリアゾリルによって4位で置換されたシクロヘキシルである。
R1はC1−6アルキルであり;
R2は2,4−ジクロロフェニルであり;そして
R3は、OH、ハロゲン、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキル−CO−NH−、C1−4アルキル−CO−N(C1−4アルキル)−、またはトリアゾリルによって4位で置換されたシクロヘキシルであり、該4位の置換基はアミノ基に対してトランス位にある。
R1はC1−6アルキルであり;
R2は2,4−ジクロロフェニルであり;そして
R3は、OH、F、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル、またはハロゲン化C1−4アルキルによって1回以上置換されたシクロヘキシルである。
R1はC1−6アルキルであり;
R2は2,4−ジクロロフェニルであり;そして
R3は、OH、F、C1−4アルコキシ、またはC1−4アルキルによって1回以上置換されたシクロヘキシルである。
R1はC1−6アルキルであり;
R2は2,4−ジクロロフェニルであり;そして
R3は、OH、F、メトキシ、またはメチルによって1回以上置換されたシクロヘキシルである。
R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s−ブチル、またはt−ブチルであり;
R2は2,4−ジクロロフェニルであり;そして
R3は、OH、F、C1−4アルコキシ、またはC1−4アルキルによって1回以上置換されたシクロヘキシルである。
R1はt−ブチルであり;
R2は2,4−ジクロロフェニルであり;そして
R3は、OH、F、C1−4”アルコキシ、またはC1−4”アルキルによって1回以上置換されたシクロヘキシルである。
R1はC1−6アルキルであり;
R2は置換されない、またはハロゲン、C1−3アルキル、または−NH2によって1回以上置換されたフェニルであり;
R3は
R13はC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C1−6アルキル−CO−、−S(O)0−2C1−4アルキル、ヘテロアリール、またはC6−14アリールである。
R1はC1−6アルキルであり;
R2は置換されない、またはハロゲンによって1回以上置換されたフェニルであり;
R3は
R13はC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C1−6アルキル−CO−、−S(O)0−2C1−4アルキル、ヘテロアリール、またはC6−14アリールである。
R1はC1−6アルキルであり;
R2は2,4−ジクロロフェニルであり;
R3は
R13はC1−6アルキルまたはハロゲン化C1−6アルキルである。
R1はC1−6アルキルであり;
R2は2,4−ジクロロフェニルであり;
R3は
R13はC1−6アルキルである。
R1はC1−6アルキルであり;
R2は2,4−ジクロロフェニルであり;
R3は
R13はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s−ブチル、またはt−ブチルである。
および
とを、通常の薗頭カップリング条件下で反応させることによって調製してよく、ここで:
Xは上に定義されたように、例えば−NR3−CO−R2であり;
R1、R2、およびR3は、本明細書の定義の通りであり;
Pg1はOHまたはカルボキシル保護基であり、そして
HalはCl、Br、またはI(例えばBr)である。
WO 03/010140(Boehringer Ingelheim)、WO 03/026587(Bristol Myers Squibb)、WO 02/100846 A1、WO 02/100851 A2、WO 01/85172 A1(GSK)、WO 02/098424 A1(GSK)、WO 00/06529(Merck)、WO 02/06246 A1(Merck)、WO 01/47883(日本たばこ)、WO 03/000254(日本たばこ)、およびEP 1 256 628 A2(Agouron)。
表わす)。
AcOH 酢酸
Ac 酢酸塩
Cpd 化合物
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
Eq 当量
THF テトラヒドロフラン
本明細書において、用語RT(min)は、本化合物に関連するLCMS保持時間(分単位)のことである。ある特定の化合物のNMRおよび質量分析のデータを、表2に示す。
1,2−ジクロロエタン(0.8M)に3−アミノ−5−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルを入れた撹拌溶液に、R3のケトンまたはその誘導体(4当量)、AcOH(4当量)、およびNaBH(OAc)3(4当量)を連続的に加える。反応混合物を、室温で一晩撹拌する。それを次にクロロホルムと水で希釈する。有機層を分離し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、濾過する。ロータリー蒸発装置の下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、アルキルアミンを得る。
ジクロロメタン(0.15M)にアルキルアミンを入れた溶液に、非置換または置換の塩化ベンゾイル(2当量)、N−クロロスクシンアミド(1当量)、およびトリフェニルホスフィン(2当量)を室温で加える。反応混合物を16時間還流する。それを次にクロロホルムおよび水性NaHCO3溶液で希釈する。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮する。カラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、アシル化合物を得る。
無水DMFにアシル化合物、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.04当量)および第I銅ヨウ化物(0.04当量)を入れた混合物を、トリエチルアミン(2.5当量)で処理する。R1ブチンを加え、結果として生じる混合物を60℃で24時間撹拌する。反応混合物を、そのまま室温になるまで冷ます。酢酸エチルで希釈し、3杯分の水で洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製し、所望のアルキン化合物と出発物質の混合物を得る。この混合物を、これ以上精製せずに次のステップで使う。
THF、メタノール、水(比率3:2:1)にアルキン化合物を入れた溶液に、水酸化リチウム(5−10当量)を加える。結果として生じる混合物を、室温で16時間撹拌する。溶媒を除去する。1杯分の水を加え、混合物を約pH 3になるまで1N塩酸水溶液で酸性化する。次に、酢酸エチルで抽出する。有機部分を水で洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濃縮する。生原料を分取HPLCで精製し、最終生成物を産出する。
3−[(2,4−ジクロロベンゾイル)イソプロピルアミノ]−5−(3,3−ジメチルブト−1−イニル)チオフェン−2−カルボン酸(化合物1)の調製
1,2−ジクロロエタン(20mL)に3−アミノ−5−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(4.0g,16.95mmol)を入れた撹拌溶液に、2−メトキシプロペン(6.5mL,67.79mmol)、AcOH(3.8mL,67.79mmol)、およびNaBH(OAc)3(7.2g,67.79mmol)を連続的に加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、それをクロロホルムと水で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過した。溶媒をロータリー蒸発装置の下で除去し、酢酸エチルとヘキサン(0:1から1:1)を使ったカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、5−ブロモ−3−イソプロピルアミノ−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(4.0g)を得た。
ジクロロメタン(5mL)に5−ブロモ−3−イソプロピルアミノ−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(220mg,0.79mmol)を入れた撹拌溶液に、2,4−ジクロロ−ベンゾイルクロライド(331mg,1.58mmol)、N−クロロスクシンアミド(105mg,0.79mmol)とトリフェニルホスフィン(414mg,1.58mmol)を室温で加えた。反応混合物を16時間還流した。次にそれを、クロロホルムと水性NaHCO3溶液で希釈した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。酢酸エチルとヘキサン(0:1から1:1)を用いたカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、5−ブロモ−3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−イソプロピル−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(259mg)を得た。
無水DMF4.9mLに入れた5−ブロモ−3−[(2,4−ジクロロベンゾイル)−イソプロピルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(503mg,1.115mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(41mg,0.045)、および第I銅ヨウ化物(8.5mg,0.045mmol)の混合物を、トリエチルアミン(390μL,2.79mmol)で処理した。3,3−ジメチル−1−ブチンを加え、結果として生じた混合物を60℃で24時間撹拌した。反応混合物をそのまま室温まで冷ました。それを100mLの酢酸エチルで希釈し、75mLの水3杯分で洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮した。勾配0%〜50%の酢酸エチル:ヘキサンを溶離剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製した。白色固体(401mg)は、3−[(2,4−ジクロロベンゾイル)イソプロピルアミノ]−5−(3,3−ジメチルブト−1−イニル)チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルと出発物質5−ブロモ−3−[(2,4−ジクロロベンゾイル)イソプロピルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸を70:30の比率で含有した。この混合物を、それ以上精製することなく次のステップに使用した。
3:2:1の比率のTHF、メタノール、水14mLに3−[(2,4−ジクロロベンゾイル)−イソプロピルアミノ]−5−(3,3−ジメチルブト−1−イニル)チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(391mg,純度70%)を入れた溶液に、水酸化リチウム一水和物(145mg,3.46mmol)を加えた。結果として生じた混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を除去した。30mLの水1杯分を加えた。1N塩酸水溶液を用いて約pH3まで酸性化させた。次に、エチルアセテート40mLで抽出した。有機部分を水20mLで洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮した。勾配39%〜69%のアセトニトリルが入ったPhenomenex AXIA Gemini 5u C18 110A 100mm x 30mmカラムを使って分取HPLCによって生原料を精製した:90分間で3mMの水性HCl、および流量12mL/分。これにより、3−[(2,4−ジクロロベンゾイル)イソプロピルアミノ]−5−(3,3−ジメチルブト−1−イニル)チオフェン−2−カルボン酸(2つのステップを通じて151mg)を白色固体で得た。M+H+=440.0
3−アミノ−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(3.18g,13.1mmol)をトルエン(16mL)に入れた溶液に、1,4−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール(4.09g,26.2mmol)、酢酸(750μL,0.0131mmol)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.55g,26.2mmol)を、窒素雰囲気下で連続的に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、トルエン(10mL)で洗浄した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(1x10mL)およびEtOAc(1x20mL)で洗浄し、乾燥状態まで濃縮した。残滓を、シリカゲル(100%DCM)のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−(1,4−ジオキサ−スピロ[4,5]デス−8−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(4.1g,83%)を得た。
THF(20mL)に5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−(1,4−ジオキサ−スピロ[4,5]デス−8−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸メチル(4.0g,10.16mmol)を入れた溶液に、窒素雰囲気下で水性HCL(20mL,3.6N)を加えた。反応混合物を40℃で一晩撹拌した。追加のTHF(30mL)およびHCl(5mL,12N)を加え、混合物を40℃で一晩撹拌し、室温まで冷まし、THF(10mL)で希釈した。有機層を水(1x20mL)で希釈すると、THFが蒸発してH2Oに沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、トルエンで共蒸発させ、5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−(4−オキソ−シクロヘキシルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(2.75g,73%)を得た。
トルエン(5mL)に5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−(4−オキソ−シクロヘキシルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(200mg,0.539mmol)を入れた溶液に、窒素雰囲気下でピリジン(85mL,1.08mmol)および2,4−ジメチルベンゾイル塩化物(182mL,1.08mmol)を連続的に加えた。反応混合物を封管に入れて110℃で一晩加熱し、室温まで冷ましEtOAc(10mL)で希釈した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(1x5mL)で洗浄し、Na2SO4の上で乾燥させ、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーでシリカゲル(ヘキサン中EtOAc0〜50%)上で精製し、3−[(2,4−ジメチル−ベンゾイル)−(4−オキソ−シクロヘキシル)−アミノ]−5(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(200mg,80%)を得た。
ホウ化水素ナトリウムを−20℃でTHF(2mL)およびH2O(40μL)に加えた。この混合物に、3−[(2,4−ジメチル−ベンゾイル)−(4−オキソ−シクロヘキシル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(200mg,0.43mmol)のTHF(4mL)溶液を、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を、−20℃で30分間撹拌し、水性HCl 1N(2mL)を加えた。反応混合物をEtOAc(2x5mL)で抽出し、有機層をNa2SO4の上で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーでシリカゲル(ヘキサン中EtOAc 0〜50%)上で精製し、3−[(2,4−ジメチル−ベンゾイル)−(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(123mg,61%)を得た。
THF:メタノール:H2O(2mL)の3:2:1混合物に3−[(2,4−ジメチル−ベンゾイル)−(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチルブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(80mg,0.171mmol)を入れた溶液に、水酸化リチウムモノヒドリド(20mg,0.856mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を一晩撹拌し、水性HCl 1NでpH3〜4まで酸性化した。反応混合物をEtOAc(2x5mL)で抽出し、複合有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。シリカゲル(DCM中メタノール0〜10%)を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、3−[(2,4−ジメチル−ベンゾイル)−(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸(35g,45%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 7.15 - 7.01 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.61 - 4.33 (m, 2H), 3.44 - 3.21 (m, 2H), 2.18 (d, J = 17.2 Hz, 6H), 2.03 - 1.96 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.45 - 1.28 (m,3H), 1.25 (s, 9H), 0.99 - 0.85 (m, 1H).
LC/MS: m/z = 454.13 (M+H+).
以下の化合物は、上の化合物18と基本的に同じ手順で調製された:
1H NMR (400 MHz, DMSO−D6): δ 13.71 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.93 - 1.69 (m, 4H), 1.53 - 1.41 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.02 - 0.90 (m, 2H).
LC/MS:m/z = 494.03 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 7.51 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.53 (bs, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 3H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.44 - 1.12 (m, 12H), 0.99 - 0.84 (m, 1H).
LC/MS: m/z = 478.04 (M+H+).
LC/MS:m/z = 444.09 (M+H+)
LC/MS:m/z = 494.08 (M+H+)
THF(15mL)およびH2O(300μL)の混合物に、−15℃で水素化ホウ素ナトリウム(170mg,4.49mmol)を加えた。この混合物に、5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−(4−オキソ−シクロヘキシルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(1.58g,4.49mmol)のTHF(15mL)溶液を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を−15℃で45分間撹拌し、室温まで温め、水性HCl(2mL,1N)を加えた。反応混合物をEtOAc(2x20mL)で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。シリカゲル(0〜50%ヘキサン中EtOAc)のフラッシュカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(1.32g,88%)を得た。
トルエン(2mL)に2−クロロ−4−メチルベンゾイル塩化物(280mg,1.48mmol)を入れた溶液に、窒素雰囲気下で5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(125g,0.37mmol)とピリジン(140μL,1.74mmol)を連続的に加えた。反応混合物を100℃で一晩撹拌し、室温まで冷まし、乾燥状態まで濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン中0〜50%EtOAc)のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、3−{(2−クロロ−4−メチル−ベンゾイル)−[トランス−4−(2−クロロ−4−メチル−ベンゾイルオキシ)−シクロヘキシル]−アミノ}−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(175mg,74%)を得た。
THF、メタノール、H2O(2mL)の3:2:1の混合物に3−{(2−クロロ−4−メチル−ベンゾイル)−[トランス−4−(2−クロロ−4−メチル−ベンゾイルオキシ)−シクロヘキシル]−アミノ}−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(175mg,0.21mmol)を入れた溶液に、窒素雰囲気下で水酸化リチウム(170mg,2.7mmol)を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、1Nの水性HClでpH3〜4まで酸性化した。反応混合物をEtOAc(2x3mL)で抽出し、複合有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。残渣をシリカゲル(DCM中メタノール0〜10%)のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、3−[(2−クロロ−4−メチル−ベンゾイル)−(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸(35g,45%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 7.14 (d, 3H), 7.00 (d, 1H), 4.56 (bs, 1H), 4.45 - 4.33 (m,1H), 3.30 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.93 - 1.70 (m, 4H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 1.34 - 1.28 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.24 - 1.12 (m, 2H), 1.01 - 0.88 (m, 1H).
LC/MS:m/z = 474.07 (M+H+).
以下の化合物は、化合物53について上に記載した手順と基本的に同じ手順で調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 13.48 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.86 (d, 2H), 4.55 (d, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 1H), 3.31 - 3.20 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.00 - 1.69 (m, 5H), 1.55 - 1.39 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.07 - 0.89 (m,2H).
LC/MS: m/z = 458.11 (M+H+).
LC/MS: m/z = 440.13 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 13.66 (s, 1H), 7.36 - 7.12 (m, 5H), 4.57 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.09 - 1.70 (m, 5H), 1.54 - 1.39 (m, 2H), 1.35 - 1.18 (m, 9H), 1.03 - 0.89 (m, 9H), 1.03 - 0.89 (m, 1H).
LC/MS: m/z = 461.94 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 13.49 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 - 6.92 (m, 4H), 4.56 (d, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.06 - 1.72 (m, 5H), 1.54 - 1.39 (m, 2H), 1.33 - 1.31 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.04 - 0.90 (m, 2H).
LC/MS: m/z = 439.98 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 13.56 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.03 - 6.83 (m, 2H), 4.56 (d, 1H), 4.45 - 4.30 (m, 1H), 3.30 - 3.37 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.05 - 1.65 (m, 5H, 1.58 - 1.38 (m, 1H), 1.37 - 1.15 (m, 10H), 1.07 - 0.90 (m, 1H).
LC/MS: m/z = 475.97 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 7.29 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 3.15 (d, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 3H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.29 - 1.20 (m, 9H), 1.01 - 0.86 (m, 2H).
LC/MS:m/z = 460.01 (M+H+).
LC/MS:m/z = 458.11 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 13.59 - 13.40 (m, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 2.02 - 1.71 (m, 5H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 1.29 (s, 9H), 1.27 - 1.17 (m, 1H), 1.08 - 0.94 (m, 1H).
LC/MS : m/z = 478.06 (M+H+).
乾性DMF(40mL)に3−(t−ブトキシカルボニル)アミノ−5−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(4.566g,13.58mmol)を入れた溶液に、ヨウ化第一銅(52mg,0.27)、Pd2dba3(622mg,0.68mmol)、およびトリエチルアミン(9.46mL,67.9mmol)を加えた。溶液に窒素の泡を10分間通すことによって混合物を脱酸素化した。次に、混合物にt−ブチルアセチレン(6.62mL,54.32mmol)とBINAP(676mg,1.09mmol)を加え、窒素下で一晩、60℃で加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、ジクロロメタンで洗浄しながらセライトで濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、有機部分を回収し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、残滓をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中EtOAc勾配(0〜50%)で溶離して精製し、5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−(t−ブトキシカルボニル)アミノ−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(4.364g,95%)を得た。
ジクロロメタン(30mL)に5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−(t−ブトキシカルボニル)アミノ−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(4.344g,9.58mmol)を入れた溶液に、トリフルオロ酢酸(30mL)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を乾燥状態まで蒸発させ、残滓をジクロロメタンに溶解させて水性NaHCO3と食塩水で洗浄した。有機部分を分離し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、未精製の5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルを3.135gを得た。
トルエン(3mL)に5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(0.500g,2.11mmol)およびテトラヒドロ−ピラン−4−オン(421mg,4.21mmol)を入れた溶液に、酢酸(120μL,2.10mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(886.0mg,4.18mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、トルエン(10mL)で洗浄した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(1x10mL)およびEtOAc(1x20mL)で洗浄し、乾燥状態まで濃縮した。残滓をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中エチルアセテート0〜50%)で精製し、5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(388mg,57%)を得た。
ジクロロエタン(1mL)に5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(50mg,0.155)を入れた溶液に、2,4−ジクロロ−ベンゾイル塩化物(48mg,0.23mmol)を加えた。混合物を16時間還流させた後、室温にした。次に、混合物をジクロロメタンで希釈し、食塩水で洗浄し、有機部分を分離し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。ヘキサン中エチルアセテートの勾配(0%〜50%)を使って残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(70mg,91%)を得た。
ステップIVで得た3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(70mg,0.14mmol)をTHF:H2O(2mL,4:1)に入れた溶液に、窒素雰囲気下で水酸化リチウム一水和物(32mg,0.76mmol)を加えた。反応混合物を50℃で3時間加熱し、室温まで冷まし、体積が3分の1になるまで濃縮した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1NのHClでpH3になるまで酸性化した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中メタノール0〜10%)で精製し、3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸(32mg,48%)を得た。
LC/MS : m/z 482.00 (M+H+)。(室温:15.10、条件:運転時間20分でTFA0.01%の水にCH3CN5〜85%。カラム:Symmetry Shield RP18.2 x 50 mm、粒子径3.5micro)。
ジクロロエタン(100mL)に3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(10g,63.6mmol)および1−メチル−ピペリジン−4−オン(12.9g,110mmol)を入れた溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(23g,110mmol)および酢酸(6.6g,110mmol)を加えた。結果として生じた懸濁液をN2(g)下で20〜25℃で24時間撹拌した。反応を水(25mL)で急冷し、混合物を1時間撹拌した。ジクロロエタン層を分離し、もう一度水(75mL)で処理した。混合物をもう1時間撹拌し、有機層を分離した。
ジクロロエタン(10mL)に3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(2.8g,11mmol)を入れた溶液に、2,4−ジクロロ−ベンゾイル塩化物(2.69g,13.2mmol)を加え、この溶液を80℃で一晩加熱した。加熱浴を除去し、反応混合物を室温まで冷却した。ジクロロメタン(75mL)を加え、懸濁液を氷浴で30分間撹拌した。懸濁液を濾過し、3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの塩酸塩を得た(4.0g,収率79%)。
ジクロロメタン(30mL)に3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの塩酸塩(3.0g、6.49mmol)を入れた撹拌懸濁液に、重炭酸ナトリウム(10mL)の飽和溶液を加えた。混合物を30分間撹拌した後、有機部分を分離し、Na2SO4で乾燥し、乾燥状態まで濃縮して3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(2.7g,収率98%)を得た。
無水THF(3mL)にジイソプロピルアミン(0.6mL,4.21mmol)を入れた溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、2.34mL,3.74mmol)を−40℃で加えた。反応混合物を−40℃で15分間撹拌した後、−78℃まで冷却した。3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(1g,2.34mmol)を無水THF(13mL)に溶解し、温度を約−78℃に保ちながらこの溶液を徐々にLDA溶液に30分かけて加えた。全部加えた後、溶液を30分間撹拌した。
無水DMF(2mL)に3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−5−ヨード−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(200mg,0.36mmol)を入れた溶液に、ヨウ化第一銅(2mg,0.009mmol)、Pd2dba3(3mg,0.004mmol)、およびトリエチルアミン(125μL,0.9mmol)を加えた。溶液に窒素の泡を10分間通すことにより、混合物を脱酸素化した。混合物にt−ブチルアセチレン(89μL,0.72mmol)を加え、管を密封した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、5分間撹拌した。有機部分を分離し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、140mg(77%)の3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルを得た。
ステップVの生成物(140mg,0.275mmol)を前記のように水酸化リチウム一水和物(63mg,1.5mmol)で加水分解し、HPLC精製した後、86mg(63%)の4−[[2−カルボキシ−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−3−イル]−(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−アミノ]−1−メチル−塩化ピペリジニウムを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm] 7.55 (s, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.75 - 4.61 (m, 1H), 3.50 - 2.90 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.30 - 1.50 (m, 4H), 1.29 (s, 9H).
LC/MS:m/z 494.73 (M+H+).
トルエン(2mL)に3−アミノ−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(250mg,1.05mmol)を入れた溶液に、窒素雰囲気下でピリジン(100mg,1.23mmol)および2,4−ジクロロ−塩化ベンゾイル(329mg,1.58mmol)を加えた。反応混合物を一晩100℃で加熱し、次に室温まで冷却した。有機部分を分離し、Na2SO4で乾燥し、乾燥状態まで濃縮した。ヘキサン中濃度0〜30%の酢酸エチルを溶離剤に使い、シリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製し、3−(2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(300mg,70%)を得た。
0℃のDMF(2mL)に3−(2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(150mg,0.36mmol)を入れた溶液に、窒素雰囲気下で鉱油中60%の水素化ナトリウム(29mg,0.72mmol)を加えた。混合物を氷浴で10分間撹拌した後、1−ブロモ−2−メトキシ−エタン(75mg,0.54mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、H2O(2mL)で急冷した。反応混合物をEtOAc(2x5mL)で抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。メタノール中0〜10%のメタノールを溶離剤に使ったシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製し、3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(60mg,収率35%)を得た。
THF、メタノール、H2O(2mL)の3:2:1の混合物に3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(60mg,0.128mmol)を入れた溶液に、窒素雰囲気下で水酸化リチウム一水和物(9mg,0.214mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、1Nの水性HClでpH3〜4まで酸性化した。反応混合物をEtOAc(2x5mL)で抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで0〜10%ジククロロメタン/メタノールを溶離剤として使用して精製し、3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸(44mg,収率76%)を2種の回転異性体の混合物(9:1)として得た。
主な回転異性体の1H NMR:(400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm] 7.50 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 1H), 3.52 - 3.15 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.18 (s, 9H).
LC/MS : m/z 455.98 (M+H+). (RT : 15.17, 条件:20分間の運転でTFA0.01%の水中CH3CN5〜85%。カラム:Symmetry Shield RP182.1 x 50 mmおよび粒子径3.5マイクロ)。
3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸(97)の調製:
化合物は、化合物44について報告したものと同様の手法に従って合成する。
LC/MS : m/z 441.82 (M+H+). (RT : 13.65, 条件:20分間の運転でTFA0.01%の水中CH3CN5〜85%。カラム:Symmetry Shield RP182.1 x 50 mmおよび粒子径3.5マイクロ)。
1H NMR:(400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm] 7.54 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.84 - 4.68 (m, 1H), 1.28 (d, 3H), 1.27 (s, 9H), 0.96 (d, 3H).
水(3mL)とCH3CN(0.5mL)との混合物に3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−イソプロピル−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸(11.82mg,0.027mmol)を入れ、それに水酸化ナトリウム溶液(53.3μL,0.5065N,0.027mmol)を加えた。この溶液を30分間撹拌した後、凍結乾燥して3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−イソプロピル−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸ナトリウム(12.4mg,100%)を得た。
以下の参考資料はすべて参照により組み込まれる。
1. Behrens, S., Tomei, L., De Francesco, R. (1996) EMBO 15, 12−22
2. Harlow, E, and Lane, D. (1988) Antibodies: A Laboratory Manual. Cold Spring Harbord Laboratory. Cold Spring Harbord, NY.
3. Lohmann, V. Koerner, F., Herian, U., and Bartenschlager, R. (1997) J. Virol. 71, 8416−8428
4. Tomei, L., Failla, C., Santolini, E., De Francesco, R., and La Monica, N. (1993) J Virol 67, 4017−4026
5. Ferrari, E., Wright−Minogue, J., Fang, J. W., Baroudy, B. M., Lau, J. Y., and Hong, Z. Characterization of soluble hepatitis C virus RNA−dependent RNA polymerase expressed in Escherichia coli. J. Virol. 1999, 73, 1649−1654
6. Lesburg, C. A; Cable, M. B; Ferrari, E; Hong, Z; Mannarino,m A. F; Weber, P.C. Crystal structure of the RNA−dependent RNA polymerase from hepatitis C virus reveals a fully encircled active site. Nature Struct. Biol. 1999, 6, 937−943
遺伝子型1bのHCB−Bk株のNS5Bタンパク全体をコードするcDNAを、プライマーNS5Nhe5’(5’−GCTAGCGCTAGCTCAATGTCCTACACATGG−3’)およびXhoNS53’(5’−CTCGAGCTCGAGCGTCCATCGGTTGGGGAG−3’)、ならびにプラスミドpCD 3.8−9.4を鋳型として用いたPCRにより増幅した(Tomei et al, 1993)。NS5Nhe5’およびXhoNS53’には、5’末端にそれぞれ2つの部位Nhe IおよびXho I(下線の配列)が含まれていた。増幅されたDNA断片を、制限部位Nhe IおよびXho Iの間の細菌発現プラスミドpET−21b(Novagen)内でクローニングし、プラスミドpET/NS5Bを生成した。このプラスミドは、後に、21アミノ酸のカルボキシ末端領域を除去し、プライマーNHISNS5B (5’− GCT AGG GCT AGC CAC CAC CAC CAC CAC CAC TCA AGT TCC TAC ACA TGG ACA−3’)およびHCV NS5BTR1 (5’− CTC GAG CTC GAG TCA ACG GGG TCG GGC ACG AGA CAG−3’)を使ってN末端のヒスチジンタグを追加したNS5Bコード領域をPCR増幅するためのテンプレートとして使用した。メーカーのプロトコルに従い、このPCR断片をpET−21b発現プラスミドにもう一度クローニングし、これをヒスチジンタグの付いたhCVポリメラーゼの切断型を大腸菌BL21(DE3)に発現するために用いた(Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, USA)。
Lesburgら、およびFerrariらの記述に従い、多少の修正を加えて、切断された酵素を精製した。簡単に言えば、ニッケル製HiTrapキレートアフィニティカラム(GE Healthcare, Baie d’Urfe, Canada)に溶菌液を入れた。10〜500mMのイミダゾル勾配を用いて、結合酵素を溶離した。次に、PD−10脱塩カラム(GE Healthcare)を使ってプールされた活性分画の緩衝液からイミダゾルを除去した。タンパク質溶離に300 〜1000 mMのNaCl勾配を使ってHiTrap SP陽イオン交換セファロースカラム(GE Healthcare)でタンパク質を作製することにより、さらに精製することができた。その後、PD−10カラムを用いて、緩衝液を10 mMトリスpH 7.5、10%グリセロール、5 mM DDT、600 mM NaClに変えた。陽性分画のRNA依存性ポリメラーゼの活性を試験し、最も活性の分画をプールし、−80℃で保存した。
ホモポリマーのポリrA RNAにアニールされた15塩基長の5’−ビオチン化DNAオリゴヌクレオチド(oligo dT)プライマーをストレプトアビジンコートビーズ(GE Healthcare)の表面で捕捉し、プライマーの成長する3’末端への放射性同位元素標識された[3H]UTP基質の取り込みを測定することによりC型肝炎ウイルスNS5B酵素のポリメライゼーション活性を定量した。簡潔に言うと、400ng/μlのポリrA RNA溶液(Amersham Pharmacia Biotech)を20pmol/μlの5’ビオチン−オリゴdT15と容積対容積で混合した。テンプレートおよびプライマーは95℃で5分間変性させた後、37℃で10分間インキュベートした。10μlの溶液に化合物を加え、次に以下を最終濃度として含有する融合体を加えた:10mMのMgCl2、20mMのトリスHCl pH7.5、50mMのNaCl、1mMのDTT、および250ngのポリrA/オリゴdTテンプレート。酵素反応は酵素および基質を加えた直後に開始し、次の濃度を得た:1μM UTP、1 μCi [3H] UTP、および50nM組換えHCV NS5B。取り込まれた放射能は、液体シンチレーションカウンター(Wallac Micobeta Trilux,Perkin Elmer,MA,USA)を用いてシグナルを計数することによって検出することができた。
A: IC50値(平均)≦ 0.1 μM
B: 0.1 μM < IC50値(平均)≦ 1 μM
C: 1 μM < IC50値(平均)≦ 10 μM
D: IC50値(平均)> 10 μM
A.原則
以下の手順は、細胞培養に適合性の高いレプリコン(遺伝子型1b)(以下、細胞系ETと名付ける)を宿すHuh7肝腫細胞を用いたHCVレプリコンアッセイを記述するものである。該ET細胞は細胞培養に適合性の高いレプリコンI389luc−ubi−neo/NS3−3’/5.1構成体を含み、この構成体は、ネオマイシン遺伝子に加えて、ホタルのルシフェラーゼ遺伝子の総合的なコピーを持っていた(Krieger,N;Lohmann,V;Bartenschlager,R.Enhancement of hepatitis C virus RNA replication by cell culture−adaptive mutations.J.Virol.2001,75,4614−4624)。HCVの1a遺伝子型を含むレプリコン細胞系W11.8も用いた。この2種類の細胞系(遺伝子型1aおよび1b)は、(遺伝子型1bに対する)ルシフェラーゼ活性の測定、または(遺伝子型1aに対する)ELISAアッセイを用いるNS5Aレベルの測定によって、RNAの複製および翻訳を測定することが可能であった。ルシフェラーゼ活性は、ET細胞のレプリコンRNAレベルに緊密に従うことが分かった。ET細胞系は培養でサブコンフルエントなレベルに維持された(<85%)。細胞の継代に用いた培地は、ペニシリン/ストレプトマイシンを1%含む胎仔牛血清10%、グルタミン1%、ピルビン酸ナトリウム1%、可欠アミノ酸1%、およびG418最終濃度180μg/mlを補充したDMEM(Gibco BRL Laboratories,Mississauga,ON,Canada)で構成された。
細胞を試験薬で処理するため、175cm2のTフラスコから培地を除去した。10mLのPBS 1Xを用いて細胞単層を室温で洗浄した。PBSを吸引により除去した。1mLのトリプシン/EDTAを用いて細胞をトリプシン処理した。フラスコを37℃で(インキュベーター)7分間インキュベートした。次に、G418もフェノールレッドもない完全培地(9mL)を加えた。ピペットで数回上下させることにより細胞集塊を崩壊させた。次いで、細胞懸濁液をポリプロピレン製の50mLファルコン管に移した。次に、血球計数器を使って細胞を数回数えた。G418もフェノールレッドもない完全DMEMで、細胞を30000個/mLに希釈し、滅菌貯槽に移した。多チャネルピペットを使い、乳白色の96ウェル・マイクロタイタープレートで1ウェル当たり約3000の生存細胞(100μL)を平板培養した。5%CO2インキュベーターで2〜4時間37℃でインキュベートした後、様々な濃度の化合物を加えた。
A: IC50値(平均)≦ 0.1 μM
B: 0.1 μM < IC50値(平均)≦ 1 μM
C: 1 μM < IC50値(平均)≦ 10 μM
D: IC50値(平均)> 10 μM
ELISAを用いたHCVレプリコン細胞ベースの検出に、遺伝子型1aのサブゲノムクローンを含むレプリコン細胞系W11.8を使用した。様々な薬剤濃度の存在下におけるこれらの細胞系のRNA複製を、4日間薬物療法をした直後のNS5Aタンパク質含有量によって間接的に測定した。NS5AはHCVの非構造タンパクであり、このアッセイにおけるHCV複製のマーカーとして使われる。
A: IC50値(平均)≦ 0.1 μM
B: 0.1 μM < IC50値(平均)≦ 1 μM
C: 1 μM < IC50値(平均)≦ 10 μM
D: IC50値(平均)> 10 μM
96ウェルのクラスターディッシュで、1ウェル当たり合計2000個の細胞を、10%のFBS(Wisent.,St Bruno,QC)および2mMのグルタミン(Life Technologies,Inc.)を補充した体積100μLのDMEM(Wisent.,St Bruno QC)に植え付けた。ペニシリンおよびストレプトマイシン(Life Technologies,Inc.)を加え、最終濃度をそれぞれ500U/mLおよび50μg/mLにした。5%CO2の雰囲気下で3時間以上、37℃でインキュベートした後、最終濃度の2倍に調整した化合物を細胞に加えた。2〜4倍の薬剤希釈物を、2部構成で連続11回試験した。72時間インキュベートした後、培地に入れた[3H]メチルチミジンの10μCi/mL溶液(Amersham Life Science, Inc., Arlington Heights,III.;2Ci/mmol)20μLを加え、プレートを37℃で24時間さらにインキュベートした。次に、細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄し、2分間トリプシン化し、Tomtecセルハーベスター(Tomtec,Orange,Conn.)を使ってファイバーグラスフィルター上に収集した。フィルターを37℃で1時間乾燥し、4.5mLの液体シンチレーションカクテル(Wallac Oy,Turku,Finland)の入った袋に入れた。生存複製細胞を表わす[3H]メチルチミジンの蓄積量を、液体シンチレーション計数器(1450−Microbeta;Wallac Oy)で測定した。SOP:265−162−03を参照のこと。この実験に使用した細胞系は、Huh−7ET(Huh−7細胞系(肝細胞癌、ヒト)に由来し、HCVサブゲノムレプリコンを含有する細胞)、Molt−4(末梢血、急性リンパ球性白血病、ヒト)、DU−145(前立腺癌、脳転移、ヒト)、Hep−G2(肝細胞癌、ヒト)、およびSH−SY5Y(神経芽細胞腫、ヒト)細胞である。
A: CC50値(平均)≧ 100 μM
B: 10 μM ≦ CC50値(平均)< 100 μM
C: CC50値(平均)≦ 10 μM
Claims (69)
- 式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩:
ここで
R1はC1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり;
R2は、置換されない、またはR10によって1回以上置換されたフェニルであり;
R3は、置換されない、もしくはR11によって1回以上置換されたC1−6アルキル;置換されない、もしくはR12によって1回以上置換された6員複素環;置換されない、もしくはR12によって1回以上置換されたC3−6シクロアルキル;または
R10は、ハロゲン、C1−3アルキル、ハロゲン化C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、−NH2、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、またはCH3COO−であり;
R11は、ハロゲン、オキソ、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、5〜6員複素環、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、カルボキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0−2H、−S(O)0−2C1−4アルキル、または−NHSO2C1−4アルキルであり;
R12は、OH、オキソ、ハロゲン、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−CO−NH−、C1−6アルキル−CO−N(C1−6アルキル)−、3〜6員複素環、または5〜10員ヘテロアリールであり;そして
R13は、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C1−6アルキル−CO−、−S(O)0−2C1−4アルキル、5〜10員ヘテロアリール、またはC6−14アリールである。 - R1はC1−6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1はC3−6シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s−ブチル、またはt−ブチルである、請求項2に記載の化合物。
- R1はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項3に記載の化合物。
- R1はt−ブチルである、請求項4に記載の化合物。
- R2は2および4位で置換されたフェニルである、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は4位で置換されたフェニルである請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物。
- R10はハロゲン、C1−3アルキル、または−NH2である、請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物。
- R10はクロロ、メチル、または−NH2である、請求項9に記載の化合物。
- R10はハロゲンである、請求項9に記載の化合物。
- R10はクロロである、請求項9に記載の化合物。
- R2は2,4−ジクロロフェニル、2−フルオロ−4−クロロフェニル、2,4−ジメチルフェニル、2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル、2−メチル−4−クロロフェニル、2−ブロモ−4−メチルフェニル、3−フルオロ−4−メチルフェニル、2−アミノ−4−クロロフェニル、4−クロロフェニル、4−メチルフェニル、または4−トリフルオロメチルフェニルである、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は4−クロロフェニル、4−メチルフェニル、または4−トリフルオロメチルフェニルである、請求項13に記載の化合物。
- R2は2,4−ジクロロフェニル、2−メチル−4−クロロフェニル、または2−アミノ−4−クロロフェニルである、請求項13に記載の化合物。
- R2は2,4−ジクロロフェニルである、請求項13に記載の化合物。
- R3は、置換されない、またはR11によって1回以上置換されたC1−6アルキルである、請求項1から16のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、置換されない、またはR12によって1回以上置換された6員複素環である、請求項1から16のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、置換されない、またはR12によって1回以上置換されたシクロヘキシルである、請求項1から16のいずれか1項に記載の化合物。
- R3はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、ブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、またはシクロペンチルである、請求項17に記載の化合物。
- R3はイソプロピルである、請求項17に記載の化合物。
- R3は1,3−ジメトキシイソプロピル、1−メトキシイソプロピル、メトキシエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、または2−フルオロエチルである、請求項17に記載の化合物。
- R3はテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、または1,3−ジオキサンである、請求項18に記載の化合物。
- R3はOH、オキソ、ハロゲン、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、またはトリアゾリルによって1回以上置換されたシクロヘキシルである、請求項19に記載の化合物。
- R3はOH、ハロゲン、C1−6アルキル、またはC1−6アルコキシによって1回以上置換されたシクロヘキシルである、請求項24に記載の化合物。
- R3はOHまたはC1−6アルコキシによって1回以上置換されたシクロヘキシルである、請求項24に記載の化合物。
- R3はOHによって1回以上置換されたシクロヘキシルである、請求項24に記載の化合物。
- R3はメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、またはブチルオキシによって1回以上置換されたシクロヘキシルである、請求項24に記載の化合物。
- R3はトリアゾリルによって置換されたシクロヘキシルである、請求項24に記載の化合物。
- R3は4位で置換されたシクロヘキシルである、請求項1〜16、19、および24〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は4位で置換されたシクロヘキシルであり、該4位の置換基はアミノ基に対してトランス位にある、請求項1〜16、19、および24〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は4位でOH、C1−6アルキル、またはC1−6アルコキシによって置換されたシクロヘキシルであり、ここで該4位の置換基はアミノ基に対してトランス位にある、請求項19に記載の化合物。
- R3は4位で1,2,4−トリアゾリルまたは1,2,3−トリアゾリルによって置換されたシクロヘキシルであり、該4位の置換基はアミノ基に対してトランス位にある、請求項19に記載の化合物。
- R3は
であり、R13はC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C1−6アルキル−CO−、−S(O)0−2C1−4アルキル、5〜10員ヘテロアリール、またはC6−14アリールである、請求項1〜16に記載の化合物。 - R11はハロゲン、オキソ、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、5〜6員複素環、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、またはヒドロキシルである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- R11はハロゲン、メトキシ、またはヒドロキシルである、請求項35に記載の化合物。
- R11はフルオロまたはメトキシである、請求項35に記載の化合物。
- R11はフルオロである、請求項35に記載の化合物、
- R11はメトキシである、請求項35に記載の化合物。
- R12はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ブチル、s−ブチル、またはt−ブチルである、請求項1〜16、18〜19、および30〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- R12はメチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項40に記載の化合物。
- R12はOH、メトキシ、またはエトキシである、請求項40に記載の化合物。
- R12はOHである、請求項40に記載の化合物。
- R12はメトキシである、請求項40に記載の化合物。
- R12はトリアゾリルである、請求項40に記載の化合物。
- R12はハロゲンである、請求項40に記載の化合物。
- R1はt−ブチルであり;
R2は2,4−ジクロロフェニルであり;そして
R3はOH、F、C1−4アルコキシ、またはC1−4アルキルによって1回以上置換されたシクロヘキシルである、請求項1に記載の化合物。 - 以下より選択される化合物:
3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−イソプロピル−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(シス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(トランス−4−メトキシ−シクロヘキシル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(シス−4−メトキシ−シクロヘキシル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(トランス−4−[1,2,3]トリアゾル−1−イル−シクロヘキシル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(シス−4−[1,2,3]トリアゾル−1−イル−シクロヘキシル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(トランス−4−[1,2,4]トリアゾル−1−イル−シクロヘキシル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(シス−4−[1,2,4]トリアゾル−1−イル−シクロヘキシル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(トランス−4−フルオロ−シクロヘキシル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸塩酸塩;
3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(4−オキソ−シクロヘキシル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デス−8−イル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(トランス−4−メチル−シクロヘキシル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(4−クロロ−ベンゾイル)−(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(4−クロロ−2−フルオロ−ベンゾイル)−(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(2,4−ジメチル−ベンゾイル)−(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−[(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(4−メチル−ベンゾイル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−[(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(2−ヒドロキシ−4−メチル−ベンゾイル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(4−クロロ−2−メチル−ベンゾイル)−(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(4−クロロ−ベンゾイル)−(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(2−ブロモ−4−メチル−ベンゾイル)−(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−[(3−フルオロ−4−メチル−ベンゾイル)−(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−[1,3]ジオキサン−5−イル−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[シクロプロピル−(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(2−アミノ−4−クロロ−ベンゾイル)−(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[シクロヘキシル−(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(2−アミノ−4−クロロ−ベンゾイル)−(トランス−4−メトキシメチル−シクロヘキシル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(2−アミノ−4−クロロ−ベンゾイル)−(トランス−4−イソブチリルアミノ−シクロヘキシル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(1−イソブチリル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(2−メチル−3−オキソ−2−アザ−スピロ[4,5]デス−8−イル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(3−オキソ−2−アザ−スピロ[4,5]デス−8−イル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−エチル−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[シクロプロピルメチル−(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[シクロブチル−(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[シクロペンチル−(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−{(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−[1−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミノ}−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[t−ブチル−(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−{(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−[1−(2−フルオロ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミノ}−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル−チオフェン−2−カルボン酸;
3−{(2−アミノ−4−クロロ−ベンゾイル)−[4−(イソブチリル−メチル−アミノ)−シクロヘキシル]−アミノ}−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−[(4−フルオロ−ベンゾイル)−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(4−クロロ−3−フルオロ−ベンゾイル)−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;
3−[(2−クロロ−4−メチル−ベンゾイル)−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸;および
5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−[(2−フルオロ−4−メチル−ベンゾイル)−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸、
ならびに
医薬的に許容されるその塩。 - 以下の構造式のいずれか1つにより表わされる化合物、または医薬的に許容されるその塩:
- 以下の構造式のいずれか1つにより表わされる化合物、または医薬的に許容されるその塩:
- 以下の構造式のいずれか1つによってあらわされる化合物、または医薬的に許容されるその塩:
- 請求項1〜51のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物、および少なくとも1つの医薬的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜51のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物、および少なくとも1つの追加の薬剤を含む、医薬的組合せ。
- 前記少なくとも1つの追加の薬剤は、ウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療用ワクチン、肝保護剤、アンチセンス剤、および内部リボソーム侵入部位の阻害剤(IRES)から選択される、請求項53に記載の医薬的組合せ。
- 前記少なくとも1つの追加の薬剤は、インターフェロンα1A、インターフェロンα1B、インターフェロンα2A(Roferon)、ペグインターフェロンα2A(Pegasys)、インターフェロンα2B(Intron A)、またはペグインターフェロンα2B(PEG−Intron)から選択される、請求項53に記載の医薬的組合せ。
- 前記少なくとも1つの追加の薬剤は、リバビリンとの組合せで、標準インターフェロンαまたはペグインターフェロンα(Roferon、Pegasys、Intron A、Peg−Intron)から選択される、請求項53に記載の医薬的組合せ。
- 前記化合物および追加の薬剤は連続的に用いられる、請求項53〜56のいずれか1項に記載の医薬的組合せ。
- 前記化合物および追加の薬剤は同時に用いられる、請求項53〜56のいずれか1項に記載の医薬的組合せ。
- 宿主のフラビウイルス科ウイルス感染症を治療または予防するための方法であって、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
- 宿主のウイルスポリメラーゼの活性を阻害または低下させるための方法であって、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物の治療的有効量を投与すること含む、方法。
- 宿主のHCV感染症を治療または予防するための方法であって、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
- 宿主のフラビウイルス科ウイルス感染症を治療または予防するための、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 宿主のウイルスポリメラーゼの活性を阻害または低下させるための、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 宿主のHCV感染症を治療または予防するための、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 宿主のフラビウイルス科ウイルス感染症を治療または予防する医薬品の製造のための、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 宿主のHCV感染症を治療または予防する医薬品の製造のための、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 宿主のHCV感染症を治療または予防するための、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物の、抗HCV剤としての使用。
- 請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を、宿主のHCV感染症を治療または予防するために使用する方法。
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