PT2234976E - Novas arilamidas substituídas por pirazol - Google Patents

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PT2234976E
PT2234976E PT88633250T PT08863325T PT2234976E PT 2234976 E PT2234976 E PT 2234976E PT 88633250 T PT88633250 T PT 88633250T PT 08863325 T PT08863325 T PT 08863325T PT 2234976 E PT2234976 E PT 2234976E
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methyl
quot
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pyridin
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Michael Patrick Dillon
Li Chen
Ronald Charles Hawley
Lichun Feng
Minmin Yang
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Hoffmann La Roche
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Description

DESCRIÇÃO
NOVAS ARILAMIDAS SUBSTITUÍDAS POR PIRAZOL A presente invenção tem por objecto compostos úteis para o tratamento de doenças associadas com os receptores purinérgicos P2X e, mais particularmente, antagonistas de P2X3 e/ou P2X2/3 utilizáveis no tratamento de doenças, estados clinicos e distúrbios genito-urinários, de dor, inflamatórios, gastrointestinais e respiratórios. A bexiga urinária é responsável por duas funções fisiológicas importantes: a armazenagem da urina e o esvaziamento da urina. Este processo envolve duas etapas principais: (1) a bexiga enche progressivamente até a tensão nas suas paredes atingir um valor acima de um certo limiar; e (2) um reflexo nervoso, designado por reflexo de micção, que ocorre no esvaziamento da bexiga ou, se isto falha, causa pelo menos um desejo consciente de urinar. Embora o reflexo de micção seja um reflexo autónomo da espina medula, também pode ser inibido ou regulado por centros no córtex cerebral ou no cérebro.
As purinas, que actuam por via de purino-receptores extracelulares, têm sido implicadas numa variedade de papéis fisiológicos e patológicos (ver, Burnstock (1993) Drug Dev. Res. 28: 195-206.). O ATP e, em menor extensão, a adenosina, podem estimular as extremidades nervosas sensoriais o que resulta numa dor intensa e num aumento pronunciado na descarga do nervo sensorial. Os receptores ATP têm sido classificados em duas famílias principais, os purino-receptores P2Y e P2X, com base na estrutura molecular, nos mecanismos de transdução e na caracterização farmacológica. Os purino-receptores P2Y são receptores acoplados à proteína 1 G, enquanto os purino-receptores P2X fazem parte de uma família dos canais de catiões ligados a ATP. Os receptores purinérgicos, em particular, os receptores P2X são conhecidos por formarem homo-multímeros ou hétero-multímeros. Até à data, os ADNc para vários subtipos de receptores P2X têm sido clonados, incluindo: seis receptores homoméricos, P2Xi; P2X2; P2X3; P2X4; P2X5; e P2X7; e três receptores heteroméricos P2X2/3, P2X4/6, P2Xi/5 (ver, por exemplo, Chen, et al. (1995)
Nature 377: 428-431; Lewis, et al. (1995) Nature 377: 432-
435; e Burnstock (1997) Neurophamacol. 36: 1127-1139). A estrutura e o mapeamento cromossómico da subunidade do receptor genómico P2X3 de rato também já foram descritos (Souslova, et al. (1997) Gene 195: 101-111). A co-expressão das subunidades dos receptores P2X2 e P2X3, in vitro, é necessária para produzir correntes ligadas a ATP com as propriedades observadas nalguns neurónios sensoriais (Lewis, et al. (1995) Nature 377: 432-435).
As subunidades de receptores P2X encontram-se nos aferentes no urotélio da bexiga de roedores e de seres humanos. Existem dados que sugerem que o ATP pode ser libertado a partir de células epiteliais/endoteliais da bexiga urinária ou de outros órgãos ocos em resultado de uma distensão (Burnstock (1999) J. Anatomy 194: 335-342; Ferguson et al. (1997) J. Physiol. 505: 503-511). A ATP libertada desta maneira pode desempenhar um papel de transporte de informação para os neurónios sensoriais localizados em componentes sub-epiteliais, por exemplo, na membrana mucosa sub-urotelial (Namasivayam, et al. (1999) BJU Intl. 84: 854- 8 60) . Os receptores P2X têm sido estudados num certo número de neurónios, incluindo os neurónios sensoriais, simpáticos, para-simáticos, mesentéricos, e centrais (Zhong, et al. (1998) Br. J. Pharmacol. 125: 771-781). Estes estudos indicam que os receptores purinérgicos desempenham um papel na 2 neurotransmissão dos aferentes da bexiga e que os reguladores dos receptores P2X são potencialmente úteis no tratamento de distúrbios da bexiga e de outras doenças ou estados clinicos genito-urinários.
Recentemente foi sugerido, com evidências, um papel da ATP endógena e dos receptores purinérgicos em respostas nociceptivas em murganhos (Tsuda, et al. (1999) Br. J. Pharmacol. 128: 1497-1504). A activação dos receptores P2X induzida por ATP nos terminais dos nervos ganglionares das raizes dorsais da espinal medula tem demonstrado que estimula a libertação de glutamato, um neurotransmissor-chave envolvido na sinalização nociceptiva (Gu e MacDermott, Nature 389: 749-753 (1997)). Os receptores P2X3 têm sido identificados em neurónios nociceptivos na polpa dentária (Cook et al., Nature 387: 505-508 (1997)). A ATP libertada de células danificadas pode assim levar à sensação de dor por meio da activação de receptores contendo P2X3 e/ou P2X2/3 em extremidades nervosas sensoriais nociceptivas. Isto é consistente com a indução da dor por ATP aplicada intradermicamente em modelos-base de vesículas em seres humanos (Bleehen, Br J Pharmacol 62: 573-577 (1978)). Os antagonistas de P2X têm demonstrado ser analgésicos em modelos de animais (Driessen e Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350: 618-625 (1994)). Esta evidência sugere que P2X2 e P2X3 estão envolvidos na nocicepção e que os reguladores dos receptores P2X são potencialmente úteis como analgésicos.
Outros investigadores demonstraram que receptores P2X3 são expressos no cólon humano e são expressos a niveis mais elevados no cólon inflamado do que no cólon normal (Yiangou et al., Neurogastroenterol Mot (2001) 13: 365-69). Outros investigadores têm implicado o receptor P2X3 na detecção da 3 distensão ou pressão intraluminal no intestino e no inicio de contracções reflexas (Bian et al., J Physiol (2003) 551.1: 309-22) e têm ligado isto à colite (Wynn et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287: G647-57).
Brouns et al. (Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23: 52-61) verificaram que os receptores P2X3 são expressos em corpos neuroepiteliais pulmonares (CNE, em inglês NEB) , implicando o receptor na transmissão da dor no pulmão. Mais recentemente, outros têm implicado os receptores P2X2 e P2X3 na detecção de p02 nos CNE pulmonares (Rong et al., J Neurosci (2003) 23 (36): 11315-21).
De acordo com isto, existe uma necessidade de compostos que actuem como reguladores dos receptores P2X, incluindo antagonistas dos receptores P2X3 e P2X2/3, assim como uma necessidade de processos para o tratamento de doenças, estados clínicos e distúrbios mediados pelos receptores P2X3 e/ou P2X2/3. A presente invenção satisfaz estas necessidades assim como outras. A patente WO 2004099146 descreve derivados de benzamida úteis como inibidores do receptor P2X7. A presente invenção tem por objecto compostos de fórmula I:
<*) ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: 4 eventualmente R1 representa pirazolilo substituído; R2 representa fenilo eventualmente substituído, piridinilo eventualmente substituído, pirimidinilo eventualmente substituído, piridazinilo eventualmente substituído ou tiofenilo eventualmente substituído; R3 representa hidrogénio; alquilo Ci-e! hetero- alquilo C1-6 ou ciano; R4 representa hidrogénio; alquilo Ci-6,' ou hetero- alquilo Ci_6; ou R3 e R4 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados podem formar um anel carbocíclico C3-6; R5 representa alquilo C1-6,' hetero-alquilo Ci-e! halogeno-alquilo C1-6; N-(alquil Ci-6)-amino; N, N-di-(alquil Ci-6)-amino; cicloalquilo C3-7; arilo; heteroarilo; heterociclilo; (ciclo-alquil C3-7) -alquilo Ci_6; heteroaril-alquilo C1-6; heterociclil-alquilo C1-6; aril-alquilo Ci_6; ariloxi-alquilo Ci-e; - (CRaRb) m_C (0) -R8 , em que: m representa 0 ou 1;
Ra e Rb representam, cada um, independentemente, hidrogénio; ou alquilo Ci_6; e R8 representa hidrogénio; alquilo Ci-e; hetero- alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; arilo; heteroarilo; heterociclilo; (cicloalquil C3-7) -alquilo C1-6; aril-alquilo Ci-e! heteroaril-alquilo C1-6; heterociclil-alquilo Ci-β; ciclo-alquiloxi C3-7; ariloxi; heteroariloxi; hetero-cicliloxi; (cicloalquiloxi C3-7) -alquilo C1-6; ariloxi-alquilo C1-6; heteroariloxi-alquilo Ci-6; heterocicliloxi-alquilo C1-6; ou -NR9R10, em que 5 R9 representa hidrogénio; ou alquilo Ci-β; e R10 representa hidrogénio; alquilo Ci-6; hetero-alquilo Ci-β; cicloalquilo C3-7; arilo; hetero-arilo; heterociclilo; (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-6; aril-alquilo C1-6,· heteroaril-alquilo C1-6; ou heterociclil-alquilo Ci-e! ou R4 e R5 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados podem formar um anel carbociclico C3_6 que está eventualmente substituído com hidroxi; ou R4 e R5 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados podem formar um anel heterociclico C4_6 contendo um ou dois heteroátomos, seleccionados, independentemente, entre 0, N e S; ou R3, R4 e R5 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados podem formar um heteroarilo com seis elementos no núcleo, contendo um ou dois átomos de azoto e está eventualmente substituído com halogéneo, amino ou alquilo C1-6,· e R6, R7 e R8 representam, cada um, independentemente, hidrogénio; alquilo Ci_6; alquiloxi Ci_6; halogéneo; halogenoalquilo Ci_6,* ou ciano. A presente invenção também tem por objecto composições farmacêuticas contendo os compostos, processos para a utilização dos compostos e processos para a preparação dos compostos.
Salvo indicação em contrário, os termos utilizados no presente pedido de invenção que se seguem incluem a memória descritiva e as reivindicações e têm as definições dadas a seguir. Deve notar-se que, tal como se utiliza na memória descritiva e nas reivindicações em anexo, as formas 6 singulares "um", "uma" e "o" incluem os referentes plurais a menos que o contexto claramente dite o contrário. "Agonista" refere-se a um composto que aumenta a actividade de outro composto ou o sitio do receptor. "Alquilo" significa um radical de hidrocarboneto saturado, monovalente, linear ou ramificado, que consiste apenas em átomos de carbono e hidrogénio, tendo um a doze átomos de carbono. "Alquilo inferior" refere-se a um grupo alquilo com um a seis átomos de carbono, isto é, alquilo Ci-Ce. Exemplos de grupos alquilo incluem, mas não se limitam a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo e similares. "Alcenilo" significa um radical de hidrocarboneto monovalente, linear, com dois a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto monovalente, ramificado, com três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, etenilo, propenilo e similares. "Alcinilo" significa um radical de hidrocarboneto monovalente, linear, com dois a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto monovalente, ramificado, com três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação tripla, por exemplo, etinilo, propinilo e similares. "Alquileno" significa um radical de hidrocarboneto bivalente, saturado, linear, com um a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto bivalente, saturado, ramificado, com três a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno e similares. 7 "Alcoxi" e "alquiloxi", que podem ser utilizados de forma intermutável, significam um radical de fórmula -0R, em que R representa um radical alquilo, tal como definido aqui. Exemplos de radicais alcoxi incluem, mas não se limitam a, metoxi, etoxi, isopropoxi e similares. "Alcoxialquilo" significa um radical de fórmula Ra<-0-Rb,~, em que Ra representa alquilo e Rb< representa alquileno, tal como definido aqui. Exemplos de grupos alcoxialquilo incluem, a titulo de exemplo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, l-metil-2-metoxietilo, 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropilo e 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropilo. "Alquilcarbonilo" significa um radical de fórmula -R'-R", em que R' representa oxo e R" representa alquilo, tal como definido aqui. "Alquilsulfonilo" significa um radical de fórmula -R'-R"', em que R' representa -S02- e R'" representa alquilo, tal como definido aqui. "Alquilsulfonilalquilo" significa um radical de fórmula -R'-R"-R"', em que R' representa alquileno, R" representa -S02- e R'" representa alquilo, tal como definido aqui. "Alquilamino" significa um radical de fórmula -NR-R', em que R representa hidrogénio ou alquilo e R' representa alquilo, tal como definido aqui. "Alcoxiamino" significa um radical de fórmula -NR-OR', em que R representa hidrogénio ou alquilo e R' representa alquilo, tal como definido aqui. "Alquilsulfanilo" significa um radical de fórmula -SR, em que R representa alquilo, tal como definido aqui. "Aminoalquilo" significa um grupo -R-R', em que R' representa amino e R representa alquileno, tal como definido aqui. "Aminoalquilo" inclui aminometilo, aminoetilo, 1-aminopropilo, 2-aminopropilo e similares. 0 radical amino de "aminoalquilo" pode estar substituído uma vez ou duas vezes com alquilo para dar origem, respectivamente, a "alquilaminoalquilo" e "dialquilaminoalquilo". "Alquilamino-alquilo" inclui metilaminometilo, metilaminoetilo, metil-aminopropilo, etilaminoetilo e similares. "Dialquilaminoalquilo" inclui dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, N-metil-N-etilaminoetilo e similares. "Aminoalcoxi" significa um grupo -OR-R', em que R' representa amino e R representa alquileno, tal como definido aqui . "Alquilsulfonilamido" significa um radical de fórmula -NR' S02-R, em que R representa alquilo e R' representa hidrogénio ou alquilo. "Aminocarboniloxialquilo" ou "carbamilalquilo" significa um grupo de fórmula -R-O-C(0)-NR' R", em que R representa alquileno e R', R" representam, cada um, independentemente, hidrogénio ou alquilo, tal como definido aqui. "Alcinilalcoxi" significa um grupo de fórmula -0-R-R', em que R representa alquileno e R' representa alcinilo, tal como definido aqui. "Antagonista" refere-se a um composto que diminui ou previne a acção de outro composto a um sitio de receptor. 9 "Arilo" significa um radical de hidrocarboneto aromático, monovalente, ciclico, que consiste num anel aromático, mono-, bi- ou triciclico. 0 grupo arilo pode estar eventualmente substituído, tal como definido aqui. Exemplos de radicais arilo incluem, mas não se limitam a, fenilo, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilenodifenilo, amino-difenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difeniliso-propilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzo-piperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzo-morfolinilo, metilenodioxifenilo, etilenodi-oxifenilo e similares, incluindo os seus derivados parcialmente hidrogenados, estando cada um eventualmente substituído. "Arilalquilo" e "aralquilo", que podem ser utilizados de forma intermutável, significa um radical RaRb, em que Ra representa um grupo alquileno e Rb representa um grupo arilo, tal como definido aqui; por exemplo, fenilalquilos, tais como benzilo, feniletilo, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentilo e similares são exemplos de arilalquilo. "Arilsulfonilo" significa um grupo de fórmula -SO2-R, em que R representa arilo, tal como definido aqui. "Ariloxi" significa um grupo de fórmula -0-R em que R representa arilo, tal como definido aqui. "Aralquiloxi" significa um grupo de fórmula -O-R-R", em que R representa alquileno e R' representa arilo, tal como definido aqui. 10 "Cianoalquilo" significa um radical de fórmula -R'-R", em que R' representa alquileno, tal como definido aqui e R" representa ciano ou nitrilo. "Cicloalquilo" significa um radical carbociclico saturado, monovalente, consistindo em anéis mono- ou biciclicos. 0 cicloalquilo pode estar eventualmente substituído com um ou mais substituintes, em que cada substituinte representa, independentemente, hidroxi, alquilo, alcoxi, halogéneo, halogenoalquilo, amino, monoalquilamino ou dialquilamino, salvo indicação especifica em contrário. Exemplos de radicais cicloalquilo incluem, mas não se limitam a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e similares, incluindo os seus derivados parcialmente insaturados. "Cicloalquilalquilo" significa um radical de fórmula -R'-R", em que R' representa alquileno e R" representa cicloalquilo, tal como definido aqui. "Heteroalquilo" significa um radical alquilo, tal como definido aqui em que um, dois ou três átomos de hidrogénio tenham sido substituídos por um substituinte seleccionado, independentemente, no grupo que consiste em -0Ra, -NRbRc e -S (0)nRd (em que n representa um número inteiro de 0 a 2), com um entendimento em que o ponto de ligação do radical heteroalquilo é feito através de um átomo de carbono, em que Ra representa hidrogénio, acilo, alquilo, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo; Rb e Rc representam, cada um, independentemente, hidrogénio, acilo, alquilo, cicloalquilo, ou cicloalquilalquilo; e quando n representa 0, Rd representa hidrogénio, alquilo, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo e quando n representa 1 ou 2, Rd representa alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, mono- 11 alquilamino ou dialquilamino. Exemplos representativos incluem, mas não se limitam a, 2-hidroxietilo, 3-hidroxi-propilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2,3-di-hidroxi-propilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-di-hidroxibutilo, 2-hidroxi-l-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, amino-sulfonilmetilo, amino-sulfoniletilo, amino-sulfonilpropilo, metilamino-sulfonilmetilo, metilamino-sulfoniletilo, metilamino-sulfonilpropilo e similares. "Heteroarilo" significa um radical monociclico ou biciclico, com 5 a 12 átomos, com pelo menos um anel aromático contendo um, dois ou três heteroátomos no anel, seleccionados entre N, 0, ou S, sendo os átomos remanescentes do anel C, com o entendimento que o ponto de ligação do radical heteroarilo será num anel aromático. 0 anel de heteroarilo pode estar eventualmente substituído, tal como definido aqui. Exemplos de radicais heteroarilo incluem, mas não se limitam a, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, benzimidazolilo, benzo-oxazolilo, benzo-oxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo eventualmente substituídos e similares, incluindo os seus derivados parcialmente hidrogenados, cada um deles eventualmente substituído. 12 "Heteroarilalquilo" grupo de fórmula -R-R', representa heteroarilo, ou "heteroaralquilo" significa em que R representa alquileno e tal como definido aqui. "heteroaralquilo" um R' "Heteroarilsulfonilo" significa um grupo de fórmula -SO2-R, em que R representa heteroarilo, tal como definido aqui. "Heteroariloxi" significa um grupo de fórmula -0-R, em que R representa heteroarilo, tal como definido aqui. "Heteroaralquiloxi" significa um grupo de fórmula -0-R-R", em que R representa alquileno e R' representa heteroarilo, tal como definido aqui.
Os termos "halo", "halogéneo" e "halogeneto", que podem ser utilizados de forma intermutável, referem-se a um substituinte de flúor, cloro, bromo ou iodo. "Halogenoalquilo" significa alquilo, tal como definido aqui, em que um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos com o mesmo halogéneo ou um halogéneo diferente. Exemplos de halogenoalquilos incluem -CH2C1, -CH2CF3, -CH2CCl3, perfluoroalquilo (por exemplo, -CF3) e similares. "Halogenoalcoxi" significa um radical de fórmula -0R, em que R representa um radical halogenoalquilo, tal como definido aqui. Um exemplo de halogenoalcoxi é o difluoro-metoxi. "Heterocicloamino" significa um anel saturado, em que pelo menos um átomo do anel representa N, NH ou N-alquilo e os átomos remanescentes do anel formam um grupo alquileno. 13 "Heterociclilo" significa a radical monovalente, saturado, consistindo em um a três anéis, incorporando um, dois ou três ou quatro heteroátomos (escolhidos entre azoto, oxigénio ou enxofre) . 0 anel de heterociclilo pode estar eventualmente substituído, tal como definido aqui. Exemplos de radicais heterociclilo incluem, mas não se limitam a, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazol-idinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazol-idinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, iso-tiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, tiadiazolilidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolilidinilo, di-hidrofurilo, tetra-hidrofurilo, di-hidropiranilo, tetra-hidropiranilo, tiamorfolinilo, tia-morfolinilo-sulfóxido, tiamorfolinilo-sulfona, di-hidro-quinolinilo, di-hidrisoquinolinilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra-hidrisoquinolinilo eventualmente substituídos e similares. "Heterociclilalquilo" significa um radical de fórmula -R-R' , em que R representa alquileno e R' representa heterociclilo, tal como definido aqui. "Heterocicliloxi" significa um radical de fórmula -0R, em que R representa heterociclilo, tal como definido aqui. "Heterociclilalcoxi" significa um radical de fórmula -OR-R', em que R representa alquileno e R' representa heterociclilo, tal como definido aqui. "Hidroxialcoxi" significa um radical de fórmula -0R, em que R representa hidroxialquilo, tal como definido aqui. 14 "Hidroxialquilamino" significa um radical de fórmula -NR-R', em que R representa hidrogénio ou alquilo e R' representa hidroxialquilo, tal como definido aqui. "Hidroxialquilaminoalquilo" significa um radical de fórmula -R-NR'-R", em que R representa alquileno, R' representa hidrogénio ou alquilo, e R" representa hidroxialquilo, tal como definido aqui. "Hidroxicarbonilalquilo" ou "carboxialquilo" significa um grupo de fórmula -R-(CO)-OH, em que R representa alquileno, tal como definido aqui. "Hidroxialquiloxicarbonilalquilo" ou "hidroxialcoxi-carbonil-alquilo" significa um grupo de fórmula -R-C(O)-0-R-OH, em que cada R representa alquileno e podem ser iguais ou diferentes. "Hidroxialquilo" significa um radical alquilo, tal como definido aqui, substituído com um ou mais, preferencialmente, um, dois ou três grupos hidroxi, desde que o mesmo átomo de carbono não comporte mais do que um grupo hidroxi. Exemplos representativos incluem, mas não se limitam a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxi-butilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-di-hidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2,3-di-hidroxibutilo, 3,4-di-hidroxibutilo e 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo. "Hidroxicicloalquilo" significa um radical cicloalquilo, tal como definido aqui, em que um, dois ou três átomos de hidrogénio num radical cicloalquilo foram substituídos com um substituinte hidroxi. Exemplos representativos incluem, mas 15 não se limitam a, 2-, 3-, ou 4-hidroxiciclo-hexilo e similares. "Ureia" ou "ureido" significa um grupo de fórmula -NR' -C(0)-NR"R'" em que R', R" e R'" representam, cada um, independentemente, hidrogénio ou alquilo. "Carbamato" significa um grupo de fórmula -0-C(0)-NR'R", em que R' e R" representam, cada um, independentemente, hidrogénio ou alquilo. "Carboxi" significa um grupo de fórmula -0-C(0)-OH. "Sulfonamido" significa um grupo de fórmula -S02_NR'R", em que R' , R" e R'" representam, cada um, independentemente, hidrogénio ou alquilo. "Eventualmente substituído", quando utilizado em associação com "arilo", fenilo", "heteroarilo", "ciclo-alquilo" ou "heterociclilo", significa um arilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterociclilo que estão eventualmente substituídos, independentemente, com um a quatro substituintes, preferencialmente, um ou dois substituintes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halogéneo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono- alquilamino, di-alquilamino, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, heteroalquilo, -COR, -S02R (em que R representa hidrogénio, alquilo, fenilo ou fenilalquilo), -(CR'R")n~C00R (em que n representa um número inteiro de 0 a 5, R' e R" representam, independentemente, hidrogénio ou alquilo e R representa hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo ou fenilalquilo), ou -(CR'R")n-C0NRaRb (em que n representa um número inteiro de 0 a 5, R' e R" representam, 16 * 3- __ independentemente, hidrogénio ou alquilo e R e R representam, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo ou fenilalquilo). Alguns substituintes eventuais preferidos para "arilo", fenilo", "heteroarilo" "cicloalquilo" ou "hetero-ciclilo" incluem alquilo, halogéneo, halogenoalquilo, alcoxi, ciano, amino e alquilsulfonilo. Os substituintes mais preferidos são metilo, flúor, cloro, trifluorometilo, metoxi, amino e metano-sulfonilo. "Grupo eliminável" significa o grupo com o significado associado convencionalmente na quimica da sintese orgânica, isto é, um átomo ou um grupo que se pode deslocar em condições de uma reacção de substituição. Exemplos de grupos elimináveis incluem, mas não se limitam a, halogéneo, alcano-ou arileno-sulfoniloxi, tal como, metano-sulfoniloxi, etano-sulfoniloxi, tiometilo, benzeno-sulfoniloxi, tosiloxi e tieniloxi, di-halogenofosfinoiloxi, benziloxi, isopropiloxi, aciloxi eventualmente substituídos e similares. "Regulador" significa uma molécula que interage com um alvo. As interacções incluem, mas não se limitam a, agonistas, antagonistas e similares, tal como definido aqui. "Eventual" ou "eventualmente" significa que o acontecimento ou a circunstância que é descrito na sequência da palavra pode ocorrer, mas não necessita de ocorrer e que a descrição inclui exemplos em que o evento ou a circunstância ocorre e exemplos em que não ocorre. "Doença" e "estado de doença" significam qualquer doença, estado clinico, sintoma, distúrbio ou indicação. 17 "Dissolvente orgânico inerte" ou "dissolvente inerte" significa que o dissolvente é inerte nas condições da reacção que está a ser descrita incluindo, por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, N,N-dimetil-formamida, clorofórmio, cloreto de metileno ou diclorometano, dicloroetano, éter de dietilo, acetato de etilo, acetona, metil-etil-cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina e similares. A menos que seja especificado de outra forma, os dissolventes utilizados nas reacções da presente invenção são dissolventes inertes. "Aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" significa que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e que não tem efeitos indesejáveis nem biológicos em outros quaisquer e inclui ainda que é aceitável para veterinária, assim como, para ser utilizado em utilizações farmacêuticas em seres humanos. "Sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" de um composto significa sais que são aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, tal como definido aqui e que têm a actividade farmacológica desejada do composto parental. Esses sais incluem: sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos, tais como, ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido fosfórico e similares; ou formados com ácidos orgânicos, tais como, ácido acético, ácido benzeno-sulfónico, ácido benzóico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etano-sulfónico, ácido fumárico, ácido glico-heptónico, ácido glucónico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftóico, ácido 2-hidroxietano-sulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, 18 ácido mucónico, ácido metano-sulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftaleno-sulfónico, ácido propiónico, ácido salicilico, ácido succinico, ácido tartárico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido trimetilacético e similares; ou sais formados quando um protão ácido presente no composto parental é substituído por um ião metálico, por exemplo, um ião de metal alcalino, um ião de metal alcalino-terroso ou um ião de aluminio; ou então se coordena com uma base orgânica ou inorgânica. As bases orgânicas aceitáveis incluem dietanolamina, etanolamina, N-metil-glucamina, trietanolamina, trometamina e similares. As bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de aluminio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e hidróxido de sódio.
Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico preferidos são os sais formados a partir de ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metano-sulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sódio, potássio, cálcio, zinco e magnésio.
Deve entender-se que todas as referências a sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem formas de adição de dissolventes (solvatos) ou formas cristalinas (polimorfos), tal como definido aqui, do mesmo sal de adição de ácido. "Grupo protector" ou "grupo de protecção" significa o grupo que bloqueia selectivamente um sítio de reacção num composto multifunctional, tal como uma reacção química pode ser realizada selectivamente noutro sítio de reacção não protegido com o significado convencionalmente associado na química de síntese. Alguns processos da presente invenção baseiam-se nos grupos de protecção para bloquear átomos de 19 azoto e/ou oxigénio reactivos presentes nos reagentes. Por exemplo, os termos "grupo de protecção de amino" e "grupo de protecção de azoto" são utilizados intermutavelmente aqui e referem-se aos grupos orgânicos que se entende que protegem o átomo de azoto contra reacções indesejáveis durante os procedimentos de sintese. Exemplos de grupos de protecção de azoto incluem, mas não se limitam a, trifluoroacetilo, acetamido, benzilo (Bn), benziloxicarbonilo (carbobenziloxi, CBZ) , p-metoxibenziloxicarbonilo, p-nitrobenziloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (BOC) e similares. Um técnico na matéria saberá como escolher um grupo para facilitar a remoção e para a capacidade de manter as reacções que se seguem. "Solvatos" significa formas de adição de dissolventes que contêm quantidades quer estequiométricas, quer não-estequiométricas do dissolvente. Alguns compostos têm uma tendência para reter uma proporção molar fixa de moléculas de dissolvente no estado sólido cristalino, formando assim um solvato. Se o dissolvente for água, o solvato formado é um hidrato, quando o dissolvente é álcool, o solvato formado é um alcoolato. Os hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma das substâncias em que a água retém o seu estado molecular sob a forma de H20, sendo essa combinação capaz de formar um ou mais hidratos. "Indivíduo" significa mamíferos e não-mamiferos. Mamífero significa qualquer elemento da classe dos mamíferos incluindo, mas não se limitando a, seres humanos; primatas não-humanos, tais como, chimpanzés e outros macacos e espécies de macacos; animais de quinta, tais como, gado bovino, cavalos, ovelhas, cabras e porcos; animais domésticos, tais como, coelhos, cães e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como, ratos, murganhos e cobaias; e similares. Exemplos de não-mamiferos incluem, mas 20 não se limitam a, pássaros e similares. 0 termo "indivíduo" não indica nem uma idade nem um género em particular. "Distúrbios do tracto urinário" ou "uropatia" utilizada de forma intermutável com "sintomas do tracto urinário" significa as alterações patológicas do tracto urinário. Exemplos de distúrbios do tracto urinário incluem, mas não se limitam a, incontinência, hipertrofia benigna da próstata (HBP, em inglês BPH), prostatite, hiper-reflexia do detrusor, obstrução da saída, frequência urinária, noctúria, urgência urinária, bexiga hiperactiva, hipersensibilidade pélvica, incontinência de urgência, uretrite, prostatodinia, cistite, hipersensibilidade da bexiga idiopática e similares. "Estados de doença associados ao trato urinário" ou "estados de doença do trato urinário" ou "uropatia" utilizados de forma intermutável com "sintomas do trato urinário" significa as alterações patológicas no trato urinário ou disfunções do músculo liso da bexiga urinária ou a sua enervação causando distúrbios urinários na armazenagem ou no esvaziamento. Os sintomas do trato urinário incluem, mas não se limitam a, bexiga hiperactiva (também conhecida como hiperactividade do detrusor), obstrução à saída, insuficiência de saída e hipersensibilidade pélvica. "Bexiga hiperactiva" ou "hiperactividade do detrusor" inclui, mas não se limita a, alterações manifestadas por sintomas, tal como, urgência, frequência, capacidade alterada da bexiga, incontinência, limite de micção, contracções instáveis da bexiga, espaticidade do esfíncter, hiper-reflexia do detrusor (bexiga neurogénica), instabilidade do detrusor e similares. 21 "Obstrução da hipertrofia benigna estritura, tumores, iniciar o acto de similares. sarda' inclui mas nao da próstata (HBP), taxas de fluxo baixas, urinar, urgência, dor se limita a, doença uretral dificuldade de supra-púbica e "Insuficiência da saída" inclui, mas não se limita a, hipermobilidade uretral, insuficiência intrínseca do esfíncter, incontinência mista, incontinência de stress e similares. "Hipersensibilidade pélvica" inclui, mas não se limita a, dor pélvica, cistite intersticial (células), prostatodinia, prostatite, vulvadinia, uretrite, orquidalgia, bexiga hiperactiva e similares. "Distúrbio respiratório" refere-se, mas não se limita a, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC, em inglês COPD) , asma, broncospasmos e similares. "Distúrbio gastrointestinal" ("distúrbio GI") refere-se, mas não se limita a, síndroma do intestino irritável (SII, em inglês IBS), doença inflamatória do intestino (DII, em inglês IBD) , cólicas biliares e outros distúrbios biliares, cólica renal, SII com predominância de diarreia, dor associada à distensão do GI e similares. "Dor" inclui, mas não se limita a, dor inflamatória; dor cirúrgica; dor visceral; dor de dentes; dor pré-mestrual; dor central; dor devida a queimaduras; enxaqueca ou cefaleias histamínicas; lesões dos nervos; neurite; neuralgias; envenenamento; lesões isquémicas; cistite intersticial; dor de cancro; infecções virais, parasíticas ou bacterianas; 22 lesões pós-traumáticas; ou dor associada ao síndroma do intestino irritável. "Quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico" significa uma quantidade de um composto que, quando administrado a um indivíduo para o tratamento de um estado de doença é suficiente para efectuar esse tratamento para esse estado de doença. A "quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico" variará consoante o composto, o estado da doença a ser tratada, a gravidade da doença a ser tratada, a idade e a saúde relativa do indivíduo, a via e a forma de administração, a decisão do médico assistente ou do veterinário e outros factores.
As expressões "as definidas antes" e "as definidas aqui" quando se referem a uma variável, incorporam, por referência, a definição mais ampla da variável, tal como as definições preferidas, mais preferidas e as mais preferidas, se as houver. "Tratamento" ou "tratar" de um estado de doença inclui: (i) a prevenção de um estado de doença, isto é, fazer com que os sintomas clínicos do estado de doença não se desenvolva num indivíduo que pode estar disposto ou que é predisposto para o estado de doença, mas que ainda não experimentou ou que não exibiu os sintomas desse estado de doença, (ii) a inibição do estado da doença, isto é, paragem do desenvolvimento do estado da doença ou dos seus sintomas clínicos, ou 23 (iii) alívio do estado da doença, isto é, causar uma regressão temporária ou permanente do estado da doença ou dos seus sintomas clínicos.
Os termos "tratar", "contactar" e "reagir", quando se referem a uma reacção química, significam a adição ou mistura de dois ou mais reagentes, nas condições apropriadas, para produzir o produto indicado e/ou desejado. Deve considerar-se que a reacção o produto indicado e/ou desejado pode não resultar necessariamente e directamente das combinação de dois reagentes que foram adicionados inicialmente, isto é, pode haver um ou mais produtos intermédios que são produzidos na mistura que, em última análise, levam à formação do produto indicado e/ou desejado.
Em geral, a nomenclatura utilizada no presente pedido de patente baseia-se no sistema computorizado para a geração de nomenclatura sistemática da IUPAC AUTONOM™ v.4.0, do Beil-stein Institute. As estruturas químicas indicadas aqui foram preparadas utilizando o ISIS® versão 2.2. Qualquer valência aberta que apareça num átomo de carbono, oxigénio, enxofre ou azoto nas estruturas, indica aqui a presença de um átomo de hidrogénio, salvo indicação em contrário. Quando um anel de heteroarilo contendo azoto é exibido com uma valência aberta num átomo de azoto e se mostram variáveis, tais como, Ra, Rb ou Rc no anel de heteroarilo, essas variáveis podem estar ligadas ou unidas ao azoto de valência aberta. Quando existe um centro quiral numa estrutura mas não se mostra nenhuma estereoquímica específica para o centro quiral, estão englobados nessa estrutura ambos os enantiómeros associados com o centro quiral. Quando uma estrutura mostrada aqui pode existir em várias formas tautoméricas, todos esses tautómeros estão englobados pela estrutura. 24 R1 representa
Em certas modalidades da fórmula I, pirazol-l-ilo eventualmente substituído.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 representa pirazol-3-ilo eventualmente substituído.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 representa pirazol-4-ilo eventualmente substituído.
Em muitas modalidades da fórmula I, R1 representa pirazolilo eventualmente substituído uma vez, duas vezes ou três vezes e, mais preferencialmente, uma vez, com alquilo
Ci-6 ·
Em muitas modalidades da fórmula I, R1 representa pirazolilo eventualmente substituído com alquilo Ci-6 ou halogenoalquilo Ci-6.
Em muitas modalidades da fórmula I, R1 representa pirazolilo eventualmente substituído, uma vez, com alquilo Ci-6 ou halogeno-alquilo Ci_6.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 representa pirazolilo eventualmente substituído, uma vez, duas vezes ou três vezes, preferencialmente, uma vez, com alquilo Ci_6, halogeno-alquilo Ci_6, hetero-alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, heterociclil-alquilo Ci-6, (alcoxi Ci-δ) -carbonilo, (alquil Ci_ 6)-aminocarbonilo, di-(alquil Ci-δ) -aminocarbonilo, fenilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-6/ (cicloalquil C3-6) -alquilo C1-6 ou ciano.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 representa pirazolilo eventualmente substituído, uma vez ou duas vezes, preferencialmente, uma vez, com alquilo C1-6, halogeno-alquilo 25
Ci-6, alcoxi Ci_6, heterociclil-alquilo Ci_6, (alcoxi Ci_6)-carbonilo, (alquil Ci_6) -amino-carbonilo, di-(alquil Ci_6) -amino-carbonilo, cicloalquilo C3-6 ou (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 representa pirazolilo eventualmente substituído, uma vez, com alquilo Ci-6, halogeno-alquilo Ci_6, hetero-alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, fenilo, heterociclilo, cicloalquilo C3_6, (cicloalquil C3_6)-alquilo Ci-e ou ciano.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 representa pirazolilo eventualmente substituído, uma vez, com halogeno-alquilo C1-4.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 representa pirazolilo substituído, uma vez, com halogeno-alquilo C1-4.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 representa pirazolilo substituído, uma vez, com hetero-alquilo C1-6 seleccionado entre hidroxi-alquilo Ci-β, (alcoxi Ci_6) -alquilo Ci_6, (alquil Ci_6) -amino-alquilo Ci_6 ou N,N-di-(alquil Ci_6)-amino-alquilo Ci_6.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 representa pirazolilo eventualmente substituído, uma vez, com metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, fenilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, pentafluoro-etilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, etoxi-carbonilo, metilamino-carbonilo, dimetilamino-carbonilo, isopropilamino-carbonilo, 3-metil-oxetan-3-ilo, 1-metoxi-etilo, 1-etoxi-etilo, 2-metoxi-l-metil-etilo, 1-hidroxi-etilo, isopropoxi, 26 l-metil-azetidin-2-ilo, 1-dimetilamino-etilo ou dimetilamino-metilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 representa pirazolilo eventualmente substituído, uma vez, com metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclo-propilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, trifluorometilo, pentafluoro-etilo, etoxi-carbonilo, metilamino-carbonilo, dimetilamino-carbonilo, isopropilamino-carbonilo ou 3-metil-oxetan-3-ilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 representa pirazolilo substituído, uma vez, com alquilo Ci_6 seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo ou ciclopropilmetilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 representa pirazolilo eventualmente substituído, uma vez, com halogeno-alquilo Ci-6 seleccionado entre trifluorometilo, difluoro-metilo, fluorometilo, pentafluoro-etilo, 1,1-difluoro-etilo ou 2,2-difluoroetilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R2 representa fenilo substituído, uma vez ou duas vezes, independentemente, com halogéneo ou metilo.
Em muitas modalidades da fórmula I, R2 representa fenilo substituído, na posição 4, com metilo ou halogéneo e eventualmente substituído nas posições 2 e 6 com halogéneo.
Em muitas modalidades da fórmula I, R2 representa fenilo substituído, na posição 4, com metilo ou halogéneo e eventualmente substituído na posição 2, com halogéneo. 27
Em certas modalidades da fórmula I, R2 representa 4-metil-fenilo, 2-fluoro-4-metil-fenilo, 2-cloro-4-fluoro-fenilo, 4-cloro-2-fluoro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2,4-difluoro-fenilo ou 2-cloro-4-metil-fenilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R2 representa 4- metil-fenilo ou 4-cloro-fen ilo. Em certas modalidades da fórmula I, R2 representa 4- metil-fenilo. Em certas modalidades da fórmula I, R2 representa 2- fluoro-4 -metil- fenilo. Em certas modalidades da fórmula I, R2 representa 2- cloro-4- fluoro- fenilo. Em certas modalidades da fórmula I, R2 representa 4- cloro-2- fluoro- fenilo. Em certas modalidades da fórmula I r R2 representa 2, 4- dicloro-fenilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R2 representa 2,4-difluoro-fenilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R2 representa 2-cloro-4-metil-fenilo.
Em muitas modalidades da fórmula I, R2 representa piridinilo eventualmente substituído. Exemplos de piridinilo incluem piridin-2-ilo e piridin-2-ona-l-ilo, cada um deles eventualmente substituído uma vez, duas vezes ou três vezes, com qualquer um de alquilo Ci-6, alquiloxi Ci-6, haloqéneo, 28 halogenoalquilo Ci-6, hetero-alquilo Ci_6, (alquil Ci-6) -sulfonilo ou ciano. 0 piridilo preferido inclui 4-metil-piridin-2-ilo, 4-fluoro-piridin-2-ilo e 4-metil-piridin-2-ona-l-ilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R2 representa piridin-2-ilo substituído com metilo ou halogéneo na posição 5.
Em certas modalidades da fórmula I, R2 representa piridin-2-ilo substituído com metilo ou halogéneo na posição 5 e eventualmente substituído com halogéneo na posição 3. R2 representa 5-5-fluoro-piridin-5-metil-3-cloro-ou 3,5-dicloro-
Em certas modalidades da fórmula I, metil-piridin-2-ilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 2-ilo, 5-metil-3-fluoro-piridin-2-ilo, piridin-2-ilo, 3,5-difluoro-piridin-2-ilo piridin-2-ilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R2 representa 5- metil-piridin-2-ilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R2 representa 5- cloro-piridin-2-ilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R2 representa 5-fluoro-piridin-2-ilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R2 representa 5-metil-3-fluoro-piridin-2-ilo. R2 representa 5-
Em certas modalidades da fórmula I, metil-3-cloro-piridin-2-ilo. 29
Em certas modalidades da fórmula I, R2 representa 3,5-difluoro-piridin-2-ilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R2 representa 3,5-dicloro-piridin-2-ilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R2 representa piridazinilo eventualmente substituído. Nessas modalidades, R2 pode representar β-cloro-piridazinilo ou 6-metil-piridazinilo, preferencialmente, β-cloro-piridazinilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R2 representa tiofenilo eventualmente substituído. Nessas modalidades, R2 pode representar tiofen-2-ilo, eventualmente substituído com alquilo Ci-6 ou halogéneo. 0 tiofenilo preferido inclui 3-metil-tiofen-2-ilo, 5-metil-tiofen-2-ilo e 5-cloro-tiofen-2-ilo.
Em muitas modalidades da fórmula I, R6 representa hidrogénio. Em certas modalidades da fórmula I, R6 pode representar metilo.
Em muitas modalidades hidrogénio. da fórmula I, R3 representa
Em certas modalidades hidrogénio. da fórmula I, R4 representa
Em alquilo metilo. muitas modalidades Ci-6. Um alquilo Ci-6 da fórmula I, R3 representa preferido nestas modalidades é 30
Em muitas modalidades da fórmula I, R4 representa alquilo Ci_6. Um alquilo Ci-6 preferido nestas modalidades é metilo.
Em muitas modalidades da fórmula I, R3 representa hidrogénio e R4 representa alquilo Ci-6, preferencialmente, metilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R3 e R4 representam hidrogénio.
Em certas modalidades da fórmula I, R3 e R4 em conjunto com um átomo a que estão ligados podem formar um anel carbociclico C3 - 6 · Em certas modalidades da fórmula I, R3 e R4 em conjunto com um átomo a que estão ligados podem formar um grupo ciclopropilo. Em certas modalidades da fórmula I, R4 e R5 em conjunto com um átomo a que estão ligados podem formar um anel carbociclico C3_6 ring que está eventualmente substituído com hidroxi.
Em certas modalidades da fórmula I, R4 e R5 em conjunto com um átomo a que estão ligados podem formar um grupo ciclopropilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R3 representa hidrogénio e R4 e R5 em conjunto com um átomo a que estão ligados podem formar um grupo ciclopropilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R3 representa hidrogénio e R4 e R5 em conjunto com um átomo a que estão 31 ligados podem formar um grupo ciclopentilo eventualmente substituído com hidroxi.
Em certas modalidades da fórmula I, R4 e R5 em conjunto com um átomo a que estão ligados podem formar um anel heterociclico C4_6, contendo um ou dois heteroátomos, cada um deles seleccionado, independentemente, entre 0, N e S.
Em certas modalidades da fórmula I, R4 e R5 em conjunto com um átomo a que estão ligados podem formar um grupo piperidinilo ou um grupo de anel deoxetanilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R4 e R5 em conjunto com um átomo a que estão ligados podem formar um grupo piperidin-3-ilo ou um grupo oxetan-3-ilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R3, R4 e R5 em conjunto com um átomo a que estão ligados podem formar um heteroarilo com seis átomos no núcleo contendo um ou dos átomos de azoto e que estão, eventualmente substituídos, com halogéneo, amino ou alquilo Ci_6.
Em certas modalidades da fórmula I, R3, R4 e R5 em conjunto com um átomo a que estão ligados podem formar um heteroarilo seleccionado entre 2-oxo-l,2-di-hidro- pirimidinilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo ou piridazinilo que está eventualmente substituído com metilo ou amino.
Em certas modalidades da fórmula I, R3, R4 e R5 em conjunto com um átomo a que estão ligados podem formar um heteroarilo seleccionado entre 2-oxo-l,2-di-hidro-pirimidin-4-ilo, 2-oxo-l,2-di-hidro-pirimidin-4-ilo, l-metil-2-oxo-l, 2-di-hidro-pirimidin-4-ilo, 6-metil-piridin-3-ilo, piridazin-4- 32 ilo, 6-amino-piridin-2-ilo, 2-aminopirimidin-4-ilo ou 2-amino-pirimidin-3-ilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R5 representa alquilo Ci-6; (alquiloxi Ci_6) -alquilo Ci_6; hidroxi-alquilo Ci_ 6; (alquil Ci-ê) — sul f anil —alquilo Ci_6; (alquil Ci-δ)-sulfonil-alquilo Ci-6; amino-alquilo Ci-e; N-(alquil Ci-ê)-amino-alquilo Ci_6; N, N-di-(alquil Ci_6) -amino-alquilo Ci_6; cicloalquilo C3_7; fenilo eventualmente substituído; heteroarilo ou heterociclil-alquilo Ci_6·
Em certas modalidades da fórmula I, R5 representa N-(alquil Ci-δ)-amino-alquilo Ci-6 substituído com halogéneo.
Em certas modalidades da fórmula I, R5 representa (alquiloxi Ci-δ) -alquilo Ci-ε; hidroxi-alquilo Ci-6/ heteroarilo ou heterociclil-alquilo Ci-6. da fórmula I, R5 representa Um (alquiloxi Ci_6) -alquilo Ci_6
Em certas modalidades (alquiloxi Ci-δ) -alquilo Ci-6. preferido é metoximetilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R5 representa hidroxi-alquilo Ci_6. Um hidroxi-alquilo Ci_6 preferido é hidroximetilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R5 representa heteroarilo.
Em certas modalidades em que R5 representa heteroarilo, esse heteroarilo pode ser piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, 3-oxo-2,3-di-hidro-isoxazolilo, tetrazolilo, imidazo[2,l- 33 imidazo[4,5 —b] — b]tiazolilo, imidazo[1,2 — a]-piridinilo, piridinilo e benzimidazolilo, cada um dos quais pode estar eventualmente substituído uma vez, duas vezes ou três vezes com um grupo ou grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo Ci-6, alcoxi Ci-β, (alcoxi Ci_6) -alquilo Ci-e, halogeno-alquilo Ci_6, halogéneo, amino, N-(alquil Ci_6) -amino, ou N,N-di-(alquil Ci_6)-amino. Mais preferencialmente, esse heteroarilo pode estar eventualmente substituído uma vez ou duas vezes com um grupo ou grupos seleccionados, independentemente, entre metilo, etilo, n-propilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, amino, metilamino ou dimetilamino.
Nalgumas modalidades em que R5 representa heteroarilo, esse heteroarilo pode ser piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo ou tiazolilo, cada um dos quais pode estar eventualmente substituído, uma vez ou duas vezes com um grupo ou grupos seleccionados, independentemente, entre metilo, etilo, n-propilo, fluoro, cloro, amino, metilamino ou dimetilamino.
Nalgumas modalidades em que R5 representa heteroarilo, esse heteroarilo pode ser piridinilo, pirimidinilo ou pirazinilo, cada um dos quais pode estar eventualmente substituído, uma vez, ou duas vezes com um grupo ou grupos seleccionados, independentemente, entre metilo, fluoro, cloro, amino, metilamino ou dimetilamino.
Em certas modalidades da fórmula I, em que R5 representa heteroarilo, esse heteroarilo pode ser tiofen-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, oxazol-2-ilo, pirimidin-2-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 5-metil-pirazin-2-ilo, imidazol-l-ilo, pirazol-l-ilo, 3,5-dimetil-pirazol-l-ilo, 2-metil-tiazol-4-ilo, 3- (2-cloro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, 3-(piridin-4-il)-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, piridazin-3- 34 ilo, 2-metil-pirazol-3-ilo, tiazol-5-ilo, l-metil-imidazol-2-ilo, 6-cloro-pirimidin-4-ilo, 4-etil-[1,2,4]-triazol-3-ilo, 1.3.5- trimetil-pirazol-4-ilo, 1,5-dimetil-pirazol-4-ilo, 1,3- dimetil-pirazol-4-ilo, 3-(2-metoxi-etil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, 3-(piridin-3-il-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, 4-amino-2-metil-pirimidin-5-ilo, 2-amino-pirimidin-4-ilo, 6-metoxi-piridazin-3-ilo, 3-oxo-2,3-di-hidro-isoxazol-5-ilo, 3-metil-tiofen-2-ilo, 5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, 4-metil-isoxazol-3-ilo, 3-trifluorometil-pirazol-l-ilo, l-metil-pirazol-3-ilo, 3-metil-pirazol-l-ilo, 5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-ilo, 5-ciclopropil-3-tri-fluorometil-pirazol-l-ilo, imidazo[2,1—b]-tiazol-6-ilo, tiazol-4-ilo, 2-propil-pirazol-3-ilo, 2-etil-pirazol-3-ilo, 5-amino-piridazin-2-ilo, 3-amino-piridazin-2-ilo, 3-cloro-piridazin-2-ilo, 2-amino-pirimidin-5-ilo, l-metil-imidazol-4-ilo, 6-amino-piridin-3-ilo, 6-amino-piridazin-2-ilo, 2-amino-piridin-4-ilo, 2-dimetilamino-pirimidin-5-ilo, 6-amino-piridin-2-ilo, 2-metilamino-piridin-4-ilo, 2-dimetilamino-piridin-4-ilo, 3-metil-2-dimetilamino-piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, 2-metil-piridin-4-ilo, 6-metilamino-piridin- 3- ilo, 6-dimetilamino-piridin-3-ilo, 6-metilamino-pirimidin- 4- ilo, 6-dimetilamino-piridin-3-ilo, 6-metilamino-piridin-3-ilo, 2-metilamino-pirimidin-5-ilo, 6-metil-piridin-3-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, 2,6-dimetil-piridin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, l-etil-pirazol-3-ilo, 3-metil-piridin-2-ilo, 4-metil-tiazol-5-ilo, 1-etil-imidazol-2-ilo, l-metil-pirazol-4-ilo, imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 3.5- difluoro-piridin-2-ilo, 6-fluoro-piridin-2-ilo, 1,5-di-metilpirazol-3-ilo, 5-metil-piridin-2-ilo, 6-trifluorometil-piridin-3-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-metil-imidazol-2-ilo, 5-metoxi-benzimidazol-2-ilo, [ 1,2,4]triazol-3-ilo e 8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo. 35
Em certas modalidades da fórmula I, R5 representa heterociclil-alquilo Ci_6·
Em modalidades em que R5 representa heterociclil-alquilo Ci-6, esse heterociclil-alquilo Ci_6 pode ser heterociclil-metilo, tal como, morfolinometilo, piperidinil-metilo, piperazinil-metilo, tiomorfolinilmetilo, pirrolidinilmetilo ou azetidinilmetilo, podendo cada parte de heterociclilo desses radicais estar eventualmente substituída uma vez, ou duas vezes com um grupo ou grupos seleccionados, independentemente, entre metilo, metoxi, halogéneo, metano-sulfonilo, oxo ou acetilo.
Em modalidades em que R5 representa heterociclil-metilo, esse heterociclilometilo pode ser morfolin-4-il-metilo, 4-metano-sulfonil-piperazin-l-il-metilo, 4-acetil-piperazin-l-il-metilo, piperidin-l-ilo, tiomorfolin-4-il-metilo, 4-metil-piperazin-l-il-metilo, 3-oxo-piperazin-l-il-metilo, 3-metoxi-piperidin-l-il-metilo, 4-metoxi-piperidin-l-il-metilo, 4-hidroxi-piperidin-l-il-metilo, 1-oxo-tiomorfolin-4-il-metilo, 3-hidroxi-pirrolidin-l-il-metilo, azetidin-3-il-metilo, 4-metano-sulfonil-piperidin-l-il-metilo, 4-fluoro-piperidin-1-il-metilo, 4-acetil-3-metil-piperazin-l-il-metilo, 4-acetil-3,5-dimetil-piperazin-l-il-metilo, 2,6-dimetil-morfolin-4-il-metilo, 4,4-difluoro-piperidin-l-il-metilo, 3-fluoro- piperidin-l-il-metilo, 4-metil-4-hidroxi-piperidinil-il- metilo ou 3-fluoro-4-metoxi-piperidin-l-il-metilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R5 representa hidroximetilo, metoximetilo, pirazin-2-ilo ou 5-metil-pirazin-2-ilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R5 representa hidroximetilo, metoximetilo, pirazin-2-ilo, 5-metil-pirazin- 36 2-ilo, 6-metil-piridazin-3-ilo ou l-metil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridin-3-ilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R5 representa hidroximetilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R5 representa metoximetilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R5 representa pirazin-2-ilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R5 representa 5- metil-pirazin-2-ilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R5 representa 1- metil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridin-3-ilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R5 representa 6- metil-piridazin-3-ilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R6, R7 e R8 representam hidrogénio.
Em certas modalidades da fórmula I, R7 e R8 representam hidrogénio.
Em certas modalidades da fórmula I, um de R7 e R8 representa halogéneo ou alcoxi C1-4 e o outro representa hidrogénio.
Em certas modalidades da fórmula I, R7 e R8 representam, cada um, independentemente, halogéneo ou alcoxi Ci_4. 37
Em certas modalidades da fórmula I, um de R7 e R8 representa flúor, cloro ou metoxi e o outro representa hidrogénio.
Em certas modalidades da fórmula I, R7 e R8 representam, cada um, independentemente, flúor, cloro ou metoxi.
Em certas modalidades da fórmula I, um de R7 e R8 representa flúor e o outro representa hidrogénio.
Em certas modalidades da fórmula I, um de R7 e R8 representa cloro e o outro representa hidrogénio.
Em certas modalidades da fórmula I, um de R7 e R8 representa metoxi e o outro representa hidrogénio.
Em certas modalidades da fórmula I, R7 e R8 representam flúor.
Em certas modalidades da fórmula I: R1 representa pirazol-3-ilo substituído na posição 2 com alquilo Ci_6, halogeno-alquilo Ci_6, (alcoxi Ci-β) -alquilo Ci-6, hidroxi-alquilo Ci_6, (alquil Ci_6) -amino-alquilo Ci_ 6, N,N-di-(alquil Ci-6)-amino-alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6 ou (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci_6; R2 representa 4-metil-fenilo; 2-fluoro-4-metil-fenilo; 2-cloro-4-fluoro-fenilo; 4-cloro-2-fluoro-fenilo; 2,4-dicloro-fenilo; 2,4-difluoro-fenilo; ou 2-cloro-4-metil-fenilo; R3 representa hidrogénio; R4 representa hidrogénio; ou metilo; e R5 representa alquilo Ci-β; (alquiloxi Ci_6) -alquilo Ci_6; hidroxi-alquilo Ci-β! (alquil C1-6) -sulfanil-alquilo C1-6; 38 (alquil Ci-6) -sulfonil-alquilo Ci-β! amino-alquilo Ci-6,* N-(alquil Ci-δ)-amino-alquilo C±-e; N,N-di- (alquil Ci_6) -amino-alquilo Ci-β; cicloalquilo C3-7; fenilo eventualmente substituído; heteroarilo ou heterociclil-alquilo C1-6.
Em certas modalidades da fórmula I: R1 representa pirazol-3-ilo substituído na posição 2 com alquilo Ci_6, halogeno-alquilo Ci_6, (alcoxi Ci-δ) -alquilo Ci~6, hidroxi-alquilo Ci_6, (alquil Ci-δ) -amino-alquilo Ci_ 6, N, N-di-(alquil Ci-δ) -amino-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 ou (cicloalquil C3-6) -alquilo C1-6; R2 representa 5-metil-piridin-2-ilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 5-metil-3-fluoro-piridin-2-ilo, 5-metil-3-cloro-piridin-2-ilo, 3,5-difluoro-piridin-2- ilo ou 3,5-dicloro-piridin-2-ilo; R3 representa hidrogénio; R4 representa hidrogénio; ou metilo; e R5 representa alquilo Ci-β; (alquiloxi Ci-δ) -alquilo C1-6; hidroxi-alquilo Ci_6; (alquil Ci_6)-sulfanil-alquilo Ci_6; (alquil Ci_6) -sulfonil-alquilo C1-6; amino-alquilo Ci-βϊ N-(alquil C1-6)-amino-alquilo Ci-e', N,N-di-(alquil C1-6)-amino-alquilo C1-6; cicloalquilo; fenilo eventualmente substituído; heteroarilo ou heterociclil-alquilo C1-6.
Em certas modalidades da fórmula I: R1 representa pirazol-3-ilo substituído na posição 2 com alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1-6, (alcoxi Ci-δ) -alquilo C1-6, hidroxi-alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6 ou (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-e; R2 representa 4-metil-fenilo; 2-fluoro-4-metil-fenilo; 2-cloro-4-fluoro-fenilo; 4-cloro-2-fluoro-fenilo; 2,4- 39 dicloro-fenilo; 2,4-difluoro-fenilo; ou 2-cloro-4-metil-fenilo; R3 representa hidrogénio; R4 representa hidrogénio; ou metilo; e R5 representa hidroximetilo; metoximetilo; morfolin-4- ilmetilo; piperidin-l-il-metilo eventualmente substituído na posição 4 com metilo, metano-sulfonilo ou acetilo; 1,1-dioxo-tiomorfolin-l-ilo; piperidin-l-il-metilo eventualmente substituído, uma vez ou duas vezes com um grupo ou grupos seleccionados, independentemente, entre metilo, metoxi ou halogéneo; piridinilo; pirimidinilo; pirazinilo; piridazinilo; pirazolilo; ou tiazolilo; em que piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo e tiazolilo podem ser eventualmente substituídos, uma vez ou duas vezes com um grupo ou grupos seleccionados, independentemente, entre metilo, metilamino, dimetilamino e halogéneo.
Em certas modalidades da fórmula I: R1 representa pirazol-3-ilo substituído na posição 2 com alquilo Ci_6, halogeno-alquilo Ci_6, (alcoxi Ci-β) -alquilo Ci-6, hidroxi-alquilo Ci_6, (alquil Ci-δ) -amino-alquilo Ci_ 6, cicloalquilo C3-6 ou (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-s; R2 representa 5-metil-piridin-2-ilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 5-metil-3-fluoro-piridin-2-ilo, 5-metil-3-cloro-piridin-2-ilo, 3,5-difluoro-piridin-2-ilo ou 3,5-dicloro-piridin-2-ilo; R3 representa hidrogénio; R4 representa hidrogénio; ou metilo; e R5 representa hidroximetilo; metoximetilo; morfolin-4-il- metilo; piperidin-l-il-metilo eventualmente substituído na posição 4 com metilo, metano-sulfonilo ou acetilo; 1,1-dioxo-tiomorfolin-l-ilo; piperidin-l-ilo 40 eventualmente substituído uma vez ou duas vezes com um grupo ou grupos seleccionados, independentemente, entre metilo, metoxi ou halogéneo; piridinilo; pirimidinilo; pirazinilo; piridazinilo; pirazolilo; ou tiazolilo; em que piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo e tiazolilo pode ser eventualmente substituído uma vez, ou duas vezes com um grupo ou grupos seleccionados, independentemente, entre metilo, metilamino, dimetilamino e halogéneo.
Em certas modalidades da fórmula I:
R representa pirazol-3-ilo substituído na posição 2 com alquilo Ci-6, halogeno-alquilo Cis, (alcoxi Ci-β) ~ alquilo Ci-6, hidroxi-alquilo Ci-β, cicloalquilo C3-6 ou (cicloalquil C3-6) -alquilo C1-6;
R representa 4-metil-fenilo; 2-fluoro-4-metil-fenilo; 2-cloro-4-fluoro-fenilo; 4-cloro-2-fluoro-fenilo; 2,4-dicloro-fenilo; 2,4-difluoro-fenilo; ou 2-cloro- RJ R4 e R5 4-metil-fenilo; representa hidrogénio; e em conjunto formam um grupo ciclopropilo.
Em certas modalidades da fórmula I: R1 representa pirazol-3-ilo substituído na posição 2 com alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1-6, (alcoxi C1-6) -alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, (alquil C1-6) -amino-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 ou (cicloalquil C3-6) “ alquilo Ci-6/
R representa 5-metil-piridin-2-ilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 5-metil-3-fluoro-piridin-2-ilo, 5-metil-3-cloro-piridin-2-ilo, 3,5-di-fluoro-piridin-2-ilo ou 3,5-dicloro-piridin-2-ilo; 41 R3 representa hidrogénio; e R4 e R5 em conjunto formam um grupo ciclopropilo.
Em certas modalidades da fórmula I: R1 representa pirazol-3-ilo substituído na posição 2 com alquilo Ci-6, halogeno-alquilo Ci-6, (alcoxi Ci-6)-alquilo Ci-6, hidroxi-alquilo Ci_6, alquil Ci_6) -amino-alquilo Ci_6, N, N-di-(alquil Ci_6) -amino-alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_6 ou (cicloalquil Ci-e) -alquilo Ci_6; R2 representa 4-metil-fenilo; 2-fluoro-4-metil-fenilo; 2- cloro-4-fluoro-fenilo; 4-cloro-2-fluoro-fenilo; 2,4-di-cloro-fenilo; 2,4-difluoro-fenilo; ou 2-cloro-4-metil-fenilo; R3 representa hidrogénio; R4 representa metilo; e R5 representa metoximetilo, hidroximetilo, 5-metil-pirazin- 2-ilo ou pirazin-2-ilo.
Em certas modalidades da fórmula I: R1 representa pirazol-3-ilo substituído na posição 2 com alquilo Ci_6, halogeno-alquilo Ci_6, (alcoxi Ci-δ) -alquilo Ci_6, hidroxi-alquilo Ci_6, (alquil Ci_6) -amino-alquilo Ci_ 6, N,N-di-(alquil Ci-6) -amino-alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6 ou (cicloalquil Ci-δ) -alquilo Ci_6; R2 representa 5-metil-piridin-2-ilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 5-metil-3-fluoro-piridin-2-ilo, 5-metil-3-cloro-piridin-2-ilo, 3,5-difluoro-piridin-2- ilo ou 3,5-dicloro-piridin-2-ilo; R3 representa hidrogénio; R4 representa metilo; e R5 representa metoximetilo, hidroximetilo, 5-metil-pirazin- 2-ilo ou pirazin-2-ilo. 42
Em certas modalidades da fórmula I: R1 R2 R3 e R4 R5 representa pirazol-3-ilo substituído na posição 2 com alquilo Ci_6, halogeno-alquilo Ci_6, (alcoxi Ci-ç,) -alquil Ci-6, hidroxi-alquilo Ci-6, (alquil Ci-δ) -amino-alquilo Ci_6, N, N-di-(alquil Ci_6) -amino-alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_6 ou (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6; representa 4-metil-fenilo; 2-fluoro-4-metil-fenilo; 2-cloro-4-fluoro-fenilo; 4-cloro-2-fluoro-fenilo; 2,4-dicloro-fenilo; 2,4-difluoro-fenilo; ou 2-cloro-4-metil-fenilo ; representam hidrogénio; e representa 5-metil-pirazin-2-ilo.
Em certas modalidades da fórmula I: R1 representa pirazol-3-ilo eventualmente substituído na posição 2 com alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1-6, (alcoxi Ci_6) -alquilo Ci_6, hidroxi-alquilo Ci_6, (alquil Ci_6)-amino-alquilo C1-6, N,N-di-(alquil Ci-β) ~ amino-alquilo Ci_6í cicloalquilo C3-6 ou ciclo- (alquil C3_6) -alquilo Ci_6; R2 representa 5-metil-piridin-2-ilo, 5-cloro-piridin-2- ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 5-metil-3-fluoro- piridin-2-ilo, 5-metil-3-cloro-piridin-2-ilo, 3,5-difluoro-piridin-2-ilo ou 3,5-dicloro-piridin-2-ilo; R3 e R4 representam hidrogénio; e R5 representam 5-metil-piridazin-2-ilo.
Na fórmula I, R1 pode ser representado por um grupo de fórmula A 43 em que
Ra e Rb ou Ra e Rb
Rc representam, cada um, independentemente, hidrogénio; alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6; (alquil Ci-δ) -sulfonilo; fenilo; amino; N-(alquil Ci-δ)-amino; N, N-di-(alquil Ci-δ) -amino; halogeno-alquilo Ci-ε; halogeno-alcoxi Ci-ε; hetero-alquilo Ci-ε; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3_6) -alquilo C1-6; aminocarbonilo; heterociclilcarbonilo; (alcoxi Ci-6)-carbonilo; ou ciano; em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar um grupo fenilo, piridinilo ou pirimidinilo, cada um deles eventualmente substituídos; e representa hidrogénio, alquilo C1-6 ou halogeno-alquilo Cl-6.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 representa um grupo de fórmula AI:
em que Ra, Rb e Rc têm os significados definidos aqui.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 representa um grupo de fórmula A2: 44
em que Ra, Rb e R° têm os significados definidos aqui.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 representa um grupo de fórmula A3:
em que Ra, Rb e R° têm os significados definidos aqui.
Em certas modalidades da fórmula I, Ra e Rc representam hidrogénio e Rb representa hidrogénio; alquilo C±-e; alcoxi Ci-6; (alquil Ci-6)-sulfonilo; amino; N-(alquil Ci-6)-amino; N,N-di-(alquil Ci-6) -amino; halogeno-alquilo Ci-β; halogeno-alcoxi Ci-e; hetero-alquilo Ci-ε; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6; aminocarbonilo; heterociclilcarbonilo; (alcoxi C1-6) -carbonilo; ou ciano.
Em modalidades de fórmula I em que Ra ou Rb representam hetero-alquilo C1-6, esse hetero-alquilo Ci_6 pode ser seleccionado entre hidroxi-alquilo C1-6, (alcoxi Ci_6) -alquilo C1-6, (alquilamino Ci-δ)-alquilo C1-6 e N,N-di- (alquil C1-6) -amino-alquilo C1-6.
Em certas modalidades da fórmula I, Ra e Rc representam hidrogénio e Rb representa metilo, etilo, n-propilo, n- 45 butilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, fenilo, trifluorometilo, di-fluorometilo, fluorometilo, pentafluoro-etilo, 1,1-difluoro-etilo, 2,2-difluoroetilo, 1-metoxi-etilo, 1-etoxi-etilo, 2-metoxi-l-metil-etilo, 1-hidroxi-etilo, isopropoxi, 1-metil-azetidin-2-ilo, 1-dimetilamino-etilo ou dimetilamino-metilo.
Em certas modalidades da fórmula I, Ra, Rb e Rc representam, cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo Ci_6 ou halogeno-alquilo Ci_6.
Em certas modalidades da fórmula I, Ra, Rb e Rc representam, cada um, independentemente, hidrogénio ou alquilo Ci-6.
Em certas modalidades da fórmula I, Ra e Rc representam hidrogénio e Rb representa alquilo Ci-6 ou halogeno-alquilo Ci-6 ·
Em certas hidrogénio e Rb modalidades da fórmula representa alquilo Ci_6 I,
Ra e Rc representam
Em certas hidrogénio e Rb modalidades da fórmula representa alcoxi Ci_6. I,
Ra e Rc representam
Em certas hidrogénio e Rb modalidades representa da fórmula I, Ra e Rc representam (alquil Ci-e)-sulf onilo .
Em certas modalidades da fórmula I, Ra e Rc representam hidrogénio e Rb representa amino.
Em certas modalidades da fórmula I, Ra e Rc representam hidrogénio e Rb representa N-(alquil Ci-δ) -amino. 46
Em certas hidrogénio e Rb modalidades da fórmula I, representa N,N-di-(alquil
Ra e R° representam Ci-6) -amino.
Em certas modalidades da fórmula I, Ra e R° representam hidrogénio e Rb representa halogeno-alquilo Ci-6.
Em certas modalidades da fórmula I, Ra e R° representam hidrogénio e Rb representa halogeno-alcoxi Ci_6.
Em certas hidrogénio e Rb modalidades representa da fórmula I, hetero-alquilo
Ra e Ci-6 ·
Rc representam
Em certas hidrogénio e Rb modalidades representa da fórmula I, Ra cicloalquilo C3-6. e
Rc representam
Em certas hidrogénio e Rb modalidades representa da fórmula I, Ra e Rc representam (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci_6.
Em certas modalidades da fórmula I, Ra e Rc representam hidrogénio e Rb representa aminocarbonilo.
Em certas modalidades da fórmula I, Ra e Rc representam hidrogénio e Rb representa heterociclilcarbonilo.
Em certas modalidades da fórmula I, Ra e Rc representam hidrogénio e Rb representa (alcoxi C1-6) -carbonilo.
Em certas modalidades da fórmula I, Ra e Rc representam hidrogénio e Rb representa ciano.
Em certas modalidades da fórmula I, Ra e Rc representam hidrogénio e Rb representa metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, trifluorometilo, pentafluoro-etilo, 1,1- 47 difluoro-etilo, 1-metoxi-etilo, 1-etoxi-etilo, 2-metoxi-l-metiletilo, 1-hidroxi-etilo ou dimetilamino-metilo.
Em certas modalidades da fórmula I, Ra e Rc representam hidrogénio e Rb representa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo ou ciclopropilmetilo.
Em certas modalidades da fórmula I, Ra e Rb em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam fenilo eventualmente substituído.
Em certas modalidades da fórmula I, Ra e Rb em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam piridinilo eventualmente substituído.
Em certas modalidades da fórmula I, Ra e Rb em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam pirimidinilo eventualmente substituído. "Pirazolilo eventualmente substituído", tal como se utiliza aqui, inclui pirazolilo que eventualmente tem um anel de heteroarilo aromático, fundido com 6 átomos no núcleo ou contendo azoto. Assim "pirazol eventualmente substituído" inclui indazolilo e pirazolo[1,5-a]piridinilo, assim como, os derivados substituídos por aza. De acordo com isto, em certas modalidades da fórmula I, em que Ra e Rb em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam fenilo eventualmente substituído, R1 pode representar um grupo de fórmula A4:
48 em que Rc e Rd representam, cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo, halogéneo, halogenoalquilo, alcoxi, ciano, amino ou alquilsulfonilo. I, R3 representa preferencialmente,
Em muitas modalidades da fórmula hidrogénio e R4 representa alquilo Ci-e, metilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R2 representa 4- metil-fenilo, 4-cloro-fenilo ou 2-fluoro-4-metil-fenilo e R3 representa hidrogénio.
Em certas modalidades da fórmula I, R2 representa 4- metil-fenilo, 4-cloro-fenilo ou 2-fluoro-4-metil-fenilo, R3 representa hidrogénio e R4 representa metilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R2 representa 4- metil-fenilo, 4-cloro-fenilo ou 2-fluoro-4-metil-fenilo, R3 representa hidrogénio, R4 representa metilo e R6 representa hidrogénio.
Em certas modalidades da fórmula I, R2 representa 4- metil-fenil, R3 representa hidrogénio, R4 representa metilo, R6 representa hidrogénio, e R5 representa: alquilo Ci_6 seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo e isopentilo; hetero-alquilo Ci_6 seleccionado entre (alquiloxi Ci_6)-alquilo Ci_6, hidroxi-alquilo Ci-6, (alquil Ci_6) -sulfanil-alquilo Ci_6, (alquil Ci_6)-sulfinil-alquilo Ci_6, (alquil Ci-6)-sulfonil-alquilo Ci_6, amino-alquilo Ci_6, N-(alquil Ci-6) -amino-alquilo Ci_6, N, N-di-(alquil Ci_6) -amino-alquilo Ci-6 e hidroxi-alquiloxi Ci-6,· cicloalquilo C3-7 49 seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo e ciclo-hexilo, cada um deles eventualmente substituído; arilo seleccionado entre fenilo eventualmente substituído e naftilo eventualmente substituído; heteroarilo seleccionado entre piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furanilo, isoxazolilo e isotiazolilo, cada um deles eventualmente substituído; heterociclilo seleccionado entre piperdinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, piranilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, 2-oxa-8-aza-espiro-[4.5]decan-8-ilo, 2-oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]-heptan-5-ilo e 3-oxa-8-aza-biciclo-[3,2,1]octan-8-ilo, cada um deles eventualmente substituído; (cicloalquil C3-7) -alquilo C1-6 seleccionado entre ciclopropil-alquilo C1-6, ciclobutil-alquilo Ci_6, ciclopentil-alquilo Ci_6 e ciclo-hexil-alquilo Ci_6, estado a porção cicloalquilo de cada um deles eventualmente substituída; aril-alquilo Ci_6 seleccionado entre fenil-alquilo Ci_6 e naftil-alquilo Ci_6, estando a porção arilo de cada um deles eventualmente substituída; heteroaril-alquilo Ci_6 seleccionado entre piridinil-alquilo C1-6 r pirimidinil-alquilo C1-6, piridazinil-alquilo Ci_6, pirazinil-alquilo Ci_6, furanil-alquilo Ci_6, tienil-alquilo C1-6, pirrolil-alquilo Ci_6, oxazolil-alquilo Ci_6, tiazolil-alquilo C1-6, imidazolil-alquilo C1-6, isoxazolil-alquilo C1-6 e isotiazolil-alquilo C1-6, estando a porção heteroarilo de cada um deles eventualmente substituída; heterociclil-alquilo Ci_6 seleccionado entre piperdinil-alquilo Ci_6, piperazinil-alquilo C1-6, morfolinil-alquilo C1-6, tiomorf olinil-alquilo Ci_6, 1-oxo-tiomorf olinil- 50 alquilo Ci-6, 1,1-dioxo-tiomorf olinil-alquilo Ci-6, piranil-alquilo Ci-6, pirrolidinil-alquilo Ci-6, tetra-hidrofuranil-alquilo Ci-β, 2-oxa-8-aza-espiro[4,5]decan-8-il-alquilo Ci-6, 2-oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]heptan-5-il-alquilo Ci-6, 3-oxa-8-aza-biciclo [3,2,1] octan-8-il-alquilo Ci-β, estando a porção heterociclilo de cada um deles eventualmente substituída; ariloxi-alquilo Ci_6 seleccionada entre fenoxi-alquilo Ci_6 e naftiloxi-alquilo Ci_6, estando a porção arilo de cada um deles eventualmente substituída; ou -C(0)-R8 ou -CH2-C (0) -R8, em que R8 tem o significado definido aqui.
Em certas modalidades da fórmula I, R2 representa 4- metil-fenilo, 4-cloro-fenilo ou 2-fluoro-4-metil-fenilo, R3 representa hidrogénio, R4 representa metilo, R6 representa hidrogénio e R5 representa (alcoxi Ci-e) -alquilo Ci-ε; hidroxi-alquilo Ci-β; morf olin-4-il-alquilo Ci-β! pirazinilo; ou piperazin-l-il-alquilo Ci-6 em que o radical piperazinilo está eventualmente substituído na posição 4 com alquilo Ci-6, (alquil Ci_s) -carbonilo ou (alquil Ci_6)-sulf onilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R2 representa 4-metil-fenilo, 4-cloro-fenilo ou 2-fluoro-4-metil-fenilo, R3 representa hidrogénio, R4 representa metilo, R6 representa hidrogénio, e R5 representa metoximetilo; hidroximetilo; morfolin-4-il-metilo; pirazin-2-ilo; ou 4-metano-sulfonil-piperazin-l-ilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 representa um grupo de fórmula A, R2 representa 4-metil-fenilo, 4-cloro-fenilo ou 2-fluoro-4-metil-fenilo, R3 representa hidrogénio, R4 representa metilo, R6 representa hidrogénio e R5 representa (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-e; hidroxi-alquilo Ci-ε; morfolin-4-il- 51 alquilo Ci-6; pirazinilo; ou piperazin-l-il-alquilo Ci-6 em que o radical piperazinilo está eventualmente substituído na posição 4 com alquilo Ci-6, (alquil Ci-ε) -carbonilo ou (alquil Ci-6) -sulfonilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 representa um grupo de fórmula A, R2 representa 4-metil-fenilo, 4-cloro-fenilo ou 2-fluoro-4-metil-fenilo, R3 representa hidrogénio, R4 representa metilo, R6 representa hidrogénio e R5 representa metoximetilo; hidroximetilo; morfolin-4-il-metilo; pirazin-2-ilo; ou 4-metano-sulfonil-piperazin-l-ilo. representa metilo ou
Em certas modalidades da fórmula I, R2 piridin-2-ilo substituído na posição 5 com halogéneo e R3 representa hidrogénio.
Em certas modalidades da fórmula I, R2 representa piridin-2-ilo substituído na posição 5 com metilo ou halogéneo, R3 representa hidrogénio e R4 representa metilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R2 representa piridin-2-ilo substituído na posição 5 com metilo ou halogéneo, R3 representa hidrogénio, R4 representa metilo e R6 representa hidrogénio.
Em certas modalidades da fórmula I, R2 representa piridin-2-ilo substituído na posição 5 com metilo ou halogéneo, R3 representa hidrogénio, R4 representa metilo, R6 representa hidrogénio e R5 representa alquilo Ci-6 seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo e isopentilo; hetero-alquilo Ci_6 seleccionado entre (alquiloxi Ci-ε) -alquilo Ci-6, hidroxi-alquilo Ci-6, (alquil Ci-δ) -sulfanil-alquilo Ci_6, (alquil Ci-δ) -sulfinil-alquilo Ci-6, (alquil Ci-δ) -sulfonil- 52 alquilo Ci-e, amino-alquilo Ci_6, N- (alquilo Ci_6) -amino-alquilo Ci-6, N, N-di-(alquilo Ci-δ) -amino-alquilo Ci-6 e hidroxi-alquiloxi Ci-6; cicloalquilo C3-7 seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo, cada um deles eventualmente substituído; arilo seleccionado entre fenilo eventualmente substituído e naftilo eventualmente substituído; heteroarilo seleccionado entre piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furanilo, isoxazolilo e isotiazolilo, cada um deles eventualmente substituído; heterociclilo seleccionado entre piperdinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, piranilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, 2-oxa-8-aza-espiro[4,5]-decan-8-ilo, 2-oxa-5-aza-biciclo-[2,2,1]heptan-5-ilo e 3-oxa-8-aza-biciclo[3,2,1]octan-8-ilo, cada um deles eventualmente substituído; ciclo-(alquil C3-7) -alquilo C1-6 seleccionado entre ciclopropil-alquilo Ci-e, ciclobutil-alquilo C1-6, ciclopentil-alquilo C1-6 e ciclo-hexil-alquilo C1-6, estando o radical cicloalquilo de cada um deles eventualmente substituído; aril-alquilo C1-6 seleccionado entre fenil-alquilo Ci_6 e naf til-alquilo Ci_6, estando o radical arilo eventualmente substituído; heteroaril-alquilo C1-6 seleccionado entre piridinil-alquilo Ci_6, pirimidinil-alquilo Ci_6, piridazinil-alquilo Ci_6, pirazinil-alquilo C1-6, furanil-alquilo Ci_61 tienil-alquilo Ci_6, pirrolil-alquilo Ci_6, oxazolil-alquilo Ci_6, tiazolil-alquilo C1-6, imidazolil-alquilo Cis, isoxazolil-alquilo Ci-β e isotiazolil-alquilo C1-6, estando o radical heteroarilo de cada um deles eventualmente substituído; heterociclil-alquilo C1-6 seleccionado entre piperdinil-alquilo Ci-β, piperazinil-alquilo C1-6, morf olinil-alquilo Ci-β, tiomorf olinil-alquilo Ci-6 / 1-oxo-tiomorf olinil-alquilo C1-6, 1,1-dioxo-tio-morf olinil-alquilo Ci-e, piranil-alquilo C1-6, pirrolidinil-alquilo C1-6, tetra-hidrofuranil-alquilo C±-e, 2-oxa-8-aza- 53 espiro[4,5]decan-8-il-alquilo Ci-6, 2-oxa-5-aza-biciclo- [2,2,1 ] heptan-5-il-alquilo Ci-6, 3-oxa-8-aza-biciclo[3,2,1]-octan-8-il-alquilo Ci-6, estando o radical heterociclilo de cada um deles eventualmente substituído; ariloxi-alquilo Ci-6 seleccionado entre fenoxi-alquilo Ci-6 e naftiloxi-alquilo Ci_ 6, estando o radical arilo de cada um deles eventualmente substituído; ou -C(0)-R8 ou -CH2-C (0)-R8, em que R8 tem o significado definido aqui.
Em certas modalidades da fórmula I, R2 representa piridin-2-ilo substituído na posição 5 com metilo ou halogéneo, R3 representa hidrogénio, R4 representa metilo, R6 representa hidrogénio e R5 representa (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-e; hidroxi-alquilo Ci-s; morf olin-4-il-alquilo Ci-6', pirazinilo; ou piperazin-l-il-alquilo Ci-6 em que o radical piperazinilo está eventualmente substituído na posição 4 com alquilo Ci-6, (alquil Ci-6) -carbonilo ou (alquil Ci-s) -sulfonilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R2 representa piridin-2-ilo substituído na posição com metilo ou halogéneo, R3 representa hidrogénio, R4 representa metilo, R6 representa hidrogénio e R5 representa metoximetilo; hidroximetilo; morfolin-4-il-metilo; pirazin-2-ilo; ou 4-metano-sulfonil-piperazin-l-ilo.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 representa um grupo de fórmula A, R2 representa piridin-2-ilo substituído na posição 5 com metilo ou halogéneo, R3 representa hidrogénio, R4 representa metilo, R6 representa hidrogénio e R5 representa (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo Ci-6; morfolin-4-il-alquilo Ci-β; pirazinilo; ou piperazin-l-il-alquilo Ci-6 em que o radical piperazinilo está eventualmente 54 substituído na posição 4 com alquilo Ci-6, (alquil Ci-δ)-carbonilo ou (alquil Ci_6)-sulf onilo .
Em certas modalidades da fórmula I, R1 representa um grupo de fórmula A, R2 representa piridin-2-il substituído na posição 5 com metilo ou halogéneo, R3 representa hidrogénio, R4 representa metilo, R6 representa hidrogénio e R5 representa metoximetilo; hidroximetilo; morfolin-4-il-metilo; pirazin-2-ilo; ou 4-metano-sulfonil-piperazin-l-ilo.
Em certas modalidades da fórmula I os compostos objecto da presente invenção têm, mais especificamente a fórmula II:
ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que: X representa C ou N; R11 e R12 representam, cada um, independentemente, hidrogénio; alquilo Ci-ei alquiloxi Ci-6; halogéneo; halogeno-alquilo Ci-β; halogeno-alcoxi Ci_6; hetero-alquilo Cis; (alquil Ci-ε)-sulfonilo; ou ciano; e R1 e R5 têm os significados definidos aqui.
Em certas modalidades da fórmula II, os compostos da presente invenção têm a fórmula lia ou Ilb: 55
Em certas modalidades da fórmula I os compostos objecto da presente invenção têm, mais especificamente, a fórmula III:
ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que X, R1, R5, R11 e R12 têm os significados definidos aqui.
Nalgumas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, lia, Ilb ou III, R5 representa:
56
em que: representa 0, 1 ou 2;
Rc e Rd Re Rf e Rg Rh e R1 Rj e Rk Rm, Rn, representam, cada um, independentemente, hidrogénio ou alquilo Ci_6; representa hidrogénio, alquilo Ci_6, acetilo ou (alquil Ci_6)-sulfonilo; representam, cada um, independentemente, hidrogénio ou alquilo Ci-6; representam, cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo Ci-6, flúor, hidroxi ou alquiloxi Ci-6; representam, cada um, independentemente, hidrogénio ou alquilo Ci-βΐ e R°, Rp, Rq e Rr, representam, cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo Ci-6, halogéneo, alcoxi Ci_6, (alquil Ci_6)-sulfonilo, halogeno-alquilo Ci-6 ou ciano. das fórmulas I,
Nalgumas modalidades de qualquer uma lia, Ilb, ou III, R5 representa:
57 em que Re tem o significado definido aqui.
Nalgumas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, lia, Ilb, ou III, R5 representa:
em que qualquer um de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 R10, R11, R12, Ra, Rb, Rc, Rd e Re representa alquilo ou contém um radical alquilo, tal como, alquilo que representa, preferencialmente alquilo inferior, isto é, alquilo Ci-6 e, mais preferencialmente, alquilo C1-C4. A presente invenção também tem por objecto compostos para serem utilizados nos processos para o tratamento de uma doença ou de um estado clinico mediado ou, de alguma forma, associado com um antagonista do receptor P2X3, um antagonista do receptor P2X2/3 ou de ambos, compreendendo o processo a administração a um indivíduo que disso necessite de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. A doença pode ser uma doença genito-urinária ou uma doença do trato urinário. Noutros exemplos, a doença pode ser uma doença que está associada com a dor. A doença do trato urinário pode ser: a capacidade da bexiga reduzida; uma micção frequente; urge-incontinência; incontinência de stresse; bexiga hiper-reactiva; hipertrofia benigna da próstata; prostatite; hiper-reflexia do detrusor; frequência urinária; noctúria; urgência urinária; bexiga hiper-reactiva; hipersensibilidade pélvica; uretrite; prostatite; síndroma da 58 dor pélvica; prostatodinia; cistite; ou hipersensibilidade idiopática da bexiga. A doença associada com a dor pode ser: dor inflamatória; dor cirúrgica; dor visceral; dor de dentes; dor pré-menstrual; dor central; dor devida a queimaduras; enxaqueca ou cefaleias histaminicas; lesões dos nervos; neurite; neuralgias; envenenamento; lesões isquémicas; cistite intersticial; dor do cancro; infecção virai, parasítica ou bacteriana; lesão pós-traumática; ou dor associada com o sindroma do intestino irritável. A doença pode ser um distúrbio respiratório, tal como, distúrbio pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), asma ou broncospasmos ou uma distúrbio gastrointestinal (GI), tal como, sindroma do intestino irritável (SII), doença inflamatória do intestino (DII) , cólica biliar e outros distúrbios biliares, cólica renal, SII com predominância de diarreia, dor associada com distensão GI.
Os compostos representativos, de acordo com os processos da presente invenção, estão ilustrados no quadro 1. QUADRO 1 # Nome (Autonomy™) PF/M+H 1 (2-Metoxi-l-metil-etil)-amida do ácido 4'-metil-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-bifenil-3-carboxilico 364 2 (2-Metoxi-l-metil-etil)-amida do ácido 4'-metil-5-(lfí-pirazol-4-il) -bifenil-3-carboxilico 350 3 (2-Metoxi-l-metil-etil) -amida do ácido 5-indazol-l-il-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 400 4 Éster etílico do ácido 5-isopropil-l-[5-(2-metoxi-I-metil-etilcarbamoil)-4'-metil-bifenil-3-il]-1H-pirazol-3-carboxílico 464 59 QUADRO 1 # Nome (Autonomy™) PF/M+H 5 Dimetilamida do ácido 5-isopropil-l-[5-(2-metoxi-l-metil-etilcarbamoil)-4'-metil-bifenil-3-il]-lH-pi-razol-3-carboxílico 463 6 Metilamida do ácido 5-isopropil-l-[5-(2-metoxi-l-metil-etilcarbamoil)-4'-metil-bifenil-3-il]-lH-pi-razol-3-carboxílico 449 7 Isopropilamida do ácido 5-isopropil-l-[5-(2-metoxi-1-metil-etilcarbamoil)-4'-metil-bifenil-3-il]-1H-pirazol-3-carboxílico 477 8 Éster etilico do ácido 1-[5-(2-metoxi-l-metil-etilcarbamoil)-4'-metil-bifenil-3-il]-5-metil-lH-pirazol-3-carboxílico 436 9 Isopropilamida do ácido 1-[5-(2-metoxi-l-metil-etilcarbamoil)-4'-metil-bifenil-3-il]-5-metil-lH-pirazol-3-carboxílico 449 10 Dimetilamida do ácido 1-[5-(2-metoxi-l-metil-etilcarbamoil)-4'-metil-bifenil-3-il]-5-metil-lH-pirazol-3-carboxílico 435 11 Metilamida do ácido 1-[5-(2-metoxi-l-metil-etilcarbamoil)-4'-metil-bifenil-3-il]-5-metil-lH-pirazol-3-carboxílico 421 12 (2-Metoxi-l-metil-etil)-amida do ácido 4'-metil-5-(3-metil-pirazol-l-il)-bifenil-3-carboxilico 364 13 (2-Metoxi-l-metil-etil)-amida do ácido 5-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxili-co 378 14 (2-Metoxi-l-metil-etil)-amida do ácido 4'-metil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-bifenil-3-carboxilico 364 15 (2-Metoxi-l-metil-etil)-amida do ácido 4'-metil-5-(1,3,5-trimetil-li7-pirazol-4-il) -bifenil-3-carboxi-lico 392 60 QUADRO 1 # Nome (AutonomyiM) PF/M+H 16 (l-Pirazin-2-il-etil)-amida do ácido 4'-metil-5-(1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-il)-bifenil-3-carboxi-lico 426 17 (l-Pirazin-2-il-etil)-amida do ácido 5-(2-isopro-pil-2H-pirazol-3-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 426 18 (2-Metoxi-l-metil-etil)-amida do ácido 5- (2-isopropil-2N-pirazol-3-il) -4' -metil-bifenil-3-car-boxílico 392 19 (2-Hidroxi-l-metil-etil)-amida do ácido 5— (2 — isopropil-2N-pirazol-3-il) -4' -metil-bifenil-3-car-boxílico 378 20 ((S)-2-hidroxi-l-metil-etil)-amida do ácido 5-(2-isopropil-2N-pirazol-3-il) -4' -metil-bifenil-3-car- boxílico 378 21 ((S)-2-metoxi-l-metil-etil)-amida do ácido 5—(2— isopropil-2H-pirazol-3-il)-4'-metil-bifenil-3-car-boxílico 392 22 ((R)-l-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida do ácido 5- (2-isopropil-2i7-pirazol-3-il) -4' -metil-bifenil-3-carboxílico 447 23 [(R)-2-(1,l-dioxo-lXb-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etil]-amida do ácido 5-(2-isopropil-2N-pirazol-3-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 495 24 (2-Hidroxi-l-metil-etil)-amida do ácido 2'-fluoro-5-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 396 25 3-(2-Isopropil-2H-pirazol-3-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-N-(l-pirazin-2-il-etil)-benzamida 427 26 3-(3-Cloro-5-metil-piridin-2-il)-5-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-N-(l-pirazin-2-il-etil)-benzamida 461 27 3- (5-Isopropil-pirazol-l-il)-5-(5-metil-piridin-2- 61 QUADRO 1 # Nome (AutonomyiM) PF/M+H il)-N-(l-pirazin-2-il-etil)-benzamida 28 N-(2-Hidroxi-l-metil-etil)-3-(5-isopropil-pirazol-1-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 379 29 3-(2-Etil-2H-pirazol-3-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-N-(l-pirazin-2-il-etil)-benzamida 413 30 3-(2-Etil-2H-pirazol-3-il)-N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 365 31 N-Ciclopropil-3-(2-isobutil-2H-pirazol-3-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 375 32 3-(3-Fluoro-5-metil-piridin-2-il)-5-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-N-(l-pirazin-2-il-etil)-benzamida 445 33 3-(3-Fluoro-5-metil-piridin-2-il)-5-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-N-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-benzamida 445 34 3-(3-Fluoro-5-metil-piridin-2-il)-N-((S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-5-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-benzamida 397 35 N-Ciclopropil-3-(3-fluoro-5-metil-piridin-2-il) -5-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-benzamida 379 36 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-N-(l-pirazin-2-il-etil)-benzamida 447 37 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il) -N- (5-metil-pirazin-2-ilmet.il) -benzamida 447 38 N-(5-Metil-pirazin-2-ilmetil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(2-propil-2H-pirazol-3-il)-benzamida 427 39 3-(5-Metil-piridin-2-il)-5-(2-propil-2H-pirazol-3-il)-N-(l-pirazin-2-il-etil)-benzamida 427 40 N-((S)-2-Hidroxi-l-metil-etil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(2-propil-2H-pirazol-3-il)-benzamida 379 41 N-Ciclopropil-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(2-propil-2H-pirazol-3-il)-benzamida 361 62 QUADRO 1 # Nome (Autonomy™) PF/M+H 42 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(2-etil-2H-pirazol-3-il) -N- (5-metil-pirazin-2-ilmet.il) -benzamida 433 43 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(2-etil-2H-pirazol-3-il)-N-(l-pirazin-2-il-etil)-benzamida 433 44 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(2-etil-2H-pirazol-3-il)-N-((S)-2-hidroxi-l-metil-etil)-benzamida 385 45 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-N-ciclopropil-5- (2-etil-2H-pirazol-3-il)-benzamida 367 46 N-((S)-2-Hidroxi-l-metil-etil)-3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 379 47 N-(5-Amino-pirazin-2-ilmetil)-3-(2-isopropil-2H-pi-razol-3-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 428 48 (5-Metil-pirazin-2-ilmetil)-amida do ácido 4'-metil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-bifenil-3-carbo-xílico 398 49 (l-Pirazin-2-il-etil)-amida do ácido 4'-metil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-bifenil-3-carboxílico 398 50 ((S)-2-hidroxi-l-metil-etil)-amida do ácido 4'-metil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-bifenil-3-carbo-xílico 350 51 N-(5-Metil-pirazin-2-ilmetil)-3-(2-metil-2H-pira-zol-3-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 399 52 3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-N-(l-pirazin-2-il-etil)-benzamida 399 53 N-((S)-2-Hidroxi-l-metil-etil)-3-(2-metil-2H-pira-zol-3-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 351 54 N-Ciclopropil-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-5-(5-me-til-piridin-2-il)-benzamida 333 55 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-N-(5-metil-pirazin-2-il-metil)-5-(2-propil-2H-pirazol-3-il)-benzamida 447 56 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(2-propil-2H-pirazol-3- 447 63 QUADRO 1 # Nome (Autonomy™) PF/M+H il)-N-(l-pirazin-2-il-etil)-benzamida 57 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-N-((S)-2-hidroxi-l-metil-etil)-5-(2-propil-2H-pirazol-3-il)-benzamida 399 58 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-N-ciclopropil-5-(2-propil-2H-pirazol-3-il)-benzamida 381 59 N-[(R)-2-(4-Acetil-piperazin-l-il)-1-metil-etil]-3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 489 60 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(2-isobutil-2H-pirazol-3-il)-N-(l-pirazin-2-il-etil)-benzamida 461 61 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(2-isobutil-2H-pirazol-3-il)-N-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-benzamida 461 62 N-[(R)-2-(4-Acetil-piperazin-l-il)-1-metil-etil]-3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-benzamida 509 63 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-N-ciclopropil-5-(2-isopro-pil-2H-pirazol-3-il)-benzamida 381 64 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-N-((S)-2-hidroxi-l-metil-etil)-5-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-benzamida 399 65 3-(2-Ciclopropilmetil-2H-pirazol-3-il)-N-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 439 66 3-(2-Ciclopropilmetil-2H-pirazol-3-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-N-(l-pirazin-2-il-etil)-benzamida 439 67 3-(2-Ciclopropilmetil-2H-pirazol-3-il)-N-((S)-2-hi-droxi-l-metil-etil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 391 68 N-Ciclopropil-3-(2-ciclopropilmetil-2H-pirazol-3-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 373 69 3-(2-Ciclobutil-2H-pirazol-3-il)-N-(5-metil-pira-zin-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 439 64 QUADRO 1 # Nome (Autonomy™) PF/M+H 70 3-(2-Ciclobutil-2H-pirazol-3-il)-N-((S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 391 71 3-(2-Ciclobutil-2H-pirazol-3-il)-N-ciclopropil-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 373 72 3-(2-Isobutil-2H-pirazol-3-il)-N-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 441 73 3-(2-Isobutil-2H-pirazol-3-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-N-(l-pirazin-2-il-etil)-benzamida 441 74 N-Ciclopropil-3-(2-isobutil-2H-pirazol-3-il)-5- (5-metil-piridin-2-il)-benzamida 375 75 3-(3-Fluoro-5-metil-piridin-2-il)-5-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-N-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-benzamida 445 76 3-(2-Isopropil-2H-pirazol-3-il)-N-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 427 77 3-(3-Cloro-5-metil-piridin-2-il)-5-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-N-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-benzamida 461 78 3-(5-Isopropil-pirazol-l-il)-N-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 427 79 N-(5-Metil-pirazin-2-ilmetil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5-trifluorometil-pirazol-l-il)-benzamida 453 80 N- (5-Metil-pirazin-2-ilmet.il) -3- (5-metil-piridin-2-il) -5-(3-trifluorometil-pirazol-l-il)-benzamida 453 81 3-(5-Metil-piridin-2-il)-N-(l-pirazin-2-il-etil)-5-(5-trifluorometil-pirazol-l-il)-benzamida 453 82 N-Ciclopropil-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5-tri-fluorometil-pirazol-l-il)-benzamida 83 3-(5-Isobutil-pirazol-l-il)-N-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 441 84 3-(5-Isobutil-pirazol-l-il)-5-(5-metil-piridin-2- 441 65 QUADRO 1 # Nome (Autonomy™) PF/M+H il)-N-(l-pirazin-2-il-etil)-benzamida 85 N-((S)-2-Hidroxi-l-metil-etil)-3-(5-isobutil-pira-zol-l-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 393 86 N-Ciclopropil-3-(5-isobutil-pirazol-l-il)-5-(5-me-til-piridin-2-il)-benzamida 375 87 3-(5-Metil-piridin-2-il)-5-(3-pentafluoroetil-pira-zol-l-il)-N-(l-pirazin-2-il-etil)-benzamida 503 88 N- (5-Metil-pirazin-2-ilmet.il) -3- (5-metil-piridin-2-il)-5-(3-pentafluoroetil-pirazol-l-il)-benzamida 503 89 N-Ciclopropil-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(3-penta-fluoroetil-pirazol-l-il)-benzamida 437 90 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-N-((S)-2-hidroxi-l-metil-etil)-5-(2-isobutil-2H-pirazol-3-il)-benzamida 91 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-IV-ciclopropil-5-(2-isobu-til-2H-pirazol-3-il)-benzamida 92 3-(2-terc-Butil-2H-pirazol-3-il)-N-(5-metil-pira-zin-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 93 3-(2-terc-Butil-2H-pirazol-3-il)-N- ((S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 94 3- (2-Isopropil-2fí-pirazol-3-il) -N- (6-metil-pirida-zin-3-ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 95 3- (2-Isobutil-2Jí-pirazol-3-il) -N- (6-metil-pirida-zin-3-ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 96 3-[2-(3-Metil-oxetan-3-ilmetil)-2H-pirazol-3-il]-N-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 97 N-((S)-2-Hidroxi-l-metil-etil)-3-[2-(3-metil-oxe-tan-3-ilmetil)-2H-pirazol-3-il]-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 98 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-N- (6-metil-piridazin-3-ilmetil)-5-(2-propil-2H-pirazol-3-il)-benzamida 66 QUADRO 1 # Nome (Autonomy™) PF/M+H 99 3- (2-Ciclopropilmetil-2fí-pirazol-3-il) -Λ7- (6-metil-piridazin-3-ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-ben-zamida 100 3-(2-Isopropoxi-2fí-pirazol-3-il)-N- (5-metil-pira-zin-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 101 3-(5-Isobutil-pirazol-l-il)-N-(6-metil-piridazin-3-ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 441
Os compostos da presente invenção podem ser preparados por meio de uma variedade de processos descritos nos esquemas de reacção de síntese ilustrativos, mostrados e descritos a seguir.
Os materiais iniciais e os reagentes utilizados na preparação destes compostos geralmente estão disponíveis nos fornecedores comerciais, tal como a Aldrich Chemical Co., ou são preparados por processos conhecidos dos especialistas na técnica seguindo os procedimentos estabelecidos em referências-padrão. Os esquemas de reacção de síntese que se seguem são meramente ilustrativos de alguns dos processos pelos quais os compostos da presente invenção podem ser sintetizados e podem fazer-se várias modificações aos esquemas de reacção de síntese que poderão ser sugeridos por um especialista na técnica com referência à descrição contida no presente pedido de patente.
Os materiais iniciais e os produtos intermédios dos esquemas de reacção de síntese podem ser isolados e purificados se desejado utilizando técnicas convencionais incluindo, mas não se limitando a, filtração, destilação, cristalização, cromatografia e similares. Esses materiais 67 podem ser caracterizados utilizando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.
Salvo indicação em contrário, as reacções aqui descritas são realizadas, preferencialmente, numa atmosfera inerte, à pressão atmosférica, a uma temperatura de reacção variando entre -78 °C e cerca de 150 °C, mais preferencialmente, entre cerca de 0 °C e cerca de 125 °C e, ainda mais preferencialmente e convenientemente, próximo da temperatura ambiente (TA), por exemplo, cerca de 20 °C. O esquema A a seguir ilustra um procedimento de síntese utilizado para preparar compostos específicos de fórmula I, em que Y representa um grupo eliminável eventual, R representa alquilo inferior e X, R3, R4, R5, R6, R11, R12, Ra e Rb têm os significados definidos aqui. 68
ESQUEMA. A
Na etapa 1 do esquema A, ácido nitrobenzóico a é submetido a iodação em condições de ácido sulfúrico, para se obter o ácido iodo-nitrobenzóico b. Na etapa 2 o composto de ácido benzóico b reagem com o composto de ácido arilborónico c, na presença de um catalisador de tetraquis-(trifenil-fosfino)paládio, para se obter o composto do ácido nitro-bifenilico d. 0 grupo ácido do ácido nitro-bifenilico d é protegido por esterificação na etapa 3, para formar o éster do ácido nitro-bifenilico e. 0 éster do ácido nitro- 69 bifenílico e é então submetido a redução, para formar a bifenilamina f na etapa 4. Realização a acção de uma iodação na etapa 5 tratando a bifenilamina f com iodeto de metileno ou um reagente de iodação semelhante, para se obter o composto de iodo g. Na etapa 6, o grupo éster do composto g é hidrolisado, para se obter o composto ácido h. Na etapa 7, consegue a formação de uma amida por reacção do composto de iodo de bifenilo h com a amina _i, na presença de carbodi-imida, para se obter o composto j_·
Na etapa 8, o composto j_ reage com o pirazol k, na presença de iodeto de cobre, para se obter o composto m substituído com pirazol-l-ilo, que é um composto de fórmula I, de acordo com a presente invenção.
Alternativamente, em vez da etapa 8, pode realizar-se a etapa 9 em que o composto j_ é tratado com o composto do ácido pirazol-3-borónico n, na presenta de um catalisador de paládio, tal como tetraquis-(trifenilfosfino)paládio, para se obter o composto o substituído com pirazol-3-ilo, que é um composto de fórmula I, de acordo com a presente invenção.
Ainda se pode fazer reagir outro composto alternativo j_ com o composto do ácido pirazol-4-borónico p, na presença de um catalisador de paládio, tal como tetraquis-(trifenil-fosfino)paládio, na etapa 10, para se obter o composto q substituído com pirazol-4-ilo, que é um composto de fórmula I, de acordo com a presente invenção. São possíveis muitas variações do esquema A que podem ser sugeridas aos especialistas na matéria. Por exemplo, em muitas modalidades, as etapas 8-10 podem ser realizadas antes das etapas 6 e 7. O composto substituído com pirazol resultante (não mostrado) vai então sofrer uma hidrólise do 70 éster, tal como na etapa 6, seguida da formação de amida, tal como na etapa 7, para se obter os compostos m, o ou q. 0 esquema B que se segue mostra outra via de síntese para os compostos da presente invenção, em que Y representa um grupo eliminável opcional, R representa alquilo inferior e X, R3, R4, R5, R6, R11, R12, Ra e Rb têm os significados definidos aqui.
ESQUEMA. B
Na etapa 1 do esquema B, o éster do ácido iodo-bromo-benzóico r reage com bis(pinacolato)-diborano, na presença de um catalisador de paládio, para se obter o composto £ do éster do ácido pinacoloato-borano-benzóico. 0 composto £ sofre então um acoplamento de Buchwald na etapa 2, por meio da reacção com brometo de arilo t, para se obter o composto u 71 do éster do ácido aril-benzóico. 0 composto u pode então reagir, na etapa 3, com o pirazol k, na presença de iodeto de cobre, para se obter o éster do composto v substituído com pirazol-l-ilo. Alternativamente, a etapa 4 pode ser realizada fazendo reagir o composto p com o composto n do ácido pirazol-3-borónico, na presença de um catalisador de paládio, tal como tetraquis-(trifenilfosfino)paládio, para se obter o composto w substituído com pirazol-3-ilo. Como outra alternativa, o composto u pode ser reagir composto p do ácido pirazol-4-borónico, na presença de um catalisador de paládio, tal como tetraquis-(trifenilfosfino)paládio, na etapa 5, para se obter o composto x substituído com pirazol-4-ilo. Os compostos v, w e x sofrem então uma hidrólise do éster e uma reacção com a amina i, tal como ilustrado nas etapas 6 e 7 do esquema A, para se obter os compostos nç o e q substituídos com pirazol, que são compostos de fórmula I, de acordo com a presente invenção.
Na secção de exemplos que se seguem dão-se detalhes específicos para a produção dos compostos da presente invenção.
Os compostos da presente invenção podem utilizar-se no tratamento de uma vasta gama de doenças genito-urinárias, doenças, estados clínicos e distúrbios genito-uniránios, incluindo estados de doença do trato urinário associados com a obstrução da saída da bexiga e estados clínicos de incontinência urinária, tais como, capacidade reduzida da bexiga, frequência micção, urge-incontinência, incontinência de stresse, hiper-reactividade da bexiga, hipertrofia benigna da próstata (HBP), prostatite, hiper-reflexia do detrusor, frequência urinária, noctúria, urgência urinária, bexiga hiper-reactiva, hipersensibilidade pélvica, uretrite, prostatite, síndroma da dor pélvica, prostatodinia, cistite e 72 hipersensibilidade idiopática da bexiga e outros sintomas relacionados com a hiperactividade da bexiga.
Espera-se que os compostos da presente invenção encontrem utilidade como analgésicos do tratamento de doenças e de estados clínicos associados com a dor de uma ampla variedade de causas incluindo, mas não se limitando a, dor inflamatória, tal como dor associada com artrite (incluindo dor da artrite reumatóide e dor de osteoartrite), dor cirúrgica, dor visceral, dor de dentes, dor pré-menstrual, dor central, dor devida a queimaduras, enxaqueca ou cefaleias histamínicas, lesões dos nervos, neurites, neuralgias, envenenamento, lesões isquémicas, cistite intersticial, dor do cancro, infecção virai, parasítica ou bacteriana, lesões pós-traumáticas (incluindo fracturas e lesões desportivas) e dor associada com distúrbios funcionais do intestino, tal como, síndroma do intestino irritável.
Além disso, os compostos da presente invenção são uteis para o tratamento de distúrbios respiratórios, incluindo doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), asma, broncospasmos e similares.
Adicionalmente, os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de distúrbios gastrointestinais, incluindo a síndroma do intestino irritável (S11), doença inflamatória do intestino (DII), cólica biliar e outros distúrbios biliares, cólica renal, SII com predominância de diarreia, dor associada com distensão do GI e similares. A presente invenção inclui composições farmacêuticas que contêm pelo menos um composto da presente invenção ou um isómero individual, misturas racémicas ou não-racémicas dos isómeros ou um seu sal ou solvato aceitável sob o ponto de 73 vista farmacêutico, em conjunto com, pelo menos, um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e, eventualmente, outros ingredientes terapêuticos e/ou profilácticos.
Em geral, os compostos da presente invenção serão administrados numa quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, por qualquer um dos modos de administração aceites para os agentes que servem utilizações similares. Os intervalos de dose apropriados são normalmente de 1-500 mg por dia, preferencialmente, 1-100 mg por dia e, mais preferencialmente, 1-30 mg por dia, consoante numerosos factores, tais como, a gravidade da doença a ser tratada, a idade e a saúde relativa do individuo, a potência do composto utilizado, a via e a forma de administração, a indicação para a qual a administração se dirige e as preferências e as experiências do médico assistente envolvido. Um especialista nesta matéria de tratamento dessas doenças será capaz, sem qualquer experimentação desnecessária e baseando-se no seu conhecimento pessoal e na descrição do presente pedido de patente, de acertar numa quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico dos compostos da presente invenção para uma dada doença.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados como formulações farmacêuticas, incluindo as que são apropriadas para administração oral (incluindo bucal e sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal ou parentérica (incluindo intramuscular, intra-arterial, intratecal, subcutânea e intravenosa) ou sob uma forma apropriada para administração por inalação ou insuflação. A forma de administração preferida é geralmente a administração oral utilizando um regime de dose diária conveniente que pode ser ajustado de acordo com o grau de aflição. 74
Um composto ou os compostos da presente invenção, em conjunto com um ou mais adjuvantes, veículos ou diluentes convencionais, podem ser colocados sob a forma de composições farmacêuticas e doses unitárias. As composições farmacêuticas e as formas farmacêuticas unitárias podem conter ingredientes convencionais, em proporções convencionais, com ou sem a adição de compostos ou princípios activos e as formas farmacêuticas unitárias podem conter qualquer quantidade eficaz, apropriada, do princípio activo, comensurada com o intervalo de dose diária a ser utilizado. As composições farmacêuticas podem ser utilizadas como sólidos, tais como, comprimidos ou cápsulas cheias, semi-sólidos, pós, formulações de libertação sustentada ou líquidos, tais como, soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias para utilização oral; ou sob a forma de supositórios para administração rectal ou vaginal; ou sob a forma de soluções injectáveis para utilização parentérica. As formulações contendo cerca de um (1) miligrama do princípio activo ou, mais abrangentemente, cerca de 0,01 acerca de cem (100) miligramas, por comprimido, estão de acordo com as formas farmacêuticas unitárias, representativas e apropriadas.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados numa ampla variedade de formas farmacêuticas de administração oral. As composições farmacêuticas e as formas farmacêuticas podem conter um composto ou vários compostos da presente invenção ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico como componentes activos. Os veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser sólidos ou líquidos. As preparações sob a forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias, supositórios e grânulos dispersíveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também actuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de 75 suspensão, ligantes, conservantes, agentes de desintegração do comprimido ou um material de encapsulação. Nos pós, o veiculo geralmente é um sólido geralmente dividido, que é uma mistura com o componente activo finamente dividido. Nos comprimidos, o componente activo normalmente mistura-se com um veiculo, tendo a necessária capacidade de ligação, em proporções apropriadas e compactado numa forma e na dimensão desejadas. Os pós e os comprimidos normalmente contêm entre cerca de um (1) a cerca de setenta (70) por cento do composto activo. Os veículos apropriados incluem, mas não se limitam a, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metil-celulose, carboximetil-celulose sódica, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e similares. O termo "preparação" inclui a formulação do composto activo com o material de encapsulação como veículo, providenciando uma cápsula em que o componente activo, com ou sem veículos, está rodeado por um veículo que está em associação com ele. Do mesmo modo, as hóstias e as pastilhas expectorantes estão incluídas. Os comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, hóstias e pastilhas expectorantes podem estar sob as formas sólidas apropriadas para administração oral.
Outras formas apropriadas para administração oral incluem preparações na forma líquida incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosas ou preparações sob a forma sólida que se pretendem converter me breve antes da sua utilização em preparações sob a forma líquida. As emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções aquosas de propileno-glicol ou podem conter agentes emulsionantes, por exemplo, tais como lecitina, mono-oleato de sorbitano ou acácia. As soluções aquosas podem ser preparadas dissolvendo o componente activo em água e adicionando corantes, aromatizantes, estabilizantes 76 e agentes de espessamento apropriados. As suspensões aquosas podem ser preparadas dispersando o componente activo finamente dividido em água com um material viscoso, tal como, gomas naturais ou sintéticas, resinas, metil-celulose, carboximetil-celulose sódica e outros agentes de suspensão bem conhecidos. As preparações na forma sólida incluem soluções, suspensões e emulsões e podem conter, para além do componente activo, corantes, aromatizantes, estabilizantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes de solubilização e similares.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração parentérica (por exemplo, por injecção, por exemplo, por injecção em bólus ou infusão continua) e podem apresentar-se numa forma de dose unitária em ampolas, seringas pré-cheias, infusões de volumes pequenos ou em recipientes em doses múltiplas em que se adiciona um conservante. As composições podem ser tomadas sob as formas de suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo, por exemplo, soluções em polietileno-glicol aquoso. Exemplos de veículos, diluente, dissolventes oleosos ou não-aquosos, são veículos que incluem propileno-glicol, polietileno-glicol, óleos vegetais (por exemplo, azeite) e ésteres orgânicos injectáveis (por exemplo, oleato de etilo) e podem conter agentes de formulação, tais como, conservantes, agentes de molhagem, emulsionantes ou agentes de suspensão, estabilizantes e/ou agentes de dispersão. Alternativamente, o princípio activo pode estar sob a forma de um pó, obtido por isolamento acético do sólido esterilizado ou por liofilização a partir de uma solução para constituição antes da utilização com um veículo apropriado, por exemplo, água esterilizada, isenta de pirogénio. 77
Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração tópica à epiderme sob a forma de pomadas, cremes ou loções ou sob a forma de um adesivo transdérmico. As pomadas e os cremes podem ser formulados, por exemplo, com uma base aquosa ou oleosa, com a adição dos agentes de espessamento e/ou gelificação apropriados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e, em geral, irão conter um ou mais agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersão, agentes de suspensão, agentes de espessamento ou agentes de coloração. As formulações apropriadas para administração tópica na boca incluem pastilhas expectorantes contendo agentes activos numa base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas contendo o principio activo numa base inerte, tal como, gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e colutórios contendo o principio activo num veiculo liquido apropriado.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração como supositórios. Primeiro funde-se uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicéridos de ácidos gordos ou manteiga de cacau e dispersa-se o componente activo de forma homogénea por meio de, por exemplo, agitação. A mistura homogénea fundida é depois vertida em moldes com a dimensão conveniente, deixa-se arrefecer e solidificar.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração vaginal. Serão apropriados pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou aerossóis contendo, para além do principio activo, os veiculos que são conhecidos na técnica como sendo apropriados. 78
Os compostos em questão podem ser formulados para administração nasal. As soluções ou suspensões são aplicadas directamente à cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, uma pipeta ou um dispositivo de aerossóis. As formulações podem ser dadas numa forma de dose múltipla ou em múltiplas doses. No último caso de um conta-gotas ou uma pipeta, isto pode conseguir-se por meio da administração ao paciente de um volume pré-determinado, apropriado da solução ou da suspensão. No caso de um aerossol pode-se conseguir por meio de uma bomba de pulverização por atomização com um medidor.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração por aerossol, particularmente, para o trato respiratório e incluindo administração intranasal. 0 composto terá geralmente uma dimensão de partícula pequena, por exemplo, na ordem de cinco (5) microns ou menos. Essa dimensão de partícula pode ser obtida por meios conhecidos na técnica, por exemplo, por micronização. 0 princípio activo é fornecido numa embalagem pressurizada com um propelente apropriado, tal como, clorofluorocarbono (CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano ou diclorotetra-fluoroetano ou dióxido de carbono ou outro gás apropriado. 0 aerossol pode conter também, convenientemente, um tensioactivo, tal como lecitina. A dose de fármaco pode ser controlada por uma válvula medidora. Alternativamente, os princípios activos podem ser fornecidos na forma de um pó anidro, por exemplo, uma mistura do pó do composto numa base em pó apropriada, tal como lactose, amido, derivados de amido, tais como, hidroxipropilmetil-celulose e polivinil-pirrolidina (PVP) . 0 veículo em pó irá formar um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada numa forma de dose unitária, por exemplo, em cápsulas ou pacotes, 79 por exemplo, pacotes de gelatina ou em blister, a partir dos quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
Quando desejado, as formulações podem ser preparadas com revestimentos entéricos adaptados para libertação sustentada ou controlada do principio activo. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser formulados em dispositivos de libertação transdérmica ou subcutânea do fármaco. Estes sistemas de libertação são vantajosos quando é necessária a libertação sustentada do composto e quando a tolerância do doente em relação ao regime do tratamento é crucial. Os compostos em sistemas de libertação transdérmica estão frequentemente ligados a um suporte sólido adesivo à pele. 0 composto de interesse pode também ser combinado com um melhorador de penetração, por exemplo, Azone (1-dodecil-azaciclo-heptan-2-ona) . Os sistemas de libertação sustentada são inseridos subcutaneamente na camada subdérmica por cirurgia ou injecção. Os implantes subdérmicos encapsulam o composto numa membrana solúvel de lipidos, por exemplo, borracha de silicone ou num polímero biodegradável, por exemplo, ácido poliláctico.
As preparações farmacêuticas estão preferencialmente em formas farmacêuticas unitárias. Nessa forma, a preparação está subdividida em doses unitárias contendo as quantidades apropriadas do componente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, contendo a embalagem quantidades discretas da preparação, tal como, comprimidos cápsulas e pós embalados em frascos ou ampolas. A forma farmacêutica unitária também pode estar sob a forma de uma cápsula, comprimido, hóstia ou pastilhas expectorantes ou pode estar num certo número apropriado de qualquer uma destas formas de embalagem. 80
Outros veículos e as suas formulações farmacêuticas apropriadas estão descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania. Formulações farmacêuticas representativas contendo um composto da presente invenção vão ser descritas a seguir.
EXEMPLOS
As preparações e os exemplos que se seguem são dados para permitir a um especialista na matéria compreender mais claramente e praticar a presente invenção. Não devem ser considerados como limitativos do âmbito da invenção mas como sendo meramente ilustrativos e representativos dela.
Salvo indicação em contrário, todas as temperaturas, incluindo pontos de fusão (isto é, PF) estão em graus celsius (°C) . Deve entender-se que a reacção que produz o produto indicado e/ou desejado pode não resultar necessariamente, directamente da combinação dos dois reagentes que foram inicialmente adicionados, isto é, pode haver um ou mais produtos intermédios que são produzidos na mistura que, em última análise, leva a formação do produto indicado e/ou desejado. As abreviaturas que se seguem podem ser utilizadas nas preparações e nos exemplos.
Abreviaturas: DBU: 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; DCM: diclorometano/cloreto de metileno; DIPEA: di-isopropil-etilamina; DME: 1,2-dimetoxietano (glima); DMF: N,N-dimetilformamida; DMAP: 4-dimetilaminopiridina; dppf: 1,1'-Bis(difenilfosfino)-ferroceno; ECDI: l-etil-3-(3'-dimetil-aminopropil)carbodi-imida; EtOAc: acetato de etilo; EtOH: etanol; cg: cromatografia gasosa; HMFA: hexametilfosforamida; HOBt: N-hidroxibenzotriazol; CLAR: cromatografia líquida de 81 alta resolução; mCPBA: ácido m-cloroperbenzóico; MeCN: acetonitrilo; NMM: N-metil-morfolina; NPF: N-metil-pirrolidinona; TEA: trietilamina; THF: tetra-hidrofurano; LDA: di-isopropilamina de lítio; CCF: cromatografia em camada fina.
Preparação 1: (S)-2-Metoxi-l-metil-etilamina 0 procedimento de sintese utilizado nesta preparação está indicado no esquema C.
ESQUEMA C
Etapa 1 D-aíanina--—«* 1. LAH 2. {8oc)jO
NHBoc
Etapa 2 Agp, M«í HSC> *Q NHBoc GH,
Etapa 3
HjC
HCt MeOH nh2 O í GHa
Etapa 1; (s)-Boc-2-amino-propanol
Adicionou-se, em pequenas porções, D-alanina (3,5 g, 39,3 mmole) a uma suspensão de LiAlH4 (2,89 g, 76,26 mmole), em THF, à temperatura de refluxo. 0 refluxo continuou durante 12 horas, depois arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 °C e parou-se o excesso da reacção por adição cuidadosa de uma solução aquosa de NaOH a 15 % (3 mL) e água (9 mL). Depois de se agitar, à TA, durante 10 minutos, adicionou-se uma solução de (Boc) 20 (8,31 g, 38,13 mmole), em CH2CI2 (40 mL) . Agitou-se a mistura reaccional, a 60 °C, durante 6 horas, arrefeceu-se para a TA, filtrou-se através de uma almofada de Na2S04 anidro e concentrou-se o filtrado em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica, originou (S)-Boc-2-amino-propanol, sob a forma de um sólido branco, rendimento: 63 %. EM (M+H) = 176. 82
Etapa 2: (S)-Boc-2-metoxi-l-metil-etilamina A uma solução de (S)-Boc-2-amino- propanol (2,00 g , H,4 mmole), adicionou-se, sucessivamente, Ag20 (5,89 25,4 mmole) e iodeto de metilo (16,00 g, 112,7 mmole) r à TA. Agitou- se a mistura reaccional, à TA, durante 2 dias.
Filtrou-se o sólido e concentrou-se o filtrado em vácuo, para se obter (S)-Boc-2-metoxi-l-metil-etilamina, sob a forma de um óleo incolor, que foi utilizado sem mais purificação.
Etapa 3: (S)-2-metoxi-l-metil-etilamina
Dissolveu-se (S)-Boc-2-metoxi-l-metil-etilamina, em MeOH (40 mL) e adicionou-se HC1 3 M (10 mL) . Agitou-se a mistura reaccional, durante a noite, à TA, depois eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e co-evaporou-se o residuo com mais EtOH (20 mL), para se obter (S)-2-metoxi-l-metil-etilamina, sob a forma de óleo castanho claro em forma de cloridrato (1,42 g, 100 %) . EM (M+H) = 90.
Preparou-se do mesmo modo (S)-2-etoxi-l-metil-etilamina.
Preparou-se do mesmo modo (R)-2-metoxi-l-metil-etilamina e (A)-2-etoxi-l-metil-etilamina a partir de L-alanina.
Preparação 2: (S)-l-Metil-2-morfolin-4-il-etilamina O procedimento de síntese utilizado nesta preparação está indicado a seguir no esquema D. 83
ESQUEMA D h3c
OH NHBõc OMs etapa 2
MsCS, EígN NHBoc morfoítna KaC03 etapa 3 h3c.
N h3c. NHBoe
HCf/MeOH ou TFA NH,
Etapa 1: Éster 2-terc-butoxicarbonilamino-propílico do ácido metano-sulfónico A uma solução de (S)-Boc-2-amino-propanol (4,91 g, 0,028 mol) e Et3N (1,5 equiv.) , em CH2C12, a 0 °C, adicionou-se cloreto de metano-sulfonilo (1,1-1,2 equiv.)· Agitou-se a mistura reaccional, a 0 °C, durante 30 minutos. Adicionou-se água (5 mL) e separou-se a camada orgânica, lavou-se com NaHCC>3 aquoso, saturado, salmoura e secou-se com MgS04. Eliminou-se o dissolvente em vácuo, para se obter o éster 2-terc-butoxicarbonilamino-propílico do ácido metano-sulfónico, sob a forma de um sólido branco, rendimento: 98 %. EM (M+H) = 254 .
Etapa 2: Éster terc-butilico do ácido (l-metil-2-morfolin-4-il-etil)-carbâmico A uma solução do éster 2-terc-butoxicarbonilamino-propílico do ácido metano-sulfónico (23 mmole), em CH3CN (20 mL) , adicionou-se morfolina (28 mmole) e K2CC>3 (23 mmole) , à TA. Levou-se a mistura reaccional para 50 °C e manteve-se à mesma temperatura durante a noite. Arrefeceu-se a mistura reaccional e eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e tratou-se o residuo com CH2C12 (50 mL) e H20 (50 mL) . Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa com CH2C12. 84
Secou-se a camada orgânica combinada com Na2SC>4. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna (acetato de etilo), para se obter o éster terc-butilico do ácido (l-metil-2-morfolin-4-il-etil)-carbâmico, sob a forma de um liquido viscoso, rendimento: 62 %. EM (M+H) = 245.
Etapa 3: (S)-l-Metil-2-morfolin-4-il-etilamina A uma solução do éster terc-butílico do ácido (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-carbâmico (0,30 g, 1,22 mmole), em metanol (10 mL), adicionou-se HC1 2 N (5 mL), a 0 °C. Deixou-se a mistura reaccional aquecer para a TA e agitou-se, durante a noite. Eliminou-se o dissolvente em vácuo, para se obter (S)-l-metil-2-morfolin-4-il-etilamina, sob a forma de um sólido amarelo (250 mg, 96 %). EM (M+H) = 145.
Do mesmo modo preparou-se (S)-l-metil-2-tiomorfolin-4-il-etilamina, (S)-1-[4-(2-aminopropil)-piperazin-l-il]-etanona, (S)-1-(2-amino-propil)-piperidin-4-ol, (S)-1-(2-aminopropil)-piperidin-3-ol, (S)-l-metil-2-(4-metil-piperazin-l-il)-etilamina, (S)-l-metil-2-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-etilamina, (S)-4-(2-amino-propil)-piperazin-2-ona, l-metil-2-piperidin-l-il-etilamina, 1-(2-amino-propil) -pirrolidin-3-ol, (S)-2-(4-metoxi-piperidin-l-il)-1-metil-etilamina, (S)-2-(3-metoxi-piperidin-l-il)-1-metil-etilamina, (S)-2-(4-metano-sulfonil-piperidin-l-il)-1-metil-etilamina, e outros 2-amino-l-heterociclil-propanos.
Preparação 3: (S)-2-(1,l-Dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etilamina O procedimento de síntese utilizado nesta preparação está indicado a seguir no esquema E. 85
ESQUEMA, E s eoa/ HOBt ^HBoc
etapa 2 m-CPSA
etapa 4 BHv 'N'^Xs| NH,
-.O O
Etapa_lj-Éster terc butílico do ácido (l-metil-2-oxo-2- tiomorfolin-4-il-etil)-carhãmi nn A uma solução do ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-propiónico (3,5 g, 18,5 mmole), HOBt (22,2 iranole) , NMP (22,2 mmole) e EDCI (22,2 mmole), em CH2CI2, adicionou-se tiomorfolina (2,29 g, 22,2 mmole) , a 0 °C. Agitou-se a mistura reaccional, a 0 °C, durante a noite, depois lavou-se com NaOH aquoso a 2 %, água, salmoura e secou-se com Na2S04. Eliminou-se o dissolvente em vácuo, para se obter o éster terc-butílico do ácido (l-metil-2-oxo-2-tiomorfolin-4-il-etil)-carbâmico (5,0 g), rendimento de 98 %. EM (M+H) = 275.
Etapa 2: Éster terc-butílico do ácido [2-(1, l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il)-l-metil-2-oxo-etil]-carbâmico A uma solução do éster terc-butílico do ácido (1-metil-2-oxo-2-tiomorfolin-4-il-etil)-carbâmico (5,0 g, 18,2 mmole), em CH2CI2, adicionou-se m-CPBA (11,4 g, 46,25 mmole), a 0 °C. Agitou-se a mistura reaccional, à TA, durante a noite. Eliminaram-se os sólidos por filtração e lavou-se o filtrado com Na2S203 e secou-se com Na2S04. Eliminou-se o dissolvente em vácuo, para se obter o éster terc-butílico do ácido [2- 86 (1,l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il)-l-metil-2-oxo-etil]-carbâmi-co (5,6 g), rendimento de 100 %. EM (M+H) = 307.
Etapa: 3 2-Amino-l-(1,l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il)-propan-1-ona A uma solução do éster terc-butílico do ácido [2-(1,1-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il)-l-metil-2-oxo-etil]-carbâmico (5,6 g, 18,2 mmole) , em CH2CI2 (70 mL) , adicionou-se ácido trifluoroacético (5 mL) , a 0 °C. Deixou-se a mistura reaccional aquecer para a TA e agitou-se durante 3 horas. Depois de se eliminar o CH2CI2 e o excesso do ácido trifluoroacético, a pressão reduzida, obteve-se 2-amino-l-(1,l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il)-propan-l-ona (6,0 g,
rendimento de 100 %) , sob a forma de um sólido branco. EM (M+H) = 207.
Etapa_4j_(S) -2- (1, l-Dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il) -1-metil- etilamina
Aqueceu-se, à temperatura de refluxo, durante 48 h, uma mistura de 2-amino-l-(1,l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il)-propan-l-ona (6,0 g, 18,2 mmole) e BH3 (1 M em THF, 110 mL), depois arrefeceu-se para a TA e parou-se a reacção com MeOH. Eliminou-se os voláteis em vácuo. Adicionou-se HC1 2 N (100 mL) ao residuo e aqueceu-se, à temperatura de refluxo, durante 18 h. Eliminou-se o dissolvente em vácuo, para se obter (S)-2-(1,l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etil-amina (4,5 g), sob a forma de um sólido branco, rendimento de 90 %. EM (M+H) = 193. 87
Preparação 4: l-Pirazin-2-il-etilamina 0 procedimento de síntese utilizado nesta preparação está indicado a seguir no esquema F.
ESQUEMA. F
A uma solução de l-pirazin-2-il-etanona (2,0 g, 15,85 mmole) e acetato de amónio (19,337 g, 158,5 mmole), em metanol (50 mL), adicionou-se, numa só porção, cianoboro-hidreto de sódio (0,7 g, 11,1 mmole). Agitou-se a mistura reaccional, durante a noite, à TA. Depois de se eliminar o metanol, adicionou-se água (20 mL) ao resíduo e alcalinizou-se a solução resultante por adição de hidróxido de sódio até pH = 13. Extraiu-se a solução aquosa com diclorometano e secaram-se as fases orgânicas combinadas com sulfato de sódio. A eliminação do dissolvente a pressão reduzida originou 14,62 g de l-pirazin-2-il-etilamina, rendimento: 75 %. EM (M+H) = 124.
Preparou-se do mesmo modo, a partir de heteroarilo-metil-cetonas ou fenil-metil-cetonas apropriadas: 1-piridin-2-il-etilamina, l-piridin-3-il-etilamina, l-piridin-4-il-etilamina, 1-(2-fluoro-fenil)-etilamina, 1-(3 — fluoro-fenil)-etilamina, 1-(4-metano-sulfonil-fenil)-etilamina, l-tien-3-il-etilamina, l-furan-2-il-etilamina, 1-(5-metil-furan)-2-il-etilamina, l-tiazol-2-il-etilamina, l-tien-2-il-etilamina, 1-pirimidin-2-il-etilamina, C-(6-metil-piridazin-3-il)-metil- 88 amina, C-(5-metil-pirazin-2-il)-metilamina e l-piridazin-4- il-etilamina.
Preparação 5: Éster etílico do ácido 2-dimetilaminometileno-4-metil-3-oxo-pentanóico 0 procedimento de síntese utilizado nesta preparação está indicado a seguir no esquema G.
ESQUEMA. G
CH3
Aqueceu-se, à temperatura de refluxo, durante 16 horas, uma mistura de isobutirilacetato de etilo (15 inmole, 0,42 mL) e N,N-dimetilformamida-dimetil-acetal (37,5 mmole, 5 mL) , depois arrefeceu-se. Eliminaram-se os voláteis in vacuo, para se obter 1,60 g do éster etilico do ácido 2-dimetil-aminometileno-4-metil-3-oxo-pentanóico.
Preparação 6: (2-Metoxi-l-metil-etil)-amida do ácido 5-iodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico O procedimento de síntese utilizado nesta preparação está indicado a seguir no esquema H. 89
ESQUEMA. Η
Etapa 1: Ácido 3-iodo-5-nitro-benzóico A uma solução agitada de iodo (137, 95 g, 0,5436 mmole) , em ácido sulfúrico fumegante (250 mL), adicionou-se ácido m-nitrobenzóico (64,6 g, 0,3866 mmole), à TA. Aqueceu-se, lentamente, a mistura reaccional para 85 °C, durante 2 horas e agitou-se, à mesma temperatura, durante mais 12 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a TA e verteu-se em gelo e extraiu-se a solução aquosa com diclorometano. Separou-se a fase orgânica e lavou-se com água, solução de Na2S2C>3 2,0 M e salmoura e depois secou-se com Na2SC>4. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida para se obter o ácido 3-iodo-5-nitrobenzóico, sob a forma de um sólido ligeiramente amarelo, 111 g, rendimento de 98 %. EM (M+H) = 90 294 .
Etapa 2: Ácido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico A uma solução agitada do ácido 3-iodo-5-nitrobenzóico (15,48 g, 52,83 mmole) e Pd(Ph3P)4 (1,84 g, 1,69 mmole) , em 300 mL de tolueno e 50 mL de etanol, adicionou-se ácido p-tolilborónico (7,87 g, 58,11 mmole) e uma solução de CS2CO3 (18,89 g, 58,11 mmole), em 20 mL de água, à TA. Levou-se a reacção à temperatura de refluxo, durante 18 horas e depois arrefeceu-se para a TA. Adicionou-se à solução NaOH 2 N e agitou-se a mistura reaccional, durante 30 minutos. Separou-se a fase orgânica e ajustou-se a fase aquosa para PH <4 utilizando HC1 12 N. Filtrou-se o precipitado sólido resultante e lavou-se com tolueno, para se obter 13,2 g do ácido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico, sob a forma de um sólido amarelo claro (97,2 %). EM (M+H) = 258.
Etapa 3: (2-Metoxi-l-metil-etil)-amida do ácido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico
Adicionou-se, numa só porção, EDCI (16,17 g, 84,38 mmole) a uma solução agitada de ácido 4' -metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico (15,49 g, 60,27 mmole), HOBt (11,44 g, 84,38 mmole) e 2-amino-l-metoxi-l-propano (7 mL, 66,31 mmole) em NMP (9,29 mL, 84,38 mmole), CH2C12 (180 mL) e DMF (20 mL) , a 0 °C. Deixou-se a mistura aquecer para a TA e agitou-se, à mesma temperatura, durante 14 horas. Lavou-se a mistura reaccional com HC1 2 N, NaOH 2 N, NaHC03 aquoso, saturado e salmoura, secou-se com Na2S04 anidro, filtrou-se e concentrou-se em vácuo, para se obter a (2-metoxi-l-metil-etil)-amida do ácido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico, sob a forma de um óleo amarelo (16,5 g, 83,5 %). EM (M+H) = 329. 91
Etapa 4: (2-Metoxi-l-metil-etil)-amida do ácido 5-amino-4'-metil-bifenil-3-carboxílico A uma solução agitada de (2-metoxi-l-metiletil)-amida do ácido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico (39 mmole), em 250 mL de metanol, adicionou-se, numa só porção, SnCl2 (117 mmole) , à TA. Aqueceu-se a mistura reaccional, à temperatura de refluxo, durante 3 horas. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e diluiu-se o resíduo com acetato de etilo e tratou-se com uma solução saturada de NaHC03. Filtraram-se os sólidos e lavou-se o filtrado com NaHC03 aquoso, saturado e salmoura, secou-se com Na2S04 anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo, para se obter a (2-metoxi-l-metiletil) -amida do ácido 5-amino-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, sob a forma de um óleo amarelo (10,5 g, 90,3 %). EM (M+H) = 299.
Etapa 5: (2-Metoxi-l-metil-etil)-amida do ácido 5-iodo-4'~ metil-bifenil-3-carboxílico
Agitou-se, à TA, durante 1 hora, uma mistura de (2-metoxi-l-metil-etil)-amida do ácido 5-amino-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (5,3 g, 17,8 mmole), nitrito de iso-amilo (13,5 mL, 88,9 mmole) e di-iodometano (8 mL, 106,7 mmole). Depois aqueceu-se a mistura para 65 °C e manteve-se, durante 8 horas, a CL/EM indicou que a reacção estava completa. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a TA e efectuou-se a separação de iodobenzeno do excesso de di-iodometano por adição da mistura reaccional, à TA, a uma solução agitada de piperidin-CH3CN (V/V = 90 mL/90 mL) . Seguiu-se uma reacção exotérmica vigorosa. Eliminaram-se os reagentes voláteis em excesso por evaporação rotativa, a 80 °C. Diluiu-se o resíduo com acetato de etilo, lavou-se com ácido clorídrico a 10 %, água e salmoura. Separou-se a camada orgânica e secou-se com 92
Na2S04 anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo.
Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em coluna (acetato de etilo/hexanos = 10:1), para se obter a (2-metoxi-1-metil-etil)-amida do ácido 5-iodo-4'-metil-bifenil-3- carboxílico, sob a forma de um sólido amarelo (5,2 g, 83, 8 %) . EM (M+H) = 410.
Do mesmo modo preparou-se, utilizando o composto de amina apropriado, do composto da etapa 3, o seguinte: (l-pirazin-2-il-etil)-amida do ácido 5-iodo-4’-metil-bifenil-3-carboxílico, EM (M+H) = 444; (2-hidroxi-l-metil-etil)-amida do ácido 5-iodo-4’-metil-bifenil-3-carboxílico, EM (M+H) = 396; (l-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida do ácido 5-iodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, EM (M+H) = 465; [2- (1,l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etil]-amida do ácido 5-iodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, EM (M+H) = 513; e (pirazin-2-ilmetil)-amida do ácido 5-iodo-4'-metil-bif enil-3-carboxílico, EM (M+H) = 430.
Preparação 7: Ácido 5-iodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 0 procedimento de síntese utilizado nesta preparação está indicado a seguir no esquema I. 93
ESQUEMA. I
Etapa 1: Éster metílico do ácido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico A uma solução do ácido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico (10,00 g, 0,039 mole), em metanol, adicionou-se SOCI2 (5,09 g, 0,043 mol) , a 0 °C. Deixou-se a mistura reaccional aguecer para a TA e depois agueceu-se, à temperatura de refluxo, durante 2 horas. Eliminou-se o dissolvente in vácuo, para se obter o éster metílico do ácido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico (9,72 g, 92 %) , sob a forma de um sólido amarelo claro. EM (M+H) = 273.
Etapa 2: Éster metílico do ácido 5-amino-4'-metil-bifenil-3-carboxílico
Reduziu-se o éster metílico do ácido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico utilizando SnCl2, utilizando o processo da etapa 4, da preparação 6, para se obter o éster metílico do ácido 5-amino-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, EM (M+H) = 94 242 .
Etapa 3: Éster metílico do ácido 5-iodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico
Tratou-se o éster metílico do ácido 5-amino-4'-metil-bif enil-3-carboxílico com iodeto de metilo e nitrato de isoamilo, utilizando o processo da etapa 5, da preparação 6, para se obter o ácido 5-iodo-4'-metilbifenil-3-carboxílico, EM (M+H) = 353.
Preparou-se da mesma maneira o éster metílico do ácido 2'-fluoro-5-iodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, EM (M+H) = 371.
Preparação 8: Ácido 3-iodo-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico 0 procedimento de síntese utilizado nesta preparação está indicado a seguir no esquema J. 95
ESQUEMA J
Etapa 1: Éster metílico do ácido 3-iodo-5-nitro-benzóico A uma solução do ácido 3-iodo-5-nitrobenzóico (20,00 g, 0,068 mole), em metanol (50 mL), adicionou-se S0C12 (5,45 mL, 0,075 mole), a 0 °C. Deixou-se a mistura reaccional aquecer para a TA e depois aqueceu-se, à temperatura de refluxo, durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional e eliminou-se o dissolvente in vacuo, para se obter o éster metilico do ácido 3-iodo-5-nitro-benzóico, sob a forma de um sólido amarelo claro (20,67 g, 99 %) . EM (M+H) = 309. 96
Etapa 2: Éster metílico do ácido 3-nitro-5-(4,4,5, 5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzóico
Aqueceu-se, a 80 °C, durante 4 horas, em atmosfera de N2, uma solução do éster metílico do ácido 3-iodo-5-nitro-benzóico (10 g, 0,0326 mole), bis(pinacolato)di-boro (9,1 g, 0,0358 mole), KOAc (9,5 9 g, 0,098 mole) e PdCl2(dppf) (798 mg, 0,98 mmole) , em DMSO (40 mL) . Arrefeceu-se a mistura reaccional para a TA e extraiu-se com Et20. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura e secaram-se com Na2S04. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e utilizou-se o éster metílico do ácido 3-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzóico impuro resultante, sem mais purificação, na etapa seguinte.
Etapa 3: Éster metílico do ácido 3-(5-metil-piridin-2-il)-5-nitro-benzóico A uma solução de 2-bromo-5-metilpiridina (1,24 g, 7 mmole), Pd(PPh3) 4 (226 mg, 0,2 mmole) e K.3P04 (2,76 g, 13 mmole), em DME/H20 (5 mL/Ι mL), adicionou-se o éster metílico do ácido 3-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzóico (2,00 g, 6,5 mmole), em atmosfera de N2. Submeteu-se a mistura a uma radiação de microondas, a 130 °C, durante 0,5 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (CH2Cl2/MeOH), para se obter o éster metílico do ácido 3-(5-metil-piridin-2-il)-5-nitro-benzóico, sob a forma de um sólido branco (700 mg, 40 %). 97
Etapa 4: Éster metílico do ácido 3-amino-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico A uma solução do éster metílico do ácido 3-(5-metil-piridin-2-il)-5-nitro-benzóico (4 g, 14,7 mmole), em metanol/acetato de etilo, adicionou-se SnCl2 (11,15 g, 58,8 mmole), à TA. Fez-se o refluxo da mistura reaccional, durante 3 horas e depois arrefeceu-se. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em H20 e alcalinizou-se pela adição de Na2C03, para pH = 9. Extraiu-se a mistura com CH2C12 e lavou-se a fase orgânica com água, salmoura e secou-se com Na2S04. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida, para se obter o éster metílico do ácido 3-amino-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico (3,2 g, 90 %) , sob a forma de um sólido branco.
Etapa 5: Éster metílico do ácido 3-iodo-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico
Tratou-se o éster metílico do ácido 5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico com iodeto de metileno e nitrato de isoamilo, utilizando o processo da etapa 5, da preparação 6, para se obter o éster metílico do ácido 3-iodo-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico, EM (M+H) = 353.
Etapa 6: Ácido 3-iodo-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico
Adicionou-se, gota-a-gota, uma solução de hidrato de LiOH (82 mg, 1,94 mmole), em H20 (7 mL) , a uma suspensão do éster metílico do ácido 3-iodo-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico (526 mg, 1,49 mmole), em THF (4 mL) , a 0 °C. Deixou-se a mistura reaccional aquecer para a TA e agitou-se até a solução reaccional se tornar clara. Eliminou-se o dissolvente em vácuo e acidificou-se a solução aquosa resultante por meio 98 de HC1 a 10 o o r
para pH 6~7. Recolheu-se o precipitado resultante e secou-se, para se obter o ácido 3-iodo-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico (470 mg, 93 %). EM (M+H) = 340.
Preparação 9: Éster metilico do ácido 3-bromo-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico O procedimento de síntese utilizado nesta preparação está indicado a seguir no esquema K.
ESQUEMA K
Etapa 1: Éster metilico do ácido 3-bromo-5-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzóico
Adicionou-se éster metilico do ácido 3-bromo-5-iodo-benzóico (14,16 g, 41,53 mmole) , bis(pinacolato)-diborano (11,60 g, 45,7 mmole), PdCl2(dppf)2 (1,02 g, 1,256 mmole) e acetato de potássio (12,22 g, 124,6 mmole), a 50 mL de DMSO e agitou-se a mistura reaccional, a 80 °C, durante 20 horas e depois arrefeceu-se para a TA. Diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com éter de dietilo. Secaram-se os extractos orgânicos combinados com MgS04, filtraram-se e concentraram-se a pressão reduzida, para se obter 18,5 g do 99 éster metílico do ácido 3-bromo-5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzóico, que se utilizou directamente na etapa seguinte sem mais purificação.
Etapa 2: Éster metílico do ácido 3-bromo-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico
Agitou-se, a 60 °C, em atmosfera de azoto, durante 30 minutos, uma mistura de 2-bromo-5-metil-piridina (10,27 g, 59,68 mmole) e tetraquis(trifenilfosfino)paládio (1,88 g, 1,65 mmole), em 300 mL DME. Adicionou-se a esta mistura éster metílico do ácido 3-bromo-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-benzóico (18,5 g, 54,25 mmole), seguido de K3PO4 (23,03 g, 108,5 mmole), em 40 mL água. Fez-se o refluxo da mistura, durante 8 horas, depois arrefeceu-se para a TA e repartiu-se entre água e EtOAc. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água, secaram-se com MgS04, filtraram-se e concentraram-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (EtOAc/hexanos a 5:1), para se obter 8,5 g do éster metílico do ácido 3-bromo-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico, EM (M+H) = 306.
Do mesmo modo preparou-se: éster metílico do ácido 3-bromo-5-(2-cloro-5-metil-piridin-2-il)-benzóico, EM (M+H) = 341; éster metílico do ácido 3-bromo-5-(2-fluoro-5-metil-piridin-2-il)-benzóico, EM (M+H) = 325; e éster metílico do ácido 3-bromo-5-(5-cloro-piridin-2-il)-benzóico, EM (M+H) = 327.
Preparação 10: Ácido l-isopropil-lH-pirazol-5-borónico 100 0 procedimento de síntese utilizado nesta preparação está indicado a seguir no esquema L.
ESQUEMA. L
H3CyCH3 1
HsCwCHa
NaHYc Br
I N
etapa 2 BuLí 8{QBu)3
Etapa 1: 1-Isopropil-lH-pirazol A uma suspensão de NaH (14 g, 0,35 mole, 60 % em óleo mineral), em DMF (120 mL), adicionou-se, gota-a-gota, uma solução de pirazol (20 g, 0,29 mole), em DMF (30 mL), a 0 °C. Após a adição, agitou-se a suspensão, durante 1 hora, à TA. Adicionou-se, gota-a-gota, brometo de isopropilo (53,4 g, 0,44 mole) e agitou-se a mistura reaccional, à TA, durante 2 horas. Adicionou-se água para parar a reacção e extraiu-se a mistura com éter de dietilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água, secaram-se com sulfato de sódio anidro, filtraram-se e concentraram-se a pressão reduzida. Destilou-se o resíduo em vácuo, para se obter 1-isopropil-lH-pirazol, sob a forma de um líquido incolor (15,0 g, 46,4 %).
Etapa 2: Ácido l-isopropil-lH-pirazol-5-borónico A uma solução de isopropilpirazol (5,0 g, 45,5 mmole), em THF (100 mL), adicionou-se n-butil-lítio (31 mL, 50 mmole, 1,6 M em hexano), a -78 °C. Manteve-se a mistura em agitação, à mesma temperatura, durante 30 min e deixou-se aquecer para 0 °C e agitou-se durante mais 30 min. Antes da adição, numa só porção, de borato de tri-n-butilo (12,6 g, 55 mmole), 101 arrefeceu-se a mistura reaccional para -78 °C. Após a adição, agitou-se a mistura, a -78 °C, durante lhe deixou-se aquecer, lentamente, para a TA e agitou-se durante a noite. Parou-se a mistura reaccional com cloreto de amónio saturado. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com éter de etilo (50 mL X 2) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas com sulfato de sódio anidro. Eliminou-se o dissolvente, para se obter o ácido l-isopropil-lH-pirazol-5-borónico, sob a forma de um óleo viscoso (5,7 g).
Do mesmo modo, utilizando os brometos de alquilo apropriados, preparou-se: ácido l-metil-lH-pirazol-5-borónico; ácido l-etil-lH-pirazol-5-borónico; ácido l-n-propil-lH-pirazol-5-borónico; ácido l-isobutil-lH-pirazol-5-borónico; ácido l-terc-butil-lH-pirazol-5-borónico; ácido l-ciclobutil-lH-pirazol-5-borónico; e ácido l-ciclopropilmetil-lH-pirazol-5-borónico.
Exemplo 1: (2-Metoxi-l-metil-etil)-amida do ácido 4'-metil-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-bifenil-3-carboxílico O procedimento de síntese utilizado nesta preparação está indicado a seguir no esquema M.
ESQUEMA M 102
Agitou-se, com aquecimento por microondas, durante 30 minutos, a 130 °C, uma mistura da solução da (2-metoxi-l-metil-etil)-amida do ácido 5-iodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (85,9 mg, 0,2100 mmole), ácido l-metil-pirazol-4-borónico (31,28 mg, 0,2300 mmole), CS2CO3 (0,23 mL, 1 N, 0,23 mmole) e Pd(Ph3P)4 (17,0 mg, 0,0146 mmole), em tolueno (1,5 mL) e THF (1,5 mL). Depois arrefeceu-se a mistura reaccional para a TA, eliminou-se o dissolvente em vácuo e purificou-se o residuo por CLAR preparativa, para se obter a (2-metoxi-l-metil-etil)-amida do ácido 4'-metil-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-bifenil-3-carboxílico, sob a forma de um sólido branco (42,68 mg, 56 %) . EM (M+H) = 364.
Do mesmo modo, preparou-se a (2-metoxi-l-metil-etil)-amida do ácido 4'-metil-5-(lH-pirazol-4-il)-bifenil-3-carboxílico, EM (M+H) = 350.
Os compostos adicionais preparados pelo processo anterior estão ilustrados no quadro 1.
Exemplo 2: Éster etílico do ácido 5-isopropil-l-[5-(2-metoxi-1-metil-etilcarbamoil)-4'-metil-bifenil-3-il]-lH-pirazol-3-carboxílico O procedimento de sintese utilizado nesta preparação está indicado a seguir no esquema N. 103
ESQUEMA N
A éster etilico do ácido 2-dimetilaminometileno-4-metil-3-oxo-pentanóico (1,60 g, 7,5 mmole) , adicionou-se a (2-metoxi-l-metil-etil)-amida do ácido 5-hidrazino-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (7,5 mmole, 2,62 g) , seguido de EtOH (25 mL). Aqueceu-se a mistura para 60 °C e manteve-se a essa temperatura, durante 12 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional e eliminou-se o EtOH in vacuo. Purificou-se o residuo por cromatografia rápida em coluna, eluindo-se com n-hexanos:EtOAc = 4:1, para se obter 2,95 g do éster etílico do ácido 5-isopropil-l-[5-(2-metoxi-l-metil-etilcarbamoil)-4'-metil-bifenil-3-il]-lH-pirazol-3-carboxílico, sob a forma de um sólido branco (85 %). EM (M+H) = 464.
Os compostos adicionais preparados pelo processo anterior estão ilustrados no quadro 1.
Exemplo 3: (2-Hidroxi-l-metil-etil)-amida do ácido 2'-fluoro-5-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxíli-co O procedimento de sintese utilizado nesta preparação está indicado a seguir no esquema 0. 104 ESQUEMA. Ο
Etapa 1: Éster metílico do ácido 2'-fluoro-5-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico
Num recipiente de microondas, adicionou-se o éster metilico do ácido 2'-fluoro-5-iodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (1,91 g, 5,4 mmole), ácido 2-isopropil-2H-pirazol-3-borónico (1,08 g, 7,02 mmole), KOAc (1,59 g, 16,2 mmole), Pd(PPh3)4 (0,187 g, 0,16 mmole), dimetilglicol (15 105 mL) e água (3 mL) . Inundou-se a mistura com N2 antes de se submeter a aquecimento num microondas, a 130 °C, durante 1 hora. Depois de se arrefecer para a TA, extraiu-se a mistura reaccional com EtOAc e lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água, secaram-se com sulfato de sódio anidro, filtraram-se e concentraram-se a pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia rápida em coluna, para se obter o éster metilico do ácido 2'-fluoro-5-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, sob a forma de um óleo viscoso (1,0 g, 55,2 %) .
Etapa 2: Ácido 2'-fluoro-5-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico
Adicionou-se, gota-a-gota, uma solução de hidrato de LiOH (82 mg, 1,94 mmole) , em H2O (7 mL) , a uma solução do éster metilico do ácido 2'-fluoro-5-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (524 mg, 1,49 mmole), em THF (4 mL) , a 0 °C. Deixou-se a mistura reaccional aquecer para a TA e agitou-se até a solução reaccional se tornar clara. Eliminou-se o dissolvente em vácuo e acidificou-se a solução aquosa resultante por HC1 a 10 %, para pH = 6~7.
Recolheu-se o precipitado resultante e secou-se, para se obter o ácido 2'-fluoro-5-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4' -metil-bifenil-3-carboxílico (468 mg, 93 %).
Etapa 3: (2-Hidroxi-l-metil-etil)-amida do ácido 2'-fluoro-5-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico
Adicionou-se, numa só porção, EDCI (54,0 mg, 0,282 mmole), a uma solução do ácido 2'-fluoro-5-(2-isopropil-2H- 106 pirazol-3-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (77,4 mg, 0,229 mmole) , HOBt (40,0 mg, 0,296 mmole) e NMP (101,5 mg, 1,000 mmole) , em CH2C12 (5 mL), a 0 °C. Depois, agitou-se a mistura reaccional, à mesma temperatura, durante 1 hora e adicionou-se 2-amino-propan-l-ol (54 mg, 0,72 mmole). Deixou-se a mistura aquecer para a TA e agitou-se durante a noite. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna, para se obter a (2-hidroxi-l-metiletil)-amida do ácido 2'-fluoro-5-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, sob a forma de um sólido branco (54 mg, 46 %). EM (M+H) = 396.
Do mesmo modo, partindo de éster metilico do ácido 3-iodo-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico em vez de éster metilico do ácido 2'-fluoro-5-iodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, preparou-se a N-(2-hidroxi-l-metil-etil) -3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzami-da, EM (M+H) = 379.
Do mesmo modo, partindo de éster metilico do ácido 3-iodo-5-(3-cloro-5-metil-piridin-2-il)-benzóico em vez de éster metilico do ácido 2'-fluoro-5-iodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico e, substituindo 2-amino-propan-l-ol, na etapa 3, por l-pirazin-2-il-etilamina, obteve-se 3-(3-cloro-5-metil-piridin-2-il)-5-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-N-(l-pirazin-2-il-etil)-benzamida, EM (M+H) = 461.
Os compostos adicionais, preparados pelo processo anterior, estão ilustrados no quadro 1.
Exemplo 4: 3-(2—Ciclopropilmetil-2H-pirazol-3-il)-N-(5—metil-pirazin-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 107 0 procedimento de síntese utilizado nesta está indicado a seguir no esquema P. preparação 108
ESQUEMA. P
Etapa 1: Éster metílico do ácido 3-(2-ciclopropilmetil-2H-pirazol-3-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico
Adicionou-se o éster metílico do ácido 3-bromo-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico (1,0 g, 3,27 mmole) e tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0,189 g, 0,164 mmole), a 25 mL de DME e agitou-se a mistura, a 60 °C, durante 10 minutos. Adicionou-se o ácido 1-ciclopropilmetil-lH-pirazol-5-borónico (0,65 g, 3,92 mmole), seguida pela solução de K3PO4 (1,39 g, 6,54 mmole), em 5 mL água. Fez-se o refluxo da mistura, durante 6 horas, depois arrefeceu-se para a TA e repartiu-se entre água e EtOAc. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água, secaram-se com MgS04, filtraram-se e concentraram-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (EtOAc/hexanos a 3:1), para se obter 1,14 g do éster metílico do ácido 3-(2-ciclopropilmetil-2H-pirazol-3-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico, EM (M+H) = 348. 109
Etapa 2: Ácido 3-(2-ciclopropilmetil-2H-pirazol-3-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico
Dissolveu-se o éster metílico do ácido 3- (2-ciclo-propilmetil-2H-pirazol-3-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico (1,14 g, 3,27 mmole), em 20 mL de MeOH e adicionou-se NaOH aquoso 3 N (3 mL) . Agitou-se a mistura reaccional, à TA, durante e horas, depois concentrou-se a pressão reduzida. Acidificou-se o residuo para pH 3 e extraiu-se com EtOAc. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas com MgS04, filtraram-se e concentraram-se a pressão reduzida, para se obter 0,9 g do ácido 3-(2-ciclopropilmetil-2H-pirazol-3-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico, EM (M+H) = 334.
Etapa 3: 3-(2-Ciclopropilmetil-2H-pirazol-3-il)-N-(5-metil- pirazin-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida
Adicionou-se o ácido 3-(2-ciclopropilmetil-2H-pirazol-3-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico (0,120 g, 0,36 mmole), C-(5-metil-pirazin-2-il)-metilamina (0,044 g, 0,36 mmole), EDCI (0,103 g, 0,54 mmole), HOBt (0,073 g, 0,54 mmole) e NMM (0,183 g, 1,80 mmole) a 7 mL de diclorometano. Agitou-se a mistura reaccional, durante 48 horas, à TA e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia rápida (EtOAc/hexanos a 5:1), para se obter 0,14 g de 3-(2-ciclopropilmetil-2H-pirazol-3-il)-N-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida, EM (M+H) = 439.
Do mesmo modo, utilizando as aminas apropriadas, na etapa 3, preparou-se o seguinte: 110 3-(2-Ciclopropilmetil-2H-pirazol-3-il)-5-(5-metil-piri-din-2-il)-N-(l-pirazin-2-il-etil)-benzamida, EM (M+H) = 439;
3-(2-Ciclopropilmetil-2H-pirazol-3-il)-N-((S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida, EM (M+H) = 391; e N-Ciclopropil-3-(2-ciclopropilmetil-2H-pirazol-3-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida, EM (M+H) = 373.
Do mesmo modo, utilizando o ácido borónico apropriado, substituído com pirazol em N, na etapa 1, preparou-se o seguinte: N-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(2-propil-2H-pirazol-3-il)-benzamida, EM (M+H) = 427; N-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida, EM (M+H) = 399; 3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-N-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida, EM (M+H) = 427; 3- (2-isobutil-2H-pirazol-3-il)-N-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida, EM (M+H) = 441; 3- (2-ciclobutil-2H-pirazol-3-il)-N-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida, EM (M+H) = 439; e 3-(2-terc-butil-2H-pirazol-3-il)-N-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida, EM (M+H) = 441.
Compostos adicionais, preparados pelo processo anterior, estão ilustrados no quadro 1. 111
Exemplo 5: (2-Metoxi-l-metil-etil)-amida do ácido 4'-metil-5-pirazol-l-il-bifenil-3-carboxílico 0 procedimento de síntese utilizado nesta preparação está indicado a seguir no esquema Q.
ESQUEMA. Q
A uma solução agitada de (2-metoxi-l-metiletil)-amida do ácido 5-iodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (0,15 g, 0,367 mmole), em 1 mL de DMF, adicionou-se pirazol (0,062 g, 0,917 mmole), Cul (0,03667 mmole), 1,10-fenantrolina (0,0734 mmole) e CS2CO3 (0,734 mmole). Submeteu-se a mistura a irradiação por microondas, a 150 °C, durante 45 minutos. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo, lavou-se com água e salmoura, secou-se com Na2SC>4 anidro, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por CLAR preparativa, para se obter a (2-metoxi-l-metil-etil) -amida do ácido 4'-metil-5-pirazol-l-il-bifenil-3-carboxílico, EM (M+H) = 350.
Exemplo 6: Formulações
Formularam-se preparações farmacêuticas para administração por várias vias tal como se mostra nos quadros que se seguem. "Princípio activo" ou "composto activo", tal 112 como se utiliza nos quadros, significa um ou mais dos compostos de fórmula I.
Composição para administração oral
Ingredientes % p/p Princípio activo 20,0 % Lactose 79,5 % Estearato de magnésio 0,5 %
Misturaram-se os ingredientes e distribuíram-se em cápsulas contendo cada uma cerca de 100 mg; uma cápsula corresponderia, aproximadamente, a uma dose total diária.
Composição para administração oral
Ingredientes % p/p Princípio activo 20,0 % Estearato de magnésio 0,5 % Croscarmelose sódica 2,0% Lactose 76,5 % PVP (polivinilpirrolidina) 1,0 %
Combinaram-se os ingredientes e granularam-se utilizando um dissolvente, tal como, metanol. Secou-se depois a formulação e transformou-se em comprimidos (contendo cerca de 20 mg do composto activo) com uma máquina apropriada para fazer comprimidos.
Composição para administração oral 113
Ingredientes Quantidade Composto activo 1,0 g Ácido fumárico 0,5 g Cloreto de sódio 2,0 g Metil-parabeno 0,15 g Propil-parabeno 0,05 g Açúcar granulado 25,5 g Sorbitol (solução a 70 %) 12,85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g Aromatizante 0,035 ml Corantes 0,5 mg Água destilada q.s. para 100 mL
Misturaram-se os ingredientes para formar uma suspensão para administração oral.
Formulação Parentérica
Ingredientes % p/p Principio activo 0,25 g Cloreto de sódio q.s. para se tornar isotónica Água para injecção 100 mL
Dissolveu-se o principio activo numa porção de água para injecção. Depois adicionou-se uma quantidade suficiente de cloreto de sódio, com agitação, para tornar a solução isotónica. Levou-se a solução até um certo peso com o remanescente de água para injecção, filtrou-se através de um filtro de membrana de 0,2 micron e embalou-se em condições esterilizadas.
Formulação para supositórios 114
Ingredientes % p/p Principio activo 1,0 % Polietileno-glicol 1000 74,5 % Polietileno-glicol 4000 24,5 %
Fundiram-se os ingredientes em conjunto e misturaram-se num banho de vapor e verteram-se em moldes contendo um peso total de 2,5 g.
Formulação Tópica
Ingredientes Gramas Composto activo 0,2-2 Span 60 2 Tween 60 2 Óleo mineral 5 Petrolato 10 Metil-parabeno 0,15 Propil-parabeno 0,05 HAB (hidroxi-anisol butilado) 0,01 Água q.s. 100
Combinaram-se todos os ingredientes excepto água e aqueceram-se até cerca de 60 °C, com agitação. Depois adicionou-se uma quantidade suficiente de água, a cerca de 60 °C, com agitação vigorosa para emulsionar os ingredientes e depois adicionou-se mais água, até se obter cerca de 100 g.
Formulações de pulverização nasal 115
Prepararam-se várias suspensões aquosas contendo entre cerca de 0,025-0,5 por cento de composto activo como formulações para pulverização nasal. As formulações continham eventualmente ingredientes inactivos, por exemplo, celulose microcristalina, carboximetil-celulose sódica, dextrose e similares. Pode-se adicionar ácido clorídrico para ajustar o pH. As formulações para pulverização nasal podem ser administradas por via de uma bomba medidora de pulverização nasal, normalmente administrando cerca 50-100 microlitros de formulação por cada actuação. Um esquema de dosagem típico é de 2-4 pulverizações de 4 em 4 e de 12 em 12 horas.
Exemplo 7: Ensaio de LPIFL (Leitura de Placas por Imagiologia Fluorométrica) de P2X3/P2X2/3
Transfectaram-se células OHC (ovário de hamster chinês)-Kl com subunidades clonadas de P2X3 de rato ou P2X2/3 humanas e fizeram-se passagens em frascos. 18-24 horas antes da experiência com LPIFL, retiraram-se as células dos seus frascos, centrifugaram-se e suspenderam-se novamente num meio nutriente a 2,5 x 105 células/mL. Fizeram-se amostras das células em placas de 96 poços de paredes pretas, a uma densidade de 50.000 células/poço e incubaram-se, durante a noite, em C02 a 5 %, a 37 °C. No dia da experiência, lavaram-se as células em tampão de LPIFL (solução salina equilibrada de Hank isenta de cálcio e magnésio, HEPES 10 mM, CaCl2 2 mM, probenecid 2,5 mM; FB). Cada poço recebeu 100 pL de FB e 100 pL do corante fluorescente Fluo-3 AM [concentração final de 2 μΜ] . Após 1 hora de incubação da carga de corante, a 37 °C, lavaram-se as células 4 vezes com FB e deixou-se uma amostra final de 75 pL/poço de FB em cada poço.
Adicionou-se, a cada poço, os compostos de ensaio (dissolvidos em DMSO a 10 mM e diluídos em série com FB) ou 116 veículo, a cada poço (25 pL de uma solução 4x) e deixou-se equilibrar durante 20 minutos, à TA. Depois colocaram-se as placas num LPIFL e mediu-se a fluorescência de base (excitação a 488 nm e emissão a 510-570 nm) foi obtida durante 10 segundos antes da adição de 100 pL/poço de agonista ou de veículo. O agonista era uma solução 2x de α, β-meATP produzindo uma concentração final de 1 pM (P2X3) ou 5 pM (P2X2/3) . Mediu-se a fluorescência durante mais 2 minutos a intervalos de 1 segundo após a adição do agonista. Fez-se uma adição final de ionomicina (concentração final de 5 pM) a cada poço da placa de ensaio de LPIFL para estabelecer a viabilidade das células e a fluorescência máxima do cálcio citosólico ligado ao corante. Mediram-se os picos de fluorescência em resposta à adição de a,β-meATP (na presença e na ausência dos compostos de ensaio) e geraram-se curvas de inibição utilizando regressão não-linear, PPADS, um antagonista-padrão de P2X, foi utilizado como o controlo positivo.
Utilizando o procedimento anterior, os compostos da presente invenção exibiram uma actividade para o receptor P2X3. 0 composto 3- (2-ciclobutil-2H-pirazol-3-il)-N-((S)-2- hidroxi-l-metil-etil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida, por exemplo, exibiu uma pCI50 de, aproximadamente, 8,67 para o receptor P2X3 e o composto 3-(5-isobutil-pirazol-l-il)-N-(6-metil-piridazin-3-ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida exibiu uma pKi de, aproximadamente, 7,67 para o receptor P2X2/3, utilizando o ensaio anterior.
Exemplo 8: Ensaio in vivo para a asma e para a função pulmonar 117
Imunizaram-se ratos BALb/cJ com um protocolo de imunização padrão. Em resumo, imunizaram-se ratos (N = 8/grupo) i.p. com ovalbumina (OVA; 10 yg) em alúmen, nos dias 0 e 14. Depois, deu-se um reforço aos ratos com um aerossol de OVA (5 %) nos dias 21 e 22. Os animais receberam veiculo (p.o.) ou um composto da presente invenção (100 mg/kg p.o.) começando todos no dia 20.
Avaliou-se a função pulmonar no dia 23 utilizando o sistema para medir PenH em resposta a um reforço com um aerossol com metacolina. Depois, eutanizaram-se os murganhos e recolheram-se amostras de plasma no fim do estudo.
Exemplo 9: Ensaio da contracção da bexiga induzida pelo volume
Anestesiaram-se ratos fêmeas Sprague-Dawley (200-300 g) com uretano (1,5 g/kg, s.c.). Fez-se uma traqueotomia aos animais e colocaram-se cânulas na artéria carótida e na veia femoral para a medição da pressão sanguínea e a administração de fármaco, respectivamente. Realizou-se uma laparotomia e ligaram-se os ureteres e fez-se uma transecção próxima da ligação. Ligou-se o meato uretral externo com uma sutura de seda e colocou-se uma cânula na bexiga urinária por via do domo para a infusão de uma solução salina e para a medição da pressão da bexiga.
Após um período de estabilização, de 15-30 minutos, fez-se uma infusão na bexiga com uma solução salina, à TA, a 100 yL/min até se observarem contracções contínuas da bexiga induzidas pelo volume (CBIV). Baixou-se então a taxa de infusão para 3-5 yL/min, durante 30 minutos, antes de se drenar a bexiga e permitir um descanso de 30 minutos. 118
Realizaram-se todas as infusões subsequentes como indicado excepto no facto de se ter mantido a taxa mais baixa de infusão, apenas durante 15 minutos em vez de 30 minutos. Os ciclos de enchimento da bexiga e a drenagem foram repetidos até aos volumes-limite (VL; o volume necessário para provocar a primeira contracção da bexiga e mixão) variarem menos do que 10 % para duas medições consecutivas e quando a frequência de contracção estava entre duas contracções para um periodo de 10 minutos, no seguimento da taxa de infusão mais lenta. Quando se estabeleceram VL e CBIV reprodutíveis, drenou-se a bexiga e deu-se ao animal uma dose com fármaco ou veículo (0,5 mL/kg, i.v.), 3 minutos antes do início do esquema de infusão que se seguiu.
Exemplo 10: Ensaio da dor com formalina
Colocaram-se ratos machos Sprague-Dawley (180-220 g) em cilindros individuais de Plexiglas e deixaram-se aclimatar ao ambiente de ensaio durante 30 min. Administrou-se subcutaneamente veículo, fármaco ou controlo positivo (2 mg/kg de morfina) a 5 mL/kg. 15 min após a dose, injectou-se formalina (5 % em 50 yL) na superfície plantar da pata traseira direita utilizando uma agulha de padrão 26. Colocaram-se imediatamente os ratos, de novo, numa câmara de observação. Os espelhos colocados à volta da câmara permitiram uma observação não limitada da pata injectada com formalina. A duração do comportamento nocifensivo de cada animal, é registado por um observador cego, utilizando um medidor comportamental automatizado. O acto de lamber a pata e sacudir é registado separadamente em intervalos de 5 min, num total de 60 min. A soma do tempo passado a lamber ou a sacudir, em segundos, desde o tempo 0 até 5 min, é considerada a fase inicial, enquanto a fase final é tomada 119 como a soma dos segundos passados a lamber ou sacudir entre os 15 e os 40 min. Recolheu-se uma amostra de plasma.
Exemplo 11: Ensaio da dor do cólon
Alojaram-se ratos machos adultos Sprague-Dawley (350-425 g; Harlan, Indianapolis, IN) a 1-2 por gaiola numa instalação para cuidar de animais. Os ratos profundamente anestesiados com pentobarbital sódico (45 mg/kg) administrado intra-peritonealmente. Colocaram-se eléctrodos e fixaram-se na musculatura externa obliqua para registar electro-iograficamente (EMG). As placas dos eléctrodos foram colocadas em forma de túnel subcutaneamente e exteriorizadas na pele do pescoço para um acesso futuro. Após a cirurgia, alojaram-se os ratos separadamente e deixou-se que recuperassem durante 4-5 dias antes das análises. O cólon descendente e o recto são distendidos por meio de inflação a uma pressão controlada de um balão de látex flexível, com 7-8 cm de comprimento, fixado à volta de um tubo flexível. O balão é lubrificado, inserido no cólon por via do ânus e fixado por meio de pequenas pancadas do cateter do balão em direcção à base da cauda. Consegue-se uma distensão cólon-rectal (DCR) abrindo uma abertura em forma de solenoide para um reservatório de ar a pressão constante. Controla-se a pressão intracolónica e monitoriza-se continuamente por meio de um dispositivo de controlo da pressão. A resposta é quantificada como a resposta viscero-motora (VMR), uma contracção da musculatura abdominal e da pata traseira. A actividade de EMG produza por contracção da musculatura externa oblíqua é quantificada utilizando o programa informático Spike2 (Cambridge Electronic Design). Cada ensaio de distensão dura 60 seg e quantifica-se a actividade de EMG durante 20 seg antes da distensão 120 (inicial) , durante uma distensão de 20 seg e 20 seg após a distensão. O aumento no número total de contagens registadas durante a distensão acima do valor inicial, é definido como a resposta. As respostas iniciais estáveis ADCR (10, 20, 40 e 80 mmHg, 20 segundos, 4 minutos) são obtidas em ratos conscientes, não-sedados, antes de qualquer tratamento.
Avaliam-se os compostos quanto aos efeitos nas respostas a distensão do cólon inicialmente num modelo de nocicepção visceral aguda e num modelo de hipersensibilidade do cólon produzido por um tratamento intracolónico com zimosano (1 mL, 25 mg/mL) instilado no cólon com uma agulha de alimentação inserida até a uma profundidade de 6 cm. Os grupos experimentais eram constituídos por 8 ratos cada.
Nocicepção visceral aguda: Para analisar os efeitos do fármaco na nocicepção visceral aguda, administra-se 1 a 3 doses de fármaco, veículo ou controlo positivo (2,5 mg/kg de morfina) após as respostas iniciais estarem estabelecidas; as respostas à distensão são seguidas ao longo dos 60-90 minutos que se seguem.
Hipersensibilidade visceral: para analisar os efeitos do fármaco ou do veículo, após o tratamento intracolónico com zimosano, faz-se um tratamento intracolónico, após as respostas iniciais estarem estabelecidas. Antes do ensaio dos fármacos, às 4 horas, avaliam-se as respostas à distensão para estabelecer a presença de hipersensibilidade. Nos ratos tratados com zimosano, a administração de 1 das 3 doses de fármaco, veículo ou controlo positivo (2,5 mg/kg de morfina) é feita 4 horas após o tratamento com zimosano e as respostas à distensão terem sido seguidas durante um período de 60-90 minutos. 121
Exemplo 12: Alodinia ao frio em ratos com uma lesão crónica de constrição do nervo ciático
Determinaram-se os efeitos dos compostos da presente invenção na alodinia ao frio utilizando um modelo de lesão crónica de constrição (LCC) de dor neuropática em ratos, em que se mede a alodinia ao frio num banho de água fria com um fundo de placa metálica e água até a uma profundidade de 1,5-2,0 cm e a uma temperatura de 3-4 °C (Gogas, K.R. et al., Analgesia, 1997, 3, 1-8).
Especificamente, na LCC, anestesiam-se os ratos; localiza-se a trifurcação do nervo ciático e colocam-se 4 ligaduras (seda cirúrgica crómica 4-0 ou 5-0) circunferencialmente, à volta do nervo ciático, próximo da trifurcação. Depois, deixa-se os ratos recuperarem da cirurgia. 4-7 Dias após a cirurgia, os ratos são inicialmente avaliados quanto à alodinia induzida pelo frio, colocando individualmente os animais num banho de água fria e registando os levantamentos totais da pata lesionada, durante um período de tempo de 1 minuto. A pata lesionada levanta-se da água. Os levantamentos da pata associados com a locomoção ou reposicionamento do corpo não são registados. Considera-se que os ratos que exibiram 5 levantamentos por minuto ou mais nos 4-7 dias que se seguem à cirurgia, exibem alodinia ao frio e são utilizados nos estudos subsequentes. Nos estudos de casos agudos, administra-se veículo, composto de referência ou os compostos da presente invenção, subcutaneamente (s.c.), 30 min antes da análise. Os efeitos da administração repetida dos compostos da presente invenção, na alodinia ao frio, são determinados 14, 20 ou 38 h após a última dose oral do regime seguinte: administração oral (p.o.) de veículo, composto de referência ou um composto da 122 presente invenção, a intervalos ~12 h, (DVD), durante 7 dias.
Exemplo 13: Dor óssea de cancro em murganhos C3H/HeJ
Determinam-se os efeitos dos compostos da presente invenção na dor óssea entre o dia 7 e o dia 18 após a injecção intramedular de células de sarcoma 2472 no fémur distai de murganhos C3H/HeJ.
Especificamente faz-se crescer células tumorais NCTC 2472 (American Type Culture Collection, ATCC), que se verificou previamente que formavam lesões liticas nos ossos após a injecção intramedular e mantiveram-se, de acordo com as recomendações da ATCC. Injectam-se, aproximadamente, 105 células, directamente, na cavidade medular do fémur distai em murganhos C3H/HeJ anestesiados. Começando no dia 7, avaliam-se os ratos quanto a comportamentos nocifensivos espontâneos (vacilação & defesa), comportamentos nocifensivos provocados por palpação (vacilação & defesa) forçada e utilização da pata. Os efeitos dos compostos da presente invenção determinam-se no seguimento da administração subcutânea (s.c.) nos dias 7 - 15. Além disso, determinam-se os efeitos da administração repetida (DVD) dos compostos da presente invenção nos dias 7 - 15, no prazo de 1 hora após a primeira dose, nos dias 7, 9, 11, 13 e 15.
Lisboa 5 de Julho de 2013 123

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I:
    (1) ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizados pelo facto de: R1 representar pirazolilo eventualmente substituído; R2 representar fenilo eventualmente substituído, piridinilo eventualmente substituído, pirimidinilo eventualmente substituído, piridazinilo eventualmente substituído ou tiofenilo eventualmente substituído; R3 representar hidrogénio; alquilo Ci-6; hetero-alquilo Ci_6 ou ciano; R4 representar hidrogénio; alquilo Ci-e; ou hetero-alquilo Ci-6; ou R3 e R4, em conjunto com o átomo ao qual estão ligados poderem formar um anel carbocíclico C3-6; R5 representar alquilo Ci-β; hetero-alquilo Ci-e! halogeno-alquilo C1-e; N-(alquil Ci-6)-amino; N,N-di-(alquil Ci-6)-amino; cicloalquilo C3-7; arilo; héteroarilo; heterociclilo; (cicloalquil C3_7)-alquilo Ci_6; heteroaril-alquilo C1-6; heterociclil- 1 alquilo Ci_6; aril-alquilo Ci-6; ariloxi-alquilo Ci_e; - (CRaRb)m-C (0) -R8,, em que: m representa 0 ou 1; Ra e Rb representam, cada um, independentemente, hidrogénio; ou alquilo Ci-ε; e R8, representa hidrogénio; alquilo Ci-6; hetero-alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-7; arilo; heteroarilo; heterociclilo; (cicloalquil C3-7) -alquilo Ci-β; aril-alquilo Ci_6; heteroaril-alquilo Ci_6; heterociclil-alquilo Ci_6; cicloalquiloxi C3-7; ariloxi; hetero-ariloxi; heterocicliloxi; (cicloalquiloxi C3-7) -alquilo Ci_6; ariloxi-alquilo Ci_6; heteroariloxi-alquilo Ci_6; heterocicliloxi-alquilo C1-6; ou -NR9R10, em que R9 representa hidrogénio; ou alquilo Ci-ε; e R10 representar hidrogénio; alquilo Ci-ef hetero-alquilo Ci_6; cicloalquilo C3-7; arilo; heteroarilo; heterociclilo; (cicloalquil C3-7) -alquilo Ci_6; aril- alquilo Ci-6; heteroaril-alquilo C1-6; ou hetero-ciclil-alquilo Ci-&; ou R4 e R5, em conjunto com o átomo ao qual estão ligados, podem formar um anel carbociclico C3_6 que está eventualmente substituído com hidroxi; ou R4 e R5, em conjunto com o átomo ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico C4_6 contendo um ou dois heteroátomos, seleccionados, cada um, independentemente, entre 0, N e S; ou R3, R4 e R5, em conjunto com o átomo ao qual estão ligados, podem formar um heteroarilo com seis elementos no núcleo, contendo um ou dois átomos de azoto e está eventualmente substituído com halogéneo, amino ou alquilo C1-6,· e R6, R7 e R8 representarem, cada um, independentemente, hidrogénio; alquilo C1-6; 2 alquiloxi Ci-ε; halogéneo; halogenoalquilo Ci-ε; ou ciano; e em que eventualmente substituídos, tal como utilizado na definição de R1 e R2, significa um pirazolilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazidinilo ou tiofenilo que está eventualmente substituído, independentemente, com um a quatro substituintes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halogéneo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquil-amino, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, heteroalquilo, -COR, -SO2R (em que R representa hidrogénio, alquilo, fenilo ou fenilalquilo), -(CR'R")n-COOR (em que n representa um número inteiro de 0 a 5, R' e R" representa, independentemente, hidrogénio ou alquilo e R representa hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo ou fenilalquilo), ou -(CR'R")n-CONRaRb (em que n representa um número inteiro de 0 a 5, R' e R" representam, independentemente, hidrogénio ou alquilo e Ra e Rb representam, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo, fenilo ou fenilalquilo). caracterizado eventualmente ou halogeno-
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, pelo facto de R1 representar pirazolilo substituído, uma vez, com alquilo C1-6 alquilo C1-6.
  3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R2 representar 4-metil-fenilo, 2-fluoro-4-metil-fenilo, 2-cloro-4-fluoro-fenilo, 4-cloro-2-fluoro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2,4-difluoro-fenilo ou 2-cloro-4-metil-fenilo. 3
  4. 4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R2 representar 5-metil-piridin-2-ilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 5-metil-3-fluoro-piridin-2-ilo, 5-metil-3-cloro-piridin-2-ilo, 3,5-difluoro-piridin-2-ilo ou 3,5-dicloro-piridin-2-ilo.
  5. 5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 representar um grupo de fórmula Al, de fórmula A2 ou de fórmula A3:
    em que Ra e Rb representam, cada um, independentemente, hidrogénio; alquilo Ci-6,* alcoxi Ci-6,* (alquil Ci-6)-sulfonilo; fenilo; amino; N-(alquil Ci_6)-amino; N,N-di-(alquil Ci_6) -amino; halogeno-alquilo Ci_6; halogeno-alcoxi Ci_6; hetero-alquilo Ci_6; cicloalquilo C3_6; (cicloalquil C3-e) -alquilo Ci-6,' aminocarbonilo; heterociclilcarbonilo; (alcoxi Ci-6)-carbonilo; ou ciano; ou Ra e Rb, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um grupo fenilo, piridinilo ou pirimidinilo, cada um deles eventualmente substituído; e em que R° representa hidrogénio, alquilo Ci-6 ou halogeno-alquilo Ci-6.
  6. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido composto ter a fórmula lia, Ilb ou III: 4
    Hã Ub II! ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que: X representa C ou N; R11 e R12 representam, cada um, independentemente, hidrogénio; alquilo Ci-6; alquiloxi Ci-β; halogéneo; halogeno-alquilo Ci_6,· halogeno-alcoxi Ci-β; hetero-alquilo Ci-e; (alquil Ci-δ)-sulfonilo; ou ciano; e R1 e R5 têm os significados indicados na reivindicação 1.
  7. 7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo facto de conter um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um composto de acordo com a reivindicação 1.
  8. 8. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar num processo para o tratamento de um estado clinico relacionado com a dor, seleccionado entre dor inflamatória, dor cirúrgica, dor visceral, dor de dentes, dor pré-menstrual, dor central, dor devida a queimaduras, enxaqueca ou cefaleias histaminicas, lesões dos nervos, neurite, neuralgias, envenenamento, lesões isquémicas, cistite intersticial, dor de cancro, infecções virais, parasiticas ou bacterianas, lesões pós-traumáticas ou dor associada à sindrome do intestino irritável ou um distúrbio respiratório seleccionado entre distúrbio pulmonar obstrutivo crónico (DPOC), asma e 5 broncoespasmos, em que o referido processo compreende a administração, a um indivíduo que disso necessite, de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1.
  9. 9. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se destinar à preparação de um medicamento para o tratamento de um estado clinico inflamatório e/ou auto-imune. Lisboa, 5 de Julho de 2013 6 1
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