DE60124744T2 - Pyrazolverbindungen als protein-kinasehemmer - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der medizinischen Chemie und bezieht sich auf Verbindungen, die Proteinkinase-Inhibitoren sind, Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten und Verfahren zu deren Verwendung. Insbesondere betrifft diese Erfindung Verbindungen, die Inhibitoren von GSK-3 und Aurora-2-Proteinkinasen sind. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung von Krankheiten die mit diesen Proteinkinasen in Zusammenhang stehen, beispielsweise Diabetes, Krebs und Alzheimer-Krankheit.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Suche nach neuen therapeutischen Mitteln wurde in den vergangenen Jahren durch ein besseres Verständnis der Struktur von Enzymen und anderen Biomolekülen, die mit Zielkrankheiten in Verbindung gebracht werden, deutlich erleichtert. Eine wichtige Klasse von Enzymen, welche der Gegenstand von ausgiebigen Untersuchungen war, ist die Klasse der Proteinkinasen.
  • Proteinkinasen vermitteln intrazelluläre Signaltransduktion. Sie tun dies durch Bewirken eines Phosphoryltransfers von einem Nukleosidtriphosphat auf einen Proteinakzeptor, der an einem Signalweg beteiligt ist. Es gibt einige Kinasen und Wege, durch die extrazelluläre und andere Reize eine Reihe von zellulären Reaktionen auslösen, die innerhalb der Zelle auftreten. Beispiele solcher Reize umfassen umweltbedingte und chemische Stresssignale (z. B. osmotischer Schock, Hitzeschock, ultraviolette Strahlung, bakterielles Endotoxin, H2O2), Cytokine (z. B. Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor α (TNF-α)) und Wachstumsfaktoren (z. B. Granulozyten-Makrophagen-koloniestimulierender Faktor (GM-CSF) und Fibroblast-Wachstumsfaktor (FGF). Ein extrazellulärer Reiz kann eine oder mehrere zelluläre Reaktionen in Bezug auf das Zellwachstum, die Migration, Differenzierung, Sekretion von Hormonen, Aktivierung von Transkriptionsfaktoren, Muskelkontraktion, Glukosemetabolismus, Steuerung der Proteinsynthese und Regulierung des Zellenzyklus auslösen.
  • Viele Krankheiten stehen mit anormalen zellulären Reaktionen in Zusammenhang, die durch Proteinkinase vermittelte Ereignisse ausgelöst werden. Diese Krankheiten schließen Autoimmunerkrankungen, entzündliche Erkrankungen, neurologische und neurodegenerative Erkrankungen, Krebs, kardiovaskulare Erkrankungen, Allergien und Asthma, Alzheimer-Krankheit oder hormonbedingte Krankheiten ein. Demzufolge wurden beträchtliche Anstrengungen im Bereich der medizinischen Chemie unternommen, um Proteinkinase-Inhibitoren zu finden, die als therapeutische Mittel wirksam sind.
  • Aurora-2 ist eine Serin/Threonin-Proteinkinase, die an menschlichem Krebs, beispielsweise Kolon-, Brustkrebs und anderen soliden Tumoren beteiligt ist. Es wird angenommen, dass diese Kinase an Proteinphosphorylisierungsvorgängen beteiligt ist, welche den Zellzyklus regeln. Insbesondere kann Aurora-2 eine Rolle bei der Steuerung der genauen Trennung von Chromosomen während der Mitose spielen. Eine Fehlerregulierung des Zellzyklus kann zu zellulärer Proliferation und anderen Anormalitäten führen. Es wurde festgestellt, dass das Aurora-2-Protein in menschlichem Kolonkrebsgewebe überexprimiert wird. Siehe dazu Bischoff et al., EMBO J., 1998, 17, 3052-3065; Schumacher et al., J. Cell Biol., 1998, 143, 1635-1646; Kimura et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 13766-13771.
  • Glykogensynthasekinase-3 (GSK-3) ist eine Serin/Threonin-Proteinkinase, die aus α- und β-lsoformen besteht, welche jeweils durch unterschiedliche Gene codiert sind [Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim und Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)]. GSK-3 ist mit verschiedenen Erkrankungen in Zusammenhang gebracht worden, einschließlich Diabetes, Alzheimer-Krankheit, Störungen des zentralen Nervensystems, beispielsweise manisch-depressive Störung und neurodegenerative Erkrankungen, und Kardiomyozetenhypertrophie [WO 99/65897; WO 00/38675; und Haq et al., J. Cell Biol. (2000) 151, 117]. Diese Erkrankungen können durch die anormale Funktionsweise bestimmter zellsignalisierender Wege, in denen GSK-3 eine Rolle spielt, verursacht werden oder zu diesen führen. Es wurde festgestellt, dass GSK-3 einer Reihe von regulatorischen Proteinen phosphoryliert und deren Aktivität moduliert. Zu diesen Proteinen zählen Glycogensynthase, welches das geschwindigkeitslimitierende Enzym ist, das für die Glycogensynthese notwendig ist, das Mikrotubulus-assoziierte Protein Tau, der Gentranskriptionsfaktor β-Catenin, der Translationsinitiationsfaktor e1F2B, sowie ATP-Citratlyase, Axin, Hitzeschockfaktor-1, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB und CEPBα. Diese unterschiedlichen Protein-Targets implizieren GSK-3 in viele verschiedene Aspekte von zellularem Stoffwechsel, Proliferation, Differenzierung und Entwicklung.
  • In einem GSK-3-vermittelten Weg, der für die Behandlung von Typ-II-Diabetes relevant ist, führt eine insulininduzierte Signalwirkung zu einer zellulären Glukoseaufnahme und Glycogensynthese. Entlang dieses Weges ist GSK-3 ein negativer Regulator des insulininduzierten Signals. Normalerweise bewirkt die Gegenwart von Insulin die Hemmung der GSK-3-vermittelten Phosphorylierung und Deaktivierung der Glykogensynthase. Die Hemmung der GSK-3 führt zu verstärkter Glykogensynthese und Glukoseaufnahme [Klein et al., PNAS, 93, 8455-9 (1996); Cross et al., Biochem. J., 303, 21-26 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555-567 (1993); Massillon et al., Biochem J. 299,123-128 (1994)]. Bei einem diabetischen Patienten, bei dem die Insulinreaktion beeinträchtigt ist, kommt es jedoch zu keiner verstärkten Glykogensynthese und Glukoseaufnahme, trotz der Gegenwart relativ hoher Blutinsulinspiegel. Dies führt zu anormal hohen Blutglukosespiegeln mit akuten und langfristigen Auswirkungen, die schließlich zu einer kardiovaskularen Erkrankung, Nierenversagen und Erblindung führen können. Bei solchen Patienten kommt es zu keiner normalen insulininduzierten Hemmung von GSK-3. Es wurde auch berichtet, dass bei Patienten mit Typ-II-Diabetes GSK-3 überexprimiert ist [WO 00/38675]. Therapeutische Inhibitoren von GSK-3 sind daher potentiell für die Behandlung von Diabetes-Patienten nützlich, die an einer beeinträchtigten Reaktion auf Insulin leiden.
  • Die GSK-3-Aktivität wurde auch mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht. Diese Krankheit ist durch das bekannte β-Amyloidpeptid und der Bildung von intrazellulären neurofibrillären Knäueln gekennzeichnet. Die neurofibrillären Knäuel enthalten hyperphosphoryliertes Tau-Protein, wobei Tau an anormalen Stellen phosphoryliert ist. Es wurde festgestellt, dass GSK-3 diese anormalen Stellen in Zell- und Tiermodellen phosphoryliert. Ferner wurde festgestellt, dass die Hemmung von GSK-3, die Hyperphosphorylierung von Tau in Zellen verhindert [Lovestone et al., Current Biology 4; 1077-86 (1994); Brownlees et al., Neuroreport 8, 3251-55 (1997)]. Daher wird angenommen, dass die GSK-3-Aktivität die Bildung von neurofibrillaren Knäueln und das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit fördern kann.
  • Ein weiteres Substrat von GSK-3 ist β-Catenin, das nach Phosphorylierung durch GSK-3 abgebaut wird. Verringerte Konzentrationen von β-Catenin wurden bei schizophrenen Patienten festgestellt und wurden auch mit anderen Erkrankungen in Zusammenhang gebracht, die mit einem Anstieg von neuronalem Zellentod in Bezug stehen [Zhong et al., Nature, 395, 698-702 (1998); Takashima et al., PNAS, 90, 7789-93 (1993); Pei et al., J. Neuropathol. Exp, 56, 70-78 (1997)].
  • Infolge der biologischen Bedeutung von GSK-3 besteht zurzeit ein Interesse an therapeutisch wirksamen GSK-3-lnhibitoren. Vor kurzem wurde über kleine Moleküle berichtet, die GSK-3 hemmen [WO 99/65897 (Chiron) und WO 00/38675 (SmithKIine Beecham)].
  • Für viele der vorerwähnten Erkrankungen, die mit anormaler GSK-3-Aktivität in Zusammenhang stehen, wurden auch andere Proteinkinasen zur Behandlung derselben Erkrankungen ins Auge gefasst. Die verschiedenen Proteinkinasen wirken jedoch oft durch verschiedene biologische Wege. Zum Beispiel wurde vor kurzem berichtet, dass bestimmte Chinazolinderivate, Inhibitoren der p38-Kinase sind (WO 00/12497 an Scios). Es wird berichtet, dass die Verbindungen zur Behandlung von Zuständen nützlich sind, die durch verstärkte p38-α-Aktivität und/oder verstärkte TGF-β-Aktivität gekennzeichnet sind. Während p38-Aktivität mit einer Vielzahl von Erkrankungen in Zusammenhang gebracht wird, einschließlich Diabetes, wird p38-Kinase nicht als ein Bestandteil eines Insulinsignalisierungsweges, der die Glykogensynthese oder die Glukoseaufnahme reguliert, beschrieben. Daher wird nicht erwartet, dass im Gegensatz zu GSK-3, eine p38-Hemmung die Glykogensynthese und/oder die Glukoseaufnahme verbessert.
  • WO 00/21955 beschreibt die Verwendung von Chinazolinderivaten bei der Herstellung eines Medikamentes, welches eine antiangiogene und/oder vaskulare permeabilitätreduzierende Wirkung in warmblutigen Tieren erzeugt, aufgrund ihrer Fähigkeit, die VEGF-Rezeptortyrosinkinase-Aktivität zu hemmen.
  • Es besteht ein anhaltender Bedarf, neue therapeutische Mittel zur Behandlung von menschlichen Erkrankungen zu finden. Die Proteinkinasen Aurora-2 und GSK-3 sind aufgrund ihrer wichtigen Rolle bei Krebs, Diabetes, Alzheimer-Krankheit und anderen Erkrankungen besonders attraktive Ziele für die Entdeckung von neuen Therapeutika.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Es wurde nun festgestellt, dass Verbindungen dieser Erfindung und pharmazeutische Zusammensetzungen davon, als Proteinkinase-lnhibitoren wirksam sind, insbesondere als Inhibitoren von Aurora-2 und GSK-3. Diese Verbindungen weisen die allgemeine Formel I auf und werden restriktiver in den Ansprüchen definiert:
    Figure 00050001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, wobei:
    Z1 bis Z4 so wie unten beschrieben sind;
    Ring A aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
    Figure 00060001
    G Ring C oder Ring D ist;
    Ring C ausgewählt ist aus einem Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl- oder einem 1,2,4-Triazinyl-Ring, wobei der genannte Ring C einen oder zwei Ortho-Substituenten aufweist, die unabhängig ausgewählt sind aus -R1, jede substituierbare Nicht-Ortho-Kohlenstoffposition auf Ring C unabhängig durch -R5 substituiert ist und zwei benachbarte Substituenten auf Ring C gegebenenfalls mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5-6 gliedrigen Ring zu bilden, der 0-3 Heteroatome besitzt, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei der besagte kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen, Oxo oder -R8 substituiert ist;
    Ring D ein 5-7 gliedriger monozyklischer Ring oder ein 8-10 gliedriger bizyklischer Ring ist, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der genannte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1-4 Ringheteroatome besitzt, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem beliebigen substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem beliebigen substituierbaren Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass, wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, -R5 ein Wasserstoff an jeder Orthokohlenstoffposition von Ring D ist;
    R1 aus -Halogen, -CN, -NO2, T-V-R6, Phenyl, einem 5-6 gliedrigen Heteroarylring, einem 5-6 gliedrigen Heterocyclylring oder einer C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist, wobei besagte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig aus Halogen, Oxo oder -R8 ausgewählt sind, wobei die C1-6 aliphatische Gruppe gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist oder R1 und ein benachbarter Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischenliegenden Atomen den vorerwähnten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    Rx und Ry unabhängig aus T-R3 ausgewählt sind, oder Rx und Ry mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5-8 gliedrigen Ring zu bilden, der 0-3 Heteroatome besitzt, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei jeder beliebige substituierbare Kohlenstoff am genannten durch Rx und Ry gebildeten, kondensierten Ring, durch Oxo oder T-R3 substituiert ist, und jeder beliebige substituierbare Stickstoff am genannten durch Rx und Ry gebildeten Ring durch R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4 Alkyliden-Kette ist;
    R2 und R2' unabhängig ausgewählt sind aus -R, -T-W-R6 oder R2 und R2' mit ihren dazwischen angeordneten Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, 5-8gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-3 Ringheteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder beliebige substituierbare Kohlenstoff am besagten durch R2 und R2' gebildeten, kondensierten Ring durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder beliebige substituierbare Stickstoff am besagten durch R2 und R2' gebildeten Ring durch R4 substituiert ist;
    R3 ausgewählt ist aus -R, -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die aus C1-6 aliphatisch, C6-10 Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus -R7, -COR7, -CO2 (C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 oder zwei R4 am selben Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5-8gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 oder R5 und ein benachbarter Substituent mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst bilden den besagten Ring, der an Ring C kondensiert ist;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -c(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom sind mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5-6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe, oder zwei R7-Gruppen am selben Stickstoffatom sind mit dem Stickstoff zusammengefasst, um einen 5-8gliedrigen Heterocyclylring oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R8 unabhängig ausgewählt ist aus einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, -OR6, -SR6, -COR6, -SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2, -CN, -NO2, -CON(R6)2 oder -CO2R6; und
    R9 ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2.
  • Wie hierin verwendet, gelten die folgenden Definitionen, wenn nicht anders angegeben. Die Phrase „gegebenenfalls substituiert" wird austauschbar mit der Phrase „substituiert oder unsubstituiert" oder mit dem Begriff „(un)substituiert" verwendet. Wenn nicht anders angegeben, kann eine gegebenenfalls substituierte Gruppe einen Substituenten an jeder substituierbaren Position der Gruppe haben, und jede Substitution ist unabhängig von der anderen.
  • Der Begriff „aliphatisch", wie hierin verwendet, bedeutet geradkettige, verzweigte oder zyklische C1-C12-Kohlenwasserstoffe, die vollständig gesättigt sind oder eine oder mehrere Einheiten der Unsättigung enthalten, die aber nicht aromatisch sind. Zum Beispiel zählen zu geeigneten aliphatischen Gruppen substituierte oder unsubstituierte lineare, verzweigte oder zyklische Alkyl-, Alkenyl-, Alkynylgruppen und Hybride davon, wie zum Beispiel (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl oder (Cycloalkyl)alkenyl. Die Begriffe „Alkyl", „Alkoxy", „Hydroxyalkyl", „Alkoxyalkyl" und „Alkoxycarbonyl", allein oder als Teil einer größeren Einheit verwendet, umfassen sowohl gerade als auch verzweigte Ketten, die ein bis zwölf Kohlenstoffatome enthalten. Die Begriffe „Alkenyl" und Alkynyl", allein oder als Teil einer größeren Einheit verwendet, umfassen sowohl gerade als auch verzweigte Ketten, die zwei bis zwölf Kohlenstoffatome enthalten. Der Begriff „Cycloalkyl", allein oder als Teil einer größeren Einheit verwendet, umfasst cyclische C3-C12-Kohlenwasserstoffe, die vollständig gesättigt sind.
  • Die Begriffe "Halogenalkyl", Halogenalkenyl" und „Halogenalkoxy" bedeuten je nachdem Alkyl, Alkenyl oder Alkoxy, die mit einem oder mehreren Halogengenatomen substituiert sind. Der Begriff „Halogen" bedeutet F, Cl, Br oder I.
  • Der Begriff „Heteroatom" bedeutet Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und beinhaltet jede oxidierte Form von Stickstoff und Schwefel und die quaternisierte Form von jeglichem basischem Stickstoff. Der Begriff „Stickstoff" umfasst auch einen substituierbaren Stickstoff eines heterocyclischen Rings. Als Beispiel kann bei einem gesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-3 Heteroatome, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, der Stickstoff N (wie in 3,4-Dihydro-2H-pyrrolyl), NH (wie in Pyrrolidinyl) oder NR+ (wie in N-substituiertem Pyrrolidinyl) sein.
  • Die Begriffe "Carbocyclus", „Carbocyclyl", „Carbocyclo", „carbocyclisch", wie hierin verwendet, bedeuten ein aliphatisches Ringsystem, mit drei bis vierzehn Gliedern. Die Begriffe "Carbocyclus", „Carbocyclyl", „Carbocyclo" oder „carbocyclisch", ob gesättigt oder teilweise ungesättigt, bezeichnen Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind. Die Begriffe "Carbocyclus", „Carbocyclyl", „Carbocyclo" oder „carbocyclisch" beinhalten auch aliphatische Ringe, die zu einem oder mehreren aromatischen oder nichtaromatischen Ringen kondensiert sind, wie zum Beispiel in einem Decahydronaphthyl oder Tetrahydronaphthyl, wo das Radikal oder die Verbindungsstelle auf dem aliphatischen Ring liegt.
  • Der Begriff „Aryl", allein oder als Teil einer größeren Einheit verwendet, wie in „Aralkyl", „Aralkoxy" oder „Aryloxyalkyl", bezeichnet aromatische Ringgruppen mit fünf bis vierzehn Gliedern, wie zum Beispiel Phenyl, Benzyl, Phenethyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1-Anthracyl und 2-Anthracyl. Der Begriff „Aryl" bezeichnet auch Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind. Der Begriff „Aryl" kann austauschbar mit dem Begriff „Arylring" verwendet werden. „Aryl" umfasst auch kondensierte polycyclische aromatische Ringsysteme, in denen ein aromatischer Ring mit einem oder mehreren Ringen kondensiert ist. Zu Beispielen zählen 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1-Anthracyl und 2-Anthracyl. Der Geltungsbereich des Begriffs „Aryl", wie hierin verwendet, beinhaltet auch eine Gruppe, in der ein aromatischer Ring mit einem oder mehreren nichtaromatischen Ringen kondensiert ist, wie zum Beispiel in einem Indanyl, Phenanthridinyl oder Tetrahydronaphthyl, wo das Radikal oder Verbindungsstelle auf dem aromatischen Ring liegt.
  • Der Begriff „Heterocyclus", „Heterocyclyl" oder „heterocyclisch", wie hierin verwendet, beinhaltet nicht-aromatische Ringsysteme mit fünf bis vierzehn Gliedern, vorzugsweise fünf bis zehn, in denen ein oder mehrere Ringkohlenstoffatome, vorzugsweise ein bis vier, je durch ein Heteroatom, wie z.B. N, O oder S substituiert sind. Zu Beispielen für heterocyclische Ringe zählen 3-1H-Benzimidazol-2-on, (1-substituiertes) -2-Oxobenzimidazol-3-yl, 2-Tetrahydrofuranyl, 3-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydropyranyl, 3-Tetrahydropyranyl, 4-Tetrahydropyranyl, [1,3]-Dioxalanyl, [1,3]-Dithiolanyl, [1,3]-Dioxanyl, 2-Tetrahydrothiophenyl, 3-Tetrahydrothiophenyl, 2-Morpholinyl, 3-Morpholinyl, 4-Morpholinyl, 2-Thiomorpholinyl, 3-Thiomorpholinyl, 4-Thiomorpholinyl, 1-Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 1-Piperazinyl, 2-Piperazinyl, 1-Piperidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 4-Thiazolidinyl, Diazolonyl, N-substituiertes Diazolonyl, 1-Phthalimidinyl, Benzoxanyl, Benzopyrrolidinyl, Benzopiperidinyl, Benzoxolanyl, Benzothiolanyl und Benzothianyl. Der Geltungsbereich des Begriffs „Heterocyclyl" oder „heterocyclisch", wie hierin verwendet, ist eine Gruppe, in der ein nichtaromatischer, Heteroatom enthaltender Ring mit einem oder mehreren aromatischen oder nichtaromatischen Ringen kondensiert ist, wie zum Beispiel in einem Indolinyl, Chromanyl, Phenanthridinyl oder Tetrahydrochinolinyl, wo das Radikal oder die Verbindungsstelle auf dem nicht-aromatischen Heteroatom-enthaltenden Ring liegt. Der Begriff "Heterocyclus", „Heterocyclyl" oder „heterocyclisch", ob gesättigt oder teilweise ungesättigt, bezeichnet auch Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind.
  • Der Begriff „Heteroaryl", allein oder als Teil einer größeren Einheit verwendet, wie in „Heteroaralkyl" oder „Heteroarylalkoxy", bezeichnet heteroaromatische Ringgruppen, mit fünf bis vierzehn Gliedern. Zu Beispielen für Heteroarylringe zählen 2-Furanyl, 3-Furanyl, N-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 2-Oxadiazolyl, 5-Oxadiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 1-Pyrrolyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 3-Pyridazinyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 5-Tetrazolyl, 2-Triazolyl, 5-Triazolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, Carbazolyl, Benzimidazolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzotriazolyl, Benzothiazolyl, Benzooxazolyl, Benzimidazolyl, Isochinolinyl, Indazolyl, Isoindolyl, Acridinyl oder Benzoisoxazolyl. Der Geltungsbereich des Begriffs „Heteroaryl", wie hierin verwendet, umfasst auch eine Gruppe, in der ein heteroaromatischer Ring mit einem oder mehreren aromatischen oder nichtaromatischen Ringen kondensiert ist, wo das Radikal oder die Verbindungsstelle auf dem heteroaromatischen Ring liegt. Beispiele sind Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl und Pyrido[3,4-d]pyrimidinyl. Der Begriff „Heteroaryl" bezeichnet auch Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind. Der Begriff „Heteroaryl" kann austauschbar mit dem Begriff „Heteroarylring" oder dem Begriff „Heteroaromat" verwendet werden.
  • Eine Aryl- (einschließlich Aralkyl-, Aralkoxy-, Aryloxyalkyl- und dergleichen) oder Heteroaryl- (einschließlich Heteroaralkyl- und Heteroarylallcoxy- und dergleichen) Gruppe kann einen oder mehrere Substituenten enthalten. Beispiel für geeignete Substituenten auf dem ungesättigten Kohlenstoffatom einer Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe umfassen ein Halogen, -Ro, -ORo, -SRo, 1,2-Methylendioxy, 1,2-Ethylendioxy, geschütztes OH (wie zum Beispiel Acyloxy), Phenyl (Ph), substituiertes Ph, -O(Ph), substituiertes -O(Ph), -CH2(Ph), substituiertes -CH2(Ph), -CH2CH2(Ph), substituiertes -CH2CH2(Ph), -NO2, -CN, -N(Ro)2, -NR C(O)Ro, -NRoC(O)N(Ro)2, -NRoCO2Ro, -NRoNRoC(O)R, -NRoNRoC(O)N(Ro)2, -NRoNRoCO2Ro, -C(O)C(O)Ro, -C(O)CH2C(O)Ro, -CO2Ro, -C(O)Ro, -C(O)N(Ro)2, -OC(O)N(Ro)2, –S(O)2Ro, -SO2N(Ro)2, -S(O)Ro, -NRoSO2N(Ro)2, -NRoSO2Ro, -C(=S)N(Ro)2, -C(=NH)-N(Ro)2, -(CH2)yNHC(O)Ro, -(CH2)yNHC(O)CH(V-Ro)(Ro); wobei Ro Wasserstoff, eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische Gruppe, ein unsubstituierter Heteroaryl- oder heterocyclischer Ring, Phenyl (Ph), substituiertes Ph, -O(Ph), substituiertes -O(Ph), -CH2(Ph), oder substituiertes -CH2(Ph) ist; y ist 0-6; und V ist eine Verbindungsgruppe. Beispiele für Substituenten auf der aliphatischen Gruppe oder dem Phenylring von Ro umfassen Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy, Halogenalkoxy oder Halogenalkyl.
  • Eine aliphatische Gruppe oder ein nichtaromatischer heterocyclischer Ring können einen oder mehrere Substituenten enthalten. Beispiele geeigneter Substituenten auf dem gesättigten Kohlenstoffatom einer aliphatischen Gruppe oder eines nichtaromatischen heterocyclischen Rings umfassen diejenigen, die oben für das ungesättigte Kohlenstoffatom einer Aryl- oder Heteroarylgruppe aufgelistet sind, sowie die folgenden: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =N-, =NNHC(O)R*, -NNHCO2(alkyl), =NNHSO2(alkyl) oder =NR*, wobei jedes R* unabhängig aus Wasserstoff, einer unsubstituierten aliphatischen Gruppe oder einer substituierten aliphatischen Gruppe ausgewählt ist. Beispiele für Substituenten auf der aliphatischen Gruppe umfassen Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy, Halogenalkoxy oder Halogenalkyl.
  • Geeignete Substituenten auf dem Stickstoff eines nichtaromatischen heterocyclischen Rings umfassen -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 und -NR+SO2R+; wobei R+ Wasserstoff, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, Phenyl (Ph), substituiertes Ph, -O(Ph), substituiertes -O(Ph), -CH2(Ph), substituiertes -CH2(Ph) oder ein unsubstituierter Heteroaryl- oder heterocyclischer Ring ist. Beispiele für Substituenten auf der aliphatischen Gruppe oder dem Phenylring umfassen Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy, Halogenalkoxy oder Halogenalkyl.
  • Der Begriff „Verbindungsgruppe" oder „Verbinder" bedeutet einen organischen Anteil, der zwei Teile einer Verbindung verbindet. Verbinder (Linker) bestehen normalerweise aus einem Atom, wie Sauerstoff oder Schwefel, einer Einheit wie -NH-, -CH2-, -C(O)-, -C(O)NH- oder eine Kette von Atomen, wie zum Beispiel eine Alkylidenkette. Das Molekulargewicht eines Linkers liegt normalerweise im Bereich von etwa 14 bis 200, vorzugsweise im Bereich von 14 bis 96 bei einer Länge von bis zu sechs Atomen. Beispiele für Linker umfassen eine gesättigte oder ungesättigte C1-6 Alkylidenkette, die gegebenenfalls substituiert ist, und wobei ein oder zwei gesättigte Kohlenstoffatome der Kette gegebenenfalls durch -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO2-, -OC(O)-, -NHCO2-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -SO2NH- oder -NHSO2- gegebenenfalls ersetzt sind.
  • Der Begriff „Alkylidenkette" bezeichnet eine gegebenenfalls substituierte, gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette, die vollständig gesättigt sein oder eine oder mehrere Einheiten der Unsättigung haben kann. Die wahlweisen Substituenten sind wie oben für eine aliphatische Gruppe beschrieben.
  • Eine Kombination von Substituenten oder Variablen ist nur zulässig, wenn eine solche Kombination zu einer stabilen oder chemisch machbaren Verbindung führt. Eine stabile Verbindung oder chemisch machbare Verbindung ist eine, bei der die chemische Struktur nicht wesentlich geändert wird, wenn sie bei einer Temperatur von 40°C oder weniger, in der Abwesenheit von Feuchtigkeit oder anderen chemisch reaktiven Bedingungen mindestens eine Woche gehalten wird.
  • Wenn nicht anders angegeben, sollen alle Strukturen, die hierin abgebildet sind, auch alle stereochemischen Formen der Struktur beinhalten, d.h. die R- und S-Konfigurationen für jedes asymmetrische Zentrum. Daher liegen die einzelnen stereochemischen Isomere sowie die enantiomeren und diastereomeren Mischungen der vorliegenden Verbindungen ebenfalls innerhalb des Geltungsbereichs der Erfindung. Wenn nicht anders angegeben, sollen Strukturen, die hierin abgebildet werden, auch Verbindungen enthalten, die sich nur in der Anwesenheit von einem oder mehreren isotopisch angereicherten Atomen unterscheiden. Zum Beispiel liegen Verbindungen mit den vorliegenden Strukturen, außer dass ein Wasserstoff durch ein Deuterium oder Tritium ersetzt ist oder ein Kohlenstoffatom durch ein 13C- oder 14C-angereichertes Kohlenstoffatom ersetzt ist, ebenfalls im Geltungsbereich dieser Erfindung.
  • Verbindungen der Formel I oder Salze davon können in Zusammensetzungen formuliert sein. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Zusammensetzung eine pharmazeutische Zusammensetzung. In einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung eine Menge des Proteinkinaseinhibitors auf, der bei der Hemmung einer Proteinkinase, insbesondere GSK-3, in einer biologischen Probe oder in einem Patienten wirksam ist. In einer weiteren Ausführungsform können Verbindungen dieser Erfindung und pharmazeutische Zusammensetzungen davon, die eine Menge des Proteinkinaseinhibitors, der bei der Behandlung oder Verhütung eines GSK-3-vermittelten Zustandes wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Adjuvans oder Vehikel aufweisen, zur Verabreichung an einem Patienten formuliert werden.
  • Der Begriff „GSK-3-vermittelter Zustand" oder „Krankheit", wie hierin verwendet, bedeutet jegliche Krankheit oder jeglichen anderen schädlichen Zustand oder Status, bei welcher GSK-3 bekanntermaßen eine Rolle spielt. Zu solchen Krankheiten oder Zuständen zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Diabetes, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit, AIDS-bedingte Demenz, amyotrophe Lateralsklerose (ALS), multiple Sklerose (MS), Schizophrenie, Kardiomycetenhypertrophie, Reperfusion/Ischämie und Calvities.
  • Ein Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Verwendung bei der Verbesserung der Glycogensynthese und/oder Senkung des Blutglucosespiegels bei einem Patienten. Dieser Aspekt ist besonders für Diabetespatienten nützlich. Ein weiterer Aspekt betrifft die Hemmung der Bildung von hyperphosphoryliertem Tau-Protein, die beim Anhalten oder Verlangsamen der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit nützlich ist. Ein weiterer Aspekt betrifft die Hemmung der Phosphorylierung von β-Catenin, die beim Behandeln der Schizophrenie nützlich ist.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Hemmung der GSK-3-Aktivität in einer biologischen Probe, welches Verfahren das Inkontaktbringen der biologischen Probe mit dem GSK-3-Inhibitor der Formel I aufweist.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung nach Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, die besagte Verbindung enthält, zur Verwendung beim Inhibieren einer Aurora-2-Aktivität in einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung nach Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Verwendung beim Behandeln oder Verhindern einer Aurora-2-vermittelten Krankheit mit einem Aurora-2-Inhibitor.
  • Der Begriff „Aurora-2-vermittelter Zustand" oder „Krankheit", wie hierin verwendet, bedeutet jegliche Krankheit oder ein anderer schädlicher Zustand, bei dem Aurora-2 bekanntermaßen eine Rolle spielt. Der Begriff „Aurora-2-vermittelter Zustand" oder „Krankheit" bedeutet auch diejenigen Krankheiten oder Zustände, die durch die Behandlung mit einem Aurora-2-Inhibitor gelindert werden. Zu solchen Zuständen zählen, ohne Einschränkung, Krebs. Der Begriff „Krebs" beinhaltet, ohne darauf beschränkt zu sein, die folgenden Krebsarten: Kolon und Eierstöcke.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Hemmung der Aurora-2-Aktivität in einer biologischen Probe, wobei dieses Verfahren das in Kontaktbringen der biologischen Probe mit dem Aurora-2-Inhibitor nach Formel I oder einer Zusammensetzung davon aufweist.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon, zur Verwendung zum Behandeln oder Vorbeugen von CDK-2-vermittelten Erkrankungen mit einem CDK-2-lnhibitor.
  • Der Begriff „CDK-2 vermittelter Zustand" oder „Erkrankung", so wie hierin verwendet, steht für jegliche Erkrankung oder jeglichen schädigenden Zustand, bei dem bekannt ist, dass CDK-2 eine Rolle spielt. Der Begriff „CDK-2-vermittelter Zustand" oder „Erkrankung" bedeutet auch jene Erkrankungen oder Zustände, die durch Behandlung mit einem CDK-2-lnhibitor gelindert werden. Zu solchen Zuständen zählen ohne Einschränkung Krebs, Alzheimer- Krankheit, Restenose, Angiogenese, Glomerulonephritis, Cytomegalievirus, HIV, Herpes, Psoriasis, Atherosklerose, Alopecia und Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis. Siehe Fischer, P. M. und Lane, D.P., Current Medicinal Chemistry, 7, 1213-1245 (2000); Mani, S., Wang, C, Wu, K., Francis, R. und Pestell, R., Exp. Opin. Invest. Drugs, 9, 1849 (2000); Fry, D.W. und Garrett, M.D., Current Opinion in Oncologic, Endocrine & Metabolic Investigational Drugs, 2, 40-59 (2000).
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält, für die Verwendung zum Hemmen der CDK-2-Aktivität in einer biologischen Probe oder in einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon, zur Verwendung zum Behandeln oder Vorbeugen von ERK-2-vermittelten Erkrankungen mit einem ERK-2-lnhibitor.
  • Der Begriff „ERK-vermittelter Zustand", so wie hierin verwendet, steht für jeglichen Erkrankungszustand oder anderen schädlichen Zustand, bei dem bekannt ist, dass ERK eine Rolle spielt. Der Begriff „ERK-2-vermittelter Zustand" oder „Erkrankung" steht auch für jette Erkrankungen oder Zustände, die durch Behandlung mit einem ERK-2-lnhibitor gelindert werden. Zu solchen Zuständen gehören ohne Einschränkung Krebs, Schlaganfall, Diabetes, Hepatomegalie, kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich Cardiomegalie, Alzheimer-Krankheit, zystische Fibrose, virale Erkrankung, Autoimmunerkrankungen, Atherosklerose, Restenose, Psoriasis, allergische Störungen einschließlich Asthma, Entzündung, neurologische Störungen und hormonbedingte Erkrankungen. Der Begriff „Krebs" schließt ohne darauf beschränkt zu sein folgende Krebsarten ein: Brust-, Eierstock-, Cervix-, Prostata-, Hoden-, Urogenitaltrakt-, Speiseröhren-, Kehlkopfkrebs, Glioblastom, Neuroblastom, Magenkrebs, Hautkrebs, Keratoakanthom, Lungenkrebs, epidermoides Karzinom, großzelliges Karzinom, kleinzelliges Karzinom, Lungenadenokarzinom, Knochenkrebs, Kolonkrebs, Adenom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Adenokarzinom, Schilddrüsenkrebs, follikuläres Karzinom, undifferenziertes Karzinom, papilläres Karzinom, Seminom, Melanom, Sarkom, Blasenkrebs, Leberkarzinom und Gallengangkrebs, Nierenkrebs, myeloische Störungen, lymphoide Störungen, Hodgkins, Haarzellenkrebs, Mundhöhlen- und Pharynxkrebs (oral), Lippenkrebs, Zungenkrebs, Mundkrebs, Pharynxkrebs, Dünndarmkrebs, Kolon-Rectum-Krebs, Dickdarmkrebs, Rectumkrebs, Hirn- und ZNS-Krebs und Leukämie. ERK-2-Proteinkinase und ihre Implikation in verschiedener Krankheiten wurden beschrieben [Bokemeyer et al., 1996, Kidney Int. 49, 1187; Anderson et al., 1990, Nature 343, 651; Crews et al., 1992, Science 258, 478, Bjorbaek et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848; Rouse et. al., 1994, Cell 78, 1027; Raingeaud et. al., 1996, Mol. Cell Biol. 16,1247; Raingeaud et. al., 1996; Chen et. al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10952; Oliver et al., 1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162; Moodie et al., 1993, Science 260,1658; Frey und Mulder, 1997; Cancer Res. 57, 628; Sivaraman et al., 1997, J Clin. Invest. 99, 1478; Whelchel et al., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589].
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine Zusammensetzung, welche diese Verbindung enthält, zur Verwendung zum Hemmen der ERK-2-Aktivität in einer biologischen Probe oder in einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon, zur Verwendung zum Behandeln oder Vorbeugen einer AKT-vermittelten Erkrankung mit einem AKT-Inhibitor.
  • Der Begriff „AKT-vermittelter Zustand", so wie hierin verwendet, steht für jeglichen Erkrankungszustand oder jeglichen anderen schädigenden Zustand, bei dem bekannt ist, dass AKT eine Rolle spielt. Der Begriff „AKT-vermittelter Zustand" oder „Erkrankung" steht auch für jene Erkrankungen oder Zustände, die durch Behandlung mit einem AKT-Inhibitor gelindert werden. AKT-vermittelte Erkrankungen oder Zustände schließen -ohne darauf beschränkt zu sein, proliterative Störungen, Krebs und neurodegenerative Störungen ein. Der Zusammenhang von AKT, auch als Proteinkinase B bekannt, mit verschiedenen Erkrankungen wurde beschrieben [Khwaja, A. Nature, S. 33-34, 1990; Zang, Q. Y, et al., Oncogene, 19 2000; Kazuhiko, N., et al., The Journal of Neuroscience, 20 2000].
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine Zusammensetzung, welche diese Verbindung enthält, zur Verwendung zum Hemmen der AKT-Aktivität in einer biologischen Probe oder einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Verwendung zum Behandeln oder Vorbeugen einer Src-vermittelten Erkrankung mit einem Src-lnhibitor.
  • Der Begriff „Src-vermittelter Zustand", sowie hierin verwendet, steht für jeglichen Erkrankungszustand oder jeglichen anderen schädigenden Zustand, bei dem bekannt ist, dass Src eine Rolle spielt. Der Begriff „Src-vermittelter Zustand" oder „Erkrankung" steht auch für jene Erkrankungen oder Zustände, die durch Behandlung mit einem Src-lnhibitor gelindert werden. Zu solchen Zuständen zählen ohne Einschränkung, Hyperkalzämie, Osteoporose, Osteoarthritis, Krebs, symptomatische Behandlung von Knochenmetastase und Paget-Krankheit. Src-Proteinkinase und ihre Implikation in verschiedene Erkrankungen wurde beschrieben [Soriano, Cell, 69, 551 (1992); Soriano et al., Cell, 64, 693 (1991); Takayanagi, J. Clin. Invest, 104, 137 (1999); Baschelli, Drugs of the Future 2000, 25 (7), 717, (2000); Talamonti, J. Clin. Invest, 91, 53 (1993); Lutz, Biochem. Biophys. Res. 243, 503 (1998); Rosen, J. Biol. Chem., 261, 13754 (1986); Bolen, Proc. Natl. Acad. Sci. USA; 84, 2251 (1987); Masaki, Hepatology, 27, 1257 (1998); Biscardi, Adv. Cancer Res., 76, 61 (1999); Lynch, Leukemia, 7, 1416 (1993); Wiener, Clin. Cancer Res., 5, 2164 (1999); Staley, Cell Growth Diff., 8, 269 (1997)].
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine Zusammensetzung, welche diese Verbindung enthält, zur Verwendung zum Hemmen der Src-Aktivität in einer biologischen Probe oder bei einem Patienten.
  • Der Begriff „pharmazeutisch akzeptabler Träger, Adjuvans oder Vehikel" bezieht sich auf einen nicht-toxischen Träger, Hilfsstoff oder Vehikel, die gemeinsam mit einer Verbindung dieser Erfindung einem Patienten verabreicht werden können und welche die pharmakologische Aktivität dieser nicht zerstören.
  • Der Begriff „Patient" schließt menschliche und tierische Lebewesen ein.
  • Der Begriff „biologische Probe", so wie hierin verwendet, schließt ohne Einschränkung Zellkulturen oder Extrakte davon; Zubereitungen eines Enzyms, geeignet für eine In-Vitro-Untersuchung, von einem Säuger erhaltenes biopsiertes Material oder Extrakte davon, und Blut, Speichel, Urin, Stuhl, Samen, Tränen oder andere Körperflüssigkeiten oder Extrakte davon ein.
  • Die Menge, die für das Hemmen der Proteinkinase, zum Beispiel das Hemmen von GSK-3 und Aurora-2 wirksam ist, ist jene Menge, die messbar die Kinaseaktivität hemmt, verglichen mit der Aktivität des Enzyms in Abwesenheit des Inhibitors. Es kann jedes Verfahren verwendet werden, um die Hemmung zu bestimmen, wie beispielsweise die unten beschriebenen biologischen Untersuchungsbeispiele.
  • Pharmazeutisch akzeptable Träger, die in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden können, sind beispielsweise ohne darauf beschränkt zu sein Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine, wie humanes Serumalbumin, Puffersubstanzen wie Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, partielle Glyceridgemische aus gesättigten pflanzlichen Fettsäuren, Wasser, Salze oder Elektrolyte wie Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloidales Siliziumdioxid, Magnesiumtrisilikat, Polyvinylpyrrolidon, auf Zellulose basierende Substanzen, Polyethylenglykol, Natriumcarboxymethylzellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere, Polyethylenglykol und Wollfett.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können oral, parenteral, durch Inhalationsspray, topisch, rektal, nasal, bukkal, vaginal oder über ein implantiertes Reservoir verabreicht werden. Der Begriff „parenteral", so wie hierin verwendet, schließt subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intraartikuläre, intrasynoviale, intrasternale, intrathekale, intrahepatische, intraläsionale und intrakraniale Injektions- oder Infusionstechniken ein. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen oral, intraperitoneal oder intravenös verabreicht.
  • Sterile injizierbare Formen der Zusammensetzungen dieser Erfindung können wässrige oder ölartige Suspensionen sein. Diese Suspensionen können gemäß im Stand der Technik bekannter Verfahren unter Verwendung von geeigneten Dispersions- oder Feuchthaltemitteln und Suspensionsmitteln formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral akzeptablen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Zu den akzeptablen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, zählen Wasser, Ringer-Lösung und eine isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile Fettöle herkömmlicherweise als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet. Zu diesem Zweck kann jegliches milde Fettöl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Fettsäuren, wie Ölsäure und ihre Glyceridderivate, sind bei injizierbaren Zubereitung nützlich, genauso wie natürliche pharmazeutisch akzeptable Öle, beispielsweise Olivenöl oder Rizinusöl, insbesondere in ihren polyoxyethylierten Versionen. Diese Öllösungen oder Suspensionen können ein langkettiges Alkoholverdünnungsmittel oder Dispersionsmittel enthalten, beispielsweise Carboxymethylzellulose oder ähnliche Dispersionsmittel, die für gewöhnlich bei der Formulierung von pharmazeutisch akzeptablen Dosierungsformen verwendet werden, einschließlich Emulsionen und Suspensionen. Andere häufig verwendete oberflächenaktive Stoffe, wie Tweens, Spans und andere Emulgatoren oder Bioverfügbarkeitsverstärker, die häufig bei der Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen festen, flüssigen oder anderen Dosierungsformen verwendet werden, können ebenfalls für die Zwecke der Formulierung verwendet werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können oral in einer beliebigen oral akzeptablen Dosierungsform verabreicht werden, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, in Form von Kapseln, Tabletten, wässrigen Suspensionen oder Lösungen. Im Fall von Tabletten zur oralen Verwendung zählen zu den häufig verwendeten Trägern Laktose und Maisstärke. Gleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, werden typischerweise hinzugefügt. Zu den für die orale Verabreichung in Kapselform nützlichen Verdünnungsmitteln zählen Laktose und getrocknete Maisstärke. Wenn wässrige Lösungen für die orale Verwendung erforderlich sind, wird der Wirkstoff mit Emulsions- und Suspensionsmitteln kombiniert. Falls erwünscht, können bestimmte Süßungs-, Geschmacks- oder Farbmittel ebenfalls hinzugefügt werden.
  • Alternativ dazu können die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung in Form von Zäpfchen für die rektale Verabreichung verabreicht werden. Diese können durch Mischen des Wirkstoffes mit einem geeigneten nicht-reizenden Excipienten hergestellt werden, der bei Raumtemperatur fest, aber bei rektaler Temperatur flüssig ist und daher im Rektum schmelzen wird, um das Arzneimittel freizusetzen. Zu solchen Materialien zählen Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglykole.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch topisch verabreicht werden, insbesondere wenn das Ziel der Behandlung Bereiche oder Organe einschließt, die durch topische Anwendung leicht zugänglich sind, einschließlich Erkrankungen des Auges, der Haut oder des unteren Darmtraktes. Geeignete topische Formulierungen werden leicht für jeden dieser Bereiche oder jedes dieser Organe zubereitet.
  • Die topische Anwendung für den unteren Darmtrakt kann in einer rektalen Zäpfchenformulierung (siehe oben) oder in einer geeigneten Einlaufformulierung ausgeführt werden. Topisch-transdermale Flicken können ebenso verwendet werden.
  • Für topische Anwendungen können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer geeigneten Salbe formuliert werden, welche den Wirkstoff suspendiert oder aufgelöst in einem oder mehreren Trägern enthält. Die Träger für die topische Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, Mineralöl, flüssiges Petrolatum, weißes Petrolatum, Propylenglykol, Polyoxyethylen, Polyoxypropylenverbindung, emulgierendes Wachs und Wasser ein. Alternativ dazu können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer geeigneten Lotion oder Creme formuliert werden, welche die Wirkstoffe suspendiert oder aufgelöst in einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern enthält. Geeignete Träger schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser ein.
  • Für ophtalmologische Verwendungen können die pharmazeutischen Zusammensetzungen als mikronisierte Suspensionen in isotonischer, pH-eingestellter steriler Salzlösung oder vorzugsweise als Lösungen in isotonischer, pH-eingestellter steriler Salzlösung entweder mit oder ohne Konservierungsmittel, wie beispielsweise Benzylalkoniumchlorid, formuliert werden. Alternativ dazu können für ophthalmologische Verwendungen die pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer Salbe wie Petrolatum formuliert werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch durch nasales Aerosol oder Inhalieren verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen werden gemäß im Stand der Technik der pharmazeutischen Formulierung bekannter Techniken hergestellt und können als Lösungen unter Verwendung von Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsmitteln, Absorptionspromotoren, um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen, Fluorkohlenwasserstoffen und/oder herkömmlichen Lösungsvermittler oder Dispergiermitteln in Salzlösung zubereitet werden.
  • Zusätzlich zu den Verbindungen dieser Erfindung können auch pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen dieser Erfindung in Zusammensetzungen verwendet werden, um die oben identifizierten Erkrankungen oder Störungen zu behandeln oder zu vermeiden.
  • Ein „pharmazeutisch akzeptables Salz" steht für jedes pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung dieser Erfindung, das bei Verabreichung an einen Empfänger in der Lage ist, entweder direkt oder indirekt eine Verbindung dieser Erfindung oder einen inhibitorisch aktiven Metaboliten oder Rest davon bereitzustellen. Besonders bevorzugte Derivate oder Propharmaka sind jene, welche die Bioverfügbarkeit der Verbindungen dieser Erfindung erhöhen, wenn diese Verbindungen einem Patienten verabreicht werden (z. B. indem ermögicht wird, dass eine oral verabreichte Verbindung leichter ins BIut absorbiert wird), oder welche die Abgabe der Stammverbindung an ein biologisches Kompartiment (z. B. das Hirn oder lymphatische System) in Bezug zur Stammspezies erhöhen.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen dieser Erfindung schließen, ohne Einschränkung, Metallsalze ein.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen dieser Erfindung schließen jene ein, die von pharmazeutisch akzeptablen anorganischen und organischen Säuren und Basen abgeleitet werden. Beispiele für geeignete saure Salze schließen Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Formiat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Glycolat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Picrat, Pivalat, Propionat, Salicylat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat ein. Andere Säuren, wie Oxal-Säure, sind zwar für sich selbst nicht pharmazeutisch akzeptabel, können aber in der Zubereitung von Salzen verwendet werden, die als Zwischenprodukte für das Erhalten der Verbindungen der Erfindung und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze nützlich sind.
  • Salze, die von geeigneten Basen abgeleitet sind, schließen Alkalimetall (z. B. Natrium und Kalium), Erdalkalimetalle (z. B. Magnesium), Ammonium und N+(C1-4 Alkyl)4-Salze ein. Diese Erfindung sieht auch die Quaternisierung jeglicher basischen stickstoffhaltigen Gruppe der hierin offenbarten Verbindungen vor. Wasser- oder öllösliche oder dispergierbare Produkte können durch eine solche Quaternisierung erhalten werden.
  • Die Menge des Proteinkinase-lnhibitors, der mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldosierungsform zu erzeugen, wird in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Patienten und der jeweiligen Verabreichungsart variieren. Vorzugsweise sollten die Zusammensetzungen so formuliert sein, dass eine Dosierung zwischen 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag des Inhibitors, einem Patienten, der diese empfängt, verabreicht werden kann.
  • Es sollte verstanden werden, dass ein spezifischer Dosierungs- und Behandlungsplan für einen bestimmten Patienten von einer Reihe von Faktoren abhängt, einschließlich der Aktivität der spezifischen verwendeten Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Kost, der Zeit der Verabreichung, der Ausscheidungsrate, Arzneimittelkombination und dem Urteil des behandelnden Arztes sowie der Schwere der jeweiligen zu behandelnden Erkrankung. Die Menge des Inhibitors hängt auch von der jeweiligen Verbindung in der Zusammensetzung ab.
  • In Abhängigkeit von dem jeweiligen Proteinkinase-vermittelten Zustand, der behandelt oder vermieden werden soll, können zusätzliche therapeutische Mittel, die normalerweise verabreicht werden, um diesen Zustand zu behandeln oder zu vermeiden, gemeinsam mit den Inhibitoren der vorliegenden Erfindung verabreicht werden. Zum Beispiel können bei der Behandlung von Diabetes andere antidiabetische Mittel mit den GSK-3-lnhibitoren der vorliegenden Erfindung kombiniert werden, um Diabetes zu behandeln. Diese Mittel schließen ohne Einschränkung Insulin oder Insulinanaloga in injizierbarer oder inhalierbarer Form, Glitazone, Alpha-Glucosidase-lnhibitoren, Biguanide, Insulin-Sensibilatoren und Sulfonylharnstoffe ein.
  • Andere Beispiele von Wirkstoffen, mit denen die Inhibitoren der vorliegenden Erfindung kombiniert werden können, schließen, ohne Einschränkung, chemotherapeutische Mittel oder andere antiproliferative Mittel wie Adriamycin, Dexamethasan, Vincristin, Cyclophosphamid, Fluoruracil, Topotecan, Taxol, Interferone und Platinderivate ein; entzündungshemmende Mittel wie Coritcosteroide, TNF-Blocker, IL-1 RA, Azathioprin, Cyclophosphamid und Sulfasalazin; immunomodulatorische und immunosuppressive Mittel wie Cyclosporin, Tacrolimus, Rapamycin, Mycophenolat-Mofetil, Interferone, Corticosteroide, Cyclophophamid, Azathioprin und Sulfasalazin; neurotrophe Faktoren wie Acetylcholinesterase-lnhibitoren, MAO-Inhibitoren, Interferone, Anti-Krampfinittel, Ionenkanalblocker, Riluzol und Anti-Parkinsonsche-Mittel; Mittel zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen wie Betablocker, ACE-Inhibitoren, Diuretika, Nitrate, Kalziumkanalblocker und Statine; Mittel zur Behandlung von Lebererkrankungen wie Corticosteroide, Cholestyramin, Interferone und antivirale Mittel; Mittel zur Behandlung von Blutkrankheiten wie Corticosteroide, antileukämische Mittel und Wachstumsfaktoren; und Mittel zur Behandlung von Immundefizienzstörungen wie Gamma-Globulin.
  • Diese zusätzlichen Wirkstoffe können getrennt von der Proteinkinase-lnhibitorhaltigen Zusammensetzung als Teil eines Mehrfachdosierungsplans verabreicht werden. Alternativ dazu können diese Wirkstoffe Teil einer Einfachdosierungsform sein, die mit dem Proteinkinase-lnhibitor dieser Erfindung in einer Einzelzusammensetzung vermischt ist.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in alternativen tautomeren Formen vorkommen, wie in Tautomeren 1 und 2, die unten gezeigt sind. Sofern nicht anders angeführt, schließt die Darstellung eines der Tautomere das andere ein.
  • Figure 00230001
  • Rx und Ry (bei Position Z3 bzw. Z4) können zusammengefasst werden, um einen kondensierten Ring zu bilden, der ein bizyklisches Ringsystem bereitstellt, das Ring A enthält. Bevorzugte Rx/Ry-Ringe schließen einen 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-2 Heteroatomen ein, wobei der besagte Rx/Ry-Ring gegebenenfalls substituiert ist. Beispiele für Ring-A-Systeme werden unten durch die Verbindungen I-A bis I-DD gezeigt, wobei Z1 Stickstoff oder C(R9) ist und Z2 Stickstoff oder C(H) ist.
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Bevorzugte bizyklische Ring-A-Systeme schließen I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-I, I-J, I-K, I-L und I-M mehr bevorzugt Systeme I-A, I-B, I-C, I-F und I-H, und die am meisten bevorzugten I-A, I-B und I-H ein.
  • Im monozyklischen Ring-A-System beinhalten bevorzugte Rx-Gruppen, wenn sie vorhanden sind, Wasserstoff, Alkyl- oder Dialkylamin, Acetamido oder eine C1-4-aliphatische Gruppe, wie Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl oder t-Butyl. Bevorzugte Ry-Gruppen beinhalten, wenn sie vorhanden sind, T-R3, wobei T eine Valenzbindung oder ein Methylen ist, und R3 ist -R, -N(R4)2 oder -OR. Beispiele des bevorzugten Ry schließen 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, Piperidinyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl, t-Butyl, Alkyl- oder Dialkylamino, Acetamido, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wie beispielsweise Phenyl oder Halogen-substituiertes Phenyl und Methoxymethyl ein.
  • Im bizyklischen Ring-A-System, kann der Ring, der durch das Zusammenfassen von Rx und Ry gebildet wird, substituiert oder unsubstituiert sein. Geeignete Substituenten beinhalten -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2, wobei R und R4, wie oben definiert sind. Bevorzugte Rx/Ry-Ring-Substituenten schließen -Halogen, -R, -OR, -COR, -CO2R, -CON(R4)2, -CN oder N(R4)2 mit ein, wobei R ein Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte C1-6-aliphatische Gruppe ist.
  • R2 und R2' können zusammengefasst werden, um einen kondensierten Ring zu bilden, der ein bizyklisches Ringsystem bereitstellt, das einen Pyrazol-Ring enthält. Bevorzugte kondensierte Ringe schließen Benzo-, Pyrido-, Pyrimido- und einen teilweise ungesättigten 6-gliedrigen Carbocyclo-Ring mit ein, wobei der besagte kondensierte Ring gegebenenfalls substituiert ist. Diese sind in der folgenden Formel I Verbindungen mit einem Pyrazo-enthaltenden bizyklischen Ringsystem veranschaulicht:
    Figure 00270001
  • Bevorzugte Subsituenten auf dem R2/R2'-kondensierten Ring umfassen einen oder mehrere der folgenden: -Halogen, -N(R4)2, -C1-3-Alkyl, -C1-3-Halogenalkyl, -NO2, -O(C1-3-Alkyl), -CO2(C1-3-Alkyl), -CN, -SO2(CC1-3 Alkyl) -SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-3-Alkyl), -NHC(O) (C1-3-Alkyl), -C(O)NH2 und -CO(C1-3-Alkyl), wobei das (C1-3-Alkyl) am meisten bevorzugt Methyl ist.
  • Wenn das Pyrazolring-System monozyklisch ist, schließen die bevorzugten R2-Gruppen Wasserstoff, C1-4-Aliphat, Alkoxycarbonyl, (un)substituiertes Phenyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Phenylaminocarbonyl und (N-Heterocyclyl)carbonyl mit ein. Zu Beispielen von solchen bevorzugten R2-Substituenten zählen Methyl, Cyclopropyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, t-Butyl, Cyclopentyl, Phenyl, CO2H, CO2CH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2OCH2Ph, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3, CONHCH(CH3)2, CONHCH2CH=CH2, CONHCH2CH2OCH3, CONHCH2Ph, CONH(Cyclohexyl), CON(Et)2, CON(CH3)CH2Ph, CONH(n-C3H7), CON(Et)CH2CH2CH3, CONHCH2CH(CH3)2, CON(n-C3H7)2, CO(3-methoxymethylpyrrolidin-1-yl), CONH(3-Tolyl), CONH(4-Tolyl), CONHCH3, CO(Morpholin-1-yl), CO(4-Methylpiperazin-1-yl), CONHCH2CH2OH, CONH2 und CO(Piperidin-1-yl). Eine bevorzugte R2'-Gruppe ist Wasserstoff.
  • Eine Ausführungsform, die kein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist, welche besonders für die Behandlung von GSK3-vermittelten Erkrankungen nützlich ist, bezieht sich auf Verbindungen der Formel II:
    Figure 00280001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Ring C ausgewählt ist aus einem Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl- oder einem 1,2,4-Triazinyl-Ring, wobei besagter Ring C einen oder zwei Ortho-Substituenten aufweist, die unabhängig aus -R1 ausgewählt sind, wobei jede substituierbare Nicht-Ortho-Kohlenstoffposition am Ring C unabhängig durch -R5 substituiert ist und zwei benachbarte Substituenten am Ring C gegebenenfalls mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5-6 gliedrigen Ring mit 0-3 Heteroatomen zu bilden, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei dieser kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen, Oxo oder -R8 substituiert ist;
    R1 ausgewählt ist aus -Halogen, -CN, -NO2, T-V-R6, Phenyl, 5-6gliedrigem Heteroarylring, 5-6 gliedrigem Heterocyclylring oder einer C1-6-aliphatischen Gruppe, wobei besagte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig aus Halogen, Oxo oder -R8 ausgewählt sind, wobei die aliphatische C1-6-Gruppe gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist oder R1 und ein benachbarter Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischenliegenden Atomen den besagten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    Rx und Ry unabhängig aus T-R3 ausgewählt sind, oder Rx und Ry mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5-8 gliedrigen Ring mit 0-3 Ringheteroatome zu bilden, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei jeder beliebige substituierbare Kohlenstoff am genannten durch Rx und Ry gebildeten kondensierten Ring durch Oxo oder T-R3 substituiert ist; und jeder beliebige substituierbare Stickstoff am genannten durch Rx und Ry gebildeten Ring durch R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4 Alkyliden-Kette ist;
    R2 und R2' unabhängig ausgewählt sind aus -R, -T-W-R6 oder R2 und R2' mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, 5-8gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-3 Ringheteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am genannten durch R2 und R2' gebildeten kondensierten Ring durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder beliebige substituierbare Stickstoff am genannten durch R2 und R2' gebildeten Ring durch R4 substituiert ist;
    R3 ausgewählt ist aus -R, -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR; -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die aus C1-6 Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiert C1-6 aliphatisch), -CON(R7)2 oder -SO2R7' oder zwei R4 am selben Stickstoff zusammengefasst sind um einen 5-8gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2, oder R5 und ein benachbarter Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischenliegenden Atomen bilden den genannten Ring, der an Ring C kondensiert ist;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O--N(R6)CON(R6)-, N(R6)SO2N(R6)-, N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5-6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe oder zwei R7-Grupppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5-8gliedrigen Heterocyclylring oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R8 unabhängig ausgewählt ist aus einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6 Gruppe, -OR6, -SR6, -COR6, -SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2, -CN, -NO2, -CON(R6)2 oder -CO2R6.
  • Wenn die Rx und Ry Gruppen der Formel II zusammengefasst sind, um einen kondensierten Ring zu bilden, dann zählen zu den bevorzugten Rx/Ry-Ringen ein 5-, 6-, 7- oder 8-gliedriger ungesättigter oder teilweise ungesättigter Ring mit 0-2 Heteroatomen, wobei der besagte Rx/Ry-Ring gegebenenfalls substituiert ist. Dadurch wird ein bizyklisches Ringsystem bereitgestellt, das einen Pyrimidinring enthält.
  • Eine weitere Ausführungsform, dieser Erfindung, betrifft Verbindungen der Formel III:
    Figure 00300001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Ring D ein 5-7 gliedriger monozyklischer Ring oder ein 8-10 gliedriger bizyklischer Ring ist, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der genannte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1-4 Ringheteroatome besitzt, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem beliebigen substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem beliebigen substituierbaren Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass dann, wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, -R5 ein Wasserstoff an jeder Orthokohlenstoffposition von Ring D ist;
    Rx und Ry mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten Benzoring oder einen 5-8gliedrigen Carbocycloring zu bilden, wobei jeder beliebige substituierbare Kohlenstoff am durch Rx und Ry gebildeten kondensierten Ring, durch Oxo oder T-R3 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4 Alkyliden-Kette ist;
    R2 und R2' unabhängig ausgewählt sind aus -R, -T-W-R6, oder R2 und R2' mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, 5-8gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-3 Ringheteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel gewählt sind, wobei jeder beliebige substituierbare Kohlenstoff am durch R2 und R2' gebildeten kondensierten Ring durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder beliebige substituierbare Stickstoff am durch R2 und R2' gebildeten Ring durch R4 substituiert ist;
    R3 ausgewählt ist aus -R, -Halogen, =O, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR; -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C-N-OR, N(R4)CON(R4)2, N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2;
    jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die aus C1-6 aliphatisch, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt ist oder zwei R4 am selben Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5-8gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- Oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5-6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6 Gruppe oder zwei R7-Gruppen die am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5-8gliedrigen Heterocyclylring oder Heteroarylring zu bilden.
  • Bevorzugte Formel III Ring D monozyklische Ringe umfassen substituierte und unsubstituierte Phenyl, Pyridinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidiniyl, Thienyl, Azepanyl, und Morpholinyl-Ringe. Wenn zwei benachbarte Substituenten am Ring D zusammengefasst sind, um einen kondensierten Ring zu bilden, dann ist das Ring D-System bizyklisch. Bevorzugte Formel III Ring D-bizyklische Ringe umfassen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 2,3-Dihydro-1H-isoindolyl, 2,3-Dihydro-1H-indolyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, und Naphthyl. Zu Beispielen von mehr bevorzugten bizyklischen Ring D-Systemen zählen Naphthyl und Isochinolinyl.
  • Bevorzugte R5 Substituenten am Ring D der Formel III umfasst Halogen, Oxo, CN, -NO2, -N(R4)2, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -SR, -OR, -C(O)R, oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe ausgewählt aus 5-6 gliedrigem Heterocyclyl C6-10 Aryl, oder C1-6 Aliphat. Zu noch mehr bevorzugten R5 Substituenten zählen Halogen, -CN, -Oxo, -SR, -OR, -N(R4)2, -C(O)R, oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe ausgewählt aus einem 5-6 gliedrigem Heterocyclyl, C6-10 Aryl, oder C1-6 Aliphat. Beispiele von Ring D Substitutenten umfassen -OH, Phenyl, Methyl, CH2OH, CH2CH2OH, Pyrrolidinyl, OPh, CF3, C=CH, Cl, Br, F, I, NH2, C(O)CH3, i-Propyl, tert-Butyl, SEt, OMe, N(Me)2, Methylendioxy, und Ethylendioxy.
  • Bevorzugte Ringe, die gebildet werden, wenn die Rx und Ry Gruppen der Formel III zusammengefasst sind, um einen kondensierten Ring zu bilden, umfassen einen 5-, 6-, oder 7-gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Carbocyclo-Ring, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am besagten kondensierten Ring durch Oxo oder T-R3 substituiert ist. Beispiele von bevorzugten bizyklischen Ringsystemen sind unten gezeigt.
  • Figure 00330001
  • Bevorzugte Substituenten auf dem Rx/Ry kondensierten Ring der Formel III umfassen -R, Oxo, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2, wobei R und R4 wie oben definiert sind. Noch mehr bevorzugte Substituenten auf dem Rx/Ry kondensierten Ring umfassen Halogen, CN, Oxo, C1-6 Alkyl, C1-6 Alkoxy, (C1-6 alkyl)carbonyl, (C1-6Alkyl)sulfonyl, Mono- oder Dialkylamino, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyloxy, oder 5-6 gliedriger Heteroaryl. Beispiele von solchen bevorzugten Substituenten umfassen Methoxy, Methyl, Isopropyl, Methylsulfonyl, Cyano, Chloro, Pyrrolyl, Methoxy, Ethoxy, Ethylamino, Acetyl, und Acetamido.
  • Bevorzugte R2 Substituenten der Formel III umfassen Wasserstoff, C1-4 Aliphat, Alkoxycarbonyl, (un)substituiertes Phenyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Phenylaminocarbonyl, und (N-Heterocyclyl)carbonyl. Beispiele von solchen bevorzugten R2 Substituenten umfassen Methyl, Cyclopropyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, t-Butyl, Cyclopentyl, Phenyl, CO2H, CO2CH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2OCH2Ph, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3, CONHCH(CH3)2, CONHCH2CH=CH2, CONHCH2CH2OCH3, CONHCH2Ph, CONH(cyclohexyl), CON(Et)2, CON(CH3)CH2Ph, CONH(n-C3H7), CON(Et)CH2CH2CH3, CONHCH2CH(CH3)2, CON(n-C3H7)2, CO(3-methoxymethylpyrrolidin-1-yl), CONH(3-tolyl), CONH(4-tolyl), CONHCH3, CO(morpholin-1-yl), CO(4-methylpiperazin-1-yl), CONHCH2CH2OH, CONH2, und CO(piperidin-1-yl).
  • Wenn die R2 und R2' Gruppen der Formel III zusammengefasst sind, um einen Ring zu bilden, dann zählen zu bevorzugten R2/R2' Ringsystemen, die einen Pyrazolring enthalten, Benzo, Pyrido, Pyrimido, 3-Oxo-2H-pyridazino, und einen teilweise ungesättigten 6-gliedrigen Carbocyclo-Ring. Zu Beispielen von solchen bevorzugten R2/R2' Ringsystemen, die den Pyrazolring enthalten, zählen die Folgenden:
    Figure 00340001
  • Zu bevorzugten Substituenten am kondensierten R2/R2' Ring der Formel III zählen einer oder mehrere der Folgenden:: -Halogen, -N(R4)2, -C1-4alkyl, -C1-4haloalkyl, -NO2, -O(C1-4alkyl), -CO2(C1-4alkyl), -CN, -SO2(C1-4alkyl), -SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-4alkyl), -NHC(O)(C1-4alkyl), -C(O)NH2, und -CO(C1-4alkyl), wobei die (C1-4alkyl) eine gerade, verzweigte, oder zyklische Alkylgruppe ist. Vorzugsweise ist die (C1-4alkyl) Gruppe Methyl.
  • Bevorzugte Formel III-Verbindungen weisen ein oder mehrere, und noch mehr bevorzugt alle, der Merkmale auf, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    • a) Ring D ist ein gegebenenfalls substituierter Ring der aus einem Phenyl, Pyridinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Thienyl, Azepanyl, Morpholinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 2,3 Dihydro-1H-Isoindolyl, 2,3-Dihydro-1H-Indolyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, oder Naphtyl-Ring ausgewählt ist;
    • b) Rx und Ry sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefaßt, um einen gegebenenfalls substituierten Benzo-Ring oder einen 5-7 Carbocycloring zu bilden; und
    • c) R2' ist Wasserstoff oder Methyl und R2 ist T-W-R6 oder R, wobei W-C(R6)2O-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, C(R6)OC(O)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, oder -CON(R6) ist, und R ist eine gegebenenfalls substituierte Gruppe die aus C1-6 Aliphat oder Phenyl ausgewählt ist, oder R2 und R2' sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefaßt, um einen substituierten oder unsubstituierten Benzo-, Pyrido-, Pyrimido- oder teilweise ungesättigten 6-gliedrigen Carbocyclo-Ring zu bilden.
  • Noch mehr bevorzugte Verbindungen der Formel III weisen ein oder mehrere, und noch mehr bevorzugt alle, der Merkmale auf, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    • a) Ring D ist ein gegebenenfalls substituierter Ring der aus einem Phenyl, Pyridinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 2,3 Dihydro-1H-Isoindolyl, 2,3-Dihydro-1H-Indolyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, oder Naphtyl ausgewählt ist;
    • b) Rx und Ry sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefaßt, um einen Benzo-Ring oder einen 5-7 gliedrigen Carbocyclo-Ring zu bilden, der gegebenenfalls durch -R, Oxo, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COLOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(RA)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder-OC(=O)N(R4)2 substituiert ist; und
    • c) Jedes R5 ist unabhängig ausgewählt aus Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -N(R4)2, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -SO2N(R4)2 oder -N(R4)SO2R, -SR, -OR, -C(O)R oder einer substituierten oder unsubstituierten Gruppe, die aus einem 5-6 gliedrigem Heterocyclyl, C6-10 Aryl oder C1-6 aliphatisch ausgewählt ist.
  • Sogar noch mehr bevorzugte Verbindungen der Formel III weisen ein oder mehrere, und noch mehr bevorzugt alle, der Merkmale auf, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    • a) Rx und Ry sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefaßt, um einen Benzo- oder 6 gliedrigen teilweise ungesättigten Carbocyclo-Ring zu bilden, der gegebenenfalls durch Halogen, CN, Oxo, C1-6alkyl, C1-6alkoxy, (C1-6alkyl)carbonyl, (C1-6alkyl)sulfonyl, Mono- oder Dialkylamino, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyloxy, oder 5-6 gliedrigen Heteroaryl substituiert ist;
    • b) Jedes R5 ist unabhängig ausgewählt aus Halogen, -CN, -Oxo, -SR, -OR, -N(R4)2, -C(O)R, oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe, die aus einem 5-6 gliedrigen Heterocyclyl, C6-10 Aryl oder C1-6 aliphatisch ausgewählt ist; und
    • c) R2' ist Wasserstoff und R2 ist ausgewählt aus R2' ist Wasserstoff oder Methyl und R2 ist T-W-R6 oder R, wobei W -C(R6)2O-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, C(R6)OC(O)-, -C(R6)2N(R6)CO-, oder -CON(R6) ist, und R ist eine gegebenenfalls substituierte Gruppe, die aus C1-6 aliphatisch oder Phenyl ausgewählt ist; oder R2 und R2' sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen Benzo-, Pyrido-, oder teilweise ungesättigten 6-gliedrigen carbocyclischen Ring zu bilden, der gegebenenfalls durch Halogen, -N(R4)2, -C1-4alkyl, -C1-4halogenalkyl, -NO2, -O(C1-4alkyl), -CO2(C1-4alkyl), -CN, -SO2(C1-4alkyl), -SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-4alkyl), -NHC(O)(C1-4alkyl), -C(O)NH2, oder -CO(C1-4alkyl) substituiert ist, wobei das C1-4alkyl eine gerade, verzweigte oder zyklische Alkylgruppe ist.
  • Repräsentative Verbindungen der Formel III sind in Tabelle 2 unten dargelegt.
  • Tabelle 2
    Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • In einer anderen Ausführungsform bietet diese Erfindung eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel III und einen pharmazeutisch-akzeptablen Träger aufweist.
  • Ein Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel III enthält, zur Verwendung zum Hemmen der GSK-3-Aktivität in einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt betrifft eine Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel III aufweist, zur Verwendung zum Behandeln einer Krankheit, die durch die Behandlung mit einem GSK-3-Inhibitor gelindert wird.
  • Ein anderer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel III aufweist, zur Verwendung zum Verbessern der Glycogensynthese und/oder zum Senken des Blutglucosespiegels in einem Patienten. Dieser Aspekt ist besonders für Diabetes-Patienten nützlich.
  • Ein weiterer Aspekt betrifft eine Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel III aufweist, zur Verwendung zum Hemmen der Bildung von hyperphosphoryliertem Tau-Protein in einem Patienten. Dieser Aspekt ist besonders zum Anhalten oder Verlangsamen des Fortschrittes der Alzheimer Krankheit nützlich.
  • Ein weiterer Aspekt betrifft eine Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel III aufweist, für die Verwendung zum Hemmen der Phosphorylierung von β-Catenin in einem Patienten. Dieser Aspekt ist besonders für das Behandeln der Schizophrenie nützlich.
  • Ein Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel III aufweist, für die Verwendung zum Inhibieren der Aurora-Aktivität in einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt betrifft eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel III aufweist, für die Verwendung zum Behandeln einer Krankheit, die durch die Behandlung mit einem Aurora-Inhibitor gelindert wird. Dieser Aspekt ist besonders für das Behandeln von Krebs, wie Kolon-, Eierstock-, und Brustkrebs nützlich.
  • Ein Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel III aufweist, für die Verwendung zum Inhibieren der CDK-2-Aktivität in einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt betrifft eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel III aufweist, für die Verwendung zum Behandeln einer Krankheit, die durch die Behandlung mit einem CDK-2-Inhibitor gelindert wird. Dieser Aspekt ist besonders für das Behandeln von Krebs, Alzheimer Krankheit, Restenose, Angiogenese, Glomerulonephritis, Cytomegalievirus, HIV, Herpes, Psoriasis, Atherosklerose, Alopecia und Autoimmunerkrankungen, wie Gelenksrheumatismus nützlich.
  • Ein Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel III aufweist, für die Verwendung zum Inhibieren der Src-Aktivität in einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt betrifft eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel III aufweist, für die Verwendung zum Behandeln einer Krankheit, die durch die Behandlung mit einem Src-Inhibitor gelindert wird. Dieser Aspekt ist besonders für das Behandeln von Hyperkalzämie, Osteoporose, Osteoarthritis, Krebs, symptomatische Behandlung von Knochenmetastasen, und Paget-Krankheit nützlich.
  • Ein weiteres Verfahren betrifft die Hemmung von GSK-3, Aurora, CDK-2 oder Src Aktivität in einer biologischen Probe, wobei das Verfahren das Inkontaktbringen der biologischen Probe mit dem GSK-3, Aurora, CDK-2 oder Src-Inhibitor der Formel III, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon aufweist, in einer Menge, die wirksam ist, um die GSK-3, Aurora, CDK-2 oder Src zu inhibieren.
  • Jedes der vorgenannten Verfahren, die auf die Hemmung von GSK-3, Aurora, CDK-2 oder Src oder die Behandlung einer Krankheit, die dadurch gelindert wird, ausgerichtet ist, wird vorzugsweise mit einer bevorzugten Verbindung der Formel III, wie oben beschrieben, ausgeführt.
  • Verbindungen der Formel III, worin R2' Wasserstoff ist und Rx und Ry mit dem Pyrimidin-Ring zusammengefasst ist, um ein gegebenenfalls substituiertes Chinazolin-Ringsystem zu bilden, sind ebenfalls Inhibitoren von ERK-2 und AKT Protein-Kinasen.
  • Dementsprechend betrifft ein anderer Aspekt dieser Erfindung eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel III aufweist, worin R2' Wasserstoff ist und Rx und Ry mit dem Pyrimidin-Ring zusammengefasst ist, um einen gegebenenfalls substituiertes Chinazolin-Ringsystem zu bilden, für die Verwendung zum Inhibieren der ERK-2 oder AKT-Aktivität in einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt betrifft eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel III aufweist, worin R2' Wasserstoff ist und Rx und Ry mit dem Pyrimidin-Ring zusammengefasst ist, um ein gegebenenfalls substituiertes Chinazolin-Ringsystem zu bilden, für die Verwendung zum Behandeln einer Krankheit, die durch die Behandlung mit einem ERK-2 oder AKT Inhibitor gelindert wird. dieser Aspekt ist besonders für die Behandlung von Krebs, Schlaganfalls, Hepatomegalie, kardiovaskuläre Krankheit, Alzheimer Krankheit, Cystische Fibrose, Virale Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Restenose, Psoriasis, allergische Erkrankungen, einschließlich Asthma, Entzündung, und neurologische Erkrankungen.
  • Eine weitere Ausführungsform, die kein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist, betrifft Verbindungen der Formel IV:
    Figure 00500001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Ring D ein 5-7 gliedriger monozyklischer Ring oder ein bizyklischer Ring mit 8-10 Gliedern ist, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der vorerwähnte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1-4 Ringheteroatome besitzt, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem beliebigen substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem beliebigen substituierbaren Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass dann, wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, -R5 Wasserstoff an jeder Orthokohlenstoffposition von Ring D ist;
    Rx und Ry unabhängig ausgewählt sind aus T-R3 oder Rx und Ry mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5-8gliedrigen Ring mit 1-3 Ringheteroatomen zu bilden, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, wobei jeder beliebige substituierbare Kohlenstoff auf dem besagten kondensierten Ring gegebenenfalls und unabhängig durch T-R3 und jeder beliebige substituierbare Stickstoff auf besagtem Ring durch R4 substituiert in;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4Alkyliden-Kette ist;
    R2 und R2' unabhängig ausgewählt sind aus -R, -T-W-R6, oder R2 und R2' sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, 5- 8gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-3 Ringheteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei der besagte kondensierte Ring gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig aus Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 ausgewählt sind;
    R3 ausgewählt ist aus -R, -Halogen, =O, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2;
    jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die aus C1-6 aliphatisch, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen gewählt ist;
    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 oder zwei R4 die am selben Stickstoff zusammengeführt sind, um einen 5-8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, =C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4-Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5-6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    jedes R7 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Gruppe oder zwei R7-Gruppen die am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5-8gliedrigen Heterocyclylring oder Heteroarylring zu bilden.
  • Eine weitere Ausführungsform, die kein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist, betrifft Verbindungen der Formel V:
    Figure 00520001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Z1 ist N, CRa oder CH und Z2 ist N oder CH, vorausgesetzt, dass eines von Z1 und Z2 Stickstoff ist;
    G ist Ring C oder Ring D.
    Ring C ausgewählt ist aus einem Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl- oder einem 1,2,4-Triazinyl-Ring, wobei vorerwähnter Ring C einen oder zwei Ortho-Substituenten aufweist, die unabhängig ausgewählt sind aus -R1, eine beliebige substituierbare Nicht-Ortho-Kohlenstoffposition auf Ring C unabhängig durch -R5 ersetzt ist, und zwei benachbarte Substituenten auf Ring C gegebenenfalls mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 5-6 Gliedern zu bilden, der 0-3 Heteroatome besitzt, die aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt werden, wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen, Oxo oder -R8 substituiert ist;
    Ring D ein monozyklischer Ring mit 5-7 Gliedern oder ein bizyklischer Ring mit 8-10 Gliedern ist, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der vorerwähnte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1-4 Ringheteroatome besitzt, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem beliebigen substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem beliebigen substituierbaren Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass, wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, -R5 ein Wasserstoff an jeder Orthokohlenstoffposition von Ring D ist;
    R1 aus -Halogen, -CN, -NO2, T-V-R6, Phenyl, 5-6gliedrigem Heteroarylring, 5-6-gliedrigem Heterocyclylring oder einer aliphatischen C1-6-Gruppe ausgewählt ist, wobei besagte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig aus Halogen, Oxo oder -R8 ausgewählt sind, wobei die besagte aliphatische C1-6-Gruppe gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist oder R1 und ein benachbarter Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischenliegenden Atomen den vorerwähnten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    Rx und Ry sind unabhängig aus T-R3 ausgewählt, oder Rx und Ry mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 5-8 Gliedern bilden, der 0-3 Ringheteroatome besitzt, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei jeder beliebige substituierbare Kohlenstoff am besagten kondensierten, durch Rx und Ry, gebildeten Ring, durch Oxo oder T-R3 substituiert ist, und jeder beliebige substituierbare Stickstoff auf dem durch Rx und Ry gebildeten Ring, durch R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4Alkyliden-Kette ist;
    R2 und R2' unabhängig ausgewählt sind aus -R, -T-W-R6 oder R2 und R2' mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammenfasst sind, um einen kondensierten, 5-8gliedrigen zu ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-3 Ringheteroatomen bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff auf dem kondensierten Ring, gebildet durch R2 und R2,' durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder beliebige substituierbare Stickstoff auf dem besagten Ring, gebildet durch R2 und R2', durch R4 substituiert ist;
    R3 ausgewählt ist aus -R, -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die aus C1-6 aliphatisch, C6-10Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt ist oder zwei R4 am selben Stickstoff zusammengeführt werden um einen 5-8gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 oder R5 und ein benachbarter Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischenliegenden Atomen den vorerwähnten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(Rb)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-; ist
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)-; ist
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4-Gruppe, oder zwei R6-Gruppen die am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind um einen 5-6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Gruppe oder zwei R7-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5-8gliedrigen Heterocyclylring oder Heteroarylringb zu bilden;
    jedes R8 unabhängig ausgewählt ist aus einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4-Gruppe, -OR6, -SR6, -COR6, -SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2, -CN, -NO2, -CON(R6)2 oder -CO2R6; und
    Ra ausgewählt ist aus Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -OC(=O)N(R4)2 oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt aus C1-6 aliphatisch, C6-10Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen.
  • Verbindungen der Formel V können durch Spezifizieren von Z1 und Z2 dargestellt werden, wie unten gezeigt ist:
    Figure 00550001
  • Wenn die Rx und Ry Gruppen der Formel V zusammengefasst sind, um einen kondensierten Ring zu bilden, dann zählen zu bevorzugten Rx/Ry Ringen ein 5-, 6-, 7-, oder 8-gliedriger ungesättigter oder teilweise ungesättigter Ring mit 0-2 Heteroatomen, wobei besagter Rx/Ry-Ring gegebenenfalls substituiert ist. Dies stellt ein bizyklisches Ringsystem bereit, das einen Pyridin-Ring enthält.
  • Eine andere Ausführungsform, die kein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist, betrifft Verbindungen der Formel VI:
    Figure 00560001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    G Ring C oder Ring D ist;
    Ring C ausgewählt ist aus einem Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl- oder einem 1,2,4-Triazinyl-Ring, wobei vorerwähnter Ring C eine oder zwei Ortho-Substituenten aufweist, die unabhängig ausgewählt sind aus -R1, jede beliebige substituierbare Nicht-Ortho-Kohlenstoffposition auf Ring C unabhängig durch -R5 ersetzt ist, und zwei benachbarte Substituenten auf Ring C gegebenenfalls mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 5-6 Gliedern zu bilden, der 0-3 Heteroatome besitzt, die aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen, Oxo oder -R8 substituiert ist;
    Ring D ein monozyklischer Ring mit 5-7 Gliedern oder ein bizyklischer Ring mit 8-10 Gliedern ist, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der vorerwähnte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1-4 Ringheteroatome besitzt, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem beliebigen substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem beliebigen substituierbaren Ringstickstoff durch -R substituiert ist, vorausgesetzt, dass, wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, -R5 ein Wasserstoff an jeder Orthokohlenstoffposition von Ring D ist;
    R1 aus -Halogen, -CN, -NO2, T-V-R6, Phenyl, 5-6gliedrigem Heteroarylring, 5-6gliedrigem Heterocyclylring oder einer aliphatischen C1-6-Gruppe ausgewählt ist, wobei vorerwähnte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig von Halogen, Oxo oder -R8 ausgewählt sind, wobei die aliphatische C1-6-Gruppe gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist oder R1 und ein benachbarter Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischenliegenden Atomen den vorerwähnten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    Ry T-R3' ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4Alkyliden-Kette ist;
    R2 und R2' unabhängig ausgewählt sind aus -R, -T-W-R6 oder R2 und R2' mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind um einen kondensierten, 5-8gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-3 Ringheteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff auf dem besagten kondensierten Ring, gebildet durch R2 und R2', durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder beliebige substituierbare Stickstoff auf dem besagten Ring, gebildet durch R2 und R2' durch R4 substituiert ist;
    R3' eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ist, ausgewählt aus C1-6 aliphatisch, C3-10Carbocyclyl, C6-10Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen;
    jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die aus C1-6 aliphatisch, C6-10Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen gewählt ist;
    jedes R4 unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt ist oder zwei R4 am selben Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5-8gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COLOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiert C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 oder R5 und ein benachbarter Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischenliegenden Atomen den vorerwähnten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6), -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4-Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5-6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Gruppe oder zwei R-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5-8gliedrigen Heterocyclylring oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R8 unabhängig ausgewählt ist aus einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4-Gruppe, -OR6, -SR6, -COR6, -SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2, -CN, -NO2, -CON(R6)2 oder -CO2R6.
  • Eine andere Ausführungsform, die kein Aspekt dieser Erfindung ist, betrifft Verbindungen der Formel VIa:
    Figure 00590001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    G Ring C oder Ring D ist;
    Ring C ausgewählt ist aus einem Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl- oder einem 1,2,4-Triazinyl-Ring, wobei vorerwähnter Ring C eine noder zwei Ortho-Substituenten aufweist, die unabhängig ausgewählt sind aus -R1, eine beliebige substituierbare Nicht-Ortho-Kohlenstoffposition auf Ring C unabhängig durch -R5 ersetzt ist und zwei benachbarte Substituenten auf Ring C gegebenenfalls mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 5-6 Gliedern zu bilden, der 0-3 Heteroatome besitzt, die aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen, Oxo oder -R8 substituiert ist;
    Ring D ein monozyklischer Ring mit 5-7 Gliedern oder ein bizyklischer Ring mit 8-10 Gliedern ist, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der vorerwähnte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1-4 Ringheteroatome besitzt, die aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem beliebigen substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem beliebigen substituierbaren Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass, wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, -R5 ein Wasserstoff an jeder Orthokohlenstoffposition von Ring D ist;
    R1 aus -Halogen, -CN, -NO2, T-V-R6, Phenyl, 5-6gliedrigem Heteroarylring, 5-6gliedrigem Heterocyclylring oder einer aliphatischen C1-6-Gruppe ausgewählt ist, wobei vorerwähnte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig von Halogen, Oxo oder -R8 ausgewählt sind, wobei die aliphatische C1-6-Gruppe gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist oder R1 und ein benachbarter Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischenliegenden Atomen den vorerwähnten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4Alkyliden-Kette ist;
    R2 und R2' mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, 5-8gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-3 Ringheteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff auf dem besagten kondensierten Ring, gebildet durch R2 und R2', durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder beliebige substituierbare Stickstoff auf dem besagten Ring, gebildet durch R2 und R2', durch R4 substituiert ist;
    jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die aus C1-6 aliphatisch, C6-10Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiert C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt ist oder zwei R4 am selben Stickstoff zusammengefasst sind um einen 5-8gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiert C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2, oder R5 und ein benachbarter Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischenliegenden Atomen den vorerwähnten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4-Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5-6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Gruppe oder zwei R7-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5-8gliedrigen Heterocyclylring oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R8 unabhängig ausgewählt ist aus einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4-Gruppe, -OR6, -SR6, -COR6, -SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2, -CN, -NO2, -CON(R6)2 oder -CO2R6.
  • Bevorzugte Ringe, die durch die R2 und R2' Gruppen der Formel VIa gebildet werden, umfassen Benzo, Pyrido, Pyrimido, und einen teilweise ungesättigten 6-gliedrigen Carbocyclo-Ring. Diese sich in den folgenden Formel VIa Verbindungen mit einem Pyrazol-enthaltenden bizyklischen Ringsystem beispielhaft dargestellt.
  • Figure 00610001
  • Bevorzugte Substituenten auf dem kondensierten R2/R2'-Ring umfassen ein oder mehrere der Folgenden: -Halogen, N(R4)2, -C1-4 alkyl, -C1-4 halogenalkyl, -NO2, -O(C1-4 alkyl), -CO2(C1-4 alkyl), -CN, -SO2(C1-4alkyl), -SO2NH2, -OC(O)NH1, -NH2SO2(C1-4alkyl), -NHC(O)(C1-4alkyl), -C(O)NH2, und CO(C1-4alkyl), wobei das (C1-4 alkyl) eine gerade, verzweigte oder cyclische Alkyl-Gruppe ist. Vorzugsweise ist die (C1-4 alkyl)-Gruppe Methyl.
  • Eine weitere Ausführungsform, die kein Aspekt dieser Erfindung ist, betrifft Verbindungen der Formel VII:
    Figure 00620001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    G Ring C oder Ring D ist;
    Ring C ausgewählt ist aus einem Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl- oder einem 1,2,4-Triazinyl-Ring, wobei besagter Ring C einen oder zwei Ortho-Substituenten aufweist, die unabhängig ausgewählt sind aus -R1, jede beliebige substituierbare Nicht-Ortho-Kohlenstoffposition am Ring C unabhängig durch -R5 substituiert ist und zwei benachbarte Substituenten am Ring C gegebenenfalls mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5-6 gliedrigen Ring zu bilden, der 0-3 Heteroatome besitzt, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei der besagte kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen, Oxo oder -R8 substituiert ist;
    Ring D ein 5-7gliedriger monozyklischer Ring oder ein 8-10gliedriger bizyklischer Ring ist, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der besagte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1-4 Ringheteroatome besitzt, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem beliebigen substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem beliebigen substituierbaren Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass, wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, -R5 ein Wasserstoff an jeder Orthokohlenstoffposition von Ring D ist;
    R1 ausgewählt ist aus -Halogen, -CN, -NO2, T-V-R6, Phenyl, 5-6gliedrigem Heteroarylring, 5-6gliedrigem Heterocyclylring oder einer C1-6 aliphatischen Gruppe, wobei besagte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig aus Halogen, Oxo oder -R8 ausgewählt sind, wobei die C1-6 aliphatische Gruppe gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist oder R1 und ein benachbarter Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischenliegenden Atomen den besagten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    Ry Wasserstoff oder T-R3' ist;
    T eine Valenzbindung, Wasserstoff oder eine C1-4Alkyliden-Kette ist;
    R2 und R2' unabhängig ausgewählt sind aus -R, -T-W-R6 oder R2 und R2' mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, 5-8gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-3 Ringheteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am besagten kondensierten Ring, gebildet durch R2 und R2', durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder beliebige substituierbare Stickstoff am besagten Ring, gebildet durch R2 und R2', durch R4 substituiert ist;
    R3' aus einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt ist, die aus C3-10Carbocyclyl, C6-10Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die aus C1-6 Aliphat, C6-10 Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 oder zwei R4 am selben Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5-8gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 oder R5 und ein benachbarter Substituent mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst den besagten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- Oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5-6gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe oder zwei R7-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5-8gliedrigen Heterocyclylring oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R8 unabhängig ausgewählt ist aus einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, -OR6, -SR6, -COR6, -SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2, -CN, -NO2, -CON(R6)2 oder -CO2R6; und
    R9 ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2.
  • Eine weitere Ausführungsform, die kein Aspekt dieser Erfindung ist, betrifft Verbindungen der Formel VIII:
    Figure 00650001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Z1 N oder CR9 ist, Z2 N oder CH ist und Z3 N oder CRx ist, vorausgesetzt, dass eines von Z1 und Z3 Stickstoff ist;
    G Ring C oder Ring D ist;
    Ring C ausgewählt ist aus einem Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl- oder einem 1,2,4-Triazinyl-Ring, wobei besagter Ring C einen oder zwei Ortho-Substituenten aufweist, die unabhängig ausgewählt sind aus -R1, jede beliebige substituierbare Nicht-Ortho-Kohlenstoffposition am Ring C unabhängig durch -R5 substituiert ist und zwei benachbarte Substituenten auf Ring C gegebenenfalls mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5-6gliedrigen Ring zu bilden, der 0-3 Heteroatome besitzt, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen, Oxo oder -R8 substituiert ist;
    Ring D ein 5-7gliedriger monozyklischer Ring oder ein 8-10gliedriger bizyklischer Ring ist, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der besagte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1-4 Ringheteroatome besitzt, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem beliebigen substituierbaren Ringkohlenstoff durch Halogen, Oxo oder -R5 und an jedem beliebigen substituierbaren Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass, wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, dann -R5 Wasserstoff an jeder Orthokohlenstoffposition von Ring D ist;
    R1 aus -Halogen, -CN, -NO2, T-V-R6, Phenyl, 5-6gliedrigem Heteroarylring, 5-6gliedrigem Heterocyclylring oder einer C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist, wobei besagte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig aus Halogen, Oxo oder R8 ausgewählt sind, wobei die C1-6 aliphatische Gruppe gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist oder R1 und ein benachbarter Substituent mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst den besagten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    Rx T-R3 ist;
    T eine Valenzbindung, oder eine C1-4Alkyliden-Kette ist;
    R2 und R2' unabhängig ausgewählt sind aus -R, -T-W-R6 oder R2 und R2' mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, 5-8gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-3 Ringheteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am kondensierten Ring, gebildet durch R2 und R2', durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder beliebige substituierbare Stickstoff am besagten Ring, gebildet durch R2 und R2', durch R4 substituiert ist;
    R3 ausgewählt ist aus -R, -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die aus C1-6 Aliphat, C6-10 Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 oder zwei R4 am selben Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5-8gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4) 2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 oder R5 und ein benachbarter Substituent mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst den besagten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O- -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO- -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)- -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(Rb)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)- -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe; oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5-6gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls Substituenten C1-6 aliphatischen Gruppe oder zwei R7-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5-8gliedrigen Heterocyclylring oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R8 unabhängig ausgewählt ist aus einer gegebenenfalls Substituenten C1-4 aliphatischen Gruppe, -OR6, -SR6, -COR6, -SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2, -CN, -NO2, -CON(R6)2 oder -CO2R6; und
    R9 ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C-N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2.
  • Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formeln VIIIa, VIIIb, VIIIc und VIIId wie unten gezeigt ist:
    Figure 00680001
  • Die oben genannten Formel I-Verbindungen enthalten einen Pyrazolring, der die R2 und R2' Substituenten trägt. Bei ihrer Suche nach weiteren Inhibitoren der Proteinkinasen GSK und Aurora haben die Anmelder versucht, den Pyrazolanteil der Formel I durch andere heteroaromatische Ringe zu ersetzen. Einer der effizienteren Pyrazolringersetzungen war ein Triazolring. Inhibitoren, die diesen Triazolring aufweisen, sind ansonsten strukturell ähnlich wie die Verbindungen der Formel I und werden durch die allgemeine Formel IX dargestellt.
    Figure 00680002
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Z1 Stickstoff oder CR9 ist und Z2 Stickstoff oder CH ist, vorausgesetzt, dass mindestens eines von Z1 und Z2 Stickstoff ist;
    G Ring C oder Ring D ist;
    Ring C ausgewählt ist aus einem Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl- oder einem 1,2,4-Triazinyl-Ring, wobei besagter Ring C einen oder zwei Ortho-Substituenten aufweist, die unabhängig ausgewählt sind aus -R1, wobei jede beliebige substituierbare Nicht-Ortho-Kohlenstoffposition am Ring C unabhängig durch -R5 substituiert ist und zwei benachbarte Substituenten am Ring C gegebenenfalls mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5-6 gliedrigen Ring zu bilden, der 0-3 Heteroatome besitzt, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen, Oxo oder -R8 substituiert ist;
    Ring D ein 5-7gliedriger monozyklischer Ring oder ein 8-10gliedriger bizyklischer Ring ist, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der besagte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1-4 Ringheteroatome besitzt, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem beliebigen substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem beliebigen substituierbaren Ringstickstoff durch -R4-substituiert ist, vorausgesetzt, dass, wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, -R5 Wasserstoff an jeder Orthokohlenstoffposition von Ring D ist;
    R1 aus -Halogen, -CN, -NO2, T-V-R6, Phenyl, 5-6gliedrigem Heteroarylring, 5-6gliedrigem Heterocyclylring oder einer C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist, wobei besagte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig aus Halogen, Oxo oder -R8 ausgewählt sind, wobei die C1-6 aliphatische Gruppe gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist oder R1 und ein benachbarter Substituent mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst den besagten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    Rx und Ry unabhängig ausgewählt sind aus T-R3 oder Rx und Ry mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5-8 gliedrigen Ring mit 0-3 Ringheteroatomen zu bilden, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, wobei jeder beliebige substituierbare Kohlenstoff am besagten kondensierten Ring, gebildet durch Rx und Ry, durch Oxo oder T-R3 substituiert ist, und jeder beliebige substituierbare Stickstoff am besagten Ring, gebildet durch Rx und Ry, durch R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4Alkyliden-Kette ist;
    R2 -R oder -T-W-R6 ist;
    R3 ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die aus C1-6 Aliphat, C6-10Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 oder zwei R4 am selben Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5-8gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 oder R5 und ein benachbarter Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischenliegenden Atomen den genannten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -c(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6hN(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5-6gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe oder zwei R7-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5-8gliedrigen Heterocyclylring oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R8 unabhängig ausgewählt ist aus einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, -OR6, -SR6, -COR6, -SO2R6, N(R6)2, N(R6)N(R6)2, -CN, -NO2, -CON(R6)2 oder -CO2R6; und
    R9 ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COLOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2.
  • Verbindungen der Formel IX können auch in alternativen tautomeren Formen existieren, wie in den Tautomeren 1-3 unten gezeigt ist. Wenn nichts anderes angegeben ist, beinhaltet die Darstellung eines dieser Tautomere auch die anderen beiden.
  • Figure 00710001
  • Die Rx- und Ry-Gruppen der Formel IX können zusammengefasst sein, um einen kondensierten Ring zu bilden, der ein bizyklisches Ringsystem bietet, das Ring A enthält. Bevorzugte Rx/Ry-Ringe umfassen einen 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-2 Heteroatomen, wobei besagter Rx/Ry-Ring gegebenenfalls substituiert ist. Beispiele von Ring A Systemen sind unten durch die Verbindungen IX-A bis IX-DD gezeigt, wobei Z1 Stickstoff oder C(R9) ist und Z2 Stickstoff oder C(H) ist.
  • Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Bevorzugte bizyklische Ring-A-Systeme der Formel IX umfassen IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E, IX-F, IX-G, IX-H, IX-I, IX-J, IX-K, IX-L und IX-M, mehr bevorzugte umfassen IX-A, IX-B, IX-C, IX-F und IX-H, und die am meisten bevorzugten IX-A, IX-B und IX-H.
  • In dem monozyklischen Ring A-System der Formel IX, zählen zu bevorzugten Rx Gruppen Wasserstoff, Alkyl- oder Dialkylamino, Acetamido, oder eine C1-4 aliphatische Gruppe, wie Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl oder t-Butyl. Zu bevorzugten Ry Gruppen zählen, wenn vorhanden, T-R3, wobei T eine Valenzbindung oder ein Methylen ist, und R3 -R, -N(R4)2, oder -OR ist. Zu Beispielen von bevorzugten Ry zählen 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, Piperidinyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl, t-Butyl, Alkyl- oder Dialkylamino, Acetamido, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wie Phenyl oder Halogen-substituiertes Phenyl, und Methoxymethyl.
  • In dem bizyklischen Ring A-System der Formel IX, kann der durch Zusammenfassung von Rx und Ry gebildete Ring substituiert oder unsubsituiert werden. Zu geeigneten Substituenten zählen -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2, wobei R und R4 wie oben definiert sind.
  • Zu bevorzugten Rx/Ry Ring-Substituenten zählen -Halogen, -R, -OR, -COR, -CO2R, -CON(R4)2, -CN, oder -N(R4)2, wobei R eine gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatische Gruppe ist.
  • Bevorzugte R2 Gruppen der Formel IX umfassen Wasserstoff, C1-4 Aliphat, Alkoxycarbonyl, (un)substituiertes Phenyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Phenylaminocarbonyl, und (N-Heterocyclyl)carbonyl. Zu Beispielen von solchen bevorzugten R2 Substituenten zählen Methyl, Cyclopropyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, t-Butyl, Cyclopentyl, Phenyl, CO2H, CO2CH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2OCH2Ph, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3, CONHCH(CH3)2, CONHCH2CH=CH2, CONHCH2CH2OCH3, CONHCH2Ph, CONH(cyclohexyl), CON(Et)2, CON(CH3)CH2Ph, CONH(n-C3H7), CON(Et)CH2CH2CH3, CONHCH2CH(CH3)2, CON(n-C3H7)2, CO(3-methoxymethylpyrrolidin-1-yl), CONH(3-tolyl), CONH(4-tolyl), CONHCH3, CO(morpholin-1-yl), CO(4-methylpiperazin-1-yl), CONHCH2CH2OH, CONH2, und CO(piperidin-1-yl). Eine noch mehr bevorzugte R2-Gruppe für Formel IX Verbindungen ist Wasserstoff.
  • Eine Ausführungsform, die kein Aspekt dieser Erfindung ist, die besonders zur Behandlung von GSK3-vermittelten Erkrankungen nützlich ist, betrifft Verbindungen von Formel X, wobei Ring A ein Pyrimidinring ist:
    Figure 00750001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Ring C ausgewählt ist aus einem Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl- oder einem 1,2,4-Triazinyl-Ring, wobei vorerwähnter Ring C eine oder zwei Ortho- Substituenten aufweist, die unabhängig ausgewählt sind aus -R1, eine beliebige substituierbare Nicht-Ortho-Kohlenstoffposition auf Ring C unabhängig durch -R5 ersetzt wird und zwei benachbarte Substituenten auf Ring C gegebenenfalls mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst werden, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 5-6 Gliedern zu bilden, der 0-3 Heteroatome besitzt, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen, Oxo oder -R8 substituiert wird;
    R1 aus -Halogen, -CN, -NO2, T-V-R6, Phenyl, 5-6gliedrigem Heteroarylring, 5-6gliedrigem Heterocyclylring oder einer aliphatischen C1-6-Gruppe ausgewählt ist, wobei vorerwähnte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig aus Halogen, Oxo oder -R8 ausgewählt sind, wobei die aliphatische C1-6-Gruppe gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist, oder R1 und ein benachbarter Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischenliegenden Atomen den vorerwähnten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    Rx und Ry unabhängig ausgewählt sind aus T-R3, oder Rx und Ry mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5-8gliedrigen Ring mit 0-3 Ringheteroatomen zu bilden, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, wobei jeder beliebige substituierbare Kohlenstoff auf dem kondensierten Ring, gebildet durch Rx und Ry, durch Oxo oder T-R3 substituiert ist, und jeder beliebige substituierbare Stickstoff auf dem Ring, gebildet durch Rx und Ry, durch R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4Alkyliden-Kette ist;
    R2 -R oder -T-W-R6 ist;
    R3 ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die aus C1-6 aliphatisch, C6-10Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt ist oder zwei R4 am selben Stickstoff zusammengeführt sind, um einen 5-8gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 oder R5 und ein benachbarter Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischenliegenden Atomen den vorerwähnten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6) N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4-Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst werden, um einen 5-6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Gruppe, oder zwei R7-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5-8gliedrigen Heterocyclylring oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R8 unabhängig ausgewählt ist aus einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4-Gruppe, -OR6, -SR6, -COR6, -SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2, -CN, -NO2, -CON(R6)2 oder -CO2R6.
  • Verbindungen der Formel X sind zu den Verbindungen der Formel II strukturell ähnlich, mit Ausnahme des Austausches des Pyrazolring-Anteils durch den Triazolring-Anteil. Bevorzugte R2-, Rx-, Ry- und Ring-C-Gruppen der Formel X sind wie oben für die Formel-II- Verbindungen beschrieben. Bevorzugte Formel X Verbindungen weisen ein oder mehrere, und noch mehr bevorzugt alle, der Merkmale auf, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    • (a) Ring C ist ein Phenyl oder Pyridinyl-Ring, der gegebenenfalls durch -R5 substituiert ist, wobei wenn Ring C und zwei darauf benachbarte Substituenten ein bizyklisches Ringsystem bilden, ist das bizyklische Ringsystem ausgewählt aus einem Naphthyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl-Ring;
    • (b) Rx ist Wasserstoff oder C1-4 Aliphat und Ry ist T-R3, oder Rx und Ry sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen gegebenenfalls substituierten 5-7 gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-2 Ring-Stickstoffen zu bilden;
    • (c) R1 ist -Halogen, eine gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatische Gruppe, Phenyl, -COR6, -OR6, -CN, -SO2R6, -SO2NH2, -N(R6)2, -CO2R6, -CONH2, -NHCOR6, -OC(O)NH2, or-NHSO2R6; und
    • (d) R2 ist Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, oder einer C1-6 aliphatischen Gruppe.
  • Noch mehr bevorzugte Verbindungen der Formel X weisen ein oder mehrere, und noch mehr bevorzugt alle der Merkmale auf, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    • (a) Ring C ist ein Phenyl oder Pyridinyl-Ring, der gegebenenfalls durch -R5 substituiert ist, wobei wenn Ring C und zwei darauf benachbarte Substituenten ein bizyklisches Ringsystem bilden, ist das bizyklische Ringsystem ein Naphthyl-Ring.
    • (b) Rx ist Wasserstoff oder Methyl und Ry ist -R, N(R4)2, oder -OR, oder Rx und Ry sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammegefasst, um einen Benzoring oder einen 5-7 gliedrigen Carbocyclo-Ring zu bilden, wobei besagter durch Rx und Ry gebildeter Ring gegebenenfalls durch -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substitiuierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2 substituiert ist;
    • (c) R1 ist -Halogen, eine C1-6 halogenaliphatische Gruppe, eine C1-6 aliphatische Gruppe, Phenyl, oder -CN;
    • (d) R2 ist Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe ausgewählt aus Aryl oder einer C1-6 aliphatischen Gruppe; und
    • (e) jedes R5 ist unabhängig ausgewählt aus Halogen, -CN, -NO2, -N(R4)2, gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatische Gruppe, -OR, -C(O)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -SO2N(R4)2, oder -N(R4)SO2R.
  • Sogar noch mehr bevorzugte Verbindungen der Formel X weisen ein oder mehrere, und noch mehr bevorzugt alle der Merkmale auf, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    • (a) Ring C ist ein Phenyl oder Pyridinyl-Ring, der gegebenenfalls durch -R5 substituiert ist, wobei wenn Ring C und zwei darauf benachbarte Substituenten ein bizyklisches Ringsystem bilden, ist das bizyklische Ringsystem ein Naphthyl-Ring.
    • (b) Rx ist Wasserstoff oder Methyl und Ry ist Methyl, Methoxymethyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl, t-Butyl, Alkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ausgewählt aus 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, Piperidinyl, oder Phenyl, oder Rx und Ry sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen gegebenenfalls substituierten Benzo-Ring oder einen 6-gliedrigen Carbocyclo-Ring zu bilden;
    • (c) R1 ist -Halogen, eine C1-4 aliphatische Gruppe, die gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist, oder -CN;
    • (d) R2 ist Wasserstoff oder eine C1-6 aliphatische Gruppe, und
    • (e) jedes R5 ist unabhängig ausgewählt aus -Cl, -F, -CN, -CF3, -NH2, -NH(C1-4 aliphat), -N(C1-4 aliphat)2, -O(C1-4aliphat), C1-4 aliphat, und -CO2(C1-4 aliphat).
  • Eine weitere Ausführungsform, die kein Aspekt dieser Erfindung ist, betrifft Verbindungen von Formel XI:
    Figure 00790001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Ring D ein 5-7 gliedriger monozyklischer Ring oder ein 8-10 gliedriger bizyklischer Ring ist, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der besagte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1-4 Ringheteroatome besitzt, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem beliebigen substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem beliebigen substituierbaren Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass, wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, dann -R5 Wasserstoff an jeder Orthokohlenstoffposition von Ring D ist;
    Rx und Ry mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten Benzoring oder einen 5-8gliedrigen Carbocycloring zu bilden, wobei jeder beliebige substituierbare Kohlenstoff am besagten kondensierten Ring, gebildet durch Rx und Ry, durch Oxo oder T-R3 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4Alkyliden-Kette ist;
    R2 -R oder -T-W-R6 ist;
    R3 ausgewählt ist aus -R, Halogen =O, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2;
    jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die aus C1-6 Aliphat, C6·10Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt ist oder zwei R4 am selben Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5-8gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO,-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5-6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe oder zwei R7-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5-8gliedrigen Heterocyclylring oder Heteroarylring zu bilden;
  • Verbindungen der Formel XI ähneln in ihrer Struktur jenen der Formel III, mit Ausnahme des Austausches des Pyrazolring-Anteils durch den Triazolring-Anteil. Bevorzugte R2-, Rx-, Ry- und Ring-D-Gruppen der Formel XI sind oben für die Formel-III-Verbindungen beschrieben. Bevorzugte Formel XI Verbindungen weisen ein oder mehrere, und noch mehr bevorzugt alle der Merkmale auf, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    • (a) Ring D ist ein gegebenenfalls substituierter Ring ausgewählt aus einem Phenyl, Pyridinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Thienyl, Azepanyl, Morpholinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 2,3-Dihydro-1H-isoindolyl, 2,3-Dihydro-1H-indolyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, oder Naphthyl-Ring;
    • (b) Rx und Ry sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen gegebenenfalls substituierten Benzo-Ring oder einen 5-7 gliedrigen Carbocyclo-Ring zu bilden; und
    • (c) R2 ist Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, oder einer C1-6 aliphatischen Gruppe.
  • Noch mehr bevorzugte Verbindungen der Formel XI weisen ein oder mehrere, und noch mehr bevorzugt alle der Merkmale auf, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    • (a) Ring D ist ein gegebenenfalls substituierter Ring ausgewählt aus Phenyl, Pyridinyl, Piperadinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 2,3-Dihydro-1H-isoindolyl, 2,3-Dihydro-1H-indolyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, oder Naphthyl;
    • (b) Rx und Ry sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen Benzo-Ring oder einen 5-7 gliedrigen Carbocyclo-Ring zu bilden, wobei besagter durch Rx und Ry gebildeter Ring gegebenenfalls durch -R, Oxo, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2, (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2 substituiert ist;
    • (c) R2 ist Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe ausgewählt aus Aryl oder einer C1-6 aliphatischen Gruppe; und
    • (d) jedes R5 ist unabhängig ausgewählt aus Halogen, Oxo, CN, NO2, -N(R4)2, -CO2R, -CONH(R4), -N(R)COR, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -SR, -OR, -C(O)R, oder einer substituierten oder unsubstituierten Gruppe ausgewählt aus 5-6 gliedrigem Heterocyclyl, C6-10 Aryl, oder C1-6 Aliphat.
  • Sogar noch mehr bevorzugte Verbindungen der Formel XI weisen ein oder mehrere, und noch mehr bevorzugt alle der Merkmale auf, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    • (a) Rx und Ry sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen Benzo-Ring oder 6-gliedrigen Carbocyclo-Ring zu bilden, wobei besagter durch Rx und Ry gebildeter Ring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, CN, Oxo, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, (C1-6 alkyl)carbonyl, (C1-6 alkyl)sulfonyl, Mono- oder Dialkylamino, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyloxy, oder 5-6 gliedrigem Heteroaryl;
    • (b) jedes R5 ist unabhängig ausgewählt aus -Halogen, -CN, -Oxo, -SR, -OR, -N(R4)2, -C(O)R, oder einer substituierten oder unsubstituierten Gruppe ausgewählt aus 5-6 gliedrigem Heterocyclyl, C6-10 Aryl, oder C1-6 Aliphat; und
    • (c) R2 ist Wasserstoff oder eine C1-6 aliphatische Gruppe.
  • Eine andere Ausführungsform, die kein Aspekt dieser Erfindung ist, betrifft Verbindungen der Formel XII:
    Figure 00830001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Ring D ein 5-7 gliedriger monozyklischer Ring oder ein 8-10 gliedriger bizyklischer Ring ist, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der besagte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1-4 Ringheteroatome besitzt, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem beliebigen substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem beliebigen substituierbaren Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass, wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, dann -R5 Wasserstoff an jeder Orthokohlenstoffposition von Ring D ist;
    Rx und Ry unabhängig ausgewählt sind aus T-R3 oder Rx und Ry mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5-8gliedrigen Ring mit 1-3 Ringheteroatomen zu bilden, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, wobei jeder beliebige substituierbare Kohlenstoff am besagten kondensierten Ring gegebenenfalls und unabhängig durch T-R3 substituiert ist, und jeder beliebige substituierbare Stickstoff am besagten Ring durch R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4Alkyliden-Kette ist;
    R2 -R oder -T-W-R6 ist;
    R3 ausgewählt ist aus -R, Halogen, =O, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2;
    jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die aus C1-6 Aliphat, C1·6Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt ist oder zwei R4 am selben Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5-8gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5-6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe oder zwei R7-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5-8gliedrigen Heterocyclylring oder Heteroarylring zu bilden.
  • Verbindungen der Formel XII ähneln in ihrer Struktur jenen der Formel IV, mit Ausnahme des Austausches des Pyrazolring-Anteils durch den Triazolring-Anteil. Bevorzugte R2-, Rx-, Ry- und Ring-D-Gruppen der Formel XII sind oben für die Formel-IV-Verbindungen beschrieben. Bevorzugte Formel XII Verbindungen weisen ein oder mehrere, und noch mehr bevorzugt alle der Merkmale auf, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    • (a) Ring D ist ein gegebenenfalls substituierter Ring ausgewählt aus einem Phenyl, Pyridinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Thienyl, Azepanyl, Morpholinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 2,3-Dihydro-1H-isoindolyl, 2,3-Dihydro-1H-indolyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, oder Naphthyl-Ring;
    • (b) Rx ist Wasserstoff oder C1-4aliphat und Ry ist T-R3, oder Rx und Ry sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen gegebenenfalls substituierten 5-7 gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 1-2 Ringheteroatomen zu bilden; und
    • (c) R2 ist Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, oder einer C1-6 aliphatischen Gruppe.
  • Noch mehr bevorzugte Verbindungen der Formel XII weisen ein oder mehrere, und noch mehr bevorzugt alle der Merkmale auf, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    • (a) Ring D ist ein gegebenenfalls substituierter Ring ausgewählt aus Phenyl, Pyridinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 2,3-Dihydro-1H-isoindolyl, 2,3-Dihydro-1H-indolyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, oder Naphthyl;
    • (b) Rx ist Wasserstoff oder Methyl und Ry ist -R, N(R4)2, oder -OR, oder Rx und Ry sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen 5-7 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 1-2 Ringstickstoffen zu bilden, wobei besagter Ring gegebenenfalls substituiert ist mit -R, Halogen, Oxo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2;
    • (c) R2 ist Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe ausgewählt aus Aryl oder einer C1-6 aliphatischen Gruppe; und
    • (d) jedes R5 ist unabhängig ausgewählt aus Halogen, Oxo, CN, NO2, -N(R4)2, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -SR, -OR, -C(O)R, oder einer substituierten oder unsubstituierten Gruppe ausgewählt aus 5-6 gliedrigem Heterocyclyl, C6-10 Aryl, oder C1-6 aliphat.
  • Sogar noch mehr bevorzugte Verbindungen der Formel XII weisen ein oder mehrere, und noch mehr bevorzugt alle der Merkmale auf, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    • (a) Rx und Ry sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen 6-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise gesättigten Ring mit 1-2 Ringstickstoffen zu bilden, der gebenenfalls substituiert ist mit Halogen, CN, Oxo, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, (C1-6 alkyl)carbonyl, (C1-6 alkyl)sulfonyl, Mono- oder Dialkylamino, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyloxy, oder 5-6 gliedrigem Heteroaryl;
    • (b) jedes R5 ist unabhängig ausgewählt aus -Halogen, -CN, -Oxo, -SR, -OR, -N(R4)2, -C(O)R, oder einer substituierten oder unsubstituierten Gruppe ausgewählt aus 5-6 gliedrigem Heterocyclyl, C6-10 Aryl, oder C1-6 Aliphat; und
    • (c) R2 ist Wasserstoff oder eine C1-6 aliphatische Gruppe.
  • Eine andere Ausführungsform, die kein Aspekt dieser Erfindung ist, betrifft Verbindungen der Formel XIII:
    Figure 00860001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Z1 Stickstoff, CRa oder CH ist und Z2 Stickstoff oder CH ist, vorausgesetzt, dass eines von Z1 und Z2 Stickstoff ist;
    G Ring C oder Ring D ist;
    Ring C ausgewählt ist aus einem Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl- oder einem 1,2,4-Triazinyl-Ring, wobei besagter Ring C einen oder zwei Ortho-Substituenten aufweist, die unabhängig ausgewählt sind aus -R1, wobei jede beliebige substituierbare Nicht-Ortho-Kohlenstoffposition am Ring C unabhängig durch -R5 substituiert ist und zwei benachbarte Substituenten am Ring C gegebenenfalls mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5-6 gliedrigen Ring zu bilden, der 0-3 Heteroatome besitzt, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei der besagte kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen, Oxo oder -R8 substituiert ist;
    Ring D ein 5-7 gliedriger monozyklischer Ring oder ein 8-10 gliedriger bizyklischer Ring ist, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der besagte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1-4 Ringheteroatome besitzt, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem beliebigen substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem beliebigen substituierbaren Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass, wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, dann -R5 an jeder Orthokohlenstoffposition von Ring D Wasserstoff ist;
    R1 aus -Halogen, -CN, -NO2, T-V-R6, Phenyl, 5-6gliedrigem Heteroarylring, 5-6gliedrigem Heterocyclylring oder einer C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist, wobei besagte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig aus Halogen, Oxo oder -R8 ausgewählt sind, wobei die C1-6 aliphatische Gruppe gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist oder R1 und ein benachbarter Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischenliegenden Atomen den besagten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    Rx und Ry unabhängig ausgewählt sind aus T-R3 oder Rx und Ry mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5-8gliedrigen Ring mit 0-3 Ringheteroatomen zu bilden, ausgewählt aus Sauerstoff Schwefel oder Stickstoff, wobei jeder beliebige substituierbare Kohlenstoff am besagten kondensierten Ring, gebildet durch Rx und Ry, durch Oxo oder T-R3 substituiert ist, und jeder beliebige substituierbare Stickstoff am besagten Ring, gebildet durch Rx und Ry, durch R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4Alkyliden-Kette ist;
    R2 -R oder -T-W-R6 ist;
    R3 ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die aus C1-6 Aliphat, C6-10Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig aus der Gruppe -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder-SO2R7 ausgewählt ist oder zwei R4 am selben Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5-8gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 oder R5 und ein benachbarter Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischenliegenden Atomen den besagten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls substituierter C1-4 aliphatischen Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5-6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1_6 aliphatischen Gruppe oder zwei R7-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5-8gliedrigen Heterocyclylring oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R8 unabhängig ausgewählt ist aus einer gegebenenfalls substituuerten aliphatischen C1-4-Gruppe, -OR6, -SR6, -COR6, -SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2, -CN, -NO2, -CON(R6)2 oder -CO2R6; und
    Ra ausgewählt ist aus Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C-N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -OC(=O)N(R4)2 oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, ausgewählt aus C1-6 Aliphat, C6-10Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen.
  • Verbindungen der Formel XIII können dargestellt werden, indem Z1 und Z2 so wie unten gezeigt spezifiziert werden:
    Figure 00890001
  • Verbindungen der Formel XIII ähneln in ihrer Struktur jenen der Formel V, mit Ausnahme des Austausches des Pyrazolring-Anteils durch den Triazolring-Anteil. Bevorzugte R2-, Rx-, Ry-, Ra- und Ring-G-Gruppen der Formel XIII sind, wie oben für die Formel-V-Verbindungen beschrieben.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können hergestellt werden, wie in den Syntheseverfahren unten, durch die hierin beschriebenen Synthesebeispielen und durch die allgemeinen Verfahren, die Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind, erläutert wird.
  • Allgemeine synthetische Verfahren
  • Die unten angeführten allgemeinen synthetischen Verfahren stellen eine Reihe von allgemeinen Reaktionswegen bereit, die zur Herstellung von Verbindungen dieser Erfindung verwendet wurden. Die Verfahren A-F unten sind insbesondere zur Herstellung von Verbindungen der Formel II nützlich. In den meisten Fällen ist Ring C als ein Phenylring gezeichnet, der einen Ortho-R1-Substituenten trägt. Fachleuten wird jedoch klar sein, dass Verbindungen mit anderen Ring-C-Gruppen auf ähnliche Weise erhalten werden können. Verfahren, die zu den Verfahren A-F analog sind, sind auch zur Herstellung anderer Verbindungen dieser Erfindung nützlich. Die Verfahren F-I unten sind insbesondere für die Herstellung von Verbindungen der Formeln III oder IV nützlich.
  • Verfahren A
    Figure 00900001
  • Methode A ist ein allgemeiner Weg zur Herstellung von Verbindungen, worin Ring C ein Aryl- oder Heteroarylring ist. Die Herstellung des Ausgangs-Dichlorpyrimidin 1 kann in einer ähnlichen Weise erreicht werden wie es in Chem. Pharm. Bull., 30, 9, 1982, 3121-3124 beschrieben ist. Das Chlor an Position 4 des Zwischenprodukts 1 kann durch ein Aminopyrazol oder Aminoindazol ersetzt werden, um das Zwischenprodukt 2 bereitzustellen, auf ähnliche Weise wie es in J. Med. Chem, 38, 3547-3557 (1995) beschrieben ist. Ring C wird dann unter Verwendung eines boronischen Esters unter Palladium-Katalyse eingebracht (siehe Tetrahedron, 48, 37, 1992, 8117-8126). Dieses Verfahren wird durch die folgende Vorgehensweise erläutert.
  • Eine Suspension von 1H-Chinazolin-2,4-dion (10,0 g, 61,7 mmol) in POCl3 (60 ml, 644 mmol) und N,N-Dimethylanilin (8 ml, 63,1 mmol) wird unter Rückfluss zwei Stunden erhitzt. Überschüssiges POCl3 wird unter Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in Eis geschüttet und das Präzipitat wird durch Filtration gesammelt. Das rohe feste 2,4-Dichlorchinazolin-Produkt kann ohne weitere Reinigung verwendet werden.
  • Einer Lösung von 2,4-Dichlorchinazolin (3,3 g, 16,6 mmol) in wasserfreiem Ethanol (150 mL) wird 5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamin (3,2 g, 32,9 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wird vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das resultierende Präzipitat durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um (2-Chlorchinazolin-4-yl)-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-amin zu ergeben.
  • Einer Lösung von (2-Chlorchinazolin-4-yl)-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-amin (50 mg, 0,19 mmol) in DMF (1,0 mL) wird die gewünschte Arylboronsäure (0,38 mmol), 2 M Na2CO3 (0,96 mmol) und Tri-t-butylphosphin (0,19 mmol) hinzugefügt. Unter Stickstoff wird PdCl2 (dppf) (0,011 mmol) in einer Portion hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird dann für fünf bis zehn Stunden lang bei 80°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser (2 mL) geschüttet. Das resultierende Präzipitat wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und durch HPLC gereinigt.
  • Verfahren B
    Figure 00920001
  • Die Verfahren B bis F beschreiben Wege, bei denen das Pyrazolringsystem eingeführt wird, nachdem der Ring C und die Pyrimidinringportion zuerst konstruiert wurden. Ein vielseitiges Zwischenprodukt ist das 4-Chlorpyrimidin 4, welches leicht aus Pyrimidinon 3 erhalten wird, wie in Verfahren B(i) gezeigt ist. Diese Reaktionssequenz ist im Allgemeinen für eine ganze Reihe von Ring-C-Gruppen anwendbar, einschließlich aliphatischen, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl. Siehe J. Med. Chem., 38, 3547-3557 (1995).
  • Bei Chinazolinringsystemen (wo Rx und Ry zusammengefasst sind, um einen Benzoring zu bilden), kann das nützliche Zwischenprodukt 6 durch Kondensieren einer Anthranilsäure oder ihres Derivats mit einem Benzamidin erhalten werden, wie in Verfahren B(ii) gezeigt ist, oder durch Kondensieren eines Benzoylchlorids mit einem Anthranilamid, wie in Verfahren B(iii) gezeigt ist. Viele substituierte Anthranilsäure-, Anthranilamid-, Benzamidin- und Benzoylchlorid-Ausgangsmaterialien können durch bekannte Verfahren erhalten werden. Siehe Aust. J. Chem., 38, 467-474 und J. Med. Chem., 38, 3547-3557 (1995). Das Verfahren B(iii) wird durch folgende Vorgangsweise veranschaulicht.
  • Einer Lösung Anthranilamid (33 mmol) in THF und CH2Cl2 (1:1, 70 mL) wird das gewünschte Benzoylchlorid (33 mmol) und Triethylamin (99 mmol) bei Raumtemperatur hinzugefügt. Das Gemisch wird ungefähr 14 Stunden gerührt. Das resultierende Präzipitat wird durch Filtration gesammelt, mit CH2Cl2 und Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Das rohe 2-Benzoylaminobenzamid kann direkt für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet werden.
  • Einer Lösung des oben erwähnten Rohproduktes (13 mmol) in Ethanol (50 mL) wird NaOEt (26 mmol) bei Raumtemperatur hinzugefügt. Das Gemisch wird unter Rückfluss für 48 bis 96 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand unter Verwendung von konzentrierter HCl auf pH 7 neutralisiert. Das Produkt wird danach durch Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um 2-Phenyl-3H-chinazolin-4-on bereitzustellen, dass ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
  • Einer Suspension des oben genannten Produktes (12 mmol) in POCl3 (120 mmol) wird Tri-n-Propylamin (24 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wird unter Rückfluss eine Stunde lang erhitzt. Nach Entfernung von überschüssigem POCl3 durch Eindampfung wird der Rückstand in Ethylacetat aufgelöst und mit 1 N NaOH (zweimal) und Wasser (zweimal) gewaschen. Die organische Schicht wird über MgSO4 getrocknet, das Lösungsmittel wird unter Vakuum eingedampft und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Eluieren mit 10% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um 4-Chlor-2-arylchinazolin zu ergeben.
  • Einer Lösung von 4-Chlor-2-arylchinazolin (0,16 mmol) in DMF (oder THF, Ethanol) (1 mL) wird das gewünschte Aminopyrazol oder Aminoindazol (0,32 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wird in DMF (oder THF unter Ruckfluss) bei 100 bis 110°C 16 Stunden lang erhitzt (oder in Ethanol bei 130-160°C 16 Stunden lang) und danach in Wasser (2 mL) geschüttet. Das Präzipitat wird durch Filtration gesammelt und durch HPLC gereinigt.
  • Verfahren C
    Figure 00940001
  • Die oben angeführten Verfahren C und D(i) verwenden β-Ketoester 8 bzw. 10 als Pyrimidinonvorläufer. Das Substitutionsmuster der Rx- und Ry-Gruppen auf dem Pyrimidinonring wird umgekehrt, wenn ein Chlorcrotonat 11 (Synth. Comm, (1986), 997-1002), anstatt des entsprechenden β-Ketoesters 10, mit dem gewünschten Benzamidin kondensiert wird. Diese Verfahren werden durch folgende allgemeine Vorgangsweise veranschaulicht.
  • Einer Lösung eines β-Ketoesters (5,2 mmol) und Amidiniumchlorid (5,7 mmol) in Ethanol (5 mL) wird Natriumethoxid (7,8 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wird unter Rückfluss sieben bis vierzehn Stunden erhitzt. Nach dem Eindampfen wird der resultierende Rückstand in Wasser aufgelöst, mit konzentrierter HCl auf pH 6 angesäuert und danach filtriert, um ein festes Produkt 2-Aryl-3H-pyrimidin-4-on (Ausbeute 75-87%) zu erhalten, das durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt werden kann, falls dies erforderlich sein sollte. Diesem Pyrimidinon (3,7 mmol) wird POCl3 (4 mL) und n-Pr3N (1,4 mL) hinzugefügt. Die Mischung wird unter Rückfluss eine Stunde lang erhitzt. Nach dem Eindampfen des überschüssigen POCl3 wird der Rückstand in Ethylacetat aufgelöst, mit 1 N NaOH-Lösung (dreimal) und NaHCO3 (einmal) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, bei Eluieren mit 10% Ethylacetat in Hexanen, um 2-Aryl-4-Chlorpyrimidin als einen hellgelben Sirup zu ergeben. Dieses Rohprodukt kann mit einem 3-Aminopyrazol oder 3-Aminoindazol, wie oben beschrieben, behandelt werden.
  • Verfahren D(ii)
    Figure 00950001
  • Das Verfahren D(ii) oben zeigt einen allgemeinen Weg für die Herstellung der vorliegenden Verbindungen, wie Verbindung 40, wobei Ry N(R4)2 ist. Siehe Il Farmaco, 52 (1), 61-65 (1997). Die Verdrängung der 6-Chlorgruppe wird hier unter Verwendung von Morpholin beispielhaft dargestellt. Dieses Verfahren wird durch folgende Vorgangsweise veranschaulicht.
  • Einer Lösung von 2-Methylmalonsäurediethylester (5 mmol) und Natriumethoxid (15 mmol) wird das geeignete Amidinsalz (5 mmol) in Ethanol (10 mL) hinzugefügt und die Reaktion bei Rückfluss zwei bis 24 Stunden erhitzt. Der Rückstand wird in Wasser aufgelöst und mit 2 N HCl angesäuert. Das resultierende Präzipitat wird abfiltriert und durch Flash-Chromatographie (Ausbeute 5-35%) weiter gereinigt, um das Pyrimidindion 37 zu ergeben. Zu 37 (1,6 mmol) wird POCl3 (32 mmol) und Tri-n-Propylamin (6,4 mmol) hinzugefügt und die Reaktion eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des überschüssigen POCl3 wird der Rückstand in Ethylacetat aufgelöst, mit 1 N NaOH basisch gemacht, getrennt und die wässrige Phase zwei weitere Male mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Verbindungen werden getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft. Eine Reinigung durch Flash-Chromatographie stellt das Dichlorpyrimidin (38) als ein gelbes Öl mit einer Ausbeute von 23% bereit.
  • Eine Lösung von 38 (0,33 mmol) in Methanol (5 mL) wird mit einem Amin behandelt, hier unter Verwendung von Morpholin (0,64 mmol) beispielhaft dargestellt, und eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt, um das Monochlorpyrimidin 39 als farbloses Öl mit einer Ausbeute von 75% bereitzustellen.
  • Das Monochlorpyrimidin, 39, (0,19 mmol) kann mit einer 3-Aminopyrazol- oder 3-Aminoindazolverbindung in einer Weise behandelt werden, die im Wesentlichenden der für Verfahren A und B beschriebenen Weise ähnlich ist.
  • Verfahren E
    Figure 00960001
  • Wie durch Verfahren E dargestellt, kann ein Acylisocyanat 12 mit einem Enamin kondensiert werden, um Pyrimidinon 9 zu ergeben (J. Org. Chem (1993), 58, 414-418; J. Med. Chem, (1992), 35, 1515-1520; J. Org. Chem, 91967, 32, 313-214). Dieses Verfahren wird durch folgende allgemeine Vorgangsweise veranschaulicht.
  • Das Enamin wird gemäß W. White, et al., J. Org. Chem. (1967), 32, 213-214 hergestellt. Das Acylisocyanat wird gemäß G. Bradley, et al., J. Med. Chem. (1992), 35,1515-1520 hergestellt. Die Kopplungsreaktion folgt danach dem Verfahren von S. Kawamura, et al., J. Org. Chem, (1993), 58, 414-418. Dem Enamin (10 mmol) in Tetrahydrofuran (30 mL) bei 0°C wird unter Stickstoff tropfenweise über einen Zeitraum von fünf Minuten eine Lösung von Acylisocyanat (10 mmol) in Tetrahydrofuran (5 mL) hinzugefügt. Nach dem Rühren für 0,5 h wird Essigsäure (30 mL) hinzugefügt, gefolgt von Ammoniumacetat (50 mmol). Das Gemisch wird zwei Stunden unter Rückfluss mit kontinuierlicher Entfernung von Tetrahydrofuran gekocht. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt und in Wasser (100 mL) geschüttet. Das Präzipitat wird filtriert, mit Wasser und Ether gewaschen und getrocknet, um das 2-Aryl-3H-pyrimidin-4-on zu ergeben.
  • Verfahren F
    Figure 00970001
  • Das Verfahren F zeigt einen allgemeinen Weg für die Herstellung der vorliegenden Verbindungen, wobei Rx und Ry zusammengefasst sind, um einen 5-8gliedrigen teilweise ungesättigten, gesättigten oder ungesättigten Ring mit 1-3 Heteroatomen zu bilden. Die Kondensation einer 2-Aminocarbonsäure, wie 2-Aminonikotinsäure 13, und eines Säurechlorids 7 stellt ein Oxazinon 14 bereit. Die Behandlung von 14 mit Ammoniumhydroxid wird das Benzamid 15 bereitstellen, das zu einem 2-(substituiert)-Pyrido[2,3-d][1,3]pyrimidin-4-on 16 zyklisiert werden kann. Dieses Verfahren wird durch folgende Vorgangsweise veranschaulicht.
  • 2-(Trifluormethyl)benzoylchlorid (4,2 ml, 29,2 mmol) wird tropfenweise einer Lösung von 2-Aminonikotinsäure (2,04 g, 14,76 mmol) in 20 ml Pyridin hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang bei 158°C erhitzt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktion wird in 200 ml Wasser geschüttet, und ein Öl bildet sich, das beim Rühren erstarrt. Der Feststoff wird durch Vakuumfiltration gesammelt und mit Wasser und Diethylether gewaschen. Das Produkt wird getrocknet, um 2-(2-Trifluormethylphenyl)-pyrido[2,3-d][1,3]oxazin-4-on (2,56 g, 60% Ausbeute) zu ergeben, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
  • 2-(2-Trifluormethylphenyl)-pyrido[2,3-d][1,3]oxazin-4-on (2,51 g) wird in 30% Ammoniumhydroxid (25 ml) über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende Präzipitat wird filtriert und mit Wasser und Diethylether gespült. Das Präzipitat wird unter Vakuum über Nacht bei 50°C getrocknet, um 2-(2-Trifluormethyl-benzoylamino)-nikotinamid (850 mg, 33% Ausbeute) zu ergeben.
  • 2-(2-Trifluormethylbenzoylamino)-nikotinamid (800 mg, 2,6 mmol) wird in 10 ml Ethanol aufgelöst. Kaliumethoxid (435 mg, 5,2 mmol) wird zur Lösung hinzugefügt, welche erhitzt wird, um 16 Stunden unter Rückfluss gekocht zu werden. Das Reaktionsgemisch wird in vacuo eingedampft, um einen gummiartigen Rückstand zu ergeben, der in Wasser aufgelöst und mit 10% Natriumhydrogensulfat auf pH 7 gesäuert wird. Das resultierende Präzipitat wird filtriert und unter Vakuum bei 50°C getrocknet, um 2-(2-Trifluormethylphenyl)-3H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-on zu ergeben.
  • Verfahren G
  • Das Verfahren G ist zu Verfahren B(i) oben analog. Dieses Verfahren wird durch folgende allgemeine Vorgangsweise veranschaulicht.
  • 2-(3,4-Dichlorphenyl)-3H-chinazolin-4-on (1 g, 3,43 mmol) wird in Phosphoroxychlorid (4 mL) suspendiert, und das Reaktionsgemisch wurde drei Stunden bei 110°C gerührt. Die Lösungsmittel werden danach abgedampft und der Rückstand wird sorgfältig mit einer eiskalten wässrigen gesättigten NaHCO3 Lösung behandelt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen, um 4-Chlor-2-(3,5-dichlorphenyl)-chinazolin als einen weißen Feststoff (993 mg, 93%) zu ergeben.
  • 4-Chlor-2-(3,5-dichlorphenyl)-chinazolin (400 mg, 1,29 mmol) in THF (30 mL) wird 3-Amino-5-methylpyrazol (396 mg, 2,58 mmol) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 65°C erhitzt. Die Lösungsmittel werden danach abgedampft und der Rückstand mit Ethylacetat zerrieben, filtriert und mit einer Mindestmenge an Ethanol gewaschen, um [2-(3,4-Dichlorphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin als einen weißen Feststoff (311 mg, 65%) zu ergeben: Schmelzpunkt 274°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,34 (3H, s), 6,69 (1H, s), 7,60 (1H, m), 7,84 (1H, d), 7,96 (2H, d), 8,39 (1H, dd), 8,60 (1H, d), 8,65 (1H, d), 10,51 (1H, s), 12,30 (1H, s); IR (Feststoff) 1619, 1600, 1559, 1528, 1476, 1449, 1376, 1352, 797, 764, 738; MS 370,5 (M + H)+.
  • Das THF-Lösungsmittel, das im vorhergehenden Schritt verwendet wird, kann durch andere organische Lösungsmittel, wie Ethanol, N,N-Dimethylformamid oder Dioxan, ersetzt werden.
  • Verfahren H
    Figure 00990001
  • Das Verfahren H zeigt Wege, bei denen eine Ring-D-Arylgruppe, die ein Halogen trägt (X ist Br oder I), in andere Verbindungen der Formel III umgewandelt werden kann. Das Verfahren H(i) zeigt eine Phenylboronsäure, die an Ring D koppelt, um eine Verbindung 18 zu ergeben, und Verfahren H(ii) zeigt ein Acetylen-Kopplung, um die Verbindung 19 zu ergeben. Der Substituent X in der Verbindung 17 kann Brom oder Iod sein. Diese Verfahren werden durch folgende Vorgangsweisen veranschaulicht.
  • Verfahren H(i): Einem Gemisch von [2-(4-Bromphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (196 mg, 0,51 mmol) und Phenylboronsäure (75 mg, 0,62 mmol) in THF/Wasser (1/1, 4 mL) wird Na2CO3 (219 mg, 2,06 mmol), Triphenylphosphin (9 mg, 1/15 mol%) und Palladiumacetat (1 mg, 1/135 mol%) hinzugefügt. Das Gemisch wird über Nacht bei 80°C erhitzt, die Lösungsmittel werden abgedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt (Gradient von CH2Cl2 MeOH), um (2-Biphenyl-4-ylchinazolin-4-yl)-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin als einen gelben Feststoff zu ergeben (99 mg, 51 %): 1H NMR (DMSO) δ 2,37 (3H, s), 6,82 (1H, s), 7,39-7,57 (4H, m), 7,73-7,87 (6H, m), 8,57 (2H, d), 8,67 (1H, d), 10,42 (1H, s), 12,27 (1H, s); MS 378,2 (M + H)+.
  • Verfahren H(ii). Einem Gemisch von [2-(4-Bromphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (114 mg, 0,3 mmol) und Trimethylsilylacetylen (147 mg, 1,5 mmol) in DMF (2 mL) wird CuI (1,1 mg, 1/50 mol%), Pd(PPh3)2Cl2 (4,2 mg, 1/50 mol%) und Triethylamin (121 mg, 0,36 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wird über Nacht bei 120°C erhitzt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat zerrieben und das Präzipitat durch Filtration gesammelt.
  • Dem obigen Präzipitat, das in THF (3 mL) suspendiert ist, wird Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in THF, 1,1 Äquiv.) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie (Gradient von CH2Cl2/MeOH) gereinigt, um [2-(4-Ethynylphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin als einen weißen Feststoff (68 mg, 70%) zu erhalten: 1H NMR (DMSO) δ 2,34 (3H, s), 4,36 (1H, s), 6,74 (1H, s), 7,55 (1H, m), 7,65 (2H, d), 7,84 (2H, m), 8,47 (2H, d), 8,65 (1H, d), 10,43 (1H, s), 12,24 (1H, s); MS 326,1 (M + H)+.
  • Verfahren I
    Figure 01010001
  • Das Verfahren I oben zeigt einen allgemeinen Weg für die Herstellung der vorliegenden Verbindungen, wobei Ring D ein Heteroaryl- oder Heterocyclylring ist, der direkt an die Pyrimidin-2-Position über ein Stickstoffatom angelagert ist. Die Verdrängung der 2-Chlor-Gruppe, hier beispielhaft unter Verwendung von Piperidin dargestellt, kann in einer Weise durchgeführt werden, die jener ähnlich ist, die in J. Med. Chem., 38, 2763-2773 (1995) und J. Chem. Soc, 1766-1771 (1948) beschrieben ist. Dieses Verfahren wird durch folgende Vorgangsweise veranschaulicht.
  • Einer Lösung von (2-Chlorchinazolin-4-yl)-(1H-indazol-3-yl)-amin (1 Äquivalent, 0,1-0,2 mmol) in N,N-Dimethylacetamid (1 ml) wird das gewünschte Amin (3 Äquivalente) hinzugefügt. Das resultierende Gemisch wird sechs Stunden lang bei 100°C gehalten und danach durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt.
  • Verfahren J
    Figure 01020001
  • Das obige Verfahren J zeigt die Herstellung von Verbindungen der Formel V über die Verdrängung einer Chlorgruppe aus einem geeignet-substituierten Pyridylring. Das Verfahren J(i) ist ein Weg zum Herstellen von Verbindungen der Formel Va (siehe Indian J. Chem. Sect. B, 35, 8, 1996, 871-873). Das Verfahren J(ii) ist ein Weg zum Herstellen von Verbindungen der Formel Vb (siehe Bioorg. Med. Chem. 6,12, 1998, 2449-2458). Aus Gründen der Einfachheit werden die Chlorpyridine 21 und 23 mit einem Phenylsubstituenten gezeigt, der dem Ring D der Formel V entspricht. Einem Fachmann wird klar sein, dass das Verfahren J auch zur Herstellung von Verbindungen der Formel V nützlich ist, wobei Ring D Heteroaryl, Heterocyclyl, Carbocyclyl oder andere Arylringe sind. Das Verfahren J wird durch folgende Vorgangsweisen veranschaulicht.
  • Verfahren 3(i). (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenylchinolin-4-yl)-amin. Zu 4-Chlor-2-phenylchinolin (J. Het. Chem, 20, 1983, 121-128) (0,53 g, 2,21 mmol) in Diphenylether (5 mL) wurden 3-Amino-5-methylpyrazol (0,43 g, 4,42 mmol) hinzugefügt, und das Gemisch wurde über Nacht unter Rühren bei 200°C erhitzt. Dem gekühlten Gemisch wurde Petroleumether (20 mL) hinzugefügt, und das resultierende Rohpräzipitat wurde filtriert und mit Petroleumether weiter gewaschen. Der rohe Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (SiOz, Gradient DCM-MeOH), um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben: Schmelzpunkt 242-244°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,27 (3H, s), 6,02 (1H, s), 7,47 (2H, d), 7,53-7,40 (2H, br m), 7,67 (1H, m), 7,92 (1H, m), 8,09 (2H, d), 8,48 (2H, m), 9,20 (1H, s), 12,17 (1H, br s); IR (Feststoff) 1584, 1559, 1554, 1483, 1447, 1430, 1389; MS 301,2 (M + H)+.
  • Verfahren J(ii). (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-(3-phenylisochinolin-1-yl)-amin. Zu 1-Chlor-3-phenylisochinolin (J. Het. Chem, 20, 1983, 121-128) (0,33 g, 1,37 mmol) in trockenem DMF (5 mL) wurde 3-Amino-5-methylpyrazol (0,27 g, 2,74 mmol) und Kaliumkarbonat (0,57 g, 4,13 mmol) hinzugefügt, und das Gemisch wurde sechs Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und der Großteil von DMF abgedampft. Der Rückstand wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2, Gradient DCM-MeOH) gereinigt, um die Titelverbindung als farbloses Öl zu ergeben; 1H NMR (MeOD) δ 2,23 (3H, s), 5,61 (1H, s), 7,41 (1H, m), 7,52 (2H, m), 7,62 (1H, m), 7,81 (1H, m), 8,07 (1H, d), 8,19 (2H, m), 8,29 (1H, s), 8,54 (1H, d); MS 301,2 (M + H)+.
  • Verfahren K
    Figure 01030001
  • Das Verfahren K zeigt einen Weg für die Herstellung von Verbindungen der Formel VI. Ein vielseitiges Ausgangsmaterial ist 2,4,6-Trichlor-[1,3,5]triazin 25, bei dem die Chlorsubstituenten sequentiell verdrängt werden können. Die Verdrängung von einem der Chlore durch ein Aryl-Grignard-Reagenz oder einer Arylboronsäure wird in der PCT Patentanmeldung WO 01/25220 und Helv. Chim. Acta, 33, 1365 (1950) beschrieben. Das Verdrängen von einem der Chlore durch einen Heteroarylring wird in WO 01/25220; J. Het. Chem, 11, 417 (1974); und Tetrahedron 31, 1879 (1975) beschrieben. Diese Reaktionen stellen ein 2,4-Dichlor-(6-substituiert)[1,3,5]triazin 26 bereit, welches ein nützliches Zwischenprodukt für die Herstellung von Verbindungen der Formel VI ist. Alternativ dazu kann das Zwischenprodukt 26 durch Konstruieren des Triazinrings mittels bekannter Verfahren erhalten werden. Siehe US- Patentschrift 2.832.779; und US-Patentschrift 2,691020 zusammen mit J. Am. Chem. Soc. 60, 1656 (1938). Im Gegenzug kann eines der Chlore von 26 wie oben beschrieben verdrängt werden, um 2-Chlor-(4,6-disubstituiert)[1,3,5]triazin 27 zu ergeben. Die Behandlung von 27 mit einem geeigneten Aminopyrazol stellt die gewünschte Verbindung von Formel VI bereit.
  • Verfahren L
    Figure 01040001
  • Das Verfahren L zeigt einen Weg zum Herstellen von Verbindungen der Formel VII. Zu Darstellungszwecken wird Trifluormethylchalcon 28 als Ausgangsmaterial verwendet. Fachleuten wird jedoch klar sein, dass andere Ringe anstatt Trifluormethylphenyl- und Phenylringe der Verbindung 28 verwendet werden können. Substituierte Chalcone können mittels bekannter Verfahren hergestellt werden, so wie zum Beispiel in Indian J. Chemistry, 32B, 449 (1993) beschrieben ist. Die Kondensation von Chalcon mit Harnstoff stellt das Pyrimidinon 29 bereit, welches mit POCl3 behandelt werden kann, um das Chlorpyrimidin 30 zu ergeben. Siehe J. Chem. Eng. Data, 30 (4) 512 (1985) und Egypt. J. Chem, 37 (3), 283 (1994). In einem alternativen Ansatz zu Verbindung 30 wird einer der Arylringe, die an das Pyrimidin gebunden sind, durch Verdrängung der 4-Chlor-Gruppe von 2,4-Dichlor-(6-aryl)-pyrimidin durch eine Arylboronsäure unter Verwendung eines Palladiumkatalysators, wie etwa (Ph3P)4Pd in der Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat eingeführt, wie in Bioorg. Med. Lett., 9(7), 1057 (1999) beschrieben. Die Verdrängung des Chlors der Verbindung 30 durch ein geeignetes Aminopyrazol stellt Verbindungen dieser Erfindung bereit, wie 31. Der letzte Schritt dieses Verfahrens wird durch folgende Vorgangsweise veranschaulicht.
  • [4-(4-Methylpiperidin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin. Einer Lösung von 2-Chlor-4-(4-methylpiperidin-1-yl)-pyrimidin (zubereitet unter Anwendung eines Verfahrens, das jenem ähnlich ist, welches in Eur. J. Med. Chem., 26 (7) 729 (1991) berichtet ist) (222 mg, 1,05 mmol) in BuOH (5 mL) wurde 3-Amino-5-methyl-2H-pyrazol (305 mg, 3,15 mmol) hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde dann über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in einem Gemisch Ethanol/Wasser (1/3, 4 mL) aufgelöst. Kaliumcarbonat (57 mg, 0,41 mmol) wurde hinzugefügt und das Gemisch zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Suspension wurde filtriert, mit Wasser zweimal gewaschen und mit Ether zweimal gespült, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben (143 mg, 50%): Schmelzpunkt 193-195°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,91 (3H, d), 1,04 (2H, m); 1,67 (3H, m); 2,16 (3H, s), 2,83 (2H, t), 4,31 (2H, m), 6,19 (2H, m), 7,87 (1H, d), 8,80 (1H, br s), 11,71 (1H, s); IR (Feststoff) 1627, 1579, 1541, 1498, 1417, 1388, 1322, 1246; MS 273,3 (M + H)+.
  • Verfahren M
    Figure 01060001
  • Das Verfahren M stellt Wege für das Gewinnen von Verbindungen der Formel VIII bereit. Eine allgemeine Vorgangsweise für das Verdrängen des Chlors von einem 4-Chlor-6-substituiert-Pyridazin, 32, mit einem in geeigneter Weise substituierten Pyrazol, um VIlla bereitzustellen, wird in J. Het. Chem., 20, 1473 (1983) beschrieben. Analoge Reaktionen können wie folgt ausgeführt werden: (a) mit 3-Chlor-5-substituiert-Pyridazin, 33, um Vlllb bereitzustellen, wird in J. Med. Chem., 41 (3), 311 (1998) beschrieben; (b) mit 5-Chlor-3-substituiert-[1,2,4]triazin, 34, um Vlllc liefern, wird in Heterocycles, 26 (12), 3259 (1987) beschrieben; und (c) mit 3-Chlor-5-substituiert-[1,2,4]triazin, 35, um Vllld bereitzustellen, wird in Pol. J. Chem., 57, 7, (1983); Indian J. Chem. Sect. B, 26, 496 (1987); und Agric. Biol. Chem, 54 (12), 3367 (1990) beschrieben. Eine alternative Vorgangsweise zum Erhalten von Verbindungen der Formel Vlllc wird in Indian J. Chem. Sect. B, 29 (5), 435 (1990) beschrieben.
  • Verbindungen der Formel IX werden durch Verfahren hergestellt, die im Wesentlichen jenen ähnlich sind, die oben für die pyrazolhaltigen Verbindungen der Formel I beschrieben wurden. Die Verfahren A-J können verwendet werden, um die triazolhaltigen Verbindungen der Formel IX durch Ersetzen der Aminopyrazolverbindung mit einer Aminotriazolverbindung herzustellen. Solche Verfahren werden spezifisch durch die unten angeführten synthetischen Beispiele 415-422 beispielhaft dargestellt. Das Aminotriazol-Zwischenprodukt kann durch Verfahren erhalten werden, die in J. Org. Chem. USSR, 27, 952-957 (1991) beschrieben werden.
  • Bestimmte synthetische Zwischenprodukte, die nützlich sind für die Herstellung der Proteinkinaseinhibitoren dieser Erfindung, sind neu. Dementsprechend bezieht sich ein anderer Aspekt dieser Erfindung auf eine 3-Aminoindazol-Verbindung der Formel A:
    Figure 01070001
    wobei R10 ein bis drei Substituenten ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind, aus Fluor, Brom, C1-6-Halogenalkyl, Nitro oder 1-Pyrrolyl. Beispiele solcher Verbindungen umfassen die folgenden:
    Figure 01080001
  • Ein anderer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine 4-Chlorpyrimidin-Verbindung der Formel B:
    Figure 01080002
    wobei Rx und Ry wie oben definiert sind; R1 ausgewählt ist aus Cl, F, CF3, CN oder NO2; und ein bis drei Substituenten ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, Cl, F, CF3, NO2 oder CN; unter der Voraussetzung, dass R1 und R5 nicht gleichtzeitig Cl sind. Beispiele von Verbindungen der Formel B sind unten gezeigt:
    Figure 01090001
    Figure 01100001
  • Ein anderer Aspekt dieser Erfindung betrifft Verbindungen der Formel C:
    Figure 01110001
    wobei Rx, Ry, R2 und R2' wie oben definiert sind. Beispiele von Verbindungen der Formel C sind unten dargestellt:
    Figure 01120001
  • Ein noch weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft Verbindungen der Formel D:
    Figure 01130001
    wobei R5, Rx und Ry wie oben definiert sind. Beispiele der Formel-D-Verbindungen und andere nützliche Pyrimidinon-Zwischenprodukte sind unten dargestellt:
    Figure 01130002
    Figure 01140001
  • Um die hierin beschriebene Erfindung besser zu verstehen, werden die folgenden Beispiele angegeben. Es sollte verstanden werden, dass diese Beispiele nur beispielhaften Charakter haben und nicht dahin auszulegen sind, dass sie diese Erfindung in irgendeinerweise einschränken.
  • SYNTHETISCHE BEISPIELE
  • Die folgenden HPLC-Verfahren wurden bei der Analyse der Verbindungen verwendet, wie in den synthetischen Beispielen spezifiziert ist. So wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „Rt" auf die Retentionszeit, die für die Verbindung unter Verwendung des festgelegten HPLC-Verfahrens beobachtet wurde.
  • HPLC-Verfahren A:
    • Säule: C 18, 3 um, 2,1 × 50 mm, „Lighting" von Jones Chromatography.
    • Gradient: 100% Wasser (enthaltend 1 % Acetonitril, 0,1 % TFA) auf 100% Acetonitril (enthaltend 0,1 % TFA) über einen Zeitraum von 4 Minuten, Halten bei 100% Acetonitril über einen Zeitraum von 1,4 Minuten und Rückkehr zu Anfangsbedingungen. Gesamtlaufzeit 7,0 Minuten. Flussrate: 0,8 mL/Min.
  • HPLC-Verfahren B:
    • Säule: C18, 5 um, 4,6 × 150 mm, „Dynamax" von Rainin.
    • Gradient: 100% Wasser (enthaltend 1 % Acetonitril, 0,1 % TFA) auf 100% Acetonitril (enthaltend 0,1% TFA) über einen Zeitraum von 20 Minuten, Halten bei 100% Acetonitril über einen Zeitraum von 7 Minuten und Rückkehr zu Anfangsbedingungen. Gesamtlaufzeit 31,5 Minuten. Flussrate: 1,0 mL/Min.
  • HPLC-Verfahren C:
    • Säule: Cyano, 5 um, 4,6 × 150 mm, „Microsorb" von Varian.
    • Gradient: 99% Wasser (0,1% TFA), 1% Acetonitril (enthaltend 0,1% TFA) auf 50% Wasser (0,1% TFA), 50% Acetonitril (enthaltend 0,1% TFA) über einen Zeitraum von 20 Minuten, Halten über einen Zeitraum von 8,0 Minuten und Rückkehr zu Anfangsbedingungen. Gesamtlaufzeit 30 Minuten. Flussrate: 1,0 mL/Min.
  • HPLC-Verfahren D:
    • Säule: Waters (YMC) ODS-AQ 2,0 × 50 mm, S5, 120A.
    • Gradient: 90% Wasser (0,2% Ameisensäure), 10% Acetonitril (enthaltend 0,1 % Ameisensäure) auf 10% Wasser (0,1 % Ameisensäure), 90% Acetonitril (enthaltend 0,1 % Ameisensäure) über einen Zeitraum von 5,0 Minuten, Halten über einen Zeitraum von 0,8 Minuten und Rückkehr zu Anfangsbedingungen. Gesamtlaufzeit 7,0 Minuten. Flussrate: 1,0 mL/Minute.
  • HPLC-Verfahren E:
    • Säule: 50 × 2,0 mm Hypersil C 18 BDS; 5 μm
    • Gradient: Eluierung 100% Wasser (0,1% TFA), auf 5% Wasser (0,1% TFA), 95% Acetonitril (enthaltend 0,1 % TFA) über einen Zeitraum von 2,1 Minuten, Rückkehr zu Anfangsbedingungen nach 2,3 Minuten.
    • Flussrate: 1 mL/Minute.
    • Beispiel 252 (1H-Indazol-3-yl)-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-1): Hergestellt gemäß Verfahren A in DMF um 70 mg (50% Ausbeute) als ein hellgelber Feststoff zu ergeben, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,1 (s, br, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,76 (br, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,86 (t, 1H) ppm, MS (ES+) 338,07 (M + H); (ES–) 336,11 (M – H); HPLC-Verfahren A, Rt 2,88 min,
    • Beispiel 253 (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin-4-yl)-amin (III-7): Hergestellt gemäß Verfahren A 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,1 (s, br, 1H), 8,70 (s, br, 1H), 8,37 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,54 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,90 (s, br, 4H); MS 306,1 (M + H).
    • Beispiel 254 (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cycloheptapyrimidin-4-yl)-amin (III-8): MS 320,48 (M + H); HPLC-Verfahren E, Rt 1,124 min.
    • Beispiel 255 (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-pyridin-4-yl-chinazolin-4-yl)-amin (III-9): gelber Feststoff, Schmelzpunkt 286-289°C, 1H NMR (DMSO) δ 2,35 (3H, s), 6,76 (1H, s), 7,61 (1H, m), 7,89 (2H, m), 8,32 (2H, d), 8,70 (1H, d), 8,78 45 (2H, d), 10,56 (1H, br s), 12,30 (1H, br s); IR (Feststoff) 1620, 1598, 1571, 1554, 1483, 1413, 1370, 1328; MS 303,2 (M + H)+.
    • Beispiel 256 (7-Chlor-2-pyridin-4-yl-chinazolin-4-yl)-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-28): 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,35 (3H, s), 6,75 (1H, s), 7,65 (1H, d), 7,93 (1H, s), 8,30 (2H, d), 8,73 (1H, d), 8,79 (2H, d), 10,69 (1H, s), 12,33 (1H, s); MS m/z 337,2 (M + H)+.
    • Beispiel 257 (6-Chlor-2-pyridin-4-yl-chinazolin-4-yl)-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-29): 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,31 (3H, s), 6,74 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,30 (2H, d), 8,80 (2H, d), 8,91 (1H, s), 10,63 (1H, s), 12,29 (1H, s); MS 337,2 (M + H)+.
    • Beispiel 258 (2-Cyclohexyl-chinazolin-4-yl)-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-30): 1H NMR (DMSO) δ 2,35 (3H, s), 1,70 (3H, m), 1,87 (2H, d), 1,99 (2H, d), 2,95 (1H, t), 6,72 (1H, s), 7,75 (1H, d), 7,88 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,83 (1H, s), 11,95 (1H, s), 12,70 (1H, s); MS 308,4 (M + H)+.
    • Beispiel 259 (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-31): Schmelzpunkt 246°C; 1H NMR (400MHz) δ 2,35 (3H, s), 6,70 (1H, br s), 7,51-7,57 (4H, m), 7,83-7,84 (2H, d), 8,47-8,50 (2H, d), 8,65 (1H, d), 10,4 (1H, s), 12,2 (1H, bs); IR (Feststoff) 3696, 3680, 2972, 2922, 2865; MS 302,1 (M + H)+.
    • Beispiel 260 [2-(4-Iodphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-32): 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,34 (3H, s), 6,72 (1H, s), 7,56 (1H, d), 7,84 (2H, d), 7,93 (2H, d), 8,23 (2H, d), 8,65 (1H, s), 10,44 (1H, s), 12,24 (1H, s); MS 428,5 (M + H)+.
    • Beispiel 261 [2-(3,4-Dichlorphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-33). Eine Suspension von 2-(3,4-Dichlorphenyl)-3H-chinazolin-4-on (1g, 3,43 mmol) in Phosphoroxychlorid (4 mL) wurde bei 110°C für 3 Stunden gerührt, Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfung entfernt und der Rückstand wird vorsichtig mit einer kalten, wässrigen, gesättigten NaHCO3 behandelt. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen, um 4-Chlor-2-(3,5-dichlorphenyl)-chinazolin als einen weißen Feststoff (993 mg, 93%) zu ergeben. Zu der obigen Verbindung (400mg, 1,29 mmol) in THF (30 mL) wurde 3-Amino-5-methylpyrazol (396 mg, 2,58 mmol) hinzugefügt und die resultierende Mischung bei 65°C über Nacht erwärmt. Die Lösungsmittel wurden eingedampft und der Rückstand mit Ethylacetat zerrieben, filtriert und mit der Minimum-Menge an Ethanol gewaschen, um Verbindung III-33 als einen weißen Feststoff (311 mg 65%) zu ergeben: Schmelzpunkt 274°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,34 (3H, s), 6,69 (1H, s), 7,60 (1H, m), 7,84 (1H, d), 7,96 (2H, d), 8,39 (1H, dd), 8,60 (1H, d), 8,65 (1H, d), 10,51 (1H, s), 12,30 (1H, s); IR (Feststoff) 1619, 1600, 1559, 1528, 1476, 1449, 1376, 1352, 797, 764, 738; MS 370,5 (M + H)+
    • Beispiel 262 [2-(4-Bromphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-34): Schmelzpunkt 262-265°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,34 (3S, s), 6,73 (1H, s), 7,55 (1H, m), 7,74 (2H, d), 7,83 (2H, m), 8,40 (2H, d), 8,65 (1H, d), 10,44 (1H, s), 12,25 (1H, s); IR (Feststoff] 1603, 1579, 1546, 1484, 1408, 1365; MS 380,1/382,1 (M + H)+.
    • Beispiel 263 [2-(4-Chlorphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-35): Schmelzpunkt > 300°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,34 (3H, s), δ, 74 (1H, s), 7,53-7,62 (3H, m), 7,84 (2H, d), 8,47 (2H, d), 8,65 (1H, d), 10,44 (1H, s), 12,26 (1H, s); IR (Feststoff) 1628, 1608, 1584, 1546, 1489, 1408, 1369, 1169; MS 336,2 (M + H)+.
    • Beispiel 264 [2-(3,5-Dichlorphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-36): Schmelzpunkt 228°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,34 (3H, s), 6,69 (1H, s), 7,96 (1H, d), 8,21 (3H, m), 8,56 (1H, d), 8,60 (2H, d), 10,51 (1H, s), 12,30 (1H, s); IR (Feststoff) 1546, 1331, 802, 763, 729, 658, 652; MS 370,5 (M + H)+.
    • Beispiel 265 [2-(4-Cyanophenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-37): Schmelzpunkt 263°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,34 (3H, s), 6,72 (1H, s), 7,61 (1H, d), 7,88 (2H, s), 8,04 (2H, d), 8,63 (2H, d), 8,67 (1H, s), 10,52 (1H, s), 12,27 (1H, s); IR (Feststoff) 1739, 1436, 1366, 1229, 1217; MS 327,2 (M + H)+.
    • Beispiel 266 [2-(3-Iodphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-38): Schmelzpunkt 234-235°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,35 (3H, s), 6,73 (1H, s), 7,35 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,85 (3H, m), 8,47 (1H, m), 8,65 (1H, m), 8,86 (1H, s), 10,49 (1H, s), 12,28 (1H, br s); IR (Feststoff) 1560, 1541, 1469, 1360; MS 428,1 (M + H)+.
    • Beispiel 267 [2-(4-Ethylsulfanylphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-39): Schmelzpunkt 229-231°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,29 (3H, t), 2,35 (3H, s), 3,07 (2H, q), 6,76 (1H, s), 7,43 (2H, d), 7,51 (1H, m), 7,81 (2H, m), 8,41 (2H, d), 8,64 (1H, d), 10,38 (1H, s), 12,24 (1H, br s); IR (Feststoff) 1587, 1574, 1555, 1531, 1484, 1412, 1369; MS 362,1 (M + H)+.
    • Beispiel 268 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-40): Schmelzpunkt 218-219°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,70-0,80 (2H, m), 0,90-1,00 (2H, m), 6,70 (1H, s), 7,45-7,55 (4H, m), 7,80-7,85 (2H, m), 8,45-8,55 (2H, m), 8,65 (1H, d), 10,40 (1H, s), 12,27 (1H, s); IR (Feststoff) 1624, 1605, 1591, 1572, 1561, 1533, 1479, 1439, 1419, 1361, 1327, 997, 828, 803, 780, 762, 710; MS 328,2 (M + H)+.
    • Beispiel 269 [2-(4-tert-Butylphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-41): Schmelzpunkt > 300°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,35 (9H, s), 2,34 (3H, s), 6,79 (1H, s), 7,55 (3H, d), 7,85 (2H, d), 8,39 (2H, d), 8,62 (1H, d), 10,35 (1H, s), 12,22 (1H, s); IR (Feststoff) 1603, 1599, 1577, 1561, 1535, 1481, 1409, 1371, 1359, 998, 841, 825, 766, 757; MS 358,3 (M + H)+.
    • Beispiel 270 [2-(4-Chlorphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-42): 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,77 (4H, br m), 2,05 (1H, m), 6,59 (1H, s), 7,60 (1H, d), 7,85 (2H, d), 7,91 (2H, d), 8,22 (2H, d), 8,65 (1H, s), 10,51 (1H, s), 12,33 (1H, s); MS 362,1 (M + H)+.
    • Beispiel 271 (2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-chinazolin-4-yl)-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-43): 1H NMR (DMSO) δ 2,33 (3H, s), 6,13 (2H, s), 6,78 (1H, s), 7,11 (1H, d), 7,80 (1H, t), 7,94 (1H, s), 8,09 (3H, m), 8,25 (1H, d), 10,34 (1H, s), 12,21 (1H, s); MS 346,5 (M + H)+.
    • Beispiel 272 [2-(4-Dimethylaminophenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-44): 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,02 (6H, s), 2,39 (3H, s), 6,83 (1H, s), 7,71 (1H, d), 7,98 (2H, s), 8,04 (2H, d), 8,33 (2H, d), 8,67 (1H, s), 11,82 (1H, s), 12,72 (1H, s); MS 345,3 (M + H)+.
    • Beispiel 273 [2-(3-Methoxyphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-45): Schmelzpunkt 226°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,34 (3H, s), 3,92 (3H, s), 6,72 (1H, s), 7,21 (1H, d), 7,57 (1H, t), 7,79 (1H, t), 8,02 (3H, m), 8,14 (1H, s), 8,79 (1H, d), 10,39 (1H, s), 12,22 (1H, s); IR (Feststoff) 1599, 1572, 1538, 1478, 1427, 1359, 833, 761, 661; MS 332,2 (M + H)+.
    • Beispiel 275 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(3,4-dichlorphenyl)-chinazolin-4-yl]-amin (III-46): 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,86 (2H, d), 1,02 (2H, d), 1,69 (1H, m), 6,56 (1H, s), 7,57 (1H, d), 7,84 (4H, m), 8,40 (1H, d), 8,58 (1H, s), 8,64 (1H, s), 10,53 (1H, s), 12,36 (1H, s); MS 396,0 (M + H)+.
    • Beispiel 276 (2-Biphenyl-4-yl-chinazolin-4-yl)-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-47): Zu einer Mischung von [2-(4-Brom-phenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-34) (196 mg, 0,51 mmol) und Phenylboronsäure (75 mg, 0,62 mmol) in THF:Wasser (1:1, 4 mL) wurde Na2CO3 (219 mg, 2,06 mmol), Triphenylphosphin (9mg, 1/15 mol%) und Palladiumacetat (1 mg, 1:135 mol%) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde bei 80°C über Nacht erwärmt, die Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Gradient von Dichlormethan:MeOH) gereinigt, um III-21 als einen gelben Feststoff (99 mg, 51%) zu ergeben: 1H NMR (DMSO) δ 2,37 (3H, s), 6,82 (1H, s), 7,39-7,57 (4H, m), 7,73-7,87 (6H, m), 8,57 (2H, d), 8,67 (1H, d), 10,42 (1H, s), 12,27 (1H, s); MS 378,2 (M + H)+,
    • Beispiel 277 [2-(4-Ethynylphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-48): Zu einer Mischung von [2-(4-Brom-phenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-34) (114 mg, 0,3 mmol), und Trimethylsilylacetylen (147 mg, 1,5 mmol) in DMF (2 mL) wurde CuI (1,1 mg, 1:50 mol%), Pd(PPh3)2Cl2 (4,2 mg, 1:50 mol%) und Triethylamin (121 mg, 0,36 mmol) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei 120°C erwärmt und die Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat zerrieben und das resultierende Präzipitat durch Filtration gesammelt. Der gesammelte Feststoff wurde in THF (3 mL) suspendiert und TBAF (1M in THF, 1,1 Äquiv.) wurde hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Silicagel, Gradient von DCM:MeOH) gereinigt, um III-48 als einen weißen Feststoff (68 mg, 70%) zu ergeben: 1H NMR (DMSO) δ 2,34 (3H, s), 4,36 (1H, s), 6,74 (1H, s), 7,55 (1H, m), 7,65 (2H, d), 7,84 (2H, m), 8,47 (2H, d), 8,65 (1H, d), 10,43 (1H, s), 12,24 (1H, s); MS 326,1 (M + H)+.
    • Beispiel 278 [2-(3-Ethynylphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-49): Schmelzpunkt 204-207°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,34 (3H, s), 4,28 (1H, s), 6,74 (1H, s), 7,55-7,63 (3H, m), 7,83-7,87 (2H, m), 8,49 (1H, d), 8,57 (1H, s), 8,65 (1H, d), 10,46 (1H, s), 12,27 (1H, s); IR (Feststoff) 1598, 1574, 1541, 1489, 1474, 1422, 1365; MS 326,1 (M + H)+.
    • Beispiel 279 [2-(3-Methylphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-50): Eine Suspension von 1H-Chinazolin-2,4-dion (10,0 g, 61,7 mmol) in POCl3 (60 mL, 644 mmol) und N,N-Dimethylanilin (8mL, 63,1 mmol) wurde unter Rückfluss für 2 Stunden erwärmt. Das überschüssige POCl3 wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand auf Eis geschüttet, und das resultierende Präzipitat durch Filtration gesammelt. Das rohe Feststoffprodukt 2,4-Dichlorchinazolin (6,5 g, 53% Ausbeute) mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet und für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. Zu einer Lösung von 2,4-Dichlorchinazolin (3,3 g, 16,6 mmol) in wasserfreiem Ethanol (150 mL) wurde 5-Methyl-1H-pyrazol-3-yl amin (3,2 g, 32,9 mmol) hinzugefügt und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Das resultierende Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen, und unter Vakuum getrocknet, um 4,0 g (93% Ausbeute) (2-Chlor-chinazolin-4-yl)-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-amin zu ergeben, welches ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde Zu einer Lösung von (2-Chlor-chinazolin-4-yl)-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-amin (50 mg, 0,19 mmol) in DMF (1,0 mL) wurde m-Tolylboronsäure (0,38 mmol), 2M Na2CO3 (0,96 mmol), und Tri-t-Butylphosphin (0,19 mmol) hinzugefügt. Die Flasche wurde mit Stickstoff gespült und der Katalysator PdCl2(dppf) (0,011 mmol) wurde in einer Portion hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde dann bei 80°C für 10 Stunden erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und in Wasser (2 mL) geschüttet. Das resultierende Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewashen, und durch HPLC gereinigt, um III-50 als ein hellgelber Feststoff (61 mg, 75%) zu ergben: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,3 (br s, 1H), 10,4 (br s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); MS 316,1 (M + H).
    • Beispiel 280 [2-(3,5-Difluorophenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-51): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,3 (br s, 1H), 10,8 (br s, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,58 (t, 1H), 7,41 (t, 1H), 6,59 (s, 1H), 2,27 (s, 3H); MS 338,1 (M + H).
    • Beispiel 281 [2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-52): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,4 (br s, 1H), 10,8 (br s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,36 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 2,30 (s, 3H); MS 354,1 (M + H).
    • Beispiel 282 (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(3-trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-amin (III-53): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,2 (br, 1H), 10,45 (br, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (d, 3 = 7,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 2,03 (s, 3H); MS 370,2 (M + H).
    • Beispiel 283 [2-(3-Cyanophenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-54): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (s, 1H), 8,96 (m, 2H), 8,28 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,16 (s, br, 2H), 8,06 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,88 (m, 1H), 6,96 (S, 1H), 2,58 (s, 3H); MS 327,1 (M + H).
    • Beispiel 284 [2-(3-Isopropylphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-55): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,81 (t, br, 1H), 7,67 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 6H); MS 344,2 (M + H).
    • Beispiel 285 (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-pyridin-3-yl-chinazolin-4-yl)-amin (III-56): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,50 (s, 1H), 8,84 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,60 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 2,28 (s, 3H); MS 303,1 (M + H).
    • Beispiel 286 [2-(3-Acetylphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-57): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (s, 1H), 8,55 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,00 (d; J = 7,0 Hz, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (s, br, 1H), 6,60 (s, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); MS 344,1 (M + H).
    • Beispiel 287 [2-(3,5-Ditrifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-58): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, br, 1H), 8,95 (s, 2H), 8,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,58 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6, 62 (s, 1H), 2,26 (s, 3H); MS 438,1 (M + H).
    • Beispiel 288 [2-(3-Hydroxymethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-59): 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (d, 3 = 7,9 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,17 (s, br, 1H), 7,95 (s, br, 1H), 7,89 (s, br, 1H), 7,62 (m, 3H), 6,72 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 2,28 (s, 3H); MS 332,1 (M + H).
    • Beispiel 289 (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(3-phenoxyphenyl)-chinazolin-4-yl]-amin (III-60): Schmelzpunkt 231-232°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,21 (3H, s), 6,59 (1H, s), 7,10-7,22 (4H, m), 7,41-7,45 (2H, m), 7,54-7,59 (2H, m), 7,81 (2H, s), 8,09 (1H, s), 8,27 (1H, m), 8,64 (1H, m), 10,40 (1H, s), 12,20 (1H, s); IR (Feststoff); IR (Feststoff) 1589,1560,1541, 1536, 1484, 1360, 1227; MS 394,7 (M + H)+,
    • Beispiel 290 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(3-phenoxyphenyl)-chinazolin-4-yl]-amin (III-61): Schmelzpunkt 193-195°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,67 (2H, m), 0,93 (2H, m), 1,87 (1H, m), 6,56 (1H, s), 7,06-7,20 (4H, m), 7,40-7,43 (2H, m), 7,55-7,59 (2H, m), 7,81 (2H, s), 8,11 (1H, s), 8,27 (1H, m), 8,63 (1H, m), 10,43 (1H, s), 12,26 (1H, s); IR (Feststoff); IR (Feststoff) 1589, 1574, 1527, 1483, 1369, 1226; MS 420,7 (M + H)+,
    • Beispiel 291 (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-thiophen-3-yl-chinazolin-4-yl)-amin (III-62): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,78 (s, br, 1H), 8,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 7,9, 7,5 Hz, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 2,30 (s, 3H); MS 308,1 (M + H).
    • Beispiel 292 (2-Phenyl-chinazolin-4-yl)-(2H-pyrazol-3-yl)-amin(III-63): Schmelzpunkt 247-249°C; 1H NMR (DMSO) δ 6,99(1H, br s), 7,49-7,58 (5H, m), 7,81 (1H, br s), 7,83 (2H, m), 8,47-8,49 (2H, m), 8,66 (1H, d), 10,54 (1H, s), 12,59 (1H, s); IR (Feststoff) 3145, 2922, 1622, 1597; MS 288,2 (M + H)+.
    • Beispiel 293 (2H-Pyrazol-3-yl)-(2-pyridin-4-yl-chinazolin-4-yl)-amin (III-64): Schmelzpunkt 285-286°C; 1H NMR (DMSO) δ 6,99 (1H, br s), 7,65 (1H, m), 7,81-7,94 (3H, m), 8,3-8,35 (2H, m), 8,73 (1H, d), 8,84-8,90 (2H, m), 10,76 (1H, s), 12,6 (1H, s); IR (Feststoff) 3180, 2972, 1600, 1574; MS 289,2 (M + H)+.
    • Beispiel 294 5-Ethyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-65): Schmelzpunkt 221-222°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,31 (3H, t), 2,68 (2H, d), 6,80 (1H, s), 7,50-7,60 (4H, m), 8,45-8,55 (2H, m), 8,65-8,75 (1H, m), 10,44 (1H, s), 12,27 (1H, s); IR (Feststoff) 3190, 1622, 1595, 1575, 1533, 1482, 1441, 1420, 1403, 1361, 758, 711; MS 316,2 (M + H)+.
    • Beispiel 295 (2-Phenyl-chinazolin-4-yl)-(5-propyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-66): Schmelzpunkt 204-205°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,02 (3H, t), 1,66-1,75 (2H, m), 2,69 (2H, t), 6,80 (1H, s), 7,45-7,60 (4H, m), 7,80-7,88 (2H, m), 8,45-8,50 (2H, m), 8,65 (1H, d), 10,39 (1H, s), 12,25 (1H, s); IR (Feststoff) 1621, 1560, 1572, 1533, 1479, 1441, 1421, 1363, 1328, 999, 827, 808, 763, 709, 697; MS 330,2 (M + H)+.
    • Beispiel 296 (5-Isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-67): Schmelzpunkt 218-219°C; 1HNMR (DMSO-d6) δ 1,36 (6H, d), 3,05 (1H, m), 6,86 (1H, s), 7,48-7,59 (4H, m), 7,80-7,88 (2H, m), 8,49-8,58 (2H, m), 8,66 (1H, d), 10,47 (1H, s), 12,30 (1H, s); IR (Feststoff) 3173, 2968, 1619, 1593, 1573, 1533, 1478, 1438, 1413, 1398, 1363, 1329, 995, 822, 798, 761, 707, 666, 659; MS 330,2 (M + H)+.
    • Beispiel 297 (5-tert-Butyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-68): Schmelzpunkt 136-137°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,38 (9H, s), 6,87 (1H, br s), 7,51-7,57 (4H, m), 7,84-7,85 (2H, m), 8,49-8,51 (2H, m), 8,65 (1H, d), 10,43 (1H, s), 12,21 (1H, br s); IR (Feststoff) 3162, 2963, 1621, 1590, 1572; MS 344,2 (M + H)+.
    • Beispiel 298 (5-tert-Butyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-pyridin-4-yl-chinazolin-4-yl)-amin (III-69): Schmelzpunkt > 300°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,38 (9H, s), 6,82 (1H, br s), 7,63 (1H, m), 7,86-7,91 (2H, m), 8,32-8,33 (2H, d), 8,69 (1H, d), 8,75-8,76 (2H, d), 10,60 (1H, s), 12,31 (1H, br s); IR (Feststoff) 3683, 3149, 2963, 1621; MS 345,2 (M + H)+.
    • Beispiel 299 (5-Cyclopentyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-70): Schmelzpunkt 240-241°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,68-1,89 (6H, m), 2,03-2,17 (2H, m), 3,14-3,22 (1H, m), 6,80 (1H, s), 7,50-7,60 (4H, m), 7,80-7,89 (2H, m), 8,45-8,52 (2H, m), 8,67 (1H, d), 10,52 (1H, s), 12,26 (1H, s); IR (Feststoff) 2957, 1621, 1591, 1571, 1531, 1476, 1438, 1405, 1370, 1325, 999, 951, 801, 775, 761, 747, 710, 695, 668, 654; MS 356,2 (M + H)+.
    • Beispiel 300 (5-Phenyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-71): Schmelzpunkt 207-209°C; 1H NMR (DMSO) δ 7,38-7,40 (1H, m), 7,50-7,58 (6H, m), 7,82-7,88 (4H, m), 8,51 (2H, m), 8,67 (1H, s), 10,58 (1H, s), 13,11 (1H, br s); IR (Feststoff) 3345, 3108, 1627, 1612; MS 364,2 (M + H)+.
    • Beispiel 301 (5-Carboxy-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-72): (5-Methoxycarbonyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-73) (345mg, 1 mmol in THF, 6 mL) wurde mit NaOH (1M, 4,0 mL) behandelt, bei 50°C für 5 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt, und mit 1M HCl neutralisiert. Die Mischung wrude im Vakuum konzentriert, um THF zu entfernen, dann mit Wasser verdünnt, und das resultierende Präzipitat filtriert. Der restliche Feststoff wurde bei 80°C unter Vakuum getrocknet, um III-72 als einen cremefarbigen Feststoff (312 mg, 94%) zu ergeben: Schmelzpunkt 289-291°C (dec.); 1H NMR (DMSO) δ 7,45 (1H, br s), 7,50-7,60 (5H, m), 7,80-7,88 (2H, m), 7,40-7,50 (2H, m), 8,60-8,70 (1H, d), 10,70 (1H, s), 13,00-13,80 (2H, br s); IR (Feststoff) 1699, 1624, 1607, 1570, 1539, 1506, 1486, 1398, 1333, 1256, 1177, 1004, 827, 764, 705; MS 332,3 (M + H)+.
    • Beispiel 302 (5-Methoxycarbonyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-73): Schmelzpunkt 271-273°C; 1H NMR (DMSO) δ 3,95 (3H, s), 7,50-7,65 (5H, m), 7,80-7,98 (2H, m), 8,40-8,50 (2H, m), 8,65-8,73 (1H, m), 10,80 (1H, s), 13,80 (1H, s); IR (Feststoff) 3359, 1720, 1624, 1597, 1561, 1538, 1500, 1475, 1435, 1410, 1358, 1329, 1283, 1261, 1146, 1125, 1018, 1010, 944, 827, 806, 780, 763, 703, 690, 670; MS 346,3 (M + H)+.
    • Beispiel 303 (5-Hydroxymethyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-74): Zu einer Lösung von (5-Methoxycarbonyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-73) (345mg, 1mmol) in wasserfreiem THF (10mL) wurde mit Lithiumborhydrid (125mg, 5,75 mmol) bei 65°C für 5 Stunden behandelt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, dann mit 2MHCl und Ethylacetat kombiniert. Festes Natriumhydrogencarbonat wurde hinzugefügt, um einen pH von 8 zu erreichen und die resultierende Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (SiO2, Methanol-Dichloromethan-Gradient) ergab III-74 (95 mg, 30%) als einen cremefarbigen Feststoff: Schmelzpunkt 238-239°C; 1H NMR (DMSO) δ 4,58 (2H, d, CH2), 5,35 (1H, s, OH), 6,94 (1H, s), 7,50-7,60 (4H, m), 7,85-7,90 (2H, m), 8,48-8,54 (2H, m), 8,69 (1H, 1H), 10,40 (1H, s), 12,48 (1H, s); IR (Feststoff) 1652, 1621, 1603, 1575, 1558, 1539, 1532, 1480, 1373, 1320, 1276, 1175, 1057, 1037, 1007, 951, 865, 843, 793, 780, 7124; MS 318,2 (M + H)+.
    • Beispiel 304 (5-Methoxymethyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-75): Schmelzpunkt 190-191°C; 1H NMR (DMSO) δ 3,34 (3H, s), 4,45 (2H, s), 7,00 (1H, s), 7,50-7,62 (4H, m), 7,82-7,90 (2H, m), 8,45-8,52 (2H, m), 8,65 (1H, br s), 10,50 (1H, s), 12,30 (1H, s); IR (Feststoff) 3177, 1606, 1589, 1530, 1479, 1441, 1406, 1374, 1363, 1329, 1152, 1099, 999, 954, 834, 813, 766, 707, 691; MS 332,3 (M + H)+.
    • Beispiel 305 [5-(3-Hydroxyprop-1-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-76): Eine Lösung von (5-Benzyloxypropyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-78) (204mg, 0,46mmol) in Toluen (4mL) und Acetonitril (8mL) wurde mit Trimethylsilyliodid (0,64ml, 4,6mmol) bei 55°C für 3 Stunden gerührt, um eine Bernsteinfarbene Lösung zu erhalten. Diese Mischung wurde mit Ethylacetat und wässrigem Natriumhydrogencarbonat verdünnt. Die resultierenden Schichten wurden getrennt, die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Reinigung Flash-Chromatographie (SiO2, Methanol-Dichloromethan-Gradient) ergibt ein gelbes Öl (115mg). Die Zerreibung mit Dichloromethan ergibt III-76 als einen cremefarbenen Feststoff, getrockent bei 75°C unter Vakuum (83mg, 52%): Schmelzpunkt 164-165°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,80-1,90 (2H, m), 2,70-2,80 (2H, m), 3,50-3,60 (2H, m), 4,59 (1H, s), 6,80 (1H, s), 7,50-7,60 (4H, m), 7,82-7,90 (2H, m), 8,48-8,53 (2H, m), 8,63 (1H, s), 10,40 (1H, s), 12,25 (1H, s); IR (Feststoff) 1622, 1587, 1574, 1562, 1528, 1480, 1440, 1421, 1368, 1329, 1173, 1052, 1030, 1006, 952, 833, 762, 734, 706, 690, 671, 665; MS 346,0 (M + H)+.
    • Beispiel 306 [5-(3-Methoxyprop-1-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-77): Schmelzpunkt 169-170°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,86-1,97 (2H, m), 2,75 (2H, t), 3,30 (3H, s), 3,45 (2H, t), 6,80 (1H, s), 7,50-7,60 (4H, m), 7,80-7,90 (2H, m), 8,45-8,55 (2H, m), 8,67 (1H, d), 10,30 (1H, s), 12,25 (1H, s); IR (Feststoff) 1620, 1591, 1572, 1532, 1476, 1425, 1408, 1373, 1326, 1117, 1003, 831, 764, 714, 695; MS 360,3 (M + H)+.
    • Beispiel 307 [5-(3-Benzyloxyprop-1-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-(2 phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-78): Schmelzpunkt 177-178°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,92-2,03 (2H, m), 3,76-3,85 (2H, m), 3,52-3,62 (2H, m), 4,51 (2H, s), 6,82 (1H, s), 7,28-7,40 (5H, m), 7,46-7,58 (4H, m), 7,80-7,85 (2H, m), 8,47-8,52 (2H, m), 8,66 (1H, d), 10,45 (1H, s); IR (Feststoff) 1621, 1591, 1562, 1532, 1479, 1454, 1426, 1408, 1374, 1101, 1006, 835, 766, 738, 712, 696; MS 436,3 (M + H)+.
    • Beispiel 308 [5-(3-Aminoprop-1-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-79): Eine Lösung von [5-(3-tert-Butoxycarbonylaminoprop-1-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-80) (250mg, 0,56mmol), in Dichlormethan (3mL) bei 0°C wurde mit TFA (2mL) behandelt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zerrieben und aus Dichloromethan (3 × 5mL) und Ether konzentriert, dann mit Dichloromethan zerrieben, um das TFA-Salz zu kristallisieren. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und in einer Mischung von Ethanol (3mL) und Wasser (3mL) aufgelöst. Kaliumcarbonat wurde in Portionen hinzugefügt, um einen pH 8 zu erreichen, dann wurde der Mischung ermöglicht, zu kristallisieren. Das Produkt wurde durch Fitration gesammelt und bei 80°C unter Vakuum getrocknet, um III-79 als ein cremefarbenes Pulver zu erhalten (122mg, 63%): Schmelzpunkt 205-207°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,68-1,83 (2H, m), 2,65-2,80 (4H, m), 6,80 (1H, s), 7,50-7,60 (4H, m), 7,80-7,90 (2H, m), 8,45-8,53 (2H, m), 8,65 (1H, d), 10,45 (1H, br s); IR (Feststoff) 1621, 1598, 1568, 1533, 1484, 1414, 1364, 1327, 1169, 1030, 951, 830, 776, 764, 705, 677; MS 345,3 (M + H)+.
    • Beispiel 309 [5-(3-tert-Butoxycarbonylaminoprop-1-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-80): Schmelzpunkt 199-200°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,37 (9H, s), 1,71-1,82 (2H,m), 2,67 (2H, t), 3,00-3,11 (2H, m), 7,81 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,50-7,60 (4H, m), 7,80-7,85 (2H, m), 8,48-8,52 (2H, m), 8,63 (1H, d), 10,40 (1H, s), 12,26 (1H, m); IR (Feststoff) 2953, 1687, 1622, 1594, 1573, 1535, 1481, 1441, 1419, 1364, 1327, 1281, 1252, 1166, 1070, 1028, 998, 951, 848, 807, 768, 740, 728, 710, 693; MS 445,3 (M + H)+.
    • Beispiel 310 5-Isopropylcarbamoyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-81): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 4,13 (m, 1H), 7,42 (br, s, 1H), 7,61 (dd, J = 7,0, 7,7 Hz, 2H), 7,66 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,39 (m, 1H), 8,42 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 8,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 11,41 (br, s, 1H); EI-MS 373,2 (M + H); HPLC-Verfahren C, Rt 14,09 min.
    • Beispiel 311 (5-Allylcarbamoyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-82): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,02 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 5,94 (m, 1H), 7,45 (br, s, 1H), 7,60 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,43 (m 2H), 8,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,84 (br, s, 1H), 11,34 (br, s, 1H); EI-MS 371,2 (M + H); HPLC-Verfahren C, Rt 13,67 min,
    • Beispiel 312 [5-(2-Methoxyethylcarbamoyl)-2H-pyrazol-3-yl]-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-83): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,32 (s, 3H), 3,48 (m, 4H), 7,36 (br, s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,41 (dd, J = 1,4, 7,0, 2H), 8,70 (m, 2H), 11,30 (br, s, 1H); EI-MS 389,2 (M + H); HPLC-Verfahren C, Rt 12,37 min.
    • Beispiel 313 (5-Benzylcarbamoyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-84): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,52 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,38 (d, J = 4,2 Hz, 4H), 7,58 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,43 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 8,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 9,23 (br, s, 2H), 11,34 (br, s, 1H); EI-MS 421,2 (M + H); HPLC-Verfahren C, Rt 16,76 min.
    • Beispiel 314 (5-Cyclohexylcarbamoyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-85): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,16 (m, 1H), 1,34 (m, 4H), 1,62 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 3,79 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,65 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,71 (ddd, J = 2,2, 5,4, 8,2 Hz, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,35 (m, 1H), 8,43 (dd, J = 1,4, 7,2 Hz, 2H), 8,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 11,34 (br, s, 1H); EI-MS 413,5 (M + H); HPLC-Verfahren C, Rt 17,18 min.
    • Beispiel 315 (5-Diethylcarbamoyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-86): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (br, s, 3H), 1,25 (br, s, 3H), 3,49 (br, s, 2H), 3,69 (b, s, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,59 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,39 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 8,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,37 (br, s, 1H); EI-MS 387,2 (M + H); HPLC-Verfahren C, Rt 14,50 min.
    • Beispiel 316 [5-(Benzyl-methyl-carbamoyl)-2H-pyrazol-3-yl]-(2-phenyl-chinazolin -4-yl)-amin (III-87): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,33 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,58 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,95 (m, 3H), 8,26 (m, 1H), 8,40 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,75 (m, 1H), 11,2 (br, s, 1H); EI-MS 435,2 (M + H); HPLC-Verfahren C, Rt 16,77 min.
    • Beispiel 317 (2-Phenyl-chinazolin-4-yl)-(5-propylcarbamoyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-88): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,57 (m, 2H), 3,24 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 7,39 (br, s, 1H), 7,60 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,71 (br, t, J = 6,5 Hz, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,42 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,61 (br, s, 1H), 8,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,34 (br, s, 1H); EI-MS 373,3 (M + H); HPLC-Verfahren C, Rt 13,51 min.
    • Beispiel 318 [5-(Ethyl-isopropyl-carbamoyl)-2H-pyrazol-3-yl]-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-89): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,52 (m, 2H), 1,59 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 7,53 (br, s, 1H), 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,65 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,23 (br, d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,34 (br, s, 1H); EI-MS 401,2 (M + H); HPLC-Verfahren C, Rt 15,51 min.
    • Beispiel 319 (5-Cyclopropylcarbamoyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-90): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0,60 (m, 2H), 0,74 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 7,34 (br, s, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,70 (m, 1H), 7,97 (m, 2H), 8,41 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,63 (br, s, 1H), 8,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 11,35 (br, s, 1H); EI-MS 371,2 (M + H); HPLC-Verfahren C, Rt 12,64 min.
    • Beispiel 320 (5-Isobutylcarbamoyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-91): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,88 (m, 1H), 3,12 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 7,45 (br, s, 1H), 7,58 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 7,64 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,44 (dd, J = 1,3, 7,9 Hz, 2H), 8,62 (br, s, 1H), 8,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 11,33 (br, s, 1H); EI-MS 387,2 (M + H); HPLC-Verfahren C, Rt 14,70 min.
    • Beispiel 321 {5-[(3S)-3-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-carbonyl]-2H-pyrazol-3-yl}-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-93): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,00 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,45 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 3,2, 9,3 Hz, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,36 (m, 2H), 7,45 (br, s, 1H), 7,59 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,97 (m, 2H), 8,40 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 11,38 (br, s, 1H); EI-MS 429,2 (M + H); HPLC-Verfahren C, Rt 13,84 min.
    • Beispiel 322 (2-Phenyl-chinazolin-4-yl)-(5-m-tolylcarbamoyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-94): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,33 (s, 3H), 6,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (m, 7H), 7,72 (m, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,46 (dd, J = 2,0, 7,9 Hz, 2H), 8,71 (m, 1H), 10,29 (s, 1H), 11,31 (br, s, 1H); EI-MS 421,2 (M + H); HPLC-Verfahren C, Rt 17,11 min.
    • Beispiel 323 (2-Phenyl-chinazolin-4-yl)-(5-p-tolylcarbamoyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-95): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,30 (s, 3H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,62 (m, 5H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,46 (dd, J = 1,8, 7,0 Hz, 2H), 8,72 (m, 1H), 10,31 (s, 1H), 11,36 (br, s, 1H); EI-MS 421,2 (M + H); HPLC-Verfahren C, Rt 16,95 min.
    • Beispiel 324 (5-Methylcarbamoyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-96): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,82 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 7,31 (br, s, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,69 (m, 1H), 7,97 (m, 2H), 8,42 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 8,59 (br, s, 1H), 8,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 11,30 (br, s, 1H); EI-MS 345,1 (M + H); HPLC-Verfahren C, Rt 11,02 min.
    • Beispiel 325 [5-(Morpholin-4-carbonyl)-2H-pyrazol-3-yl]-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-97): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,33 (m, 4H), 3,83 (m 4H), 7,34 (br, s, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,86 (m, 2H), 8,43 (m, 2H), 8,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,70 (s, 1H), 13,56 (s, 1H); EI-MS 401,2 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 2,68 min.
    • Beispiel 326 [5-(1-Methylpiperazin-4-carbonyl)-2H-pyrazol-3-yl]-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-98): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,25 (s, 3H), 2,43 (m, 4H), 3,87 (m 4H), 7,33 (br, s, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,87 (m, 2H), 8,45 (m, 2H), 8,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 10,70 (s, 1H), 13,30 (s, 1H); EI-MS 414,2 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 2,38 min.
    • Beispiel 327 [5-(2-Hydroxyethylcarbamoyl-2H-pyrazol-3-yl]-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-99): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,36 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,83 (m, 2H), 8,50 (m, 4H), 10,52 (br, s, 1H), 13,25 (s, 1H); EI-MS 375,1 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 2,51 min.
    • Beispiel 328 (5-Carbamoyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-100): Zu einer Lösung von 5-(2-Phenyl-chinazolin-4-ylamino)-1H-pyrazol-3-carbonsäure-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl-ester (270 mg, 0,63 mmol) in DMF (20 ml) wurde eine Lösung von Ammoniak in 1,4-Dioxan (0,5 M, 10 ml) hinzugefügt. Die resultierende wurde bei Raumtemperatur für 24 h geruht. Nach der Konzentration der Lösungsmittel wurde der Rückstand Wasser (20 ml) hinzugefügt. Das resultierende Präzipitat wurde gesammelt, um III-100 (168 mg, 80%) als einen gelben Feststoff zu erhalten. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,77-7,51 (m, 6H), 7,86 (br s, 2H), 8,11 (m, 1H), 8,50 (m, 2H), 8,63 (m, 1H), 10,52 (s, 1H), 11,25 (s, 1H); EI-MS 331,1 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 2,52 min.
    • Beispiel 329 (4-Bromo-2H-pyrazol-3-yl)-(2- phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-101): Hergestellt gemäß Verfahren A, um einen gelben Feststoff zu erhalten, Schmelzpunkt 189°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,44-7,46 (3H, m), 7,58 (1H, m), 7,87 (2H, d), 8,15 (1H, s), 8,31-8,34 (2H, m), 8,49 (1H, d), 10,08 (1H, s), 13,13 (1H, s); IR (Feststoff) 3286, 2969, 1738, 1632; MS 366,2/368,2 (M + H)+.
    • Beispiel 330 (4-Bromo-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-102): Schmelzpunkt 183-185°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,33 (3H, br s), 7,44-7,46 (3H, m), 7,57 (1H, m), 7,84-7,87 (2H, m), 8,31-8,34 (2H, m), 8,48 (1H, d), 10,05 (1H, s), 12,91 (1H, br s); IR (Feststoff) 3362, 3065, 2831, 1619, 1578; MS 380,2/382,2 (M + H)+.
    • Beispiel 331 (4-Cyano-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-103): Schmelzpunkt > 250°C; 1H NMR (DMSO) δ 7,47-7,49 (3H, m), 7,64 (1H, m), 7,91 (2H, m), 8,40-8,43 (2H, m), 8,53 (1H, d), 8,71 (1H, d), 10,61 (1H, s), 13,60 (1H, s); IR (Feststoff) 3277, 3069, 2855, 2231, 1625; MS 313,2 (M + H)+.
    • Beispiel 332 (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-morpholin-4-yl-chinazolin-4-yl)-amin (III-104): Schmelzpunkt 223-224°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,26 (3H, s), 3,65 (4H, m), 3,75 (4H, m), 6,44 (1H, s), 7,12 (1H, d), 7,33 (1H, d), 7,56 (1H, t), 8,37 (1H, d), 10,01 (1H, s), 12,13 (1H, br s); IR (Feststoff) 1621, 1578, 1537, 1475, 1434, 1385; MS 311,0 (M + H)+.
    • Beispiel 333 (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-piperazin-1-yl-chinazolin-4-yl)-amin (III-105): Schmelzpunkt 179-181°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,26 (3H, s), 2,74 (4H, br s), 3,71 (4H, br s), 6,43 (1H, s), 7,08 (1H, t), 7,30 (1H, d), 7,53 (1H, t), 8,34 (1H, d), 9,50 (1H, s), 12,08 (1H, br s); IR (Feststoff) 2853, 1619, 1603, 1566, 1549, 1539; MS 310,0 (M + H)+.
    • Beispiel 334 [2-(4-Methylpiperidin-1-yl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-106): Schmelzpunkt 148-150°C; 1HNMR (DMSO) δ 1,06(3H, d), 1,03 (2H, m), 1,51-1,70 (3H, m), 2,26 (3H, s), 2,86 (2H, m), 4,73 (2H, d), 6,44 (1H, s), 7,06 (1H, d), 7,29 (1H, d), 7,52 (1H, t), 8,32 (1H, d), 9,92 (1H, s), 12,09 (1H, br s); IR (Feststoff) 2917, 2840, 1629, 1593, 1562, 1546, 1486; MS 323,0 (M + H)+.
    • Beispiel 335 [2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-107): Schmelzpunkt 105-107°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,21 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,34 (4H, m), 3,75 (4H, m), 6,45 (1H, s), 7,09 (1H, t), 7,31 (1H, d), 7,54 (1H, t), 8,34 (1H, d), 9,96 (1H, s), 12,12 (1H, br s); IR (Feststoff) 2934, 2844, 2804, 1620, 1593, 1572, 1536, 1476; MS 324,0 (M + H)+.
    • Beispiel 336 (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-piperidin-1-yl-chinazolin-4-yl)-amin (III-108): Schmelzpunkt 294°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,45-1,58 (4H, m), 1,63 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,79 (4H, m), 6,45 (1H, br s), 7,06 (1H, t), 7,29 (1H, d), 7,52 (1H, t), 8,33 (1H, d), 9,92 (1H, s), 12,11 (1H, br s); IR (Feststoff) 2929, 2847, 1632, 1591, 1500, 1482, 1437,1382; MS 309,3 (M + H)+.
    • Beispiel 337 (2-Azepan-1-yl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-109): Schmelzpunkt 269°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,50 (4H, br s), 1,76 (4H, br s), 2,25 (3H, s), 3,78 (4H, t), 6,55 (1H, br s), 7,03 (1H, t), 7,28 (1H, d), 7,50 (1H, t), 8,33 (1H, d), 9,92 (1H, s), 12,09 (1H, br s); IR (Feststoff) 3427, 2963, 2927, 2909, 2872, 2850, 1623, 1595, 1586, 1568, 1504, 1486, 1468, 1386, 1427; MS 323,3 (M + H)+.
    • Beispiel 338 [2-(4-(2-Hydroxyethylpiperidin-1-yl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-110): Schmelzpunkt 175°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,08 (2H, m), 1,38 (2H, m), 1,57-1,83 (3H, m), 2,26 (3H, s), 2,85 (2H, t), 3,47 (2H, m), 4,38 (1H, t), 4,75 (2H, d), 6,45 (1H, br s), 7,06 (1H, t), 7,29 (1H, d), 7,52 (1H, t), 8,32 (1H, d), 9,93 (1H, s), 12,12 (1H, br s); IR (Feststoff) 3365, 3073, 2972, 2868, 1622, 1604, 1586, 1568, 1486, 1463, 1440, 1394; MS 353,2 (M + H)+.
    • Beispiel 339 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(4-methylpiperidin-1-yl)-chinazolin-4-yl]-amin (III-111): Zu einer Lösung von (5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-(2-chlor-chinazolin-4-yl)-amin (118 mg, 0,41 mmol) in tert-Butanol (3,0 mL) wurde 4-Methylpiperidin (0,49 mL, 4,1 mmol) hinzugefügt und die Reaktionsmischung unter Rückfluss über Nacht erwärmt: Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand in einer Mischung von EtOH:Wasser (1:3, 4 mL) aufgelöst. Kaliumcarbonat (57mg, 0,41 mmol) wurde hinzugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die resultierende Suspension wurde filtriert, mit Wasser (×2) gewaschen, und mit Et2O (×2) gespült, um III-111 als einen weißen Feststoff (123mg, 85%) zu erhalten: Schmelzpunkt 190°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,66 (2H, s), 0,93 (5H, br s), 1,07 (2H, d), 1,66 (3H, s), 1,91 (1H, s), 2,85 (2H, t), 4,72 (2H, d), 6,33 (1H, s), 7,06 (1H, t), 7,29 (1H, d), 7,52 (1H, t), 8,31 (1H, d), 9,95 (1H, s), 12,18 (1H, br s); IR (Feststoff) 2925, 2852, 1622, 1590, 1581, 1558, 1494, 1481, 1453, 1435, 1394; MS 349,2 (M + H)+.
    • Beispiel 340 [2-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-112): Schmelzpunkt 191°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,65 (4H, s), 2,26 (3H, s), 3,90 (4H, s), 3,93 (4H, s), 6,43 (1H, br s), 7,09 (1H, t), 7,32 (1H, d), 7,54 (1H, t), 8,35 (1H, d), 9,99 (1H, br s), 12,13 (1H, br s); IR (Feststoff) 3069, 2964, 2927, 2868, 1618, 1581, 1568, 1540, 1495, 1481, 1435, 1390; MS 367,3 (M + H)+.
    • Beispiel 341 [2-(4-Cyclopentylamino-piperidin-1-yl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol- 3-yl)-amin (III-113): Schmelzpunkt 191°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,33 (2H, d), 1,65 (4H, s), 1,87 (2H, d), 2,20 (1H, s), 2,26 (3H, s), 2,49 (2H, s), 3,00 (2H, t), 3,36 (2H, s), 4,61 (2H, d), 6,45 (1H, br s), 7,07 (1H, s), 7,31 (1H, d), 7,52 (1H, s), 8,33 (1H, d), 9,94 (1H, br s), 12,12 (1H, br s); IR (Feststoff) 3371, 2943, 1622, 1600, 1581, 1545, 1509, 1463, 1440, 1390; MS 378,2 (M + H)+.
    • Beispiel 342 [2-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-114): Schmelzpunkt 123°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,34 (2H, d), 1,80 (2H, d), 2,26 (3H, s), 3,24 (2H, t), 3,72 (1H, br s), 4,39 (2H, d), 4,70 (1H, d), 6,44 (1H, br s), 7,07 (1H, t), 7,30 (1H, d), 7,53 (1H, t), 8,33 (1H, d), 9,94 (1H, br s), 12,11 (1H, br s); IR (Feststoff) 3265, 3151, 2927, 2863, 1622, 1600, 1572, 1540, 1504, 1476, 1440, 1390, 1349, 1066, 1098; MS 325,3 (M + H)+.
    • Beispiel 343 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-chinazolin-4-yl]-amin (III-115): Schmelzpunkt 131°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,64 (2H, q), 0,93 (2H, q), 1,68 (2H, d), 1,83-1,97 (3H, m), 3,20-3,45 (2H, m), 4,69 (2H, d), 5,11 (1H, s), 6,37 (1H, br s), 7,08 (1H, t), 7,20 (1H, t), 7,31 (3H, t), 7,49 (2H, d), 7,53 (1H, t), 8,33 (1H, d), 9,98 (1H, br s), 12, 18 (1H, br s); IR (Feststoff) 3362, 2952, 2934, 2911, 2870, 2825, 1618, 1584, 1570, 1559, 1536, 1481, 1459, 1431, 1372, 1336, 1213, 994; MS 427,6 (M + H)+.
    • Beispiel 344 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-chinazolin-4-yl]-amin (III-116): Hergestellt gemäß Verfahren E-I, um einen chremfarbenen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt 237°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,79 (2H, s), 1,00 (2H, d), 1,99 (1H, m), 4,92 (4H, d), 6,72 (1H, br s), 7,13 (1H, t), 7,33 (2H, s), 7,30-7,48 (3H, m), 7,58 (1H, t), 8,40 (1H, d), 10,12 (1H, s), 12,17 (1H, s); IR (Feststoff) 3449, 3318, 2850, 1623, 1595, 1577, 1541, 1509, 1482, 1432, 1391, 1359, 1141, 1027, 877, 814; MS 369,4 (M + H)+.
    • Beispiel 345 (2-Azepan-1-yl)-chinazolin-4-yl]-(5-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (III-117): Schmelzpunkt 199-200°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,60-0,70 (2H, m), 0,90-1,00 (2H, m), 1,45-1,57 (4H, m), 1,70-1,85 (4H, m), 1,88-1,97 (1H, m), 3,75-3,87 (4H, m), 6,42 (1H, s), 7,02 (1H, t), 7,27 (1H, d), 7,49 (1H, t), 8,29 (1H, d), 9,91 (1H, s), 12,19 (1H, br s); IR (Feststoff) 2929, 1624, 1595, 1581, 1563, 1542, 1498, 1482, 1440, 1426, 1397, 1356, 1305, 1000, 825,754; MS 349,2 (M + H)+.
    • Beispiel 346 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinazolin-4-yl]-amin (III-118): Schmelzpunkt 182-184°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,75 (2H, d), 1,02 (2H, d), 1,96 (1H, m), 2,89 (2H, m), 4,05 (2H, m), 4,94 (2H, s), 6,46 (1H, s), 7,10 (1H, t), 7,21 (4H, d), 7,37 (1H, d), 7,55 (1H, d), 8,36 (1H, d), 10,05 (1H, s), 12,23 (1H, br s); IR (Feststoff) 1621, 1581, 1560, 1537, 1479, 1456, 1426, 139δ, 1374, 1341, 1222; MS 383,3 (M + H)+.
    • Beispiel 347 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(2,3-dihydro-indol-1-yl)-chinazolin-4-yl]-amin (III-119): Schmelzpunkt 150-153°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,74 (2H, d), 0,98 (2H, d), 1,96 (1H, m), 3,15 (2H, t), 4,25 (2H, t), 6,45 (1H, br s), 6,88 (1H, t), 7,09 (1H, t), 7,20 (2H, m), 7,53 (1H, d), 7,65 (1H, t), 8,43 (2H, br s), 10,09 (1H, s), 12,28 (1H, br s); IR (Feststoff) 1621, 1588, 1577, 1564, 1537, 1487, 1455, 1425, 1386, 1259; MS 369,3 (M + H)+.
    • Beispiel 348 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(4-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-chinazolin-4-yl]-amin (III-120): Schmelzpunkt 142°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,67 (2H, d), 0,96 (2H, d), 1,10 (2H, q), 1,55-1,70 (3H, m), 1,91 (1H, m), 2,85 (2H, t), 3,28 (2H, s), 4,48 (1H, s), 4,76 (2H, d), 6,34 (1H, s), 7,06 (1H, t), 7,30 (1H, d), 7,52 (1H, t), 8,31 (1H, d), 9,96 (1H, s), 12,19 (1H, s); IR (Feststoff) 3363, 3000, 2927, 2854, 1618, 1604, 1573, 1536, 1509, 1477, 1436, 1395, 1354, 1314, 1241, 1186, 1091, 995, 941, 823; MS 365,8 (M + H)+.
    • Beispiel 349 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-chinazolin-4-yl]-amin (III-121): Schmelzpunkt 137-145°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,55 (2H, d), 0,88 (2H, d), 1,78 (1H, m), 1,92 (2H, t), 2,75 (2H, t), 4,04 (2H, t), 6,20 (1H, br s), 6,97 (1H, t), 7,14 (1H, m), 7,19 (1H, t), 7,42 (1H, d), 7,61 (1H, t), 7,67 (1H, d), 8,43 (1H, d), 10,04 (1H, s), 12,21 (1H, br s); IR (Feststoff) 1622, 1572, 1539, 1493, 1454, 1420, 1373, 1249; MS 383,3 (M + H)+.
    • Beispiel 350 (5-Methoxycarbonyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(piperidine-1-yl)-chinazolin-4-yl]-amin (III-122): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,7-1,8 (6H, m), δ 3,8 (4H, m), δ 3,9 (3H, s), δ 5,5 (1H, s), δ 7,15 (1H, t), δ 7,4 (1H, d), δ 7,6 (1H, t), δ 8,0 (1H, d), HPLC-Verfahren B, (Beginnend mit 95% H2O) Rt 7,4 min; MS (ES+) 353,24 (M + H).
    • Beispiel 351 [5-(Piperidin-1-carbonyl)-2H-pyrazol-3-yl]-[2-(piperidin-1-yl)-chinazolin-4-yl]-amin (III-123): HPLC-Verfahren B, (Beginnend mit 95% H2O:0,1% TFA) Rt 8,0 min; MS (ES+) 406,30, (ES–) 404,30.
    • Beispiel 352 (5-Hydroxymethyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(piperidin-1-yl)-chinazolin-4-yl]-amin (III-124): Zu eine Lösung von III-122 (10,0 mg, 0,028 mmol) in THF (6 mL) bei Umgebungstemperatur wurde langsam eine 1M Lösung LiAlH4 in THF (0,05 mL, 0,05 mmol) hinzugefügt. Nach 15 Minuten wurde die Lösung mit Wasser und 1N HCl gelöscht. Das Produkt wurde mit EtOAc aus der wässrigen Schicht extrahiert. Die organsiche Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt, um III-124 (4,0 mg, 44%) gereinigt, HPLC-Verfahren B, (beginnend mit 95% H2O:0,1% TFA) Rt 6,1 min; MS (ES+) 325,13 (M + H). (ES–) 323, 13 (M – H).
    • Beispiel 353 (5-Carbamoyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(piperidin-1-yl)-chinazolin-4-yl]-amin (III-125): Eine Lösung von III-122 (1,5g, 4,3 mmol) in 2,0 M NH3/MeOH (100 mL) wurde bei 110°C für 2 Tage erwärmt. Die dunkelbraune Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, um ein viskoses Öl zu ergeben, welches durch Säulenchromatographie gereinigt wurde, um 0,7 g (50%) von III-125 zu ergeben. 1H NMR (500 MHz, CD30D-d3) δ 1,6 (4H, m), δ 1,7 (2H, m), δ 3,3 (1H, s), δ 3,8 (4H, m), δ 5,5 (1H, s), δ 7,15 (1H, t), δ 7,45 (1H, d), δ 7,55 (1H, t), δ 8,0 (1H, d); HPLC-Verfahren B, (beginnend mit 95% H2O: 0,1% TFA) Rt 5,9 min; MS (ES+) 338,13, (ES–) 336,15.
    • Beispiel 354 (5-Carbamoyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(4-methylpiperidin-1-yl)-chinazolin-4-yl]-amin (III-126): HPLC-Verfahren B, (Beginnend mit 95% H2O:0,1% TFA) Rt 6,4 min; MS (ES+) 352,19, (ES–) 350,20.
    • Beispiel 355 (5,7-Difluor-1H-indazol-3-yl)-(2-phenyl-5,δ,7,8-tetrahydrochinazolin-4-yl)-amin (III-127): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ13,7 (s, 1H), 10,3 (s, br, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,95 (br, 4H) ppm; MS (ES+) 378,24 (M + H); (ES–) 376,23 (M – H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,04 min.
    • Beispiel 356 (2-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin-4-yl)-(5-trifluoromethyl-1H-indazol-3-yl)-amin (III-128): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,4 (s, 1H), 10,2 (s, br, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,35 (dd, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,90 (s, br, 4H) ppm; MS (ES+) 410,24 (M + H); (ES–) 408,23 (M – H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,19 min.
    • Beispiel 357 (7-Fluor-1H-indazol-3-yl)-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-129): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,6 (s, 1H), 11,1 (s, br, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,95 (s, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,33 (t, 2H), 7,22 (dd, 1H), 6,99 (td, 1H) ppm, MS (ES+): m/e = 356,20 (M + H); HPLC-Verfahren A Rt 3,00 min.
    • Beispiel 358 (5-Fluor-1H-indazol-3-yl)-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-130): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,2 (s, 1H), 11,3 (s, br, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,04 (d, 2H), 7,96 (s, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,28 (td, 1H) ppm, MS (ES+) 356,20 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,00 min.
    • Beispiel 359 (5,7-Difluor-1H-indazol-3-yl)-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-131): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,7 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,04 (d, 2H), 7,95 (s, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,35 (m, 4H) ppm, MS (ES+): m/e = 374,17 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,07 min.
    • Beispiel 360 (1H-Indazol-3-yl)-[2-(3-trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-amin (III-132): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,06 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 11,04 (br, s, 1H), 12,97 (s, 1H); EI-MS 406,1 (M + 1); HPLC-Verfahren A, Rt 3,15 min.
    • Beispiel 361 (2-Phenyl-chinazolin-4-yl)-(1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-3-yl)-amin (III-133): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,3 (s, br, 1H), 11,4 (s, br, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,86 (t, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,44 (t, 2H) ppm, MS (ES+) 339,11 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 2,63 min.
    • Beispiel 362 [5-(3-Methoxy-phenyl)-6-oxo-5,6-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-yl]-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-134): 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8,65 (d, 1H), 8,17 (m, 3H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,64 (s, 3H) ppm, MS (ES+): m/e = 462,2 (M + H).
    • Beispiel 363 (6-Oxo-5-phenyl-5,6-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-yl)-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-135): 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8,61 (d, 1H), 8,13 (m, 3H), 8,05 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,32 (m, 5H), 6,79 (s, 1H) ppm, MS (ES+): m/e = 432,2 (M + H).
    • Beispiel 364 [5-(4-Methoxy-phenyl)-6-oxo-5,6-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-yl]-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-136): MS (ES+) 462,2 (M + H).
    • Beispiel 365 [5-(2,4-Dichloro-phenyl)-6-oxo-5,6-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-yl]-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-137): 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8,63 (d, 1H), 8,17 (m, 4H), 7,89 (t, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,61 (t, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,84 (s, 1H) ppm, MS (ES+): m/e = 500,1 (M + H).
    • Beispiel 366 [6-Oxo-S-(3-trifluoromethyl-phenyl)-5,6-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-yl]-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-138): 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8,55 (d, 1H), 8,19 (d, 2H), 7,92 (m, 2H), 7,65 (m, 3H), 7,45 (t, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,75 (s, 1H) ppm, MS (ES+): m/e = 500,2 (M + H).
    • Beispiel 367 [6-Oxo-5-(4-Phenoxy-phenyl)-5,6-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-yl]-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-139): MS (ES+) 524,3 (M + H).
    • Beispiel 368 [5-(4-Chlor-phenyl)-6-oxo-5,6-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-yl]-(2-phenyl-chinazolin-4-yl)-amin (III-140): MS (ES+) 466,2 (M + H).
    • Beispiel 369 (2-Imidazol-1-yl-chinazolin-4-yl)-(1H-indazol-3-yl)-amin (III-141): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,10 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,50 (br, s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,98 (t, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,96 (s, 1H), 11,23 (s, 1H), 13,06 (s, 1H); EI-MS 328,1 (M + 1); HPLC-Verfahren A, Rt 2,93 min.
    • Beispiel 370 (1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-methyl-imidazol-1-yl-chinazolin-4-yl]-amin (III-142): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,48 (s, 3H), 7, 10 (t, 1H), 7, 43 (t, 1H), 7, 57 (d, 1H), 7, 60 (d, 1H), 7, 67 (d, 1H), 7, 76 (td, 1H), 7, 86 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,01 (td, 1H), 8,72 (d, 1H), 11,15 (s, 1H), 13,10 (s, 1H); EI-MS 342,1 (M + 1); HPLC-Verfahren A, Rt 3,06 min.
    • Beispiel 371 (1H-Indazol-3-yl)-(2-piperidin-1-yl-chinazolin-4-yl)-amin (III-143): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,48 (m, 6H), 3,60 (m, 4H), 7,11 (t, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,90 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 11,82 (br, s, 1H), 13,25 (s, 1H); EI-MS 345,1 (M + 1); HPLC-Verfahren A, Rt 3,03 min.
    • Beispiel 372 (1H-Indazol-3-yl)-[2-(octahydro-chinolin-1-yl)-chinazolin-4-yl]-amin (III-144): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 0,6-1,9 (m, 13H), 3,15 (m, 1H), 3, 25 (m, 1H), 4, 0 (m, 1H), 7,10 (t, 0,5H), 7,12 (t, 0,5H), 7,55 (m, 2H), 7,66 (d, 0,5H), 7,69 (d, 0,5H), 7,77 (d, 1H), 7,91 (t, 1H), 8,55 (d, 0,5H), 8,59 (d, 0,5H), 11,46 (s, 0,5H), 11,54 (s, 0,5H), 11,78 (s, 0,5H), 11,84 (s, 0,5H), 13,10 (s, 0,5H), 13,12 (s, 0,5H); EI-MS 399,3 (M + 1); HPLC-Verfahren A, Rt 3,37 min.
    • Beispiel 373 (1H-Indazol-3-yl)-[2-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-chinazolin-4-yl]-amin (III-145): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,0 (m, 6H), 4,0 (m, 6H), 7,12 (t, 1H), 7,41 (td, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,93 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 11,69 (s, 1H), 13,16 (s, 1H); EI-MS 375,3 (M + 1); HPLC-Verfahren A, Rt 2,93 min.
  • BIOLOGISCHES TESTVERFAHREN
  • Die Aktivität der Verbindungen als Proteinkinase-lnhibitoren kann in vitro, in vivo oder in einer Zelllinie untersucht werden. In-Vitro-Tests schließen Tests ein, welche die Hemmung entweder der Phosphorylisierungsaktivität oder der ATPase-Aktivität der aktivierten Proteinkinase bestimmen. Alternative In-Vitro-Tests wiederum quantifizieren die Fähigkeit des Inhibitors, an die Proteinkinase zu binden. Die Inhibitor-Bindung kann durch radioaktive Markierung des Inhibitors vor dem Binden, durch Isolieren des Inhibitor/Proteinkinase-Komplexes und Bestimmen der Menge an gebundener radioaktiver Markierung gemessen werden. Im Gegenzug kann die Inhibitor-Bindung durch ein Kompetitionsexperiment bestimmt werden, bei dem neue Inhibitoren mit der Proteinkinase, die an bekannte Radioliganden gebunden ist, inkubiert werden.
  • BIOLOGISCHES TESTVERFAHREN BEISPIEL 1
  • Ki-BESTIMMUNG FÜR DIE HEMMUNG VON GSK-3
  • Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit, GSK-3β (AA 1-420)-Aktivität zu hemmen, unter Verwendung eines standardmäßigen gekoppelten Enzymsystems (Fox et al., (1998) Protein Sci. 7, 2249) überprüft. Reaktionen wurden in einer Lösung ausgeführt, die 100 mM HEPES (pH-Wert 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 300 μM NADH, 1 mM DTT und 1,5% DMSO enthält. Die Endsubstratkonzentrationen bei dem Test waren 20 μM ATP (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) und 300 μM Peptid (HSSPHQS (PO3H2)EDEEE, American Peptide, Sunnyvale, CA). Reaktionen wurden bei 30°C und 20 nM GSK-3β ausgeführt. Die Endkonzentrationen der Komponenten des gekoppelten Enzymsystems waren 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 μM NADH, 30 μg/ml Pyruvatkinase und 10 μg/ml Lactatdehydrogenase.
  • Eine Test-Stammpufferlösung wurde hergestellt, die alle oben angeführten Reagenzien, mit Ausnahme von ATP, und der Testverbindung, die von Interesse war, enthält. Die Test-Stammpufferlösung (175 μl) wurde in einer 96-Kammer-Platte mit 5 μl der Testverbindung von Interesse bei Endkonzentrationen von 0,002 μM bis 30 μM zehn Minuten lang bei 30°C inkubiert. Typischerweise wurde eine 12-Punkt-Titration durch Herstellen serieller Reihenverdünnungen (von 10 mM Verbindungsstammlösung) mit DMSO der Testverbindungen in Tochterplatten durchgeführt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 20 μl ATP (Endkonzentration 20 μM) initiiert. Die Reaktionsgeschwindigkeiten wurden unter Verwendung eines Molecular Devices Spectramax Plattenlesers (Sunnyvale, CA) über einen Zeitraum von 10 Minuten bei 30°C erhalten. Die Ki-Werte wurden aus den Geschwindigkeitsdaten als Funktion der Inhibitorkonzentration bestimmt.
  • Bei folgenden Verbindungen wurden Ki-Werte von weniger als 0,1 μM für GSK-3 gezeigt: Verbindungen III-8, III-7, III-9, III-37, III-38, III-39, III-40, III-42, III-45, III-46, III-47, III-48, III-49, III-51, III-52, III-53, III-54, III-55, III-56, III-57, III-58, III-59, III-60, III-61, III-62, III-63, III-30, III-65, III-66, III-67, III-70, III-73, III-31, III-75, III-76, III-77, III-33, III-34, III-106, III-108, III-109, III-111, III-35, III-116, III-117, III-118, III-119, III-120, III-121, III-127, III-128, III-141, III-130, III-131.
  • Bei folgenden Verbindungen wurden Ki-Werte zwischen 0,1 und 1,0 μM für GSK-3 gezeigt: Verbindungen III-41, III-43, III-44, III-28, III-50, III-29, III-64, III-71, III-74, III-78, III-82, III-88, III-90, III-102, III-105, III-107, III-110, III-112, III-114, III-115, III-122, III-124, III-124, IV-1, III-1, III-138, III-140, III-142, III-129, III-132, III-134, III-135, III-136
  • Bei folgenden Verbindungen wurden Ki-Werte zwischen 1,0 und 20 μM für GSK-3 gezeigt: III-68, III-81, III-83, III-91, III-94, III-95, III-96, III-97, III-98, III-99, III-100, III-101, III-103, III-123, III-137, III-139, III-143, III-145, III-146.
  • BIOLOGISCHES TESTVERFAHREN BEISPIEL 2
  • Ki-BESTIMMUNG FÜR DIE HEMMUNG VON AURORA-2
  • Verbindungen wurden auf folgende Weise auf ihre Fähigkeit, Aurora-2 zu hemmen, unter Verwendung eines standardmäßigen gekoppelten Enzymtests (Fox et al., (1998) Protein Sci 7, 2249) überprüft.
  • Einer Test-Stammpufferlösung, die 0,1 M HEPES 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 25 mM NaCl, 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 mM NADH, 30 mg/ml Pyruvatkinase, 10 mg/ml Lactatdehydrogenase, 40 mM ATP und 800 μM Peptid (LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA) enthielt, wurde eine DMSO-Lösung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung auf eine Endkonzentration von 30 μM hinzugefügt. Das resultierende Gemisch wurde 10 Minuten bei 30°C inkubiert. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 10 μL Aurora-2- Stammlösung initiiert, um eine Endkonzentration von 70 nM in dem Test zu erhalten. Die Reaktionsgeschwindigkeiten wurden durch Überwachen des Absorptionsvermögens bei 340 nm über eine Lesezeit von 5 Minuten bei 30°C unter Verwendung eines BioRad Ultramark Plattenlesers (Hercules, CA) erhalten. Die Ki-Werte wurden aus den Geschwindigkeitsdaten als Funktion der Inhibitorkonzentration bestimmt.
  • Bei folgenden Verbindungen wurden Ki-Werte von weniger als 0,1 μM für Aurora-2 gezeigt: Verbindungen III-7, III-9, III-37, III-38, III-39, III-40, III-41, III-42, III-44, III-45, III-46, III-47, III-48, III-49, III-50, III-51, III-52, III-53, III-54, III-55, III-56, III-57, III-59, III-60, III-61, III-63, III-30, III-65, III-66, III-67, III-70, III-31, III-76, III-77, III-78, III-80, III-32, III-33, III-34, III-106, III-108, III-109, III-110, III-111, III-112, III-114, III-35, III-115, III-116, III-117, III-118, III-119, III-120, III-121.
  • Bei folgenden Verbindungen wurden Ki-Werte zwischen 0,1 und 1,0 μM für Aurora-2 gezeigt: Verbindungen III-28, III-58, III-64, III-71, III-73, III-74, III-75, III-102, III-105, III-107, III-113, III-124, III-1, III-130.
  • Bei folgenden Verbindungen wurden Ki-Werte zwischen 1,0 und 20 μM für Aurora-2 gezeigt: III-68, III-79, III-82, III-101, III-103, III-127, III-141, III-129, III-132.
  • BIOLOGISCHES TESTVERFAHREN BEISPIEL 3
  • CDK-2-INHIBITIONSTEST
  • Verbindungen wurden auf folgende Weise auf ihre Fähigkeit, CDK-2 zu hemmen, unter Verwendung eines standardmäßigen gekoppelten Enzymtests (Fox et al., (1998) Protein Sci 7, 2249) überprüft.
  • Einer Test-Stammpufferlösung, die 0,1 M HEPES 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 25 mM NaCl, 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 mM NADH, 30 mg/ml Pyruvatkinase, 10 mg/ml Lactatdehydrogenase, 100 mM ATP und 100 μM Peptid (MAHHHRSPRKRAKKK, American Peptide, Sunnyvale, CA) enthält, wurde eine DMSO-Lösung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung auf eine Endkonzentration von 30 μM hinzugefügt. Das resultierende Gemisch wurde 10 Minuten bei 30°C inkubiert.
  • Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 10 μL CDK-2/Cyclin-A-Stammlösung initiiert, um eine Endkonzentration von 25 nM in dem Test zu erhalten. Die Reaktionsgeschwindigkeiten wurden durch Überwachen des Absorptionsvermögens bei 340 nm über eine Lesezeit von 5 Minuten bei 30°C unter Verwendung eines BioRad Ultramark Plattenlesers (Hercules, CA) erhalten. Die Ki-Werte wurden aus den Geschwindigkeitsdaten als Funktion der Inhibitorkonzentration bestimmt.
  • BIOLOGISCHES TESTVERFAHREN BEISPIEL 4
  • ERK-INHIBITIONSTEST
  • Verbindungen wurden auf die Hemmung von ERK2 durch einen spektrophotometrischen gekoppelten Enzymtest (Fox et al., (1998) Protein Sci 7, 2249) überprüft. Bei diesem Test wurde eine fixe Konzentration an aktiviertem ERK2 (10 nM) mit verschiedenen Konzentrationen der Verbindung in DMSO (2,5%) über einen Zeitraum von 10 Minuten bei 30°C in 0,1 M HEPES-Puffer, pH-Wert 7,5, welcher 10 mM MgCl2, 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 200 μM NADH, 150 μg/mL Pyruvatkinase, 50 ug/mL Lactatdehydrogenase und 200 μM Erktide-Peptid enthält, inkubiert. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 65 μM ATP initiiert. Die Rate der Absorptionsvermögensabnahme bei 340 nM wurde überwacht. Der IC50-Wert wurde aus den Ratendaten als eine Funktion der Inhibitorkonzentration evaluiert.
  • Bei folgenden Verbindungen wurde ein Ki-Wert < 1 μM für ERK-2 gezeigt: III-109, III-111, III-115, III-117, III-118, III-120.
  • Bei folgenden Verbindungen wurde ein Ki-Werte zwischen 1 μM und 12 μM für ERK-2 gezeigt: III-63, III-40, und III-108.
  • BIOLOGISCHES TESTVERFAHREN BEISPIEL 5
  • AKT-INHIBITIONSTEST
  • Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit, AKT zu hemmen, unter Verwendung eines standardmäßigen gekoppelten Enzymtests (Fox et al., Protein Sci., (1998) 7, 2249) überprüft. Tests wurden in einem Gemisch aus 100 mM HEPES 7,5, 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 1 mM DTT und 1,5% DMSO durchgeführt. Die Endsubstratkonzentrationen in dem Test waren 170 μM ATP (Sigma Chemicals) und 200 μM Peptid (RPRAATF, American Peptide, Sunnyvale, CA). Die Tests wurden bei 30°C und 45 nM AKT durchgeführt. Die Endkonzentrationen der Komponenten des gekoppelten Enzymsystems waren 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 μM NADH, 30 μg/ml Pyruvatkinase und 10 μg/ml Lactatdehydrogenase.
  • Eine Test-Stammpufferlösung wurde hergestellt, welche alle oben angeführten Reagenzien, mit Ausnahme von AKT, DTT und der Testverbindung von Interesse enthält. 56 μl der Stammlösung wurde in einer 384-Kammer-Platte angeordnet, gefolgt von der Zugabe von 1 μl einer 2 mM DMSO Stammlösung, die die Testverbindung enthält (Endverbindungskonzentration 30 μM). Die Platte wurde bei 30°C ungefähr 10 Minuten lang vorinkubiert und die Reaktion durch Zugabe von 10 μl Enzym (Endkonzentration 45 nM) und 1 mM DTT initiiert. Die Reaktionsgeschwindigkeiten wurden unter Verwendung eines BioRad Ultramark Plattenlesers (Hercules, CA) über eine Lesezeit von 5 Minuten bei 30°C erhalten. Verbindungen, die eine mehr als 50%-ige Hemmung gegenüber den Standard-Kammern aufweisen, welche das Testgemisch und DMSO ohne Testverbindung enthielten, wurden titriert, um die IC50-Werte zu bestimmen.
  • BIOLOGISCHES TESTVERFAHREN BEISPIEL 6
  • SCR-INHIBITIONSTEST
  • Die Verbindungen wurden als Inhibitoren von menschlicher Src-Kinase unter Verwendung eines auf Radioaktivität basierenden Tests oder eines spektrophotometrischen Tests evaluiert.
  • Scr-Inhibierung A: Auf Radioaktivität basierender Test
  • Die Verbindungen wurden als Inhibitoren einer rekombinanten humanen Src-Kinase voller Länge (von Upstate Biotechnology, Kat. Nr. 14-117), exprimiert und gereinigt von Baculoviruszellen, getestet. Die Src-Kinase-Aktivität wurde durch Folgen des Einbaus von 33P aus ATP in Tyrosin eines zufälligen poly-Glu-Tyr-Polymersubstrats der Zusammensetzung Glu:Tyr = 4:1 (Sigma, Kat. Nr. P-0275) überwacht. Die Folgenden waren die Endkonzentrationen der Testkomponenten: 0,05 M HEPES, pH-Wert 7,6, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0,25 mg/ml BSA, 10 μM ATP (1-2 μCi 33P-ATP pro Reaktion), 5 mg/ml poly-Glu-Tyr und 1-2 Einheiten rekombinanter humaner Src-Kinase. In einem typischen Testverfahren wurden alle Reaktionskomponenten, mit Ausnahme von ATP, vorgemischt und in die Testplatten-Kammern aliquotiert. Die Inhibitoren, in DMSO gelöst, wurden zu den Kammern hinzugefügt, um eine DMSO Endkonzentration von 2,5% zu ergeben. Die Testplatte wurde 10 Minuten bei 30°C inkubiert, bevor die Reaktion mit 33P-ATP initiiert wurde. Nach einer 20 Minuten langen Reaktion wurden die Reaktionen mit 150 μl 10% Trichloressigsäure (TCA) die 20 mM Na3PO4 enthält, abgeschreckt. Die abgeschreckten Proben wurden dann in eine 96-Kammer-Filterplatte (Whatman, UNI-Filter GF/F Glasfaser-Filter, Kat. Nr. 7700-3310) übertragen, die auf einem Filterplatten Vakuumverteiler installiert ist. Die Filterplatten wurden viermal mit 10% TCA, die 20 mM Na3PO4 enthält, und viermal mit Ethanol gewaschen. 200 μl SzintiIlationsflüssigkeit wurden danach zu jeder Kammer hinzugefügt. Die Platten wurden versiegelt, und die mit den Filtern assoziierte Radioaktivitätsmenge, wurde auf einem TopCount-Szintillationszähler quantifiziert. Die aufgenommene Radioaktivität wurde als eine Funktion der Inhibitorkonzentration graphisch dargestellt. Die Daten wurden an ein kompetitives Inhibitionskinetikmodel angepasst, um den K; für die Verbindung zu erhalten.
  • Scr-Inhibitionstest B: spectrophotometrischer Test
  • Aus ATP durch die humane rekombinante Src-Kinase-katalysierte Phosphorylierung von poly-Glu-Tyr-Substrat erzeugtes ADP wurde unter Verwendung eines gekoppelten Enzymtests quantifiziert (Fox et al., (1998) Protein Sci 7, 2249). In diesem Test wird ein NADH-Molekül zu NAD für jedes ADP-Molekül, das in der Kinasereaktion produziert wird, oxidiert. Das Verschwinden von NADH kann leicht bei 340 nm verfolgt werden.
  • Die Folgenden waren die Endkonzentrationen der Testkomponenten: 0,025 M HEPES, pH-Wert 7,6, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0,25 mg/ml poly-Glu-Tyr und 25 nM rekombinante humane Src-Kinase. Die Endkonzentrationen der Komponenten des gekoppelten Enzymsystems waren 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 200 μM NADH, 30 μg/ml Pyruvatkinase und 10 μg/ml Lactatdehydrogenase.
  • In einem typischen Test wurden alle Reaktionskomponenten, mit Ausnahme von ATP, vorgemischt und in aliquoten Anteilen in die Testplatten-Kammern verteilt. Die in DMSO aufgelösten Inhibitoren wurden zu den Kammern hinzugefügt, um eine DMSO-Endkonzentrarion von 2,5% zu ergeben. Die Testplatte wurde 10 Minuten bei 30°C inkubiert, bevor die Reaktion mit 100 μM ATP initiiert wurde. Die Absorptionsvermögensänderung bei 340 nm mit der Zeit, die Reaktionsgeschwindigkeit, wurde auf einem Molecular Devices Plattenleser überwacht. Die Geschwindigkeitsdaten als Funktion der Inhibitorkonzentration wurden an ein kompetitives Inhibitionskinetikmodell angepasst, um den Ki-Wert für die Verbindung zu erhalten.
  • Bei folgenden Verbindungen wurde ein Ki-Wert von < 100 nM für SRC gezeigt: III-31, III-32, III-33, III-34, III-35, III-47, III-65, III-66, III-37, III-38, III-39, III-40, III-42, III-44, III-48, III-49, III-70, III-45, III-78, III-76.
  • Bei folgenden Verbindungen wurde ein Ki-Wert zwischen 100 nM und 1 μM für SRC gezeigt: III-63, III-71, III-75, III-73, III-72, III-74, III-80, III-50.
  • Bei folgender Verbindung wurde ein Ki-Wert zwischen 1 μM und 6 μM für SRC gezeigt: III-79.

Claims (32)

  1. Verbindung der Formel III:
    Figure 01420001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, wobei: Ring D ist ein 5-7 gliedriger monozyklischer Ring oder 8-10 gliedriger bizyklischer Ring, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ausgewählt ist, wobei der Heteroaryl oder Heterocyclyl Ring 1-4 Heteroatome die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, aufweist, wobei Ring D an jedem substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem substituierbaren Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt dass wenn Ring D ein sechs-gliedriger Aryl oder Heteroaryl – Ring ist, dann- R5 an jeder ortho-Kohlenstoffposition in Ring D Wasserstoff ist; Rx und Ry sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefaßt, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5-8 gliedrigen Carbocyclo-Ring zu bilden, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am kondensierten Ring, der durch Rx und Ry gebildet ist, durch Oxo oder T-R3 substituiert ist; T ist eine Valenzbindung oder eine C1-4 Alkylidenkette; R2 und R2' sind unabhängig aus -R, -T-W-R6 ausgewählt, oder R2 und R2' sind mit ihren dazwischenliegenden Atome zusammengefaßt um einen kondensierten, 5-8 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-3 Ring Heteroatomen die aus Stickstoff, Sauerstoff, oder Schwefel ausgewählt sind, zu bilden, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am kondensierten Ring der durch R2 und R2' gebildet ist, durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, R7, oder V-R6 substituiert ist, und jeder substituierbare Stickstoff am Ring der durch R2 und R2' gebildet ist, durch R4 substituiert ist; R3 ist aus -R, -Halogen, =O, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2. -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatisch), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)4, N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt; Jedes R ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt, die aus C1-6 aliphatisch, C6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5-10 Ringatomen, oder einem Heterocyclyl Ring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt; Jedes R4 ist unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2(gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatisch), -CON(R7)2, oder SO2R7 ausgewählt, oder zwei R4 am selben Stickstoff sind zusammengefaßt um einen 5-8 gliedrigen Heterocyclyl oder Heteroaryl-Ring zu bilden; Jedes R5 ist unabhängig aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatisch), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt; V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, N(R6)C(O)O-, N(R6)CON(R6)-, N(R6)SO2N(R6)-, N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, C(R6)2S, -C(R6)2SO-, C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder C(R6)2N(R6)CON(R6)-; W ist -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder CON(R6)-; Jedes R6 ist unabhängig aus Wasserstoff, oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe ausgewählt, oder zwei R6 Gruppen am selben Stickstoffatom sind mit dem Stickstoffatom zusammengefaßt um einen 5-6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Ring zu bilden; und Jedes R7 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt, oder zwei R7 Gruppen am selben Stickstoffatom sind mit dem Stickstoffatom zusammengefaßt um einen 5-8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Ring zu bilden, wobei Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Carbocyclyl und Alkyliden Kettengruppen gegebenenfalls substituiert sind.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ein oder mehrere Merkmal(e) hat, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: d) Ring D ist ein gegebenenfalls substituierter Ring der aus einem Phenyl, Pyridinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Thienyl, Azepanyl, Morpholinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 2,3 Dihydro-1H-Isoindolyl, 2,3-Dihydro-1H-Indolyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, oder Naphtyl-Ring ausgewählt ist; e) Rx und Ry sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefaßt, um einen gegebenenfalls substituierten 5-7 gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring zu bilden; und f) R2' ist Wasserstoff oder Methyl und R2 ist T-W-R6 oder R, wobei W-C(R6)2O-, -C(R6)aN(R6)-, -CO-, -CO2-, C(R6)OC(O)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, oder -CON(R6) ist, und R ist eine gegebenenfalls substituierte Gruppe die aus C1-6 aliphatisch oder Phenyl ausgewählt ist, oder R2 und R2' sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefaßt, um einen substituierten oder unsubstituierten Benzo-, Pyrido-, Pyrimido- oder teilweise ungesättigten 6-gliedrigen Carbocyclo-Ring zu bilden.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei a) Ring D ist ein gegebenenfalls substituierter Ring der aus einem Phenyl, Pyridinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Thienyl, Azepanyl, Morpholinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 2,3 Dihydro-1H-Isoindolyl, 2,3-Dihydro-1H-Indolyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, oder Naphtyl-Ring ausgewählt ist; b) Rx und Ry sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefaßt, um einen gegebenenfalls substituierten 5-7 gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring zu bilden; und c) R2' ist Wasserstoff oder Methyl und R2 ist T-W-R6 oder R, wobei W-C(R6)2O-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, C(R6)OC(O)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, oder -CON(R6) ist, und R ist eine gegebenenfalls substituierte Gruppe die aus C1-6 aliphatisch oder Phenyl ausgewählt ist, oder R2 und R2' sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefaßt, um einen substituierten oder unsubstituierten Benzo-, Pyrido-, Pyrimido- oder teilweise ungesättigten 6-gliedrigen Carbocyclo-Ring zu bilden.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung ein oder mehrere Merkmal(e) die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: d) Ring D ist ein gegebenenfalls substituierter Ring der aus einem Phenyl, Pyridinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 2,3 Dihydro-1H-Isoindolyl, 2,3-Dihydro-1H-Indolyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, oder Naphtyl ausgewählt ist; e) Rx und Ry sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefaßt, um einen 5-7 gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten karbozyklischen Ring zu bilden, der gegebenenfalls durch -R, Oxo, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatisch), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 substituiert ist; und f) Jedes R5 ist unabhängig aus Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -N(R4)2, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -SO2N(R4)2 oder N(R4)SO2R, -SR, -OR, -C(O)R oder einer substituierten oder unsubstituierten Gruppe die aus einem 5-6 gliedrigen Heterocyclyl, C6-10 Aryl oder C1-6 aliphatisch ausgewählt ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei: a) Ring D ist ein gegebenenfalls substituierter Ring der aus einem Phenyl, Pyridinyl, Piperidinyl, Piperadinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, 1,2,3,4- Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 2,3 Dihydro-1H-Isoindolyl, 2,3-Dihydro-1H-Indolyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, oder Naphtyl ausgewählt ist; b) Rx und Ry sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefaßt, um einen 5-7 gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten karbozyklischen Ring zu bilden, der gegebenenfalls durch -R, Oxo, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatisch), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 substituiert ist; und c) Jedes R5 ist unabhängig aus Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -N(R4)2, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -SO2N(R4)2 oder N(R4)SO2R, -SR, -OR, -C(O)R oder einer substituierten oder unsubstituierten Gruppe die aus einem 5-6 gliedrigen Heterocyclyl, C6-10 Aryl oder C1-6 aliphatisch ausgewählt ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung ein oder mehrere Merkmal(e) hat, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: d) Rx und Ry sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefaßt, um einen 6 gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten karbozyklischen Ring zu bilden, der gegebenenfalls durch Halogen, CN, Oxo, C1-6alkyl, C1-6alkoxy, (C1-6alkyl)carbonyl, (C1-6alkyl)sulfonyl, Mono- oder Dialkylamino, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyloxy, oder 5-6 gliedrigen Heteroaryl substituiert ist; e) Jedes R5 ist unabhängig aus Halogen, -CN, -Oxo, -SR, -OR, -N(R4)2, -C(O)R, oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe die aus einem 5-6 gliedrigen Heterocyclyl, C6-10 Aryl oder C1-6 aliphatisch ausgewählt ist; und f) R2' ist Wasserstoff oder Methyl und R2 ist T-W-R6 oder R, wobei W -C(R6)2O-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, C(R6)OC(O)-, -C(R6)2N(R6)CO-, oder -CON(R6) ist, und R ist eine gegebenenfalls substituierte Gruppe die aus C1-6 aliphatisch oder Phenyl ausgewählt ist; oder R2 und R2' sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefaßt um einen substituierten oder unsubstituierten Benzo-, Pyrido-, oder teilweise ungesättigten 6-gliedrigen karbozyklischen Ring zu bilden, der gegebenenfalls durch Halogen, -N(R4)2, C1-4alkyl, -C1-4halogenalkyl, -NO2, -O(C1-4alkyl), -CO2(C1-4alkyl), -CN, -SO2(C1-4alkyl), -SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-4alkyl), -NHC(O)(C1-4alkyl), -C(O)NH2, oder -CO(C1-4alkyl) substituiert ist, wobei das C1-4alkyl eine gerade, verzweigte oder zyklische Alkylgruppe ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei a) Rx und Ry sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefaßt, um einen 6 gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten karbozyklischen Ring zu bilden, der gegebenenfalls durch Halogen, CN, Oxo, C1-6 alkyl, C1-6alkoxy, (C1-6alkyl)carbonyl, (C1-6alkyl)sulfonyl, Mono- oder Dialkylamino, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyloxy, oder 5-6 gliedrigen Heteroaryl substituiert ist; b) Jedes R5 ist unabhängig aus Halogen, -CN, -Oxo, -SR, -OR, -N(R4)2, -C(O)R, oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe die aus einem 5-6 gliedrigen Heterocyclyl, C6-10 Aryl oder C1-6 aliphatisch ausgewählt ist; und c) R2' ist Wasserstoff oder Methyl und R2 ist T-W-R6 oder R, wobei W -C(R6)2O-, -C(R6)2N(R6)-, CO-, -CO2-, C(R6)OC(O)-, -C(R6)2N(R6)CO-, oder -CON(R6) ist, und R ist eine gegebenenfalls substituierte Gruppe die aus C1-6 aliphatisch oder Phenyl ausgewählt ist; oder R2 und R2' sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefaßt um einen substituierten oder unsubstituierten Benzo-, Pyrido-, oder teilweise ungesättigten 6-gliedrigen karbozyklischen Ring zu bilden, der gegebenenfalls durch Halogen, -N(R4)2, -C1-4alkyl, -C1-4halogenalkyl, -NO2, -O(C1-4alkyl), -CO2(C1-4alkyl), -CN, -SO2(C1-4alkyl), -SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-4alkyl), -NHC(O)(C1-4alkyl), -C(O)NH2, oder -CO(C1-4alkyl) substituiert ist, wobei das C1-4alkyl eine gerade, verzweigte oder zyklische Alkylgruppe ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung aus den folgenden Verbindungen ausgewählt ist: Tabelle 2
    Figure 01480001
    Figure 01490001
    Figure 01500001
    Figure 01510001
    Figure 01520001
    Figure 01530001
    Figure 01540001
    Figure 01550001
    Figure 01560001
    Figure 01570001
    Figure 01580001
    Figure 01590001
    Figure 01600001
  9. Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger aufweist.
  10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, welche weiters einen zweiten therapeutischen Wirkstoff aufweist.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder Anspruch 10, für die Verwendung zum Inhibieren einer GSK-3, Aurora oder Src Aktivität.
  12. Verbindung oder Zusammensetzung für die Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Verbindung oder Zusammensetzung die GSK-3 Aktivität inhibiert.
  13. Verfahren zum Inhibieren der GSK-3, Aurora oder Src Aktivität in einer biologischen Probe, welches das in Kontakt bringen der biologischen Probe mit der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder Anspruch 10 aufweist.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder Anspruch 10 für die Verwendung zum Behandeln einer Krankeit, die durch die Behandlung mit einem GSK-3 Inhibitor gelindert wird.
  15. Verbindung oder eine Zusammensetzung für die Verwendung nach Anspruch 14, welche weiters einen zweiten therapeutischen Wirkstoff aufweist.
  16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder Anspruch 10, für die Verwendung zum Behandeln von Diabetes, Alzheimer-Krankheit oder Schizophrenie.
  17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder Anspruch 10 zum Verbessern der Glycogensynthese.
  18. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder Anspruch 10, für die Verwendung zum Senken des Blutglukosespiegels.
  19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder Anspruch 10, für die Verwendung zum Inhibieren der Produktion von hpyerphosphoryliertem Tau Protein.
  20. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder Anspruch 10, für die Verwendung zum Inhibieren der Phosphorylierung von β-Catenin.
  21. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder Anspruch 10, für die Verwendung zum Behandeln einer Krankeit die durch die Behandlung mit einem Aurora Inhibitor gelindert wird.
  22. Zusammensetzung für die Verwendung nach Anspruch 21, welche weiters einen zweiten therapeutischen Wirkstoff aufweist.
  23. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder Anspruch 10, für die Verwendung zum Behandeln von Krebs.
  24. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder Anspruch 10, für die Verwendung zum Behandeln einer Krankeit die durch die Behandlung mit einem Src Inhibitor gelindert wird.
  25. Verbindung oder eine Zusammensetzung für die Verwendung nach Anspruch 24, welche weiters einen zweiten therapeutischen Wirkstoff aufweist.
  26. Verbindung oder eine Zusammensetzung für die Verwendung nach Anspruch 24 oder Anspruch 25, wobei die Krankheit aus Hyperkalzämie, Osteoporose, Osteoarthritis oder symptomatische Behandlung von Knochenmetastasen ausgewählt ist.
  27. Verbindung oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 24 oder 25, wobei die Krankheit Krebs ist.
  28. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder Anspruch 10 für die Verwendung zum Inhibieren einer ERK Aktivität, wobei die Verbindung nach Anspruch 1, R2' als Wasserstoff hat und Rx und Ry sind mit ihren dazwischenliegenden Atome zusammengefaßt, um einen Benzo-Ring zu bilden.
  29. Verfahren zum Inhibieren einer ERK Aktivität in einer biologischen Probe, welches das in Kontakt bringen der biologischen Probe mit der Verbindung nach Anspruch 1 aufweist, wobei R2' Wasserstoff ist, und Rx und Ry sind mit ihren dazwischenliegenden Atome zusammengefaßt, um einen Benzo-Ring zu bilden.
  30. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder Anspruch 10 für die Verwendung zum Behandeln einer Krankheit die durch die Behandlung mit einem ERK-Inhibitor gelindert wird, wobei die Verbindung nach Anspruch 1 R2' als Wasserstoff hat, und Rx und Ry sind mit ihren dazwischenliegenden Atome zusammengefaßt, um einen Benzo-Ring zu bilden.
  31. Verbindung oder eine Zusammensetzung für die Verwendung nach Anspruch 30, welche weiters einen zweiten therapeutischen Wirkstoff aufweist.
  32. Verbindung oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 30 oder Anspruch 31, wobei die Krankheit aus Krebs, Schlag, Diabetes, Hepatomegalie, kardiovaskuläre Erkrankung, Alzheimer Krankheit, zystische Fibrose, virale Krankheiten, Autoimmunerkrankungen, Atherosklerose, Restenose, Psoriasis, allergische Störungen, Entzündung und neurologische Störungen ausgewählt ist.
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