KR101879887B1 - 항바이러스 치료용 2'-플루오로 치환된 카바-누클레오시드 유사체 - Google Patents

항바이러스 치료용 2'-플루오로 치환된 카바-누클레오시드 유사체 Download PDF

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Abstract

제공되는 것은 선택된 이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아지닐 누클레오시드, 누클레오시드 포스페이트 및 그의 프로드럭이고, 여기서 상기 누클레오시드 당의 2' 위치는 할로겐 및 탄소 치환기로 치환된다. 제공된 상기 화합물, 조성물, 및 방법은 플라비비리다에 ( flaviviridae ) 바이러스 감염, 특히 HCV의 야생형 및 돌연변이 균주 둘 다에 의해 야기된 C형 간염 감염의 치료를 위해 유용하다.
Figure 112013034386316-pct00257

식 I

Description

항바이러스 치료용 2'-플루오로 치환된 카바-누클레오시드 유사체{2'-FLUORO SUBSTITUTED CARBA-NUCLEOSIDE ANALOGS FOR ANTIVIRAL TREATMENT}
본 발명은 일반적으로 항바이러스 활성을 가지는 화합물, 더욱 특히 플라비비리다에( flaviviridae ) 감염에 대항하여 활성인 누클레오시드 및 가장 특히 C형 간염 바이러스 RNA-의존성 RNA 폴리머라제의 저해제에 관한 것이다.
플라비비리다에 ( flaviviridae ) 과를 포함하는 바이러스는 페스티바이러스, 플라비바이러스, 및 헤파시바이러스를 포함하는 적어도 세 개의 구별가능한 속을 포함한다 (Calisher, et al ., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43). 페스티바이러스는 많은 경제적으로 중요한 동물 질환 가령 소 바이러스성 설사 바이러스 (BVDV), 고전적 돼지 열 바이러스 (CSFV, 돼지 콜레라) 및 양의 보더병 (BDV)을 유발하지만, 인간 질환에서 그의 중요성은 잘 규명되지 않았다 (Moennig, V., et al ., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98). 플라비바이러스는 중요한 인간 질환 가령 뎅기열 및 황열병의 원인이고 헤파시바이러스는 인간에서 C형 간염 바이러스 감염을 유발한다. 플라비비리다에( flaviviridae ) 과에 의해 야기된 다른 중요한 바이러스 감염은 웨스트 나일 바이러스 (WNV) 일본 뇌염 바이러스 (JEV), 진드기-매개 뇌염 바이러스, 전진(Junjin) 바이러스, 머레이 계곡(Murray Valley) 뇌염, 세인트 루이스(St Louis) 뇌염, 옴스크출혈열(Omsk hemorrhagic fever) 바이러스 및 지카(Zika) 바이러스를 포함한다. 플라비비리다에 ( flaviviridae ) 바이러스 과로부터의 복합된 감염은 전세계에 걸쳐 상당한 치사율, 질병률 및 경제적 손실을 유발한다. 따라서, 플라비비리다에( flaviviridae ) 바이러스 감염에 대한 효과적인 치료를 개발할 필요가 있다.
C형 간염 바이러스 (HCV)는 세계적으로 만성 간 질환의 주요한 원인이고 (Boyer, N. 등 J Hepatol. 32:98-112, 2000) 현재의 항바이러스 연구의 상당한 관심은 인간에서의 만성 HCV 감염의 향상된 치료 방법의 개발을 향해 있다 (Di　Besceglie, A.M. and Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Gordon, C. P., et al., J. Med . Chem . 2005, 48, 1-20; Maradpour, D.; et al., Nat . Rev . Micro . 2007, 5(6), 453-463). 다수의 HCV 치료가 Bymock et al. in Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000)에서 검토되어 있다.
RNA-의존성 RNA 폴리머라제 (RdRp)는 신규한 HCV 치료제의 개발을 위해 가장 잘 연구되고 있는 표적 중 하나이다. NS5B 폴리머라제는 초기 인간 임상 시험에서 저해제에 대한 표적이다 (Sommadossi, J., WO 01/90121 A2, 미국 2004/0006002 A1). 이들 효소는 선택적인 저해제 확인을 위한 스크리닝 어세이를 사용하여 생화학적 및 구조적 수준에서 광범위하게 규명되어왔다 (De Clercq, E. (2001) J. Pharmacol. Exp.Ther. 297:1-10; De Clercq, E. (2001) J. Clin. Virol. 22:73-89). 생화학적 표적 가령 NS5B는 HCV 요법 개발에서 중요한데, HCV는 실험실 내에서 복제하지 않고, 세포-기초 어세이 및 전임상 동물 시스템을 개발하는데에 어려움이 있기 때문이다.
현재, 인간에서의 만성 HCV 감염의 치료를 위해 사용되는 주로 두 개의 항바이러스 화합물, 리바비린(ribavirin), 누클레오시드 유사체, 및 인터페론-알파 (α) (IFN)이 있다. 리바비린 단독은 바이러스성 RNA 수준을 감소시킴에 있어서 효과적이지 않고, 상당한 독성을 가지고, 빈혈을 유도한다고 공지되어 있다. IFN 및 리바비린의 조합은 만성 간염 C의 관리에서 효과적이라고 보고되었지만 (Scott, L. J., et al. Drugs 2002 , 62, 507-556) 일부 유전자형으로 감염된 환자의 절반 미만이 치료가 주어질 때 지속적인 이익을 나타낸다. C형 간염 바이러스를 치료하기 위한 누클레오시드 유사체의 사용을 개시하는 다른 특허 출원은 WO 01/32153, WO 01/60315, WO 02/057425, WO 02/057287, WO 02/032920, WO 02/18404, WO 04/046331, WO2008/089105 및 WO2008/141079을 포함하지만 HCV 감염에 대한 부가적 치료는 환자에게 아직 이용가능해지지는 않았다.
만성 HCV 감염을 가지는 환자의 바이러스학적 치료는 만성적으로 감염된 환자의 막대한 양의 일일 바이러스 생산 및 HCV 바이러스의 높은 자연 돌연변이성 때문에 달성하기 어렵다 (Neumann, et al., Science 1998, 282, 103-7; Fukimoto, et al., Hepatology, 1996, 24, 1351-4; Domingo, et al., Gene, 1985, 40, 1-8; Martell, et al., J. Virol . 1992, 66, 3225-9. 실험적 항-바이러스성 누클레오시드 유사체는 생체내 및 시험관내 둘 다에서 HCV 바이러스 내 생존가능한 돌연변이를 유도하는 것으로 나타났다 (Migliaccio, et al., J. Biol . Chem . 2003, 926; Carroll, et al., Antimicrobial Agents Chemotherapy 2009, 926; Brown, A. B., Expert Opin . Investig . Drugs 2009, 18, 709-725). 따라서, 향상된 항바이러스 특성, 특히 바이러스의 내성 균주에 대항하여 증가된 활성; 향상된 경구 생물학적 이용가능성; 더 적은 바람직하지 않은 부작용 및 생체내 연장된 효과적인 반감기를 가지는 약물 (De Francesco, R. et al. (2003) Antiviral Research 58:1-16)이 긴급하게 필요하다.
누클레오염기 피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진, 이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진, 이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진, 및 [1,2,4]트리아졸로[4,3-f][1,2,4]트리아진의 특정 리보사이드가 Carbohydrate Research 2001, 331(1), 77-82; Nucleosides & Nucleotides (1996), 15(1-3), 793-807; Tetrahedron Letters (1994), 35(30), 5339-42; Heterocycles (1992), 34(3), 569-74; J. Chem . Soc . Perkin Trans . 1 1985, 3, 621-30; J. Chem . Soc . Perkin Trans . 1 1984, 2, 229-38; WO 2000056734; Organic Letters (2001), 3(6), 839-842; J. Chem . Soc . Perkin Trans. 1 1999, 20, 2929-2936; 및 J. Med . Chem . 1986, 29(11), 2231-5에 개시되었다. 그렇지만, 이들 화합물은 HCV 치료를 위해 유용하다고 개시되어 있지 않다.
항바이러스, 항-HCV, 및 항-RdRp 활성을 가지는 피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아지닐, 이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아지닐, 이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아지닐, 및 [1,2,4]트리아졸로[4,3-f][1,2,4]트리아지닐 누클레오염기의 리보사이드가 Babu, Y. S.의 WO2008/089105 및 WO2008/141079; Cho, 등의 WO2009/132123 및 Francom, 등의 WO2010/002877에 개시되었다. Butler, 등의 WO2009/132135는 누클레오시드 당의 1' 위치가 치환되어 있는 항-바이러스성 피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아지닐, 이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아지닐, 이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아지닐, 및 [1,2,4]트리아졸로[4,3-f][1,2,4]트리아지닐 누클레오시드를 개시하였다.
발명의 요약
제공되는 것은 플라비비리다에 ( flaviviridae ) 과의 바이러스를 저해하는 화합물이다. 본 발명은 또한 바이러스성 핵산 폴리머라제, 특히, 세포성 핵산 폴리머라제보다는 HCV RNA-의존성 RNA 폴리머라제 (RdRp)를 저해하는 식 I 또는 식 IV-VI의 화합물을 포함한다. 식 I 또는 식 IV-VI의 화합물은 HCV 바이러스의 야생형 및 S282T 돌연변이 균주 둘 다에 대항하여 효과적인 것으로 발견되었다. 따라서, 식 I 또는 식 IV-VI의 화합물은 인간 및 다른 동물에서의 플라비비리다에 ( flaviviridae ) 감염을 치료하기 위해 유용하다.
하나의 구체예에서, 제공되는 것은 식 I의 화합물:
Figure 112013034386316-pct00001
식 I
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이고;
여기서:
R1는 (C1-C8)알킬, (C4-C8)카보시클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐, 또는 아릴(C1-C8)알킬;
R2는 할로겐;
각각의 R3, R4, 또는 R5는 독립적으로 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C4-C8)카보시클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐, 또는 아릴(C1-C8)알킬;
또는 인접한 탄소 원자 상의 R3, R4 또는 R5의 어느 두 개는 함께 결합될 때는 -O(CO)O-이거나 또는 자신들이 부착되어 있는 링 탄소 원자와 함께 결합될 때는 이중 결합을 형성하고;
R6는 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C4-C8)카보시클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐, 또는 아릴(C1-C8)알킬;
각각의 n는 독립적으로 0, 1, 또는 2;
각각의 Ra는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, (C4-C8)카보시클릴알킬, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), 또는 -SO2NR11R12;
R7는 H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 또는
Figure 112013034386316-pct00002
각각의 Y 또는 Y1는, 독립적으로, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), 또는 N-NR2;
W1 및 W2는 함께 결합될 때 -Y3(C(Ry)2)3Y3-; 또는 W1 또는 W2 중 하나는 R3 또는 R4 중 하나와 함께 -Y3-이고 W1 또는 W2의 다른 하나는 식 Ia; 또는 W1 및 W2는 각각, 독립적으로, 식 Ia의 기이고:
Figure 112013034386316-pct00003
식 Ia
여기서:
각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), 또는 S(O)2;
각각의 Y3는 독립적으로 O, S, 또는 NR;
M2는 0, 1 또는 2;
각각의 Rx는 독립적으로 Ry 또는 식:
Figure 112013034386316-pct00004
여기서:
각각의 M1a, M1c, 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1;
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12;
각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR, 또는 W3; 또는 함께 결합될 때, 동일한 탄소 원자 상의 두 개의 Ry는 3 내지 7 탄소 원자의 카보시클릭 링을 형성하고;
각각의 R는 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C2-C8) 치환된 알키닐, C6-C20 아릴, C6-C20 치환된 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, C2-C20 치환된 헤테로시클릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬;
W3는 W4 또는 W5; W4는 R, -C(Y1)Ry, -C(Y1)W5, -SO2Ry, 또는 -SO2W5; 및 W5는 카보사이클 또는 헤테로사이클이고 여기서 W5는 독립적으로 0 내지 3개의 Ry 기로 치환되고;
각각의 X1 또는 X2는 독립적으로 C-R10 또는 N;
각각의 R8는 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NNHR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카보시클릴알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬, 아릴(C1-C8)알킬, OR11 또는 SR11;
각각의 R9 또는 R10는 독립적으로 H, 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11, OR11 또는 SR11;
각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카보시클릴알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬; 또는 R11 및 R12는 자신들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 결합하여 3 내지 7 원 헤테로시클릭 링을 형성하고 여기서 상기 헤테로시클릭 링의 어느 하나의 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R1, R3, R4, R5, R6, R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬은, 독립적으로, 하나 이상의 할로, 히드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa로 임의로 치환되고; 및 여기서 각각의 상기 (C1-C8)알킬의 하나 이상의 비-말단 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있다.
또다른 구체예에서, 제공되는 것은 식 I 또는 식 IV-VI의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 모든 그의 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 슈도다형체 및 무정형이다.
또다른 구체예에서, 제공되는 것은 감염성 플라비비리다에 ( flaviviridae ) 바이러스에 대항하여 활성을 가지는 신규한 식 I 또는 식 IV-VI의 화합물이다. 이론에 얽매일 필요 없이, 본 발명의 화합물은 바이러스성 RNA-의존성 RNA 폴리머라제를 저해하고 따라서 바이러스의 복제를 저해할 수 있다. 본 발명의 화합물은 인간 바이러스 가령 C형 간염으로 감염된 인간 환자를 치료하기 위해 유용하다.
또다른 구체예에서, 제공되는 것은 효과적인 양의 식 I 또는 식 IV-VI 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을, 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물이다.
또다른 구체예에서, 본 출원은 다음을 포함하는 병용 약제를 제공한다:
a) 식 I 또는 식 IV-VI의 화합물; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 에스테르를 포함하는 제 1 약제학적 조성물; 및
b) 인터페론, 리바비린 또는 그의 유사체, HCV NS3 프로티아제 저해제, NS5a 저해제, 알파-글루코시다제 1 저해제, 간보호제, 메발로네이트 데카르복실라제 길항제, 레닌-안지오텐신 시스템의 길항제, 다른 항-섬유화제, 엔도텔린 길항제, HCV NS5B 폴리머라제의 누클레오시드 또는 누클레오티드 저해제, HCV NS5B 폴리머라제의 비-누클레오시드 저해제, HCV NS5A 저해제, TLR-7 작동약, 시클로필린 저해제, HCV IRES 저해제, 약물동력학적 향상제 및 HCV를 치료하기 위한 다른 약물; 또는 그의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 부가적 치료제를 포함하는 제 2 약제학적 조성물.
또다른 구체예에서, 본 출원은 HCV로 감염된 세포를 효과적인 양의 식 I 또는 식 IV-VI의 화합물; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르와 접촉시키는 것을 포함하는 HCV 폴리머라제를 저해하는 방법을 제공한다.
또다른 구체예에서, 본 출원은 HCV로 감염된 세포를 효과적인 양의 식 I 또는 식 IV-VI의 화합물; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르; 및 적어도 하나의 부가적 치료제와 접촉시키는 것을 포함하는 HCV 폴리머라제를 저해하는 방법을 제공한다.
또다른 구체예에서, 본 출원은 치료적으로 효과적인 양의 식 I 또는 식 IV-VI의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것에 의해; 바이러스 감염에 의해 야기된 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하고 여기서 바이러스 감염은 뎅기 바이러스, 황열병 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 진드기-매개 뇌염 바이러스, 전진(Junjin) 바이러스, 머레이 계곡(Murray Valley) 뇌염 바이러스, 세인트 루이스(St Louis) 뇌염 바이러스, 옴스크출혈열(Omsk hemorrhagic fever) 바이러스, 소 바이러스성 설사 바이러스, 지카(Zika) 바이러스 및 C형 간염 바이러스로 구성된 그룹으로부터 선택되는 바이러스에 의해 야기된다.
또다른 구체예에서, 본 출원은 치료적으로 효과적인 양의 식 I 또는 식 IV-VI의 화합물; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV를 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 구체예에서, 본 출원은 치료적으로 효과적인 양의 식 I 또는 식 IV-VI의 화합물; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르; 및 적어도 하나의 부가적 치료제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양상은 효과적인 양의 식 I 화합물 또는 식 IV-VI, 및 항-HCV 특성을 가지는 제 2 화합물을 포함하는 약제학적 조합 조성물 또는 제제를 동물에 투여하는 것, 즉 동물을 치료하는 것을 포함하는, 감염된 동물에서 HCV 감염의 증상 또는 효과의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 또한 포유동물에서 감염된 세포에서 HCV의 복제를 저해하기에 효과적인 양의 식 I 또는 식 IV-VI 화합물을 HCV로 감염된 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 HCV를 저해하는 방법을 제공한다.
또다른 양상에서, 제공되는 것은 플라비비리다에( flaviviridae ) 바이러스 감염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 식 I 또는 식 IV-VI의 화합물의 용도이다. 또다른 양상에서, 제공되는 것은 플라비비리다에 ( flaviviridae ) 바이러스 감염의 치료에 있어서의 사용을 위한 식 I 또는 식 IV-VI의 화합물이다. 하나의 구체예에서, 플라비비리다에 ( flaviviridae ) 바이러스 감염은 급성 또는 만성 HCV 감염이다. 용도 및 화합물의 각각의 양상의 하나의 구체예에서, 상기 치료는 환자에서 하나 이상의 바이러스성 부하 또는 RNA의 클리어런스의 감소를 유도한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 또한 본 발명의 식 I 또는 식 IV-VI 화합물의 제조에 유용한 본 명세서에서 개시된 공정 및 신규한 중간체를 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명의 화합물의 합성, 분석, 분리, 단리, 정제, 특성화, 및 시험을 위한 신규한 방법이 제공된다.
예시적인 구체예의 상세한 설명
이제 본 발명의 특정 구체예를 보다 상세히 언급할 것이고, 그 예시를 첨부된 설명, 구조 및 식에서 예시한다. 본 발명을 열거된 구체예와 함께 기술하지만, 이 구체예는 본발명을 그러한 구체예로 제한하는 것을 의도하지 않는다는 것을 이해할 것이다. 반대로, 본 발명은 본 발명의 범위 이내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 동등물을 포함하는 것으로 의도된다.
또다른 양상에서, 식 I의 화합물은 식 II:
Figure 112013034386316-pct00005
식 II
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 나타내어지고;
여기서:
R1는 (C1-C8)알킬, (C4-C8)카보시클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐, 또는 아릴(C1-C8)알킬;
각각의 R3, R4, 또는 R5는 독립적으로 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C4-C8)카보시클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐, 또는 아릴(C1-C8)알킬;
또는 인접한 탄소 원자 상의 R3, R4 또는 R5의 어느 두 개는 함께 결합될 때는 -O(CO)O-이거나 또는 자신들이 부착되어 있는 링 탄소 원자와 함께 결합될 때는 이중 결합을 형성하고;
R6는 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C4-C8)카보시클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐, 또는 아릴(C1-C8)알킬;
각각의 n는 독립적으로 0, 1, 또는 2;
각각의 Ra는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, (C4-C8)카보시클릴알킬, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), 또는 -SO2NR11R12;
R7는 H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 또는
Figure 112013034386316-pct00006
각각의 Y 또는 Y1는, 독립적으로, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), 또는 N-NR2;
W1 및 W2는 함께 결합될 때 -Y3(C(Ry)2)3Y3-; 또는 W1 또는 W2 중 하나는 R3 또는 R4 중 하나와 함께 -Y3-이고 W1 또는 W2의 다른 하나는 식 Ia; 또는 W1 및 W2는 각각, 독립적으로, 식 Ia의 기이고:
Figure 112013034386316-pct00007
식 Ia
여기서:
각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), 또는 S(O)2;
각각의 Y3는 독립적으로 O, S, 또는 NR;
M2는 0, 1 또는 2;
각각의 Rx는 독립적으로 Ry 또는 식:
Figure 112013034386316-pct00008
여기서:
각각의 M1a, M1c, 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1;
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12;
각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR, 또는 W3; 또는 함께 결합될 때, 동일한 탄소 원자 상의 두 개의 Ry는 3 내지 7 탄소 원자의 카보시클릭 링을 형성하고;
각각의 R는 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C2-C8) 치환된 알키닐, C6-C20 아릴, C6-C20 치환된 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, C2-C20 치환된 헤테로시클릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬;
W3는 W4 또는 W5; W4는 R, -C(Y1)Ry, -C(Y1)W5, -SO2Ry, 또는 -SO2W5; 및 W5는 카보사이클 또는 헤테로사이클이고 여기서 W5는 독립적으로 0 내지 3개의 Ry 기로 치환되고;
각각의 X1 또는 X2는 독립적으로 C-R10 또는 N;
각각의 R8는 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NNHR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카보시클릴알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬, 아릴(C1-C8)알킬, OR11 또는 SR11;
각각의 R9 또는 R10는 독립적으로 H, 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11, OR11 또는 SR11;
각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카보시클릴알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬; 또는 R11 및 R12는 자신들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 결합하여 3 내지 7 원 헤테로시클릭 링을 형성하고 여기서 상기 헤테로시클릭 링의 어느 하나의 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R1, R3, R4, R5, R6, R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬은, 독립적으로, 하나 이상의 할로, 히드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa로 임의로 치환되고; 및 여기서 각각의 상기 (C1-C8)알킬의 하나 이상의 비-말단 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있다.
식 II의 본 발명의 하나의 구체예에서, R1는 (C1-C8)알킬, (C2-C8) 알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R1는 (C1-C8)알킬이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R1는 메틸, CH2F, 또는 에티닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R1는 (C1-C8)알킬이고 R6는 H이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R1는 (C1-C8)알킬이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R1는 (C1-C8)알킬이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다.
식 II의 하나의 구체예에서, R3는 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 구체예의 하나의 양상에서, R3는 H이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R3는 H이고 R1는 (C1-C8)알킬, (C2-C8) 알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R3는 H이고 R1는 (C1-C8)알킬이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R3는 H이고 R1는 메틸, CH2F, 또는 에티닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R3는 H이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R3는 H, R1는 (C1-C8)알킬이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R3는 H, R1는 메틸이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R3는 H, R1는 (C1-C8)알킬이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R3는 H, R1는 메틸이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R3는 H, R1는 메틸이고 R6는 H이다.
식 II의 하나의 구체예에서, R4는 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 H 또는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 (C1-C8)알킬, (C2-C8) 알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 (C1-C8)알킬, (C2-C8) 알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 (C1-C8)알킬이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 (C1-C8)알킬이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 (C1-C8)알킬이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 R6는 H이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 (C1-C8)알킬이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 (C1-C8)알킬이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 R6는 H이다.
식 II의 하나의 구체예에서, R5는 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 H 또는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 (C1-C8)알킬, (C2-C8) 알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 (C1-C8)알킬, (C2-C8) 알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 (C1-C8)알킬이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 (C1-C8)알킬이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 (C1-C8)알킬이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 R6는 H이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 (C1-C8)알킬이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 (C1-C8)알킬이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 R6는 H이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R5는 N3이다.
식 II의 또다른 구체예에서, R5는 H이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 H 또는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 (C1-C8)알킬, (C2-C8) 알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 (C1-C8)알킬, (C2-C8) 알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 (C1-C8)알킬이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 (C1-C8)알킬이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 (C1-C8)알킬이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 R6는 H이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 (C1-C8)알킬이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 (C1-C8)알킬이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 R6는 H이다.
식 II의 또다른 구체예에서, R6는 H, CN, ORa 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 H이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 CN이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 OH이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 H 또는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 (C1-C8)알킬, (C2-C8) 알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 (C1-C8)알킬, (C2-C8) 알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 (C1-C8)알킬이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 (C1-C8)알킬이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 (C1-C8)알킬이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 R6는 H이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 (C1-C8)알킬이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 (C1-C8)알킬이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 R6는 H이다.
식 II의 또다른 구체예에서, R6는 CN, ORa 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 CN이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 OH이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 H 또는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 (C1-C8)알킬, (C2-C8) 알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 (C1-C8)알킬, (C2-C8) 알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 (C1-C8)알킬이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 (C1-C8)알킬이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 (C1-C8)알킬이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 (C1-C8)알킬이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 (C1-C8)알킬이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다.
식 II의 하나의 구체예에서, R7는 H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)SR11 또는
Figure 112013034386316-pct00009
이다. 이 구체예의 한 양상에서, R7는 H이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R7는 -C(=O)R11이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R7는 -C(=O)R11이며, 여기서 R11는 (C1-C8)알킬이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R7는
Figure 112013034386316-pct00010
이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 H이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 CN이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 OH이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 H 또는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 (C1-C8)알킬, (C2-C8) 알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 (C1-C8)알킬이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 (C1-C8)알킬이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 (C1-C8)알킬이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 R6는 H이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 (C1-C8)알킬이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 (C1-C8)알킬이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 R6는 H이다.
식 II의 하나의 구체예에서, X1는 N 또는 C-R10이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, X1는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, X1는 C-R10이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, X2는 C-H이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, X1는 N이고 X2는 C-H이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, X1는 C-R10이고 X2는 CH이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 H이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 CN이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 OH이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 H 또는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 (C1-C8)알킬, (C2-C8) 알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 (C1-C8)알킬이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 (C1-C8)알킬이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 (C1-C8)알킬이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 (C1-C8)알킬이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 (C1-C8)알킬이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 R6는 H이다.
식 II의 또다른 구체예에서, 각각의 R8는 독립적으로 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, OR11 또는 SR11이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R1는 메틸, CH2F 또는 에티닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R9는 H, 할로겐, 또는 NR11R12이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R9는 H, 할로겐, 또는 NR11R12이고 R1는 메틸, CH2F, 또는 에티닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R9는 H, 할로겐, 또는 NR11R12이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R8는 NH2이고 R9는 H 또는 할로겐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R8는 NH2이고 R9는 H 또는 할로겐이고 R1는 메틸, CH2F, 또는 에티닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R8는 NH2이고 R9는 H 또는 할로겐이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R8 및 R9는 각각 NH2이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R8 및 R9는 각각 NH2이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R8 및 R9는 각각 NH2이고 R1는 메틸, CH2F 또는 에티닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R8는 OH이고 R9는 NH2이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R8는 OH, R9는 NH2이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R8는 OH, R9는 NH2이고 R1는 메틸, CH2F, 또는 에티닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 H이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 CN이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 OH이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 H 또는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 (C1-C8)알킬, (C2-C8) 알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 (C1-C8)알킬이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 (C1-C8)알킬이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 (C1-C8)알킬이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 R6는 H이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 (C1-C8)알킬이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 (C1-C8)알킬이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 R6는 H이다.
식 II의 또다른 구체예에서, 각각의 R10는, 독립적으로, H, 할로겐, CN 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R1는 메틸, CH2F 또는 에티닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R9는 H, 할로겐, 또는 NR11R12이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R9는 H, 할로겐, 또는 NR11R12이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R9는 H, 할로겐, 또는 NR11R12이고 R1는 메틸, CH2F, 또는 에티닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R8는 NH2이고 R9는 H 또는 할로겐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R8는 NH2이고 R9는 H 또는 할로겐이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R8는 NH2이고 R9는 H 또는 할로겐이고 R1는 메틸, CH2F, 또는 에티닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R8 및 R9는 각각 NH2이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R8 및 R9는 각각 NH2이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R8 및 R9는 각각 NH2이고 R1는 메틸, CH2F 또는 에티닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R8는 OH이고 R9는 NH2이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R8는 OH, R9는 NH2이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R8는 OH, R9는 NH2이고 R1는 메틸, CH2F, 또는 에티닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 H이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 CN이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 OH이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 H 또는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 (C1-C8)알킬, (C2-C8) 알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 (C1-C8)알킬이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 (C1-C8)알킬이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 (C1-C8)알킬이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 R6는 H이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 (C1-C8)알킬이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 (C1-C8)알킬이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 R6는 H이다.
또다른 구체예에서, 식 I 또는 식 II의 화합물은 식 III:
Figure 112013034386316-pct00011
식 III
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 나타내어지고;
여기서:
R1는 CH3, CH2F, 또는 에티닐이고 모든 나머지 변수는 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
식 III의 하나의 구체예에서, R4는 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 H 또는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 CH3, CH2F, 또는 에티닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 R6는 H이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 R6는 H이다.
식 III의 또다른 구체예에서, R6는 H, CN, ORa 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 H이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 CN이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 OH이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 H 또는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 R6는 H이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 R6는 H이다.
식 III의 또다른 구체예에서, R6는 CN, ORa 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 CN이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 OH이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 H 또는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다.
식 III의 하나의 구체예에서, R7는 H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)SR11 또는
Figure 112013034386316-pct00012
이다. 이 구체예의 한 양상에서, R7는 H이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R7는 -C(=O)R11이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R7는 -C(=O)R11이며 여기서 R11는 (C1-C8)알킬이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R7는
Figure 112013034386316-pct00013
이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 H이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 CN이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 OH이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 H 또는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 R6는 H이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 R6는 H이다.
식 III의 하나의 구체예에서, X1는 N 또는 C-R10이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, X1는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, X1는 C-R10이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, X2는 C-H이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, X1는 N이고 X2는 C-H이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, X1는 C-R10이고 X2는 CH이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 H이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 CN이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 OH이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 H 또는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 R6는 H이다.
식 III의 또다른 구체예에서, 각각의 R8는 독립적으로 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, OR11 또는 SR11이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R1는 메틸, CH2F 또는 에티닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R9는 H, 할로겐, 또는 NR11R12이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R9는 H, 할로겐, 또는 NR11R12이고 R1는 메틸, CH2F, 또는 에티닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R9는 H, 할로겐, 또는 NR11R12이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R8는 NH2이고 R9는 H 또는 할로겐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R8는 NH2이고 R9는 H 또는 할로겐이고 R1는 메틸, CH2F, 또는 에티닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R8는 NH2이고 R9는 H 또는 할로겐이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R8 및 R9는 각각 NH2이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R8 및 R9는 각각 NH2이고 R1는 메틸, CH2F 또는 에티닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R8 및 R9는 각각 NH2이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R8는 OH이고 R9는 NH2이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R8는 OH, R9는 NH2이고 R1는 메틸, CH2F, 또는 에티닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R8는 OH, R9는 NH2이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 H이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 CN이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 OH이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 H 또는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 R6는 H이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 R6는 H이다.
식 III의 또다른 구체예에서, 각각의 R10는, 독립적으로, H, 할로겐, CN 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R9는 H, 할로겐, 또는 NR11R12이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R9는 H, 할로겐, 또는 NR11R12이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R8는 NH2이고 R9는 H 또는 할로겐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R8는 NH2이고 R9는 H 또는 할로겐이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R8 및 R9는 각각 NH2이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R8 및 R9는 각각 NH2이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R8는 OH이고 R9는 NH2이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R8는 OH, R9는 NH2이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 H이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 CN이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 OH이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R6는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 H 또는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 ORa, R1는 메틸이고 R6는 H이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH이고 R1는 메틸이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 R6는 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, R4는 OH, R1는 메틸이고 R6는 H이다.
또다른 구체예에서, 제공되는 것은 식 IV의 화합물:
Figure 112013034386316-pct00014
식 IV
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이고;
여기서:
R1는 (C1-C8)알킬, (C4-C8)카보시클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐, 또는 아릴(C1-C8)알킬;
R2는 할로겐;
R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, (C1-C8)알킬, (C4-C8)카보시클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐, 또는 아릴(C1-C8)알킬;
또는 인접한 탄소 원자 상의 R3, R4 또는 R5의 어느 두 개는 함께 결합될 때는 -O(CO)O-이거나 또는 자신들이 부착되어 있는 링 탄소 원자와 함께 결합될 때는 이중 결합을 형성하고;
각각의 n는 독립적으로 0, 1, 또는 2;
각각의 Ra는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, (C4-C8)카보시클릴알킬, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), 또는 -SO2NR11R12;
R7는 H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 또는
Figure 112013034386316-pct00015
Y는 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), 또는 N-NR2;
W1 및 W2는 함께 결합될 때 -Y3(C(Ry)2)3Y3-; 또는
W1 또는 W2 중의 하나는 R3 또는 R4 중 하나와 함께 -Y3-이고 W1 또는 W2의 다른 하나는 식 Ia; 또는
W1 및 W2는 각각, 독립적으로, 식 IVa의 기이고:
Figure 112013034386316-pct00016
식 IVa
여기서:
각각의 Y1는, 독립적으로, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), 또는 N-NR2;
각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), 또는 S(O)2;
각각의 Y3는 독립적으로 O, S, 또는 NR;
M2는 0, 1 또는 2;
각각의 Rx는 식 IVb의 기이고:
Figure 112013034386316-pct00017
식 IVb
여기서:
각각의 M1a, M1c, 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1;
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12;
각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, -C(=Y1)R, -C(=Y1)R13, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2R13, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR, (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, C6-C20 아릴, C3-C20 카보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬;
여기서 각각의 (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, C6-C20 아릴, C3-C20 카보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬은 1-3 R20 기로 임의로 치환되고;
또는 함께 결합될 때, 동일한 탄소 원자 상의 두 개의 Ry는 3 내지 7 탄소 원자의 카보시클릭 링을 형성하고;
각각의 R는 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, C6-C20 아릴, C3-C20 카보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, 또는 아릴알킬;
각각의 R8는 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, OR11 또는 S(O)nR11;
각각의 R9는 독립적으로 H, 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11, OR11 또는 S(O)nR11;
각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카보시클릴알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬; 또는 R11 및 R12는 자신들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 결합하여 3 내지 7 원 헤테로시클릭 링을 형성하고 여기서 상기 헤테로시클릭 링의 어느 하나의 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRb-로 임의로 대체될 수 있고;
각각의 R13는 독립적으로 1-3 R20 기로 임의로 치환된 카보사이클 또는 헤테로사이클이고;
각각의 R20는 독립적으로, 할로겐, CN, N3, N(R)2, OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR, 또는 C(=Y1)N(R)2;
여기서 각각의 R1, R3, R4, R5, R6, R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬은, 독립적으로, 하나 이상의 할로, 히드록시, CN, N3, N(Rb)2 또는 ORb로 임의로 치환되고; 및 여기서 각각의 상기 (C1-C8)알킬의 하나 이상의 비-말단 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRb로 임의로 대체될 수 있고;
각각의 Rb는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, (C4-C8)카보시클릴알킬, -C(=O)R21, -C(=O)OR21, -C(=O)NR21R22, -C(=O)SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -S(O)(OR21), -S(O)2(OR21), 또는 -SO2NR21R22;
각각의 R21 또는 R22는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카보시클릴알킬, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬이고;
단, 선택적인 단서는 화합물 1, 1d, 1e, 2, TP-1, A-1, 8, 및 21가 제외된다는 것이다.
이 구체예의 또다른 양상에서 Y 및 Y1는 O이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R8는 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, OR11 또는 S(O)nR11이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R9는 H, 할로겐, S(O)nR11 또는 NR11R12이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R4는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R1는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R2는 F이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R7는
Figure 112013034386316-pct00018
여기서 Y는 -O-; W1는 식 Ia이고 W2는 R4와 함께 -O-이다. 또다른 구체예에서, 식 IV의 화합물은 식 V:
Figure 112013034386316-pct00019
식 V
에 의해 나타내어지고
여기서 R1는 메틸 또는 에티닐, 및 R4는 ORa이다. 이 구체예의 또다른 양상에서 R7는 H 또는
Figure 112013034386316-pct00020
이다.
이 구체예의 또다른 양상에서, 식 V의 화합물은 다음 구조에 의해 나타내어진다:
Figure 112013034386316-pct00021
또다른 구체예에서, 제공되는 것은 식 VI의 화합물:
Figure 112013034386316-pct00022
식 VI
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이고;
여기서:
R4는 ORa;
각각의 n는 독립적으로 0, 1, 또는 2;
각각의 Ra는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, (C4-C8)카보시클릴알킬, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), 또는 -SO2NR11R12;
R7는 H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 또는
Figure 112013034386316-pct00023
;
Y는 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), 또는 N-NR2;
W1 및 W2는 함께 결합될 때 -Y3(C(Ry)2)3Y3-; 또는
W1 또는 W2 중의 하나는 R4와 함께 -Y3-이고 W1 또는 W2의 다른 하나는 식 Ia의 기; 또는
W1 및 W2는 각각, 독립적으로, 식 VIa의 기이고:
Figure 112013034386316-pct00024
식 VIa
여기서:
각각의 Y1는, 독립적으로, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), 또는 N-NR2;
각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), 또는 S(O)2;
각각의 Y3는 독립적으로 O, S, 또는 NR;
M2는 0, 1 또는 2;
각각의 Rx는 식 VIb의 기:
Figure 112013034386316-pct00025
식 VIb
여기서:
각각의 M1a, M1c, 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1;
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12;
각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, -C(=Y1)R, -C(=Y1)R13, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2R13, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR, (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, C6-C20 아릴, C3-C20 카보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬;
여기서 각각의 (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, C6-C20 아릴, C3-C20 카보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬은 1-3 R20 기로 임의로 치환되고;
각각의 R는 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, C6-C20 아릴, C3-C20 카보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, 또는 아릴알킬;
각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카보시클릴알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬;
각각의 R13는 독립적으로 1-3 R20 기로 임의로 치환된 카보사이클 또는 헤테로사이클이고;
각각의 R20는 독립적으로, 할로겐, CN, N3, N(R)2, OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR, 또는 C(=Y1)N(R)2;
여기서 각각의 R4, R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬은, 독립적으로, 하나 이상의 할로, 히드록시, CN, N3, N(Rb)2 또는 ORb로 임의로 치환되고; 및 여기서 각각의 상기 (C1-C8)알킬의 하나 이상의 비-말단 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRb로 임의로 대체될 수 있고;
각각의 Rb는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, (C4-C8)카보시클릴알킬, -C(=O)R21, -C(=O)OR21, -C(=O)NR21R22, -C(=O)SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -S(O)(OR21), -S(O)2(OR21), 또는 -SO2NR21R22;
각각의 R21 또는 R22는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카보시클릴알킬, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬이고;
단, 선택적인 단서는 화합물 1, 1c, 1d, 1e, 2, TP-1, A-1, 8, 및 21가 제외된다는 것이다.
이 구체예의 또다른 양상에서 Ra는 H, (C1-C8)알킬, 또는 -C(=O)(C1-C6)알킬; R7 또는 R4와 함께 R7는
Figure 112013034386316-pct00026
Figure 112013034386316-pct00027
, 또는
Figure 112013034386316-pct00028
이고;
여기서
a는 R7로의 부착점이고;
b는 R4로의 부착점이고;
Ar는 페닐 또는 나프틸이고, 여기서 상기 페닐 및 나프틸은 1-3 R20 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ry는 독립적으로 (C1-C8) 알킬 또는 C5-C6 카보시클릴이고, 여기서 상기 알킬 및 카보시클릴은 1-3 R20 기로 임의로 치환되고;
각각의 R는 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, 또는 아릴알킬이고;
각각의 R20는 독립적으로 할로겐, CN, N(R)2, OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -C(=O)R, -C(=O)OR, 또는 C(=O)N(R)2이다.
또다른 구체예에서, 식 IV-VI의 화합물은 구조:
Figure 112013034386316-pct00029
Figure 112013034386316-pct00030
Figure 112013034386316-pct00031
Figure 112013034386316-pct00032
, 또는
Figure 112013034386316-pct00033
을 가지는 화합물;
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 나타내어진다.
식 I-III 및 식 IV-VI의 하나의 구체예에서, R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카보시클릴알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬이다. 또다른 구체예에서, R11 및 R12는 자신들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 결합하여, 3 내지 7 원 헤테로시클릭 링을 형성하고 여기서 상기 헤테로시클릭 링의 어느 하나의 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있다. 따라서, 예시적으로 및 비제한적으로, 모이어티 -NR11R12는 다음 헤테로사이클:
Figure 112013034386316-pct00034
등에 의해 나타내어질 수 있다.
식 I-III 및 식 IV-VI의 또다른 구체예에서, 각각의 R3, R4, R5, R6, R11 또는 R12는, 독립적으로, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬은, 독립적으로, 하나 이상의 할로, 히드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa로 임의로 치환된다. 따라서, 예시적으로 및 비제한적으로, R3, R4, R5, R6, R11 또는 R12는 모이어티 가령 -CH(NH2)CH3, -CH(OH)CH2CH3, -CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2CF3, -(CH2)2CH(N3)CH3, -(CH2)6NH2 등을 나타낼 수 있다.
식 I-III 및 식 IV-VI의 또다른 구체예에서, R3, R4, R5, R6, R11 또는 R12는 (C1-C8)알킬이고 여기서 각각의 상기 (C1-C8)알킬의 하나 이상의 비-말단 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있다. 따라서, 예시적으로 및 비제한적으로, R3, R4, R5, R6, R11 또는 R12는 모이어티 가령 -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2SCH3, -(CH2)6OCH3, -(CH2)6N(CH3)2 등을 나타낼 수 있다.
또다른 구체예에서, 식 I-III는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물
Figure 112013034386316-pct00035
Figure 112013034386316-pct00036
Figure 112013034386316-pct00037
Figure 112013034386316-pct00038
Figure 112013034386316-pct00039
Figure 112013034386316-pct00040
Figure 112013034386316-pct00041
및
Figure 112013034386316-pct00042
;
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르이다.
또다른 구체예에서, 제공되는 것은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 식 I의 화합물, 또는 그의 염 또는 에스테르의 합성을 위해 유용한 화합물이다:
Figure 112013034386316-pct00043
Figure 112013034386316-pct00044
및
Figure 112013034386316-pct00045
.
정의
다르게 언급되어 있지 않는다면, 본 명세서에서 사용된 다음 용어 및 구절은 다음 의미를 가지는 것으로 의도된다:
상표가 본 명세서에서 사용된 때, 출원인은 상표 제품 및 상표 제품의 활성인 약제학적 성분(들)을 독립적으로 포함하는 것을 의도한다.
본 명세서에서 사용된, "본 발명의 화합물" 또는 "식 I의 화합물"은 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 유사하게, 단리가능한 중간체에 대해, 구절 "식(번호)의 화합물"은 그러한 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 의미한다.
"알킬"은 노말(normal), 2차, 3차 또는 시클릭 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다. 예를 들면, 알킬 기는 1 내지 20 탄소 원자 (즉, C1-C20 알킬), 1 내지 8 탄소 원자 (즉, C1-C8 알킬), 또는 1 내지 6 탄소 원자 (즉, C1-C6 알킬)을 가질 수 있다. 적절한 알킬 기의 예시는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3, 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
"알콕시"는 식 -O-알킬을 가지는 기를 의미하고, 여기서 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 기는 산소 원자를 통해 모 분자에 부착되어 있다. 알콕시 기의 알킬 부분은 1 내지 20 탄소 원자 (즉, C1-C20 알콕시), 1 내지 12 탄소 원자 (즉, C1-C12 알콕시), 또는 1 내지 6 탄소 원자 (즉, C1-C6 알콕시)를 가질 수 있다. 적절한 알콕시 기의 예시는 메톡시 (-O-CH3 또는 -OMe), 에톡시 (-OCH2CH3 또는 -OEt), t-부톡시 (-O-C(CH3)3 또는 -OtBu) 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
"할로알킬"은, 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 기이고, 여기서 상기 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자는 할로겐 원자로 대체되어 있다. 할로알킬 기의 알킬 부분은 1 내지 20 탄소 원자 (즉, C1-C20 할로알킬), 1 내지 12 탄소 원자 (즉, C1-C12 할로알킬), 또는 1 내지 6 탄소 원자 (즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 적절한 할로알킬 기의 예시는 -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3, 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐"는 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp 2 이중 결합을 가지는 노말(normal), 2차, 3차 또는 시클릭 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다. 예를 들면, 알케닐 기는 2 내지 20 탄소 원자 (즉, C2-C20 알케닐), 2 내지 8 탄소 원자 (즉, C2-C8 알케닐), 또는 2 내지 6 탄소 원자 (즉, C2-C6 알케닐)을 가질 수 있다. 적절한 알케닐 기의 예시는 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 시클로펜테닐 (-C5H7), 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐"는 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 가지는 노말(normal), 2차, 3차 또는 시클릭 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다. 예를 들면, 알키닐 기는 2 내지 20 탄소 원자 (즉, C2-C20 알키닐), 2 내지 8 탄소 원자 (즉, C2-C8 알킨,), 또는 2 내지 6 탄소 원자 (즉, C2-C6 알키닐)를 가질 수 있다. 적절한 알키닐 기의 예시는 아세틸렌성 (-C≡CH), 프로파르길 (-CH2C≡CH), 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
"알킬렌"은 모 알칸의 동일한 또는 두 개의 상이한 탄소 원자로부터 두 개의 수소 원자의 제거에 의해 두 개의 1가 라디칼 중심을 가지는 포화된, 분지쇄 또는 직쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들면, 알킬렌 기는 1 내지 20 탄소 원자, 1 내지 10 탄소 원자, 또는 1 내지 6 탄소 원자를 가질 수 있다. 대표적인 알킬렌 라디칼은 메틸렌 (-CH2-), 1,1-에틸 (-CH(CH3)-), 1,2-에틸 (-CH2CH2-), 1,1-프로필 (-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필 (-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸 (-CH2CH2CH2CH2-), 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐렌"은 모 알켄의 동일한 또는 두 개의 상이한 탄소 원자로부터 두 개의 수소 원자의 제거에 의해 두 개의 1가 라디칼 중심을 가지는 불포화된, 분지쇄 또는 직쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들면, 및 알케닐렌 기는 1 내지 20 탄소 원자, 1 내지 10 탄소 원자, 또는 1 내지 6 탄소 원자를 가질 수 있다. 대표적인 알케닐렌 라디칼은 1,2-에틸렌 (-CH=CH-)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐렌"은 모 알킨의 동일한 또는 두 개의 상이한 탄소 원자로부터 두 개의 수소 원자의 제거에 의해 두 개의 1가 라디칼 중심을 가지는 불포화된, 분지쇄 또는 직쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들면, 알키닐렌 기는 1 내지 20 탄소 원자, 1 내지 10 탄소 원자, 또는 1 내지 6 탄소 원자를 가질 수 있다. 대표적인 알키닐렌 라디칼은 아세틸렌 (-C≡C-), 프로파르길 (-CH2C≡C-), 및 4-펜티닐 (-CH2CH2CH2C≡C-)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
"아미노"는 일반적으로, 식 -N(X)2을 가지는 암모니아의 유도체로서 고려될 수 있는 질소 라디칼을 지칭하고, 여기서 각각의 "X"는 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카보시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 등이다. 질소의 혼성화는 대략 sp3이다. 아미노의 비제한적 타입은 -NH2, -N(알킬)2, -NH(알킬), -N(카보시클릴)2, -NH(카보시클릴), -N(헤테로시클릴)2, -NH(헤테로시클릴), -N(아릴)2, -NH(아릴), -N(알킬)(아릴), -N(알킬)(헤테로시클릴), -N(카보시클릴)(헤테로시클릴), -N(아릴)(헤테로아릴), -N(알킬)(헤테로아릴), 등을 포함한다. 용어 "알킬아미노"는 적어도 하나의 알킬 기로 치환된 아미노 기를 지칭한다. 아미노 기의 비제한적 예시는 -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), - N(CH2CH3)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(벤질), -N(벤질)2, 등을 포함한다. 치환된 알킬아미노는 일반적으로 상기에서 정의된 바와 같은 알킬아미노 기를 지칭하고, 여기서 본 명세서에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 치환된 알킬은 아미노 질소 원자에 부착되어 있다. 치환된 알킬아미노의 비제한적 예시는 -NH(알킬렌-C(O)-OH), -NH(알킬렌-C(O)-O-알킬), -N(알킬렌-C(O)-OH)2, -N(알킬렌-C(O)-O-알킬)2, 등을 포함한다.
"아릴"은 모 방향족 링 시스템의 단일 탄소 원자로부터의 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유래되는 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들면, 아릴 기는 6 내지 20 탄소 원자, 6 내지 14 탄소 원자, 또는 6 내지 10 탄소 원자를 가질 수 있다. 대표적인 아릴 기는 벤젠 (예를 들면, 페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐, 등으로부터 유래되는 라디칼을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
"아릴알킬"은 탄소 원자, 대표적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합되어 있는 수소 원자 중 하나가 아릴 라디칼로 대체되어 있는 비-시클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 대표적인 아릴알킬 기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 상기 아릴알킬 기는 7 내지 20 탄소 원자를 포함할 수 있고, 예를 들면, 상기 알킬 모이어티는 1 내지 6 탄소 원자이고 상기 아릴 모이어티는 6 내지 14 탄소 원자이다.
"아릴알케닐"은 탄소 원자, 대표적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자뿐만 아니라, 또한 sp2 탄소 원자에 결합되어 있는 수소 원자 중 하나가 아릴 라디칼로 대체되어 있는 비-시클릭 알케닐 라디칼을 지칭한다. 상기 아릴알케닐의 아릴 부분은 예를 들면, 본 명세서에서 개시되어 있는 상기 아릴 기 중 어느 것을 포함할 수 있고, 상기 아릴알케닐의 알케닐 부분은 예를 들면, 본 명세서에서 개시되어 있는 상기 알케닐 기 중 어느 것을 포함할 수 있다. 상기 아릴알케닐 기는 8 내지 20 탄소 원자를 포함할 수 있고, 예를 들면, 상기 알케닐 모이어티는 2 내지 6 탄소 원자이고 상기 아릴 모이어티는 6 내지 14 탄소 원자이다.
"아릴알키닐"은 탄소 원자, 대표적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자뿐만 아니라, 또한 sp 탄소 원자에 결합되어 있는 수소 원자 중 하나가 아릴 라디칼로 대체되어 있는 비-시클릭 알키닐 라디칼을 지칭한다. 상기 아릴알키닐의 아릴 부분은 예를 들면, 본 명세서에서 개시되어 있는 상기 아릴 기 중 어느 것을 포함할 수 있고, 상기 아릴알키닐의 알키닐 부분은 예를 들면, 본 명세서에서 개시되어 있는 상기 알키닐 기 중 어느 것을 포함할 수 있다. 상기 아릴알키닐 기는 8 내지 20 탄소 원자를 포함할 수 있고, 예를 들면, 상기 알키닐 모이어티는 2 내지 6 탄소 원자이고 상기 아릴 모이어티는 6 내지 14 탄소 원자이다.
알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 카보시클릴, 등과 관련하여 용어 "치환된", 예를 들면, "치환된 알킬", "치환된 알킬렌", "치환된 아릴", "치환된 아릴알킬", "치환된 헤테로시클릴", 및 "치환된 카보시클릴"은, 다르게 표시되어 있지 않는 한, 하나 이상의 수소 원자는 각각 독립적으로 비-수소 치환기로 대체되어 있는 알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 카보시클릴 각각을 의미한다. 대표적인 치환기는 -X, -Rb, -O-, =O, -ORb, -SRb, -S-, -NRb 2, -N+Rb 3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -NHC(=O)NRb 2, -S(=O)2-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Rb, -OS(=O)2ORb, -S(=O)2NRb 2, -S(=O)Rb, -OP(=O)(ORb)2, -P(=O)(ORb)2, -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(ORb)(O-), -C(=O)Rb, -C(=O)X, -C(S)Rb, -C(O)ORb, -C(O)O-, -C(S)ORb, -C(O)SRb, -C(S)SRb, -C(O)NRb 2, -C(S)NRb 2, -C(=NRb)NRb 2을 포함하지만 이에 제한되지는 않고, 여기서 각각의 X는 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br, 또는 I이고; 각각의 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 또는 보호 기 또는 프로드럭 모이어티이다. 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌 기도 또한 유사하게 치환될 수 있다. 다르게 표시되어 있지 않는 한, 용어 "치환된"이 기 가령, 치환할 수 있는 두 개 이상의 모이어티를 가지는 아릴알킬과 함께 사용되는 경우, 이 치환기는 상기 아릴 모이어티, 상기 알킬 모이어티, 또는 둘 다에 부착될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "프로드럭"은 생물학적 시스템에 투여된 때 자발적인 화학 반응(들), 효소 촉매화된 화학 반응(들), 광분해, 및/또는 대사적 화학 반응(들)의 결과로서 약물 물질, 즉, 활성 성분을 생성하는 어느 화합물을 지칭한다. 프로드럭은 따라서 치료적으로 활성인 화합물의 공유적으로 변형된 유사체 또는 잠복 형태이다.
본 업계에서의 숙련가는 허용가능하게 안정한 약제학적 조성물로 제제화될 수 있는 약제학적으로 유용한 화합물을 제공하기에 충분히 안정한 화합물을 제공하기 위해 식 I-III 및 식 IV-VI의 화합물의 치환기 및 다른 모이어티가 선택되어야만 하는 것을 인식할 것이다. 본 화합물의 다양한 속 및 하위속에 대한 정의 및 치환기는 본 명세서에서 기술 및 예시되어 있다. 본 업계에서의 숙련가는 상기에서 기술된 정의 및 치환기의 어느 조합도 작동불가능한 종 또는 화합물을 야기하지 말아야 하는 것을 당연히 이해한다. "작동불가능한 종 또는 화합물"은 관련된 과학적 원칙을 위반하는 화합물 구조 (가령, 예를 들면, 네 개 초과의 공유적 결합에 연결하는 탄소 원자) 또는 약제학적으로 허용가능한 투여 형태로의 단리 및 제제화를 허용하기에는 너무 불안정한 화합물을 의미한다.
"헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자, 가령, O, N, 또는 S로 대체되어 있는 알킬 기를 지칭한다. 예를 들면, 모 분자에 부착되어 있는 알킬 기의 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들면, O, N, 또는 S)로 대체되어 있다면 결과로서 얻어진 헤테로알킬 기는 각각, 알콕시 기 (예를 들면, -OCH3, 등), 아민 (예를 들면, -NHCH3, -N(CH3)2, 등), 또는 티오알킬 기 (예를 들면, -SCH3)이다. 만약 모 분자에 부착되어 있지 않은 알킬 기의 비-말단 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들면, O, N, 또는 S)로 대체되어 있다면 결과로서 얻어진 헤테로알킬 기는 각각, 알킬 에테르 (예를 들면, -CH2CH2-O-CH3, 등), 알킬 아민 (예를 들면, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, 등), 또는 티오알킬 에테르 (예를 들면, -CH2-S-CH3)이다. 만약 상기 알킬 기의 말단 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들면, O, N, 또는 S)로 대체되어 있다면, 결과로서 얻어진 헤테로알킬 기는 각각, 히드록시알킬 기 (예를 들면, -CH2CH2-OH), 아미노알킬 기 (예를 들면, -CH2NH2), 또는 알킬 티올 기 (예를 들면, -CH2CH2-SH)이다. 헤테로알킬 기는 예를 들면, 1 내지 20 탄소 원자, 1 내지 10 탄소 원자, 또는 1 내지 6 탄소 원자를 가질 수 있다. C1-C6 헤테로알킬 기는 1 내지 6 탄소 원자를 가지는 헤테로알킬 기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 예시적으로 및 비제한적으로 Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히 챕터 1, 3, 4, 6, 7, 및 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds , A Series of Monographs " (John Wiley & Sons, New York, 1950부터 현재까지), 특히 볼륨 13, 14, 16, 19, 및 28; 및 J. Am . Chem . Soc. (1960) 82:5566에 기술된 헤테로사이클을 포함한다. 본 발명의 하나의 특정의 구체예에서 "헤테로사이클"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 "카보사이클"을 포함하고, 여기서 하나 이상의 (예를 들면 1, 2, 3, 또는 4) 탄소 원자는 헤테로원자 (예를 들면 O, N, 또는 S)로 대체되어 있다. 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 포화된 링, 부분적으로 불포화된 링, 및 방향족 링 (즉, 헤테로방향족 링)을 포함한다. 치환된 헤테로시클릴은 예를 들면, 카르보닐 기를 포함하는 본 명세서에서 개시되어 있는 치환기 중 어느 것으로 치환된 헤테로시클릭 링을 포함한다. 카르보닐 치환된 헤테로시클릴의 비-제한적 예시는 다음이다:
Figure 112013034386316-pct00046
헤테로사이클의 예시는 예시적으로 및 비제한적으로 피리딜, 디하이드로이피리딜, 테트라하이드로피리딜 (피페리딜), 티아졸릴, 테트라하이드로티오페닐, 황 산화된 테트라하이드로티오페닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티에닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카바졸릴, 카바졸릴, β-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 이사티노일, 및 비스-테트라하이드로푸라닐:
Figure 112013034386316-pct00047
을 포함한다.
예시적으로 및 비제한적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클은 피리딘의 2, 3, 4, 5, 또는 6 위치, 피리다진의 3, 4, 5, 또는 6 위치, 피리미딘의 2, 4, 5, 또는 6 위치, 피라진의 2, 3, 5, 또는 6 위치, 푸란, 테트라하이드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤의 2, 3, 4, 또는 5 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4, 또는 5 위치, 이속사졸, 피라졸, 또는 이소티아졸의 3, 4, 또는 5 위치, 아지리딘의 2 또는 3 위치, 아제티딘의 2, 3, 또는 4 위치, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 위치 또는 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 위치에서 결합되어 있다. 여전히 더욱 대표적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 또는 5-티아졸릴을 포함한다.
예시적으로 및 비제한적으로, 질소 결합된 헤테로사이클은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1 위치, 이소인돌, 또는 이소인돌린의 2 위치, 모르폴린의 4 위치, 및 카바졸, 또는 β-카볼린의 9 위치에서 결합되어 있다. 여전히 더욱 대표적으로, 질소 결합된 헤테로사이클은 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 및 1-피페리디닐을 포함한다.
"헤테로시클릴알킬"은 탄소 원자, 대표적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합되어 있는 수소 원자 중 하나가 헤테로시클릴 라디칼로 대체되어 있는 비-시클릭 알킬 라디칼 (즉, 헤테로시클릴-알킬렌-모이어티)을 지칭한다. 대표적인 헤테로시클릴 알킬 기는 헤테로시클릴-CH2-, 2-(헤테로시클릴)에탄-1-일, 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않고, 여기서 상기 "헤테로시클릴" 부분은 Principles of Modern Heterocyclic Chemistry 에 기술된 것들을 포함하는, 위에서 기술된 헤테로시클릴 기 중 어느 것을 포함한다. 본 업계에서의 숙련가는 또한 헤테로시클릴 기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의해 헤테로시클릴 알킬의 알킬 부분에 부착될 수 있고, 단 단서는 결과로서 얻어진 기가 화학적으로 안정하다라는 것을 이해할 것이다. 상기 헤테로시클릴 알킬 기는 3 내지 20 탄소 원자를 포함하고, 예를 들면, 상기 아릴알킬 기의 알킬 부분은 1 내지 6 탄소 원자이고 헤테로시클릴 모이어티는 2 내지 14 탄소 원자이다. 헤테로시클릴알킬의 예시는 예시적으로 및 비제한적으로 5-원 황, 산소, 및/또는 질소 함유 헤테로사이클 가령 티아졸릴메틸, 2-티아졸릴에탄-1-일, 이미다졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸, 등, 6-원 황, 산소, 및/또는 질소 함유 헤테로사이클 가령 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피리디닐메틸, 피리디질메틸, 피리미딜메틸, 피라지닐메틸, 등을 포함한다.
"헤테로시클릴알케닐"은 탄소 원자, 대표적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자뿐만 아니라, 또한 sp2 탄소 원자에 결합되어 있는 수소 원자 중 하나가 헤테로시클릴 라디칼로 대체되어 있는 비-시클릭 알케닐 라디칼 (즉, 헤테로시클릴-알케닐렌-모이어티)을 지칭한다. 상기 헤테로시클릴 알케닐 기의 헤테로시클릴 부분은 Principles of Modern Heterocyclic Chemistry에서 기술된 것들을 포함하는, 본 명세서에서 기술된 헤테로시클릴 기 중 어느 것을 포함하고, 상기 헤테로시클릴 알케닐 기의 알케닐 부분은 본 명세서에서 개시되어 있는 상기 알케닐 기 중 어느 것을 포함한다. 본 업계에서의 숙련가는 또한 상기 헤테로시클릴 기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의해 상기 헤테로시클릴 알케닐의 알케닐 부분에 부착될 수 있고, 단 단서는 결과로서 얻어진 기가 화학적으로 안정하다라는 것을 이해할 것이다. 상기 헤테로시클릴 알케닐 기는 4 내지 20 탄소 원자를 포함하고, 예를 들면, 상기 헤테로시클릴 알케닐 기 의 알케닐 부분은 2 내지 6 탄소 원자이고 헤테로시클릴 모이어티는 2 내지 14 탄소 원자이다.
"헤테로시클릴알키닐"은 탄소 원자, 대표적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자뿐만 아니라, 또한 sp 탄소 원자에 결합되어 있는 수소 원자 중 하나가 헤테로시클릴 라디칼로 대체되어 있는 비-시클릭 알키닐 라디칼 (즉, 헤테로시클릴-알키닐렌-모이어티)을 지칭한다. 상기 헤테로시클릴 알키닐 기의 상기 헤테로시클릴 부분은, Principles of Modern Heterocyclic Chemistry에서 기술된 것들을 포함하는, 본 명세서에서 기술된 헤테로시클릴 기 중 어느 것을 포함하고 상기 헤테로시클릴 알키닐 기의 알키닐 부분은 본 명세서에서 개시되어 있는 상기 알키닐 기 중 어느 것을 포함한다. 본 업계에서의 숙련가는 상기 헤테로시클릴 기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의해 상기 헤테로시클릴 알키닐의 알키닐 부분에 부착될 수 있고, 단 단서는 결과로서 얻어진 기가 화학적으로 안정하다라는 것을 또한 이해할 것이다. 상기 헤테로시클릴 알키닐 기는 4 내지 20 탄소 원자를 포함하고, 예를 들면, 상기 헤테로시클릴 알키닐 기의 알키닐 부분은 2 내지 6 탄소 원자이고 헤테로시클릴 모이어티는 2 내지 14 탄소 원자이다.
"헤테로아릴"은 링 내에 적어도 하나의 헤테로원자를 가지는 방향족 헤테로시클릴을 지칭한다. 상기 방향족 링 내에 포함될 수 있는 적절한 헤테로원자의 비제한적 예시는 산소, 황, 및 질소를 포함한다. 헤테로아릴 링의 비제한적 예시는 "헤테로시클릴"의 정의 내에 열거되어 있는 모든 방향족 링을 포함하고, 피리디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퓨리닐, 푸라닐, 티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 카바졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리다질, 피리미딜, 피라질, 등을 포함한다.
"카보사이클" 또는 "카보시클릴"은 모노사이클로서 3 내지 7 탄소 원자, 바이사이클로서 7 내지 12 탄소 원자, 및 폴리사이클로서 최대 약 20 탄소 원자를 가지는 포화된 (즉, 시클로알킬), 부분적으로 불포화된 (예를 들면, 시클로알케닐, 시클로알카디에닐, 등) 또는 방향족 링을 지칭한다. 모노시클릭 카보사이클은 3 내지 7 링 원자, 여전히 더욱 대표적으로 5 또는 6 링 원자를 가진다. 바이시클릭 카보사이클은 예를 들면, 바이시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열된 7 내지 12 링 원자, 또는 바이시클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열된 9 또는 10 링 원자, 또는 스피로-융합된 링을 가진다. 모노시클릭 카보사이클의 비제한적 예시는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 및 페닐을 포함한다. 바이시클로 카보사이클의 비제한적 예시는 나프틸, 테트라하이드로나프탈렌, 및 데칼린을 포함한다.
"카보시클릴알킬"은 탄소 원자에 결합되어 있는 수소 원자 중 하나가 본 명세서에서 기술된 바와 같은 카보시클릴 라디칼로 대체된 비-시클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 대표적이지만, 비-제한적인, 카보시클릴알킬 기의 예시는 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실메틸을 포함한다.
"아릴헤테로알킬"은 수소 원자 (탄소 원자 또는 헤테로원자에 부착될 수 있는)가 본 명세서에서 정의된 바와 같은 아릴 기로 대체된, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 헤테로알킬을 지칭한다. 상기 아릴 기는 상기 헤테로알킬 기의 탄소 원자, 또는 상기 헤테로알킬 기의 헤테로원자에 결합될 수 있고, 단 단서는 결과로서 얻어진 아릴헤테로알킬 기가 화학적으로 안정한 모이어티를 제공한다라는 것이다. 예를 들면, 아릴헤테로알킬 기는 일반식 -알킬렌-O-아릴, -알킬렌-O-알킬렌-아릴, -알킬렌-NH-아릴, -알킬렌-NH-알킬렌-아릴, -알킬렌-S-아릴, -알킬렌-S-알킬렌-아릴, 등을 가질 수 있다. 또한, 상기한 일반식에서 알킬렌 모이어티 중 어느 것은 본 명세서에서 정의된 또는 예시된 치환기 중 어느 것으로 더욱 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 수소 원자가 본 명세서에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기로 대체된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 헤테로아릴 알킬의 비제한적 예시는 -CH2-피리디닐, -CH2-피롤릴, -CH2-옥사졸릴, -CH2-인돌릴, -CH2-이소인돌릴, -CH2-퓨리닐, -CH2-푸라닐, -CH2-티에닐, -CH2-벤조푸라닐, -CH2-벤조티오페닐, -CH2-카바졸릴, -CH2-이미다졸릴, -CH2-티아졸릴, -CH2-이속사졸릴, -CH2-피라졸릴, -CH2-이소티아졸릴, -CH2-퀴놀릴, -CH2-이소퀴놀릴, -CH2-피리다질, -CH2-피리미딜, -CH2-피라질, -CH(CH3)-피리디닐, -CH(CH3)-피롤릴, -CH(CH3)-옥사졸릴, -CH(CH3)-인돌릴, -CH(CH3)-이소인돌릴, -CH(CH3)-퓨리닐, -CH(CH3)-푸라닐, -CH(CH3)-티에닐, -CH(CH3)-벤조푸라닐, -CH(CH3)-벤조티오페닐, -CH(CH3)-카바졸릴, -CH(CH3)-이미다졸릴, -CH(CH3)-티아졸릴, -CH(CH3)-이속사졸릴, -CH(CH3)-피라졸릴, -CH(CH3)-이소티아졸릴, -CH(CH3)-퀴놀릴, -CH(CH3)-이소퀴놀릴, -CH(CH3)-피리다질, -CH(CH3)-피리미딜, -CH(CH3)-피라질, 등을 포함한다.
식 I -III 및 식 IV-VI의 화합물의 특정 모이어티와 관련하여 용어 "임의로 치환된" (예를 들면, 임의로 치환된 아릴 기)은 모든 치환기가 수소이거나 또는 모이어티의 하나 이상의 수소가 치환기 가령 "치환된"의 정의 하에 열거되어 있거나 또는 기타 표시된 바와 같은 것들에 의해 대체될 수 있는 모이어티를 지칭한다.
식 I -III 및 식 IV-VI의 화합물의 특정 모이어티와 관련하여 용어 "임의로 대체된" (예를 들면, 상기 (C1-C8)알킬의 탄소 원자는 -O-, -S-, 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있다)은 (C1-C8)알킬의 하나 이상의 메틸렌 기가 0, 1, 2, 또는 더 많은 특정된 기 (예를 들면, -O-, -S-, 또는 -NRa-)에 의해 대체될 수 있음을 의미한다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌 모이어티와 관련하여 용어 "비-말단 탄소 원자(들)"은 모이어티 내의 제 1의 탄소 원자 및 모이어티 내의 마지막 탄소 원자 사이에 개입하는, 모이어티 내 탄소 원자를 지칭한다. 따라서, 예시적으로 및 비제한적으로, 알킬 모이어티 -CH2(C*)H2(C*)H2CH3 또는 알킬렌 모이어티 -CH2(C*)H2(C*)H2CH2- 내에서 C* 원자가 비-말단 탄소 원자로서 고려된다.
특정 Y 및 Y1 대안물은 질소 옥사이드 가령 +N(O)(R) 또는 +N(O)(OR)이다. 본 명세서에서 나타낸 바와 같이 탄소 원자에 부착되는 이들 질소 옥사이드는, 전하 분리된 기 가령
Figure 112013034386316-pct00048
또는
Figure 112013034386316-pct00049
, 각각에 의해 또한 나타내어질 수 있고, 본 발명을 기술하는 목적에 대해 상기한 표현과 동등한 것으로 의도된다.
"링커" 또는 "링크"은 원자의 공유적 결합 또는 사슬을 포함하는 화학 모이어티를 의미한다. 링커는 알킬옥시의 반복 단위 (예를 들면 폴리에틸렌옥시, PEG, 폴리메틸렌옥시) 및 알킬아미노 (예를 들면 폴리에틸렌아미노, 제파민(Jeffamine)™; 및 숙시네이트, 숙신아미드, 디글리콜레이트, 말로네이트, 및 카프로아미드를 포함하는 디애시드 에스테르 및 아미드를 포함한다.
용어 가령 "산소-연결된", "질소-연결된", "탄소-연결된", "황-연결된", 또는 "인-연결된"은 모이어티 내의 하나 초과의 타입의 원자를 사용하여 두 개의 모이어티 사이에 결합이 형성될 수 있다면, 이후 모이어티 사이에 형성된 결합은 특정된 원자를 통하는 것을 의미한다. 예를 들면, 질소-연결된 아미노산은 아미노산의 산소 또는 탄소 원자를 통하기보다는 아미노산의 질소 원자를 통해 결합된다.
다르게 특정되어 있지 않는 한, 식 I-III 및 식 IV-VI의 화합물의 탄소 원자는 네 개의 원자가를 가지는 것으로 의도된다. 탄소 원자가 네 개의 원자가를 생성하기에 충분하지 않은 부착된 변수의 수를 가지는 어떤 화학 구조 표현에서, 네 개의 원자가를 제공하기 위해 필요한 나머지 탄소 치환기는 수소로 추정되어야만 한다. 예를 들면,
Figure 112013034386316-pct00050
는
Figure 112013034386316-pct00051
과 동일한 의미를 가진다.
"보호 기"는 전체로서 관능성 기의 특성 또는 화합물의 특성을 은폐 또는 변경하는 화합물의 모이어티를 지칭한다. 보호 기의 화학적 하위구조는 널리 변화한다. 보호 기의 하나의 기능은 모 약물 물질의 합성에서 중간체로서 역할을 하는 것이다. 보호/탈보호에 대한 화학 보호 기 및 전략은 본 업계에서 널리 공지되어 있다. 참조: "Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991. 보호 기는 소정의 화학 반응, 예를 들면 정돈된 및 계획된 방식으로의 화학 결합의 생성 및 분해의 효율을 보조하기 위해 특정 관능성 기의 반응성을 은폐하기 위해 종종 이용된다. 화합물의 관능성 기의 보호는 보호된 관능성 기의 반응성 이외의 다른 물리적 특성, 가령 극성, 친유성 (소수성), 및 통상의 분석 도구에 의해 측정될 수 있는 다른 특성을 변경한다. 화학적으로 보호된 중간체는 그 자체가 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있다.
보호된 화합물은 시험관내 및 생체내에서 변경된, 및 어떤 경우 최적화된 특성, 가령 세포막을 통한 통과 및 효소적 분해 또는 격리에 대한 내성을 또한 나타낼 수 있다. 이 역할에서, 의도된 치료적 효과를 가지는 보호된 화합물은 프로드럭으로서 지칭될 수 있다. 보호 기의 또다른 기능은 모 약물을 프로드럭으로 전환하는 것이고, 이에 의해 모 약물이 생체내 프로드럭의 변환에 의해 방출된다. 활성인 프로드럭은 모 약물보다 더욱 효과적으로 흡수될 수 있기 때문에, 프로드럭은 모 약물보다 더 큰 생체내 효력을 가질 수 있다. 보호 기는 화학 중간체의 경우 시험관내에서, 또는, 프로드럭의 경우 생체내에서 제거된다. 화학 중간체에서, 비록 일반적으로 탈보호 후 결과로서 얻어진 생성물, 예를 들면 알콜이 약리학적으로 무해하다면 더욱 바람직하지만 생성물이 생리학적으로 허용가능한 것이 특히 중요하지는 않다.
"프로드럭 모이어티"는 가수분해, 효소적 분해, 또는 어떤 다른 공정에 의해 세포 내에서 전신적으로 대사 도중 활성인 저해성 화합물로부터 떨어지는 불안정한 관능성 기를 의미한다 (Bundgaard, Hans, Textbook of Drug Design and Development (1991) 중 "Design and Application of Prodrugs", P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). 본 발명의 포스포네이트 프로드럭 화합물로 효소적 활성화 매카니즘이 가능한 효소는 아미다제, 에스테라제, 미생물 효소, 포스포리파제, 콜린에스테라제, 및 포스파제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 프로드럭 모이어티는 용해도, 흡수성 및 친유성을 증대시켜 약물 전달, 생물학적 이용가능성 및 효능을 최적화하는 역할을 할 수 있다.
프로드럭 모이어티는 활성인 대사체 또는 약물 그 자체를 포함할 수 있다.
예시적인 프로드럭 모이어티는 가수분해적으로 민감한 또는 불안정한 아실옥시메틸 에스테르 -CH2OC(=O)R30 및 아실옥시메틸 카보네이트 -CH2OC(=O)OR30을 포함하고 여기서 R30는 C1-C6 알킬, C1-C6 치환된 알킬, C6-C20 아릴 또는 C6-C20 치환된 아릴이다. 상기 아실옥시알킬 에스테르는 카르복시산에 대한 프로드럭 전략으로서 사용되고 이후 Farquhar et al (1983) J. Pharm . Sci . 72: 324; 또한 미국 특허 번호 4816570, 4968788, 5663159 및 5792756에 의해 포스페이트 및 포스포네이트로서 적용되었다. 본 발명의 특정 화합물에서, 프로드럭 모이어티는 포스페이트 기의 일부이다. 상기 아실옥시알킬 에스테르는 세포 막을 통해 인산을 전달하고 경구 생물학적 이용가능성을 증대시키기 위해 사용될 수 있다. 아실옥시알킬 에스테르의 가까운 변형인, 알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르 (카보네이트)도 본 발명의 조합의 화합물 내에서 프로드럭 모이어티로서 경구 생물학적 이용가능성을 또한 증대시킬 수 있다. 예시적인 아실옥시메틸 에스테르는 피발로일옥시메톡시, (POM) -CH2OC(=O)C(CH3)3이다. 예시적인 아실옥시메틸 카보네이트 프로드럭 모이어티는 피발로일옥시메틸카보네이트 (POC) -CH2OC(=O)OC(CH3)3이다.
포스페이트 기는 포스페이트 프로드럭 모이어티일 수 있다. 상기 프로드럭 모이어티는 가수분해에 민감할 수 있고, 가령 피발로일옥시메틸 카보네이트 (POC) 또는 POM 기를 포함하는 것들이지만, 이에 제한되지는 않는다. 다르게는, 상기 프로드럭 모이어티는 효소적 강화된 분해에 민감할 수 있고, 가령 락테이트 에스테르 또는 포스포나미데이트-에스테르 기이다.
인 기의 아릴 에스테르, 특히 페닐 에스테르는 경구 생물학적 이용가능성을 증대시킨다고 보고되었다 (DeLambert et al (1994) J. Med . Chem. 37: 498). 포스페이트에 대해 오르토인 카르복실산 에스테르를 함유하는 페닐 에스테르가 또한 기술되었다 (Khamnei and Torrence, (1996) J. Med . Chem. 39:4109-4115). 벤질 에스테르는 모 포스폰산을 발생시킨다고 보고되었다. 어떤 경우, 오르토- 또는 파라-위치에 있는 치환기는 가수분해를 가속화할 수 있다. 아실화된 페놀 또는 알킬화된 페놀을 가지는 벤질 유사체는 효소, 예를 들면 에스테라제, 옥시다제, 등의 작용을 통해 페놀성 화합물을 발생시킬 수 있고, 이 페놀성 화합물은 결국 벤질성 C-O 결합에서 분해를 거쳐 인산 및 퀴논 메티드 중간체를 발생시킨다. 프로드럭의 이 부류의 예시는 Mitchell et al (1992) J. Chem . Soc . Perkin Trans . I 2345; Brook 등의 WO 91/19721에 의해 기술되어 있다. 여전히 다른 벤질성 프로드럭이 벤질성 메틸렌에 부착되어 있는 카르복실산 에스테르-함유 기를 함유한다고 기술되었다 (Glazier 등의 WO 91/19721). 티오-함유 프로드럭은 포스포네이트 약물의 세포내 전달을 위해 유용하다고 보고되었다. 이들 프로에스테르는 티올 기가 아실 기로 에스테르화되거나 또는 또다른 티올 기와 조합하여 디설파이드를 형성하는 에틸티오 기를 함유한다. 탈에스테르화 또는 디설파이드의 환원은 유리 티오 중간체를 생성하고 이는 이후 인산 및 에피설파이드로 분해한다 (Puech et al (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria et al (1996) J. Med . Chem . 39: 4958). 시클릭 포스포네이트 에스테르는 또한 인-함유 화합물의 프로드럭으로서 기술되었다 (Erion 등의 미국 특허 번호 6312662).
식 I, 식 II, 식 III, 식 IV, 식 V, 또는 식 VI 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 범위 내의 화합물의 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물, 호변이성질체, 다형체, 슈도다형체가 본 발명에 포함되는 것을 유의해야 한다. 그러한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 모든 혼합물은 본 발명의 범위 이내이다.
식 I -III 및 식 IV-VI의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 상이한 다형체 또는 슈도다형체로서 존재할 수 있다. 본 명세서에서 사용된, 결정성 다형은 결정성 화합물이 상이한 결정 구조로 존재하는 능력을 의미한다. 결정성 다형은 결정 패킹의 차이 (패킹 다형) 또는 동일한 분자의 상이한 이형태체 사이의 패킹의 차이 (입체배좌 다형)로부터 발생할 수 있다. 본 명세서에서 사용된, 결정성 슈도다형은 화합물의 수화물 또는 용매화물이 상이한 결정 구조로 존재하는 능력을 의미한다. 본 발명의 슈도다형체는 결정 패킹 차이 (패킹 슈도다형)로 인해 또는 동일한 분자의 상이한 이형태체 사이의 패킹 차이 (입체배좌 슈도다형)로 인해 존재할 수 있다. 본 발명은 식 I -III 및 식 IV-VI의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 모든 다형체 및 슈도다형체를 포함한다.
식 I-III 및 식 IV-VI의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 무정형 고체로서 또한 존재할 수 있다. 본 명세서에서 사용된, 무정형 고체는 고체 내에서 원자의 위치의 장-범위 질서가 없는 고체이다. 이 정의는 결정 크기가 2 나노미터 이하일 때도 또한 적용한다. 용매를 포함하는 첨가제는 본 발명의 무정형을 생성하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 식 I-III 및 식 IV-VI의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 모든 무정형을 포함한다.
식 I-III 및 식 IV-VI의 화합물을 포함하는 선택된 치환기는 반복적인 정도로 존재한다. 이 문맥에서, "반복적 치환기"는 치환기가 그 자체의 또다른 경우를 언급할 수 있음을 의미한다. 그러한 치환기의 반복적 특성 때문에, 이론적으로, 많은 수의 화합물이 어느 주어진 구체예에서 존재할 수 있다. 예를 들면, Rx는 Ry 치환기를 포함한다. Ry는 R일 수 있다. R는 W3일 수 있다. W3는 W4일 수 있고 W4는 R일 수 있거나 Ry을 포함하는 치환기를 포함할 수 있다. 의약 화학의 업계에서 통상의 지식을 가진 자는 그러한 치환기의 총수가 의도된 화합물의 소정의 특성에 의해 합리적으로 제한됨을 이해한다. 그러한 특성은 예시적으로 및 비제한적으로, 물리적 특성 가령 분자량, 용해도 또는 log P, 적용 특성 가령 의도된 표적에 대항하는 활성, 및 실용적 특성 가령 합성의 용이성을 포함한다.
예시적으로 및 비제한적으로, W3 및 Ry는 특정 구체예에서 반복적 치환기이다. 대표적으로, 각각의 반복적 치환기는 주어진 구체예에서 독립적으로 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 또는 0번의 횟수로 발생할 수 있다. 더욱 대표적으로, 각각의 반복적 치환기는 주어진 구체예에서 12 이하의 횟수로 독립적으로 발생할 수 있다. 더더욱 대표적으로, 각각의 반복적 치환기는 주어진 구체예에서 3 이하의 횟수로 독립적으로 발생할 수 있다. 예를 들면, 주어진 구체예에서 W3는 0 내지 8 횟수로 발생할 것이고, Ry는 0 내지 6 횟수로 발생할 것이다. 더더욱 대표적으로, 주어진 구체예에서 W3는 0 내지 6 횟수로 발생할 것이고 Ry는 0 내지 4 횟수로 발생할 것이다.
반복적 치환기는 본 발명의 의도된 양상이다. 의약 화학의 업계에서 통상의 지식을 가진 자는 그러한 치환기의 다양성을 이해한다. 반복적 치환기가 본 발명의 구체예에서 존재하는 정도로, 총수는 위에서 규정된 바와 같이 결정될 것이다.
양과 관련하여 사용되는 수식어 "약"은 언급된 값에 대해 포함적이고 문맥에 의해 지시된 의미를 가진다 (예를 들면, 특정 양의 측정과 관련된 에러의 정도를 포함한다).
식 I-III 및 식 IV-VI의 화합물은 R7로서 포스페이트 기를 포함할 수 있고, 이 포스페이트 기는 프로드럭 모이어티
Figure 112013034386316-pct00052
일 수 있고 여기서 각각의 Y 또는 Y1는, 독립적으로, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), 또는 N-NR2; W1 및 W2는 함께 결합될 때 -Y3(C(Ry)2)3Y3-; 또는 W1 또는 W2 중 하나는 R3 또는 R4와 함께 -Y3-이고 W1 또는 W2의 다른 하나는 식 Ia; 또는 W1 및 W2는 각각, 독립적으로, 식 Ia의 기이고:
Figure 112013034386316-pct00053
여기서:
각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), 또는 S(O)2;
각각의 Y3는 독립적으로 O, S, 또는 NR;
M2는 0, 1 또는 2;
각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, 또는 -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR, 보호 기 또는 W3; 또는 함께 결합될 때, 동일한 탄소 원자 상의 두 개의 Ry는 3 내지 7 탄소 원자의 카보시클릭 링을 형성하고;
각각의 Rx는 독립적으로 Ry, 보호 기, 또는 식:
Figure 112013034386316-pct00054
;
여기서:
M1a, M1c, 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1;
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12;
각각의 R는 H, 할로겐, (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C2-C8) 치환된 알키닐, C6-C20 아릴, C6-C20 치환된 아릴, C2-C20 헤테로사이클, C2-C20 치환된 헤테로시클릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬 또는 보호 기;
W3는 W4 또는 W5; W4는 R, -C(Y1)Ry, -C(Y1)W5, -SO2Ry, 또는 -SO2W5; 및 W5는 카보사이클 또는 헤테로사이클이고 여기서 W5는 독립적으로 0 내지 3개의 Ry 기로 치환된다.
W5 카보사이클 및 W5 헤테로사이클은 독립적으로 0 내지 3개의 Ry 기로 치환될 수 있다. W5는 모노- 또는 바이시클릭 카보사이클 또는 헤테로사이클을 포함하는 포화된, 불포화된 또는 방향족 링일 수 있다. W5는 3 내지 10 링 원자, 예를 들면, 3 내지 7 링 원자를 가질 수 있다. 상기 W5 링은 3 링 원자를 함유할 때 포화되고, 4 링 원자를 함유할 때 포화되거나 또는 모노-불포화되고, 5 링 원자를 함유할 때 포화, 또는 모노- 또는 디-불포화되고, 6 링 원자를 함유할 때 포화, 모노- 또는 디-불포화되거나, 또는 방향족이다.
W5 헤테로사이클은 3 내지 7 링 구성원 (2 내지 6 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3 헤테로원자)을 가지는 모노사이클 또는 7 내지 10 링 구성원 (4 내지 9 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3 헤테로원자)을 가지는 바이사이클일 수 있다. W5 헤테로시클릭 모노사이클은 3 내지 6 링 원자 (2 내지 5 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 2 헤테로원자); 또는 5 또는 6 링 원자 (3 내지 5 탄소 원자 및 N 및 S로부터 선택되는 1 내지 2 헤테로원자)을 가질 수 있다. W5 헤테로시클릭 바이사이클은 바이시클로 [4,5], [5,5], [5,6], 또는 [6,6] 시스템으로서 배열된 7 내지 10 링 원자 (6 내지 9 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 2 헤테로원자); 또는 바이시클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열된 9 내지 10 링 원자 (8 내지 9 탄소 원자 및 N 및 S로부터 선택되는 1 내지 2 헤테로 원자)를 가진다. 상기 W5 헤테로사이클은 안정한 공유적 결합에 의해 탄소, 질소, 황 또는 다른 원자를 통해 Y2에 결합될 수 있다.
W5 헤테로사이클은 예를 들면, 피리딜, 디하이드로피리딜 이성질체, 피페리딘, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, s-트리아지닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티오푸라닐, 티에닐, 및 피롤릴을 포함한다. W5은 또한 다음 예시를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다:
Figure 112013034386316-pct00055
Figure 112013034386316-pct00056
및
Figure 112013034386316-pct00057
W5 카보사이클 및 헤테로사이클은 독립적으로 상기에서 정의된 바와 같은 0 내지 3개의 R 기로 치환될 수 있다. 예를 들면, 치환된 W5 카보사이클은 다음을 포함한다:
Figure 112013034386316-pct00058
치환된 페닐 카보사이클의 예시는 다음을 포함한다:
Figure 112013034386316-pct00059
R7 또는 R4와 함께인 R7의 구체예는 다음 구조를 포함한다
Figure 112013034386316-pct00060
Figure 112013034386316-pct00061
또는
Figure 112013034386316-pct00062
여기서
a는 R7로의 부착점이고;
b는 R4 로의 부착점이고;
Ar는 페닐 또는 나프틸이고, 여기서 상기 페닐 및 나프틸은 1-3 R20 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ry는 독립적으로 (C1-C8) 알킬 또는 C5-C6 카보시클릴이고, 여기서 상기 알킬 및 카보시클릴은 1-3 R20 기로 임의로 치환되고;
각각의 R는 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, 또는 아릴알킬이고;
각각의 R20는 독립적으로 할로겐, CN, N(R)2, OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -C(=O)R, -C(=O)OR, 또는 C(=O)N(R)2이다.
식 I-III 및 식 IV-VI 화합물의
Figure 112013034386316-pct00063
의 구체예는 하위구조 가령:
Figure 112013034386316-pct00064
을 포함하고
여기서 각각의 Y2b 는, 독립적으로, O 또는 N(R)이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, 각각의 Y2b는 O이고 각각의 Rx는 독립적으로:
Figure 112013034386316-pct00065
여기서 M12c는 1, 2 또는 3이고 각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, 또는 S이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, 하나의 Y2b-Rx는 NH(R)이고 다른 하나의 Y2b-Rx는 O-Rx이고 여기서 Rx는:
Figure 112013034386316-pct00066
여기서 M12c는 2이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, 각각의 Y2b는 O이고 각각의 Rx는 독립적으로:
Figure 112013034386316-pct00067
여기서 M12c는 2이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, 각각의 Y2b는 O이고 각각의 Rx는 독립적으로:
Figure 112013034386316-pct00068
여기서 M12c는 1이고 Y2는 결합, O, 또는 CR2이다.
식 I-III 및 식 IV-VI 화합물의
Figure 112013034386316-pct00069
의 다른 구체예는 하위구조 가령:
Figure 112013034386316-pct00070
을 포함하고
여기서 각각의 Y3는, 독립적으로, O 또는 N(R)이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, 각각의 Y3는 O이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, 상기 하위구조는:
Figure 112013034386316-pct00071
여기서 Ry는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 W5이다.
식 I-III 및 식 IV-VI의
Figure 112013034386316-pct00072
의 또다른 구체예는 다음 하위구조를 포함하고:
Figure 112013034386316-pct00073
여기서 각각의 Y2c는, 독립적으로, O, N(Ry) 또는 S이다.
식 I-III 및 식 IV-VI 화합물의
Figure 112013034386316-pct00074
의 또다른 구체예는 W1 또는 W2 중 하나는 R3 또는 R4 중 하나와 함께 -Y3-이고 W1 또는 W2의 다른 하나는 식 Ia인 하위구조를 포함한다. 그러한 구체예는 다음으로부터 선택되는 식 Ib의 화합물에 의해 나타내어진다:
Figure 112013034386316-pct00075
Figure 112013034386316-pct00076
또는
Figure 112013034386316-pct00077
식 Ib
식 Ib의 구체예의 또다른 양상에서, 각각의 Y 및 Y3는 O이다. 식 Ib의 구체예의 또다른 양상에서, W1 또는 W2는 Y2b-Rx; 각각의 Y, Y3 및 Y2b는 O이고 Rx는:
Figure 112013034386316-pct00078
여기서 M12c는 1, 2 또는 3이고 각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, 또는 S이다. 식 Ib의 구체예의 또다른 양상에서, W1 또는 W2는 Y2b-Rx; 각각의 Y, Y3 및 Y2b는 O이고 Rx는:
Figure 112013034386316-pct00079
여기서 M12c는 2이다. 식 Ib의 구체예의 또다른 양상에서, W1 또는 W2는 Y2b-Rx; 각각의 Y, Y3 및 Y2b는 O이고 Rx는:
Figure 112013034386316-pct00080
여기서 M12c는 1이고 Y2는 결합, O, 또는 CR2이다.
식 I-III 및 식 IV-VI 화합물의
Figure 112013034386316-pct00081
의 또다른 구체예는 다음 하위구조:
Figure 112013034386316-pct00082
을 포함하고
여기서 W5는 카보사이클 가령 페닐 또는 치환된 페닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, 상기 하위구조는:
Figure 112013034386316-pct00083
여기서 Y2b는 O 또는 N(R)이고 상기 페닐 카보사이클은 0 내지 3개의 R 기로 치환되어 있다. 이 구체예의 상기 하위구조의 또다른 양상에서, Rx는:
Figure 112013034386316-pct00084
여기서 M12c는 1, 2 또는 3이고 각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, 또는 S이다.
식 I-III 및 식 IV-VI의
Figure 112013034386316-pct00085
의 또다른 구체예는 하위구조:
Figure 112013034386316-pct00086
또는
Figure 112013034386316-pct00087
을 포함한다.
상기 아미노산 및 락테이트 모이어티의 카이랄 탄소는 R 또는 S 배열 또는 라세미 혼합물일 수 있다.
식 I-III 및 식 IV-VI의
Figure 112013034386316-pct00088
의 또다른 구체예는 하위구조
Figure 112013034386316-pct00089
이고
여기서 각각의 Y2 는, 독립적으로, -O- 또는 -NH-이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, Ry는 (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐 또는 (C2-C8) 치환된 알키닐이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, Ry는 (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐 또는 (C2-C8) 치환된 알키닐이고; R는 CH3이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, Ry는 (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐 또는 (C2-C8) 치환된 알키닐; R는 CH3이고; 각각의 Y2는 -NH-이다. 이 구체예의 한 양상에서, W1 및 W2는, 독립적으로, 질소-연결된, 자연적으로 발생하는 아미노산 또는 자연적으로 발생하는 아미노산 에스테르이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, W1 및 W2는, 독립적으로, 자연적으로 발생하는 2-히드록시 카르복시산 또는 자연적으로 발생하는 2-히드록시 카르복시산 에스테르이고 여기서 상기 산 또는 에스테르는 2-히드록시 기를 통해 P에 연결된다.
식 I, 식 II, 식 III, 식 IV, 식 V, 또는 식 VI의
Figure 112013034386316-pct00090
의 또다른 구체예는 하위구조:
Figure 112013034386316-pct00091
이다.
이 구체예의 하나의 양상에서, 각각의 Rx 는, 독립적으로, (C1-C8) 알킬이다. 이 구체예의 또다른 양상에서, 각각의 Rx 는, 독립적으로, C6-C20 아릴 또는 C6-C20 치환된 아릴이다.
바람직한 구체예에서,
Figure 112013034386316-pct00092
는 다음으로부터 선택된다:
Figure 112013034386316-pct00093
Figure 112013034386316-pct00094
또는
Figure 112013034386316-pct00095
식 I-III 및 식 IV-VI의
Figure 112013034386316-pct00096
의 또다른 구체예는 하위구조
Figure 112013034386316-pct00097
이고
여기서 W1 및 W2는 독립적으로 아래의 표 20.1-20.37 및 표 30.1 내의 식 중 하나로부터 선택된다. 표 20.1-20.37에서 사용되는 변수 (예를 들면, W23, R21, 등)는 다르게 표시되어 있지 않는 한 단지 표 20.1-20.37에 관한 것이다.
표 20.1 내지 20.37에서 사용되는 변수는 다음 정의를 가진다:
각각의 R21는 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬;
각각의 R22는 독립적으로 H, R21, R23 또는 R24이고 여기서 각각의 R24는 독립적으로 0 내지 3개의 R23로 치환되고;
각각의 R23는 독립적으로 R23a, R23b, R23c 또는 R23d, 단 R23가 헤테로원자에 결합된 경우, 그러면 R23는 R23c 또는 R23d;
각각의 R23a는 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO2;
각각의 R23b는 독립적으로 Y21;
각각의 R23c는 독립적으로 -R2x, -N(R2x)(R2x), -SR2x, -S(O)R2x, -S(O)2R2x, -S(O)(OR2x), -S(O)2(OR2x), -OC(=Y21)R2x, -OC(=Y21)OR2x, -OC(=Y21)(N(R2x)(R2x)), -SC(=Y21)R2x, -SC(=Y21)OR2x, -SC(=Y21)(N(R2x)(R2x)), -N(R2x)C(=Y21)R2x, -N(R2x)C(=Y21)OR2x, 또는 -N(R2x)C(=Y21)(N(R2x)(R2x));
각각의 R23d는 독립적으로 -C(=Y21)R2x, -C(=Y21)OR2x 또는 -C(=Y21)(N(R2x)(R2x));
각각의 R2x는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴, 헤테로아릴; 또는 두 개의 R2x는 자신들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 결합하여 3 내지 7 원 헤테로시클릭 링을 형성하고 여기서 상기 헤테로시클릭 링의 어느 하나의 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NR21-로 임의로 대체될 수 있고; 및 여기서 각각의 상기 (C1-C8)알킬의 하나 이상의 비-말단 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NR21-로 임의로 대체될 수 있고;
각각의 R24는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, 또는 (C2-C8)알키닐;
각각의 R25는 독립적으로 R24이고 여기서 각각의 R24는 0 내지 3개의 R23 기로 치환되고;
각각의 R25a는 독립적으로 (C1-C8)알킬렌, (C2-C8)알케닐렌, 또는 (C2-C8)알키닐렌이고 상기 (C1-C8)알킬렌, (C2-C8)알케닐렌, 또는 (C2-C8)알키닐렌 중 어느 하나는 0-3 R23 기로 치환되고;
각각의 W23는 독립적으로 W24 또는 W25;
각각의 W24는 독립적으로 R25, -C(=Y21)R25, -C(=Y21)W25, -SO2R25, 또는 -SO2W25;
각각의 W25는 독립적으로 카보사이클 또는 헤테로사이클이고 여기서 W25는 독립적으로 0 내지 3개의 R22 기로 치환되고; 및
각각의 Y21는 독립적으로 O 또는 S이다.
표 20.1
Figure 112013034386316-pct00098

표 20.2
Figure 112013034386316-pct00099

표 20.3
Figure 112013034386316-pct00100

표 20.4
Figure 112013034386316-pct00101

표 20.5
Figure 112013034386316-pct00102

표 20.6
Figure 112013034386316-pct00103

표 20.7
Figure 112013034386316-pct00104

표 20.8
Figure 112013034386316-pct00105

표 20.9
Figure 112013034386316-pct00106

표 20.10
Figure 112013034386316-pct00107

표 20.11
Figure 112013034386316-pct00108

표 20.12
Figure 112013034386316-pct00109

표 20.13
Figure 112013034386316-pct00110

표 20.14
Figure 112013034386316-pct00111

표 20.15
Figure 112013034386316-pct00112

표 20.16
Figure 112013034386316-pct00113

표 20.17
Figure 112013034386316-pct00114

표 20.18
Figure 112013034386316-pct00115

표 20.19
Figure 112013034386316-pct00116

표 20.20
Figure 112013034386316-pct00117

표 20.21
Figure 112013034386316-pct00118

표 20.22
Figure 112013034386316-pct00119

표 20.23
Figure 112013034386316-pct00120

표 20.24
Figure 112013034386316-pct00121

표 20.25
Figure 112013034386316-pct00122

표 20.26
Figure 112013034386316-pct00123

표 20.27
Figure 112013034386316-pct00124

표 20.28
Figure 112013034386316-pct00125

표 20.29
Figure 112013034386316-pct00126

표 20.30
Figure 112013034386316-pct00127
표 20.31
Figure 112013034386316-pct00128

표 20.32
Figure 112013034386316-pct00129

표 20.33
Figure 112013034386316-pct00130

표 20.34
Figure 112013034386316-pct00131

표 20.35
Figure 112013034386316-pct00132

표 20.36
Figure 112013034386316-pct00133

표 20.37
Figure 112013034386316-pct00134

표 30.1
.
Figure 112013034386316-pct00135

Rx의 구체예는 에스테르, 카바메이트, 카보네이트, 티오에스테르, 아미드, 티오아미드, 및 우레아 기:
Figure 112013034386316-pct00136
및
Figure 112013034386316-pct00137
을 포함한다.
본 명세서에서 기술된 본 발명의 화합물에 대한 어떠한 언급도 그의 생리학적으로 허용가능한 염에 대한 언급을 또한 포함한다. 본 발명의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염의 예시는 적절한 염기, 가령 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 (예를 들면, Na+, Li+, K+, Ca+2 및 Mg+2), 암모늄 및 NR4 + (여기서 R는 본 명세서에서 정의되어 있다)로부터 유래되는 염을 포함한다. 질소 원자 또는 아미노 기의 생리학적으로 허용가능한 염은 (a) 무기 산, 예를 들면, 염산, 하이드로브롬산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등과 형성된 산 부가 염; (b) 유기 산 가령, 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 이세티온산, 락토비온산, 탄닌산, 팔미트산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌디설폰산, 폴리갈락투론산, 말론산, 설포살리실산, 글리콜산, 2-히드록시-3-나프토에이트, 파모에이트, 살리실산, 스테아르산, 프탈산, 만델산, 젖산, 에탄설폰산, 라이신, 아르기닌, 글루탐산, 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 이소류신, 류신 등과 형성된 염; 및 (c) 원소 음이온 예를 들면, 염소, 브롬, 및 요오드로부터 형성된 염을 포함한다. 히드록시 기의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염은 적절한 양이온 가령 Na+ 및 NR4 +와 조합되는 상기 화합물의 음이온을 포함한다.
치료적 용도를 위해, 본 발명의 화합물의 활성 성분의 염은 생리학적으로 허용가능한 것이다, 즉 생리학적으로 허용가능한 산 또는 염기로부터 유래되는 염일 것이다. 그렇지만, 생리학적으로 허용가능하지 않은 산 또는 염기의 염도 또한 예를 들면, 생리학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에서 사용될 수 있다. 모든 염은, 생리학적으로 허용가능한 산 또는 염기으로부터 유래되든지 아니든지, 본 발명의 범위 이내이다.
최종적으로, 본 명세서에서 상기 조성물은 이들의 비-이온화된, 또한 양성이온 형태, 및 수화물의 경우와 같이 화학양론적 양의 물과의 조합물인 본 발명의 화합물을 포함한다는 것이 이해되어야 한다.
식 I-III 및 식 IV-VI에 의해 예시되는 본 발명의 화합물은 카이랄 중심, 예를 들면 카이랄 탄소 또는 인 원자를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 아트로프이성질체를 포함하는 모든 입체이성질체의 라세미 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 어느 또는 모든 비대칭, 카이랄 원자에서 풍부화 또는 분할된 광학 이성질체를 포함한다. 다시 말하면, 그림으로부터 명백한 카이랄 중심이 카이랄 이성질체 또는 라세미 혼합물로서 제공된다. 라세미 및 부분입체이성질체 혼합물 둘 다, 또한 이들의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 파트너가 실질적으로 없는 단리된 또는 합성된 개별적 광학 이성질체가 모두 본 발명의 범위 이내이다. 상기 라세미 혼합물을 널리-공지된 기술 가령, 예를 들면, 광학적으로 활성인 보조물, 예를 들면, 산 또는 염기와 형성된 부분입체이성질체 염의 분리, 이후 다시 상기 광학적으로 활성인 물질로의 변환을 통해 이들의 개별적, 실질적으로 광학적으로 순수한 이성질체로 분리된다. 대부분의 경우, 소정의 광학 이성질체는 상기 소정의 출발 물질의 적절한 입체이성질체로 시작하여 입체특이적 반응에 의해 합성된다.
용어 "카이랄"은 거울 상 파트너의 겹칠수 없는 특성을 가지는 분자를 지칭하고, 용어 "아키랄"은 이들의 거울 상 파트너 상에 겹쳐질 수 있는 분자를 지칭한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학 구성을 가지지만, 공간에서의 원자 또는 기의 배치가 다른 화합물을 지칭한다.
"부분입체이성질체"는 두 개 이상의 카이랄 중심을 가지고 그 분자가 서로의 거울 상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들면 녹는점, 끓는점, 스펙트럼 특성, 및 반응성을 가진다. 부분입체이성질체의 혼합물은 고해상도 분석 절차 가령 전기영동 및 크로마토그래피 하에서 분리될 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로의 겹쳐질 수 없는 거울 상인 화합물의 두 개의 입체이성질체를 지칭한다.
본 명세서에서 일반적으로 사용되는 입체화학 정의 및 규약은 S. P. Parker, Ed., McGraw - Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York를 따른다. 많은 유기 화합물은 광학적으로 활성인 형태로 존재한다, 즉, 이들은 평면 편광의 평면을 회전시키는 능력을 가진다. 광학적으로 활성인 화합물을 기술함에 있어서, 접두사 D 및 L 또는 R 및 S는 그의 카이랄 중심(들)에 관한 분자의 절대 배열을 표시하기 위해 사용된다. 접두사 d 및 l, D 및 L, 또는 (+) 및 (-)는 상기 화합물에 의해 평면 편광의 회전의 사인을 나타내기 위해 사용되고, S, (-), 또는 l은 상기 화합물이 좌회전성임을, R, (+), 또는 d의 접두사를 갖는 화합물은 우회전성임을 의미한다. 주어진 화학 구조에 대해, 이들 입체이성질체는 이들이 서로의 거울 상임을 제외하고는 동일하다. 특정의 입체이성질체는 또한 거울상이성질체로 지칭될 수 있고 그러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물로 불린다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세메이트로서 지칭되고, 이들은 화학 반응 또는 공정에서 입체선택 또는 입체특이성이 없는 경우 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세메이트"는 광학 활성이 없는 두 개의 거울상이성질체 종의 동등한 몰의 혼합물을 지칭한다.
본 명세서에서 기술된 화합물이 하나 초과의 동일한 지정된 기, 예를 들면, "R" 또는 "R1"로 치환될 때마다, 상기 기는 동일하거나 상이할 수 있고, 즉, 각각의 기는 독립적으로 선택됨이 이해되어야 한다. 물결선,
Figure 112013034386316-pct00138
는 결합하는 하위구조, 기, 모이어티, 또는 원자에 대한 공유적 결합 부착의 부위를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 특정 경우에 호변이성질체로서 또한 존재할 수 있다. 비록 단지 하나의 비편재화 공명 구조가 묘사될 수 있지만, 모든 그러한 형태가 본 발명의 범위 내에서 고려된다. 예를 들면, 엔-아민 호변이성질체가 퓨린, 피리미딘, 이미다졸, 구아니딘, 아미딘, 및 테트라졸 시스템에 대해 존재할 수 있고 모든 이들의 가능한 호변이성질체 형태가 본 발명의 범위 이내이다.
본 업계에서의 숙련가는 피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진, 이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진, 이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진, 및 [1,2,4]트리아졸로[4,3-f][1,2,4]트리아진 누클레오시드가 호변이성질체 형태로 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들면, 그러나 한정의 방식이 아니라, 구조 (a) 및 (b)는 아래에 나타낸 동등한 호변이성질체 형태를 가질 수 있다:
Figure 112013034386316-pct00139
본 명세서에서 개시되어 있는 모든 구체예에서 헤테로사이클의 모든 가능한 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위 이내이다.
HCV 폴리머라제의 저해 방법
본 발명의 또다른 양상은 본 발명의 조성물로 HCV를 함유한다고 의심되는 샘플을 처리하는 단계를 포함하는 HCV 폴리머라제의 활성을 저해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 HCV 폴리머라제의 저해제로서 작용하거나, 그러한 저해제에 대한 중간체로서 작용하거나, 또는 아래에 기술된 바와 같이 다른 용도를 가질 수 있다. 상기 저해제는 HCV 폴리머라제에 대해 고유한 기하학을 가지는 HCV 폴리머라제의 표면 상 또는 공동 내의 위치에 결합할 것이다. HCV 폴리머라제와 결합하는 조성물은 다양한 정도의 가역성으로 결합할 수 있다. 실질적으로 비가역적으로 결합하는 화합물이 본 발명의 방법에서의 사용을 위한 이상적인 후보이다. 일단 표지되면, 상기 실질적으로 비가역적 결합성 조성물은 HCV 폴리머라제의 검출을 위한 프로브로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 HCV 폴리머라제를 함유한다고 의심되는 샘플 내 HCV 폴리머라제를 검출하는 방법에 관한 것으로서 다음 단계를 포함한다: HCV 폴리머라제를 함유한다고 의심되는 샘플을 표지에 결합된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물로 처리; 및 상기 표지의 활성에 대한 상기 샘플의 효과를 관찰. 적절한 표지는 진단 분야에서 널리 공지되어 있고 안정한 유리 라디칼, 형광단, 방사성동위원소, 효소, 화학발광 기 및 색원체를 포함한다. 본 명세서에서의 화합물은 관능성 기 가령 히드록실, 카르복실, 설피드릴 또는 아미노를 사용하는 종래의 방식으로 표지된다.
본 발명의 문맥 내에서, HCV 폴리머라제를 함유한다고 의심되는 샘플은 자연적 또는 인위적 물질 가령 살아있는 유기체; 조직 또는 세포 배양물; 생물학적 샘플 가령 생물학적 물질 샘플 (혈액, 혈청, 뇨, 뇌척수액, 눈물, 담, 침, 조직 샘플, 등); 실험실 샘플; 음식, 물, 또는 공기 샘플; 생물학적 생성물 샘플 가령 세포의 추출물, 특히 소정의 당단백질을 합성하는 재조합 세포; 등을 포함한다. 대표적으로 상기 샘플은 HCV 폴리머라제를 생성하는 유기체, 빈번하게 병원성 유기체 가령 HCV을 함유한다고 의심될 것이다. 샘플은 물 및 유기 용매/물 혼합물을 포함하는 어느 배지 내에 함유될 수 있다. 샘플은 살아있는 유기체 가령 인간, 및 인위적 물질 가령 세포 배양물을 포함한다.
본 발명의 상기 처리 단계는 본 발명의 조성물을 샘플에 부가하는 것을 포함하거나 또는 상기 조성물의 전구체를 상기 샘플에 부가하는 것을 포함한다. 상기 부가 단계는 상기한 바와 같은 어느 투여 방법을 포함한다.
만약 요망된다면, 상기 조성물의 적용 이후의 HCV 폴리머라제의 활성은 HCV 폴리머라제 활성을 검출하는 직접적 및 간접적 방법을 포함하는 어느 방법에 의해 관찰될 수 있다. HCV 폴리머라제 활성을 결정하는 정량적, 정성적, 및 반정량적 방법이 모두 고려된다. 대표적으로 위에서 기술된 상기 스크리닝 방법 중 하나가 적용되지만, 그렇지만, 어느 다른 방법 가령 살아있는 유기체의 생리학적 특성의 관찰이 또한 적용가능하다.
HCV 폴리머라제를 함유하는 유기체는 상기 HCV 바이러스을 포함한다. 본 발명의 화합물은 동물에서 또는 사람에서의 HCV 감염의 치료 또는 예방에서 유용하다.
그렇지만, 인간 면역결핍 바이러스를 저해할 수 있는 화합물의 스크리닝에서, 효소 어세이의 결과가 세포 배양 어세이와 상관관계가 없을 수 있음을 명심해야 한다. 따라서, 세포 기초 어세이는 1차 스크리닝 툴이어만 한다.
HCV 폴리머라제 저해제에 대한 스크리닝.
효소 활성을 평가하기 위한 어느 종래의 기술에 의해 HCV 폴리머라제에 대항하는 저해성 활성에 대해 본 발명의 조성물을 스크리닝한다. 본 발명의 문맥 내에서, 대표적으로 시험관내에서 HCV 폴리머라제의 저해에 대해 조성물을 제 1 스크리닝하고 저해성 활성을 나타내는 조성물을 이후 생체내 활성에 대해 스크리닝한다. 약 5 X 10-6 M 미만, 대표적으로 약 1 X 10-7 M 미만 및 바람직하게는 약 5 X 10-8 M 미만의 시험관내 Ki (저해성 상수)을 가지는 조성물이 생체내 용도에 대해 바람직하다.
유용한 시험관내 스크리닝은 상세히 기술되었고 여기서 상세히 설명하지는 않는다. 그렇지만, 실시예는 적절한 시험관내 어세이를 기술한다.
약제학적 제제
본 발명의 화합물을 종래의 담체 및 부형제로 제제화되고, 종래의 담체 및 부형제는 통상의 실무에 따라 선택될 것이다. 정제는 부형제, 활택제, 충전제, 결합제 등을 함유할 것이다. 수성 제제를 무균 형태로 제조하고, 경구 투여 이외의 전달용으로 의도된 때는 일반적으로 등장성이다. 모든 제제는 임의로 부형제 가령 "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986)에 규정된 부형제를 함유할 것이다. 부형제는 아스코르브산 및 다른 항산화제, 킬레이트화제 가령 EDTA, 탄수화물 가령 덱스트란, 히드록시알킬셀룰로스, 히드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등을 포함한다. 제제의 pH는 약 3 내지 약 11, 그러나 통상 약 7 내지 10 범위이다.
활성 성분은 단독으로 투여되는 것도 가능하지만 바람직하게는 약제학적 제제로서 제시된다. 동물 및 인간 용 둘 다인 본 발명의 상기 제제는 그에 대한 하나 이상의 허용가능한 담체 및 임의로 다른 치료적 성분과 함께 상기에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 활성 성분을 포함한다. 상기 담체(들)은 제제의 다른 성분과의 적합성 및 그의 수령인에게 생리학적으로 무해하다는 의미에서 "허용가능"해야만 한다.
상기 제제는 전기한 투여 경로 용으로 적절한 것들을 포함한다. 상기 제제는 단위 투여 형태로 편리하게 제시될 수 있고 약학 업계에서 널리 공지된 어느 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제제가 일반적으로 Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)에서 발견된다. 그러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 부수적 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 둘 다와 활성 성분을 균일하게 및 치밀하게 결합시키고, 이후, 필요에 따라, 상기 생성물을 성형함에 의해 일반적으로 제제를 제조한다.
경구 투여 용으로 적절한 본 발명 제제는 별개의 단위 가령 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캅셀제, 카세제 또는 정제로서; 산제 또는 과립으로서; 수성 또는 비-수성 액체 내 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유적형 액체 에멀젼 또는 유중수적형 액체 에멀젼으로서 제시될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
임의로 하나 이상의 부수적 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 정제를 만든다. 활성 성분을 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 자유-유동 형태 가령 산제 또는 과립 내에서 적절한 장비 내에서 압축함에 의해 압축된 정제를 제조할 수 있다. 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화된 활성 성분의 혼합물을 적절한 장비 내에서 성형함에 의해 성형된 정제를 만들수 있다. 상기 정제는 임의로 코팅 또는 할선처리될 수 있고 임의로 활성 성분의 지연 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화된다.
눈 또는 다른 외부 조직 예를 들면 입 및 피부의 감염에 대해, 제제는 바람직하게는, 예를 들면, 0.075 내지 20% w/w (활성 성분(들)을 0.1% 및 20% 사이에서 0.1% w/w씩 증가하는 범위 가령 0.6% w/w, 0.7% w/w, 등으로 포함), 바람직하게는 0.2 내지 15% w/w 및 가장 바람직하게는 0.5 내지 10% w/w 양으로 활성 성분(들)을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고로 제제화된 때, 활성 성분은 파라핀 또는 물-혼화성 연고 기제 중 하나와 함께 사용될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 수중유적형 크림 기제로 크림 내에 제제화될 수 있다.
만약 요망된다면, 상기 크림 기제의 수상은 다음을 포함할 수 있다, 예를 들면, 적어도 30% w/w의 다가 알콜, 즉 두 개 이상의 히드록실 기를 가지는 알콜 가령 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400를 포함) 및 그의 혼합물. 상기 국소 제제는 바람직하게는 피부 또는 다른 침범된 영역을 통해 활성 성분의 흡수 또는 투과를 증대시키는 화합물을 포함할 수 있다. 그러한 피부 투과 향상제의 예시는 디메틸 설폭사이드 및 관련 유사체를 포함한다.
본 발명의 에멀젼의 오일 상은 공지된 방식으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있다. 상기 상은 단지 유화제 (아니면 에멀젼트(emulgent)로서 공지된 것)를 포함할 수 있지만, 바람직하게는 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다와 함께 적어도 하나의 유화제의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 친수성 유화제가 포함된다. 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 또한 바람직하다. 함께, 상기 유화제(들)은 안정화제(들)와 함께 또는 없이 소위 유화 왁스를 구성하고, 상기 왁스는 상기 오일 및 지방과 함께 크림 제제 내 오일성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 기제를 구성한다.
본 발명의 제제에서의 사용에 적절한 에멀젼트(emulgent) 및 에멀젼 안정화제는 Tween® 60, Span® 80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 소듐 라우릴 설페이트를 포함한다.
제제용의 적절한 오일 또는 지방의 선택은 소정의 미용 특성 달성에 기초한다. 상기 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터의 누출을 회피하는 적절한 점조성을 가지는 비-기름성, 비-염색 및 세척가능 생성물이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄 사슬, 모노- 또는 이염기성 알킬 에스테르 가령 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 Crodamol CAP로서 공지된 분지쇄 사슬 에스테르의 배합물이 사용될 수 있고, 마지막 세 개가 바람직한 에스테르이다. 이들은 필요한 특성에 따라 단독 또는 조합으로 사용될 수 있다. 다르게는, 높은 녹는점 액체 가령 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 미네랄 오일이 사용된다.
본 발명에 따른 약제학적 제제는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 및 임의로 다른 치료제와 함께 본 발명에 따른 조합물을 포함한다. 활성 성분을 함유하는 약제학적 제제는 상기 의도된 투여 방법 용으로 적절한 어느 형태일 수 있다. 경구 용도에 대해 사용된 때 예를 들면, 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 오일 현탁액, 분산가능한 산제 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캅셀제, 시럽제 또는 엘릭시르제가 제조될 수 있다. 경구 용도용으로 의도된 조성물은 상기 약제학적 조성물의 제조를 위해 업계에 공지된 어느 방법에 따라 제조될 수 있고 그러한 조성물은 입에 맞는 제제를 제공하기 위해 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제를 포함하는 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제의 제조를 위해 적절한 비-독성 약제학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물로 활성 성분을 함유하는 정제는 허용가능하다. 이들 부형제는, 예를 들면, 불활성 희석제, 가령 칼슘 또는 소듐 카보네이트, 락토스, 칼슘 또는 소듐 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 가령 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 가령 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 가령 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 비코팅될 수 있고 또는 위장관에서 붕해 및 흡착을 지연시키고 이에 의해 장기간에 걸쳐 지연된 작용을 제공하는 마이크로캡슐화를 포함하는 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들면, 시간 지연 물질 가령 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
경구 용도용의 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들면 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캅셀제로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 가령 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캅셀제로서 제시될 수 있다.
본 발명의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조 용으로 적절한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 그러한 부형제는 현탁화제, 가령 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아, 및 분산제 또는 습윤제 가령 자연적으로 발생하는 포스파타이드 (예를 들면, 레시틴), 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 생성물 (예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 장쇄 지방족 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물 (예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래되는 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물 (예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)을 포함한다. 상기 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제 가령 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시-벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제 및 하나 이상의 감미제, 가령 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 식물성 오일, 가령 땅콩 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일 내, 또는 미네랄 오일 가령 액체 파라핀 내에 활성 성분을 현탁함에 의해 제제화될 수 있다. 상기 경구 현탁액은 농후제, 가령 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 가령 상기에서 규정된 것들, 및 풍미제가 입에 맞는 경구 제제를 제공하기 위해 부가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제 가령 아스코르브산의 부가에 의해 보존될 수 있다.
물의 부가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적절한 본 발명의 분산가능한 산제 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제, 및 하나 이상의 보존제와 혼합물인 활성 성분을 제공한다. 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에서 개시된 것들에 의해 예시된다. 부가적 부형제, 예를 들면 감미제, 풍미제 및 착색제가, 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유적형 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일 상은 식물성 오일, 가령 올리브 오일 또는 땅콩 오일, 미네랄 오일, 가령 액체 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 자연적으로 발생하는 검, 가령 검 아카시아 및 검 트라가칸트, 자연적으로 발생하는 포스파타이드, 가령 콩 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래하는 에스테르 또는 부분 에스테르, 가령 소르비탄 모노올레에이트, 및 에틸렌 옥사이드와 이들 부분 에스테르의 축합 생성물, 가령 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 상기 에멀젼은 또한 감미제 및 풍미제를 함유할 수 있다. 시럽제 및 엘릭시르제는 감미제, 가령 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 그러한 제제는 또한 완화제, 보존제, 풍미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 무균 주사가능 제제, 가령 무균 주사가능 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기에서 언급된 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 상기 무균 주사가능 제제는 또한 비-독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 내 무균 주사가능 용액 또는 현탁액, 가령 1,3-부탄-디올 내 용액이거나 또는 동결건조된 산제로서 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균 불휘발성 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 종래부터 사용될 수 있다. 이 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 어느 무자극성 불휘발성 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산 가령 올레산이 주사물의 제조에서 유사하게 사용될 수 있다.
단일 투여 형태를 생성하는 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 호스트 및 특정 투여 모드에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 인간에 대한 경구 투여용으로 의도된 시간-방출 제제는 총 조성물의 약 5 내지 약 95%(중량:중량)에서 달라질 수 있는 적절한 및 편리한 양의 담체 물질과 함께 배합되는 대략 1 내지 1000 mg의 활성 물질 화합물을 함유할 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 투여용으로 쉽게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들면, 정맥내 주입용으로 의도된 수성 용액은 약 30 mL/시간의 속도에서 적절한 부피의 주입이 발생할 수 있도록 하기 위해 용액 밀리리터 당 약 3 내지 500 μg의 활성 성분을 함유할 수 있다.
눈에 대한 국소 투여용으로 적절한 제제는 또한 점안제를 포함하고 여기서 활성 성분은 적절한 담체, 특히 활성 성분에 대한 수성 용매 내에 용해 또는 현탁된다. 활성 성분은 바람직하게는 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10%, 및 특히 약 1.5% w/w의 농도로 그러한 제제 내에 존재한다.
입에서의 국소 투여용으로 적절한 제제는 풍미처리된 기제, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 내에 활성 성분을 포함하는 로젠지제; 불활성 기제 가령 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 내에 활성 성분을 포함하는 파스틸레(pastilles); 및 적절한 액체 담체 내 활성 성분을 포함하는 구강세정액을 포함한다.
직장 투여용 제제는 예를 들면 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적절한 기제를 가지는 좌제로서 제시될 수 있다.
폐내 또는 비강 투여 용으로 적절한 제제는 예를 들면 0.1 내지 500 마이크로미터 범위, 가령 0.5, 1, 30, 35 등의 입자 크기를 가지고, 폐포에 도달하도록 비강 통과에 의한 급속 흡입 또는 입을 통한 흡입에 의해 투여된다. 적절한 제제는 활성 성분의 수성 또는 오일성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 산제 투여 용으로 적절한 제제는 종래의 방법에 따라 제조될 수 있고 다른 치료제 가령 아래에 기술된 바와 같이 HCV 감염의 치료 또는 예방에서 지금까지 사용되는 화합물와 함께 전달될 수 있다.
질내 투여 용으로 적절한 제제는 활성 성분 이외에 본 업계에서 적절하다고 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제로서 제시될 수 있다.
비경구 투여 용으로 적절한 제제는 항산화제, 완충액, 세균발육저지제 및 의도된 수령인의 혈액과 등장성 제제로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 무균 주사 용액; 및 현탁화제 및 농후제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 무균 현탁액을 포함한다.
상기 제제는 단위-투여 또는 다회-투여 용기, 예를 들면 밀봉된 앰풀 및 바이알 내에 존재하고, 사용 직전 무균 액체 담체, 예를 들면 주사용 물의 부가만을 필요로 하는 동결-건조 (동결건조된) 조건에서 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기술된 종류의 무균 산제, 과립 및 정제로부터 제조한다. 바람직한 단위 투여 제제는 상기 본 명세서에서 언급된 바와 같은 활성 성분의 일일 투여량 또는 단위 일일 하위-투여량, 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것들이다.
상기에서 특히 언급된 상기 성분 이외에 본 발명의 제제는 상기 문제의 제제의 타입에 대해 본 업계에서의 종래의 다른 작용제를 포함할 수 있으며, 예를 들면 경구 투여 용으로 적절한 것들은 풍미제를 포함할 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
본 발명은 상기에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 활성 성분을 그에 대한 동물용 담체와 함께 포함하는 동물용 조성물을 더욱 제공한다.
동물용 담체는 상기 조성물을 투여하는 목적을 위해 유용한 물질이고, 동물용 업계에서 불활성 또는 허용가능한 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있고 활성 성분과 적합성이다. 이들 동물용 조성물은 경구적으로, 비경구적으로 또는 어느 다른 소정의 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 활성 성분으로서 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 제어 방출 약제학적 제제 ("제어 방출 제제")를 제공하기 위해 사용되고, 이 제제에서 활성 성분의 방출은 덜 빈번한 투여를 허용하거나 또는 주어진 활성 성분의 약물동력학 또는 독성 프로필을 개선시키기 위해 제어 및 조절된다.
활성 성분의 효과적인 투여량은 치료될 병태의 특성, 독성, 화합물이 예방적으로 (저용량) 또는 활성 바이러스 감염에 대해 사용되는지 여부, 전달 방법 및 약제학적 제제에 적어도 의존하고, 종래의 용량 증가 연구를 사용하여 의사에 의해 결정될 것이다. 활성 성분의 효과적인 투여량은 일일 약 0.0001 내지 약 100 mg/kg 체중; 대표적으로, 일일 약 0.01 내지 약 10 mg/kg 체중; 더욱 대표적으로, 일일 약 0.01 내지 약 5 mg/kg 체중; 가장 대표적으로, 일일 약 0.05 내지 약 0.5 mg/kg 체중이라고 기대될 수 있다. 예를 들면, 대략 70 kg 체중의 성인에 대한 일일 후보 투여량은 1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 5 mg 및 500 mg 사이이고, 상기 단일 또는 다중 투여의 형태를 취할 수 있다.
투여 경로
하나 이상의 본 발명의 화합물 (본 명세서에서 활성 성분으로서 지칭됨)은 치료될 병태에 적절한 어느 경로에 의해 투여된다. 적절한 경로는 경구, 직장, 비강, 국소 (협측 및 설하를 포함), 질내 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피부내, 척추강내 및 경막외를 포함), 등을 포함한다. 바람직한 경로는 예를 들면 수령인의 병태에 따라 달라질 수 있음이 이해될 것이다. 본 발명의 화합물의 장점은 경구적으로 생물학적으로 이용가능이고 경구적으로 투여될 수 있다는 것이다.
병용 요법
식 I-III 및 식 IV-VI의 화합물의 조합물은 대표적으로 치료될 병태, 성분의 교차-반응성 및 조합물의 약학-특성에 기초하여 선택된다. 예를 들면, 감염 (예를 들면, HCV)을 치료하는 경우, 본 발명의 조성물은 다른 활성인 치료제 (가령 본 명세서에서 기술된 것들)와 병용된다.
본 발명의 조성물은 또한 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 사용된다. 바람직하게는, 다른 활성인 치료적 성분 또는 작용제는 인터페론, 리바비린 또는 그의 유사체, HCV NS3 프로티아제 저해제, NS5a 저해제, 알파-글루코시다제 1 저해제, 간보호제, 메발로네이트 데카르복실라제 길항제, 레닌-안지오텐신 시스템의 길항제, 다른 항-섬유화제, 엔도텔린 길항제, HCV NS5B 폴리머라제의 누클레오시드 또는 누클레오티드 저해제, HCV NS5B 폴리머라제의 비-누클레오시드 저해제, HCV NS5A 저해제, TLR-7 작동약, 시클로필린 저해제, HCV IRES 저해제, 약물동력학적 향상제 또는 HCV를 치료하기 위한 다른 약물; 또는 그의 혼합물이다.
더욱 상세하게는, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물과 병용될 수 있다:
1) 인터페론, 예를 들면, PEG화된 rIFN-알파 2b (PEG-Intron), PEG화된 rIFN-알파 2a (Pegasys), rIFN-알파 2b (Intron A), rIFN-알파 2a (Roferon-A), 인터페론 알파 (MOR-22, OPC-18, Alfaferone, Alfanative, Multiferon, 수발린), 인터페론 알파콘-1 (Infergen), 인터페론 알파-n1 (Wellferon), 인터페론 알파-n3 (Alferon), 인터페론-베타 (Avonex, DL-8234), 인터페론-오메가 (omega DUROS, Biomed 510), 알브인터페론 알파-2b (Albuferon), IFN 알파 XL, BLX-883 (Locteron), DA-3021, 글리코실화 인터페론 알파-2b (AVI-005), PEG-Infergen, PEG화 인터페론 람다 (PEG화 IL-29), 및 벨레로폰,
2) 리바비린 및 그의 유사체, 예를 들면, 리바비린 (Rebetol, Copegus), 및 타리바비린 (Viramidine),
3) HCV NS3 프로티아제 저해제, 예를 들면, 보세프레버 (SCH-503034, SCH-7), 텔라프레버 (VX-950), VX-813, TMC-435 (TMC435350), ABT-450, BI-201335, BI-1230, MK-7009, SCH-900518, VBY-376, VX-500, GS-9256, GS-9451, BMS-790052, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531, 및 ITMN-191 (R-7227),
4) 알파-글루코시다제 1 저해제, 예를 들면, 셀고시버 (MX-3253), Miglitol, 및 UT-231B,
5) 간보호제, 예를 들면, 에메리카산(emericasan) (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), 실리빌린, 및 MitoQ,
6) HCV NS5B 폴리머라제의 누클레오시드 또는 누클레오티드 저해제, 예를 들면, R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, PSI-7851, BCX-4678, 발로피시타빈 (NM-283), 및 MK-0608,
7) HCV NS5B 폴리머라제의 비-누클레오시드 저해제, 예를 들면, 필리부버 (PF-868554), ABT-333, ABT-072, BI-207127, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (네스부버), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125, 및 GS-9190,
8) HCV NS5A 저해제, 예를 들면, AZD-2836 (A-831), AZD-7295 (A-689), 및 BMS-790052,
9) TLR-7 작동약, 예를 들면, 이미퀴모드, 852A, GS-9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025), PF-04878691, 및 SM-360320,
10) 시클로필린 저해제, 예를 들면, DEBIO-025, SCY-635, 및 NIM811,
11) HCV IRES 저해제, 예를 들면, MCI-067,
12) 약물동력학적 향상제, 예를 들면, BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585, 및 록시트로마이신,
13) HCV를 치료하기 위한 다른 약물, 예를 들면, 티모진 알파 1 (Zadaxin), 니타족사니드 (Alinea, NTZ), BIVN-401 (비로스타트), PYN-17 (알티렉스), KPE02003002, 악틸론 (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, 시바시르, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, 타르바신, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, Bavituximab, MDX-1106 (ONO-4538), Oglufanide, FK-788, 및 VX-497 (메리메포디브)
14) 메발로네이트 데카르복실라제 길항제, 예를 들면, 스타틴, HMGCoA 신타제 저해제 (예를 들면, 히메글루진), 스쿠알렌 합성 저해제 (예를 들면, 사라고사산(zaragozic acid));
15) 안지오텐신 II 수용체 길항제, 예를 들면, 로살탄, 이르베살탄, 올메살탄, 칸데살탄, 발살탄, 텔미살탄, 에프로살탄;
16) 안지오텐신-전환 효소 저해제, 예를 들면, 캅토프릴, 조페노프릴, 에날라프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 포시노프릴;
17) 다른 항-섬유화제, 예를 들면, 아밀로리드 및
18) 엔도텔린 길항제, 예를 들면 보센탄 및 암브리센탄.
역시 또다른 구체예에서, 본 출원은 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르를, 적어도 하나의 부가적 치료제, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물을 개시한다.
본 발명에 따르면, 상기 본 발명의 화합물 또는 조성물과 조합하여 사용되는 상기 치료제는 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 때 치료적 효과를 가지는 어느 작용제일 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물 또는 조성물과 조합하여 사용되는 상기 치료제는 인터페론, 리바비린 또는 그의 유사체, HCV NS3 프로티아제 저해제, NS5a 저해제, 알파-글루코시다제 1 저해제, 간보호제, 메발로네이트 데카르복실라제 길항제, 레닌-안지오텐신 시스템의 길항제, 다른 항-섬유화제, 엔도텔린 길항제, HCV NS5B 폴리머라제의 누클레오시드 또는 누클레오티드 저해제, HCV NS5B 폴리머라제의 비-누클레오시드 저해제, HCV NS5A 저해제, TLR-7 작동약, 시클로필린 저해제, HCV IRES 저해제, 약물동력학적 향상제 또는 HCV를 치료하기 위한 다른 약물; 또는 그의 혼합물일 수 있다.
더욱 상세하게는, 하나 이상의 본 발명의 화합물의 조성물은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물과 조합될 수 있다:
1) 인터페론, 예를 들면, PEG화된 rIFN-알파 2b (PEG-Intron), PEG화된 rIFN-알파 2a (Pegasys), rIFN-알파 2b (Intron A), rIFN-알파 2a (Roferon-A), 인터페론 알파 (MOR-22, OPC-18, Alfaferone, Alfanative, Multiferon, 수발린), 인터페론 알파콘-1 (Infergen), 인터페론 알파-n1 (Wellferon), 인터페론 알파-n3 (Alferon), 인터페론-베타 (Avonex, DL-8234), 인터페론-오메가 (omega DUROS, Biomed 510), 알브인터페론 알파-2b (Albuferon), IFN 알파 XL, BLX-883 (Locteron), DA-3021, 글리코실화 인터페론 알파-2b (AVI-005), PEG-Infergen, PEG화 인터페론 람다 (PEG화 IL-29), 및 벨레로폰,
2) 리바비린 및 그의 유사체, 예를 들면, 리바비린 (Rebetol, Copegus), 및 타리바비린 (Viramidine),
3) HCV NS3 프로티아제 저해제, 예를 들면, 보세프레버 (SCH-503034, SCH-7), 텔라프레버 (VX-950), VX-813, TMC-435 (TMC435350), ABT-450, BI-201335, BI-1230, MK-7009, SCH-900518, VBY-376, VX-500, GS-9256, GS-9451, BMS-790052, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531, 및 ITMN-191 (R-7227),
4) 알파-글루코시다제 1 저해제, 예를 들면, 셀고시버 (MX-3253), Miglitol, 및 UT-231B,
5) 간보호제, 예를 들면, 에메리카산(emericasan) (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), 실리빌린, 및 MitoQ,
6) HCV NS5B 폴리머라제의 누클레오시드 또는 누클레오티드 저해제, 예를 들면, R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, PSI-7851, BCX-4678, 발로피시티빈 (NM-283), 및 MK-0608,
7) HCV NS5B 폴리머라제의 비-누클레오시드 저해제, 예를 들면, 필리부버 (PF-868554), ABT-333, ABT-072, BI-207127, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (네스부버), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125, 및 GS-9190,
8) HCV NS5A 저해제, 예를 들면, AZD-2836 (A-831), AZD-7295 (A-689), 및 BMS-790052,
9) TLR-7 작동약, 예를 들면, 이미퀴모드, 852A, GS-9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025), PF-04878691, 및 SM-360320,
10) 시클로필린 저해제, 예를 들면, DEBIO-025, SCY-635, 및 NIM811,
11) HCV IRES 저해제, 예를 들면, MCI-067,
12) 약물동력학적 향상제, 예를 들면, BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585, 및 록시트로마이신,
13) HCV를 치료하기 위한 다른 약물, 예를 들면, 티모진 알파 1 (Zadaxin), 니타족사니드 (Alinea, NTZ), BIVN-401 (비로스타트), PYN-17 (알티렉스), KPE02003002, 악틸론 (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, 시바시르, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, 타르바신, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, Bavituximab, MDX-1106 (ONO-4538), Oglufanide, FK-788, 및 VX-497 (메리메포디브)
14) 메발로네이트 데카르복실라제 길항제, 예를 들면, 스타틴, HMGCoA 신타제 저해제 (예를 들면, 히메글루진), 스쿠알렌 합성 저해제 (예를 들면, 사라고사산);
15) 안지오텐신 II 수용체 길항제, 예를 들면, 로살탄, 이르베살탄, 올메살탄, 칸데살탄, 발살탄, 텔미살탄, 에프로살탄;
16) 안지오텐신-전환 효소 저해제, 예를 들면, 캅토프릴, 조페노프릴, 에날라프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 포시노프릴;
17) 다른 항-섬유화제, 예를 들면, 아밀로리드 및
18) 엔도텔린 길항제, 예를 들면 보센탄 및 암브리센탄.
역시 또다른 구체예에서, 본 출원은 다음을 포함하는 병용 약제를 제공한다:
a) 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 에스테르를 포함하는 제 1 약제학적 조성물; 및
b) HIV 프로티아제 저해 화합물, 역전사효소의 HIV 비-누클레오시드 저해제, 역전사효소의 HIV 누클레오시드 저해제, 역전사효소의 HIV 누클레오티드 저해제, HIV 인테그라제 저해제, gp41 저해제, CXCR4 저해제, gp120 저해제, CCR5 저해제, 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로티아제 저해제, NS5a 저해제, 알파-글루코시다제 1 저해제, 시클로필린 저해제, 간보호제, HCV의 비-누클레오시드 저해제, 및 HCV를 치료하기 위한 다른 약물, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 부가적 치료제를 포함하는 제 2 약제학적 조성물.
식 I-III 및 식 IV-VI의 화합물 및 부가적 활성 치료제의 조합은 HCV 및 다른 병태 가령 HIV 감염으로 감염된 환자를 치료하도록 선택될 수 있다. 따라서, 식 I-III 및 식 IV-VI의 화합물은 HIV 치료에 유용한 하나 이상의 화합물, 예를 들면 HIV 프로티아제 저해 화합물, 역전사효소의 HIV 비-누클레오시드 저해제, 역전사효소의 HIV 누클레오시드 저해제, 역전사효소의 HIV 누클레오티드 저해제, HIV 인테그라제 저해제, gp41 저해제, CXCR4 저해제, gp120 저해제, CCR5 저해제, 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로티아제 저해제, NS5a 저해제, 알파-글루코시다제 1 저해제, 시클로필린 저해제, 간보호제, HCV의 비-누클레오시드 저해제, 및 HCV를 치료하기 위한 다른 약물와 조합될 수 있다.
더욱 상세하게는, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물과 조합될 수 있다: 1) HIV 프로티아제 저해제, 예를 들면, 암프레나버, 아타자나버, 포스암프레나버, 인디나버, 로피나버, 리토나버, 로피나버 + 리토나버, 넬피나버, 사퀴나버, 티프라나버, 브레카나버, 다루나버, TMC-126, TMC-114, 모제나버 (DMP-450), JE-2147 (AG1776), AG1859, DG35, L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, 및 GW640385X, DG17, PPL-100, 2) 역전사효소의 HIV 비-누클레오시드 저해제, 예를 들면, 카프라비린, 에미비린, 델라비리딘, 에파비렌즈, 네비라핀, (+) 칼라놀리드 A, 에트라비린, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, 및 TMC-120, TMC-278 (릴피비린), 에파비렌즈, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453,061, RDEA806, 3) 역전사효소의 HIV 누클레오시드 저해제, 예를 들면, 지도부딘, 엠트리시타빈, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 라미부딘, 아바카버, 암독소버, 엘부시타빈, 알로부딘, MIV-210, 라시버 (±FTC), D-d4FC, 엠트리시타빈, 포스파지드, 포지부딘 티독실, 포살부딘 티독실, 아프리시티빈 (AVX754), 암독소버, KP-1461, 아바카버 + 라미부딘, 아바카버 + 라미부딘 + 지도부딘, 지도부딘 + 라미부딘, 4) 역전사효소의 HIV 누클레오티드 저해제, 예를 들면, 테노포버, 테노포버 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈, 테노포버 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈 + 에파비렌즈, 및 아데포버, 5) HIV 인테그라제 저해제, 예를 들면, 커큐민, 커큐민의 유도체, 키코르산, 키코르산의 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산의 유도체, 아우린트리카르복시산, 아우린트리카르복시산의 유도체, 카페인산 펜에틸 에스테르, 카페인산 펜에틸 에스테르의 유도체, 트리포스틴, 트리포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, S-1360, 진테버 (AR-177), L-870812, 및 L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-707035, MK-2048, BA-011, BMS-538158, GSK364735C, 6) gp41 저해제, 예를 들면, 엔푸버타이드, 시푸버타이드, FB006M, TRI-1144, SPC3, DES6, Locus gp41, CovX, 및 REP 9, 7) CXCR4 저해제, 예를 들면, AMD-070, 8) 엔트리 저해제, 예를 들면, SP01A, TNX-355, 9) gp120 저해제, 예를 들면, BMS-488043 및 BlockAide/CR, 10) G6PD 및 NADH-옥시다제 저해제, 예를 들면, 이뮤니틴, 10) CCR5 저해제, 예를 들면, 아플라비록, 비크리비록, INCB9471, PRO-140, INCB15050, PF-232798, CCR5mAb004, 및 마라비록, 11) 인터페론, 예를 들면, PEG화된 rIFN-알파 2b, PEG화된 rIFN-알파 2a, rIFN-알파 2b, IFN 알파-2b XL, rIFN-알파 2a, 컨센서스 IFN 알파, 인페르젠, 레비프, 록테론, AVI-005, PEG-인페르젠, PEG화된 IFN-베타, 경구 인터페론 알파, 페론, 레아페론, 인터맥스 알파, r-IFN-베타, 인페르젠 + 악티뮨, DUROS를 가지는 IFN-오메가, 및 알부페론, 12) 리바비린 유사체, 예를 들면, 레베톨, 코페구스, VX-497, 및 비라미딘 (타리바비린) 13) NS5a 저해제, 예를 들면, A-831, A-689 및 BMS-790052, 14) NS5b 폴리머라제 저해제, 예를 들면, NM-283, 발로피시티빈, R1626, PSI-6130 (R1656), IDX184, PSI-7851, HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, 및 XTL-2125, 15) NS3 프로티아제 저해제, 예를 들면, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191, 및 BILN-2065, 16) 알파-글루코시다제 1 저해제, 예를 들면, MX-3253 (셀고시버) 및 UT-231B, 17) 간보호제, 예를 들면, IDN-6556, ME 3738, MitoQ, 및 LB-84451, 18) HCV의 비-누클레오시드 저해제, 예를 들면, 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아디아진 유도체, 및 페닐알라닌 유도체, 19) HCV를 치료하기 위한 다른 약물, 예를 들면, 자닥신, 니타족사니드 (알리네아), BIVN-401 (비로스타트), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, 바비툭시마브, 오글루파니드, PYN-17, KPE02003002, 악틸론 (CPG-10101), KRN-7000, 시바시르, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, 타르바신, EHC-18, 및 NIM811, 19) 약물동력학적 향상제, 예를 들면, BAS-100 및 SPI452, 20) RNAse H 저해제, 예를 들면, ODN-93 및 ODN-112, 21) 다른 항-HIV 작용제, 예를 들면, VGV-1, PA-457 (베비리마트), 암플리겐, HRG214, 시톨린, 폴리문, VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, BAY 50-4798, MDX010 (이플리무마브), PBS119, ALG889, 및 PA-1050040.
본 발명의 어느 화합물을 하나 이상의 다른 활성인 치료제와 함께 환자에 대한 동시 또는 순차 투여용의 단위 투여 형태로 조합하는 것도 또한 가능하다. 상기 조합 요법은 동시 또는 순차적 투여계획으로서 투여될 수 있다. 순차적으로 투여된 때, 상기 조합물은 2 이상의 투여로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 하나 이상의 다른 활성인 치료제와의 동시-투여는 일반적으로, 치료적으로 효과적인 양의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 활성인 치료제가 환자의 체 내에 둘 다 존재하도록, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 활성인 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다.
동시-투여는 하나 이상의 다른 활성인 치료제의 단위 투여량의 투여 전에 또는 후에 본 발명의 화합물의 단위량의 투여, 예를 들면, 하나 이상의 다른 활성인 치료제의 투여의 수초, 수분 또는 수시간 이내에 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 단위 투여량은 먼저 투여되고, 이후 수초 또는 수분 내에 하나 이상의 다른 활성인 치료제의 단위 투여량의 투여가 행해진다. 다르게는, 하나 이상의 다른 치료제의 단위 투여량이 먼저 투여된 후, 이후 수초 또는 수분 내에 본 발명의 화합물의 단위 투여량의 투여가 행해진다. 어떤 경우, 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 먼저 투여하고, 이후 수시간 (예를 들면, 1-12 시간)의 기간 후, 하나 이상의 다른 활성인 치료제의 단위 투여량을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 경우, 먼저 하나 이상의 다른 활성인 치료제의 단위 투여량을 먼저 투여하고, 이후 수시간 (예를 들면, 1-12 시간)의 기간 후, 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
상기 조합 요법은 "상승 작용" 및 "상승"을 제공할 수 있다, 즉 상기 활성 성분이 함께 사용될 때 달성되는 효과가 화합물을 개별적으로 사용함으로 인한 효과의 합계보다 더 크다. 상승 효과는 활성 성분이 다음과 같을 때 얻어질 수 있다: (1) 조합된 제제 내에서 동시-제제화되거나 및 동시에 투여 또는 전달됨; (2) 별개의 제제로서 교대로 또는 동시에 전달됨; 또는 (3) 어떤 다른 투여계획에 의함. 교대 요법으로 전달된 때, 상기 화합물을 순차적으로, 예를 들면 별개의 정제, 환제 또는 캅셀제 내에서, 또는 별개의 시린지 내 상이한 주사제에 의해 투여 또는 전달할 때 상승 효과가 얻어질 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안, 각각의 활성 성분의 효과적인 투여량은 순차적으로, 즉 일련적으로 투여되고, 반면 조합 요법에서는, 두 개 이상의 활성 성분의 효과적인 투여량이 함께 투여된다. 상승적 항-바이러스성 효과는 상기 조합물의 개별적 화합물의 예측되는 순수한 상가적 효과보다 큰 항바이러스 효과를 말한다.
역시 또다른 구체예에서, 본 출원은 다음을 포함하는, 세포 내에서 HCV 폴리머라제를 저해하는 방법을 제공한다: HCV로 감염된 세포를 효과적인 양의 식 I-III 및 식 IV-VI의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르와 접촉시켜 이에 의해 HCV 폴리머라제가 저해되는 것.
역시 또다른 구체예에서, 본 출원은 다음을 포함하는, 세포 내에서 HCV 폴리머라제를 저해하는 방법을 제공한다: HCV로 감염된 세포를 효과적인 양의 식 I-III 및 식 IV-VI의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르, 및 적어도 하나의 부가적 활성 치료제와 접촉시켜 이에 의해 HCV 폴리머라제가 저해되는 것.
역시 또다른 구체예에서, 본 출원은 다음을 포함하는, 세포 내에서 HCV 폴리머라제를 저해하는 방법을 제공한다: HCV로 감염된 세포를 효과적인 양의 식 I-III 및 식 IV-VI의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르, 및 하나 이상의 인터페론, 리바비린 또는 그의 유사체, HCV NS3 프로티아제 저해제, NS5a 저해제, 알파-글루코시다제 1 저해제, 간보호제, 메발로네이트 데카르복실라제 길항제, 레닌-안지오텐신 시스템의 길항제, 다른 항-섬유화제, 엔도텔린 길항제, HCV NS5B 폴리머라제의 누클레오시드 또는 누클레오티드 저해제, HCV NS5B 폴리머라제의 비-누클레오시드 저해제, HCV NS5A 저해제, TLR-7 작동약, 시클로필린 저해제, HCV IRES 저해제, 약물동력학적 향상제 및 HCV를 치료하기 위한 다른 약물; 또는 그의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 부가적 활성 치료제와 접촉시키는 것.
역시 또다른 구체예에서, 본 출원은 다음을 포함하는, 환자에서 HCV를 치료하는 방법을 제공한다: 치료적으로 효과적인 양의 식 I-III 및 식 IV-VI의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르를 환자에게 투여하는 것.
역시 또다른 구체예에서, 본 출원은 다음을 포함하는, 환자에서 HCV를 치료하는 방법을 제공한다: 치료적으로 효과적인 양의 식 I-III 및 식 IV-VI의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르, 및 적어도 하나의 부가적 활성 치료제를 환자에게 투여하여 이에 의해 HCV 폴리머라제가 저해되는 것.
역시 또다른 구체예에서, 본 출원은 다음을 포함하는, 환자에서 HCV를 치료하는 방법을 제공한다: 치료적으로 효과적인 양의 식 I-III 및 식 IV-VI의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르, 및 하나 이상의 인터페론, 리바비린 또는 그의 유사체, HCV NS3 프로티아제 저해제, NS5a 저해제, 알파-글루코시다제 1 저해제, 간보호제, 메발로네이트 데카르복실라제 길항제, 레닌-안지오텐신 시스템의 길항제, 다른 항-섬유화제, 엔도텔린 길항제, HCV NS5B 폴리머라제의 누클레오시드 또는 누클레오티드 저해제, HCV NS5B 폴리머라제의 비-누클레오시드 저해제, HCV NS5A 저해제, TLR-7 작동약, 시클로필린 저해제, HCV IRES 저해제, 약물동력학적 향상제 및 HCV를 치료하기 위한 다른 약물; 또는 그의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 부가적 활성 치료제를 환자에게 투여하는 것.
역시 또다른 구체예에서, 본 출원은, 환자에서 HCV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물의 대사체
또한 본 명세서에서 기술된 화합물의 생체내 대사적 생성물은 그러한 생성물이 선행기술과 비교하여 신규하고 자명하지 않은 정도로, 본 발명의 범위 이내이다. 그러한 생성물은 예를 들면 주로 효소적 공정으로 인해 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 발생할 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포유동물과 그의 대사적 생성물을 생성하기에 충분한 시간 동안 접촉시키는 것을 포함하는 공정에 의해 생성된 신규하고 자명하지 않은 화합물을 포함한다. 그러한 생성물은 대표적으로 동위원소로 표지된 (예를 들면 14C 또는 3H) 본 발명의 화합물을 제조하고, 이를 비경구적으로 검출가능한 용량 (예를 들면 약 0.5 mg/kg 보다 큰)으로 동물 가령 래트, 마우스, 기니아피그, 원숭이 또는 사람에게 투여하고, 대사가 일어나기 위한 충분한 시간 방치하고 (대표적으로 약 30 초 내지 30 시간), 뇨, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 그의 전환 생성물을 단리하는 것을 포함하는 공정에 의해 확인된다. 이들 생성물은 표지되어 있어서 쉽게 단리된다 (다른 것들은 대사체 내에 잔존하는 에피토프에 결합할 수 있는 항체의 사용에 의해 단리된다). 대사체 구조는 종래의 방식, 예를 들면 MS 또는 NMR 분석에 의해 결정된다. 일반적으로, 대사체의 분석은 본 업계에서의 숙련가에게 널리-공지된 종래의 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 행해진다. 상기 전환 생성물은 생체내에서 발견되지 않는 한, 자신이 HCV 폴리머라제 저해성 활성을 가지고 있지 않더라도, 본 발명의 화합물의 치료적 투여에 대한 진단적 어세이에 유용하다.
대리 위장관 분비물 내에서 화합물의 안정성을 결정하기 위한 처방 및 방법이 공지되어 있다. 약 50 몰 퍼센트 미만의 보호된 기가 37℃에서 1 시간 동안 인큐베이션에 의해 대리 위장관 또는 위액 내에서 탈보호되는 경우 화합물은 본 명세서에서 위장관에서 안정하다고 정의된다. 단지 화합물이 위장관에 대해 안정하다고 해서 생체내에서 가수분해될 수 없다는 의미는 아니다. 본 발명의 프로드럭은 대표적으로 소화계 내에서는 안정하지만 소화 내강, 간 또는 기타 대사 기관 내에서 또는 일반적으로 세포 내에서 모 약물로 실질적으로 가수분해될 수 있다.
실시예
실험적 상세사항을 기술함에 있어서 특정 약어 및 두문자어가 사용된다. 비록 이들 대부분은 본 업계에서의 숙련가에 의해 이해되지만, 표 1은 많은 이들 약어 및 두문자어의 목록을 포함한다.
표 1. 약어 및 두문자어의 목록.
Figure 112013034386316-pct00140
Figure 112013034386316-pct00141

화합물의 제조
화합물 1
Figure 112013034386316-pct00142
무수 THF (5 mL) 내 7-브로모-2,4-비스-메틸설파닐-이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진 (WO2008116064에 따라 제조, 500 mg, 1.72 mmol)의 현탁액에 BuLi (헥산 내 1.6 M, 1.61 mL, 2.41 mmol)을 -78℃에서 한방울씩 부가하였다. 상기 현탁액은 5 분 후 적갈색 용액이 되었고, 이후 THF (5 mL) 내 1a (WO 200631725에 따라 제조, 675 mg, 1.81 mmol) 및 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (2.40 mL, 1.89 mmol)의 혼합물을 상기 혼합물에 한방울씩 부가하였다. 2 시간 동안 -78℃에서 교반 후, 포화된 NH4Cl을 부가하여 반응을 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고; 유기 층을 식염수로 세척하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (EtOAc/헥산), 풍부한 노란색 폼으로서 1b를 얻었다 (650 mg, 67%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.36 (t, 2H), 6.40 (brs, 1H), 6.01 (dd, 1H), 4.78 (m, 2H), 4.60 (dd, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.62 (d, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -167.5. MS = 585.1 (M + H+).
Figure 112013034386316-pct00143
디클로로메탄 (20 mL) 내 1b (820 mg, 1.40 mmol)의 용액에 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (2 mL) 및 트리에틸실란 (2 mL)을 부가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 부가적 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (1 mL) 및 트리에틸실란 (1 mL) 을 부가하고, 7 일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 및 포화된 소듐 바이카보네이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 포화된 염화암모늄 및 식염수로 순차적으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (EtOAc/헥산), 1c를 얻었다 (605 mg, 76%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (d, J = 7.2Hz, 2H), 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.78 (m, 2H), 4.80 (dd, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.60 (dd, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.32 (d, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -149.9. MS = 569.1 (M + H+).
Figure 112013034386316-pct00144
화합물 1c (635 mg, 1.12 mmol)를 스틸 폭탄 반응기 내에 넣었다. 액체 암모니아 (~30 mL)를 충전하고 상기 폭탄 반응기를 단단히 밀봉하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 암모니아를 증발시키고 고체 잔사를 THF (10 mL) 및 MeOH (10 mL) 내에 용해시켰다. 소듐 에톡사이드 (25% wt. 0.63 mL)을 부가하고 60℃에서 40 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 AcOH로 중화시키고 농축하였다. 잔사를 RP HPLC에 의해 정제하여, 생성물 1d를 얻었다 (175 mg, 48%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (brs, 2H), 7.60 (s, 1H), 5.45 (brs, 1H), 5.43 (d, 1H), 4.91 (t, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.09 (d, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -153.5. MS = 330.1 (M + H+).
Figure 112013034386316-pct00145
디클로로메탄 (11 mL) 내 1d (175 mg, 0.53 mmol)의 용액에 MCPBA (370 mg, ~ 1.5 mmol)을 부가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하여, 조질의 1e를 얻었고 이를 다음 반응에 대해 정제 없이 사용하였다. MS = 362.0 (M + H+).
Figure 112013034386316-pct00146
화합물 1e (이전 반응으로부터 얻어진)를 스틸 폭탄 반응기 내에 넣었다. 액체 암모니아 (~30 mL)를 충전하고, 상기 폭탄 반응기를 단단히 밀봉하였다. 상기 혼합물을 115℃에서 3 일 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 암모니아를 증발시켰다. 고체 잔사를 RP HPLC에 의해 정제하여, 화합물 1를 얻었다 (105 mg, 66% 두 개의 단계로). 1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.31 (s, 1H), 5.43 (d, J = 25.2 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 9.6, 23.2, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 2.4, 12.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 4.8, 12.8 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 22.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, D2O): δ -153.5. MS = 299.2 (M + H+).
화합물 2
Figure 112013034386316-pct00147
물 (340 mL) 내 화합물 1 (82 mg, 0.28 mmol)의 용액에 아데노신 데아미나제 (Sigma-Aldrich로부터의 A5168 소 비장 타입 IX, 물의 mL 당 0.125 단위)을 부가하고 37℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고 RP HPLC에 의해 정제하여, 화합물 2를 얻었다 (56 mg, 68%). 1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.35 (s, 1H), 5.46 (d, J = 25.2 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 9.6, 22.6, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 2.4, 12.8 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 4.8, 12.8 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 23.2 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, D2O): δ -153.4. MS = 300.2 (M + H+).
화합물 3
Figure 112013034386316-pct00148
THF (20 mL) 내 7-브로모-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일아민 (WO2007056170에 따라 제조, 2.13 g, 10 mmol)의 현탁액에 TMSCl (2.66 mL, 21 mmol)을 부가하고 실온에서 16 시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. -78℃까지 냉각 후, 헥산 내 BuLi의 용액 (1.6 M, 21 mL, 33 mmol)을 한방울씩 부가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. THF (10 mL) 내 1a (WO 200631725에 따라 제조, 4.46 g, 12 mmol)의 용액을 이후 부가하였다. 2 시간 동안 -78℃에서 교반 후, 포화된 염화암모늄을 부가하여 반응을 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (에틸 아세테이트/헥산), 3b를 노란색 고체로서 얻었다 (1.6 g, 32%). MS = 507.1 (M + H+).
클로로트리메틸실란 대신 1,2- 비스 -[( 클로로디메틸 ) 실라닐 ]에탄을 사용하는 화합물 3b를 위한 대안적 절차
THF (6.5 mL) 내 7-브로모-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일아민 (500 mg, 2.35 mmol)의 현탁액에 -78℃에서 BuLi (헥산 내 1.6 M, 1.6 mL)을 부가하였다. 30 분 후, THF (1.2 mL) 내 1,2-비스-[(클로로디메틸)실라닐]에탄 (538 mg, 2.4 mmol)의 용액을 부가하였다. 45 분 후, BuLi (1.6 mL)을 부가하였다. 부가적 30 분 후, BuLi (1.5 mL)을 부가하였다. 30 분 후, THF (2 mL) 내 1a (610 mg, 1.64 mmol)의 용액을 이후 한방울씩 부가하였다. 결과로서 얻어진 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 아세트산 (0.7 mL)을 한방울씩 부가하여 반응을 켄칭시키고, 이후 포화된 염화암모늄을 부가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (에틸 아세테이트/헥산), 3b를 얻었다 (320 mg, 40%). 상기 출발 1a를 또한 상기 크로마토그래피로부터 회수하였다 (350 mg).
Figure 112013034386316-pct00149
아세토니트릴 (2.0 mL) 내 화합물 3b (50 mg, 0.1 mmol) 및 TMSCN (67 uL, 0.5 mmol)의 용액에 0℃에서 TMSOTf (91 uL, 0.5 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이후 65℃에서 3 일 동안 교반하였다. 반응을 포화된 NaHCO3로 실온에서 켄칭시키고, CH3CO2Et로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC에 의해 정제하여 (아세토니트릴/물), 소정의 화합물 3c를 얻었다 (28 mg, 54%). MS = 516.1 (M + H+).
메탄올 (1.2 mL) 내 3c (56 mg, 0.11 mmol)의 용액에 암모늄 하이드록사이드 (물 내 28%, 0.8 mL)을 부가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고 잔사를 RP HPLC에 의해 정제하여 (물/아세토니트릴), 화합물 3을 얻었다 (20 mg, 60%). 1H NMR (500 MHz, D2O): δ 7.88 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.87 (dd, 1H), 1.15 (d, 3H). MS = 308.1 (M + H+).
화합물 4
Figure 112013034386316-pct00151
메탄올 (0.5 mL) 내 화합물 3b (60 mg, 0.12 mmol)의 용액에 암모늄 하이드록사이드 (물 내 28%, 0.5 mL)을 부가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고 잔사를 RP HPLC에 의해 정제하여 (물/아세토니트릴), 화합물 4를 얻었다 (25 mg, 70%). MS = 299.1 (M + H+).
화합물 5
Figure 112013034386316-pct00152
1b의 1c로의 전환과 유사한 절차에 의해 화합물 3b를 화합물 5a로 전환시켰다. 3c의 3로의 전환과 유사한 절차에 의해 화합물 5a를 이후 화합물 5로 전환시켰다. 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.68 (s, 1H), 6.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 25.2 Hz, 1H), 3.95 (m, 3H), 3.74 (dd, 1H), 0.98 (d, J = 22.8 Hz, 3H). 19F NMR (282 MHz, D2O): δ -154.2. MS = 283.2 (M + H+).
누클레오시드 트리포스페이트의 제조를 위한 일반적 절차:
배-형상 플라스크 (5-15 mL)를 누클레오시드 (~20 mg)로 충전한다. 트리메틸 포스페이트 (0.5-1.0 mL)을 부가한다. 상기 용액을 얼음-물 배쓰로 냉각시킨다. POCl3 (40-45 mg)을 부가하고 반응이 완료할 때까지 0℃에서 교반한다 (1 내지 4 시간; 반응 진행을 이온-교환 HPLC에 의해 모니터링한다; ~3 μL의 반응 혼합물을 취하고 이를 1.0 M Et3NH2CO3 (30-50 μL)로 희석함에 의해 분석 샘플을 제조한다). 아세토니트릴 또는 DMF (1-1.5 mL) 내 피로포스페이트-Bu3N (250 mg) 및 Bu3N (90-105 mg)의 용액을 이후 부가한다. 상기 혼합물은 0℃에서 0.3 내지 2.5 시간 동안 교반하고, 이후 반응을 1.0 M Et3NH2CO3 (~5 mL)로 켄칭시킨다. 결과로서 얻어진 혼합물은 부가적 0.5-1 시간 동안 실온까지 데우면서 교반한다. 상기 혼합물은 건조시까지 농축하고, 물 내 (4 mL) 재-용해시키고, 이온 교환 HPLC에 의해 정제한다. 소정의 생성물을 함유하는 분획을 건조시까지 농축하고, 물 (~5 mL) 내에 용해시키고, 건조시까지 농축하고, 다시 물 (~5 mL) 내에 용해시킨다. NaHCO3 (30-50 mg)을 부가하고 건조시까지 농축한다. 잔사를 물 내에 용해시키고 건조시까지 다시 농축한다. 이 공정을 2-5번 반복한다. 잔사를 이후 C-18 HPLC 정제로 처리하여, 소정의 생성물을 소듐 또는 염으로서 얻는다. 다르게는, 상기 조질의 반응 혼합물을 우선 C-18 HPLC로 처리하고 이후 이온 교환 HPLC 정제로 처리하여 소정의 생성물을 트리에틸암모늄 염으로서 얻는다.
화합물 TP -1
Figure 112013034386316-pct00153
화합물 TP -1을 화합물 2를 출발 물질로서 사용하여 상기 일반적 방법에 의해 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.44 (s, 1H), 5.45 (d, J = 25.5 Hz, 1H), 4.0-4.4 (m, 4H), 3.05 (m, NCH 2 CH3), 1.10 (m, NCH2 CH 3 및 2'-C-CH 3 ). 31P NMR (121.4 MHz, D2O): δ -9.5 (d, J = 22.1 Hz), -11.0 (d, J = 19.9 Hz), -23.2 (t, J = 23.0 Hz). 19F NMR (282 MHz, D2O): δ -153.9.
화합물 TP -2
Figure 112013034386316-pct00154
화합물 TP -2를 화합물 3을 출발 물질로서 사용하여 상기 일반적 방법에 의해 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.82 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.1-4.4 (m, 4H), 3.05 (m, NCH 2 CH3), 1.10 (m, NCH2 CH 3 및 2'-C-CH 3 ). 31P NMR (121.4 MHz, D2O): δ -10.7 (d, J = 19.5 Hz), -11.3 (d, J = 19.8 Hz), -23.1 (t, J = 19.8 Hz).
화합물 TP -3
Figure 112013034386316-pct00155
화합물 TP -3을 화합물 5를 출발 물질로서 사용하여 상기 일반적 방법에 의해 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.73 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.71 (d, J = 24.6 Hz, 1H), 4.0-4.4 (m, 4H), 3.05 (m, NCH 2 CH3), 1.14 (m, NCH2 CH 3 ), 1.00 (d, J = 22.8 Hz, 3H, 2'-C-CH 3 ). 31P NMR (121.4 MHz, D2O): δ -8.1 (d, J = 22.1 Hz), -11.1 (d, J = 19.9 Hz), -22.7 (t, J = 23.0 Hz). 19F NMR (282 MHz, D2O): δ -155.6. MS = 520.9 (M - H+).
화합물 TP -8a
Figure 112013034386316-pct00156
화합물 TP -8a를 화합물 8을 출발 물질로서 사용하여 상기 일반적 방법에 의해 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.95 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.63 (d, J = 25.5 Hz, 1H), 4.0-4.4 (m, 4H), 3.05 (m, NCH 2 CH3), 1.10 (m, NCH2 CH 3 및 2'-C-CH 3 ). 31P NMR (121.4 MHz, D2O): δ -9.20 (d, J = 22.1 Hz), -11.07 (d, J = 19.9 Hz), -23.82 (t, J = 23.0 Hz). 19F NMR (282 MHz, D2O): δ -155.9. MS = 521.6 (M - H+).
누클레오시드 프로드럭의 제조를 위한 일반적 절차 (방법 A):
Figure 112013034386316-pct00157
트리메틸포스파이트 (1.0 mL) 내 누클레오시드 (0.1 mmol)의 용액에 1H-테트라졸 (42 mg, 0.6 mmol)을 부가하고 이후 0℃에서 2,2-디메틸-티오프로피온산 S-(2-{디이소프로필아미노-[2-(2,2-디메틸-프로피오닐설파닐)-에톡시]-포스파닐옥시}-에틸) 에스테르 (J. Med . Chem ., 1985, 38, 3941에 따라 제조, 90 mg, 0.2 mmol)를 부가하였다. 2 시간 동안 교반 후, H2O (140 μL) 내 30% 과산화수소를 상기 혼합물에 부가하였다. 상기 혼합물을 이후 실온까지 데워지도록 하였다. 30 분 교반 후, H2O (5 mL) 내 1 M Na2S2O3을 부가하여 반응을 켄칭시켰다. 유기 층을 포화된 수성 Na2CO3 (10 mL x 2), 식염수로 세척하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC에 의해 정제하여 (MeCN-H2O 구배) 프로드럭 A를 얻었다.
화합물 A-1
Figure 112013034386316-pct00158
화합물 A-1을 화합물 1을 출발 물질로서 사용하여 방법 A에 의해 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 (s, 1H), 5.47 (d, J = 26.4 Hz, 1H), 4.95 (brs, 2H), 4.59 (m, 2H), 4.35 (m, 1H, 4'-H), 4.18 (m, 2H, 5'-H), 4.10 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 1.24 (d, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.19 (d, 9H). 31P NMR (161.9 MHz, CDCl3): δ -1.26. MS = 667.1 (M + H+).
누클레오시드 프로드럭의 제조를 위한 일반적 절차 (방법 B):
본 발명을 포함하는 모노-포스포아미데이트 프로드럭의 비제한적 예시는 일반 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure 112013034386316-pct00159
상기 일반적 절차는 상기 포스포아미데이트 19c를 얻기 위해 아미노산 에스테르 염 19b, 예를 들면, HCl 염을 약 2 내지 10 당량의 적절한 염기의 존재 하에서 아릴 디클로로포스페이트 19a 와의 반응을 포함한다. 적절한 염기는 이미다졸, 피리딘 가령 루티딘 및 DMAP, 3차 아민 가령 트리에틸아민 및 DABCO, 및 치환된 아미딘 가령 DBN 및 DBU을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 3차 아민이 특히 바람직하다. 바람직하게는, 각각의 단계의 생성물은 재결정화 또는 크로마토그래피 없이 이후의 단계에서 바로 사용된다. 특정의, 그러나 비-제한적인 19a, 19b, 및 19c의 예시는 본 명세서에 그 전체가 참고로서 포함되는 WO 2006/121820에서 발견할 수 있다. 누클레오시드 염기 19d는 적절한 염기의 존재 하에서 상기 포스포아미데이트 19c와 반응한다. 적절한 염기는 이미다졸, 피리딘 가령 루티딘 및 DMAP, 3차 아민 가령 트리에틸아민 및 DABCO, 및 치환된 아미딘 가령 DBN 및 DBU을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 생성물 B는 재결정화 및/또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다.
화합물 B-1
Figure 112013034386316-pct00160
페닐 에톡시알라니닐 포스포로클로리데이트 (124 mg, 0.42 mmol; McGuigan et al, J. Med . Chem. 1993, 36, 1048-1052에 따라 제조)를 무수 트리메틸 포스페이트 (0.8 mL) 내 화합물 3 (20 mg, 0.065 mmol) 및 N-메틸이미다졸 (42 μL, 0.52 mmol)의 혼합물에 부가한다. 반응 혼합물은 3 시간 동안 실온에서 교반하였고, 이후 메탄올을 부가하여 반응을 켄칭시킨다. 상기 메탄올 용매는 감압 하에서 제거된다. 잔사를 역-상 HPLC에 의해 및 이후 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 화합물 B- 1를 얻는다 (10 mg, 27%). 31P NMR (121.4 MHz, CDCl3): δ -3.42, 3.77. MS = 563.0 (M + H+), 561.0 (M - H+).
화합물 B-2
Figure 112013034386316-pct00161
약 3.1 mmol의 4-클로로페닐 2-프로필옥시알라니닐 포스포로클로리데이트 (McGuigan et al, J. Med . Chem. 1993, 36, 1048-1052에 따라 제조)을 약 3 mL 무수 트리메틸 포스페이트 내 약 0.5 mmol의 화합물 3 및 약 3.8 mmol의 N-메틸이미다졸의 혼합물에 부가한다. 반응 혼합물을 1 시간 내지 24 시간 동안 실온에서 교반하고 메탄올을 부가하여 반응을 켄칭시킨다. 상기 메탄올 용매를 감압 하에서 제거된다. 잔사를 역-상 HPLC에 의해 정제하여 화합물 B-2를 얻는다.
화합물 B-3
Figure 112013034386316-pct00162
화합물 B-1에 대해 사용된 유사한 절차에 의해 화합물 B-3을 얻었다. 31P NMR (121.4 MHz, CDCl3): δ -3.50, 3.76. MS = 577.2 (M + H+).
화합물 B-4
Figure 112013034386316-pct00163
화합물 B-1에 대해 사용된 유사한 절차에 의해 화합물 B-4를 얻었다. 31P NMR (162 MHz, CD3OD): δ 2.2. MS = 633.4 (M + H+).
화합물 B-5
Figure 112013034386316-pct00164
B-5
화합물 B-1에 대해 사용된 유사한 절차에 의해 화합물 B-5를 얻었다. 31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ 4.15, 4.27. MS = 549.3 (M + H+).
화합물 B-6
Figure 112013034386316-pct00165
화합물 B-1에 대해 사용된 유사한 절차에 의해 화합물 B-6을 얻었다. 31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ 3.50, 4.07. MS = 613.1 (M + H+).
화합물 B-7
Figure 112013034386316-pct00166
모 누클레오시드로서 화합물 5를 사용하여 화합물 B-1에 대해 사용된 유사한 절차에 의해 화합물 B-7을 얻었다. 31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ 3.37, 3.97. MS = 538.1 (M + H+).
화합물 B-8
Figure 112013034386316-pct00167
모 누클레오시드로서 화합물 5를 사용하여 화합물 B-1에 대해 사용된 유사한 절차에 의해 화합물 B-8을 얻었다. 31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ 3.69, 4.39. MS = 588.1 (M + H+).
누클레오시드 프로드럭의 제조를 위한 대안적 절차 (방법 C):
Figure 112013034386316-pct00168
-10℃로 냉각시키기 전에 에틸 L-발린 하이드로클로라이드 (2.5 g, 13.8 mmoL, 1 당량)을 함유하는 플라스크 내로 CH2Cl2 (46 mL, 0.3 M) 및 페닐 디클로로포스페이트 (2.1 mL, 13.8 mmoL, 1 당량)를 부가하였다. 10 분 후, TEA (3.8 mL, 13.8 mmoL, 1 equiv)을 천천히 반응 혼합물에 5 분에 걸쳐 부가하였다. p-니트로페놀 (1.9 g, 13.8 mmoL, 1 당량)을 반응 혼합물에 부가하기 전에 반응이 1 시간 동안 진행하도록 하고 이후 TEA (3.8 mL, 13.8 mmoL, 1 당량)를 더욱 5 분에 걸쳐 부가하였다. 반응물을 데워지도록 하고 또다시 2 시간 동안 진행하도록 하였다. 반응물을 진공에서 농축하고 디에틸 에테르 (200 mL) 내에 용해시켰다. 불용성 염을 여과하여 제거하고 여액을 진공에서 농축하였다. 4/1 Hex/EtOAc을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 C-1a로서 맑은 오일을 공급하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8.21 (s, 2 H), 7.41 - 7.20 (m, 7 H), 4.22 -4.05 (m, 3 H), 2.46 (s, 2 H), 1.99 (dd, J = 23.0, 20.1 Hz, 2 H), 1.68 (s, 1 H), 1.20 -1.05 (m, 8 H).
31P NMR (162 MHz, CDCl3): d -2.79 (dd, J = 28.0, 4.2 Hz).
LC MS m/z 422.99 [M + H+].
화합물 C-1
Figure 112013034386316-pct00169
0℃으로 냉각하기 전에 화합물 3 (70 mg, 0.23 mmoL, 1 당량)을 함유하는 플라스크 내로 THF (1 mL, 0.2 M) 및 NMP (1 mL, 0.2 M)을 부가하였다. t-BuMgCl (560 μL, 2.5 당량, 1M THF)을 천천히 부가하고 상기 페놀레이트 C-1a (207 mg, 0.46 mmoL, 2 당량 500 μL의 THF 내에 용해된 것)을 부가하기 전에 5 분 동안 교반하도록 하였다. 반응 혼합물을 50℃로 데웠다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 일단 반응이 완료되면, 상기 혼합물을 이후 진공에서 농축하고, 잔사를 HPLC에 의해 정제하여, 화합물 C-1을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.87 (s, 1 H), 7.24 - 7.10 (m, 4 H), 7.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 5.61 (s, 2H), 4.46 (dd, J = 24.0, 11.4 Hz, 2 H), 4.33 - 4.14 (m, 2 H), 4.06 (dt, J = 7.2, 4.2 Hz, 2 H), 3.82 - 3.70 (m, 1 H), 3.63 (t, J = 10.6 Hz, 2 H), 1.98 (s, 1 H), 1.17 (dd, J = 14.8, 7.6 Hz, 3 H), 0.82 (dd, J = 22.8, 6.8 Hz, 6 H).
31P NMR (162 MHz, CDCl3): d 5.11.
19F NMR (376 MHz, CDCl3): d -152.28.
LC MS m/z 591.21 [M + H+].
Figure 112013034386316-pct00170
화합물 C-1a에 대해 예시된 것과 유사한 절차로 그러나 메티오닌 에스테르를 사용하여 화합물 C-2a를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.19 (s, 2 H), 7.44 - 7.03 (m, 7 H), 4.11 (s, 2 H), 3.81 (d, J = 44.5 Hz, 1H), 2.04 (s, 3 H), 1.61 (s, 2 H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 1.01 - 0.65 (m, 4 H).
31P NMR (162 MHz, CDCl3) d -2.00 (d, J = 12.9 Hz).
LC MS m/z 455.03 [M + H+].
화합물 C-2
Figure 112013034386316-pct00171
화합물 C-1에 대해 예시된 것과 유사한 절차로 화합물 3 및 C-2a를 사용하여 화합물 C-2를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.96 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.06 (m, 13H), 6.93 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.54 (dd, J = 21.6, 11.7 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.14 (dt, J = 13.0, 6.4 Hz, 4H), 2.44 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 16.2 Hz, 5H), 1.89 (s, 2H), 1.35 - 1.13 (m, 7H).
31P NMR (162 MHz, CDCl3) d 4.12, 3.58.
19F NMR (376 MHz, CDCl3) d -152.28 (s).
LC MS m/z 623.27 [M + H+].
Figure 112013034386316-pct00172
화합물 C-1a에 대해 예시된 것과 유사한 절차로 그러나 트립토판 에스테르를 사용하여 화합물 C-3a를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.18 - 8.03 (m, 3 H), 7.29 - 7.08 (m, 8 H), 7.36 - 6.98 (m, 3 H), 4.41 - 4.11 (m, 1 H), 4.15 - 3.95 (m 2 H), 3.68 - 3.80 (m, 1 H), 3.33 - 3.04 (m, 2 H), 1.06 -1.17 (m, 3 H).
31P NMR (162 MHz, CDCl3) d -2.87, -2.99.
LC MS m/z 510.03 [M + H+].
화합물 C-3
Figure 112013034386316-pct00173
화합물 C-1에 대해 예시된 것과 유사한 절차로 화합물 3 및 C-3a를 사용하여 화합물 C-3을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.27 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36 - 6.77 (m, 11 H), 6.57 (s, 1 H), 4.40 - 3.96 (m, 6 H), 3.20 (s, 4 H), 2.60 (s, 1H), 1.30 - 1.04 (m, 6 H).
31P NMR (162 MHz, CDCl3) d 4.02, 3.75
19F NMR (376 MHz, CDCl3) d -152.13.
LC MS m/z 678.32 [M + H+].
Figure 112013034386316-pct00174
화합물 C-1a에 대해 예시된 것과 유사한 절차로 페닐알라닌 에스테르를 치환함에 의해 화합물 C-4a를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.15 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 - 7.11 (m, 10 H), 7.04 (ddd, J = 11.4, 6.7, 2.9 Hz, 2 H), 4.32 (ddd, J = 15.3, 11.3, 6.1 Hz, 4 H), 4.15 - 3.99 (m, 7 H), 3.74 (td, J = 11.0, 5.0 Hz, 8 H), 3.01 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 1.17 (td, J = 7.1, 5.2 Hz, 2 H).
31P NMR (162 MHz, CDCl3) d -2.97, -2.99.
LC MS m/z 471.03 [M + H+].
화합물 C-4
Figure 112013034386316-pct00175
화합물 C-1에 대해 예시된 것과 유사한 절차로 화합물 3 및 C-4a를 사용하여 화합물 C-4를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.92 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.46 - 6.97 (m, 17H), 6.91 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.10 (dd, J = 29.6, 19.2 Hz, 8H), 2.97 (s, 3H), 1.32 - 1.05 (m, 7H).
31P NMR (162 MHz, CDCl3) d 5.11.
19F NMR (376 MHz, CDCl3) d -152.34 (s).
LC MS m/z 639.24 [M + H+].
Figure 112013034386316-pct00176
화합물 C-1a에 대해 예시된 것과 유사한 절차로 그러나 프롤린 에스테르를 사용하여 화합물 C-5a를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.45 - 7.08 (m, 7 H), 4.37 (td, J = 8.0, 3.8 Hz, 2 H), 4.17 - 3.98 (m, 2 H), 3.61 - 3.34 (m, 2 H), 2.21 - 1.77 (m, 3 H), 1.19 (td, J = 7.1, 3.8 Hz, 3 H).
31P NMR (162 MHz, CDCl3) d -3.92, -3.96.
LC MS m/z 420.98 [M + H+].
화합물 C-5
Figure 112013034386316-pct00177
화합물 C-1에 대해 예시된 것과 유사한 절차로 화합물 3 및 C-5a를 사용하여 화합물 C-5를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.95 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.39 - 7.10 (m, 4 H), 6.92 (dd, J = 16.0, 4.6 Hz, 1 H), 6.69 (s, 1H), 6.03 (bs, 2 H), 4.46 - 4.36 (m, 1 H), 4.36 - 3.96 (m, 4 H), 3.37 (d, J = 58.9 Hz, 2 H), 2.26 - 1.66 (m, 4 H), 1.39 - 1.12 (m, 8 H).
31P NMR (162 MHz, CDCl3) d 3.47, 2.75.
19F NMR (376 MHz, CDCl3) d -152.36.
LC MS m/z 589.14 [M + H+].
Figure 112013034386316-pct00178
화합물 C-6
화합물 C-1에 대해 예시된 것과 유사한 절차로 화합물 3 및 C-1a의 설폰 유사체를 사용하여 화합물 C-6을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.93 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.35 - 7.01 (m, 5 H), 6.93 (d, J = 2.8 Hz,, 1 H), 6.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.79 (bs, 2 H), 4.30 (s, 6 H), 4.11 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.10 - 2.84 (m, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 2.54 (s, 6 H), 1.31 -1.15 (m, 6 H).
31P NMR (162 MHz, CDCl3) d 3.39, 3.33.
19F NMR (376 MHz, CDCl3) d -152.40
LC MS m/z 655.24 [M + H+].
화합물 PD -A-8b
Figure 112013034386316-pct00179
THF (1 mL) 및 NMP (1 mL) 내 화합물 8 (200 mg, 0.71 mmol)의 용액에 아르곤의 분위기 하에서 0℃에서 tert-부틸 마그네슘 클로라이드 (THF 내 1.0 M, 1.06 mL, 1.06 mmol)를 부가하였다. 15 분 후, 화합물 30d-1 (280 mg, 0.71 mmol)을 THF 내 용액으로서 부가하였다. 5 분 후, 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, MeOH로 켄칭시키고, 농축하였다. 반응물을 실리카 겔 크로마토그래피 및 이후 RP HPLC에 의해 정제하여, PD -A-8b를 얻었다 (225 mg, 59%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8.09 (두 개의 s, 1H), 7.54 (두 개의 s, 1H), 7.31-7.12 (m, 5H), 5.66 (dd, 1H), 4.52-4.45 (m, 2H), 4.19-4.03 (m, 4H), 3.87-3.69 (m, 1H), 1.35-1.15 (m, 9H). 31P NMR (161 MHz, CDCl3): d 4.14 (s), 3.55 (s).
LC/MS = 539 (M + H+).
체류 시간: 1.94 분
LC: Thermo Electron Surveyor HPLC
MS: Finnigan LCQ Advantage MAX 질량 분광계
칼럼: Phenomenex Polar RP 30 mm X 4.6 mm
용매: 0.1% 포름산을 가지는 아세토니트릴, 0.1% 포름산을 가지는 물
구배: 0 분-0.1 분 5% ACN, 0.1 분-1.95 분 5%-100% ACN, 1.95 분-3.5 분 100% ACN, 3.5 분-3.55 분 100%-5% ACN, 3.55 분-4 분 5% ACN.
30d-1의 제조
Figure 112013034386316-pct00180
30d-2와 유사한 물질로 알라닌 이소프로필 에스테르 염산을 알라닌 에틸 에스테르 염산으로 치환하여 화합물 30d-1을 30a로부터 제조하였다.
화합물 (S)- PD -A-8c
Figure 112013034386316-pct00181
PD -A-8b와 유사한 물질로 30d-1을 (S)-30d-2로 치환하여 화합물 (S)- PD -A-8c를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8.14 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 5H), 5.66 (dd, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.1-4.3 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.18 (brs, 1H), 1.15-1.4 (m, 12H). 31P NMR (161 MHz, CDCl3): d 3.70 (s).
LC/MS = 553 (M + H+).
(S)-30d-2의 제조
Figure 112013034386316-pct00182
알라닌 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드 (7.95 g, 47.4 mmol)을 디클로로메탄 (100 mL) 내에 현탁시켰다. 화합물 31a (10 g, 47.4 mmol)을 부가하였다. 트리에틸아민 (13.2 mL, 95 mmol)를 이후 15 분의 기간에 걸쳐 (내부 반응 온도; -10℃ ~ -3 ℃) 한방울씩 부가하였다. 반응이 거의 완료된 때 (인 NMR에 의해), p-니트로페놀 (6.29 g, 45.0 mmol)을 고체로서 한 번에 부가하였다. 결과로서 얻어진 슬러리에 트리에틸아민 (6.28 mL, 45 mmol)를 15 분의 기간에 걸쳐 부가하였다. 상기 혼합물을 이후 실온까지 데웠다. 반응이 완료되었을 때, MTBE (100 mL)을 부가하였다. 백색 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 필터 케익을 MTBE (3 x 50 mL)로 세척하였다. 여액 및 세척물을 조합하고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산), 부분입체이성질체 혼합물의 1:1 비로서 화합물 30d-2를 얻었다 (14.1 g, 77%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.22 (2d, 2H), 7.2-7.4 (m, 7H), 5.0 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 1.39 (2d, 3H), 1.22 (m, 6H). MS = 409.0 (M + H+), 407.2 (M - H+).
화합물 30d-2 의 두 개의 부분입체이성질체의 분리
Figure 112013034386316-pct00183
상기 두 개의 부분입체이성질체를 다음 조건 하에서 카이랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다;
칼럼: Chiralpak IC, 2 x 25 cm
용매 시스템: 70% 헵탄 및 30% 이소프로판올 (IPA)
유속: 6 mL/분
런 당 로딩 부피: 1.0 mL
로딩 샘플의 농도: 70% 헵탄 및 30% IPA 내 150 mg/mL
(S)-화합물 30d-2: 체류 시간 43 분 31P NMR (162.1 MHz, CDCl3): δ -2.99 (s).
(R)-화합물 30d-2: 체류 시간 62 분 31P NMR (162.1 MHz, CDCl3): δ -3.02 (s).
다르게는, 두 개의 부분입체이성질체를 다음 절차 하에서 결정화에 의해 분리하였다;
화합물 30d-2를 디에틸 에테르 (~10 mL/그램) 내에 용해시켰다. 교반하면서, 상기 용액이 탁하게 될 때까지 헥산을 이후 부가하였다. 결정화를 촉진하기 위해 씨드 결정 (~10 mg/그램의 화합물 30d-2)을 부가하였다. 결과로서 얻어진 현탁액을 부드럽게 16 시간 동안 교반하고, ~ 0 ℃까지 냉각시키고, 부가적 2 시간 동안 교반하고, 여과하여 결정성 물질을 수집하였다 (상기 결정성 물질의 회수 수율 35%-35%). 상기 결정성 물질은 ~95%의 (S)-화합물 30d-2 및 ~5%의 (R)-화합물 30d-2를 함유한다. 재-결정화에 의해 99% 부분입체이성질체적으로 순수한 (S)-이성질체를 얻었다.
예시로서 다음 PD -A 화합물을 상기 일반적 절차에 의해 제조한다:
화합물 PD -A-8d
Figure 112013034386316-pct00184

화합물 PD -A-8e
Figure 112013034386316-pct00185

화합물 PD -A-8f
Figure 112013034386316-pct00186

화합물 PD -A-8g
Figure 112013034386316-pct00187
및
화합물 PD -A-8h
Figure 112013034386316-pct00188

누클레오시드 프로드럭의 제조를 위한 일반적 절차 (방법 D):
본 발명을 포함하는 3'-O-아실화된 모노-포스포아미데이트 프로드럭의 비제한적 예시를 일반 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure 112013034386316-pct00189
상기 일반적 절차는 PD -A (R4 = OH)와 카르복시산 또는 활성화된 카르복실레이트 가령 아실 클로라이드 또는 산 무수물의 반응을 포함하고, 이는 본 업계에서의 숙련가에게 일반적으로 공지되어 있다 (Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49, 6614 및 Organic Letters, 2003, 6, 807). R8 = NH2일 때, 상기 아미노 기의 보호가 필요할 수 있다. 간략히, 아세토니트릴 (2 mL) 내 화합물 PD -A의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (~ 1.1 eq.)을 부가하고 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 6-아미노 기의 보호가 완료된 후, 상기 혼합물을 이후 건조시까지 농축한다. 잔사에 탈수제 가령 DCC (~ 4 eq.), 아세토니트릴 및 카르복시산 (~ 2 eq.)을 부가한다. 상기 혼합물은 실온에서 24 -48 시간 동안 교반한다. 물 (0.2 mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.1 mL)을 0℃에서 부가하고, 실온에서 64 시간 동안 교반한다. 소듐 바이카보네이트를 0℃에서 부가한다. 상기 혼합물은 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고 여과한다. 상기 여액은 농축하고 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 PD -B를 얻는다. 만약 아실 클로라이드 또는 산 무수물을 사용하면, 적절한 염기, 가령 트리에틸아민을 탈수제 대신 부가한다.
화합물 PD -B-8i
Figure 112013034386316-pct00190
DCM (1.0 mL) 내 PD -A-8b (100 mg, 0.19 mmol)의 용액에 아르곤의 분위기 하에서 실온에서 N,N-디메틸포름아미드-디메틸아세탈 (25 μL, 0.19 mmol)를 부가하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 반응물을 DCM 내에 용해시키고 농축하였다. 이 공정을 두 번 반복하였다. 결과로서 얻어진 잔사를 THF (1.0 mL) 내에 용해시키고 아르곤의 분위기 하에서 0℃까지 냉각시켰다. 상기 용액에 트리에틸아민 (79 μL, 0.57 mmol) 및 DMAP (5mg, 0.04 mmol)을 부가하였다. 5 분 후, 이소부티릴 클로라이드 (60 μL, 0.57 mmol)를 부가하였다. 10 분 후, 반응물을 실온까지 데워지도록 하고 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물 내 5% TFA 용액으로 켄칭시키고, 이후 실온에서 4 시간 동안 교반하도록 하였다. 결과로서 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x). 조합시킨 유기 층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 RP HPLC에 의해 정제하여 (아세토니트릴/물), PD -B-8i를 얻었다 (71 mg, 61%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8.17 (두 개의 s, 1H), 7.66 (두 개의 s, 1H), 7.34-7.14 (m, 5H), 5.69 (dd, 1H), 5.56-5.43 (m, 1H), 4.55-4.01 (m, 5H), 3.79-3.69 (m, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H), 1.37-1.17 (m, 15H). 31P NMR (161 MHz, CDCl3): d 2.99 (s), 2.88 (s).
LC/MS = 609 (M + H+).
체류 시간: 2.21 분
LC: Thermo Electron Surveyor HPLC
MS: Finnigan LCQ Advantage MAX 질량 분광계
칼럼: Phenomenex Polar RP 30 mm X 4.6 mm
용매: 0.1% 포름산을 가지는 아세토니트릴, 0.1% 포름산을 가지는 물
구배: 0 분-0.1 분 5% ACN, 0.1 분-1.95 분 5%-100% ACN, 1.95 분-3.5 분 100% ACN, 3.5 분-3.55 분 100%-5% ACN, 3.55 분-4 분 5% ACN.
예시로서 다음 PD -B 화합물을 상기 일반적 절차에 의해 제조한다:
화합물 PD -B-8j
Figure 112013034386316-pct00191

화합물 PD -B-8k
Figure 112013034386316-pct00192

화합물 PD -B-8l
Figure 112013034386316-pct00193

화합물 PD -B-8m
Figure 112013034386316-pct00194

화합물 PD -B-8n
Figure 112013034386316-pct00195
, 및
화합물 PD -B-8o
Figure 112013034386316-pct00196

누클레오시드 프로드럭의 제조를 위한 일반적 절차 (방법 E):
본 발명을 포함하는 3',5'-시클릭 모노-포스포아미데이트 프로드럭의 비제한적 예시는 일반 반응식 3에 따라 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure 112013034386316-pct00197
반응식 3은 화합물 PD -C의 제조를 위해 유용할 수 있는 화학 공정을 예시한다. 따라서, PD -A1을 Ar이 전자 끌기 기 가령 p-니트로 또는 p-클로로 기로 치환로될 때 염기의 존재 하에서 PD -C로 전환시킨다 (European Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 44, 3769). 다르게는, 화합물 40을 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17, 2452에 따라 화합물 41로 전환시키고, 이를 이후 아미노산 에스테르 염과 커플링시켜 PD -C를 형성한다.
화합물 PD -C-8q
Figure 112013034386316-pct00198
DMSO 내 PD -A-8p의 용액을 실온에서 포타슘 t-부톡사이드 (~1 eq.)로 처리하고 결과로서 얻어진 혼합물을 약 10 분 내지 약 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 이후 0℃까지 냉각시키고 1N HCl로 ~ pH 6까지 중화시켰다. 상기 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여 화합물 PD -C-8q를 얻었다.
부가적으로, 예시로서 다음 PD -C 화합물을 상기 일반적 절차에 의해 제조한다:
화합물 PD -C-8r
Figure 112013034386316-pct00199

화합물 PD -C-8s
Figure 112013034386316-pct00200
및
화합물 PD -C-8t
Figure 112013034386316-pct00201
.
화합물 PD -D-8u
Figure 112013034386316-pct00202
화합물 8을 PO(OMe)3 내에 용해시키고 (0.1 - 0.5 M 용액) 아르곤 하에서 0℃까지 냉각시킨다. 이 교반 용액에 POCl3 (1.0 - 5.0 eq.)을 한방울씩 부가하고, 반응 혼합물을 약 2 -16 시간 동안 실온까지 데워지도록 한다. 결과로서 얻어진 용액을 아세토니트릴 및 0.05 - 0.5 M 수성 KOH의 빠르게 교반된 용액에 한방울씩 부가한다. 부가가 완료된 때, 상기 용매를 감압 하에서 제거한다. 결과로서 얻어진 잔사를 물 내에 용해시키고 HPLC에 의해 정제하여 화합물 41-1을 얻는다.
Figure 112013034386316-pct00203
DCM 및 PO(OMe)3 내 화합물 41-1의 용액을 제조하고 0℃까지 냉각시킨다. 이 용액에 옥살릴 클로라이드 (1.0 - 5.0 eq.)을 부가하고 이후 촉매적 양의 DMF를 부가한다. 상기 혼합물은 약 10 분 내지 약 1시간 동안 교반하도록 한다. 활성화가 완료된 때, 많은 부피의 2-프로판올을 반응 혼합물에 부가하고 교반하도록 하고 실온까지 데운다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 결과로서 얻어진 조질의 물질을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 PD -D-8u를 얻는다.
화합물 PD -E-8v
Figure 112013034386316-pct00204
2-프로판올을 2-아미노프로판으로 치환하여 화합물 PD -D-8u와 유사한 물질로 화합물 41-1로부터 화합물 PD -E-8v를 제조한다.
화합물 PD -F-8w
Figure 112013034386316-pct00205
화합물 PD -F-8w
화합물 18을 화합물 8로 치환하여 화합물 20과 유사한 물질로 화합물 PD -F-8w를 제조한다.
화합물 PD -G-8x
Figure 112013034386316-pct00206
화합물 PD -G-8x
THF 내 약 90 mM 화합물 8을 약 -78℃까지 냉각시키고 약 2.2 내지 약 5 당량의 t-부틸마그네슘 클로라이드 (약 THF 내 1 M)을 부가한다. 상기 혼합물을 약 30 분 동안 약 0℃로 데우고 다시 약 -78℃까지 냉각시킨다. (2S)-2-{[클로로(1-페녹시)포스포릴]아미노}에틸 이소부티레이트 (WO2008085508) (THF 내 1 M, 약 2 당량)의 용액을 한방울씩 부가한다. 냉각을 제거하고 반응물을 약 1 내지 약 24 시간 동안 교반한다. 반응을 물로 켄칭시키고 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조시키고 증발시키고 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 PD-G-8x를 얻는다.
화합물 6
Figure 112013034386316-pct00207
화합물 4 (약 0.04 mmol) 및 무수 MeOH (약 5 mL)를 아세트산 (약 5 mL)으로 처리하고 반응물을 밤새 실온에서 교반한다. 포화된 NaHCO3을 부가하여 반응 혼합물을 중화하고 조질의 물질을 HPLC 시스템 (아세토니트릴-H2O)을 사용하여 정제하여 6을 얻는다.
화합물 7
Figure 112013034386316-pct00208
건조, 아르곤 퍼징된 둥근 바닥 플라스크 (50 mL)에 화합물 3b (약 0.39 mmol) 및 무수 디클로로메탄 (약 10 mL)을 부가한다. 상기 플라스크를 드라이 아이스/아세톤 배쓰 (~ -78℃) 내에 배치하고 상기 용액을 약 10 분 동안 교반한다. BF3-Et2O (약 0.10 mL)을 한방울씩 부가하고 약 10 분 동안 반응물을 교반한다. AlMe3 (약 1.16 mmol, 톨루엔 내 2.0 M)를 이후 부가한다. 몇 분 후, 상기 드라이 아이스/아세톤 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온 내지 약 45℃에서 약 4 시간 내지 약 4 일에 걸쳐 교반한다. MeOH (약 10 mL) 내 피리딘 (약 2 mL)의 용액을 부가하고 용매를 감압 하에서 제거한다. 조질의 물질을 크로마토그래피에 의해 정제하고 약 16 시간 동안 약 실온에서 메탄올 내 암모늄 하이드록사이드로 처리한다. 상기 혼합물을 농축하고 잔사는 HPLC에 의해 정제하여 7을 얻는다.
화합물 8
Figure 112013034386316-pct00209
THF 내 (4.0 mL) 7-브로모이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (ACS Medicinal Chemistry Letters, 2010, 1, 286에 따라 얻어진 것; 375 mg, 1.75 mmol)의 현탁액에 아르곤의 분위기 하에서 1,2-비스-[(클로로디메틸)실라닐]에탄 (452 mg, 2.10 mmol)를 부가하였다. 60 분 후, 반응물을 -78℃까지 냉각시키고 BuLi (THF 내 1.6 M, 3.8 mL, 6.10 mmol)을 부가하였다. -78℃에서 10 분 후, THF 내 (1.0 mL) 1a (WO 200631725에 따라 얻어진 것, 782 mg, 2.10 mmol)의 용액을 한방울씩 부가하였다. 결과로서 얻어진 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 염화암모늄을 부가하고 0℃까지 데워지도록 하였다. 모든 고체가 용해성이 될 때까지 물을 부가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (에틸 아세테이트/헥산), 8b (606 mg, 59%)를 노란색 고체로서 얻었다.
LC/MS = 508 (M + H+)
체류 시간: 2.17-2.26 분
LC: Thermo Electron Surveyor HPLC
MS: Finnigan LCQ Advantage MAX 질량 분광계
칼럼: Phenomenex Polar RP 30 mm X 4.6 mm
용매: 0.1% 포름산을 가지는 아세토니트릴, 0.1% 포름산을 가지는 물
구배: 0 분-0.1 분 5% ACN, 0.1 분-1.95 분 5%-100% ACN, 1.95 분-3.5 분 100% ACN, 3.5 분-3.55 분 100%-5% ACN, 3.55 분-4 분 5% ACN.
Figure 112013034386316-pct00210
디클로로에탄 (10.0 mL) 내 화합물 8b (510 mg, 1.39 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤의 분위기 하에서, 트리에틸 실란 (1.77 mL, 11.09 mmol)을 부가하고 이후 BF3 ·Et2O (1.41 mL, 11.09 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고 포화된 NaHCO3 (aq)로 켄칭시켰다. 반응물을 DCM으로 추출하고 이후 EtOAc로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (에틸 아세테이트/헥산), 8c를 얻었다 (453 mg, 64%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8.10-7.94 (m, 5H), 7.6-7.33 (m, 7H), 5.91 (dd, 1H), 5.78 (d, J=24.6 Hz, 1H), 4.87 (dd, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.58 (dd, 1H), 1.31 (d, J=22.4 Hz, 3H).
LC/MS = 491 (M+).
체류 시간: 2.36 분
LC: Thermo Electron Surveyor HPLC
MS: Finnigan LCQ Advantage MAX 질량 분광계
칼럼: Phenomenex Polar RP 30 mm X 4.6 mm
용매: 0.1% 포름산을 가지는 아세토니트릴, 0.1% 포름산을 가지는 물
구배: 0 분-0.1 분 5% ACN, 0.1 분-1.95 분 5%-100% ACN, 1.95 분-3.5 분 100% ACN, 3.5 분-3.55 분 100%-5% ACN, 3.55 분-4 분 5% ACN.
Figure 112013034386316-pct00211
THF 내 (5.0 mL) 8c (500 mg, 01.02 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 (122 mg, 5.09 mmol)을 H2O (5.0 mL) 내 용액으로서 부가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고 물 내 (5.1 mL) 1N HCl로 중화시켰다. 상기 혼합물을 농축하고 잔사를 RP HPLC에 의해 정제하여 (물/아세토니트릴), 화합물 8 (185 mg, 64%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 7.97 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.54 (d, J=24.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.71 (dd, 1H), 1.80 (d, J=22.1 Hz, 3H).
LC/MS = 284 (M + H+).
체류 시간: 1.06 분
LC: Thermo Electron Surveyor HPLC
MS: Finnigan LCQ Advantage MAX 질량 분광계
칼럼: Phenomenex Polar RP 30 mm X 4.6 mm
용매: 0.1% 포름산을 가지는 아세토니트릴, 0.1% 포름산을 가지는 물
구배: 0 분-0.1 분 5% ACN, 0.1 분-1.95 분 5%-100% ACN, 1.95 분-3.5 분 100% ACN, 3.5 분-3.55 분 100%-5% ACN, 3.55 분-4 분 5% ACN.
화합물 8에 대한 대안적 절차
Figure 112013034386316-pct00212
화합물 1e (이전 반응 단계로부터 얻어진 조질의 물질)을 EtOH 내에 용해시켰다. 반응이 거의 완료된 때 과량의 소듐 보로하이드라이드를 일부분씩 부가하였다. 상기 혼합물을 아세트산으로 중화시켰다. 상기 혼합물을 농축하고 고체 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-10% MeOH/디클로로메탄), 화합물 27을 얻었다 (두 개의 단계로 210 mg, 50%).
화합물 8에 대한 부가적 대안적 절차
Figure 112013034386316-pct00213
Raney Ni (약 500 mg)을 H2O로 세척에 의해 중화하고, 에탄올 (약 10 mL) 내 1d (약 100 mg)의 용액에 부가하였다. 상기 혼합물을 반응이 완료할 때까지 이후 80℃까지 가열하였다. 상기 촉매를 여과에 의해 제거하고 상기 용액을 진공에서 농축하였다. 상기 혼합물을 농축하고 잔사를 HPLC에 의해 정제하여 8을 얻었다.
화합물 9
Figure 112013034386316-pct00214
화합물 3 (120 mg, 0.39 mmoL, 1 당량)을 함유하는 플라스크 내에 PO(OMe)3 (1.5 mL, 0.25 M)을 부가하고 POCl3 (125 μL, 1.37 mmoL, 3.5 당량) 부가 전에 0℃까지 냉각시켰다. 반응을 물로 켄칭시키기 전에 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반하도록 하였다. 이를 바로 HPLC에 의해 정제하여 상기 모노포스페이트 화합물 9를 공급하였다.
LC MS m/z 387.95 [M + H+].
화합물 10
Figure 112013034386316-pct00215
화합물 9 (30 mg, 0.078 mmoL, 1 당량)을 함유하는 플라스크 내에 NMP (0.8 mL, 0.1 M)을 부가하고 이후 클로로메틸이소프로필 카보네이트 (60 μL, 0.38 mmoL, 5 당량) 부가 전에 TEA (43 μL, 0.31 mmoL, 4 당량), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (25 mg, 0.078 mmoL, 1 당량)를 부가하였다. 반응 혼합물을 50℃까지 가열하고 밤새 교반하도록 하였다. 이를 바로 HPLC에 의해 정제하여 화합물 10을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.98 (s, 1 H), 7.01 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 6.04 (bs, 2 H), 5.74 - 5.61 (m, 4 H), 4.91 (ddt, J = 12.6, 9.4, 6.3 Hz, 2 H), 4.64 - 4.28 (m, 4 H), 1.37 - 1.19 (m, 15 H).
31P NMR (162 MHz, CDCl3) d -4.06.
19F NMR (376 MHz, CDCl3) d -76.58, -151.95 TFA 염.
LC MS m/z 620.03[M + H+].
화합물 11
Figure 112013034386316-pct00216
DMSO 내 화합물 B-2의 용액을 약 3 몰 당량의 포타슘 t-부톡사이드로 약 15 분 내지 24 시간 동안 처리한다. 반응을 1N HCl로 켄칭시키고 화합물 11을 역-상 HPLC에 의해 단리한다.
화합물 12
Figure 112013034386316-pct00217
화합물 1b (약 1 mmol)를 스틸 폭탄 반응기 내에 배치한다. 상기 반응기를 액체 암모니아 (약 30 mL)로 충전하고 상기 혼합물은 약 0℃ 내지 50℃에서 약 16 시간 동안 교반한다. 상기 암모니아를 증발시키고, 잔사를 정제하여 12a를 얻는다. 에탄올 (약 10 mL) 내 12a (약 100 mg)의 용액을 H2O로 세척에 의해 중화된 Raney Ni (약 500 mg)로 처리한다. 상기 혼합물을 이후 반응이 완료할 때까지 약 35 내지 약 80℃까지 가열한다. 상기 촉매를 여과에 의해 제거하고 상기 용액을 진공에서 농축한다. 상기 혼합물을 농축하고 잔사는 HPLC에 의해 정제하여 12b를 얻는다. 약 0℃에서 아세토니트릴 (약 2.0 mL) 내 화합물 12b (약 50 mg) 및 TMSCN (약 0.5 mmol)의 용액에 TMSOTf (약 0.5 mmol)를 부가한다. 반응 혼합물을 실온에서 약 1 시간 동안 교반하고, 이후 65℃에서 약 3 일 동안 교반한다. 반응은 포화된 NaHCO3로 실온에서 켄칭시키고, CH3CO2Et로 희석한다. 유기 상을 분리하고, 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축한다. 잔사를 RP-HPLC에 의해 정제하여 이후 메탄올 (약 1 mL) 내에 용해시킨다. 암모늄 하이드록사이드 (물 내 28%, 약 0.8 mL)을 부가하고 상기 혼합물을 약 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 농축하고 잔사를 RP HPLC에 의해 정제하여 12를 얻는다.
화합물 13
Figure 112013034386316-pct00218
화합물 13을 화합물 12를 출발 물질로서 사용하여 화합물 9와 동일한 방식으로 제조한다.
화합물 14
Figure 112013034386316-pct00219
화합물 14를 화합물 13을 피리딘 내 약 1 내지 약 5 당량의 DCC로 처리하고 반응물을 환류까지 약 1 내지 약 24 시간 동안 가열함에 의해 제조한다. 화합물 14를 종래의 이온 교환 및 역-상 HPLC에 의해 단리한다.
화합물 15
Figure 112013034386316-pct00220
약 10 mL의 DMF 내 약 0.4 mmol의 화합물 14의 용액을 약 0.8 mmol의 DIPEA 및 약 0.8 mmol의 클로로메틸 이소프로필 카보네이트 (WO2007/027248)로 처리한다. 반응물을 약 25 내지 약 80℃까지 약 15 분 내지 약 24 시간 동안 가열한다. 상기 용매를 진공 하에서 제거하고 잔사를 HPLC에 의해 정제하여 화합물 15를 얻는다.
화합물 16
Figure 112013034386316-pct00221
화합물 3 (약 0.22 mmoL)을 무수 피리딘 (약 2 mL) 내에 용해시키고 클로로트리메틸실란 (약 0.17 mL)을 부가한다. 상기 혼합물을 약 0 ℃ 내지 약 25℃에서 약 1 내지 약 24 시간 동안 교반한다. 부가적 클로로트리메틸실란 (약 0.1 mL)을 부가하고 반응물을 약 1 내지 약 24 시간 동안 교반한다. 4.4'-디메톡시트리틸 클로라이드 (약 0.66 mmol) 및 DMAP (약 0.11 내지 약 0.22 mmol)를 순차적으로 부가한다. 상기 혼합물을 약 1 내지 약 24 시간 동안 교반한다. THF 내 TBAF (1.0 M, 약 0.22 mL)의 용액을 부가하고 반응물을 약 1 내지 약 24 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배시킨다. 상기 에틸 아세테이트 층을 건조시키고 농축한다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 16을 얻는다.
화합물 17
Figure 112013034386316-pct00222
약 1.25 mmol의 화합물 16 및 약 1.9 mmol의 트리에틸암모늄 2-(2,2-디메틸-3-(트리틸옥시)프로파노일티오)에틸 포스피네이트 (WO2008082601)의 혼합물을 무수 피리딘 (약 19 mL) 내에 용해시킨다. 피발로일 클로라이드 (약 2.5 mmol)을 약 -30 내지 약 0 ℃에서 한방울씩 부가하고 상기 용액을 약 30 분 내지 약 24 시간 동안 교반한다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 수성 염화암모늄 (약 0.5M)으로 중화시킨다. 상기 메틸렌 클로라이드 상을 증발시키고 잔사를 건조시키고 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 17을 얻는다.
화합물 18
Figure 112013034386316-pct00223
무수 탄소 테트라클로라이드 (약 5 mL) 내 약 0.49 mmol의 화합물 17의 용액에 벤질아민 (약 2.45 mmol)을 한방울씩 부가한다. 반응 혼합물을 약 1 내지 약 24 시간 동안 교반한다. 상기 용매를 증발시키고 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 18을 얻는다.
화합물 20
Figure 112013034386316-pct00224
메틸렌 클로라이드 (약 10 mL) 내 약 2 mmol의 화합물 18의 용액을 수성 트리플루오로아세트산 (90%, 약 10 mL)의 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 약 25 내지 약 60 ℃에서 약 1 내지 약 24 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 휘발성 물질을 증발시키고 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 20을 얻는다.
화합물 21
Figure 112013034386316-pct00225
THF 내 약 90 mM 화합물 2를 약 -78 ℃까지 냉각시키고 약 2.2 내지 약 5 당량의 t-부틸마그네슘 클로라이드 (THF 내 약 1 M)을 부가한다. 상기 혼합물을 약 0 ℃에서 약 30 분 동안 데우고 다시 약 -78 ℃까지 냉각시킨다.
(2S)-2-{[클로로(1-페녹시)포스포릴]아미노}프로필 피발로에이트 (WO2008085508) (THF 내 1 M, 약 2 당량)의 용액을 한방울씩 부가한다. 상기 냉각을 제거하고 반응물을 약 1 내지 약 24 시간 동안 교반한다. 반응을 물로 켄칭시키고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 상기 추출물을 건조시키고 증발시키고 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 21을 얻는다.
화합물 22
Figure 112013034386316-pct00226
22a
화합물 22a를 C-1a의 제조를 위한 절차와 유사한 절차로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 8.02 (s, 1 H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.42 - 7.25 (m, 4 H), 7.21 (dt, J = 14.9, 5.5 Hz, 2 H), 7.08 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 5.17 - 5.03 (m, 2 H), 4.99 (dd, J = 16.5, 9.7 Hz, 2 H), 3.44 (s, 1H), 3.35 - 3.21 (m, 2 H), 3.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 2 H).
31P NMR (162 MHz, CDCl3) d 4.27.
LC MS m/z 452.09 [M + H+].
Figure 112013034386316-pct00227
화합물 22b를 C-1의 제조를 위한 절차와 유사한 절차로 화합물 3 및 22a를 사용하여 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.76 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.27 - 7.12 (m, 4 H), 7.06 - 6.81 (m, 3 H), 6.74 (dd, J = 4.6, 3.5 Hz, 1 H), 4.95 - 4.79 (m, 1 H), 4.35 - 3.90 (m, 4 H), 3.23 (dt, J = 3.2, 1.6 Hz, 3H), 3.18 - 3.05 (m, 2 H), 2.82 (dt, J = 14.7, 7.3 Hz, 2 H), 1.15 (d, J = 22.4 Hz, 3 H).
31P NMR (162 MHz, CD3OD) d 10.76, 10.71.
LC MS m/z 620.05 [M + H+].
Figure 112013034386316-pct00228
화합물 22
상기 22b (50 mg, 0.08 mmoL, 1 당량)을 함유하는 플라스크 내에 에탄올 (4 mL)을 부가하고 이후 Pd(OH)2 (56 mg, 0.08 mmoL, 1 당량) 및 암모늄 포르메이트 (42 mg, 0.64 mmoL, 8 당량)를 부가하였다. 반응물을 80℃까지 약 1시간 동안 가열하였다. 고체를 여과하여 제거하고 상기 물질을 HPLC에 의해 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.72 (s, 1H), 7.91 (s, 1 H), 7.95 - 7.89 (bs, 2 H), 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.19 - 6.66 (m, 3 H), 4.20 - 3.75 (m, 3 H), 2.99 (dd, J = 16.5, 9.6 Hz, 2 H), 2.89 - 2.70 (m, 2 H), 2.48 - 2.58 (m, 8 H), 1.10 (d, J = 22.3 Hz, 3 H).
31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) d 7.49.
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) d -154.89.
LC MS m/z 530.21 [M + H+].
화합물 23
Figure 112013034386316-pct00229
화합물 3 (250mg, 0.82mmol)을 PO(OMe)3 (5 mL, 0.16M) 내에 용해시키고 0℃까지 아르곤 하에서 냉각시켰다. 이 교반 용액에 POCl3 (0.32 mL, 4.1 mmol)을 천천히 한방울씩 부가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온까지 데워지도록 하였다. 결과로서 얻어진 용액을 아세토니트릴 (400 mL) 및 0.08M 수성 KOH (300 mL)의 빠르게 교반한 용액에 한방울씩 부가하였다. 부가가 완료되었을 때, 반응 진행을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응이 완료되었을 때, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 결과로서 얻어진 고체 잔사를 물 내에 용해시키고 HPLC에 의해 정제하여 140mg의 화합물 23 (수율; 47%)를 얻었다.
1H-NMR (400MHz; CD3OD) : d 8.15 (s, 1H), 7.40 (d, 1H; J = 4.8Hz), 7.09 (d, 1H; J = 4.8Hz), 4.64 (dd, 1H; J = 24Hz, 7.2Hz), 4.50-4.36 (m, 3H), 1.32 (d, 3H; J=22Hz).
19F-NMR (376MHz; CD3OD) : d -153.11.
31P-NMR (162MHz; CD3OD) : d -2.20.
MS [M + H+] = 370.2.
화합물 24
Figure 112013034386316-pct00230
DCM (2 mL) 내 화합물 23 (7mg, 0.02 mmol) 및 PO(OMe)3 (1 mL)의 용액을 제조하고 0℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 옥살릴-Cl (10 μL)을 부가하고 이후 DMF (2 μL)을 부가하였다. 상기 혼합물을 1 분 동안 교반하도록 하고 이후 분취량을 덜어내고 MeOH 내에서 켄칭시키고 이후 활성화에 대해 LCMS에 의해 확인하였다. 연속적 양의 옥살릴-Cl (10 μL) 및 DMF (2 μL)을 활성화가 완료될 때까지 부가하였다. 이 시점에서, 많은 부피의 2-프로판올 (5 mL)을 반응 혼합물에 부가하고 교반하도록 하고 실온까지 데웠다. 일단 반응이 완료되면, 상기 용매를 감압 하에서 제거하고, 결과로서 얻어진 조질의 물질을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 5.5 mg의 화합물 24를 얻었다 (수율 70%).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6) : d 8.26 (br, 1H), 8.15 (br, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.00 (d, 1H; J = 4.4Hz), 6.88 (d, 1H; J = 4.4Hz), 4.59-4.51 (m, 2H), 4.37-4.25 (m, 2H), 1.23 (d, 3H; J=22.8Hz).
19F-NMR (376MHz; CD3OD) : d -151.72.
31P-NMR (162MHz; CD3OD) : d -5.69.
MS [M + H+] = 412.0.
화합물 25
Figure 112013034386316-pct00231
화합물 25를 화합물 23으로부터 화합물 24와 유사한 물질로 2-프로판올을 알라닌의 헵틸 에스테르로 치환하여 제조하였다 (수율 5.3%).
1H-NMR (400MHz; CD3OD) : d 7.91 (s, 1H), 6.98 (d, 1H; J = 4.8Hz), 6.92 (d, 1H; J = 4.8Hz), 5.29 (dd, 1H; J = 24.4Hz, 8.8Hz), 4.66-4.60 (m, 2H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.15-4.11(m, 3H), 3.92(dd, 1H; J = 9.6Hz, 7.2Hz), 1.67-1.64 (m, 3H), 1.40-1.27 (m, 15H), 0.91-0.87(m, 6H).
19F-NMR (376MHz; CD3OD) : d -151.46.
31P-NMR (162MHz; CD3OD) : d 7.36.
MS [M + H+] = 539.4.
화합물 26
Figure 112013034386316-pct00232
화합물 26
화합물 26을 화합물 22로부터 화합물 10의 제조와 유사한 물질로 제조한다.
항바이러스 활성
본 발명의 또다른 양상은 바이러스 감염을 저해하는 방법이되, 본 발명의 조성물로 그러한 저해를 필요로 한다고 의심되는 샘플 또는 개체를 치료하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 문맥 내에서 바이러스를 함유한다고 의심되는 샘플은 자연적 또는 인위적 물질 가령 살아있는 유기체; 조직 또는 세포 배양물; 생물학적 샘플 가령 생물학적 물질 샘플 (혈액, 혈청, 뇨, 뇌척수액, 눈물, 담, 침, 조직 샘플, 등); 실험실 샘플; 음식, 물, 또는 공기 샘플; 생물학적생성물 샘플 가령 세포의 추출물, 특히 소정의 당단백질을 합성하는 재조합 세포; 등을 포함한다. 대표적으로 상기 샘플은 바이러스 감염, 빈번하게 병원성 유기체 가령 종양 바이러스를 유도하는 유기체를 함유한다고 의심될 것이다. 샘플은 물 및 유기 용매/물 혼합물을 포함하는 어느 매체 내에 함유될 수 있다. 샘플은 살아있는 유기체 가령 인간, 및 인위적 물질 가령 세포 배양물을 포함한다.
만약 요망된다면, 상기 조성물의 적용 후의 본 발명의 화합물의 항-바이러스 활성을 그러한 활성을 검출하는 직접적 및 간접적 방법을 포함하는 어느 방법에 의해 관찰할 수 있다. 그러한 활성을 결정하는 정량적, 정성적, 및 반정량적 방법이 모두 고려된다. 대표적으로 위에서 기술된 상기 스크리닝 방법 중 하나를 적용하지만, 어느 다른 방법 가령 살아있는 유기체의 생리학적 특성의 관찰도 또한 적용가능하다.
본 발명의 화합물의 항바이러스 활성은 공지된 표준 스크리닝 프로토콜을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들면, 화합물의 항바이러스 활성을 다음 일반적 프로토콜을 사용하여 측정할 수 있다.
세포-기초 플라비바이러스 면역검출 어세이
BHK21 또는 A549 세포를 트립신화하고, 카운팅하고 2% 소 태아 혈청 (FBS) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 Hams F-12 배지 (A549 세포) 또는 RPMI-1640 배지 (BHK21 세포) 내에서 2x105 세포/mL로 희석한다. 웰 당 2x104 세포를 투명한 96-웰 조직 배양 플레이트 내에서 분배하고 37℃, 5% CO2에서 밤새 둔다. 다음 날, 상기 세포를 0.3의 감염 다중도 (MOI)에서 여러 농도의 시험 화합물의 존재 하에서 1 시간 동안 37℃ 및 5% CO2에서 다시 48 시간 동안 바이러스로 감염시킨다. 상기 세포를 한번 PBS로 세척하고 차가운 메탄올로 10 분 동안 고정한다. PBS로 두 번 세척 후, 상기 고정한 세포를 1% FBS 및 0.05% Tween-20을 함유하는 PBS로 1 시간 동안 실온에서 블로킹한다. 상기 1차 항체 용액 (4G2)을 이후 1% FBS 및 0.05% Tween-20을 함유하는 PBS 내에서 1:20 내지 1:100의 농도에서 3 시간 동안 부가한다. 상기 세포를 PBS로 세 번 세척하고, 이후 고추냉이 퍼옥시다제(HRP)-컨쥬게이트된 항-마우스 IgG (Sigma, 1:2000 희석)과 함께 1 시간 인큐베이션한다. PBS로 세 번 세척 후, 50 마이크로리터의 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 (TMB) 기질 용액 (Sigma)을 각각의 웰에 2분 동안 부가한다. 0.5 M 황산을 부가함에 의해 반응을 중단한다. 상기 플레이트를 450 nm 흡광도에서 바이러스성 부하 정량에 대해 판독한다. 측정 후, 상기 세포를 PBS로 세 번 세척하고 이후 프로피듐 아이오다이드와 함께 5 분 동안 인큐베이션한다. 상기 플레이트를 Tecan SafireTM 판독기 (여기 537 nm, 방출 617 nm) 내에서 세포 수 정량에 대해 판독한다. 용량 반응 곡선을 평균 흡광도 대 시험 화합물의 농도의 로그로부터 플로팅한다. 비-선형 회귀 분석에 의해 EC50을 계산한다. 양성 대조군 가령 N-노닐-데옥시노지리마이신이 사용될 수 있다.
세포-기초 플라비바이러스 세포변성 효과 어세이
웨스트 나일 바이러스 또는 일본 뇌염 바이러스에 대한 시험에 대해, BHK21 세포를 트립신화하고 2% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 RPMI-1640 배지 내에서 4 x 105 세포/mL 농도로 희석한다. 뎅기 바이러스에 대한 시험을 위해, Huh7 세포를 트립신화하고 5% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 DMEM 배지 내에서 4 x 105 세포/mL 농도로 희석한다. 50 마이크로리터의 세포 현탁액 (2 x 104 세포)을 96-웰 광학 바닥 PIT 폴리머-기초 플레이트 (Nunc) 내에서 웰 당 분배한다. 세포를 밤새 배양 배지 내에서 37℃, 5% CO2에서 성장시키고, 이후 상이한 농도의 시험 화합물의 존재 하에서 MOI = 0.3에서 웨스트 나일 바이러스 (예를 들면 B956 균주) 또는 일본 뇌염 바이러스 (예를 들면 Nakayama 균주)로, 또는 MOI = 1에서 뎅기 바이러스 (예를 들면 DEN-2 NGC 균주)로 감염시킨다. 상기 바이러스 및 상기 화합물을 함유하는 상기 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 72 시간 동안 더욱 배양한다. 인큐베이션 말기에, 100 마이크로리터의 CellTiter-GloTM 시약을 각각의 웰에 부가한다. 내용물을 궤도 쉐이커 상에서 2 분 동안 혼합하여 세포 분해를 유도한다. 상기 플레이트를 실온에서 10 분 동안 인큐베이션하여 발광 신호를 안정화시킨다. 플레이트 판독기를 사용하여 발광 판독을 기록한다. 양성 대조군 가령 N-노닐-데옥시노지리마이신이 사용될 수 있다.
뎅기 감염의 마우스 모델에서의 항바이러스 활성.
화합물을 뎅기 바이러스 감염의 마우스 모델에서 생체내 시험한다 (Schul et al. J. Infectious Dis. 2007; 195:665-74). 6 내지 10주령 AG129 마우스 (B&K Universal Ltd, Hll, UK)를 개별적으로 통풍되는 케이지 내에 수용한다. 0.4 mL TSV01 뎅기 바이러스 2 현탁액으로 마우스를 복강내 주사한다. 이소플루란 마취 하에서 레트로 궤도천자에 의해 혈액 샘플을 취한다. 소듐 시트레이트를 함유하는 튜브 내에 0.4%의 최종 농도까지 혈액 샘플을 수집하고, 즉시 3 분 동안 6000g에서 원심분리하여 혈장을 얻는다. 혈장 (20 마이크로리터)을 780 마이크로리터 RPMI-1640 배지 내에 희석하고 플라크 어세이 분석을 위해 액체 질소 내에서 스냅 동결한다. 시토킨 및 NS1 단백질 수준 결정을 위해 나머지 혈장을 보존한다. 마우스는 며칠에 걸쳐 뎅기 바이러스 혈증이 발병하고, 감염 후 3일에 피크를 이룬다.
항바이러스 활성의 시험을 위해, 본 발명의 화합물을 비히클 유체, 예를 들면 10% 에탄올, 30% PEG 300 및 60% D5W (물 내 5% 덱스트로스; 또는 6N HCl (1.5 eq):1N NaOH (3.5로 조정된 pH): 100 mM 시트레이트 완충액 pH 3.5 (0.9% v/v:2.5% v/v: 96.6% v/v) 내에 용해시킨다. 36 6-10 주령 AG129 마우스를 각각 여섯마리 마우스의 6개 그룹으로 나눈다. 모든 마우스를 상기한 바와 같이 뎅기 바이러스로 감염시킨다 (0 일). 그룹 1은 0일에 시작하여 3일 연속 본 발명의 화합물의 0.2 mg/kg로 하루에 두 번 (아침 일찍 한번 및 저녁 늦게 한번) 200 mL/마우스의 경구 강제투여에 의해 투여한다 (뎅기감염 직전에 첫번째 투여). 그룹 2, 3 및 4는 상기 화합물의 1 mg/kg, 5 mg/kg 및 25 mg/kg을 각각 동일한 방식으로 투여한다. 양성 대조군, 가령 (2R,3R,4R,5R)-2-(2-아미노-6-히드록시-퓨린-9-일)-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라하이드로-푸란-3,4-디올이 사용될 수 있고, 이전 그룹과 동일한 방식으로 200 마이크로리터/마우스의 경구 강제투여에 의해 투여한다. 추가 그룹은 비히클 유체만으로 처리한다.
감염 후 3일에 대략 100 마이크로리터 혈액 샘플 (소듐 시트레이트로 항-응고된 것)을 이소플루란 마취 하에서 레트로-궤도천자에 의해 상기 마우스로부터 취한다. 원심분리에 의해 각각의 혈액 샘플로부터 혈장을 얻고, 플라그 어세이 분석을 위해 액체 질소 내에서 스냅 동결한다. 수집한 혈장 샘플을 Schul 등에 기술된 바와 같이 플라그 어세이에 의해 분석한다. Schul에 기술된 바와 같이 시토킨을 또한 분석한다. NS1 단백질 수준을 PlateliaTM 키트를 사용하여 분석한다 (BioRad Laboratories). 시토킨 수준 및/또는 NS1 단백질 수준의 감소에 의해 항-바이러스성 효과가 나타내어진다.
대표적으로, 약 5-100 배, 더욱 대표적으로 10-60 배, 가장 대표적으로 20-30 배의 바이러스 혈증의 감소가 본 발명의 화합물의 1일 2회 5-50 mg/kg 투여로 얻어진다.
HCV IC 50 결정
어세이 프로토콜: 야생형 또는 S282T (Migliaccio, et al, J. Biol . Chem . 2003, 49164-49170; Klumpp, et al., J. Biol . Chem . 2006, 3793-3799) 돌연변이 폴리머라제 효소를 이 어세이에서 사용하였다. NS5b 폴리머라제 어세이 (40 μL)를 28　μL 폴리머라제 혼합물 (최종 농도: pH 7.5에서 50 mM 트리스-HCl, 10 mM KCL, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 10 mM EDTA, 4 ng/μL의 RNA 템플레이트, 및 75 nM HCV Δ21 NS5b 폴리머라제)를 어세이 플레이트에 부가하고 이후 4 μL의 화합물 희석물을 부가함에 의해 조립하였다. 상기 폴리머라제 및 화합물을 8 μL의 누클레오티드 기질 혼합물 (KM에서 33P-α-표지된 경쟁 누클레오티드 및 0.5 mM의 나머지 세 개의 누클레오티드)의 부가 전에 35℃에서 10 분 동안 예비-인큐베이션하였다. 상기 어세이 플레이트를 덮고 35℃에서 90 분 동안 인큐베이션하였다. 반응물을 이후 진공을 통해 96-웰 DEAE-81 필터 플레이트를 통해 여과하였다. 상기 필터 플레이트를 이후 진공 하에서 다중 부피의 0.125　M NaHPO4, 물, 및 에탄올로 세척하여 함입되지 않은 표지를 제거하였다. 플레이트를 이후 TopCount 상에서 카운팅하여 배경 대조군과 대비한 생성물 합성의 수준을 평가하였다. IC50 값을 Prism 피팅 프로그램을 사용하여 결정한다.
바람직하게는, 본 명세서에서 기술된 화합물은 1000 μM 미만, 더욱 바람직하게는 100 μM 미만, 및 가장 바람직하게는 10 μM 미만의 IC50으로 NS5b 폴리머라제를 저해하였다. 예를 들면, 화합물 TP -1은 야생형 HCV 폴리머라제 및 상기 S282T 돌연변이 효소 둘 다에 대항하여 0.15 μM의 IC50을 가진다. 아래의 표 II은 2'-메틸 구아니딘의 트리포스페이트 및 (2R,3R,4R,5R)-2-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)-3-메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴의 트리포스페이트로 얻어진 활성과 비교하여 야생형 및 상기 S282T 돌연변이 효소 둘 다에 대항하여 TP -1 및 TP -2의 활성을 나타낸다. 이는 상기 피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일 누클레오시드의 2' OH를 2' F로 대체하는 것이 예상외로 바이러스의 내성 S282T HCV 돌연변이 균주에 대항하여 활성을 부여한다는 것을 입증한다.
Figure 112013034386316-pct00233
HCV EC 50 결정
레플리콘 세포를 제네티신(Geneticin)을 제외하고 100 μL의 배양 배지 내 웰 당 8 x 103 세포의 밀도로 96-웰 플레이트 내에 파종하였다. 화합물을 100% DMSO 내에서 일련적으로 희석하고 이후 1:200 희석에서 상기 세포에 부가하여, 0.5% DMSO의 최종 농도 및 200 μL의 총 부피를 달성하였다. 플레이트를 3일 동안 37℃에서 인큐베이션하고, 이후 배양 배지를 제거하고 Promega의 루시페라제 어세이 시스템에 의해 제공되는 분해 완충액 내에서 세포를 분해하였다. 제조자의 지시에 따라, 100 μL의 루시페라제 기질을 상기 분해된 세포에 부가하고 TopCount 광도계 내에서 루시페라제 활성을 측정하였다. 바람직하게는, 본 명세서에서 기술된 화합물은 1000 μM 미만, 더욱 바람직하게는 100 μM 미만, 및 가장 바람직하게는 10 μM 미만의 EC50을 가진다. 대표적인 식 I의 화합물의 활성을 아래의 표 III에 나타낸다.
Figure 112013034386316-pct00234
본 발명의 화합물의 세포독성은 다음 일반적 프로토콜을 사용하여 결정될 수 있다.
대사 연구:
출원인은 X1 위치에서 질소를 가지는 누클레오시드 유사체의 모노포스페이트 프로드럭은 상기 X1 위치에서 탄소를 가지는 대응물에 비해 증가된 활성을 가질 수 있음을 관찰하였다. 활성의 이러한 차이는 세포 내 상기 화합물의 활성인 트리포스페이트 유사체의 양과 상관관계가 있다. 이는 상기 트리포스페이트 유사체의 세포내 농도를 정량화하는 대사 연구에 의해 정량화될 수 있다. 상기 트리포스페이트 대사체의 더 높은 세포내 농도는 증가된 활성을 가지는 상기 프로드럭과 상관관계가 있다.
예를 들면, 프로드럭 화합물 PD -A-8b와 상기 프로드럭 화합물 B-7의 비교는 상기 X1 위치가 질소일 때 증가된 활성을 나타낸다. 이는 표 III에서 관찰될 수 있는데, 여기서 상기 X1 위치가 질소인 화합물 (화합물 PD -A-8b)에 대한 HCV EC50는 화합물 B-7에 대한 63-73 μM과 비교하여 0.68 μM이다. 상기 프로드럭 유사체 PD -A-8b의 활성화 (그의 트리포스페이트 유사체 TP -8a로)는 표 IV에서 알 수 있는 바와 같이 상기 X1 위치가 탄소인 그의 프로드럭 대응물인 B-7 (그의 트리포스페이트 유사체 TP -3로)보다 100배 초과의 크기로 더욱 효과적인 것으로 발견되었다.
실험:
HCV 유전자형 1b 서브게놈 레플리콘을 함유하는 Huh-luc/neo 레플리콘 세포를 10% 가열 불활성화된 소 태아 혈청, 페니실린-스트렙토마이신, 및 G418 디설페이트 염 용액으로 보충된 글루타맥스를 함유하는 Dulbecco 변형된 이글 배지 내에서 유지시켰다. 세포를 트립신화에 의해 12 웰 조직 배양 플레이트로 옮기고 전면 배양까지 성장시켰다 (0.88 X 106 세포/웰). 세포를 24 시간 동안 10 μM 누클레오시드, 또는 10 μM 프로드럭으로 처리하였다. 24 시간 후, 세포를 2.0 mL 매우 차가운 0.9% 염화나트륨 식염수로 2번 세척하였다. 세포를 이후 0.5 mL 70% 메탄올 (MeOH) 내로 긁어내고 밤새 동결하여 누클레오티드 대사체의 추출을 촉진하였다. 70% MeOH 내 추출된 세포 물질을 튜브로 옮기고 건조시켰다. 건조 후, 샘플을 내부 표준 (100 nM ClATP)을 함유하는 1mM 암모늄 포스페이트 pH 8.5 내에 재현탁시켰다. 상기 누클레오시드 트리포스페이트의 세포내 수준을 탠덤 질량 분광분석에 커플링된 액체 크로마토그래피에 의해 정격 표준 곡선에 기초하여 정량하였다.
결과
표 IV: 10 μM PD -A-8b 및 B-7로 24 시간 인큐베이션 이후 Huh-luc/neo 레플리콘 세포 내에 형성된 세포내 트리포스페이트 유사체 농도.
Figure 112013034386316-pct00235

세포독성 세포 배양 어세이 ( CC50 의 결정):
상기 어세이는 대사적 기질을 사용하여 시험된 화합물의 세포독성 효과의 평가에 기초한다.
CC50 결정에 대한 어세이 프로토콜:
1. 5% 소 태아 혈청 및 항생제로 보충된 RPMI-1640 배지 내에서 MT-2 세포를 유지하라.
2. 상기 세포를 96-웰 플레이트 (웰 당 100 μL 배지 내 20,000 세포) 내로 분배하고 다양한 농도의 상기 시험 화합물을 3중으로 부가하라 (100 μL/웰). 비처리된 대조군도 포함하라.
3. 37℃에서 5일 동안 상기 세포를 인큐베이션하라.
4. 암소에서 포스페이트-완충된 식염수 pH 7.4 내 2mg/ml의 농도에서 XTT 용액 (어세이 플레이트당 6 ml)을 제조하라. 물-배쓰 내 상기 용액을 55℃에서 5 분 동안 가열하라. 6 mL의 XTT 용액 당 50 μL의 N-메틸페나조늄 메타설페이트 (5 μg/mL)을 부가하라.
5. 상기 어세이 플레이트 상의 각각의 웰로부터 100 μL 배지를 제거하고 웰 당 100 μL의 상기 XTT 기질 용액을 부가하라. 37℃에서 45 내지 60 분 동안 CO2 인큐베이터 내에서 인큐베이션하라.
6. XTT의 대사적 변환을 중단시키기 위해 웰 당 20 μL의 2% 트리톤 X-100을 부가하라.
7. 650 nm에서의 배경을 빼면서 450 nm에서의 흡광도를 판독하라.
8. 비처리된 대조군과 대비하여 퍼센트 흡광도를 플로팅하고 세포 성장의 50% 저해를 유도하는 약물 농도로서의 CC50 값을 추정하라. 상기 흡광도가 세포 성장과 직접 비례함을 고려하라.
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 문헌은 개별적으로 참고로서 포함되듯이 본 명세서에서 참고로서 포함된다. 본 발명은 다양한 특정의 및 바람직한 구체예 및 기술에 관해 기술되었다. 그렇지만, 본 업계에서의 숙련가는 본 발명의 사상 및 범위 내에서 수많은 변형과 개조가 행해질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (20)

  1. 식 V의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112017101724771-pct00268

    식 V
    여기서:
    R1은 CH2이고;
    R4는 OC(O)CH3이고;
    R7은
    Figure 112017101724771-pct00259
    이고;
    Y는 O이고;
    W1 및 W2는 각각 독립적으로 식 IVa의 기이고:
    Figure 112017101724771-pct00260

    식 IVa
    여기서:
    각각의 Y1은 O이고;
    각각의 Y2는 독립적으로 O 또는 NR이고;
    M2는 0, 1 또는 2이고;
    각각의 Rx는 식 IVb의 기이고:
    Figure 112017101724771-pct00261

    식 IVb
    여기서:
    각각의 M1a, M1c 및 M1d는 0이고;
    M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고;
    각각의 Ry는 독립적으로 H, -C(=Y1)OR, -OC(=Y1)R, -SC(=Y1)R, (C1-C8) 알킬, C6-C20 아릴 또는 C7-C20 아릴알킬이고;
    여기서 Ry의 각각의 C6-C20 아릴은 1-3개의 R20 기로 치환되거나 또는 비치환되고;
    각각의 R은 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬 또는 C3-C20 카보시클릴이고;
    여기서 R의 각각의 (C1-C8) 알킬은 하나 이상의 히드록시로 치환되거나 또는 비치환되고;
    R8은 NH2이고;
    R9는 H이고;
    각각의 R20은 독립적으로 할로겐임.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 다음 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112018024098714-pct00269
  6. 치료적으로 효과적인 양의 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 플라비비리다에(flaviviridae) 바이러스 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 인터페론, 리바비린 또는 그의 유사체, HCV NS3 프로티아제 저해제, NS5a 저해제, 알파-글루코시다제 1 저해제, 간보호제, 메발로네이트 데카르복실라제 길항제, 레닌-안지오텐신 시스템의 길항제, 엔도텔린 길항제, 다른 항-섬유화제, HCV NS5B 폴리머라제의 누클레오시드 또는 누클레오티드 저해제, HCV NS5B 폴리머라제의 비-누클레오시드 저해제, HCV NS5A 저해제, 톨 유사 수용체-7(toll-like receptor-7, TLR-7) 작동약, 시클로필린 저해제, HCV 내부 리보솜 유입점(internal ribosome entry site, IRES) 저해제, 약물동력학적 향상제 및 HCV를 치료하기 위한 다른 약물; 또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 부가적 치료제를 더욱 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 삭제
  9. 제6항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 C형 간염 바이러스 감염인 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 C형 간염 바이러스의 S282T 돌연변이에 의해 야기되는 것인 약제학적 조성물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
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