KR20090071662A - 헤테로사이클릭 화합물 및 글리코겐 신타제 키나제 3 억제제로서의 이의 용도 - Google Patents

헤테로사이클릭 화합물 및 글리코겐 신타제 키나제 3 억제제로서의 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20090071662A
KR20090071662A KR1020097010454A KR20097010454A KR20090071662A KR 20090071662 A KR20090071662 A KR 20090071662A KR 1020097010454 A KR1020097010454 A KR 1020097010454A KR 20097010454 A KR20097010454 A KR 20097010454A KR 20090071662 A KR20090071662 A KR 20090071662A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
alkyl
urea
group
pyrazin
Prior art date
Application number
KR1020097010454A
Other languages
English (en)
Inventor
션 콤 터너
마가레타 헨리카 마리아 바커
켄트 디. 스튜어트
Original Assignee
애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게
아보트 러보러터리즈
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게, 아보트 러보러터리즈 filed Critical 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게
Publication of KR20090071662A publication Critical patent/KR20090071662A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물, 이의 용도 및 제법, 당해 화합물을 제조하는 방법, 하나 이상의 상기 화합물을 함유하는 조성물, 및 하나 이상의 상기 화합물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 화학식 I의 화합물은 글리코겐 신타제 키나제 3(GSK-3)을 억제하는데 유용하다.
[화학식 I]
Figure 112009030628798-PCT00040
글리코겐 신타제 키나제 3β 억제제, GSK-3β 억제제, 신경퇴행성 질환

Description

헤테로사이클릭 화합물 및 글리코겐 신타제 키나제 3 억제제로서의 이의 용도{Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase 3 inhibitors}
본 발명은 글리코겐 신타제 키나제 3(GSK-3)을 억제하는데 유용한 신규 우레아 화합물, 당해 화합물의 제조 방법, 당해 화합물을 함유하는 조성물, 및 당해 화합물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
글리코겐 신타제 키나제-3(GSK-3)은 2개의 동형(isoform), 즉 분자량이 각각 51 및 47kDa인 GSK-3α 및 GSK-3β에 의해 암호화된 세린/트레오닌 키나제이다. 이들은 키나제 촉매 도메인내에서 97% 서열 유사성을 공유한다. GSK-3α 동형은 연장된 글리신-풍부 N-말단 테일을 갖는다. GSK-3β의 마이너 스플라이스(minor splice) 변이체는 키나제 도메인내에 13개의 아미노산 삽입체를 갖는 것으로 확인되었다(전체의 약 15%로 발현됨). 당해 변이체는 tau에 대해 감소된 활성을 갖는다. GSK-3은 진화 과정에서 고도로 보존되어 있으며 키나제 도메인에 있어서 고도의 상동성이 있는 것으로 지금까지 모든 포유동물에서 발견된다. 두 동형 모두는 뇌를 포함하는 포유동물 조직에서 편재적으로 발현된다. 약리학적 GSK-3 억제제는 동형 중 하나를 선택적으로 억제할 수 없다.
GSK-3β는 대사, 분화 및 생존의 조절에 있어 중요한 역할을 한다. 이는 글리코겐 신타제를 인산화시켜 이를 억제할 수 있는 효소로서 처음에 확인되었다. 이후, GSK-3β는 알츠하이머병 및 몇몇 타우병증(taupathy)에서 과인산화되는 것으로 또한 밝혀진 에피토프내 tau 단백질을 인산화하는 효소인, tau 단백질 키나제 1(TPK1)과 동일한 것으로 인지되었다.
흥미롭게도, GSK-3β의 단백질 키나제 B(AKT) 인산화는 키나제 활성의 손실을 가져오며, 이러한 억제는 향신경 인자들의 효과중 일부를 매개할 수 있음이 제안되어 왔다. 또한, GSK-3β에 의한 β-카테닌(세포 생존에 관여하는 단백질)의 인산화는 유비퀴틴화 의존성 프로테아좀 경로에 의해 이의 분해를 초래한다.
따라서, GSK-3β 활성의 억제는 향신경 활성을 초래할 수 있는 것으로 여겨진다. GSK-3β의 비경쟁적 억제제인 리튬은 일부 모델에서 신경돌기생성(neuritogenesis)을 향상시키고 또한 Bcl-2와 같은 생존 인자의 유도 및 P53 및 Bax와 같은 아폽토시스-촉진성(proapoptotic) 인자의 발현의 억제를 통해 신경 생존을 증가시킬 수 있는 증거가 있다.
추가의 연구는 β-아밀로이드가 GSK-3β 활성 및 tau 단백질 인산화를 증가시킴이 밝혀졌다. 또한, β-아밀로이드의 이러한 과인산화 및 신경독성 효과는 염화리튬 및 GSK-3β 안티센스 mRNA에 의해 차단된다. 이러한 관찰은 함께, GSK-3β가 알츠하이머병에서 2가지 주요 생리학적 과정: 비정상적인 APP(아밀로이드 전구 체 단백질) 프로세싱과 tau 단백질 과인산화 사이의 연결일 수 있음을 제안하고 있다.
이러한 시험 관측은, GSK-3β 활성을 조절하는 화합물이 신경병리학적 예후 및 알츠하이머병, 및 기타 급성 및 만성 신경퇴행성 질병과 관련된 인지 및 주의력 결핍의 치료에 적용될 수 있음을 나타낸다. 이에는 파킨슨병, 타우병증[예를 들면, 이마측두두정 치매, 피질기저 변성, 픽 질환(Pick's disease), 진행성 핵상마비] 및 혈관 치매를 포함하는 기타 치매; 급성 졸중 및 기타 외상 손상; 뇌혈관 사고(예를 들면, 연령 관련 황반 변성); 뇌 및 척수 외상; 말초 신경병; 망막병증 및 녹내장을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
GSK-3β는 또한 비-인슐린 의존성 당뇨병 및 비만; 골다공증; 조울증; 정신분열병; 원형탈모증; 유방암, 비-소세포폐암종, 갑상선 암, T 또는 B-세포 백혈병 및 몇몇 바이러스-유발된 종양과 같은 암과 같은 기타 질병의 치료에 유용할 수 있다.
GSK-3, 이의 작용, 이의 치료학적 효능 및 이의 가능한 억제제에 대한 고찰은 문헌[참조: "Glykogen Synthase Kinase 3 (GDK-3) and its inhibitors: Drug Discovery and Developments" by A. Martinez et al. (editors), John Wiley and Sons, 2006]에 제공된다.
비. 바르쓰(B. Barth) 등의 문헌[참조: Antiviral Chemistry & Chemotherapy 7 (6), 1996, 300-312]에는 HIV-1 역전사효소의 억제제로서 유용한 6-알킬 치환된 피리다지노[3,4-b][1,5]벤즈옥사제핀-5-온을 기술하고 있다. 이들은 또한 중간체 로서 질소에서 치환되지 않은 몇몇 피리다지노[3,4-b][1,5]벤즈옥사제핀-5(6H)-온, 즉 피리다지노[3,4-b][1,5]벤즈옥사제핀-5(6H)-온, 3-클로로피리다지노벤조[3,4-b][1,5]벤즈옥사제핀-5(6H)-온, 3-클로로-8-트리플루오로메틸피리다지노[3,4-b][1,5]벤즈옥사제핀-5(6H)-온, 3-클로로-8-메틸피리다지노[3,4-b][1,5]벤즈옥사제핀-5(6H)-온, 3-클로로-9-메틸피리다지노 [3,4-b][1,5]벤즈옥사제핀-5(6H)-온, 3-클로로-8-메톡시피리다지노[3,4-b][1,5]벤즈옥사제핀-5(6H)-온 및 3-클로로-8,10-디메틸피리다지노벤조[3,4-b][1,5]벤즈옥사제핀-5(6H)-온을 기술하고 있다.
지. 하이니슈(G. Heinisch) 등의 문헌[참조: Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2000, 333, 231-240]은 상응하는 N-알킬 유도체의 합성시 중간체로서 질소에서 치환되지 않은 피리다지노벤조[3,4-b][1,5]벤즈옥사제핀-5(6H)-온, 즉 3-클로로피리다지노벤조[3,4-b]-[1,5]벤즈옥사제핀-5(6H)-온, 3,8-디클로로피리다지노[3,4-b][1,5]벤즈옥사제핀-5(6H)-온, 3-클로로-8-메틸피리다지노[3,4-b][1,5]벤즈옥사제핀-5(6H)-온 및 3-클로로-9-메틸피리다지노[3,4-b][1,5]벤즈옥사제핀-5(6H)-온을 기술하고 있다.
아이. 오트(I. Ott) 등의 문헌(참조: J. Med. Chem. 2004, 47, 4627-4630)은 종양 치료요법에서 다중약물-내성 조절제로서 유용한 6-알킬 치환된 피리다지노벤조[3,4-b][1,5]벤즈옥사제핀-5-온을 기술하고 있다. 이들은 또한 중간체로서 질소에서 치환되지 않은 몇몇 피리다지노벤조[3,4-b][1,5]벤즈옥사제핀-5(6H)-온, 예를 들면, 3-클로로-9-트리플루오로메틸피리다지노[3,4-b][1,5]벤즈옥사제핀-5(6H)-온을 기술하고 있다.
지. 하이니슈(G. Heinisch) 등은 문헌(참조: Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1997, 330, S. 29-34 및 Heterocycles 1997, 45, 673-682)에서 특히 3-클로로-8-니트로-11-프로필-피리다지노[3,4-b][1,5]벤조디아지핀-5-온을 기술하고 있다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 GSK-3β 활성을 조절하는 화합물, 특히 GSK-3β에 대해 억제 활성을 가짐으로써 비정상적인 GSK-3β 활성에 의해 유발된 질병, 특히 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료학적 치료용 조성물의 활성 성분으로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 보다 특히, 본 발명의 목표는 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료가 가능한 조성물의 활성 성분으로서 유용한 신규 화합물을 제공하는 것이다.
상기 문제는 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물(화학식 I의 모노사이클릭 환에서 기호 "C"는 단지 번호매김 시스템의 일부이며 자체로 화학적 의미를 나타내지는 않는다), 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염을 제공함으로써 해결됨이 놀랍게도 밝혀졌다.
Figure 112009030628798-PCT00001
상기 화학식 I에서,
A는 CH2, NH, N-C1-C4-알킬, N-할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된)-C1-C4-알킬 및 CRA 1RA 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, RA 1 및 RA 2는 서로 독립적으로 H, C1-C2-알킬, 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C1-C2-알킬, NH2 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는 RA 1 및 RA 2는 서로 독립적으로 H, C1-C2-알킬, 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C1-C2-알킬, NH2 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단, RA 1 및 RA 2 중 하나 이상은 메틸 또는 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) 메틸이고, 보다 바람직하게는 RA 1 및 RA 2는 서로 독립적으로 메틸 및 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
X1 및 X2는 서로 독립적으로 CH, CR2 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되 며;
X3은 CH, CR2 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X4, X5, X6 및 X7은 서로 독립적으로 C, CH, CR1 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
단, X1, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7 중 하나 이상은 N이고, 바람직하게는 단, X1, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7로 이루어진 그룹 중 적어도 X1은 N이며;
Y3, Y4, Y5 및 Y6은 서로 독립적으로 C, CH, CR3 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되어 6원 환 C를 형성하거나; Y3, Y4, Y5 및 Y6 중 하나는 이의 2개의 이웃하는 원자 사이에 결합된 브릿지의 일부로서 5원 환 C를 형성하거나; 여기서, Y5 = Y6 = C이면, Y5 및 Y6은 5원 또는 6원 환 C와 함께, 환 구성원으로서 Y5 및 Y6을 포함하고 환 구성원으로서 C-원자를 포함하는 5원 또는 6원 환 구성원을 갖는 융합된 사이클릭 환을 형성할 수 있거나 C-원자 환 구성원 대신에 서로 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자 환 구성원을 함유할 수 있으며, 여기서, 융합된 환 시스템은 서로 독립적으로 하기 정의한 바와 같은 의미를 갖는 1개, 2개 또는 3개의 잔기 R3로 치환될 수 있으며;
바람직하게는 단, Y3, Y4, Y5 및 Y6 중 하나 이상은 N이고, 특히 단, Y3, Y4, Y5 및 Y6로 이루어진 그룹 중 적어도 Y4는 N이고, 특히 여기서, Y4는 N이고 잔기 Y3, Y5 및 Y6은 CH 또는 CR3이며;
n은 잔기 R3의 갯수이고 0, 1, 2, 3 또는 4 중에서 선택되며;
m은 잔기 R2의 갯수이고 0, 1 또는 2 중에서 선택되며;
o는 잔기 R1의 갯수이고 0, 1, 2, 3 또는 4 중에서 선택되며;
R1 및 R3은 서로 독립적으로 및 다수로 존재하는 각각의 상기 라디칼의 경우에도 서로 독립적으로 NH2, NH-C1-C6-알킬, NRaRb, OH, =O, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, 할로겐, C1-C4-알킬, C3-C7-사이클로알킬, C2-C4-알케닐, 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C1-C4-알킬, 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C3-C7-사이클로알킬, 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C2-C4-알케닐, 포르밀, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬-NRaRb 및 방향족 라디칼 Ar (이는 환 구성원으로서 1개의 질소 원자와 환 구성원으로서 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 N- 또는 C-결합된 헤테로방향족 라디칼 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, Ar은 비치환되거나 1개 또는 2개의 라디칼 R1a를 보유한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R2는 다수로 존재하는 경우에도 서로 독립적으로 할로겐, CN, C1-C6-알킬, 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C1-C6-알킬 및 NRaRb로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; m이 2 또는 3인 경우, X2 및 X3에서 2개의 R2는 함께, 환 구성원으로서 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고 서로 독립적으로 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는 1개, 2개 또는 3개의 잔기 R3으로 치환될 수 있는 융합된 5원 또는 6원 지방족 사이클릭 환을 형성할 수 있으며;
R1a는 다수로 존재하는 경우에도 서로 독립적으로 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C1-C6-알킬, 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C3-C6-사이클로알킬, 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C1-C6-알콕시, NRaRb, 1-아지리디닐, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 및 호모피페리딘-1-일, 페닐 그룹 또는 환 구성원으로서 1개의 질소 원자와 환 구성원으로서 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 방향족 5원 또는 6원 C-결합된 헤테로방향족 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 페닐 및 헤테로방향족 라디칼은 서로 독립적으로, 비치환되거나 할로겐, 시아노, C1-C4- 알킬, 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C1-C4-알콕시로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 라디칼로 치환되며;
Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-C4-알킬, 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원의 포화되거나 불포화된 N-헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며, 이는 환 구성원으로서 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 보유할 수 있고;
R4는 H, C1-C4-알킬, 및 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C1-C6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
따라서, 본 발명은 본원 및 청구의 범위에 정의되는 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다.
본 발명의 목적상, 화학식 I에서, 환 원자 X5 및 X6은 이중 결합(".." 또는 "="로 표시됨)에 의해 연결됨으로써 환 구성원으로서 10개의 원자로 이루어진 방향족 바이사이클릭 환 시스템의 일부를 형성한다.
위에서 지적한 바와 같이, n은 잔기 R3의 갯수이고, m은 잔기 R2의 갯수이 며, o는 잔기 R1의 갯수이다. 따라서, 숙련자는 C-R3인 잔기 Y3, Y4, Y5 및 Y6의 갯수가 정수 n에 상응함을 용이하게 인지할 것이다. 유사하게, 당해 분야의 숙련자는, C-R2인 잔기 X1, X2 및 X3의 갯수가 정수 m에 상응하고 C-R1인 잔기 X4, X5, X6 및 X7의 갯수가 정수 o에 상응함을 용이하게 인지할 것이다.
본 발명의 추가의 측면에 따라서, 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물[화학식 I의 모노사이클릭 환에서 기호 "C"는 단지 번호매김 시스템의 일부이며 자체로 화학적 의미를 나타내지는 않는다], 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염이 제공된다.
[화학식 I]
Figure 112009030628798-PCT00002
상기 화학식 I에서,
A는 CH2, NH, N-C1-C4-알킬, N-할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된)-C1-C4-알킬 및 CRA 1RA 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, RA 1 및 RA 2는 서로 독립적으로 H, C1-C2-알킬, 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C1-C2-알킬, NH2 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는 RA 1 및 RA 2는 서로 독립적으로 H, C1-C2-알킬, 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C1-C2-알킬, NH2 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단, RA 1 및 RA 2 중 하나 이상은 메틸 또는 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) 메틸이고, 보다 바람직하게는 RA 1 및 RA 2는 서로 독립적으로 메틸 및 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
X1은 N이고;
X2는 CH, CR2 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
X3은 CH 및 CR2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X4, X5, X6 및 X7은 서로 독립적으로 C, CH, CR1 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
단, X1, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7 중 하나 이상은 N이고;
Y3, Y4, Y5 및 Y6은 서로 독립적으로 C, CH, CR3 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되어 6원 환 C를 형성하거나; Y3, Y4, Y5 및 Y6 중 하나는 이들의 2개의 이웃하는 원자 사이에 결합된 브릿지의 일부로서 5원 환 C를 형성하거나; 여기서, Y5 = Y6 = C인 경우, Y5 및 Y6은 5원 또는 6원 환 C와 함께, 환 구성원으로서 Y5 및 Y6을 포함하고 환 구성원으로서 C-원자를 포함하는 5원 또는 6원 환 구성원을 갖는 융합된 사이클릭 환을 형성할 수 있거나 C-원자 환 구성원 대신에 서로 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자 환 구성원을 함유할 수 있으며, 여기서, 융합된 환 시스템은 서로 독립적으로 하기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 1개, 2개 또는 3개의 잔기 R3로 치환될 수 있으며;
바람직하게는 단, Y3, Y4, Y5 및 Y6 중 하나 이상은 N이고, 특히 단, Y3, Y4, Y5 및 Y6로 이루어진 그룹 중 적어도 Y4는 N이고 특히 Y4가 N인 경우, 잔기 Y3, Y5 및 Y6은 CH 또는 CR3이고;
n은 잔기 R3의 갯수이고 0, 1, 2, 3 또는 4 중에서 선택되며;
m은 잔기 R2의 갯수이고 0, 1 또는 2 중에서 선택되며;
o는 잔기 R1의 갯수이고 0, 1, 2, 3 또는 4 중에서 선택되며;
R1 및 R3은 서로 독립적으로 및 다수로 존재하는 각각의 상기 라디칼의 경우에도 서로 독립적으로 NH2, NH-C1-C6-알킬, NRaRb, OH, =O, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로 알콕시, 할로겐, C1-C4-알킬, C3-C7-사이클로알킬, C2-C4-알케닐, 플루오르화된 C1-C4-알킬, 플루오르화된 C3-C7-사이클로알킬, 플루오르화된 C2-C4-알케닐, 포르밀, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬-NRaRb 및 방향족 라디칼 Ar (이는 환 구성원으로서 1개의 질소 원자와 환 구성원으로서 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 N- 또는 C-결합된 헤테로방향족 라디칼 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, Ar은 비치환되거나 1개 또는 2개의 라디칼 R1a를 보유한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R2는 다수로 존재하는 경우에도 서로 독립적으로 할로겐, CN, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬 및 NRaRb로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R1a는 다수로 존재하는 경우에도 서로 독립적으로 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, NRaRb, 1-아지리디닐, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 및 호모피페리딘-1-일, 페닐 그룹 또는 환 구성원으로서 1개의 질소 원자와 환 구성원으로서 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 방향족 5원 또는 6원 의 C-결합된 헤테로방향족 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 페닐 및 헤테로방향족 라디칼은 서로 독립적으로, 비치환되거나 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 플루오르화된 C1-C4-알콕시로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 라디칼에 의해 치환되며;
Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-C4-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원의 포화되거나 또는 불포화된 N-헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며, 이는 환 구성원으로서 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 보유할 수 있고;
R4는 H, C1-C4-알킬 및 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C1-C6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 양태에 따라서, 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물(화학식 I의 모노사이클릭 환에서 기호 "C"는 단지 번호매김 시스템의 일부이며 자체로 화학적 의미를 나타내지는 않는다), 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염이 제공된다.
[화학식 I]
Figure 112009030628798-PCT00003
상기 화학식 I에서,
A, R1, R2, R3, R4, m, n, o, X1, X2, X4, X5, X6, X7, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 달리 기술하지 않는 한, 본원에 제공되거나 청구의 범위 제1항 또는 제15항에서 정의한 바와 동일한 의미를 가지며, 여기서, X3은 CH이다.
본 발명의 추가의 양태에 따라서, 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물(화학식 I의 모노사이클릭 환에서 기호 "C"는 단지 번호매김 시스템의 일부이며 자체로 화학적 의미를 나타내지는 않는다), 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염이 제공된다.
[화학식 I]
Figure 112009030628798-PCT00004
상기 화학식 I에서,
A, R1, R2, R3, R4, m, n, o, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, Y3, Y5 및 Y6은 달리 기술하지 않는 한, 본원 또는 청구의 범위 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 동일한 의미를 가지며, 여기서, Y4는 N이다.
본 발명의 추가의 양태에 따라서, 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물(화학식 I의 모노사이클릭 환에서 기호 "C"는 단지 번호매김 시스템의 일부이며 자체로 화학적 의미를 나타내지는 않는다), 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염이 제공된다.
[화학식 I]
Figure 112009030628798-PCT00005
상기 화학식 I에서,
A, R1, R2, R3, R4, m, n, o, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 달리 기술하지 않는 한, 본원에서 또는 청구의 범위 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 동일한 의미를 가지며, 여기서, R3이 존재하는 경우 R3은 할로겐이다.
본 발명의 추가의 양태에 따라서, 본 발명의 추가의 양태에 따라서, 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물(화학식 I의 모노사이클릭 환에서 기호 "C"는 단지 번호매김 시스템의 일부이며 자체로 화학적 의미를 나타내지는 않는다), 이의 입체이성 체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염이 제공된다.
[화학식 I]
Figure 112009030628798-PCT00006
상기 화학식 I에서,
A, R1, R2, R4, m, o, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 달리 기술하지 않는 한, 본원에서 또는 청구의 범위 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 동일한 의미를 가지며, 여기서, n은 0 또는 1이고, 여기서, R3은 할로겐이다(또는 여기서, n은 1이고, 여기서, R3은 H 또는 할로겐이다).
본 발명의 추가의 양태에 따라서, 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물(화학식 I의 모노사이클릭 환에서 기호 "C"는 단지 번호매김 시스템의 일부이며 자체로 화학적 의미를 나타내지는 않는다), 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염이 제공된다.
[화학식 I]
Figure 112009030628798-PCT00007
상기 화학식 I에서,
A, R1, R3, R4, n, o, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 달리 기술하지 않는 한, 본원에서 또는 청구의 범위 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 동일한 의미를 가지며, 여기서, m은 0 또는 1이고, 여기서, R2는 할로겐이다(또는 여기서, m은 1이고, 여기서, R2는 H 또는 할로겐이다).
본 발명의 추가의 양태에 따라서, 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물(화학식 I의 모노사이클릭 환에서 기호 "C"는 단지 번호매김 시스템의 일부이며 자체로 화학적 의미를 나타내지는 않는다), 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염이 제공된다.
[화학식 I]
Figure 112009030628798-PCT00008
상기 화학식 I에서,
A, R2, R3, R4, m, n, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 달리 기술하지 않는 한, 본원에서 또는 청구의 범위 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 동일한 의미를 가지고, 여기서,
o는 O 또는 1이고;
R1은 존재하는 경우, 할로겐, C1-C4-알킬 및 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C1-C4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다(또는 여기서, o는 1이고, R1은 할로겐, C1-C4-알킬 및 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C1-C4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다).
본 발명의 추가의 양태에 따라서, 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물(화학식 I의 모노사이클릭 환에서 기호 "C"는 단지 번호매김 시스템의 일부이며 자체로 화학적 의미를 나타내지는 않는다), 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염이 제공된다.
[화학식 I]
Figure 112009030628798-PCT00009
상기 화학식 I에서,
A, R1, R2, R3, R4, m, n, X1, X2, X3, X4, X6, X7, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 달리 기술하지 않는 한, 본원에서 또는 청구의 범위 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 동일한 의미를 가지며, 여기서,
o는 0, 1, 2, 3 또는 4, 특히 1, 2, 3 또는 4 중에서 선택되고;
X5는 CH 또는 CR1, 특히 CR1이며;
R1은 존재하는 경우 적어도 X5에 위치하고 다수로 존재하는 경우에도 서로 독립적으로 할로겐, C1-C4-알킬 및 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C1-C4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 양태에 따라서, 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물(화학식 I의 모노사이클릭 환에서 기호 "C"는 단지 번호매김 시스템의 일부이며 자체로 화학적 의미를 나타내지는 않는다), 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염이 제공된다.
[화학식 I]
Figure 112009030628798-PCT00010
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, X2, X3, X4, X5, X6, X7, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 달리 기술하지 않는 한, 본원 또는 청구의 범위 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 동일하며, 여기서,
A는 NH이고;
X1은 N이며;
R4는 H이고;
o는 O 또는 1이며;
m은 O 또는 1이고;
n은 O 또는 1이다.
본 발명의 추가의 양태에 따라서, 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물(화학식 I의 모노사이클릭 환에서 기호 "C"는 단지 번호매김 시스템의 일부이며 자체로 화학적 의미를 나타내지는 않는다), 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염이 제공된다.
[화학식 I]
Figure 112009030628798-PCT00011
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, Y3, Y5 및 Y6은 달리 기술하지 않는 한, 본원 또는 청구의 범위 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 동일하며, 여기서,
A는 NH이고;
X1은 N이며;
X2 및 X3은 서로 독립적으로 CH 또는 CR2이고;
Y4는 N이며;
X4, X5, X6 및 X7은 서로 독립적으로 CH 또는 CR1이고;
R4는 H이며;
o는 O 또는 1이고;
m은 O 또는 1이며;
n은 O 또는 1이다.
본 발명의 추가의 양태에 따라서, 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물(화학식 I의 모노사이클릭 환에서 기호 "C"는 단지 번호매김 시스템의 일부이며 자체로 화학적 의미를 나타내지는 않는다), 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염이 제공된다.
[화학식 I]
Figure 112009030628798-PCT00012
상기 화학식 I에서,
R1, R2 및 R3은 달리 기술하지 않는 한, 본원 및 청구의 범위 제1항 내지 제14항에서 정의한 바와 동일한 의미를 가지며, 여기서,
A는 NH이고;
X1은 N이고;
X2 및 X3은 서로 독립적으로 CH 또는 CR2이며;
Y4는 N이고;
X4, X5, X6 및 X7은 서로 독립적으로 CH 또는 CR1이며;
Y3, Y5 및 Y6은 서로 독립적으로 CH 또는 CR3이고;
R4는 H이며;
o는 0 또는 1, 특히 1이고;
m은 O 또는 1이며;
n은 O 또는 1이다.
본 발명의 추가의 양태에 따라서, 하기 화합물로부터 선택되는 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물(화학식 I의 모노사이클릭 환에서 기호 "C"는 단지 번호매김 시스템의 일부이며 자체로 화학적 의미를 나타내지는 않는다), 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112009030628798-PCT00013
1-피라진-2-일-3-(6-트리플루오로메틸-퀴놀린-4-일)-우레아
1-피라진-2-일-3-(7-트리플루오로메틸-퀴놀린-4-일)-우레아
1-피라진-2-일-3-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-4-일)-우레아
1-(2-메틸-퀴놀린-4-일)-3-피라진-2-일-우레아
1-피라진-2-일-3-퀴놀린-4-일-우레아
1-피라진-2-일-3-(2-트리플루오로메틸-퀴놀린-4-일)-우레아
1-(6-브로모-퀴놀린-4-일)-3-피라진-2-일-우레아
1-메틸-1-피라진-2-일-3-(6-트리플루오로메틸-퀴놀린-4-일)-우레아
1-이소퀴놀린-1-일-3-피라진-2-일-우레아
1-피라진-2-일-3-퀴놀린-8-일-우레아
1-이소퀴놀린-8-일-3-피라진-2-일-우레아
1-피라진-2-일-3-퀴놀린-5-일-우레아
1-이소퀴놀린-5-일-3-피라진-2-일-우레아
1-이소퀴놀린-4-일-3-피라진-2-일-우레아
1-피라진-2-일-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일)-우레아
1-(피라진-2-일)-3-(피리딘-4-일)우레아
1-(퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아
1-(8-플루오로퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아
1-(7-요오도퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아
1-(7-브로모퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아
1-(피리딘-2-일)-3-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)우레아
1-(8-메틸퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아
1-(8-클로로퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아
1-(6-모르폴리노피리딘-2-일)-3-(8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)우레아
1-(8-요오도퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아
1-(3-브로모퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아
1-(6,8-디플루오로퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아
1-(8-브로모퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아
1-(1,5-나프티리딘-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아 및
1-(5-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)우레아.
추가의 측면에 따라서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물(화학식 I의 모노사이클릭 환에서 기호 "C"는 단지 번호매김 시스템의 일부이며 자체로 화학적 의미를 나타내지는 않는다), 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염이 제공된다.
[화학식 I]
Figure 112009030628798-PCT00014
상기 화학식 I에서,
A, R1, R2, R3, R4, m, n, o, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 본원에서 또는 청구의 범위 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다.
추가의 측면에 따라서, 본 발명은 글리코겐 신타제 키나제 3β의 활성을 조절하는, 바람직하게는 억제하는 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 질병의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 하나 이상의 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물(화학식 I의 모노사이클릭 환에서 기호 "C"는 단지 번호매김 시스템의 일부이며 자체로 화학적 의미를 나타내지는 않는다), 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염이 제공된다.
[화학식 I]
Figure 112009030628798-PCT00015
상기 화학식 I에서,
A, R1, R2, R3, R4, m, n, o, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 본원 또는 청구의 범위 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다.
추가의 측면에 따라서, 본 발명은 글리코겐 신타제 키나제 3β의 활성을 억 제하는 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 질병의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 하나 이상의 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물(화학식 I의 모노사이클릭 환에서 기호 "C"는 단지 번호매김 시스템의 일부이며 자체로 화학적 의미를 나타내지는 않는다), 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염이 제공되며, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 화합물은 글리코겐 신타제 키나제 3β에 대한 억제 활성에 대해 IC50 < 1μMol의 IC50 수준을 갖는다.
[화학식 I]
Figure 112009030628798-PCT00016
상기 화학식 I에서,
A, R1, R2, R3, R4, m, n, o, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 본원 또는 청구의 범위 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다.
추가의 측면에 따라서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물(여기서, A, R1, R2, R3, R4, m, n, o, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 본원 또는 청구의 범위 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다), 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 산 부가 염을, 임의로 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조 물질과 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 측면에 따라서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물(여기서, A, R1, R2, R3, R4, m, n, o, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 본원 또는 청구의 범위 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다), 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염의 유효량을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여함을 포함하여, 글리코겐 신타제 키나제 3β 활성을 조절하는 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 의학적 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
글리코겐 신타제 키나제 3β 활성을 조절하는 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 의학적 장애는 특히 신경퇴행성 질환이다.
본 발명의 추가의 양태에 따라서, 본 발명은 글리코겐 신타제 키나제 3β 활성을 조절하는 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 의학적 장애(여기서, 의학적 장애는 특히 신경퇴행성 질환이다)의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물(여기서, A, R1, R2, R3, R4, m, n, o, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 본원 또는 청구의 범위 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다), 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 이미 공지된 화합물을 제외한, 화학식 I의 이치환된 우레 아 화합물 및 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 이치환된 우레아 화합물 및/또는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 산 부가염을, 경우에 따라, 생리학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조 물질과 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물 유기체에게 투여함을 포함하여, GSK-3β의 비정상적인 활성에 의해 유발된 신경퇴행성 질환 및 상술한 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라서, 다른 단락에서 언급된 의미를 갖는 화학식 I의 화합물은 GSK-3β에 대한 조절 활성, 및 특히 억제 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 글리코겐 신타제 키나제 3β 활성을 조절하는, 특히 억제하는 화합물로 치료될 수 있는 의학적 장애의 치료에 유용하다. 본원에 사용된 용어 "치료"는 예방적 치료 및 치료학적 치료를 포함한다. 따라서, 이들 화합물은 비정상적인 GSK-3β 활성에 의해 유발된 질환 및 보다 특히 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환의 치료를 가능하도록 하는 조성물을 제조하기 위한 활성 성분으로서 유용하다. 또한, 본 발명은 화합물은 파킨슨병, 타우병증(예를 들면, 이마측두두정 치매, 피질기저 변성, 픽 질환, 진행성 핵상마비] 및 혈관 치매를 포함하는 기타 치매; 급성 졸중 및 기타 외상 손상; 뇌혈관 사고(예를 들면, 연령 관련 황반 변성); 뇌 및 척수 외상; 말초 신경병; 망막병증 및 녹내장의 치료에 유용하다. 당해 화합물은 또한 글리코겐 신타제 키나제 3β 활성을 조절하는, 특히 억제하는 화합물로 치료될 수 있는 기타 의학적 장애, 예를 들면, 비-인슐린 의존성 당뇨병(제II형 당뇨병) 및 비만; 조울증; 정신분열병; 원형탈모증; 유방암, 비-소세포 폐암종, 갑상선 암, T 또는 B-세포 백혈병 및 몇몇 바이러스-유발된 종양과 같은 암의 치료에 유용하다.
제공된 구성의 화학식 I의 화합물이 상이한 공간 배열로 존재할 수 있는 경우, 예를 들어, 이들이 하나 이상의 비대칭 중심, 다치환된 환 또는 이중 결합을 지니거나 상이한 토토머로서 존재하는 경우, 에난티오머 혼합물, 특히 라세메이트, 부분입체이성체 혼합물 및 토토머 혼합물, 바람직하게는, 그러나, 각각의 본질적으로 순수한 화학식 I의 화합물의 에난티오머, 부분입체이성체 및 토토머 및/또는 이들의 염을 사용하는 것도 또한 가능하다.
화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 특히 생리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염을 사용하는 것도 또한 가능하다. 적합한 생리학적으로 허용되는 유기 및 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 메탄설폰산과 같은 C1-C4-알킬설폰산 및 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산과 같은 방향족 설폰산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 아디프산 및 벤조산이다. 다른 이용가능한 산은 문헌(참조: Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhauser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966)에 기술되어 있다.
상기 변수의 정의에서 언급한 유기 잔기는 용어 할로겐과 같이 개개의 그룹 구성원의 개개의 목록에 대한 총칭적인 용어이다. 접두사 Cn-Cm은 각 경우에 그룹내 탄소 원자의 가능한 수를 나타낸다.
용어 할로겐은 각각의 경우에 불소, 브롬, 염소 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬을 나타낸다.
C1-C4 알킬은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2-부틸, 이소-부틸 또는 3급-부틸과 같은 C2-C4-알킬이다. C1-C2 알킬은 메틸 또는 에틸이고, C1-C3 알킬은 추가로 n-프로필 또는 이소프로필이다.
C1-C6 알킬은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다. 예에는 메틸, 위에서 언급한 바와 같은 C2-C4 알킬 및 또한 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필이 포함된다.
플루오르화된 C1-C6 알킬은, 탄소수가 1 내지 6, 특히 1 내지 4(= 플루오르화된 C1-C4 알킬), 특히 탄소수가 1 내지 3인(= 플루오르화된 C1-C3 알킬)인 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이며, 여기서, 수소 원자 중 하나 이상, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 모두는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (R)-1-플루오로에틸, (S)-1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, (R)-1-플루오로프로필, (S)-1-플루오로프로필, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 1,1-디플루오로프로필, 2,2-디플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, (R)-2-플루오로-1-메틸에틸, (S)-2-플루오로-1-메틸에틸, (R)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸, (S)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸, (R)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸, (S)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸, 1-(디플루오로메틸)-2,2-디플루오로에틸, 1-(트리플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로에틸, 1-(트리플루오로메틸)-1,2,2,2-테트라플루오로에틸, (R)-1-플루오로부틸, (S)-1-플루오로부틸, 2-플루오로부틸, 3-플루오로부틸, 4-플루오로부틸, 1,1-디플루오로부틸, 2,2-디플루오로부틸, 3,3-디플루오로부틸, 4,4-디플루오로부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸 등에서와 같이 불소 원자로 치환된다.
C1-C6 알콕시는, 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되어 있는, 탄소수가 1 내지 6, 특히 1 내지 4(= C1-C4 알콕시)인 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다. 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2-부톡시, 이소-부톡시, 3급-부톡시 펜틸옥시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 2,2-디메틸프로폭시, 1-에틸프로폭시, 헥실옥시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 1-메틸펜틸옥시, 2-메틸펜틸옥시, 3-메틸펜틸옥시, 4-메틸펜틸옥시, 1,1-디메틸부틸옥시, 1,2-디메틸부틸옥시, 1,3-디메틸부틸옥시, 2,2-디메틸부틸옥시, 2,3-디메틸부틸옥시, 3,3-디메틸부틸옥시, 1-에틸부틸옥시, 2-에틸부틸옥시, 1,1,2-트리메틸프로폭시, 1,2,2-트리메틸프로폭시, 1-에틸-1-메틸프로폭시 및 1-에틸-2-메틸프로폭시가 포함된다.
할로겐화된 C1-C6 알콕시(이는 또한 C1-C6 할로알콕시로 명명된다), 특히 플루오르화된 C1-C6 알콕시(또한 C1-C6 플루오로알콕시)는, 탄소수가 1 내지 6, 특히 1 내지 4인 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹이며, 여기서, 수소 원자 중 하나 이상, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 모두는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (R)-1-플루오로에톡시, (S)-1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 1,1-디플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, (R)-1-플루오로프로폭시, (S)-1-플루오로프로폭시, (R)-2-플루오로프로폭시, (S)-2-플루오로프로폭시, 3-플루오로프로폭시, 1,1-디플루오로프로폭시, 2,2-디플루오로프로폭시, 3,3-디플루오로프로폭시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, (R)-2-플루오로-1-메틸에톡시, (S)-2-플루오로-1-메틸에톡시, (R)-2,2-디플루오로-1-메틸에톡시, (S)-2,2-디플루오로-1-메틸에톡시, (R)-1,2-디플루오로-1-메틸에톡시, (S)-1,2-디플루오로-1-메틸에톡시, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시, 1-(디플루오로메틸)-2,2-디플루오로에톡시, (R)-1-플루오로부톡시, (S)-1-플루오로부톡시, 2-플루오로부톡시, 3-플루오로부톡시, 4-플루오로부톡시, 1,1-디플루오로부톡시, 2,2-디플루오로부톡시, 3,3-디플루오로부톡시, 4,4-디플루오로부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시 등에서와 같이 할로겐 원자, 특히 불소 원자로 치환된다.
C1-C6 하이드록시알킬은, 탄소수가 1 내지 6, 특히 1 내지 4(= C1-C4 하이드록시알킬), 특히 탄소수 1 내지 3(= C1-C3 하이드록시알킬)의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이며, 여기서, 수소 원자 중 하나는 하이드록시메틸, 1- 또는 2-하이드록시에틸 또는 1-, 2- 또는 3-하이드록시프로필에서와 같이 하이드록시 그룹으로 치환된다.
C1-C6 하이드록시알콕시는, 탄소수가 1 내지 6, 특히 탄소수 1 내지 4(= C1-C4 하이드록시알콕시), 특히 탄소수 1 내지 3(= C1-C3 하이드록시알콕시)인 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹이고, 여기서, 수소 원자 중 하나는 2-하이드록시에톡시 또는 3-하이드록시프로필옥시에서와 같이 하이드록시 그룹으로 치환된다.
C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬은, 탄소수 1 내지 6, 특히 탄소수 1 내지 4, 특히 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이며, 여기서, 수소 원자 중 하나는 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 에톡시메틸, 3-메톡시프로필, 3-에톡시프로필 등에서와 같이 C1-C6-알콕시 그룹으로 치환된다.
C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시는, 탄소수 1 내지 6, 특히 탄소수 1 내지 4, 특히 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이며, 여기서, 수소 원자 중 하나는 2-메톡시에톡시, 에톡시메톡시, 2-에톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 3-에톡시프로폭시 등에서와 같이 C1-C6-알콕시 그룹으로 치환된다.
C1-C6-알킬카보닐은, 아세틸 및 프로피오닐에서와 같이 카보닐 그룹(CO)을 통해 분자의 나머지에 결합되어 있는, 탄소수가 1 내지 6, 특히 탄소수가 1 내지 4(= C1-C4 알킬카보닐), 특히 탄소수가 1 내지 3(= C1-C3 알킬카보닐)인 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다.
플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐은 카보닐 그룹(CO)을 통해 분자의 나머지에 결합되어 있는, 탄소수 1 내지 6, 특히 탄소수 1 내지 4(= 플루오르화된 C1-C4 알킬카보닐), 특히 탄소수 1 내지 3(= 플루오르화된 C1-C3 알킬카보닐)의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이며, 여기서, 나머지 수소 원자 중 하나 이상, 예를 들면, 수소 원자중 1개, 2개, 3개 또는 4개는 트리플루오로아세틸 및 3,3,3-트리플루오로프로피오닐에서와 같이, 불소 원자로 치환된다.
C1-C6-알콕시카보닐은, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로필옥시카보닐 및 이소프로필옥시카보닐에서와 같이 카보닐 그룹(CO)를 통해 분자의 나머지에 결합된, 탄소수 1 내지 6, 특히 탄소수 1 내지 4(= C1-C4 알콕시카보닐), 특히 탄소수 1 내지 3(= C1-C3 알콕시카보닐)의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹이다.
플루오르화된 C1-C6-알콕시카보닐은, 카보닐 그룹(CO)을 통해 분자의 나머지에 결합된, 탄소수 1 내지 6, 특히 탄소수 1 내지 4(= 플루오르화된 C1-C4 알콕시카보닐), 특히 탄소수 1 내지 3(= 플루오르화된 C1-C3 알콕시카보닐)의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹이고, 여기서, 나머지 수소 원자 중 하나 이상, 예를 들면, 수소 원자 중 1개, 2개, 3개 또는 4개는 플루오르메톡시카보닐, 트리플루오로메톡시카보닐 및 2,2,2-트리플루오르에톡시카보닐에서와 같이 불소 원자에 의해 치환된다.
C1-C6-알킬카보닐아미노는, 탄소수 1 내지 6, 특히 탄소수 1 내지 4(= C1-C4 알킬카보닐-아미노), 특히 탄소수 1 내지 3(= C1-C4 알킬카보닐아미노)의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이고, 여기서, 수소 원자 중 하나는 아세트아미도(아세틸아미노) (CH3CONH-) 및 프로피온아미도(CH3CH2CONH-)에서와 같이 카보닐아미노 그룹(CO-NH-)으로 치환된다.
플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐아미노는, 탄소수가 1 내지 6, 특히 탄소수가 1 내지 4(= 플루오르화된 C1-C4 알킬카보닐아미노), 특히 탄소수가 1 내지 3(= 플루오르화된 C1-C4 알킬카보닐아미노)인 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이며, 여기서, 수소 원자 중 하나는 카보닐아미노 그룹(CO-NH-)으로 치환되고, 여기서, 나머지 수소 원자 중 하나 이상, 예를 들면, 수소 원자 중 1개, 2개, 3개 또는 4개는 트리플루오로아세틸아미노 및 3,3,3-트리플루오로프로피오닐아미노에서와 같이 불소 원자로 치환된다.
C1-C6 알킬티오(또한 C1-C6-알킬설파닐로 명명함)(또는 C1-C6-알킬설피닐 또는 C1-C6-알킬설포닐로 각각 명명함)는, 알킬 그룹내 임의의 결합에서 황 원자[또는 알킬설피닐의 경우 S(O) 또는 알킬설포닐의 경우 SO2 각각]를 통해 분자의 나머지에 결합되어 있는, 탄소수 1 내지 6, 예를 들면, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 말한다. C1-C4-알킬티오에 대한 예에는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오 및 n-부틸티오가 포함된다. C1-C4-알킬설피닐에 대한 예에는 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 이소프로필설피닐 및 n-부틸설피닐이 포함된다. C1-C4-알킬설포닐에 대한 예에는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, 및 n-부틸설포닐이 포함된다.
플루오르화된 C1-C6-알킬티오(또한 플루오르화된 C1-C6-알킬설파닐로 명명)는, 탄소수가 1 내지 6, 특히 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 측쇄 알킬티오 그룹이며, 여기서, 수소 원자 중 하나 이상, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 모두는 불소 원자로 치환된다. 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐은, 탄소수가 1 내지 6, 특히 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 측쇄 알킬설피닐 그룹이며, 여기서, 수소 원자 중 하나 이상, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 모두는 불소 원자로 치환된다. 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐은, 탄소수가 1 내지 6, 특히 탄소수가 1 내지 4인 알킬설포닐 그룹이며, 여기서, 수소 원자 중 하나 이상, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 모두는 불소 원자로 치환된다.
C3-C6 사이클로알킬은, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실과 같은, 탄소수가 3 내지 6인 지환족 라디칼이다. 사이클로알킬 라디칼은 비치환되거나, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 C1-C4 알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸 라디칼을 보유할 수 있다. 하나의 알킬 라디칼은 바람직하게는 1-메틸사이클로프로필 또는 1-메틸사이클로부틸에서와 같이 사이클로알킬 라디칼의 1번 위치에 위치한다. 유사하게, C3-C4 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 1-메틸사이클로프로필에서와 같이, 탄소수가 3 내지 4인 지환족 라디칼이다.
플루오르화된 C3-C6 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실과 같은, 탄소수가 3 내지 4인 지환족 라디칼이며, 여기서, 수소 원자 중 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3, 4개 또는 모두는 1-플루오로사이클로프로필, 2-플루오로사이클로프로필, (S)- 및 (R)-2,2-디플루오로사이클로프로필, 1,2-디플루오로사이클로프로필, 2,3-디플루오로사이클로프로필, 펜타플루오로사이클로프로필, 1-플루오로사이클로부틸, 2-플루오로사이클로부틸, 3-플루오로사이클로부틸, 2,2-디플루오로사이클로부틸, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 1,2-디플루오로사이클로부틸, 1,3-디플루오로사이클로부틸, 2,3-디플루오로사이클로부틸, 2,4-디플루오로사이클로부틸 또는 1,2,2-트리플루오로사이클로부틸에서와 같이 불소 원자로 치환된다.
C2-C6-알케닐은, 탄소수가 2, 3, 4, 5 또는 6인 단일 불포화된 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 비닐, 알릴(2-프로펜-1-일), 1-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 메탈릴(2-메틸프로프-2-엔-1-일) 등이다. C3-C6-알케닐은, 특히, 알릴, 1-메틸프로프-2-엔-1-일, 2-부텐-1-일, 3-부텐-1-일, 메탈릴, 2-펜텐-1-일, 3-펜텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 1-메틸부트-2-엔-1-일 또는 2-에틸프로프-2-엔-1-일이다.
플루오르화된 C2-C6-알케닐은, 탄소수가 2, 3, 4, 5 또는 6인 단일 불포화된 탄화수소 라디칼이고, 여기서, 수소 원자 중 하나 이상, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 모두는 1-플루오로비닐, 2-플루오로비닐, 2,2-플루오로비닐, 3,3,3-플루오로프로페닐, 1,1-디플루오로-2-프로페닐, 1-플루오로-2-프로페닐 등에서와 같이 불소 원자로 치환된다.
C2-C6-알키닐은 C-C-삼중 결합을 갖고, 탄소수가 2, 3, 4, 5 또는 6인 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 에티닐, 프로파르길, (2-프로핀-1-일), 1-프로핀-1-일, 2-부틴-1-일 1-메틸-2-부틴-1-일, 2-펜틴-1-일, 2-헥신-1-일 등이다.
C1-C6-알킬렌은, 메틸렌, 에틸렌, 1,2- 및 1,3-프로필렌, 1,4-부틸렌 등과 같이 탄소수가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 탄화수소 브릿징 그룹이다.
5원 또는 6원의 헤테로방향족 라디칼의 예는 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 피라지닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 3- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소옥사졸릴, 2-, 3- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 2- 또는 5-[1,3,4]옥사디아졸릴, 4- 또는 5-[1,2,3]옥사디아졸릴, 3- 또는 5-[1,2,4]옥사디아졸릴, 2- 또는 5-[1,3,4]티아디아졸릴, 2- 또는 5-[1,3,4]티아디아졸릴, 4- 또는 5-[1,2,3]티아디아졸릴, 3- 또는 5-[1,2,4]티아디아졸릴 1H-, 2H- 또는 3H-1,2,3-트리아졸-4-일, 2H-트리아졸-3-일, 1H-, 2H-, 또는 4H-1,2,4-트리아졸릴 및 1H- 또는 2H-테트라졸릴을 포함한다.
융합된 포화되거나 불포화된 5원, 6원 또는 7원의 카보사이클릭 환의 예는 사이클로펜타노, 1,2-사이클로펜테노, 2,3-사이클로펜테노, 3,4-사이클로펜테노, 사이클로헥사노, 1,2-사이클로헥세노, 2,3-사이클로헥세노, 3,4-사이클로헥세노, 1,2-사이클로헥사-1,3-디에노, 2,3-사이클로헥사-1,3-디에노, 3,4-사이클로헥사-1,3-디에노, 4,5-사이클로헥사-1,3-디에노, 5,6-사이클로헥사-1,3-디에노, 1,2-사이클로헥사-1,4-디에노, 1,2-사이클로헥사-1,4-디에노, 사이클로헵타노, 1,2-사이클로헵테노, 2,3-사이클로헵테노, 3,4-사이클로헵테노, 1,2-사이클로-1,3-헵타디에노 및 벤제노(벤조)를 포함한다.
융합된 포화되거나 불포화된 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클릭 환(라디칼 Ra로서)에 대한 예에는 포화되거나 불포화된, 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환이 포함된다. 따라서, 예에는 티에노, 푸라노, 피롤로, 피라졸로, 이미다졸로, 1,2,3-트리아졸로, 옥사졸로, 티아졸로, 이소옥사졸로, 이소티아졸로, 피리디노, 피리미디노, 피리다지노와 같은 융합된 5원 또는 6원의 헤테로방향족 라디칼 및 5원, 6원 또는 7원의 포화되거나 일-불포화된 헤테로사이클릭 환 디- 및 테트라하이드로푸라노, 피롤리노, 피롤리디노, 옥소피롤리디노, 피라졸리노, 피라졸리디노, 이미다졸리노, 이미다졸리디노, 옥사졸리노, 옥사졸리디노, 2-옥소-옥사졸리디노, 이소옥사졸리노, 이소옥사졸리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 옥사노, 1,4-디옥사노 등이 포함된다.
Ra 및 Rb가 N과 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원 환을 형성하는 경우, 이러한 유형의 라디칼에 대한 예는, 위에서 정의한 것 외에, 환 구성원으로서 하나 이상의 N 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 라디칼, 아제티딘-1-일, 아제틴-1-일, 피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 피라졸린-1-일, 피라졸리딘-1-일, 이미다졸린-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 옥사졸린-1-일, 옥사졸리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일 등을 포함한다.
화학식 I 및 화학식 1A, 1B 및 1C에서, 변수 A, R1, R2, R3, R4, m, n, o, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 서로 독립적으로 및 바람직하게는 이들 변수의 임의의 조합에서 바람직하게는 다음 의미들 중 하나를 갖는다:
A는 NH이고;
R1은 다수로 존재하는 경우에도 서로 독립적으로 할로겐, CN, C1-C4-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 NRaRb로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 특히 할로겐, C1-C4-알킬 및 플루오르화된 C1-C4-알킬로부터 선택되며, 특히 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R2는 다수로 존재하는 경우에도 서로 독립적으로 할로겐, CN, C1-C6-알킬, 할로겐화된(특히 플루오르화된) C1-C6-알킬 및 NRaRb로 이루어진 그룹, 특히 할로겐으로부터 선택되고;
R3은 할로겐이며;
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이며;
o는 O 또는 1이고;
R4는 수소이며;
X1은 N이고;
X2는 CH 또는 C-R2, 특히 CH이며;
X3은 CH 또는 C-R2, 특히 CH이고;
X4는 CH 또는 C-R1, 특히 CH이며;
X5는 CH 또는 C-R1, 특히 C-R1이고;
X6은 CH 또는 C-R1, 특히 CH이며;
X7은 CH 또는 C-R1, 특히 CH이고;
Y3은 CH 또는 C-R3, 특히 CH이며;
Y4는 N이고;
Y5는 CH 또는 C-R3, 특히 CH이며;
Y6은 CH 또는 C-R3, 특히 CH이다.
존재하는 경우, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬로부터 선택되거나, NRaRb는 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일 및 피롤리딘-1-일로부터 선택되는 포화된 5원 또는 6원의 헤테로사이클을 형성한다.
본 발명은 다음 양태 1A, 1B 및 1C의 화합물, 즉, 화학식 1A, 1B 및 1C의 화합물, 및 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이며, 여기서, A, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 본원에서 또는 청구의 범위 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 동일한 의미를 갖고, 여기서 m은 0 또는 1이고, n은 0 또는 1이며 o는 0 또는 1이다.
바람직한 양태 1A (화학식 I의 바이사이클릭 환에서 기호 "A" 및 "B" 및 모노사이클릭 환에서 기호 "C"는 단지 번호매김 시스템의 일부이며 자체로 화학적 의미를 나타내지는 않는다):
Figure 112009030628798-PCT00017
상기 양태 1A에서, A는 바람직하게는 NH이다.
바람직한 양태 1B (화학식 I의 모노사이클릭 환에서 기호 "C"는 단지 번호매김 시스템의 일부이며 자체로 화학적 의미를 나타내지는 않는다):
Figure 112009030628798-PCT00018
바람직한 양태 1C (화학식 I의 모노사이클릭 환에서 기호 "C"는 단지 번호매김 시스템의 일부이며 자체로 화학적 의미를 나타내지는 않는다):
Figure 112009030628798-PCT00019
본 발명의 화합물의 특히 바람직한 예는 다음을 포함한다:
1-피라진-2-일-3-(6-트리플루오로메틸-퀴놀린-4-일)-우레아;
1-피라진-2-일-3-(7-트리플루오로메틸-퀴놀린-4-일)-우레아;
1-피라진-2-일-3-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-4-일)-우레아;
1-(2-메틸-퀴놀린-4-일)-3-피라진-2-일-우레아;
1-피라진-2-일-3-퀴놀린-4-일-우레아;
1-피라진-2-일-3-(2-트리플루오로메틸-퀴놀린-4-일)-우레아;
1-(6-브로모-퀴놀린-4-일)-3-피라진-2-일-우레아;
1-피리딘-3-일-3-퀴놀린-4-일-우레아;
1-피리딘-3-일-3-(7-트리플루오로메틸-퀴놀린-4-일)-우레아;
1-메틸-1-피라진-2-일-3-(6-트리플루오로메틸-퀴놀린-4-일)-우레아;
1-이소퀴놀린-1-일-3-피라진-2-일-우레아;
1-피라진-2-일-3-퀴놀린-8-일-우레아;
1-이소퀴놀린-8-일-3-피라진-2-일-우레아;
1-피라진-2-일-3-퀴놀린-5-일-우레아;
1-이소퀴놀린-5-일-3-피라진-2-일-우레아;
1-이소퀴놀린-4-일-3-피라진-2-일-우레아; 및
이의 생리학적으로 허용되는 산 부가염.
본 발명의 화합물의 특히 바람직한 예는 또한 다음을 포함한다:
1-피라진-2-일-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일)-우레아;
1-나프탈렌-1-일-3-피라진-2-일-우레아;
피라진e-2-카복실산 퀴놀린-4-일아미드;
피라진-2-카복실산 (2-메틸-퀴놀린-4-일)-아미드;
피라진e-2-카복실산 이소퀴놀린-1-일아미드; 및
이의 생리학적으로 허용되는 산 부가염.
본 발명의 화합물의 특히 바람직한 예는 또한 다음을 포함한다:
1-(피라진-2-일)-3-(피리딘-4-일)우레아
1-(퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아
1-(8-플루오로퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아
1-(7-요오도퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아
1-(7-브로모퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아
1-(피리딘-2-일)-3-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)우레아
1-(8-메틸퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아
1-(8-클로로퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아
1-(6-모르폴리노피리딘-2-일)-3-(8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)우레아
1-(8-요오도퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아
1-(3-브로모퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아
1-(6,8-디플루오로퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아
1-(8-브로모퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아
1-(1,5-나프티리딘-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아
1-(5-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)우레아
및 이의 생리학적으로 허용되는 산 부가염.
본 발명의 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 익숙한 통상의 기술과 유사하게 제조할 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은 다음 반응식들에 따라 제조할 수 있으며, 여기서, R1, R2, R3, R4, m, n, o, X2, X3, X4, X5, X6, X7, Y3, Y4 및 Y5는 위에서 정의한 바와 같다:
Figure 112009030628798-PCT00020
아민 (1)을 아실 아지드 (2) (상응하는 아실 할라이드와 금속 아지드 염을 유기 화학의 표준 방법에 따라 반응시켜 제조함)와의 반응으로 아실화시켜 화학식 3의 이치환된 우레아를 수득할 수 있다. 당해 반응은 톨루엔 또는 N,N-디메틸포름 아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에서 수행한다. 반응은 일반적으로 20 내지 12O℃의 온도에서 수행한다. 당해 전환[커티우스 재배열(Curtius rearrangement)로서 공지되어 있음]을 기술하는 다른 조건은 문헌(참조: Journal of Organic Chemistry, 1986, 51, 3007 & 5123; Journal of Organic Chemistry, 1987, 52, 4875; Tetrahedron Letters, 1984, 25, 3515; 및 Organic Reactions, 1947, 3, 337)에 기술되어 있다.
화학식 1의 이치환된 우레아 화합물은 또한 반응식 2에 나타낸 경로에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112009030628798-PCT00021
아민 (1)을 이소시아테이트 (4)와의 반응으로 아실화시켜 화학식 3의 이치환된 우레아를 수득할 수 있다. 당해 반응은 톨루엔 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에서 수행한다. 반응은 일반적으로 20 내지 12O℃의 온도에서 수행한다.
화학식 1의 이치환된 우레아 화합물은 또한 반응식 3에 나타낸 경로에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112009030628798-PCT00022
아민 (1)은 트리클로로아세틸 클로라이드와의 반응으로 트리클로로아세트아미드 (5)로 전환시킬 수 있다. 당해 반응은 톨루엔 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에 수행한다. 반응은 일반적으로 20 내지 12O℃의 온도에서 수행한다. 트리클로로아세트아미드 (5)를 아민 (6)과 반응시켜 화학식 3의 이치환된 우레아를 수득할 수 있다.
화학식 8의 아미드 유사체는 또한 반응식 4에 나타낸 경로로 제조할 수 있다.
Figure 112009030628798-PCT00023
카복실산 (7)은 아민 (6)을 당해 분야의 숙련자에게 익숙한 표준 아미드 형성 조건을 사용하여 아민 (6)과 반응시킴으로써 아미드 (8)로 전환시킬 수 있다. 당해 반응은 디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드 또는 THF와 같은 적합한 용매의 존재하에서 수행한다. 당해 반응은 일반적으로 20 내지 12O℃의 온도에서 수행한다. HOBT 또는 카보닐 디이미다졸과 같은 커플링 시약이 사용된다.
달리 나타내지 않는 경우, 위에서 기술한 반응은 일반적으로 실온 내지 사용된 용매의 비등 온도 사이의 온도에서 용매 속에서 수행한다. 또는, 반응에 필요한 활성 에너지를 반응 혼합물에 특히 전이 금속에 의해 촉매된 반응의 경우에 유용한 것으로 입증된 초음파를 사용하여 도입시킬 수 있다[초음파를 사용한 반응과 관련해서는 문헌(참조: Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ff.) 및 또한 일반적인 방식(참조: "Microwaves in Organic Synthesis", Andre Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002)을 참조한다].
화학식 I의 산 부가염은 통상의 방법으로 유리 염기를 상응하는 산과, 경우에 따라 용액 속에서, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 저급 알코올, 메틸 3급-부틸 에테르 또는 디이소프로필 에테르와 같은 에테르, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤, 또는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 속에서 혼합시켜 제조한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물(및 또한 구조식 1a, 1b 및 1c의 화합물), 및 이의 입체이성체, 전구약물 및 생리학적으로 허용되는 산 부가염은 글리코겐 신타제 키나제 3β에 대한 활성을 조절할 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물(및 유사하게는 구조식 1a, 1b 및 1c의 화합물), 및 이의 입체이성체, 전구약물 및 생리학적으로 허용되는 산 부가염은 글리코겐 신타제 키나제 3β에 대해 억제 활성을 갖는다. 화학식 I의 화합물 중에서, 낮은 농도에서 효과적으로 억제하는 것들이 바람직하다. 특히, IC50 < 1 μMol의 수준, 보다 바람직하게는 IC50 < O.5 μMol의 수준, 특히 바람직하게는 IC50 < 0.2 μMol의 수준 및 가장 바람직하게는 IC50 < 0.1 μMol의 수준에서 글리코겐 신타제 키나제 3β를 억제하는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물 및 이의 생리학적으로 허용되는 산 부가염은 글리코겐 신타제 키나제 3β 활성을 조절하는 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 의학적 장애의 치료에 유용하다. 위에서 언급된 바와 같이, 비정상의 GSK-3β 활성에 의해 유발되어 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 산 부가염의 공급에 의해 치료될 수 있는 질병은 특히 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 또한 파킨슨병, 타우병증(예를 들면, 이마측두두정 치매, 피질기저 변성, 픽 질환, 진행성 핵상마비) 및 혈관 치매를 포함하는 기타 치매; 급성 졸중 및 기타 외상 손상; 뇌혈관 사고(예를 들면, 연령 관련 황반 변성); 뇌 및 척수 외상; 말초 신경병; 망막병증 및 녹내장의 치료에 유용하다.
본 발명의 의미내에서, 치료는 또한 예방적 치료(예방), 특히 재발 예방 또는 단계 예방, 및 급성 또는 만성 징후, 증상 및/또는 기능부전의 치료를 포함한다. 치료는 증상 지향적, 예를 들면, 증상 억제 지향적일 수 있다. 이는 단기간에 걸쳐 수행되거나, 중기간에 걸쳐 수행되거나 장기간 치료, 예를 들면, 유지 치 료요법의 측면에서의 치료일 수 있다.
치료의 측면에서, 화학식 I의 화합물의 본 발명에 따른 용도는 방법을 포함한다. 당해 방법에서, 일반적으로 약학 및 수의학 제조기준에 따라 제형화된, 유효량의 하나 이상의 화합물이 치료될 개체, 바람직하게는 포유동물, 특히 사람, 생산 동물 또는 가축에게 투여된다. 이러한 치료가 지시될지의 여부 및 어떠한 형태로 수행될지는 개개의 경우에 따르며, 존재하는 징후, 증상 및/또는 기능부전, 특정 징후, 증상 및/또는 기능부전으로 진행될 위험, 및 기타 인자를 고려하는 의학적 평가(진단)에 따라 적용된다.
일반적으로, 치료는 단일 또는 반복된 매일 투여의 수단으로 수행되며, 경우에 따라, 다른 활성 화합물 또는 활성 화합물-함유 제제와 함께 또는 교대로 수행됨으로써 경구 투여의 경우에 일일 투여량이 바람직하게는 체중 kg당 약 0.1 내지 1000 mg, 또는 비경구 투여의 경우에 체중 kg당 약 0.1 내지 100 mg이 치료될 개체에게 적용된다.
본 발명은 또한 개체, 바람직하게는 포유동물, 특히 사람, 생산 동물 또는 가축을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조에 관한 것이다. 따라서, 리간드는 통상적으로 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물, 및 경우에 따라, 다른 활성 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 이들 조성물은 예를 들면, 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 또는 비강내 투여될 수 있다.
적합한 약제학적 제형의 예는 고형 의약 형태, 예를 들면, 산제, 입제, 정 제, 특히 제피 정제, 로젠지제, 사쉐제, 카쉐제, 당의정, 캅셀제, 예를 들면, 경질 젤라틴 캅셀제 및 연질 젤라틴 캅셀제, 좌제 또는 질 의약 형태, 반고체 의약 형태, 예를 들면, 연고제, 크림제, 하이드로겔제, 페이스트제 또는 플라스터제, 및 또한 액체 의약 형태, 예를 들면, 액제, 에멀젼제, 특히 수중유 에멀젼제, 현탁액제, 예를 들면, 로션, 주사제 및 주입제 및 안구점적제 및 귀점적제이다. 이식된 방출 장치를 또한 본 발명에 따른 억제제를 투여하는데 사용할 수 있다. 또한, 리포좀 또는 미세구를 사용하는 것도 가능하다.
조성물을 제조하는 경우, 본 발명에 따른 화합물은 임의로 하나 이상의 부형제와 혼합하거나 희석시킨다. 부형제는 활성 화합물용 비히클, 담체 또는 매질로서 제공되는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다.
적합한 부형제는 전문 의약 모노그래프에 나열되어 있다. 또한, 제형은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 통상의 보조 물질, 예를 들면, 활주제; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 보존제; 항산화제; 항자극제; 킬레이트제; 피복 보조제; 에멀젼 안정화제; 필름 형성제; 겔 형성제; 냄새 차폐제; 맛 교정제; 수지; 하이드로콜로이드; 용매; 가용화제; 중화제; 확산 촉진제; 안료; 4급 암모늄 화합물; 재지방화제(refatting agent) 및 과지방화제(overfatting agent); 연고제, 크림제 또는 오일제용 원료; 실리콘 유도체; 확산 보조제; 안정화제; 멸균제; 좌제 기재; 정제 보조제, 예를 들면, 결합제, 충전재, 활주제, 붕해제 또는 피복재; 분사제; 건조제; 유백화제; 증점제; 왁스; 가소제 및 백색 광유를 포함할 수 있다. 이와 관련하여 제형은 예를 들면, 문헌(참조: Fiedler, HP., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Ed itio-Kantor-Verlag, 1996)에 기술된 것으로서 전문 지식을 기초로 한다.
다음 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 설명하기 위해 제공된다.
화합물은 400 MHz 또는 500 MHz NMR 장치[제조원: Bruker AVANCE]에서 d6-디메틸설폭사이드 또는 d-클로로포름에서 양성자-NMR을 통해, 또는 C18-물질상에서 신속한 구배에서 HPLC-MS를 통해 일반적으로 기록되는 질량 분광법(전자분무-이온화(ESI) 모드), 또는 융점으로 특성분석하였다.
핵 자기 공명 스펙트럼 특성(NMR)은 ppm(parts per million)으로 나타낸 화학적 이동(δ)을 말한다. 1H-NMR 스펙트럼에서 이동의 상대적 면적은 분자내 특정 작용 유형에 대한 수소 원자의 수에 상응한다. 다중도과 관련하여, 이동의 특성은 단일선(s), 넓은 단일선(s. br.), 이중선(d), 넓은 이중선(d br.), 삼중선(t), 넓은 삼중선(t br.), 사중선(q), 오중선(quint.) 및 다중선(m)으로 나타낸다.
제조 실시예 1, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 15, 17, 19, 20, 21, 22 , 23, 및 24 내지 40:
실시예 1: 1-피라진-2-일-3-(2- 트리플루오로메틸 -퀴놀린-4-일)- 우레아
20 ml의 톨루엔 중 300 mg (1.41 mmol)의 4-아미노-2-트리플루오로메틸퀴놀린 및 235 mg (1.56 mmol)의 피라진-2-카보닐 아지드의 용액을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 추가로 16시간 동안 교반하였다. 수득되는 고체 침전물을 여과로 수집하고, 톨루엔으로 세척하고 진공 오븐 속에서 40℃로 건조시켰다. 백색 고체. 양 320 mg. 수율 67.9%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.90 (m, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.33 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.13 (m, 2H), 10.26 (br s, 1H); MS (APCI+) m/z 334.0 (M+H+, 100%).
실시예 2: 1-(6- 브로모 -퀴놀린-4-일)-3-피라진-2-일- 우레아
실시예 1에 기술된 방법으로 제조하였다. 백색 고체. 양 415 mg. 수율 89.7%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.92 (q, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.37 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 9.19 (s, 1H), 10.09 (br s, 2H); MS (APCI+) m/z 344.0, 346.0 (M+H+, 100%).
실시예 5: 1-피라진-2-일-3-(1,2,3,4- 테트라하이드로 - 아크리딘 -9-일)- 우레아
실시예 1에 기술된 방법으로 제조하였다. 백색 고체. 양 92 mg. 수율 45.1%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.81 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.05 (m, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.90 (t, 2H), 8.92 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 10.26 (br s, 2H); MS (APCI+) m/z 320.0 (M+H+, 100%).
실시예 6: 1-이소퀴놀린-4-일-3-피라진-2-일- 우레아
실시예 1에 기술된 방법으로 제조하였다. 백색 고체. 양 242 mg. 수율 87.7%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.50 (t, 1H), 7.65 (t, 1H), 8.14 (dd, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.09 (br s, 2H); MS (APCI+) m/z 266.0 (M+H+, 100%).
실시예 7: 1-나프탈렌-1-일-3-피라진-2-일- 우레아
실시예 1에 기술된 방법으로 제조하였다. 백색 고체. 양 781 mg. 수율 84.6%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.48-7.67 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.12 (dd, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 10.08 (br s, 1H); MS (APCI+) m/z 265.1 (M+H+, 100%).
실시예 8: 1-피라진-2-일-3-(8- 트리플루오로메틸 -퀴놀린-4-일)- 우레아
실시예 1에 기술된 방법으로 제조하였다. 백색 고체. 양 141 mg. 수율 44.8%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 로타머(rotamer) δ 7.83 (t, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.30-8.55 (m, 3H), 8.51 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.24 (br s, 2H); MS (APCI+) m/z 334.1 (M+H+, 100%).
실시예 9: 1-피라진-2-일-3-(7- 트리플루오로메틸 -퀴놀린-4-일)- 우레아
실시예 1에 기술된 방법으로 제조하였다. 백색 고체. 양 660 mg. 수율 84.1%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.02 (d, 1H), 8.34 (d, 2H), 8.38-8.49 (m, 3H), 8.90 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.57 (br s, 1H); MS (APCI+) m/z 334.0 (M+H+, 100%).
실시예 10: 1-피라진-2-일-3-퀴놀린-4-일- 우레아
실시예 10의 화합물은 실시예 1에 기술된 방법으로 제조하였다. 백색 고체. 양 386 mg. 수율 69.9%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.72 (t, 1H), 7.80 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.21 (d, 3H), 8.27 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.44 (br s, 1H); MS (APCI+) m/z 266.1 (M+H+, 100%).
실시예 12: 1-(2- 메틸 -퀴놀린-4-일)-3-피라진-2-일- 우레아
실시예 12의 화합물은 실시예 1에 기술된 방법으로 제조하였다. 백색 고체. 양 708 mg. 수율 81.8%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.62 (s, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.15 (m, 3H), 8.32 (s, 2H), 8.42 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.39 (br s, 1H); MS (APCI+) m/z 280.1 (M+H+, 100%).
실시예 14: 1-피라진-2-일-3-(6- 트리플루오로메틸 -퀴놀린-4-일)- 우레아
실시예 1에 기술된 방법으로 제조하였다. 백색 고체. 양 657 mg. 수율 83.7%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.03 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.38 (m, 3H), 8.67 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 9.17 (s, 1H), 10.28 (br s, 1H); MS (APCI+) m/z 334.0 (M+H+, 100%).
실시예 15: 1-이소퀴놀린-1-일-3-피라진-2-일- 우레아
실시예 15의 화합물은 실시예 1에 기술된 방법으로 제조하였다. 백색 고체. 양 676 mg. 수율 73.5%. (159 mg 아미드)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.62 (s, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.15 (m, 3H), 8.32 (s, 2H), 8.42 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.39 (br s, 1H); MS (APCI+) m/z 280.1 (M+H+, 100%).
실시예 17: 1-피라진-2-일-3-퀴놀린-8-일- 우레아
실시예 1에 기술된 방법으로 제조하였다. 백색 고체. 양 828 mg. 수율 90.0%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.61 (m, 3H), 8.28 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.97 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 11.18 (br s, 1H); MS (APCI+) m/z 266.1 (M+H+, 100%).
실시예 19: 1-이소퀴놀린-8-일-3-피라진-2-일- 우레아
실시예 1에 기술된 방법으로 제조하였다. 백색 고체. 양 815 mg. 수율 88.6%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.72 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 10.00 (br s, 1H), 10.24 (br s, 1H); MS (APCI+) m/z 266.2 (M+H+, 100%).
실시예 20: 1-이소퀴놀린-5-일-3-피라진-2-일- 우레아
실시예 1에 기술된 방법으로 제조하였다. 백색 고체. 양 470 mg. 수율 85.1%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.69 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 10.60 (br s, 1H), 10.17 (br s, 1H); MS (APCI+) m/z 266.2 (M+H+, 100%).
실시예 21 : 1-피라진-2-일-3-퀴놀린-5-일- 우레아
실시예 1에 기술된 방법으로 제조하였다. 백색 고체. 양 510 mg. 수율 92.4%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.63 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.98 (br s, 1H), 10.12 (br s, 1H); MS (APCI+) m/z 266.2 (M+H+, 100%).
실시예 22: 1- 메틸 -1-피라진-2-일-3-(6- 트리플루오로메틸 -퀴놀린-4-일)- 우레아
10 ml의 디메틸포름아미드 중 145 mg (0.44 mmol)의 1-피라진-2-일-3-(6-트리플루오로메틸-퀴놀린-4-일)-우레아 (실시예 14) 및 16 mg (0.65 mmol)의 수소화나트륨의 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 요오드화메틸(93mg, 0.65 mmol)을 가하고 용액을 실온에 이르게 하고 추가로 16시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에 농축시키고 디클로로메탄 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물로 3회 세척하고 진공하에 농축시키고 물질을 크로마토그래피로 정제하였다. 백색 고체. 양 32 mg. 수율 21.2%.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.67 (s, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.47 (m, 4H), 8.73 (s, 1H), 8.84 (d, 1H); MS (APCI+) m/z 338.0 (M+H+, 100%).
실시예 23: N-피라진-2-일-2-퀴놀린-4-일- 아세트아미드
200 mg (0.89 mmol)의 퀴놀린-4-일-아세트산 하이드로클로라이드 염 및 145 mg (0.89 mmol)의 N,N-카보닐 디이미다졸의 용액을 3 ml의 디메틸포름아미드 중에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2 ml의 피리딘 중 2-아미노피라진(63mg, 0.66mmol)을 10분에 걸쳐 적가하고 80℃에서 추가로 9시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고, 진공하에 농축시키고 디클로로메탄 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물로 3회 세척하고, 진공하에 농축시키고 물질을 크로마토그래피로 정제하였다. 백색 고체. 양 108 mg. 수율 62%.
MS (APCI+) m/z 265.1 (M+H+ 100%).
실시예 24: 1-(피라진-2-일)-3-(피리딘-4-일) 우레아
실시예 1에 기술된 방법으로 제조하였다. 백색 고체. 양 573 mg. 수율 84%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.98 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.42 (m, 4H), 9.13 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.26 (br s, 1H), 10.52 (br s, 1H); MS (APCI+) m/z 267.1 (M+H+, 100%).
실시예 25: 1-(퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일) 우레아
실시예 1에 기술된 방법으로 제조하였다. 백색 고체. 양 210 mg. 수율 57%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.63 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.98 (br s, 1H), 10.12 (br s, 1H); MS (APCI+) m/z 266.2 (M+H+, 100%).
실시예 26: 1-(8- 플루오로퀴놀린 -4-일)-3-(피라진-2-일) 우레아
실시예 1에 기술된 방법으로 제조하였다. 백색 고체. 양 310 mg. 수율 92%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.67 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 8.34 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 10.26 (br s, 1H), 10.49 (br s, 1H); MS (APCI+) m/z 284.0 (M+H+, 100%).
실시예 27: 1-(7- 요오도퀴놀린 -4-일)-3-(피라진-2-일) 우레아
실시예 1에 기술된 방법으로 제조하였다. 황색 고체. 양 112 mg. 수율 77%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.88 (s, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.19 (br s, 1H), 10.42 (br s, 1H); MS (APCI+) m/z 392.0 (M+H+, 100%).
실시예 28: 1-(7- 브로모퀴놀린 -4-일)-3-(피라진-2-일) 우레아
실시예 1에 기술된 방법으로 제조하였다. 황색 고체. 양 125 mg. 수율 81%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.18 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.63 (t, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.19 (br s, 1H), 10.42 (br s, 1H);
MS (APCI+) m/z 266.2 (M+H+, 100%).
실시예 29: 1-(피리딘-2-일)-3-(7-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-4-일) 우레아
피리딘-2-카보닐아지드를 사용하여 실시예 1에 기술된 방법으로 제조하였다. 백색 고체. 양 30mg. 수율 10%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.16 (t, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.86 (t, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.44 (m, 2H), 8.50 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 10.18 (br s, 1H);
MS (APCI+) m/z 333.1 (M+H+, 100%).
실시예 30(비교): 1- 페닐 -3-(퀴놀린-4-일) 우레아
페닐이소시아네이트를 사용하여 실시예 1에 기술된 방법으로 제조하였다. 백색 고체. 양 345 mg. 수율 76%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.05 (t, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 9.25 (br s, 2H);
MS (APCI+) m/z 265.0 (M+H+, 100%).
실시예 31: 1-(8- 메틸퀴놀린 -4-일)-3-(피라진-2-일) 우레아
실시예 1에 기술된 방법으로 제조하였다. 백색 고체. 양 202 mg. 수율 76%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.60 (t, 1H), 7.66 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.30 (br s, 2H);
MS (APCI+) m/z 280.0 (M+H+, 100%).
실시예 32: 1-(8- 클로로퀴놀린 -4-일)-3-(피라진-2-일) 우레아
실시예 1에 기술된 방법으로 제조하였다. 백색 고체. 양 200 mg. 수율 79%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.70 (t, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.34 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 9.07 (s, 1H), 10.22 (br s, 1H), 10.50 (br s, 1H);
MS (APCI+) m/z 300.0 (M+H+, 100%).
실시예 33: 1-(6- 모르폴리노피리딘 -2-일)-3-(8-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-4-일) 우 레아
4-(6-이소시아나토피리딘-2-일)모르폴린을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법으로 제조하였다. 백색 고체. 양 97 mg. 수율 20%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.72 (s, 4H), 3.48 (s, 4H), 6.50 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.70 (t, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 9.62 (s, 1H), 10.13 (br s, 1H);
MS (APCI+) m/z 418.1 (M+H+ 100%).
실시예 34: 1-(8- 요오도퀴놀린 -4-일)-3-(피라진-2-일) 우레아
실시예 1에 기술된 방법으로 제조하였다. 황색 고체. 양 1.25 g. 수율 43%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.46 (t, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.34 (m, 2H), 8.42 (m, 2H), 8.83 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.30 (br s, 2H);
MS (APCI+) m/z 391.9 (M+H+, 100%).
실시예 35: 1-(3- 브로모퀴놀린 -4-일)-3-(피라진-2-일) 우레아
1-(피라진-2-일)-3-(퀴놀린-4-일)우레아 (220 mg, 0.754 mmol)를 아세토니트릴(3 mL) 중에 용해하고 N-브로모석신아미드를 가하였다(201 mg, 1.13 mmol). 수득되는 용액을 8O℃에서 마이크로파 조사하에 35분 동안 가열하였다. 이후에 냉각 된 용액을 NaHCO3 용액 및 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 생성물을 수득하였다. 황색 고체. 양 204 mg. 수율 79%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.68 (t, 1H), 7.81 (t, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.01 (m, 2H), 10.00 (br s, 2H);
MS (APCI+) m/z 344.0, 346.0 (M+H+, 100%).
실시예 36: 1-(6,8- 디플루오로퀴놀린 -4-일)-3-(피라진-2-일) 우레아
실시예 1에 기술된 방법으로 제조하였다. 백색 고체. 양 201 mg. 수율 80%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.80 (m, 2H), 8.36 (m, 4H), 8.80 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 10.10 (br s, 1H);
MS (APCI+) m/z 302.0 (M+H+, 100%).
실시예 37: 1-(8- 브로모퀴놀린 -4-일)-3-(피라진-2-일) 우레아
실시예 1에 기술된 방법으로 제조하였다. 황색 고체. 양 145 mg. 수율 94%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.18 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.63 (t, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.35 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.2-10.5 (br d, 2H);
MS (APCI+) m/z 266.2 (M+H+, 100%).
실시예 38: 1-(1,5- 나프티리딘 -4-일)-3-(피라진-2-일) 우레아
실시예 1에 기술된 방법으로 제조하였다. 황색 고체. 양 320 mg. 수율 87%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.88 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.11 (m, 1H), 10.32 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 11.40 (br s, 1H); MS (APCI+) m/z 266.3 (M+H+, 100%).
실시예 39: 1-(5- 클로로 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-3-(7-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-4-일) 우레아
4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-5-카보닐 아지드 및 7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법으로 제조하였다.
MS (APCI+) m/z 357.1 (M+H+, 100%).
실시예 40(비교): 1-(피라진-2-일)-3-(퀴놀린-3-일) 우레아
실시예 1에 기술된 방법으로 제조하였다. 백색 고체. 양 392 mg. 수율 85%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.60 (m, 2H), 7.93 (m, 2H), 8.30 (s, 1H),
8.36 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.77 (br s, 1H), 10.08 (br s, 1H);
MS (APCI+) m/z 266.1 (M+H+, 100%).
생물학적 시험:
본 발명에 따른 화합물은 GSK-3에 대해 매우 우수한 친화성(< 1 μM, 종종 < 100 nM)을 나타내며 다수의 키나제 표적에 대해 우수한 선택성을 나타내었다.
방법 - 생화학적 hGSK - 3베타 검정
화합물을 비오틴-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)EDEEE를 인산화시키는 사람 글리코겐 신타제 키나제-3 베타(hGSK-3β)를 억제하는 능력에 대해 시험하였다. 화합물을 O.5μCi 33P-ATP, 10μM ATP, 0.0125U hGSK-3β[업스테이트(Upstate) 세포 시그날링 용액] 및 1μM 기질(비오틴-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)EDEEE)와 함께 50 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 100 mM Na3VO4, 1 mM DTT, 0.0075% 트리톤, 2% DMSO (총 용적 50㎕) 중에서 30분 동안 실온에서 항온처리하였다. 항온처리는 등용적의 100 mM EDTA, 4M NaCl을 첨가하여 중지시켰다. 80㎕의 당해 혼합물을 스트렙타비딘-피복된 플래시플레이트(Flashplate)[퍼킨엘머(PerkinElmer) 제조원]에 가하였다. 세척 단계 후, 33P 혼입을 마이크로베타(MicroBeta) 마이크로플레이트 액체 섬광 계수기(퍼킨 엘머 제조원] 상에서 정량하였다. IC50은, S자형 용량-반응 곡선을, 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)에서 상이한 농도에서 얻은 계수에 대해 적합시켜 측정하였다.
방법 - β- 카테닌 리포터-유전자 검정
화합물을 LEF/TCF(T-세포 인자) 리포터 유전자 검정에서 β-카테닌-조절된 유전자 전사를 조절하는 능력에 대해 시험하였다. SY-SY5Y 사람 신경모세포종 세포를, 티미딘 키나제 최소 프로모터 및 반딧불이 루시퍼라제 개방 판독 프레임의 TCF 결합 부위 상류의 3개 카피의 2개 세트를 함유하는 80 ng/웰의 TOPFLASH 플라스미드(업스테이트 세포 시그날링 용액) 또는 티미딘 키나제 최소 프로모터 및 반딧불이 루시퍼라제 개방 판독 프레임의 돌연변이된 TCF 결합 부위 상류의 3개 카피를 함유하는 80 ng/웰 FOPFLASH 플라스미드(업스테이트 세포 시그날링 용액)으로 일시적으로 형질감염시켰다. 또한, 모든 세포를 저수준 내지 중간 수준의 레닐라 루시퍼라제(Renilla Luciferase) 발현을 제공하기 위해서 헤르페스 심플렉스 바이러스 티미딘 키나제 프로모터를 함유하는 20 ng/웰 pRL-TK 플라스미드[프로메가(Promega) 제조원]로 일시적으로 형질감염시켰다. 형질감염 배지를 시험 물질을 함유하는 무혈청 배지로 교환하고 24시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 항온처리를 중단하고 지시된 바와 같이 이중 글로 루시퍼라제 검정(Dual Glo Luciferase Assay)[프로메가 제조원]을 사용하여 정량하고 페라스타 판독기[Pherastar reader (BMG)] 상에서 정량하였다.
개똥벌래 루시퍼라제 활성을 웰마다 레닐라 루시퍼라제 활성에 대해 표준화시켰다. 이후, 표준화된 TOPFLASH 반응을 표준화된 FOPFLASH 반응과 비교함으로써 LEF/TCF 특이적인 시그날을 얻었다. 최대 반응은 표준화된 TOPFLASH와 FOPFLASH 시그날 사이의 최대 비이다. S자형 용량-반응 곡선을 그래프패드 프리즘을 사용하여 적합시켰다.
결합 시험의 결과를 하기 표에 나타낸다.
실시예 # GSK-3β IC50 GSK-3β TOPFLASH 검정에서 세포 활성
2 +++ ++
10 +++ +++
14 +++ +++
9 +++ +++
8 +++ +++
12 ++ n.d.
21 ++ n.d.
6 ++ n.d.
20 ++ n.d.
19 ++ n.d.
1 ++ n.d.
5 ++ n.d.
7 + n.d.
15 + n.d.
16 + n.d.
22 + n.d.
26 +++ n.d.
27 +++ n.d.
28 +++ n.d.
32 +++ n.d.
36 +++ n.d.
37 +++ n.d.
33 +++ n.d.
34 +++ n.d.
31 +++ n.d.
29 ++ n.d.
25 ++ n.d.
35 ++ n.d.
24 ++ n.d.
40* + n.d.
30* + n.d.
38 n.d. n.d.
39 n.d. n.d.
n.d. 측정하지 않음; * 비교 실시예 GSK-3β IC50 : + > 10μM ++ 10OnM 내지 10μM +++ <100 nM

Claims (23)

  1. 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염.
    [화학식 I]
    Figure 112009030628798-PCT00024
    상기 화학식 I에서,
    A는 CH2, NH, N-C1-C4-알킬, N-할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된)-C1-C4-알킬 및 CRA 1RA 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, RA 1 및 RA 2는 서로 독립적으로 H, C1-C2-알킬, 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C1-C2-알킬, NH2 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는 RA 1 및 RA 2는 서로 독립적으로 H, C1-C2-알킬, 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C1-C2-알킬, NH2 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단, RA 1 및 RA 2 중 하나 이상은 메틸 또는 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) 메틸이고, 보다 바람직하게는 RA 1 및 RA 2는 서로 독 립적으로 메틸 및 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    X1 및 X2는 서로 독립적으로 CH, CR2 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    X3은 CH, CR2 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X4, X5, X6 및 X7은 서로 독립적으로 C, CH, CR1 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    단, X1, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7 중 하나 이상은 N이고;
    Y3, Y4, Y5 및 Y6은 서로 독립적으로 C, CH, CR3 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되어 6원 환 C를 형성하거나; Y3, Y4, Y5 및 Y6 중 하나는 이의 2개의 이웃하는 원자 사이에 결합된 브릿지의 일부로서 5원 환 C를 형성하거나; 여기서, Y5 = Y6 = C이면, Y5 및 Y6은 5원 또는 6원 환 C와 함께, 환 구성원으로서 Y5 및 Y6을 포함하고 환 구성원으로서 C-원자를 포함하는 5원 또는 6원 환 구성원을 갖는 융합된 사이클릭 환을 형성할 수 있거나 C-원자 환 구성원 대신에 서로 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자 환 구성원을 함유할 수 있으며, 여기서, 융합된 환 시스템은 서로 독립적으로 하기 정 의한 바와 같은 의미를 갖는 1개, 2개 또는 3개의 잔기 R3로 치환될 수 있으며;
    n은 잔기 R3의 갯수이고 0, 1, 2, 3 또는 4 중에서 선택되며;
    m은 잔기 R2의 갯수이고 0, 1 또는 2 중에서 선택되며;
    o는 잔기 R1의 갯수이고 0, 1, 2, 3 또는 4 중에서 선택되며;
    R1 및 R3은 서로 독립적으로 및 다수로 존재하는 각각의 상기 라디칼의 경우에도 서로 독립적으로 NH2, NH-C1-C6-알킬, NRaRb, OH, =O, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, 할로겐, C1-C4-알킬, C3-C7-사이클로알킬, C2-C4-알케닐, 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C1-C4-알킬, 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C3-C7-사이클로알킬, 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C2-C4-알케닐, 포르밀, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬-NRaRb 및 방향족 라디칼 Ar (이는 환 구성원으로서 1개의 질소 원자와 환 구성원으로서 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 N- 또는 C-결합된 헤테로방향족 라디칼 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, Ar은 비치환되거나 1개 또는 2개의 라디칼 R1a를 보유한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R2는 다수로 존재하는 경우에도 서로 독립적으로 할로겐, CN, C1-C6-알킬, 할 로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C1-C6-알킬 및 NRaRb로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; m이 2 또는 3인 경우, X2 및 X3에서 2개의 R2는 함께, 환 구성원으로서 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고 서로 독립적으로 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는 1개, 2개 또는 3개의 잔기 R3으로 치환될 수 있는 융합된 5원 또는 6원 지방족 사이클릭 환을 형성할 수 있으며;
    R1a는 다수로 존재하는 경우에도 서로 독립적으로 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C1-C6-알킬, 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C3-C6-사이클로알킬, 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C1-C6-알콕시, NRaRb, 1-아지리디닐, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 및 호모피페리딘-1-일, 페닐 그룹 또는 환 구성원으로서 1개의 질소 원자와 환 구성원으로서 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 방향족 5원 또는 6원 C-결합된 헤테로방향족 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 페닐 및 헤테로방향족 라디칼은 서로 독립적으로, 비치환되거나 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 할로겐 화된(바람직하게는 플루오르화된) C1-C4-알콕시로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 라디칼로 치환되며;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-C4-알킬, 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원의 포화되거나 불포화된 N-헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며, 이는 환 구성원으로서 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 보유할 수 있고;
    R4는 H, C1-C4-알킬 및 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C1-C6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염.
    [화학식 I]
    Figure 112009030628798-PCT00025
    상기 화학식 I에서,
    A는 CH2, NH, N-C1-C4-알킬, N-할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된)-C1-C4-알킬 및 CRA 1RA 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, RA 1 및 RA 2는 서로 독립적으로 H, C1-C2-알킬, 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C1-C2-알킬, NH2 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는 RA 1 및 RA 2는 서로 독립적으로 H, C1-C2-알킬, 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C1-C2-알킬, NH2 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단, RA 1 및 RA 2 중 하나 이상은 메틸 또는 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) 메틸이고, 보다 바람직하게는 RA 1 및 RA 2는 서로 독립적으로 메틸 및 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    X1은 N이고;
    X2는 CH, CR2 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    X3은 CH 및 CR2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X4, X5, X6 및 X7은 서로 독립적으로 C, CH, CR1 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    Y3, Y4, Y5 및 Y6은 서로 독립적으로 C, CH, CR3 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되어 6원 환 C를 형성하거나; Y3, Y4, Y5 및 Y6 중 하나는 이들의 2개의 이웃하는 원자 사이에 결합된 브릿지의 일부로서 5원 환 C를 형성하거나; 여기서, Y5 = Y6 = C인 경우, Y5 및 Y6은 5원 또는 6원 환 C와 함께, 환 구성원으로서 Y5 및 Y6을 포함하고 환 구성원으로서 C-원자를 포함하는 5원 또는 6원 환 구성원을 갖는 융합된 사이클릭 환을 형성할 수 있거나 C-원자 환 구성원 대신에 서로 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자 환 구성원을 함유할 수 있으며, 여기서, 융합된 환 시스템은 서로 독립적으로 하기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 1개, 2개 또는 3개의 잔기 R3로 치환될 수 있으며;
    단, Y3, Y4, Y5 및 Y6 중 하나 이상은 N이고;
    n은 잔기 R3의 갯수이고 0, 1, 2, 3 또는 4 중에서 선택되며;
    m은 잔기 R2의 갯수이고 0, 1 또는 2 중에서 선택되며;
    o는 잔기 R1의 갯수이고 0, 1, 2, 3 또는 4 중에서 선택되며;
    R1 및 R3은 서로 독립적으로 및 다수로 존재하는 각각의 상기 라디칼의 경우 에도 서로 독립적으로 NH2, NH-C1-C6-알킬, NRaRb, OH, =O, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, 할로겐, C1-C4-알킬, C3-C7-사이클로알킬, C2-C4-알케닐, 플루오르화된 C1-C4-알킬, 플루오르화된 C3-C7-사이클로알킬, 플루오르화된 C2-C4-알케닐, 포르밀, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬-NRaRb 및 방향족 라디칼 Ar (이는 환 구성원으로서 1개의 질소 원자와 환 구성원으로서 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 N- 또는 C-결합된 헤테로방향족 라디칼 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, Ar은 비치환되거나 1개 또는 2개의 라디칼 R1a를 보유한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R2는 다수로 존재하는 경우에도 서로 독립적으로 할로겐, CN, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬 및 NRaRb로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R1a는 다수로 존재하는 경우에도 서로 독립적으로 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, NRaRb, 1-아지리디닐, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 및 호모피페리딘-1-일, 페닐 그룹 또는 환 구성원으로서 1개의 질소 원자와 환 구성원으로서 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택 된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 방향족 5원 또는 6원의 C-결합된 헤테로방향족 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 페닐 및 헤테로방향족 라디칼은 서로 독립적으로 비치환되거나 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 플루오르화된 C1-C4-알콕시로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 라디칼에 의해 치환되며;
    Ra 및 Rb는 H, C1-C4-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 환 구성원으로서 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 보유할 수 있는 4원, 5원, 6원 또는 7원의 포화되거나 또는 불포화된 N-헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    R4는 H, C1-C4-알킬 및 할로겐화된(바람직하게는 플루오르화된) C1-C6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 잔기 Y3, Y4, Y5 및 Y6 중 하나 이상이 N인 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 잔기 Y3, Y4, Y5 및 Y6 중 적어도 Y4가 N인 화학식 I의 헤테 로사이클릭 화합물.
  5. 제4항에 있어서, Y4가 N이고 잔기 Y3, Y5 및 Y6이 CH 또는 CR3인 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물.
  6. 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염.
    [화학식 I]
    Figure 112009030628798-PCT00026
    상기 화학식 I에서,
    A, R1, R2, R3, R4, m, n, o, X1, X2, X4, X5, X6, X7, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 하기에서 달리 정의하지 않는 한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고, X3은 CH이다.
  7. 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염.
    [화학식 I]
    Figure 112009030628798-PCT00027
    상기 화학식 I에서,
    A, R1, R2, R3, R4, m, n, o, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, Y3, Y5 및 Y6은 하기에서 달리 정의하지 않는 한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고, Y4는 N이다.
  8. 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염.
    [화학식 I]
    Figure 112009030628798-PCT00028
    상기 화학식 I에서,
    A, R1, R2, R4, m, o, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 하기에서 달리 정의하지 않는 한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고, n 은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R3이 존재하는 경우 R3은 할로겐이다.
  9. 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염.
    [화학식 I]
    Figure 112009030628798-PCT00029
    상기 화학식 I에서,
    A, R1, R3, R4, n, o, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 하기에서 달리 정의하지 않는 한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    m은 0 또는 1이고;
    R2는 할로겐이다.
  10. 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염.
    [화학식 I]
    Figure 112009030628798-PCT00030
    상기 화학식 I에서,
    A, R2, R3, R4, m, n, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 하기에서 달리 정의하지 않는 한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    o는 1이고;
    R1은 H, 할로겐, C1-C4-알킬 및 할로겐화된 C1-C4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  11. 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염.
    [화학식 I]
    Figure 112009030628798-PCT00031
    상기 화학식 I에서,
    A, R2, R3, R4, m, n, X1, X2, X3, X4, X6, X7, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 하기에서 달리 정의하지 않는 한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    o는 0, 1, 2, 3 또는 4 중에서 선택되고;
    X5는 CH 또는 CR1이며;
    R1은 적어도 X5에 위치하고 다수로 존재하는 경우에도 서로 독립적으로 할로겐, C1-C4-알킬 및 할로겐화된 C1-C4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  12. 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염.
    [화학식 I]
    Figure 112009030628798-PCT00032
    상기 화학식 I에서,
    R1, R2, R3, X2, X3, X4, X5, X6, X7, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 하기에서 달리 정의하지 않는 한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    A는 NH이고;
    X1은 N이며;
    R4는 H이고;
    o는 O 또는 1이며;
    m은 O 또는 1이고;
    n은 O 또는 1이다.
  13. 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염.
    [화학식 I]
    Figure 112009030628798-PCT00033
    상기 화학식 I에서,
    R1, R2, R3, R4, Y3, Y5 및 Y6은 하기에서 달리 정의하지 않는 한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    A는 NH이고;
    X1은 N이며;
    X2 및 X3은 서로 독립적으로 CH 또는 CR2이고;
    Y4는 N이며;
    X4, X5, X6 및 X7은 서로 독립적으로 CH 또는 CR1이고;
    R4는 H이며;
    o는 O 또는 1이고;
    m은 O 또는 1이며;
    n은 O 또는 1이다.
  14. 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염.
    [화학식 I]
    Figure 112009030628798-PCT00034
    상기 화학식 I에서,
    R1, R2 및 R3은 하기에서 달리 정의하지 않는 한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    A는 NH이고;
    X1은 N이고;
    X2 및 X3은 서로 독립적으로 CH 또는 CR2이며;
    Y4는 N이고;
    X4, X5, X6 및 X7은 서로 독립적으로 CH 또는 CR1이며;
    Y3, Y5 및 Y6은 서로 독립적으로 CH 또는 CR3이고;
    R4는 H이며;
    o는 0 또는 1이고;
    m은 O 또는 1이며;
    n은 O 또는 1이다.
  15. 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염.
    [화학식 I]
    Figure 112009030628798-PCT00035
    상기 화학식 I에서,
    A는 NH이고;
    R1은 다수로 존재하는 경우에도 서로 독립적으로 할로겐, CN, C1-C4-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R2는 할로겐, CN, C1-C6-알킬, 할로겐화된 C1-C6-알킬 및 NRaRb로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬로부터 선택되거나, NRaRb는 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일 및 피롤리딘-1-일로부터 선택되는 포화된 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고;
    R3은 할로겐이며;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0 또는 1이며;
    o는 0 또는 1이고;
    R4는 수소이며;
    X1은 N이고;
    X2는 CH 또는 C-R2이며;
    X3은 CH 또는 C-R2이고;
    X4는 CH 또는 C-R1이며;
    X5는 CH 또는 C-R1이고;
    X6은 CH 또는 C-R1이며;
    X7은 CH 또는 C-R1이고;
    Y3은 CH 또는 C-R3이고;
    Y4는 N이며;
    Y5는 CH 또는 C-R3이고;
    Y6은 CH 또는 C-R3이다.
  16. 1-피라진-2-일-3-(6-트리플루오로메틸-퀴놀린-4-일)-우레아
    1-피라진-2-일-3-(7-트리플루오로메틸-퀴놀린-4-일)-우레아
    1-피라진-2-일-3-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-4-일)-우레아
    1-(2-메틸-퀴놀린-4-일)-3-피라진-2-일-우레아
    1-피라진-2-일-3-퀴놀린-4-일-우레아
    1-피라진-2-일-3-(2-트리플루오로메틸-퀴놀린-4-일)-우레아
    1-(6-브로모-퀴놀린-4-일)-3-피라진-2-일-우레아
    1-메틸-1-피라진-2-일-3-(6-트리플루오로메틸-퀴놀린-4-일)-우레아
    1-이소퀴놀린-1-일-3-피라진-2-일-우레아
    1-피라진-2-일-3-퀴놀린-8-일-우레아
    1-이소퀴놀린-8-일-3-피라진-2-일-우레아
    1-피라진-2-일-3-퀴놀린-5-일-우레아
    1-이소퀴놀린-5-일-3-피라진-2-일-우레아
    1-이소퀴놀린-4-일-3-피라진-2-일-우레아
    1-피라진-2-일-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일)-우레아
    1-(피라진-2-일)-3-(피리딘-4-일)우레아
    1-(퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아
    1-(8-플루오로퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아
    1-(7-요오도퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아
    1-(7-브로모퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아
    1-(피리딘-2-일)-3-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)우레아
    1-(8-메틸퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아
    1-(8-클로로퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아
    1-(6-모르폴리노피리딘-2-일)-3-(8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)우레아
    1-(8-요오도퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아
    1-(3-브로모퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아
    1-(6,8-디플루오로퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아
    1-(8-브로모퀴놀린-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아
    1-(1,5-나프티리딘-4-일)-3-(피라진-2-일)우레아 및
    1-(5-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)우레아
    로부터 선택되는 화학식 I의 헤테로사이클 화합물, 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염.
    [화학식 I]
    Figure 112009030628798-PCT00036
  17. 약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염.
    [화학식 I]
    Figure 112009030628798-PCT00037
    상기 화학식 I에서,
    A, R1, R2, R3, R4, m, n, o, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의한 바와 같다.
  18. 글리코겐 신타제 키나제 3β의 활성을 조절하는, 바람직하게는 억제하는 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 질병의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 하나 이상의 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염의 용도.
    [화학식 I]
    Figure 112009030628798-PCT00038
    상기 화학식 I에서,
    A, R1, R2, R3, R4, m, n, o, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
  19. 글리코겐 신타제 키나제 3β에 대한 억제 활성에 대해 IC50 < 1μMol의 IC50 수준을 가지며, 글리코겐 신타제 키나제 3β의 활성을 억제하는 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 질병의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 하나 이상의 화학식 I 의 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염의 용도.
    [화학식 I]
    Figure 112009030628798-PCT00039
    상기 화학식 I에서,
    A, R1, R2, R3, R4, m, n, o, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
  20. 제1항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 (여기서, A, R1, R2, R3, R4, m, n, o, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다), 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염을, 임의로 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조 물질과 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 제1항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 (여기서, A, R1, R2, R3, R4, m, n, o, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다), 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염의 유효량을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여함을 포함하여, 글리코겐 신타제 키나제 3β 활성을 조절하는 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 의학적 장애를 치료하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 의학적 장애가 신경퇴행성 장애인 방법.
  23. 글리코겐 신타제 키나제 3β 활성을 조절하는 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 의학적 장애 (여기서, 상기 의학적 장애는 신경퇴행성 질환이다)의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 (여기서, A, R1, R2, R3, R4, m, n, o, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다), 이의 입체이성체, 전구약물 및/또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염의 용도.
KR1020097010454A 2006-10-21 2007-10-19 헤테로사이클릭 화합물 및 글리코겐 신타제 키나제 3 억제제로서의 이의 용도 KR20090071662A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06022094.4 2006-10-21
EP06022094 2006-10-21
US93683707P 2007-06-22 2007-06-22
US60/936,837 2007-06-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090071662A true KR20090071662A (ko) 2009-07-01

Family

ID=41232240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097010454A KR20090071662A (ko) 2006-10-21 2007-10-19 헤테로사이클릭 화합물 및 글리코겐 신타제 키나제 3 억제제로서의 이의 용도

Country Status (16)

Country Link
US (2) US8642598B2 (ko)
EP (2) EP2535336A1 (ko)
JP (1) JP5406030B2 (ko)
KR (1) KR20090071662A (ko)
CN (1) CN101573352A (ko)
AU (1) AU2007312165A1 (ko)
BR (1) BRPI0717618A2 (ko)
CA (1) CA2666590C (ko)
CO (1) CO6160330A2 (ko)
CR (1) CR10722A (ko)
EC (1) ECSP099351A (ko)
ES (1) ES2445791T3 (ko)
IL (1) IL198007A0 (ko)
MX (1) MX2009004140A (ko)
RU (1) RU2009119181A (ko)
WO (1) WO2008046919A2 (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5406030B2 (ja) 2006-10-21 2014-02-05 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー 複素環化合物およびそれらのグリコーゲンシンターゼキナーゼ３阻害薬としての使用
EP2621914B1 (en) 2010-09-27 2016-12-28 Abbott GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
US9090592B2 (en) * 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
TWI587860B (zh) * 2016-05-06 2017-06-21 國立臺灣師範大學 喹啉衍生化合物用於製備Ｔａｕ蛋白病變類疾病之醫藥組成物上之用途
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
PE20231739A1 (es) 2020-07-02 2023-10-31 Incyte Corp Compuestos triciclicos de urea como inhibidores de jak2 v617f
US11661422B2 (en) 2020-08-27 2023-05-30 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
EP4298099A1 (en) 2021-02-25 2024-01-03 Incyte Corporation Spirocyclic lactams as jak2 v617f inhibitors

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPP003197A0 (en) 1997-09-03 1997-11-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New heterocyclic compounds
WO1999065897A1 (en) 1998-06-19 1999-12-23 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US6387900B1 (en) * 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
GT200100147A (es) 2000-07-31 2002-06-25 Derivados de imidazol
CN1518543A (zh) * 2000-08-31 2004-08-04 �Ʒ� 吡唑衍生物和它们作为蛋白激酶抑制剂的用途
EP1317449B1 (en) * 2000-09-15 2006-05-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
MXPA03008666A (es) * 2001-04-30 2004-10-15 Zentaris Gmbh Uso de antagonistas de lhrh para el tratamiento de demencia y enfermedades neurodegenerativas con dosis intermedias.
DE10123586A1 (de) * 2001-05-08 2002-11-28 Schering Ag 3,5-Diamino-1,2,4-triazole als Kinase Inhibitoren
ES2254611T3 (es) * 2001-05-11 2006-06-16 Pfizer Products Inc. Derivados de tiazol.
SE0102439D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
AU2002334217B2 (en) 2001-10-26 2008-07-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors
CA2469316A1 (en) * 2001-12-07 2003-06-19 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-based compounds useful as gsk-3 inhibitors
SE0104340D0 (sv) 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New compounds
SE0104341D0 (sv) 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New use
TW200301123A (en) 2001-12-21 2003-07-01 Astrazeneca Uk Ltd New use
DE60221283T2 (de) 2001-12-21 2008-03-20 Astrazeneca Ab Verwendung von oxindolderivaten zur behandlung von mit demenz in zusammenhang stehenden krankheiten, alzheimer-krankheit und mit glycogensynthasekinase-3 assoziierten leiden
SE0200979D0 (sv) 2002-03-28 2002-03-28 Astrazeneca Ab New compounds
US7601718B2 (en) 2003-02-06 2009-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
EP1613629A1 (en) * 2003-03-27 2006-01-11 Pfizer Products Inc. Substituted 4-amino 1,2,4 triazolo 4,3-a quinoxalines
PL1651612T3 (pl) 2003-07-22 2012-09-28 Astex Therapeutics Ltd Związki 3,4-pochodne 1h-pirazolu i ich zastosowanie jako kinazy zależne od cyklin (cdk) i modulatory kinazy syntazy glikogenu-3 (gsk-3)
JP2007512230A (ja) 2003-08-20 2007-05-17 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害剤として有用な（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−４−イル）−ヘテロ芳香族化合物
EP1689753A4 (en) 2003-12-04 2010-07-07 Glaxosmithkline Llc NEW CHEMICAL COMPOUNDS
JP2007514759A (ja) 2003-12-19 2007-06-07 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
EP1586318A1 (en) 2004-04-05 2005-10-19 Neuropharma S.A.U. Thiadiazolidinones as GSK-3 inhibitors
EP1781293A1 (en) * 2004-06-04 2007-05-09 Amphora Discovery Corporation Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting atp-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
WO2005123672A2 (en) 2004-06-14 2005-12-29 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
US20080004270A1 (en) 2004-07-05 2008-01-03 Astex Therapeutics Limited 3,4-Disubstituted Pyrazoles as Cyclin Dependent Kinases (Cdk) or Aurora Kinase or Glycogen Synthase 3 (Gsk-3) Inhibitors
WO2006091737A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Modulators of gsk-3 activity
NZ564179A (en) 2005-06-30 2010-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Cyclic anilino - pyridinotriazines as GSK-3 inhibitors
EP1749523A1 (en) 2005-07-29 2007-02-07 Neuropharma, S.A. GSK-3 inhibitors
UY29825A1 (es) 2005-10-03 2007-05-31 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de 3h-imidazol-(4,5 b (beta))piridina-2-il benzoatos y benzamidas, composiciones farmacéuticas que los contienen y aplicaciones
CA2637392A1 (en) 2006-01-23 2007-07-26 Crystalgenomics, Inc. Imidazopyridine derivatives inhibiting protein kinase activity, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing same
US20090221576A1 (en) 2006-02-02 2009-09-03 Astrazeneca Ab Global Intellectual Property Pharmaceutical Use of 2-Hydroxy-3-[5-(Morpholin-4-Ylmethyl) Pyridin-2-YL]-1H-IN-Dole-5-Carbonitrile as a Free Base or Salts
WO2007120102A1 (en) 2006-04-19 2007-10-25 Astrazeneca Ab New substituted oxindole derivatives
EP1849785A1 (en) 2006-04-28 2007-10-31 Neuropharma, S.A. N-(2-Thiazolyl)-amide derivatives as GSK-3 inhibitors
US7622495B2 (en) 2006-10-03 2009-11-24 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Substituted aryl-indole compounds and their kynurenine/kynuramine-like metabolites as therapeutic agents
JP5406030B2 (ja) 2006-10-21 2014-02-05 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー 複素環化合物およびそれらのグリコーゲンシンターゼキナーゼ３阻害薬としての使用
EP2125683B1 (en) 2006-12-19 2013-10-23 The Board of Trustees of the University of Illinois 3-benzofuranyl-4-indolyl-maleimides as potent gsk-3 inhibitors for neurodegenerative disorders
CA2673353A1 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
BRPI0810216A2 (pt) 2007-04-18 2014-10-21 Astrazeneca Ab Processo para a preparação de composto, composto, e, método de tratamento de distúrbio bipolar
EP1992624A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-19 Sanofi-Aventis Heteroarylamide pyrimidone compounds
WO2009130317A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Abbott Gmbh & Co. Kg 1- (7-(hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2 (1h) -yl) quin0lin-4-yl) -3- (pyrazin-2-yl) urea derivatives and related compounds as glycogen synthase kinase 3 (gsk-3)
TW201040191A (en) 2009-03-27 2010-11-16 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
US9090592B2 (en) * 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008046919A2 (en) 2008-04-24
JP5406030B2 (ja) 2014-02-05
IL198007A0 (en) 2009-12-24
US9856234B2 (en) 2018-01-02
BRPI0717618A2 (pt) 2013-10-22
CA2666590C (en) 2015-10-06
ES2445791T3 (es) 2014-03-05
EP2091943B1 (en) 2013-11-20
ECSP099351A (es) 2009-06-30
EP2091943A2 (en) 2009-08-26
EP2535336A1 (en) 2012-12-19
CR10722A (es) 2009-08-24
AU2007312165A1 (en) 2008-04-24
WO2008046919A3 (en) 2008-09-25
CN101573352A (zh) 2009-11-04
CA2666590A1 (en) 2008-04-24
CO6160330A2 (es) 2010-05-20
US8642598B2 (en) 2014-02-04
RU2009119181A (ru) 2010-11-27
MX2009004140A (es) 2009-07-10
US20100324042A1 (en) 2010-12-23
JP2010507575A (ja) 2010-03-11
US20140148458A1 (en) 2014-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9856234B2 (en) Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
EP2411379B1 (en) Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
KR101860297B1 (ko) 헤테로사이클릭 화합물 및 글리코겐 신타제 키나제­３ 억제제로서의 이의 용도
JP2019527725A (ja) ４位置換アミノイソキノリン誘導体
JP2008507534A (ja) フラノピリジン誘導体および使用方法
EP2297154B1 (en) 1- (7-(hexahydropyrrolo [3, 4-c]pyrrol-2 (1h) -yl) quin0lin-4-yl) -3- (pyrazin-2-yl) urea derivatives and related compounds as glycogen synthase kinase 3 (gsk-3) inhibitors
US7994160B2 (en) Pyridazine compounds as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
WO2021107023A1 (ja) シクロアルキルウレア誘導体
MX2007000941A (en) Furanopyridine derivatives as ack1 and lck modulators

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application