CN109384774B - 一类多取代的吡嗪/三嗪酰胺类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类多取代的吡嗪/三嗪酰胺类化合物及其制备方法和应用，该多取代的吡嗪/三嗪酰胺类化合物的结构如通式I所示，各取代基的定义如说明书和权利要求书所述。本发明的多取代的吡嗪/三嗪酰胺类化合物具有卓越的AXL抑制活性，能够用作AXL抑制剂。

Description

一类多取代的吡嗪/三嗪酰胺类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一类多取代的吡嗪/三嗪酰胺类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
受体酪氨酸激酶AXL(Anexelekto)隶属于TAM(TYRO3，AXL和MER)亚家族，是一种存在于慢性粒细胞性白血病患者的转录基因。AXL广泛表达于人体正常组织中，包括单核/巨噬细胞、血小板、内皮细胞、心肌、结肠粘膜、肝、肾等。AXL可以通过多种机制被激活，其中最常见的是通过内源性配体Gas6与AXL结合后产生的同源二聚化而激活。AXL形成多聚体后会进一步促使受体胞内区域的酪氨酸残基(主要有Y779，Y821和Y866)发生自磷酸化。磷酸化的激酶区进而通过交叉磷酸化激活下游蛋白。依据细胞类型和所处环境的不同，激活的AXL能够通过不同的信号通路发挥各种功能，例如通过Src/MAPK/ERK通路，AXL可调节细胞生存与增殖；通过PI3K/Akt通路，AXL能够调控细胞生存和刺激抗凋亡蛋白的表达；通过PI3K/p38/MAPK通路，AXL能够调节细胞迁移和增殖。综上所述，AXL是调控细胞生存、增殖、聚集、迁移、粘附以及血管生成的重要调节因子。
AXL过表达与多种肿瘤的发生相关，并且在很多情况下，AXL高表达也与癌症的不良预后相关。活化的AXL能够通过多种信号通路发挥其功能。研究表明，AXL受体促进细胞存活的机制主要有三种：1)只抑制细胞凋亡，不刺激细胞增殖；2)只促进细胞增殖，不抑制细胞凋亡；3)即促进增殖，也抑制凋亡。这三种机制均提示我们活化的AXL激酶受体促进肿瘤发生、发展。与此同时。AXL也促进肿瘤的转移和侵袭，是多种血管生成包括内皮细胞增生及血管生成的关键调节者。近年来，众多研究表明AXL表达的高低与癌细胞的转移和侵袭能力密切相关；在胰腺癌中，抑制AXL使胰腺癌细胞的增殖和存活降低；在乳腺癌细胞中，抑制AXL减弱了癌症细胞的转移和侵袭；***癌中，抑制AXL可抑肿瘤细胞的转移、侵袭和增殖；非小细胞肺癌中，AXL沉默可抑制肿瘤的生长。
AXL不仅仅在肿瘤发生中起重要作用，其异常活化是导致靶向治疗和传统化疗耐药性产生的一个重要机制。目前已经在许多肿瘤中，如肺癌、乳腺癌、食道癌、胃肠道***瘤和急性粒细胞白血病等，观察到由于这种机制而产生的耐药性。此外，AXL高表达并且同EGFR结合所产生的二聚体是肿瘤细胞对EGFR抑制剂产生获得性耐药性的一个主要原因。
基于此，AXL是治疗多种癌症的一个有效靶点，并且其与肿瘤的靶向治疗耐药息息相关，AXL抑制剂的研发受到国际各大制药公司的青睐。由Exelixis Inc.公司开发的上市药物卡博替尼(Cabozanitib)尽管对AXL分子水平抑制IC50＝7nM，但其实为多靶点抑制剂，对多个靶点均有小于10nM(c-Met:1.3nM；Kit:4.6nM；FLT4:6.0nM)甚至小于1nM(KDR:0.035nM)的抑制活性。由Astellas Pharma Global开发的ASP-2215对AXL激酶具有IC50<1nM抑制活性，同时其对FLT3激酶抑制活性IC50＝0.29nM，目前正处于PI/II期临床实验。尽管临床研究的AXL抑制剂数量较多，但这些抑制剂的开发并非利用AXL作为最主要的靶标，仅有BerGenBio AS公司开发的处于临床PI/II期化合物R-428选择性较好，但其对AXL激酶抑制活性较弱(IC50＝14nM)并且脂溶性较大(CLogP:5.53)。基于AXL在肿瘤发生发展及耐药过程中的重要性及尚未有AXL选择性抑制剂被批准用于临床，新结构类型的选择性AXL抑制剂的开发势在必行。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有新颖的环取代的苯氮
Figure BDA0001376745030000022
及其类似物，具有卓越的AXL抑制活性。
本发明的第一方面，提供一种通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001376745030000021
式中，A环为3-10元杂环基、C6-C10芳基或3-10元杂芳基；
R0为N或C；
R1为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基或氨基；
R2不存在或为氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R3为＝CH2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R4为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
Y1为-(CH2)n-，n为0、1、2、3或4；
Y2为-(CH2)m-，m为0、1、2、3或4；
X为-N-或-CH-；
T为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基或-C(＝O)R5，上述基团任选被选自下组的一个或多个基团取代：C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6卤代烷基、氨基；
R5为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、或3-10元杂芳基。
在另一优选例中，A环为4-8元杂环基、苯环或4-8元杂芳基。
在另一优选例中，A环为苯环或噻唑环。
在另一优选例中，R1为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基或氨基。
在另一优选例中，R1为甲氧基、乙氧基或氨基。
在另一优选例中，R0为N，R2不存在；或者
R0为C，R2为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
在另一优选例中，R0为C，R2为甲基、乙基或丙基。
在另一优选例中，R3为＝CH2、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。在另一优选例中，R3为＝CH2、甲基、乙基或丙基。
在另一优选例中，R4为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。在另一优选例中，R4为甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
在另一优选例中，T为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、3-8元杂环基或-C(＝O)R5，上述基团任选被选自下组的一个、两个或三个基团取代：C1-C4烷基、氟、氯、溴、羟基、C1-C4卤代烷基、氨基；
R5为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、3-8元杂环基或3-6元杂芳基。
在另一优选例中，T为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3-8元杂环基或-C(＝O)R5，上述基团任选被选自下组的一个、两个或三个基团取代：C1-C4烷基、氟、氯、溴、羟基、C1-C4卤代烷基、氨基；
R5为C3-C6环烷基或3-6元杂芳基。
在另一优选例中，T为甲基、乙基或丙基。
在另一优选例中，T为取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代是指具有选自下组的一个、两个或三个取代基：甲基、乙基、丙基、丁基、氟、氯、溴、羟基、氨基。
在另一优选例中，T为取代或未取代的3-8元杂环基，所述取代是指具有选自下组的一个、两个或三个取代基：甲基、乙基、丙基、丁基、羟基、三氟甲基。
在另一优选例中，T为取代或未取代的-C(＝O)R5，所述取代是指具有选自下组的一个、两个或三个取代基：甲基、乙基、丙基、丁基、氨基，R5为环丙基、环丁基、呋喃基、吡咯基或噻吩基。
在另一优选例中，杂环基为
Figure BDA0001376745030000041
Figure BDA0001376745030000042
在另一优选例中，所述化合物为：
Figure BDA0001376745030000043
Figure BDA0001376745030000051
本发明中，所述“药学上可接受的盐”包括药学可接受的酸加成盐和药学可接受的碱加成盐。“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其他副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和水杨酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。“药学可接受的碱加成盐”，包括但不限于无机碱的盐如钠盐，钾盐，钙盐和镁盐等。包括但不限于有机碱的盐，比如铵盐，三乙胺盐，赖氨酸盐，精氨酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
本发明的第二方面，提供第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述通式I所示的化合物如式iv所示，所述制备方法包括以下步骤：
(a)式i化合物与式ii化合物发生偶联反应生成式iii化合物；
(b)式iii化合物与4-氨基四氢吡喃反应得到式iv所示的化合物，
Figure BDA0001376745030000061
各式中，A环为C6-C10芳基或3-10元杂芳基；
Y1、Y2、R3、X、T的定义如权利要求1所述，
或者所述通式I所示的化合物如式vii或式viii所示，所述制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0001376745030000062
(a)式i化合物与式vi化合物发生偶联反应生成式vii化合物；
(b)式iii化合物与NH3反应得到式viii所示的化合物，
各式中，A环、Y1、Y2、R3、X、T的定义如权利要求1所述。
在另一优选例中，所述通式I所示的化合物如式iv所示，所述制备方法采用以下路线：
Figure BDA0001376745030000071
各式中，A环为C6-C10芳基或3-10元杂芳基；
Y1、Y2、R3、X、T的定义如权利要求1所述。
在另一优选例中，所述通式I所示的化合物如式vii或式viii所示，所述制备方法采用以下路线：
Figure BDA0001376745030000072
各式中，A环、Y1、Y2、R3、X、T的定义如权利要求1所述。
本发明的第三方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure BDA0001376745030000081
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他治疗药物(如抗菌药)联合给药。
使用本发明化合物或药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物施用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的第四方面，提供第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备：
(i)抑制AXL活性的药物；
(ii)抑制AXL过表达的药物；或
(iii)制备AXL相关疾病的药物。
在另一优选例中，所述AXL相关疾病选自：慢性粒细胞性白血病、胰腺癌、乳腺癌、***癌、(非小细胞)肺癌、食道癌、胃肠道***瘤、急性粒细胞白血病、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、鼻咽癌。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一类具有新颖结构的多取代的苯/噻唑并高哌啶、环辛烷环戊基和八次甲基亚胺类化合物，具有卓越的AXL抑制活性。AXL分子水平测试结果显示，大部分该类化合物具有与临床化合物ASP-2215相当的抑制活性，细胞活性测试结果显示，部分化合物具有明显强于各临床在研化合物的抑制活性。在此基础上，完成了本发明。
术语
C1-C6是指具有1-6个碳原子，C6-C10是指具有6-10个碳原子，依此类推。
3-10元是指环原子数为3-10个，4-6元是指环原子数为4-6个，依此类推。
“烷基”是指直链或含支链的饱和脂族烃基团，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基等。
“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的直链或含支链的饱和脂族烃基团，包括但不限于一氟甲基、一氯乙基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“烷氧基”是指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述，例如，“C1-6烷氧基”指含1-6个碳的烷基氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“环烷基”是指饱和单环或多环环状烃(包括螺环、稠环、桥环)取代基。
“杂环基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃(包括螺环、稠环、桥环)取代基，其中一个或多个环原子被选自氮、氧或S的杂原子取代。
“芳基”是指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，如苯基、萘基。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。
除非另外说明，上述基团为任选取代的，可能的取代基包括，但不限于：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C1-C10烷氧基、芳基、杂芳基、杂芳氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、C1-C20二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、氰基、硝基、酰基、硫代酰基、酰氧基、羧基和羧酸酯基。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件(如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring HarborLaboratoryPress,1989)中所述的条件)或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1：化合物S1的合成
Figure BDA0001376745030000101
化合物1-1的合成参照文献US8163756。
化合物1-2的合成：
称量化合物1-1(135mg，0.70mmol)于单口瓶中，氮气保护，加甲醇5ml溶解，加1-Boc-3-氮杂环丁酮(240mg，1.40mmol)，乙酸(42mg，0.70mmol)，室温搅拌1.5h。随后，于冰浴下加氰基硼氢化钠(88mg，1.40mmol)。逐渐升至室温反应4h。向反应瓶中加入适量水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗两遍，柱层析纯化，得化合物1-2，209mg。
化合物1-3的合成：
称量化合物1-2(200mg，0.57mmol)于反应瓶中，加乙醇5ml溶解，加入5％的钯碳(40mg)，于氢气氛围中室温搅拌8h。反应停止后，硅藻土过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，合并滤液，减压浓缩，真空干燥，得黄色固体产物1-3，165mg。
化合物1-5的合成：
称量化合物1-3(165mg，0.52mmol)、1-4(137mg，0.62mmol)于反应瓶中，加入1,4-二氧六环搅拌，随后加入N,N-二乙基异丙胺(DIPEA)(201mg，1.56mmol)，升温至100℃，搅拌12h。停止反应后，将反应液冷却至室温，加少量水，固体析出，抽滤，滤饼用乙醇润洗2遍，烘干，得黄色固体产物1-5，125mg。
化合物1-6的合成：
取化合物1-5(70mg，0.14mmol)、4-氨基吡喃(57mg，0.56mmol)、DIPEA(72mg，0.56mmol)于反应瓶中，加0.2ml N-甲基吡咯烷酮(NMP)，氮气保护，150℃微波反应2h。反应结束后，向反应瓶中加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得白色固体产物1-6，60mg。
化合物S1的合成
取化合物1-6(60mg，0.11mmol)于反应瓶中，加二氯甲烷5ml搅拌，加三氟乙酸1ml。室温搅拌4h。停止反应后，向反应液中滴加15ml饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化，得淡黄色固体产物S1，14mg。
S1的分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.82(s,1H),7.52(dd,J＝8.1,2.3Hz,2H),7.36(s,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),5.19(s,1H),4.62(d,J＝7.0Hz,1H),4.26–4.15(m,1H),4.04(d,J＝11.5Hz,2H),3.67(t,J＝7.4Hz,2H),3.55(dt,J＝11.6,4.5Hz,4H),3.35–3.24(m,1H),2.89(s,4H),2.52(q,J＝7.2Hz,2H),2.41(s,4H),2.10(d,J＝11.9Hz,2H),1.58(ddd,J＝24.3,11.9,4.3Hz,2H),1.30(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例2：化合物S2的合成
实施例2用酮或酮的衍生物代替1-Boc-3-氮杂环丁酮，合成步骤与实施例1相比，省去脱BOC-保护基，其他步骤相同。
Figure BDA0001376745030000111
S2的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.80(s,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.40(s,1H),7.01(d,J＝7.7Hz,1H),5.26(s,1H),4.62(d,J＝5.3Hz,1H),4.21(s,1H),4.04(d,J＝10.9Hz,2H),3.55(t,J＝11.2Hz,2H),2.85(s,8H),2.51(dd,J＝14.5,7.2Hz,2H),2.10(d,J＝12.2Hz,2H),2.05(s,1H),1.65–1.53(m,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H),0.51(s,4H)。
实施例3：化合物S3的合成
Figure BDA0001376745030000121
化合物3-1的合成：
称量化合物1-4(2.2g，10mmol)于单口瓶中，加2N的盐酸甲醇溶液15ml，回流反应12h。反应结束后，将反应液减压浓缩，柱层析纯化，得无色液体产物3-1，1.9g。
化合物3-2的合成：
称量化合物3-1(1.5g，6.4mmol)、4-氨基吡喃(1.3g，12.8mmol)于反应瓶中，加N,N-二甲基甲酰胺(DMF)5ml溶解，再加入三乙胺(1.9g，19.2mmol)，于室温下反应1h。停止反应后，向反应瓶中加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，柱层析纯化，得固体产物3-2，1.2g。
化合物3-3的合成参照化合物1-3的合成。
化合物3-4的合成：
称量化合物3-3(115mg，0.5mmol)、化合物3-2(150mg，0.5mmol)、醋酸钯(34mg，0.15mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xant-phos)(87mg，0.15mmol)和碳酸铯(489mg，1.5mmol)于反应瓶中，加四氢呋喃(THF)，氮气保护，100℃微波反应1h。停止反应后，冷却至室温，加水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化，得固体产物3-4，125mg。
化合物S3的合成：
称量化合物3-4(100mg，0.20mmol)于封管中，加5ml 7N的氨的甲醇溶液，升温至110℃反应3天。反应停止后，降至室温，反应液减压浓缩，残余物用甲醇打浆纯化，抽滤，得固体产物S3，30mg。
S3的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.87(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.33(s,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),5.46(s,1H),4.74(d,J＝6.2Hz,1H),4.18(dd,J＝14.0,3.2Hz,1H),4.04(d,J＝11.7Hz,2H),3.53(t,J＝11.2Hz,2H),3.06(d,J＝38.7Hz,8H),2.53(q,J＝7.4Hz,2H),2.10(d,J＝11.7Hz,2H),1.97(s,2H),1.80(s,4H),1.70–1.50(m,4H),1.30(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例4～7的合成用相应的酮代替环戊酮，所有反应步骤与实施例3相同。
实施例4：化合物S4的合成
Figure BDA0001376745030000131
化合物S4的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.81(s,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,2H),7.35(s,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),5.31(s,1H),4.64(d,J＝7.1Hz,1H),4.28–4.13(m,1H),4.04(d,J＝11.8Hz,2H),3.95(m,1H),3.88(t,J＝7.9Hz,1H),3.83–3.68(m,2H),3.54(t,J＝11.3Hz,2H),3.34–3.22(m,1H),2.90(s,4H),2.71(s,2H),2.66–2.44(m,4H),2.16–1.81(m,5H),1.58(m,2H),1.30(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例5：化合物S5的合成
Figure BDA0001376745030000132
S5的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.83(s,1H),7.52(d,J＝6.6Hz,2H),7.38(s,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),5.30(s,1H),4.65(d,J＝7.0Hz,1H),4.21(d,J＝7.8Hz,1H),4.04(d,J＝11.7Hz,2H),3.54(t,J＝11.3Hz,2H),3.10–2.63(m,11H),2.52(q,J＝7.4Hz,2H),2.36(s,3H),2.19–2.01(m,4H),1.83(dd,J＝25.1,11.3Hz,4H),1.59(dd,J＝23.3,13.0Hz,2H),1.30(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例6：化合物S6的合成
Figure BDA0001376745030000133
S6的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.87(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.33(s,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),5.46(s,1H),4.74(d,J＝6.2Hz,1H),4.18(dd,J＝14.0,3.2Hz,1H),4.04(d,J＝11.7Hz,2H),3.53(m,3H),3.44(m,1H),3.06(d,J＝38.7Hz,8H),2.53(q,J＝7.4Hz,2H),2.10(d,J＝11.7Hz,2H),1.97(m,2H),1.80(m,2H),1.70–1.50(m,2H),1.70–1.50(m,2H),1.30(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例7：化合物S7的合成
Figure BDA0001376745030000141
S7的分析数据:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.79(s,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.35(s,1H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),5.21(s,1H),4.61(s,1H),4.22(s,1H),4.04(d,J＝11.4Hz,2H),3.54(t,J＝11.3Hz,2H),2.84(d,J＝57.2Hz,8H),2.51(q,J＝7.5Hz,2H),2.09(d,J＝11.2Hz,2H),2.05–1.97(m,1H),1.81(d,J＝29.5Hz,5H),1.65–1.48(m,3H),1.37(m,2H),1.31(d,J＝7.4Hz,3H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例8：化合物S8的合成
Figure BDA0001376745030000142
化合物S8-1的合成参照S3的合成。
化合物S8的合成：
取化合物S8-1(55mg，0.06mmol)于反应瓶中，加二氯甲烷5ml搅拌，加三氟乙酸1ml。室温搅拌4h。停止反应后，向反应液中滴加15ml饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化，得淡黄色固体产物S8，10mg。
S8的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.72(s,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.31(d,J＝6.7Hz,2H),7.01(d,J＝8.3Hz,1H),4.99(d,J＝6.5Hz,1H),4.21(s,1H),4.05(d,J＝11.7Hz,2H),3.55(t,J＝11.5Hz,2H),3.41–3.30(m,2H),3.22(s,2H),3.12(m,1H),2.99(d,J＝10.6Hz,1H),2.91(s,4H),2.69(s,4H),2.53(q,J＝7.5Hz,2H),2.09(d,J＝12.0Hz,3H),1.93–1.79(m,1H),1.61(q,J＝13.3Hz,2H),1.31(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例9：化合物S9的合成
Figure BDA0001376745030000151
化合物9-1的合成参照文献ACS Med.Chem.Lett.2015,6,25-30。
化合物9-2的合成：
称量化合物9-1(393，1.5mmol)、化合物3-2(450mg，1.5mmol)、醋酸钯(102mg，0.45mmol)、Xant-phos(260mg，0.45mmol)和碳酸铯(1467mg，4.5mmol)于反应瓶中，加THF，氮气保护，100℃微波反应1h。停止反应后，冷却至室温，加水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化，得固体产物9-2，425mg。化合物9-3的合成：
取化合物9-2(420mg，0.8mmol)于反应瓶中，加二氯甲烷5ml搅拌，加三氟乙酸1ml。室温搅拌4h。停止反应后，向反应液中滴加15ml饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化，得淡黄色固体产物9-3，300mg。
化合物9-4的合成：
取环丙基甲酸(65mg，0.75mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(285mg，0.75mmol)于反应瓶中，加四氢呋喃10ml搅拌10min，加化合物9-3(213mg，0.50mmol)，加三乙胺(152mg，1.5mmol)，室温反应6h。反应结束后，反应液用水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用饱和食盐水洗、饱和碳酸氢钠两遍，柱层析纯化，得化合物9-4，205mg。
化合物S9的合成：
称量化合物9-4(99mg，0.20mmol)于封管中，加5ml 7N的氨的甲醇溶液，升温至110℃反应3天。反应停止后，降至室温，反应液减压浓缩，残余物用甲醇打浆纯化，抽滤，得固体产物S9，33mg。
S9的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.81(s,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.40(s,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),5.25(s,1H),4.65(d,J＝5.2Hz,1H),4.22(s,1H),4.05(d,J＝10.8Hz,2H),3.79(m,4H),3.58(t,J＝11.6Hz,2H),2.91(m,4H),2.51(m,2H),2.11(d,J＝12.1Hz,2H),2.06(s,1H),1.65–1.53(m,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),0.51(m,4H).
实施例10和11用相应的酸代替环丙基甲酸，所有合成步骤与实施例9相同。
实施例10：化合物S10的合成
Figure BDA0001376745030000161
S10的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.82(s,1H),8.70(s,1H),7.50(d,J＝9.5Hz,2H),7.36(s,1H),7.18(d,J＝3.2Hz 2H),7.02(d,J＝8.1Hz,1H),5.22(s,1H),4.66(d,J＝5.5Hz,1H),4.24(s,1H),4.10(d,J＝10.6Hz,2H),3.75(m,4H),3.56(t,J＝11.3Hz,2H),2.84(m,4H),2.52(m,2H),2.10(d,J＝12.2Hz,2H),1.65–1.53(m,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例11：化合物S11的合成
Figure BDA0001376745030000162
S11的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.86(s,1H),7.62(s,1H),7.51(s,1H),7.39(d,J＝25.0Hz,1H),7.03(m,1H),5.29(s,1H),4.65(d,J＝6.8Hz,1H),4.20(s,1H),4.04(d,J＝9.2Hz,2H),3.74(m,4H),3.53(t,J＝11.7Hz,2H),2.89(m,4H),2.52(q,J＝7.4Hz,2H),2.10(d,J＝11.5Hz,2H),1.67–1.50(m,3H),1.31(d,J＝7.3Hz,3H),1.11–0.78(m,4H).
实施例12：化合物S12的合成
Figure BDA0001376745030000163
化合物12-1的合成参照文献ACS Med.Chem.Lett.2014,5,304-308。
化合物12-2的合成：
称量化合物12-1(117，0.5mmol)、化合物3-2(150mg，0.5mmol)、醋酸钯(34mg，0.15mmol)、Xant-phos(87mg，0.15mmol)和碳酸铯(489mg，1.5mmol)于反应瓶中，加THF，氮气保护，100℃微波反应1h。停止反应后，冷却至室温，加水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化，得固体产物12-2，70mg。
化合物S12的合成：
称量化合物12-2(70mg，0.20mmol)于封管中，加10ml 7N的氨的甲醇溶液，升温至110℃反应3天。反应停止后，降至室温，反应液减压浓缩，残余物用甲醇打浆纯化，抽滤，得固体产物S12，10mg。
S12的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.72(s,1H),8.30(d,J＝8.2Hz,1H),6.60(s,1H),6.49(d,J＝10.5Hz,1H),4.74(d,J＝7.8Hz,1H),4.36(m,1H),4.10(d,J＝10.6Hz,2H),3.81(s,3H),3.56(m,2H),2.97–2.84(m,2H),2.66-2.39(m,6H),2.34(d,J＝9.1Hz,3H),2.01(m,2H)1.65(m,4H),2.72(m,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),1.10(m,2H).
实施例13：化合物S13的合成
Figure BDA0001376745030000171
化合物13-1的合成参照文献方法Eur.J.Med.Chem.2014,86,438-448。
化合物13-2的合成：
称量化合物13-1(130，0.5mmol)、化合物3-2(150mg，0.5mmol)、醋酸钯(34mg，0.15mmol)、Xant-phos(87mg，0.15mmol)和碳酸铯(489mg，1.5mmol)于反应瓶中，加THF，氮气保护，100℃微波反应1h。停止反应后，冷却至室温，加水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化，得固体产物13-2，125mg。
化合物13-3的合成：
取化合物13-2(62mg，0.12mmol)于反应瓶中，加1,2-二氯乙烷6ml溶解，依次加碳酸钾(32mg，0.24mmol)，1-氯乙基氯甲酸酯(86mg，0.6mmol)，加毕，回流反应5h。将反应液冷却至室温，随后滤除反应液中固体，滤液减压蒸除溶剂，向残余物中加入甲醇5ml，升温至回流反应2h。反应液冷却至室温，直接柱层析纯化，得化合物13-3，30mg。
化合物13-4的合成：
取化合物13-3(25mg，0.058mmol)加甲醇5ml溶解，随后依次加环戊酮(7.3mg，0.087mmol)，乙酸(2.6mg，0.058mmol)，室温搅拌1.5h。随后，于冰浴下加氰基硼氢化钠(10.9mg，0.174mmol)，逐渐升至室温反应6h。停止反应后，向反应瓶中加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，用水和乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得化合物13-4，20mg。
化合物S13的合成：
称量化合物13-4(20mg，0.04mmol)于封管中，加5ml 7N的氨的甲醇溶液，升温至110℃反应3天。反应停止后，降至室温，反应液减压浓缩，残余物用甲醇打浆纯化，抽滤，得固体产物S13，8mg。
S13的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.86(s,1H),7.46(d,J＝3.0Hz,1H),5.45(s,1H),4.77(d,J＝7.6Hz,1H),4.58–4.41(m,1H),4.08(d,J＝10.2Hz,2H),3.59(t,J＝10.7Hz,2H),3.19–3.08(m,1H),3.06–3.01(m,2H),2.97(s,4H),2.87–2.79(m,2H),2.54(q,J＝7.4Hz,2H),2.19(d,J＝10.3Hz,2H),1.92(m,2H),1.73–1.40(m,8H),1.32(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例14、15和16的合成参照制备实施例13的合成步骤。
实施例14：化合物S14的合成
Figure BDA0001376745030000181
S14的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.86(s,1H),7.46(d,J＝3.9Hz,1H),5.48(s,1H),4.78(d,J＝7.8Hz,1H),4.56–4.41(m,1H),4.09(d,J＝10.9Hz,2H),3.59(t,J＝10.7Hz,2H),2.93(dt,J＝11.1,5.6Hz,7H),2.83–2.75(m,2H),2.58–2.49(m,2H),2.27(s,3H),2.18(d,J＝12.3Hz,2H),1.93(m,6H),1.71–1.55(m,4H),1.31(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例15：化合物S15的合成
Figure BDA0001376745030000191
S15的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.86(s,1H),7.44(s,1H),5.51(s,1H),4.76(d,J＝7.2Hz,1H),4.45(s,1H),4.07(d,J＝11.8Hz,2H),3.85(m,2H),3.65-3.55(m,4H),2.96-2.84(m,9H),2.54(q,7.2Hz,2H),2.18(d,J＝11.6Hz,2H),2.01(m,2H),1.59(m,2H),1.30(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例16：化合物S16的合成
Figure BDA0001376745030000192
化合物16-1的合成参照文献WO2010005876。
化合物16-2的合成：
称量化合物16-1(115mg，0.5mmol)、化合物3-2(150mg，0.5mmol)、醋酸钯(34mg，0.15mmol)、Xant-phos(87mg，0.15mmol)和碳酸铯(489mg，1.5mmol)于反应瓶中，加THF，氮气保护，100℃微波反应1h。停止反应后，冷却至室温，加水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化，得固体产物16-2，105mg。化合物S16的合成：
称量化合物16-2(99mg，0.20mmol)于封管中，加10ml 7N的氨的甲醇溶液，升温至110℃反应3天。反应停止后，降至室温，反应液减压浓缩，残余物用甲醇打浆纯化，抽滤，得固体产物S16，25mg。
S16的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.87(s,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.32(s,1H),7.02(d,J＝7.9Hz,1H),5.38(s,1H),4.75(s,1H),4.21(s,1H),4.05(d,J＝10.5Hz,2H),3.54(t,J＝11.3Hz,2H),3.35(m,5H),2.97–2.64(m,5H),2.53(q,7.0Hz,4H),2.08(s,5H),1.61(m,4H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例17～20用相应的胺替代四氢吡咯，合成方法与S16的合成相同。
实施例17：化合物S17的合成
Figure BDA0001376745030000201
S17的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.80(s,1H),7.59–7.39(m,3H),7.02(d,J＝7.5Hz,1H),5.24(s,1H),4.62(d,J＝7.2Hz,1H),4.32–3.97(m,4H),3.54(t,J＝11.8Hz,2H),2.82–2.57(m,8H),2.51(m,6H),2.29(s,3H),2.14–2.04(m,4H),1.58(m,2H),1.49–1.36(m,2H),1.30(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例18：化合物S18的合成
Figure BDA0001376745030000202
S18的分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.81(s,1H),7.55–7.46(m,2H),7.42(s,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),5.20(s,1H),4.62(d,J＝7.7Hz,1H),4.27–4.17(m,1H),4.05(d,J＝11.8Hz,2H),3.71(s,4H),3.55(t,J＝11.1Hz,2H),2.88–2.76(m,2H),2.76–2.62(m,3H),2.61–2.44(m,6H),2.11(d,J＝10.8Hz,4H),1.58(m,2H),1.51–1.37(m,2H),1.30(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例19：化合物S19的合成
Figure BDA0001376745030000203
S19的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.81(s,1H),7.60–7.45(m,3H),7.06(d,J＝7.3Hz,1H),5.23(s,1H),4.64(d,J＝7.2Hz,1H),4.33–3.97(m,4H),3.92(s,1H),3.61(s,1H),3.54(t,J＝11.8Hz,2H),2.82–2.57(m,4H),2.53(m,6H),2.11–2.03(m,4H),1.59(m,2H),1.51–1.38(m,2H),1.31(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例20：化合物S20的合成
Figure BDA0001376745030000211
S20的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.80(s,1H),7.59–7.39(m,3H),7.02(d,J＝7.5Hz,1H),5.24(s,1H),4.62(d,J＝7.2Hz,1H),4.32–3.97(m,4H),3.54(t,J＝11.8Hz,2H),2.50(m,7H),2.27(m,3H),2.14–2.04(m,5H),1.58(m,3H),1.49–1.36(m,2H),1.30(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例21：化合物S21的合成
Figure BDA0001376745030000212
化合物21-1的合成参照化合物16-1的合成。
化合物21-2的合成：
称量化合物21-1(186mg，0.5mmol)、化合物3-2(150mg，0.5mmol)、醋酸钯(34mg，0.15mmol)、Xant-phos(87mg，0.15mmol)和碳酸铯(489mg，1.5mmol)于反应瓶中，加THF，氮气保护，100℃微波反应1h。停止反应后，冷却至室温，加水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化，得固体产物21-2，130mg。
化合物21-3的合成：
取化合物21-3(120mg，0.22mmol)于反应瓶中，加二氯甲烷10ml搅拌，加三氟乙酸2ml。室温搅拌6h。停止反应后，向反应液中滴加25ml饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化，得淡黄色固体产物21-3，90mg。
化合物S21的合成：
称量化合物21-3(90mg，0.17mmol)于封管中，加10ml 7N的氨的甲醇溶液，升温至110℃反应3天。反应停止后，降至室温，反应液减压浓缩，残余物用甲醇打浆纯化，抽滤，得固体产物S21，30mg。
S21的分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.77(s,1H),7.50(s,1H),7.46(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.37(d,J＝2.1Hz,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),5.21(s,1H),4.62(d,J＝7.2Hz,1H),4.22(m,1H),4.04(m,2H),3.55(t,J＝11.6Hz,2H),3.00(m,4H),2.79(d,J＝11.8Hz,2H),2.68(s,6H),2.50(m,8H),2.15–2.05(m,2H),1.90(s,2H),1.58(m,2H),1.30(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例22：化合物S22的合成
Figure BDA0001376745030000221
化合物22-1的合成参照化合物16-1的合成。
化合物22-3的合成：
称量化合物22-1(126mg，0.50mmol)、22-2(132mg，0.60mmol)于反应瓶中，加入1,4-二氧六环搅拌，随后加入N,N-二乙基异丙胺(DIPEA)(195mg，1.50mmol)，升温至100℃，搅拌12h。停止反应后，将反应液冷却至室温，加少量水，固体析出，抽滤，滤饼用乙醇润洗2遍，烘干，得固体产物22-3，140mg。
化合物S22的合成：
取化合物22-3(87mg，0.20mmol)、4-氨基吡喃(81mg，0.8mmol)、N,N-二乙基异丙胺(103mg，0.8mmol)于反应瓶中，加0.2ml NMP，氮气保护，150℃微波反应2h。反应结束后，向反应瓶中加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得固体产物S22，30mg。
S22的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.78(s,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(s,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),5.40(s,1H),4.63(d,J＝7.1Hz,1H),4.22(m,1H),4.04(d,J＝11.9Hz,2H),3.69–3.46(m,6H),2.94–2.80(m,2H),2.69–2.57(m,2H),2.51(m,2H),2.44(d,J＝1.0Hz,1H),2.10(d,J＝12.6Hz,2H),1.94–1.77(m,2H),1.58(m,2H),1.34(m,5H).
实施例23：化合物S23的合成
Figure BDA0001376745030000231
化合物23-1的合成参照文献ACS Med.Chem.Lett.,2014,5,304–308。
化合物23-2的合成：
取化合物23-1(204mg，1mmol)、环戊酮(168mg，2mmol)于反应瓶中，加甲醇6ml溶解，加乙酸(60mg，1mmol)，室温搅拌1.5h。随后，于冰浴下加入氰基硼氢化钠(186mg，3mmol)。室温反应8h。停止反应后，向反应瓶中加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得化合物23-2，240mg。
化合物23-3的合成：
取化合物23-2(199mg，0.73mmol)于反应瓶中，加乙醇5ml溶解，加铁粉(207mg,3.7mmol)，加饱和氯化铵溶液1.5ml，升温至85℃反应4h。反应停止后，冷却至室温，硅藻土滤过，滤饼用适量乙醇洗涤，合并滤液，减压浓缩，柱层析纯化，得化合物23-3，150mg。
化合物23-4的合成：
称量化合物23-3(121mg，0.5mmol)、化合物3-2(150mg，0.5mmol)、醋酸钯(34mg，0.15mmol)、Xant-phos(87mg，0.15mmol)和碳酸铯(489mg，1.5mmol)于反应瓶中，加THF，氮气保护，100℃微波反应1h。停止反应后，冷却至室温，加水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化，得固体产物23-4，105mg。
化合物S23的合成：
称量化合物23-4(101mg，0.20mmol)于封管中，加10ml 7N的氨的甲醇溶液，升温至110℃反应3天。反应停止后，降至室温，反应液减压浓缩，残余物用甲醇打浆纯化，抽滤，得固体产物S23，35mg。
S23的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.86(s,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.29(s,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),5.41(d,2H),5.39(s,1H),4.59(d,J＝6.3Hz,1H),4.11(m,1H),3.95(d,J＝11.5Hz,2H),3.45(t,J＝11.2Hz,2H),3.10-2.98(m,6H),2.45(q,J＝7.4Hz,2H),2.01(d,J＝11.7Hz,2H),1.91(s,2H),1.72(s,4H),1.64–1.43(m,4H),1.31(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例24：化合物24的合成
Figure BDA0001376745030000241
化合物24-1的合成：
取化合物23-2(272mg，1mmol)于反应瓶中，加乙醇10ml溶解，加5％Pd/C 55mg，于氢气氛围中室温反应8h。反应停止后，硅藻土滤过，滤液减压蒸除溶剂，真空干燥，得化合物24-1，220mg。
化合物24-2的合成：
称量化合物24-1(122mg，0.5mmol)、化合物3-2(150mg，0.5mmol)、醋酸钯(34mg，0.15mmol)、Xant-phos(87mg，0.15mmol)和碳酸铯(489mg，1.5mmol)于反应瓶中，加THF，氮气保护，100℃微波反应1h。停止反应后，冷却至室温，加水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化，得固体产物24-2，110mg。
化合物S24的合成：
称量化合物24-2(101mg，0.20mmol)于封管中，加10ml 7N的氨的甲醇溶液，升温至110℃反应3天。反应停止后，降至室温，反应液减压浓缩，残余物用甲醇打浆纯化，抽滤，得固体产物S24，25mg。
S24的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.82(s,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.19(s,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),5.32(s,1H),4.66(d,J＝6.3Hz,1H),4.18(m,1H),3.93(d,J＝11.2Hz,2H),3.47(t,J＝11.1Hz,2H),3.12-2.95(m,7H),2.45(q,J＝7.3Hz,2H),1.98(d,J＝11.7Hz,2H),1.92(s,2H),1.74(s,4H),1.64–1.42(m,4H),1.31(m,6H)。
实施例25：化合物S25的合成
Figure BDA0001376745030000251
化合物25-2的合成：
取化合物25-1(219mg，1.00mmol)于反应瓶中，加NMP(1ml)溶解，于冰浴下加化合物16-1(277mg,1.20mmol)，移除冰浴，室温下搅拌30min。反应液加甲醇2ml稀释，固体析出，抽滤，滤饼用***润洗，烘干，得化合物25-2，290mg。
化合物25-3的合成：
取化合物25-2(206mg,0.50mmol)，加7N的氨甲醇溶液5ml，室温搅拌4h。反应停止后，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼水洗，得25-3，180mg。
化合物S25的合成：
取化合物25-3(180mg,0.45mmol)，加DMF(2ml)搅拌，于冰浴下加入m-CPBA(201mg,0.90mmol)，移除冰浴，升温至45℃反应2h。随后，降至室温，向反应液中加入三乙胺(227mg,2.25mmol)和4-氨基吡喃(152mg,1.50mmol)。反应液升温至65℃，反应2h。反应液浓缩，柱层析纯化得化合物S25,90mg。
S25的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.91(s,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.22(s,1H),7.11(d,J＝7.3Hz,1H),5.25(s,1H),4.65(s,1H),4.11(s,1H),4.02(d,J＝9.6Hz,2H),3.52(t,J＝11.3Hz,2H),3.35-3.31(m,5H),2.90–2.61(m,5H),2.52(m,2H),2.08-1.91(m,5H),1.61(m,4H)。
实施例26：化合物物AXL酶体外抑制活性测试
通过下面的药理实验测试本发明的化合物在体外对AXL酶的抑制活性：
(1)实验材料
实验中所用激酶由本实验室利用昆虫杆状病毒表达***表达纯化蛋白激酶区重组蛋白；多聚谷氨酸-酪氨酸肽段(Poly(Glu,Tyr)4:1)及钒酸钠购自Sigma公司；抗磷酸化单抗PY99购自Santa Cruz公司；辣根过氧化物酶标记羊抗鼠二抗购自Calbiochem公司；ATP及OPD购自上海生工；其余所用试剂均购自国药集团化学试剂有限公司。反应酶标板(#2592)购自Corning公司。实验读板用全波长型酶标仪为Molecular Device公司产品，型号：SpectraMax190；实验用水为国药集团产蒸馏水。
(2)实验方法
酶联免疫吸附测定(ELISA)
1、酶反应底物Poly(Glu,Tyr)4:1用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mMNaCl，pH7.2-7.4)稀释成20μg/mL，125μL/孔包被酶标板，置37℃反应12-16小时。弃去孔中液体。洗板，用T-PBS(含0.1％Tween-20的无钾离子的PBS，200μL/孔)洗板三次，每次5分钟。于37℃烘箱中干燥酶标板1-2小时。
2、每孔加入以反应缓冲液(50mM HEPES pH 7.4,50mM MgCl2,0.5mM MnCl2,0.2mMNa3VO4,1mM DTT)稀释的ATP溶液49μL，每孔中加入1μL待测试化合物，再加入50μL以反应缓冲液稀释的AXL激酶域重组蛋白启动反应，每次实验需设无ATP对照孔两孔。置37℃摇床(100rpm)反应1小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
3、加入抗体PY99稀释液(抗体用含BSA 5mg/mL的T-PBS 1:500稀释)，100μL/孔，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
4、加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠二抗稀释液(抗体用含BSA 5mg/ml的T-PBS1:2000稀释)，100μL/孔，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
5、加入2mg/ml的OPD显色液100μL/孔(用含有0.03％H2O2的0.1M柠檬酸－柠檬酸钠缓冲液(pH＝5.4)稀释)，25℃避光反应1-10分钟。
6、加入2M H2SO4 50μL/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax读数，波长为490nm。
7、结果分析
Figure BDA0001376745030000261
IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。
(3)实验结果
实验结果见表1。
表1实施例中化合物在体外对AXL酶的抑制活性
Figure BDA0001376745030000262
Figure BDA0001376745030000271
实施例27：部分化合物对AXL依赖性敏感细胞株BaF3/TEL-AXL细胞增殖抑制活性测试
通过下面的药理实验评价化合物对BaF3-TEL-AXL细胞增殖效应的影响。
(1)实验材料
实验用水为国药集团产蒸馏水；所用试剂均购自国药集团化学试剂有限公司；实验读板用全波长型酶标仪为Molecular Device公司产品，型号：SpectraMax 190。
(2)实验方法
化合物12000g离心5min，加入DMSO配制成10-2M储液，涡旋均匀后超声10min待用，-40℃保存。测试时将化合物用生理盐水从储液稀释到所测试浓度的10倍(体系中DMSO浓度不超过0.5％)。
化合物对BaF3-TEL-AXL细胞的增殖抑制作用以CCK-8细胞计数试剂盒(Dojindo)检测。具体步骤如下：处于对数生长期的BaF3-TEL-AXL细胞按合适密度接种至96孔培养板中，每孔90μL，培养过夜后，加入不同浓度的化合物作用72hr，并设定溶剂对照组(阴性对照)。待化合物作用细胞72h后，化合物对细胞增殖的影响采用CCK-8细胞计数试剂盒(Dojindo)检测，每孔加入10μL CCK-8试剂，置于37℃培养箱中放置2-4小时后，用全波长式微孔板酶标仪SpectraMax 190读数，测定波长为450nm。
采用以下列公式计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率(％)：
抑制率(％)＝(OD对照孔-OD给药孔)/OD对照孔×100％
IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。
(3)实验结果
实验结果见表2。
表2化合物对BaF3/TEL-AXL细胞的增殖抑制活性(IC50)
化合物 BaF3/TEL-AXL细胞
S1 100nM-1μM
S2 100nM-1μM
S3 <100nM
S5 100nM-1μM
S7 10nM-100nM
S16 100nM-1μM
S17 100nM-1μM
ASP-2215 100nM-1μM
XL-184 466.3±172.1nM
R428 439.5±76.3nM
AXL分子水平测试结果显示，该类化合物大部分具有与临床化合物ASP-2215相当的抑制活性，细胞活性测试结果显示，部分化合物具有明显强于各临床在研化合物的抑制活性，如S3对BaF3/TEL-AXL细胞的增殖抑制活性IC50为<100nM，明显强于上市药物卡博替尼(IC50值为466.3±172.1nM)及临床在研化合物ASP-2215(IC50值为100nM～1μM)和R-428(IC50值为439.5±76.3nM)。因此，本申请具有新颖结构的多取代的苯/噻唑并高哌啶、环辛烷环戊基和八次甲基亚胺类化合物具有卓越的AXL抑制活性，是一类具有开发潜力的新型AXL抑制剂。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (20)

1.一种通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003946792710000011
式中，A环为苯基或4-8元杂芳基；
R0为N或C；
R1为C1-C6烷氧基或氨基；
R2不存在或为氢或C1-C6烷基；
R3为＝CH2或C1-C6烷基；
R4为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
Y1为-(CH2)n-，n为1、2或3；
Y2为-(CH2)m-，m为1；
X为-N-或-CH-；
T为甲基、乙基或丙基；或者T为取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代是指具有选自下组的一个、两个或三个取代基：甲基、乙基、丙基、丁基、氟、氯、溴、羟基、氨基；或者T为取代或未取代的3-8元杂环基，所述取代是指具有选自下组的一个、两个或三个取代基：甲基、乙基、丙基、丁基、羟基、三氟甲基；或者T为取代或未取代的-C(＝O)R5，所述取代是指具有选自下组的一个、两个或三个取代基：甲基、乙基、丙基、丁基、氨基，R5为环丙基、环丁基、呋喃基、吡咯基或噻吩基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，A环为苯环或噻唑环。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为C1-C4烷氧基或氨基。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为甲氧基、乙氧基或氨基。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R0为N，R2不存在；或者
R0为C，R2为C1-C4烷基。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R0为C，R2为甲基、乙基或丙基。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3为＝CH2或C1-C4烷基。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3为＝CH2、甲基、乙基或丙基。
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4为甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
11.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，T为取代或未取代的3-8元杂环基时，杂环基为
Figure FDA0003946792710000021
Figure FDA0003946792710000022
12.式vii或式viii所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003946792710000023
A环为苯基或4-8元杂芳基；
Y1-(CH2)n-，n为1、2或3；
Y2-(CH2)m-，m为1；
R3为＝CH2或C1-C6烷基；
X为-N-或-CH-；
T为甲基、乙基或丙基；或者T为取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代是指具有选自下组的一个、两个或三个取代基：甲基、乙基、丙基、丁基、氟、氯、溴、羟基、氨基；或者T为取代或未取代的3-8元杂环基，所述取代是指具有选自下组的一个、两个或三个取代基：甲基、乙基、丙基、丁基、羟基、三氟甲基；或者T为取代或未取代的-C(＝O)R5，所述取代是指具有选自下组的一个、两个或三个取代基：甲基、乙基、丙基、丁基、氨基，R5为环丙基、环丁基、呋喃基、吡咯基或噻吩基。
13.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为：
Figure FDA0003946792710000031
Figure FDA0003946792710000041
14.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述化合物如式iv所示，所述制备方法包括以下步骤：
(a)式i化合物与式ii化合物发生偶联反应生成式iii化合物；
(b)式iii化合物与4-氨基四氢吡喃反应得到式iv所示的化合物，
Figure FDA0003946792710000042
各式中，A环、Y1、Y2、R3、X、T的定义如权利要求12所述，
或者所述制备方法包括以下步骤：
Figure FDA0003946792710000051
(a)式i化合物与式vi化合物发生偶联反应生成式vii化合物；
(b)式vii化合物与NH3反应得到式viii所示的化合物，
各式中，A环、Y1、Y2、R3、X、T的定义如权利要求12所述。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用以下路线：
Figure FDA0003946792710000052
各式中，A环、Y1、Y2、R3、X、T的定义如权利要求12所述。
16.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用以下路线：
Figure FDA0003946792710000061
各式中，A环、Y1、Y2、R3、X、T的定义如权利要求12所述。
17.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1-13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体。
18.如权利要求1-13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备：
(i)抑制AXL活性的药物；
(ii)抑制AXL过表达的药物；或
(iii)制备AXL相关疾病的药物。
19.如权利要求18所述的用途，其特征在于，所述AXL相关疾病选自：慢性粒细胞性白血病、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肺癌、食道癌、胃肠道***瘤、急性粒细胞白血病、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、鼻咽癌。
20.如权利要求19所述的用途，其特征在于，所述肺癌为非小细胞肺癌。
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