KR101730665B1 - 피리다지논 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 PDE 저해 작용을 갖고, 또한 정신분열증 등의 예방 또는 치료용 의약으로서 유용한 화합물을 제공한다. 하기 식 (I0) 의 화합물 또는 그 염:
(식 중,
R1 은 치환기를 나타내고,
R2 는 수소 원자, 또는 치환기를 나타내고,
R3 은 수소 원자, 또는 치환기를 나타내고,
고리 A 는 치환될 수 있는 방향족 고리를 나타내고,
고리 B 는 치환될 수 있는 5-원 헤테로방향족 고리를 나타냄).
(식 중,
R1 은 치환기를 나타내고,
R2 는 수소 원자, 또는 치환기를 나타내고,
R3 은 수소 원자, 또는 치환기를 나타내고,
고리 A 는 치환될 수 있는 방향족 고리를 나타내고,
고리 B 는 치환될 수 있는 5-원 헤테로방향족 고리를 나타냄).
Description
본 발명은 피리다지논 화합물에 관한 것이다.
포스포디에스테라아제 (PDE) 는 21 개의 유전자로 인코딩된 효소의 슈퍼패밀리로서 구조 및 기능 특성에 따라 11 개의 개별 패밀리로 세분된다. 이들 효소는 편재하는 세포내 2 차 전달자인 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 및 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 를 대사적으로 불활성화시키며; PDE 는 3'-에스테르 결합의 가수분해를 선택적으로 촉매화하여 불활성 5'-모노포스페이트를 형성시킨다. PDE 패밀리는 기질 특이성에 따라 3 개의 그룹으로 추가로 분류될 수 있다: i) cAMP-PDE (PDE4, PDE7, PDE8), ii) cGMP-PDE (PDE5, PDE6 및 PDE9), 및 iii) 이중-기질 PDE (PDE1, PDE2, PDE3, PDE1O 및 PDE11).
cAMP 및 cGMP 는 전염증성 (pro-inflammatory) 매개체 생성 및 작용, 이온 채널 기능, 근 이완, 학습 및 기억 형성, 분화, 아포토시스, 리포게네시스, 글리코겐분해 및 글루코오스신생 등의 사실상 모든 생리 과정의 조절에 관여한다. 특히, 뉴런에서, 이들 2 차 전달자는 시냅스 전달의 조절뿐 아니라 신경 분화 및 생존에 있어 중요한 역할을 담당한다 (Nat. Rev. Drug Discov. 2006, vol. 5: 660-670). 이러한 cAMP 및 cGMP 에 의한 과정의 조절은 단백질 키나아제 A (PKA) 및 단백질 키나아제 G (PKG) 의 활성화가 수반되며, 이는 결국 각종 생리 과정을 조절하는 전사 인자, 이온 채널 및 수용체를 비롯한 각종 기질을 인산화시킨다. 세포내 cAMP 및 cGMP 농도는 세포외 신호전달에 응답하는 아데닐 및 구아닐 시클라아제의 조절 및 그의 PDE 에 의한 분해에 의해 일시적, 공간적 및 기능적으로 구분되는 것으로 보인다 (Circ. Res. 2007, vol. 100(7): 950-966). PDE 는 세포에서 시클릭 뉴클레오티드 cAMP 및 cGMP 의 유일한 분해 수단을 제공하며, 이에 의해 PDE 는 시클릭 뉴클레오티드 신호전달에 있어 중요한 역할을 담당한다. 이로써, PDE 는 여러 치료약에 대한 유망한 표적이 될 수 있다.
포스포디에스테라아제 10A (PDE10A) 는 독립적인 세 그룹에 의해 1999 년에 발견되었다 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, vol. 96: 8991-8996, J. Biol. Chem. 1999, vol. 274: 18438-18445, Gene 1999, vol. 234: 109-117). 발현 연구에 의해, PDE10A 가 공지된 모든 PDE 패밀리 내에서 가장 한정된 분포를 가지며; PDE10A mRNA 가 뇌 및 고환에서만 높게 발현된다는 것이 밝혀졌다 (Eur. J. Biochem. 1999, vol. 266: 1118-1127, J. Biol. Chem. 1999, vol. 274: 18438-18445). 뇌에서, PDE10A 의 mRNA 및 단백질은 선조체의 미디엄 스피니 뉴런 (medium spiny neuron (MSN)) 에 매우 풍부히 존재한다 (Eur. J. Biochem. 1999, vol. 266: 1118-1127, Brain Res. 2003, vol. 985: 113-126). MSN 은 2 개의 그룹으로 분류된다: 직접 (선조체 흑질 (striatonigral)) 경로에 관여하는 D1 도파민 수용체를 발현하는 MSN 및 간접 (선조체 담창구 (striatopallidal)) 경로에 관여하는 D2 도파민 수용체를 발현하는 MSN. 직접 경로의 기능은 계획 및 수행하는 것인 반면, 간접 경로는 행동 활성화에 대한 브레이크로서 작용한다. PDE10A 는 둘 모두의 MSN 에서 발현하므로, PDE10A 저해제는 이들 경로 둘 모두를 활성화시킬 수 있다. 현재의 의약인 D2 또는 D2/5-HT2A 길항제의 항정신병 효능은 선조체에서의 간접 경로의 활성화에서 주로 유래하는 것이다. PDE10A 저해제는 이 경로를 활성화시킬 수 있는 바, 이는 PDE10A 저해제가 항정신병약으로서 유망하다는 것을 시사한다. D2 길항제에 의한 뇌에서의 과도한 D2 수용체 길항작용은 추체외로 부작용 및 고프로락틴증의 문제를 야기한다. 한편, PDE10A 의 발현이 뇌에서의 이들 선조체 경로로 제한됨에 따라, PDE10A 저해제에 의한 부작용이 현재의 D2 길항제에 비해 약화될 것으로 기대된다. 고프로락틴증과 관련해, PDE10A 저해제는 D2 수용체 길항작용의 부족으로 인해 뇌하수체에서 프로락틴 상승을 생성하지 않을 것이다. 더욱이, 직접 경로에서의 PDE10A 의 존재에 의해, PDE10A 저해가 현재의 D2 길항제에 비해 일부 이점을 갖게 되는 것이 가능해진다; 직접 경로는 목적하는 작용을 증진시키는 것으로 여겨지며, PDE10A 저해제에 의한 이 경로의 활성화는 과도한 D2 수용체 길항작용에 의해 유발된 추체외로 증상에 대항할 수 있다. 또한, 이 경로의 활성화는 선조체-시상 유출을 촉진시켜 절차적 전략의 수행을 증진시킬 수 있다. 나아가, 도파민 및/또는 다른 신경전달물질 수용체의 폐색 없이 2 차 전달자 수준을 증강시키는 것은 또한 현재의 항정신병약에 비해 해로운 부작용 (예, 고프로락틴혈증 및 체중 증가) 이 거의 없는 치료적 이점을 제공할 수 있다. 이러한 뇌에서의 독특한 분포 및 기능은 PDE10A 가 신경 및 정신 장애, 특히 정신분열증과 같은 정신 장애의 치료를 위한 중요한 새로운 표적임을 나타낸다.
포스포디에스테라아제 (PDE) 10 저해제로서는, 하기 식으로 나타내는 화합물이 WO2006/072828 팜플렛에 개시되어 있다:
(식 중, Z 는 
임).
또한, 포스포디에스테라아제 (PDE) 10 저해제로서는, 하기 식으로 나타내는 화합물이 WO2008/001182 팜플렛에 또한 개시되어 있다.
그러나, 새로운 포스포디에스테라아제 (PDE) 10A 저해제의 개발이 추가로 요구되고 있다.
본 발명자들은 식 (I0) 로 나타내는 화합물 또는 그 염 (이후, 본 명세서에서 화합물 (I0) 이라 함) 이 PDE 10A 저해 작용을 갖는다는 것을 발견하여 예의 연구한 후 본 발명을 완성하였다.
화합물 (I0) 중, 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염 (이후, 본 명세서에서 화합물 (I) 이라 함) 은 신규한 화합물이다.
본 명세서에서, 화합물 (I) 을 비롯한 화합물 (I0) 또는 그 프로드러그도 또한 본 발명의 화합물로 칭한다.
즉, 본 발명은 하기 특징을 제공한다.
[1]
식 (I) 의 화합물 또는 그 염:
[식 중,
R1 은
치환기를 나타내고,
R2 는
수소 원자, 또는 치환기를 나타내고,
R3 은
수소 원자, 또는 치환기를 나타내고,
고리 A 는
치환될 수 있는 방향족 고리를 나타내고,
고리 B 는
치환될 수 있는 5-원 헤테로방향족 고리를 나타내며;
단, 하기의 화합물들은 제외됨:
1-(2-클로로페닐)-6-메틸-3-{5-티옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리다진-4(1H)-온,
1-(4-클로로페닐)-3-[4-(2-플루오로페닐)-5-티옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-6-메틸피리다진-4(1H)-온,
1-(4-클로로페닐)-6-메틸-3-{5-티옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리다진-4(1H)-온,
1-(4-클로로페닐)-3-[4-(2-플루오로페닐)-5-(메틸술파닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-6-메틸피리다진-4(1H)-온,
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1-(2-클로로페닐)-6-메틸-3-{5-(메틸술파닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리다진-4(1H)-온,
3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-1-페닐피리다진-4(1H)-온,
1-(4-클로로페닐)-3-{1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-5-일}피리다진-4(1H)-온,
3-[1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온,
3-[1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온,
3-[1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온,
3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온,
3-[1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온,
3-[1-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-피라졸-5-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온,
3-[1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-페닐피리다진-4(1H)-온,
3-[1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-페닐피리다진-4(1H)-온,
3-(4-에틸-5-티옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-(4-메틸페닐)피리다진-4(1H)-온,
1-(4-클로로페닐)-3-{1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-3-일}피리다진-4(1H)-온,
3-[1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온,
3-[1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온,
3-[1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온,
3-(1-페닐-1H-피라졸-3-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온,
3-[1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온,
3-[1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-3-일]-1-페닐피리다진-4(1H)-온,
3-[1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]-1-페닐피리다진-4(1H)-온,
하기 식의 화합물:
(식 중,
고리 A' 는 할로겐 원자, 및 알킬기로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환될 수 있는 벤젠 고리이고,
R1' 는
(1) 에틸기, 또는
(2) 불소 원자, 및 트리플루오로메틸기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기이고,
R3 은 수소 원자, 또는 메틸기이고,
Ra 는 수소 원자, 또는 치환될 수 있는 C1 -4 비환식 (acyclic) 탄화수소기임),
하기 식의 화합물:
(식 중,
고리 A" 는 할로겐으로 치환될 수 있는 벤젠 고리이고,
R1''는 아실기임)].
[2]
R2 가
할로겐 원자, 히드록시기, 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기, 또는 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기를 나타내는,
상기 [1] 에 따른 화합물.
[3]
R2 가
할로겐 원자, C1 -10 알콕시기, 및 C3 -7 시클로알킬기부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기를 나타내는,
상기 [1] 또는 [2] 에 따른 화합물.
[4]
R2 가
C1 -10 알콕시기를 나타내는,
상기 [1] 또는 [2] 에 따른 화합물.
[5]
R1 이
할로겐 원자, 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기, 및 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내는,
상기 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 따른 화합물.
[6]
R1 이
할로겐 원자, C1 -10 알킬기, 및 C1 -10 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내는,
상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 따른 화합물.
[7]
R1 이
1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내는,
상기 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 따른 화합물.
[8]
R3 이
수소 원자, 또는 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기를 나타내는,
상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물.
[9]
R3 이
수소 원자, 또는 C1 -10 알콕시기를 나타내는,
상기 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 따른 화합물.
[10]
R3 이
수소 원자를 나타내는,
상기 [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 따른 화합물.
[11]
고리 A 가
(1) 할로겐 원자,
(2) 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기,
(3) 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기,
(4) 치환될 수 있는, 헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기,
(5) 치환될 수 있는 C1 -10 알킬술포닐기,
(6) 치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬기,
(7) 시아노기,
(8) 치환될 수 있는 카르바모일기,
(9) 치환될 수 있는 C1 -10 알킬술포닐옥시기,
(10) 치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬 - C2 -6 알키닐기,
(11) 치환될 수 있는 테트라히드로피라닐기,
(12) 치환될 수 있는 디히드로피라닐기,
(13) 치환될 수 있는 모노-(C1 -10 알킬-카르보닐)-아미노기,
(14) 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시-카르보닐기,
(15) 치환될 수 있는 C1 -10 알킬술피닐기, 및
(16) 치환될 수 있는 C1 -10 알킬술파닐기
로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤젠 고리를 나타내는,
상기 [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 따른 화합물.
[12]
고리 A 가
(1) 할로겐 원자,
(2) 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기,
(3) 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기,
(4) C3 -7 시클로알킬기,
(5) 할로게노 C1 -10 알킬술포닐옥시기,
(6) C3 -7 시클로알킬 - C2 -6 알키닐기, 및
(7) 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, C1 -10 알콕시-카르보닐기, 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기, 및 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는, 헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기
로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤젠 고리를 나타내는,
상기 [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 따른 화합물.
[13]
고리 A 가
(1) 할로겐 원자,
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기,
(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기,
(4) C3 -7 시클로알킬기,
(5) 할로게노 C1 -10 알킬술포닐옥시기,
(6) C3 -7 시클로알킬 - C2 -6 알키닐기, 및
(7) 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, C1 -10 알콕시-카르보닐기, 할로겐으로 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기, 및 할로겐으로 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있는, 헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기
로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤젠 고리를 나타내는,
상기 [1] 내지 [12] 중 어느 하나에 따른 화합물.
[14]
고리 A 가
(1) (i) 1 또는 2 개의 할로겐 원자, 또는 (ii) 하나의 C1 -10 알콕시기, 및
(2) 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, C1 -10 알콕시-카르보닐기, 할로겐으로 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기, 및 할로겐으로 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있는, 헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 하나의 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기
로 치환된 벤젠 고리를 나타내는,
상기 [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 따른 화합물.
[15]
헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기가,
모르폴리노기, 피롤릴기, 디히드로피롤릴기, 피라졸릴기, 디히드로피라졸릴기, 피페리딜기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 옥사졸리디닐기, 이미다졸릴기 또는 이미다졸리디닐기를 나타내는,
상기 [14] 에 따른 화합물.
[16]
고리 B 가
각각 할로겐 원자, 및 할로겐으로 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있는, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 트리아졸 고리 또는 테트라졸 고리를 나타내는,
상기 [1] 내지 [15] 중 어느 하나에 따른 화합물.
[17]
고리 B 가
할로겐 원자, 및 할로겐으로 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있는 피라졸 고리를 나타내는,
상기 [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 따른 화합물.
[18]
고리 B 가
피라졸 고리를 나타내는,
상기 [1] 내지 [17] 중 어느 하나에 따른 화합물.
[19]
R1 이
할로겐 원자, 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기, 및 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내고,
R2 가
할로겐 원자, 히드록시기, 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기, 또는 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기를 나타내고,
R3 이
수소 원자, 또는 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기를 나타내고,
고리 A 가
(1) 할로겐 원자,
(2) 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기,
(3) 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기,
(4) 치환될 수 있는, 헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기,
(5) 치환될 수 있는 C1 -10 알킬술포닐기,
(6) 치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬기,
(7) 시아노기,
(8) 치환될 수 있는 카르바모일기,
(9) 치환될 수 있는 C1 -10 알킬술포닐옥시기,
(10) 치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬 - C2 -6 알키닐기,
(11) 치환될 수 있는 테트라히드로피라닐기,
(12) 치환될 수 있는 디히드로피라닐기,
(13) 치환될 수 있는 모노-(C1 -10 알킬-카르보닐)-아미노기,
(14) 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시-카르보닐기,
(15) 치환될 수 있는 C1 -10 알킬술피닐기, 및
(16) 치환될 수 있는 C1 -10 알킬술파닐기
로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤젠 고리를 나타내고,
고리 B 가
각각 할로겐 원자, 및 할로겐으로 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있는, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 트리아졸 고리 또는 테트라졸 고리를 나타내는,
상기 [2] 에 따른 화합물.
[20]
고리 A 가
(1) 할로겐 원자,
(2) 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기,
(3) 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기,
(4) C3 -7 시클로알킬기,
(5) 할로게노 C1 -10 알킬술포닐옥시기,
(6) C3 -7 시클로알킬 - C2 -6 알키닐기, 및
(7) 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, C1 -10 알콕시-카르보닐기, 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기, 및 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는, 헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기
로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤젠 고리를 나타내는,
상기 [19] 에 따른 화합물.
[21]
R1 이
할로겐 원자, C1 -10 알킬기, 및 C1 -10 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내고,
R2 가
할로겐 원자, C1 -1O 알콕시기, 및 C3 -7 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기를 나타내고,
R3 이
수소 원자, 또는 C1 -10 알콕시기를 나타내고,
고리 A 가
(1) 할로겐 원자,
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기,
(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기,
(4) C3 -7 시클로알킬기,
(5) 할로게노 C1 -10 알킬술포닐옥시기,
(6) C3 -7 시클로알킬 - C2 -6 알키닐기, 및
(7) 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, C1 -10 알콕시-카르보닐기, 할로겐으로 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기, 및 할로겐으로 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있는, 헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기
로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤젠 고리를 나타내고,
고리 B 가
할로겐 원자, 및 할로겐으로 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있는 피라졸 고리를 나타내는,
상기 [2] 에 따른 화합물.
[22]
R1 이
1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내고,
R2 가
C1 -10 알콕시기를 나타내고,
R3 이
수소 원자를 나타내고,
고리 A 가
(1) (i) 1 또는 2 개의 할로겐 원자, 또는 (ii) 하나의 C1 -10 알콕시기, 및
(2) 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, C1 -10 알콕시-카르보닐기, 할로겐으로 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기, 및 할로겐으로 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있는, 헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 하나의 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기
로 치환된 벤젠 고리를 나타내고,
고리 B 가
피라졸 고리를 나타내는,
상기 [2] 에 따른 화합물.
[23]
헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기가,
모르폴리노기, 피롤릴기, 디히드로피롤릴기, 피라졸릴기, 디히드로피라졸릴기, 피페리딜기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 옥사졸리디닐기, 이미다졸릴기 또는 이미다졸리디닐기를 나타내는,
상기 [22] 에 따른 화합물.
[24]
R1 이
치환될 수 있는 방향족기를 나타내고,
고리 A 가
(a) (1) 치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬기, 및
(2) 치환될 수 있는, 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기
로부터 선택되는 하나의 치환기, 및
(b) 하나 이상의 추가의 치환기
로 치환된 방향족 고리를 나타내는,
상기 [1] 에 따른 화합물.
[25]
R1 이
치환될 수 있는 페닐기를 나타내고,
R2 가
수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기, 또는 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기를 나타내고,
R3 이
수소 원자, 또는 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기를 나타내고,
고리 A 가
(1) 치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬기,
(2) 치환될 수 있는 디히드로피라닐기,
(3) 치환될 수 있는 테트라히드로피라닐기, 및
(4) 치환될 수 있는, 헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기
로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환되고,
추가의 치환기로 치환될 수 있는
벤젠 고리를 나타내고,
고리 B 가
각각 치환될 수 있는, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 트리아졸 고리, 테트라졸 고리, 이속사졸 고리, 1,3-옥사졸 고리, 푸란 고리, 또는 티오펜 고리를 나타내는,
상기 [24] 에 따른 화합물.
[26]
헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기가,
모르폴리노기, 피롤릴기, 디히드로피롤릴기, 피라졸릴기, 디히드로피라졸릴기, 피페리딜기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 옥사졸리디닐기, 이미다졸릴기, 이미다졸리디닐기, 이속사졸릴기, 피리딜기, 피페라지닐기, 또는 티아졸릴기를 나타내는,
상기 [25] 에 따른 화합물.
[27]
추가의 치환기가
(1) 할로겐 원자,
(2) 옥소기,
(3) 히드록시기,
(4) 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기,
(5) 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기,
(6) C1 -10 알킬술포닐기,
(7) 모르폴린-4-일 술포닐기,
(8) 시아노기,
(9) 카르바모일기,
(10) 할로게노 C1 -10 알킬술포닐옥시기,
(11) C3 -7 시클로알킬 - C2 -6 알키닐기,
(12) 디-C1 -10 알킬-아미노기,
(13) 모노-(C1 -10 알킬-카르보닐)-아미노기,
(14) C1 -10 알콕시-카르보닐기,
(15) 페녹시기,
(16) C1 -10 알킬술피닐기,
(17) 벤즈이미다졸-2-일옥시기, 및
(18) 벤즈이미다졸-2-일 술포닐기
로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기인,
상기 [24] 에 따른 화합물.
[28]
R1 이
1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내고,
R2 가
수소 원자 또는 C1 -10 알콕시기를 나타내고,
R3 이
수소 원자를 나타내고,
고리 A 가
할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 할로게노 C1 -10 알콕시기, C1 -10 알콕시-카르보닐기, 및 할로겐으로 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있는, 헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 하나의 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기로 치환되고,
할로겐 원자 및 C1 -10 알콕시기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있는
벤젠 고리를 나타내고,
고리 B 가
피라졸 고리를 나타내는,
상기 [24] 에 따른 화합물.
[29]
헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기가,
모르폴리노기, 피롤릴기, 디히드로피롤릴기, 피라졸릴기, 디히드로피라졸릴기, 피페리딜기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 옥사졸리디닐기, 이미다졸릴기 또는 이미다졸리디닐기를 나타내는,
상기 [28] 에 따른 화합물.
[30]
1-[2-플루오로-4-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온, 또는 그 염.
[31]
1-[2-플루오로-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온, 또는 그 염.
[32]
1-[4-(3,4-디플루오로-1H-피롤-1-일)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온, 또는 그 염.
[33]
1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온, 또는 그 염.
[34]
1-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온, 또는 그 염.
[35]
1-[2-플루오로-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온, 또는 그 염.
[36]
3-[1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온, 또는 그 염.
[37]
3-[1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온, 또는 그 염.
[38]
1-[4-(4,4-디메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온, 또는 그 염.
[39]
1-[4-(5,5-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온, 또는 그 염.
[40]
5-메톡시-1-[2-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온, 또는 그 염.
[41]
상기 [1] 내지 [40] 중 어느 하나에 따른 화합물의 프로드러그.
[42]
상기 [1] 내지 [40] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그 프로드러그를 포함하는 의약.
[43]
하기 식 (I0) 의 화합물, 또는 그 염, 또는 그 프로드러그를 포함하는 의약:
[식 중,
R1 은
치환기를 나타내고,
R2 는
수소 원자, 또는 치환기를 나타내고,
R3 은
수소 원자, 또는 치환기를 나타내고,
고리 A 는
치환될 수 있는 방향족 고리를 나타내고,
고리 B 는
치환될 수 있는 5-원 헤테로방향족 고리를 나타냄].
[44]
포스포디에스테라아제 10A 를 저해하는 제제인, 상기 [43] 에 따른 의약.
[45]
정신분열증의 예방 또는 치료를 위한, 상기 [43] 에 따른 의약.
[46]
하기 식 (I0) 의 화합물, 또는 그 염, 또는 그 프로드러그를 유효량으로 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 정신분열증의 예방 또는 치료 방법:
[식 중,
R1 은
치환기를 나타내고,
R2 는
수소 원자, 또는 치환기를 나타내고,
R3 은
수소 원자, 또는 치환기를 나타내고,
고리 A 는
치환될 수 있는 방향족 고리를 나타내고,
고리 B 는
치환될 수 있는 5-원 헤테로방향족 고리를 나타냄].
[47]
의약으로서의 하기 식 (I0) 의 화합물, 또는 그 염, 또는 그 프로드러그의 용도:
[식 중,
R1 은
치환기를 나타내고,
R2 는
수소 원자, 또는 치환기를 나타내고,
R3 은
수소 원자, 또는 치환기를 나타내고,
고리 A 는
치환될 수 있는 방향족 고리를 나타내고,
고리 B 는
치환될 수 있는 5-원 헤테로방향족 고리를 나타냄].
[48]
정신분열증의 예방 또는 치료용 의약의 제조에 있어서의 하기 식 (I0) 의 화합물, 또는 그 염, 또는 그 프로드러그의 용도:
[식 중,
R1 은
치환기를 나타내고,
R2 는
수소 원자, 또는 치환기를 나타내고,
R3 은
수소 원자, 또는 치환기를 나타내고,
고리 A 는
치환될 수 있는 방향족 고리를 나타내고,
고리 B 는
치환될 수 있는 5-원 헤테로방향족 고리를 나타냄].
그 밖에, 본 발명은 또한 하기 특징을 제공한다.
[I']
식 (I) 로 나타내는 화합물, 또는 그 염:
[식 중,
R1 은 치환기를 나타내고,
R2 는 수소 원자 또는 치환기를 나타내고,
R3 은 수소 원자 또는 치환기를 나타내고,
고리 A 는 치환될 수 있는 방향족 고리를 나타내고,
고리 B 는 치환될 수 있는 5-원 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내며;
단, 하기 화합물은 제외된다:
하기 식으로 나타내는 화합물:
(식 중,
고리 A' 는 할로겐 및 알킬로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환될 수 있는 벤젠 고리를 나타내고,
R1' 는 (1) 에틸 또는 (2) 불소 및 트리플루오로메틸로부터 선택될 수 있는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐을 나타내고,
R3' 는 수소 또는 메틸을 나타내고,
Ra 는 수소 원자 또는 치환될 수 있는 C1 -10 비환식 탄화수소기를 나타냄); 및
하기 식으로 나타내는 화합물:
(식 중,
고리 A" 는 할로겐으로 치환될 수 있는 벤젠 고리를 나타내고,
R1'' 는 아실기를 나타냄)].
[2']
상기 [1'] 에서와 같이 기재된 화합물의 프로드러그.
[3']
상기 [1'] 에서와 같이 기재된 화합물 또는 그 프로드러그를 포함하는 의약.
[4']
하기 식 (I0) 으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 포함하는 의약:
[식 중,
R1 은 치환기를 나타내고,
R2 는 수소 원자 또는 치환기를 나타내고,
R3 은 수소 원자 또는 치환기를 나타내고,
고리 A 는 치환될 수 있는 방향족 고리를 나타내고,
고리 B 는 치환될 수 있는 5-원 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타냄].
[5']
포스포디에스테라아제 10A 를 저해하는 제제인 상기 [4'] 에서와 같이 기재된 의약.
[6']
정신분열증의 예방 또는 치료를 위한 상기 [4'] 에서와 같이 기재된 의약.
[7']
하기 식 (I0) 으로 나타내는 화합물, 또는 그 염을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 정신분열증의 예방 또는 치료 방법:
[식 중,
R1 은 치환기를 나타내고,
R2 는 수소 원자 또는 치환기를 나타내고,
R3 은 수소 원자 또는 치환기를 나타내고,
고리 A 는 치환될 수 있는 방향족 고리를 나타내고,
고리 B 는 치환될 수 있는 5-원 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타냄].
[8']
의약으로서의 하기 식 (I0) 으로 나타내는 화합물, 또는 그 염의 용도:
[식 중,
R1 은 치환기를 나타내고,
R2 는 수소 원자 또는 치환기를 나타내고,
R3 은 수소 원자 또는 치환기를 나타내고,
고리 A 는 치환될 수 있는 방향족 고리를 나타내고,
고리 B 는 치환될 수 있는 5-원 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타냄].
[9']
정신분열증의 예방 또는 치료용 의약의 제조에 있어서의 하기 식 (I0) 으로 나타내는 화합물, 또는 그 염의 용도:
[식 중,
R1 은 치환기를 나타내고,
R2 는 수소 원자 또는 치환기를 나타내고,
R3 은 수소 원자 또는 치환기를 나타내고,
고리 A 는 치환될 수 있는 방향족 고리를 나타내고,
고리 B 는 치환될 수 있는 5-원 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타냄].
본 발명의 화합물은 PDE 저해 활성을 가져 정신분열증 등의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.
도 1 은 화합물 A 에 의한 마우스 선조체에서의 cAMP (도 1A) 및 cGMP (도 1B) 함량의 투여량-의존적 상승을 나타내는 그래프이다.
도 2 는 화합물 A 에 의한 메탐페타민 (MAP)- 또는 MK-801-유도성 과운동성의 투여량-의존적 억제를 나타내는 그래프이다. 화합물 A 는 자발 운동성을 감소시켰다 (-30 ~ 0 분).
도 3 은 화합물 A 에 의한 82 dB 전펄스 (prepulse) 에서의 MK-801-유도성 PPI 결핍의 역전 (reversal) 을 나타내는 그래프이다.
도 4 는 마우스에서 화합물에 의한 MK-801-유도성 과운동성의 억제를 나타내는 그래프이다.
도 2 는 화합물 A 에 의한 메탐페타민 (MAP)- 또는 MK-801-유도성 과운동성의 투여량-의존적 억제를 나타내는 그래프이다. 화합물 A 는 자발 운동성을 감소시켰다 (-30 ~ 0 분).
도 3 은 화합물 A 에 의한 82 dB 전펄스 (prepulse) 에서의 MK-801-유도성 PPI 결핍의 역전 (reversal) 을 나타내는 그래프이다.
도 4 는 마우스에서 화합물에 의한 MK-801-유도성 과운동성의 억제를 나타내는 그래프이다.
본 발명을 이하에서 상세히 설명한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "할로겐" 의 예로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, 구문 "할로겐화될 수 있는" 또는 용어 "할로게노" 란 하나 이상 (예, 1 내지 3 개) 의 할로겐 원자가 치환기로서 존재할 수 있는 것을 의미한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "알킬(기)" 의 예로는 C1 -10 알킬(기)를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C1 -10 알킬(기)" 의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 헥실을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, 용어 "할로겐화될 수 있는 C1-10 알킬(기)" 는 할로겐으로 치환될 수 있는 C1 -10 알킬(기)를 의미하고, 그 예로는 트리플루오로메틸을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "알케닐(기)" 의 예로는 C2 -6 알케닐(기)을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C2 -6 알케닐(기)" 의 예로는 비닐, 1-프로펜-1-일, 2-프로펜-1-일, 이소프로페닐, 2-부텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 및 5-헥센-1-일을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "알키닐(기)" 의 예로는 C2 -6 알키닐(기)을 포함한다.
"C2 -6 알키닐(기)" 의 예로는 에티닐, 1-프로핀-1-일, 2-프로핀-1-일, 4-펜틴-1-일, 및 5-헥신-1-일을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C3-7 시클로알킬-C2-6 알키닐(기)" 의 예로는 시클로프로필에티닐을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C3 -7 시클로알킬(기)" 의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C6 -14 아릴(기)" 의 예로는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-바이페닐일, 3-바이페닐일, 4-바이페닐일, 및 2-안트릴을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C7 -16 아르알킬(기)" 의 예로는 벤질, 페네틸, 디페닐메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2,2-디페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸, 2-바이페닐메틸, 3-바이페닐메틸, 및 4-바이페닐메틸을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C6 -14 아릴 - C2 -6 알케닐(기)" 의 예로는 스티릴을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "헤테로시클릭기" (및 치환기 중의 헤테로시클릭 부분) 는 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는 헤테로아릴기 (즉, 방향족 헤테로시클릭기) 이며, 그의 예로는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 14-원 헤테로시클릭기를 포함한다. 상기 "헤테로시클릭기" 는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭일 수 있다.
"3- 내지 14-원 헤테로시클릭기" 의 예로는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 피롤릴 (예, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 푸릴 (예, 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐 (예, 2-티에닐, 3-티에닐), 피라졸릴 (예, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 이미다졸릴 (예, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴), 이속사졸릴 (예, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 옥사졸릴 (예, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이소티아졸릴 (예, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴), 티아졸릴 (예, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 트리아졸릴 (예, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일), 옥사디아졸릴 (예, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일), 티아디아졸릴 (예, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일), 테트라졸릴, 피리딜 (예, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리다지닐 (예, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피리미디닐 (예, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐), 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴 (예, 1-이소인돌릴, 2-이소인돌릴, 3-이소인돌릴, 4-이소인돌릴, 5-이소인돌릴, 6-이소인돌릴, 7-이소인돌릴), 인돌릴 (예, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴), 벤조[b]푸라닐 (예, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐, 4-벤조[b]푸라닐, 5-벤조[b]푸라닐, 6-벤조[b]푸라닐, 7-벤조[b]푸라닐), 벤조[c]푸라닐 (예, 1-벤조[c]푸라닐, 4-벤조[c]푸라닐, 5-벤조[c]푸라닐), 벤조[b]티에닐 (예, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 4-벤조[b]티에닐, 5-벤조[b]티에닐, 6-벤조[b]티에닐, 7-벤조[b]티에닐), 벤조[c]티에닐 (예, 1-벤조[c]티에닐, 4-벤조[c]티에닐, 5-벤조[c]티에닐), 인다졸릴 (예, 1-인다졸릴, 2-인다졸릴, 3-인다졸릴, 4-인다졸릴, 5-인다졸릴, 6-인다졸릴, 7-인다졸릴), 벤즈이미다졸릴 (예, 1-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 4-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈이미다졸릴), 1,2-벤조이속사졸릴 (예, 1,2-벤즈이속사졸-3-일, 1,2-벤즈이속사졸-4-일, 1,2-벤즈이속사졸-5-일, 1,2-벤즈이속사졸-6-일, 1,2-벤즈이속사졸-7-일), 벤족사졸릴(예, 2-벤족사졸릴, 4-벤족사졸릴, 5-벤족사졸릴, 6-벤족사졸릴, 7-벤족사졸릴), 1,2-벤조이소티아졸릴 (예, 1,2-벤즈이소티아졸-3-일, 1,2-벤즈이소티아졸-4-일, 1,2-벤즈이소티아졸-5-일, 1,2-벤즈이소티아졸-6-일, 1,2-벤즈이소티아졸-7-일), 벤조티아졸릴 (예, 2-벤조티아졸릴, 4-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴, 7-벤조티아졸릴), 이소퀴놀릴 (예, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴), 퀴놀릴 (예, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴), 신놀리닐 (예, 3-신놀리닐, 4-신놀리닐, 5-신놀리닐, 6-신놀리닐, 7-신놀리닐, 8-신놀리닐), 프탈라지닐 (예, 1-프탈라지닐, 4-프탈라지닐, 5-프탈라지닐, 6-프탈라지닐, 7-프탈라지닐, 8-프탈라지닐), 퀴나졸리닐 (예, 2-퀴나졸리닐, 4-퀴나졸리닐, 5-퀴나졸리닐, 6-퀴나졸리닐, 7-퀴나졸리닐, 8-퀴나졸리닐), 퀴녹살리닐 (예, 2-퀴녹살리닐, 3-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 6-퀴녹살리닐, 7-퀴녹살리닐, 8-퀴녹살리닐), 피라졸로[1,5-a]피리딜 (예, 피라졸로[1,5-1]피리딘-2-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일), 이미다조[1,2-a]피리딜 (예, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일, 이미다조 [1,2-a]피리딘-8-일); 및
질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 테트라히드로푸릴, 옥사졸리디닐, 이미다졸리닐 (예, 1-이미다졸리닐, 2-이미다졸리닐, 4-이미다졸리닐), 아지리디닐 (예, 1-아지리디닐, 2-아지리디닐), 아제티디닐 (예, 1-아제티디닐, 2-아제티디닐), 피롤리디닐 (예, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐), 피페리디닐 (예, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐), 아제파닐 (예, 1-아제파닐, 2-아제파닐, 3-아제파닐, 4-아제파닐), 아조카닐 (예, 1-아조카닐, 2-아조카닐, 3-아조카닐, 4-아조카닐), 피페라지닐 (예, 1,4-피페라진-1-일, 1,4-피페라진-2-일), 디아제피닐 (예, 1,4-디아제핀-1-일, 1,4-디아제핀-2-일, 1,4-디아제핀-5-일, 1,4-디아제핀-6-일), 디아조카닐 (예, 1,4-디아조칸-1-일, 1,4-디아조칸-2-일, 1,4-디아조칸-5-일, 1,4-디아조칸-6-일, 1,5-디아조칸-1-일, 1,5-디아조칸-2-일, 1,5-디아조칸-3-일), 테트라히드로피라닐 (예, 테트라히드로피란-4-일), 모르폴리닐 (예, 4-모르폴리닐), 티오모르폴리닐 (예, 4-티오모르폴리닐), 2-옥사졸리디닐, 디히드로푸릴, 디히드로피라닐, 및 디히드로퀴놀릴을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "5- 내지 10-원 헤테로시클릭기" 의 예로는 전술한 "3- 내지 14-원 헤테로시클릭기" 중 5- 내지 10-원자를 갖는 것을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "방향족 헤테로시클릭기" (및 치환기 중의 방향족 헤테로시클릭 부분) 의 예로는 상기 "헤테로시클릭기" 로서 상기 예시한 "질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기" 를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "비-방향족 헤테로시클릭기" (및 치환기 중의 방향족 헤테로시클릭 부분) 의 예로는 상기 "헤테로시클릭기" 로서 상기 예시한 "질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭기" 를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "포화 헤테로시클릭기" (및 치환기 중의 포화 헤테로시클릭 부분) 의 예로는 상기 "비-방향족 헤테로시클릭기" 중 포화된 것을 포함한다. 그의 구체예로는 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 및 피페라지닐기를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "5- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭기" (및 치환기 중의 포화 헤테로시클릭 부분) 의 예로는 상기 "포화 헤테로시클릭기" 중 5- 내지 6-원자를 갖는 것을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "알콕시(기)" 의 예로는 C1 -10 알콕시(기)를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C1 -10 알콕시(기)" 의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C3 -7 시클로알킬옥시(기)" 의 예로는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C6 -14 아릴옥시(기)" 의 예로는 페닐옥시, 1-나프틸옥시 및 2-나프틸옥시를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C7 -16 아르알킬옥시(기)" 의 예로는 벤질옥시 및 페네틸옥시를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "알킬-카르보닐옥시(기)" 의 예로는 C1 -10 알킬-카르보닐옥시(기)를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C1 -10 알킬-카르보닐옥시(기)" 의 예로는 아세톡시 및 프로피오닐옥시를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "알콕시-카르보닐옥시(기)" 의 예로는 C1 -10 알콕시-카르보닐옥시(기)를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C1 -10 알콕시-카르보닐옥시(기)" 의 예로는 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시 및 부톡시카르보닐옥시를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "모노-알킬-카르바모일옥시(기)" 의 예로는 모노-C1 -10 알킬-카르바모일옥시(기)를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "모노-C1 -10 알킬-카르바모일옥시(기)" 의 예로는 메틸카르바모일옥시 및 에틸카르바모일옥시를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "디-알킬-카르바모일옥시(기)" 의 예로는 디-C1 -10 알킬-카르바모일옥시(기)를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "디-C1 -10 알킬-카르바모일옥시(기)" 의 예로는 디메틸카르바모일옥시 및 디에틸카르바모일옥시를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C6 -14 아릴-카르보닐옥시(기)" 의 예로는 벤조일옥시 및 나프틸카르보닐옥시를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르바모일옥시(기)" 의 예로는 페닐카르바모일옥시 및 나프틸카르바모일옥시를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "헤테로시클릭-옥시(기)" 의 헤테로시클릭 부분의 예로는 상기 "헤테로시클릭기" 와 유사한 것을 포함한다. 구체적으로, "헤테로시클릭-옥시(기)" 의 예로는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 14-원 헤테로시클릭-옥시(기)를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "헤테로시클릭-옥시(기)" 의 방향족 헤테로시클릭 부분의 예로는 상기 "헤테로시클릭기" 의 예로서 "방향족 헤테로시클릭기" 와 유사한 것을 포함한다. 구체적으로, "방향족 헤테로시클릭-옥시(기)" 의 예로는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭-옥시(기)를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C1 -10 알킬술포닐옥시(기)" 의 예로는 메틸술포닐옥시 및 에틸술포닐옥시를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "할로게노 C1 -10 알킬술포닐옥시(기)" 의 예로는 할로게노 메틸술포닐옥시 및 할로게노 에틸술포닐옥시를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "알킬술파닐(기)" 의 예로는 C1-10 알킬술파닐(기)을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C1 -10 알킬술파닐(기)" 의 예로는 메틸술파닐, 에틸술파닐, 프로필술파닐, 이소프로필술파닐, 부틸술파닐, sec-부틸술파닐, 및 tert-부틸술파닐을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C3 -7 시클로알킬술파닐(기)" 의 예로는 시클로프로필술파닐, 시클로부틸술파닐, 시클로펜틸술파닐 및 시클로헥실술파닐을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C6 -14 아릴술파닐(기)" 의 예로는 페닐술파닐, 1-나프틸술파닐 및 2-나프틸술파닐을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C7 -16 아르알킬술파닐(기)" 의 예로는 벤질술파닐 및 페네틸술파닐을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "헤테로시클릭-술파닐(기)" 의 헤테로시클릭 부분의 예로는 상기 "헤테로시클릭기" 와 유사한 것을 포함한다. 구체적으로, "헤테로시클릭-술파닐(기)" 의 예로는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 14-원 헤테로시클릭-술파닐(기)을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "알킬-카르보닐(기)" 의 예로는 C1 -10 알킬-카르보닐을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C1 -10 알킬-카르보닐(기)" 의 예로는 아세틸, 프로피오닐 및 피발로일을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C3 -7 시클로알킬-카르보닐(기)" 의 예로는 시클로프로필카르보닐, 시클로펜틸카르보닐 및 시클로헥실카르보닐기를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C6 -14 아릴-카르보닐(기)" 의 예로는 벤조일, 1-나프토일 및 2-나프토일기를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C7 -16 아르알킬-카르보닐(기)" 의 예로는 페닐아세틸 및 3-페닐프로피오닐기를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "헤테로시클릭-카르보닐(기)" 의 헤테로시클릭 부분의 예로는 상기 "헤테로시클릭기" 와 유사한 것을 포함한다. 구체적으로, 그 예로는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 14-원 헤테로시클릭-카르보닐(기)을 포함한다. 또한, 그 구체예로는 피콜리노일, 니코티노일, 이소니코티노일, 2-테노일, 3-테노일, 2-푸로일, 3-푸로일, 1-모르폴리닐카르보닐, 4-티오모르폴리닐카르보닐, 아지리딘-1-일카르보닐, 아지리딘-2-일카르보닐, 아제티딘-1-일카르보닐, 아제티딘-2-일카르보닐, 피롤리딘-1-일카르보닐, 피롤리딘-2-일카르보닐, 피롤리딘-3-일카르보닐, 피페리딘-1-일카르보닐, 피페리딘-2-일카르보닐, 피페리딘-3-일카르보닐, 아제판-1-일카르보닐, 아제판-2-일카르보닐, 아제판-3-일카르보닐, 아제판-4-일카르보닐, 아조칸-1-일카르보닐, 아조칸-2-일카르보닐, 아조칸-3-일카르보닐, 아조칸-4-일카르보닐, 1,4-피페라진-1-일카르보닐, 1,4-피페라진-2-일카르보닐, 1,4-디아제판-1-일카르보닐, 1,4-디아제판-2-일카르보닐, 1,4-디아제판-5-일카르보닐, 1,4-디아제판-6-일카르보닐, 1,4-디아조칸-1-일카르보닐, 1,4-디아조칸-2-일카르보닐, 1,4-디아조칸-5-일카르보닐, 1,4-디아조칸-6-일카르보닐, 1,5-디아조칸-1-일카르보닐, 1,5-디아조칸-2-일카르보닐 및 1,5-디아조칸-3-일카르보닐을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "에스테르화될 수 있는 카르복시(기)" 의 예로는 카르복시, 치환될 수 있는 알콕시-카르보닐, 치환될 수 있는 C6-14 아릴옥시-카르보닐, 치환될 수 있는 C7 -16 아르알킬옥시-카르보닐, 치환될 수 있는 실릴옥시-카르보닐 (예, TMS-O-CO-, TES-O-CO-, TBS-O-CO-, TIPS-O-CO-, TBDPS-O-CO-, 등) 을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "알콕시-카르보닐(기)" 의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 및 tert-부톡시카르보닐을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C6 -14 아릴옥시-카르보닐(기)" 의 예로는 페녹시카르보닐을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C7 -16 아르알킬-카르보닐(기)" 의 예로는 벤질옥시카르보닐 및 페네틸옥시카르보닐을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "알킬술포닐(기)" 의 예로는 C1-10 알킬술포닐(기)을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C1 -10 알킬술포닐(기)" 의 예로는 메틸술포닐 및 에틸술포닐을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C3 -7 시클로알킬술포닐(기)" 의 예로는 시클로프로필술포닐, 시클로부틸술포닐, 시클로펜틸술포닐 및 시클로헥실술포닐을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C6 -14 아릴술포닐(기)" 의 예로는 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐 및 2-나프틸술포닐을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "헤테로시클릭-술포닐(기)" 의 헤테로시클릭 부분의 예로는 상기 "헤테로시클릭기" 와 유사한 것을 포함한다. 구체적으로, "헤테로시클릭-술포닐(기)" 의 예로는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 14-원 헤테로시클릭-술포닐(기)을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "포화 헤테로시클릭-술포닐(기)" 의 포화 헤테로시클릭 부분의 예로는 상기 "헤테로시클릭기" 와 유사한 것 을 포함한다. 구체적으로, "헤테로시클릭-술포닐(기)" 의 예로는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 14-원 헤테로시클릭-술포닐(기)을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "알킬술피닐(기)" 의 예로는 C1-10 알킬술피닐(기)을 포함하다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C1 -10 알킬술피닐(기)" 의 예로는 메틸술피닐 및 에틸술피닐을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C3 -7 시클로알킬술피닐(기)" 의 예로는 시클로프로필술피닐, 시클로부틸술피닐, 시클로펜틸술피닐, 및 시클로헥시술피닐을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C6 -14 아릴술피닐(기)" 의 예로는 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐 및 2-나프틸술피닐을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "헤테로시클릭-술피닐(기)" 의 헤테로시클릭 부분의 예로는 상기 "헤테로시클릭기" 와 유사한 것을 포함한다. 구체적으로, "헤테로시클릭-술피닐(기)" 의 예로는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 14-원 헤테로시클릭-술피닐(기)을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "알킬-카르바모일(기)" 의 예로는 C1 -10 알킬-카르바모일(기)을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C1 -10 알킬-카르바모일(기)" 의 예로는 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 및 프로필카르바모일을 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "모노- 또는 디-알킬아미노(기)" 의 예로는 모노- 또는 디-C1 -10 알킬아미노(기)를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "모노- 또는 디-C1 -10 알킬아미노(기)" 의 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "알킬-카르보닐아미노(기)" 의 예로는 C1 -10 알킬-카르보닐아미노를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, C1 -10 알킬-카르보닐아미노(기)" 의 예로는 아세틸아미노, 프로피오닐아미노 및 피발로일아미노를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "헤테로시클릭-아미노(기)" 의 헤테로시클릭 부분의 예로는 상기 "헤테로시클릭기" 와 유사한 것을 포함한다. "헤테로시클릭-아미노(기)" 의 예로는 2-피리딜-아미노를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "헤테로시클릭-카르보닐아미노(기)" "헤테로시클릭-카르보닐" 의 예로는 상기 "헤테로시클릭-카르보닐" 과 유사한 것을 포함한다. "헤테로시클릭-카르보닐아미노(기)" 의 예로는 피리딜-카르보닐아미노를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "헤테로시클릭-옥시카르보닐아미노(기)" 의 "헤테로시클릭(기)" 의 예로는 상기 "헤테로시클릭기" 와 유사한 것을 포함한다. "헤테로시클릭-옥시카르보닐아미노(기)" 의 예로는 2-피리딜-옥시카르보닐아미노를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "헤테로시클릭-술포닐아미노(기)" 의 "헤테로시클릭(기)" 의 예로는 상기 "헤테로시클릭기" 와 유사한 것을 포함한다. "헤테로시클릭-술포닐아미노(기)" 의 예로는 2-피리딜-술포닐아미노를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "알콕시-카르보닐아미노(기)" 의 예로는 C1 -10 알콕시-카르보닐아미노를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C1 -10 알콕시-카르보닐아미노(기)" 의 예로는 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노 및 부톡시카르보닐아미노를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "알킬-술포닐아미노(기)" 의 예로는 C1 -10 알킬-술포닐아미노를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C1 -10 알킬-술포닐아미노(기)" 의 예로는 메틸술포닐아미노 및 에틸술포닐아미노를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "모노- 또는 디-C3 -7 시클로알킬아미노(기)" 의 예로는 시클로프로필아미노, 시클로펜틸아미노 및 시클로헥실아미노를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C3 -7 시클로알킬-카르보닐아미노(기)" 의 예로는 시클로프로필카르보닐아미노, 시클로펜틸카르보닐아미노 및 시클로헥실카르보닐아미노를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C3 -7 시클로알킬옥시-카르보닐아미노(기)" 의 예로는 시클로프로폭시카르보닐아미노, 시클로펜틸옥시카르보닐아미노 및 시클로헥실옥시카르보닐아미노를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C3 -7 시클로알킬-술포닐아미노(기)" 의 예로는 시클로프로필술포닐아미노, 시클로펜틸술포닐아미노 및 시클로헥실술포닐아미노를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "모노- 또는 디-C6 -14 아릴아미노(기)" 의 예로는 페닐아미노 및 디페닐아미노를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "모노- 또는 디-C7 -16 아르알킬아미노(기)" 의 예로는 벤질아미노를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C6 -14 아릴-카르보닐아미노(기)" 의 예로는 벤조일아미노 및 나프토일아미노를 포함한다.
달리 특별히 언급되지 않는 한, 본 명세서에서, "C6 -14 아릴-술포닐아미노(기)" 의 예로는 페닐술포닐아미노, 2-나프틸술포닐아미노 및 1-나프틸술포닐아미노를 포함한다.
전술한 식 (식 (I0) 및 식 (I)) 중의 기호를 이하에 설명한다.
전술한 식에서, R1 은 치환기를 나타낸다.
R1 로 나타내는 치환기의 예로는 하기에 기재하는 치환기군 A 로부터 선택되는 치환기를 포함한다.
[치환기군 A]
(1) 할로겐 원자;
(2) 니트로기;
(3) 시아노기;
(4) 에스테르화될 수 있는 카르복시기;
(5) 치환될 수 있는 알킬기;
(6) 치환될 수 있는 알케닐기;
(7) 치환될 수 있는 알키닐기 (예, 치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬 - C2 -6 알키닐기);
(8) 치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬기;
(9) 치환될 수 있는 C6 -14 아릴기;
(10) 치환될 수 있는 C7 -16 아르알킬기;
(11) 치환될 수 있는 C6 -14 아릴 - C2 -6 알케닐기;
(12) 치환될 수 있는 헤테로시클릭기;
(13) 히드록시기;
(14) 치환될 수 있는 알콕시기;
(15) 치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬옥시기;
(16) 치환될 수 있는 C6 -14 아릴옥시기;
(17) 치환될 수 있는 C7 -16 아르알킬옥시기;
(18) 치환될 수 있는 알킬-카르보닐옥시기;
(19) 치환될 수 있는 알콕시-카르보닐옥시기;
(20) 치환될 수 있는 모노-알킬-카르바모일옥시기;
(21) 치환될 수 있는 디-알킬-카르바모일옥시기;
(22) 치환될 수 있는 C6 -14 아릴-카르보닐옥시기;
(23) 치환될 수 있는 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르바모일옥시기;
(24) 치환될 수 있는 헤테로시클릭-옥시기 (예, 치환될 수 있는 방향족 헤테로시클릭-옥시기)
(25) 치환될 수 있는 C1 -10 알킬술포닐옥시(기) (예, 치환될 수 있는 할로게노 C1 -10 알킬술포닐옥시(기));
(26) 메르캅토기;
(27) 치환될 수 있는 알킬술파닐기;
(28) 치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬술파닐기;
(29) 치환될 수 있는 C6 -14 아릴술파닐기;
(30) 치환될 수 있는 C7 -16 아르알킬술파닐기;
(31) 치환될 수 있는 헤테로시클릭-술파닐기;
(32) 포르밀기;
(33) 치환될 수 있는 알킬-카르보닐기;
(34) 치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬카르보닐기;
(35) 치환될 수 있는 C6 -14 아릴카르보닐기;
(36) 치환될 수 있는 C7 -16 아르알킬카르보닐기;
(37) 치환될 수 있는 헤테로시클릭-카르보닐기;
(38) 치환될 수 있는 알킬술포닐기;
(39) 치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬술포닐기;
(40) 치환될 수 있는 C6 -14 아릴술포닐기;
(41) 치환될 수 있는 헤테로시클릭-술포닐기;
(42) 치환될 수 있는 알킬술피닐기;
(43) 치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬술피닐기;
(44) 치환될 수 있는 C6 -14 아릴술피닐기;
(45) 치환될 수 있는 헤테로시클릭-술피닐기;
(46) 술포기;
(47) 술파모일기;
(48) 술피나모일기;
(49) 술페나모일기;
(50) 티오카르바모일기:
(51) 치환될 수 있는 카르바모일기 [예, 치환될 수 있는 알킬-카르바모일기]
(52) 치환될 수 있는 아미노기 [예,
아미노,
치환될 수 있는 모노- 또는 디-알킬아미노기,
치환될 수 있는 모노- 또는 디-C3 -7 시클로알킬아미노기,
치환될 수 있는 모노- 또는 디-C6 -14 아릴아미노기,
치환될 수 있는 모노- 또는 디-C7 -16 아르알킬아미노기,
치환될 수 있는 헤테로시클릭 아미노기,
치환될 수 있는 C6 -14 아릴-카르보닐아미노기,
포르밀아미노,
치환될 수 있는 알킬-카르보닐아미노기 (예, 치환될 수 있는 모노-(C1 -10 알킬-카르보닐)-아미노기),
치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬-카르보닐아미노기,
치환될 수 있는 헤테로시클릭-카르보닐아미노기,
치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬옥시-카르보닐아미노기,
치환될 수 있는 헤테로시클릭-옥시카르보닐아미노기,
치환될 수 있는 카르바모일아미노기,
치환될 수 있는 알킬술포닐아미노기,
치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬-술포닐아미노기,
치환될 수 있는 헤테로시클릭 술포닐아미노기,
치환될 수 있는 C6 -14 아릴술포닐아미노기].
전술한 치환기군 A, 즉, 특히,
"치환될 수 있는 알콕시-카르보닐기",
"치환될 수 있는 알킬기",
"치환될 수 있는 알케닐기",
"치환될 수 있는 알키닐기",
"치환될 수 있는 알콕시기",
"치환될 수 있는 알킬-카르보닐옥시기",
"치환될 수 있는 알콕시-카르보닐옥시기",
"치환될 수 있는 모노-알킬-카르바모일옥시기",
"치환될 수 있는 디알킬-카르바모일옥시기",
"치환될 수 있는 알킬술파닐기",
"치환될 수 있는 알킬카르보닐기",
"치환될 수 있는 알킬술포닐기",
"치환될 수 있는 알킬술피닐기",
"치환될 수 있는 알킬-카르바모일기",
"치환될 수 있는 모노- 또는 디-알킬아미노기",
"치환될 수 있는 알킬-카르보닐아미노기",
"치환될 수 있는 모노-(C1 -10 알킬-카르보닐)-아미노기"
"치환될 수 있는 알콕시-카르보닐아미노기", 및
"치환될 수 있는 알킬술포닐아미노기" 중에서,
그의 치환기는 예컨대 하기 치환기군 B 로부터 선택될 수 있다. 치환기 수는 1 내지 치환될 수 있는 최대수, 보다 바람직하게는 1 내지 3, 추가로 바람직하게는 1 이다.
[치환기군 B]
치환기군 B 는 다음으로 이루어진다:
(a) 할로겐 원자;
(b) 히드록시기;
(c) 니트로기;
(d) 시아노기;
(e) 치환될 수 있는 C6 -14 아릴기 (상기 "C6 -14 아릴기" 는 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 할로겐화될 수 있는 C1 -10 알킬, 모노- 또는 디-C1 -10 알킬아미노, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴아미노, 모노- 또는 디-C7 -16 아르알킬아미노, C3 -7 시클로알킬, C1 -10 알콕시, 포르밀, C1 -10 알킬-카르보닐, C3 -7 시클로알킬-카르보닐, C6 -14 아릴-카르보닐, C7 -16 아르알킬-카르보닐, C1 -10 알콕시-카르보닐, C6 -14 아릴옥시-카르보닐, C7 -16 아르알킬옥시-카르보닐, C1 -10 알킬술파닐, C1 -10 알킬술피닐, C1 -10 알킬술포닐, 카르바모일, 티오카르바모일, 모노- 또는 디-C1 -10 알킬카르바모일, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르바모일 등으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음);
(f) 치환될 수 있는 C6 -14 아릴옥시기 (상기 "C6 -14 아릴옥시기" 는 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 할로겐화될 수 있는 C1 -10 알킬, 모노- 또는 디-C1 -10 알킬아미노, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴아미노, 모노- 또는 디-C7 -16 아르알킬아미노, C3 -7 시클로알킬, C1 -10 알콕시, 포르밀, C1 -10 알킬-카르보닐, C3 -7 시클로알킬-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7 -16 아르알킬-카르보닐, C1 -10 알콕시-카르보닐, C6 -14 아릴옥시-카르보닐, C7 -16 아르알킬옥시-카르보닐, C1 -10 알킬술파닐, C1 -10 알킬술피닐, C1 -10 알킬술포닐, 카르바모일, 티오카르바모일, 모노- 또는 디-C1 -10 알킬카르바모일, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르바모일 등으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음);
(g) 치환될 수 있는 C7 -16 아르알킬옥시기 (상기 "C7 -16 아르알킬옥시기" 는 할로겐 원자, 히드록시, 시아노, 아미노, 할로겐화될 수 있는 C1 -10 알킬, 모노- 또는 디-C1 -10 알킬아미노, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴아미노, 모노- 또는 디-C7 -16 아르알킬아미노, C3 -7 시클로알킬, C1 -10 알콕시, 포르밀, C1 -10 알킬-카르보닐, C3 -7 시클로알킬-카르보닐, C6 -14 아릴-카르보닐, C7 -16 아르알킬-카르보닐, C1 -10 알콕시-카르보닐, C6 -14 아릴옥시-카르보닐, C7 -16 아르알킬옥시-카르보닐, C1 -10 알킬술파닐, C1 -10 알킬술피닐, C1 -10 알킬술포닐, 카르바모일, 티오카르바모일, 모노- 또는 디-C1 -10 알킬카르바모일, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르바모일 등으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음);
(h) 치환될 수 있는, 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 모노- 또는 디-5- 내지 10-원 헤테로시클릭기 (예, 푸릴, 피리딜, 티에닐, 피롤리디노, 1-피페리디닐, 4-피페리딜, 피페라지닐, 1-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 아제판-1-일, 아조칸-1-일, 아조난-1-일, 3,4-디히드로이소퀴놀린-2-일 등) (상기 "질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 모노- 또는 디-5- 내지 10-원 헤테로시클릭기" 는 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 할로겐화될 수 있는 C1 -10 알킬, 모노- 또는 디-C1 -10 알킬아미노, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴아미노, 모노- 또는 디-C7 -16 아르알킬아미노, C3 -7 시클로알킬, C1 -10 알콕시, 포르밀, C1 -10 알킬-카르보닐, C3 -7 시클로알킬-카르보닐, C6 -14 아릴-카르보닐, C7 -16 아르알킬-카르보닐, C1 -10 알콕시-카르보닐, C6 -14 아릴옥시-카르보닐, C7 -16 아르알킬옥시-카르보닐, C1 -10 알킬술파닐, C1 -10 알킬술피닐, C1 -10 알킬술포닐, 카르바모일, 티오카르바모일, 모노- 또는 디-C1 -10 알킬카르바모일, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르바모일기 등으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음);
(i) 치환될 수 있는 아미노기 [예, C1 -10 알킬, C2 -6 알케닐, C6 -14 아릴, C7 -16 아르알킬, 헤테로시클릭기 및 헤테로시클릭-알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노기 (상기 C1 -10 알킬, C2 -6 알케닐, C6-14 아릴, C7 -16 아르알킬, 헤테로시클릭기 및 헤테로시클릭-알킬기는 할로겐 원자, 히드록시, 시아노, 아미노, 할로겐화될 수 있는 C1 -10 알킬 (상기 알킬 및 알케닐 치환기가 아님), 모노- 또는 디-C1 -10 알킬아미노, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴아미노, 모노- 또는 디-C7 -16 아르알킬아미노, C3 -7 시클로알킬, C1 -10 알콕시, 포르밀, C1 -10 알킬-카르보닐, C3 -7 시클로알킬-카르보닐, C6 -14 아릴-카르보닐, C7 -16 아르알킬-카르보닐, C1 -10 알콕시-카르보닐, C3 -7 시클로알킬옥시-카르보닐, C6 -14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, C1 -10 알킬술파닐, C3 -7 시클로알킬술파닐, C1 -10 알킬술피닐, C3 -7 시클로알킬술피닐, C1 -10 알킬술포닐, C3 -7 시클로알킬술포닐, 카르바모일, 티오카르바모일, 모노- 또는 디-C1 -10 알킬카르바모일, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르바모일기로 치환될 수 있음). "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클릭-알킬" 중의 "헤테로시클릭" 은 전술한 "헤테로시클릭기" 와 동일함];
(j) C3 -7 시클로알킬;
(k) 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시 (상기 "C1 -10 알콕시" 는 할로겐, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-C1 -10 알킬아미노, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴아미노, C3 -7 시클로알킬, C1 -10 알콕시, 포르밀, C1 -10 알킬-카르보닐, C3 -7 시클로알킬-카르보닐, C6 -14 아릴-카르보닐, C7 -16 아르알킬-카르보닐, C1 -10 알콕시-카르보닐, C6 -14 아릴옥시-카르보닐, C7 -16 아르알킬옥시-카르보닐, C1 -10 알킬술파닐, C1 -10 알킬술피닐, C1 -10 알킬술포닐, 카르바모일, 티오카르바모일, 모노- 또는 디-C1 -10 알킬카르바모일, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르바모일 등으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음);
(l) 포르밀;
(m) C1 -10 알킬-카르보닐 (예, 아세틸);
(n) C3 -7 시클로알킬-카르보닐;
(o) C6 -14 아릴-카르보닐;
(p) C7 -16 아르알킬-카르보닐;
(q) C1 -10 알콕시-카르보닐;
(r) C6 -14 아릴옥시-카르보닐;
(s) C7 -16 아르알킬옥시-카르보닐;
(t) C1 -10 알킬술파닐;
(u) C1 -10 알킬술피닐;
(v) C1 -10 알킬술포닐;
(w) 카르바모일;
(x) 티오카르바모일;
(y) 모노-C1 -10 알킬카르바모일 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 등);
(z) 디-C1 -10 알킬카르바모일 (예, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일, 등);
(aa) 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르바모일 (예, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일, 등); 및
(bb) 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 모노- 또는 디-5- 내지 7-원 헤테로시클릭-카르바모일 (예, 2-피리딜카르바모일, 3-피리딜카르바모일, 4-피리딜카르바모일, 2-티에닐카르바모일, 3-티에닐카르바모일, 등).
전술한 치환기군 A, 즉, 특히
"치환될 수 있는 C6 -14 아릴옥시-카르보닐",
"치환될 수 있는 C7 -16 아르알킬옥시-카르보닐",
"치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬 - C2 -6 알키닐",
"치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬",
"치환될 수 있는 C6 -14 아릴",
"치환될 수 있는 C7 -16 아르알킬",
"치환될 수 있는 C6 -14 아릴-C2 -6 알케닐",
"치환될 수 있는 헤테로시클릭기",
"치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬옥시",
"치환될 수 있는 C6 -14 아릴옥시",
"치환될 수 있는 C7 -16 아르알킬옥시",
"치환될 수 있는 C6 -14 아릴-카르보닐옥시",
"치환될 수 있는 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르바모일옥시",
"치환될 수 있는 헤테로시클릭-옥시",
"치환될 수 있는 방향족 헤테로시클릭-옥시",
"치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬술파닐",
"치환될 수 있는 C6 -14 아릴술파닐",
"치환될 수 있는 C7 -16 아르알킬술파닐",
"치환될 수 있는 헤테로시클릭-술파닐",
"치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬-카르보닐",
"치환될 수 있는 C6 -14 아릴-카르보닐",
"치환될 수 있는 C7 -16 아르알킬-카르보닐",
"치환될 수 있는 헤테로시클릭-카르보닐",
"치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬술포닐",
"치환될 수 있는 C6 -14 아릴술포닐",
"치환될 수 있는 헤테로시클릭-술포닐",
"치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬술피닐",
"치환될 수 있는 C6 -14 아릴술피닐",
"치환될 수 있는 헤테로시클릭-술피닐",
"치환될 수 있는 카르바모일기",
"치환될 수 있는 아미노기",
"치환될 수 있는 모노- 또는 디-C3 -7 시클로알킬아미노기",
"치환될 수 있는 모노- 또는 디-C6 -14 아릴아미노기",
"치환될 수 있는 모노- 또는 디-C7 -16 아르알킬아미노기",
"치환될 수 있는 헤테로시클릭 아미노기",
"치환될 수 있는 C6 -14 아릴-카르보닐아미노기",
"치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬-카르보닐아미노기",
"치환될 수 있는 헤테로시클릭-카르보닐아미노기",
"치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬옥시-카르보닐아미노기",
"치환될 수 있는 헤테로시클릭-옥시카르보닐아미노기",
"치환될 수 있는 카르바모일아미노기",
"치환될 수 있는 알킬술포닐아미노기",
"치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬-술포닐아미노기",
"치환될 수 있는 헤테로시클릭 술포닐아미노기", 및
"치환될 수 있는 C6 -14 아릴술포닐아미노기" 중에서, 그의 치환기는 예컨대 전술한 치환기군 B 및 하기 치환기군 B' 로부터 선택될 수 있다. 치환기 수는 1 내지 치환될 수 있는 최대수이며, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기, 추가로 바람직하게는 1 개의 치환기이다.
[치환기군 B']
치환기 군 B' 는 하기로 이루어진다:
(a) 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-C1 -10 알킬아미노, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴아미노, 모노- 또는 디-C7 -16 아르알킬아미노, C3 -7 시클로알킬, C1 -10 알콕시, 포르밀, C1 -10 알킬-카르보닐, C3 -7 시클로알킬-카르보닐, C6 -14 아릴-카르보닐, C7 -16 아르알킬-카르보닐, C1 -10 알콕시-카르보닐, C6 -14 아릴옥시-카르보닐, C7 -16 아르알킬옥시-카르보닐, C1 -10 알킬술파닐, C1 -10 알킬술피닐, C1 -10 알킬술포닐, 카르바모일, 티오카르바모일, 모노- 또는 디-C1 -10 알킬카르바모일, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르바모일, 등으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C1 -10 알킬;
(b) 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-C1 -10 알킬아미노, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴아미노, 모노- 또는 디-C7 -16 아르알킬아미노, C3 -7 시클로알킬, C1-10 알콕시, 포르밀, C1 -10 알킬-카르보닐, C3 -7 시클로알킬-카르보닐, C6 -14 아릴-카르보닐, C7 -16 아르알킬-카르보닐, C1 -10 알콕시-카르보닐, C6 -14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, C1 -10 알킬술파닐, C1 -10 알킬술피닐, C1 -10 알킬술포닐, 카르바모일, 티오카르바모일, 모노- 또는 디-C1 -10 알킬카르바모일, 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일, 등으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C2-6 알케닐; 및
(c) 할로겐 원자, 히드록시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-C1 -10 알킬아미노, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴아미노, 모노- 또는 디-C7 -16 아르알킬아미노, C3 -7 시클로알킬, C1 -10 알콕시, 포르밀, C1 -10 알킬-카르보닐, C3 -7 시클로알킬-카르보닐, C6 -14 아릴-카르보닐, C7 -16 아르알킬-카르보닐, C1 -10 알콕시-카르보닐, C6 -14 아릴옥시-카르보닐, C7 -16 아르알킬옥시-카르보닐, C1 -10 알킬술파닐, C1 -10 알킬술피닐, C1 -10 알킬술포닐, 카르바모일, 티오카르바모일, 모노- 또는 디-C1 -10 알킬카르바모일, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르바모일기, 등으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C2 -6 알키닐.
이들 중, R1 은, 예를 들어, 바람직하게는
치환될 수 있는 알킬기,
치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬기,
치환될 수 있는 C6 -14 아릴기,
치환될 수 있는 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는
치환될 수 있는 헤테로시클릭기이다.
이들 중, 구체적으로, R1 은, 예를 들어,
바람직하게는 할로겐 원자, 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기, 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기,
보다 바람직하게는 할로겐 원자, C1 -10 알킬기, 및 C1 -10 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기, 및
추가로 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기이다.
본 발명의 다른 양태에서, R1 로서는, 특히, 예를 들어,
할로겐 원자 (바람직하게는, 염소 원자, 불소 원자),
시아노기,
히드록시기,
치환될 수 있는 알킬기 (바람직하게는, 메틸기, 이소부틸기),
치환될 수 있는 알콕시기 (바람직하게는 메톡시기),
치환될 수 있는 알킬술파닐기,
치환될 수 있는 알킬술피닐기,
치환될 수 있는 알킬술포닐기, 및
치환될 수 있는 아미노기
로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 방향족기 (바람직하게는 페닐기, 피리딜기) 가 바람직하다.
치환기 수는 1 내지 치환될 수 있는 최대수이며, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기, 추가로 바람직하게는 1 개의 치환기이다.
특히, 예를 들어, 치환될 수 있는 방향족기가 R1 로서 바람직하다. "치환될 수 있는 방향족기" 는 상기 열거한 치환기 중 "치환될 수 있는 C6 -14 아릴" 및 "치환될 수 있는 헤테로아릴" 을 포함한다.
R1 은, 예를 들어, 바람직하게는
(a) C1 -10 알킬기 (예, 이소프로필, 이소부틸), 및
(b) 할로겐 원자 (예, 염소, 불소), C1 -10 알킬기 (예, 메틸), C1 -10 알콕시기 (예, 메톡시)
로부터 선택되는 하나 이상 (바람직하게는, 1 내지 5 개) 의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기이다.
전술한 식에서, R2 는 수소 원자 또는 치환기를 나타낸다.
R2 로 나타내는 치환기의 예로는 전술한 치환기군 A 로부터 선택되는 치환기를 포함한다.
이들 중, R2 는, 예를 들어, 바람직하게는
할로겐 원자,
히드록시기,
치환될 수 있는 알킬기, 또는
치환될 수 있는 알콕시기이다.
이들 중, 구체적으로, R2 는, 예를 들어,
바람직하게는 할로겐 원자, 히드록시기, 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기, 또는 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기,
보다 바람직하게는 할로겐 원자, C1 -10 알콕시기, 및 C3 -7 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기, 및
추가로 바람직하게는 C1 -10 알콕시기이다.
본 발명의 다른 양태에서, R2 로서는, 특히, 예를 들어,
(i) 수소 원자,
(ii) 할로겐 원자,
(iii) 히드록시기,
(iv) 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 및 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 알킬기,
(v) 알킬기로 모노- 또는 디-치환될 수 있는 아미노기, 또는
(vi) 시아노기, 아미노기, 알콕시기, 히드록시기, 할로겐 원자 및 C3 -7 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 알콕시기가 바람직하고, 예를 들어,
(i) 수소 원자,
(ii) 히드록시기,
(iii) C1 -10 알킬기 (예, 메틸), 또는
(iv) 할로겐 원자 및 C3 -7 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기 (예, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로프로필메톡시, 디플루오로메톡시) 가 보다 바람직하다.
전술한 식에서, R3 은 수소 원자 또는 치환기를 나타낸다.
R3 으로 나타내는 치환기의 예로는 전술한 치환기군 A 로부터 선택되는 치환기를 포함한다.
이들 중, R3 은, 예를 들어, 바람직하게는
할로겐 원자,
히드록시기,
치환될 수 있는 알킬기, 또는
치환될 수 있는 알콕시기이다.
이들 중, 구체적으로, R3 은, 예를 들어,
바람직하게는 수소 원자, 또는 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기,
보다 바람직하게는 수소 원자, 또는 C1 -10 알콕시기이고,
추가로 바람직하게는 수소 원자이다.
본 발명의 다른 양태에서, R3 으로서는, 특히, 예를 들어,
(i) 수소 원자,
(ii) 할로겐 원자,
(iii) 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 및 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 알킬기,
(iv) 알킬기로 모노- 또는 디-치환된 아미노기, 또는
(vi) 알콕시기가 바람직하고,
예를 들어, 수소 원자 및 C1 -10 알킬기 (예, 메틸) 가 보다 바람직하다.
전술한 식에서, 고리 A 는 치환될 수 있는 방향족 고리를 나타낸다.
"치환될 수 있는 방향족 고리" 의 "방향족 고리" 는 바람직하게는 5 내지 16-원 방향족 고리, 보다 바람직하게는 5 내지 6-원 방향족 고리, 및 추가로 바람직하게는 6-원 방향족 고리이다.
고리 A 로 나타내는 "치환될 수 있는 방향족 고리" 의 "방향족 고리" 는, 예를 들어, (i) 방향족 시클릭 탄화수소, (ii) 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 헤테로시클릭 고리를 포함한다.
상기 "(i) 방향족 시클릭 탄화수소" 는, 예를 들어, C6 -14 방향족 시클릭 탄화수소, 예컨대 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌, 아세나프틸렌 (바람직하게는 C6-12 방향족 시클릭 탄화수소, 특히 벤젠이 바람직하다) 을 포함한다.
상기 "(ii) 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 헤테로시클릭 고리는, 예를 들어, 5- 또는 6-원 방향족 모노시클릭형 헤테로시클릭 고리, 예컨대 푸란, 티오펜, 피롤, 1,3-옥사졸, 이속사졸, 1,3-티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 푸라잔, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2,3-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,2,3,4-테트라진, 1,2,3,5-테트라진, 1,2,4,5-테트라진 등;
8 내지 16-원 (바람직하게는 8 내지 12-원) 방향족 축합 헤테로시클릭 고리 (바람직하게는 상기 5- 내지 6-원 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 1 내지 2 개 (바람직하게는 1 개의 고리) 와 1 내지 2 개의 벤젠 고리 (바람직하게는 1 개의 고리) 의 축합에 의해 형성된 헤테로시클릭 고리, 또는 상기 동일한 5- 내지 6-원 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 상이한 헤테로시클릭 고리 2 내지 3 개의 축합에 의해 형성된 헤테로시클릭 고리), 예컨대 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 1H-벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 나프티리딘, 퓨린, 프테리딘, 카르바졸, α-카르볼린, β-카르볼린, γ-카르볼린, 아크리딘, 페녹사진, 페노티아진, 페나진, 페녹사티인, 티안트렌, 페난트리딘, 페난트롤린, 인돌리진, 피롤로피리딘, 피롤로[1,2-b]피리다진,
1H-피롤로[2,3-b]피라진, 피라졸로[1,5-a] 피리딘, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[1,2-b]피리다진, 이미다조[1,2-a]피리미딘, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진 등을 포함한다.
"(ii) 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 헤테로시클릭 고리" 가 질소를 함유하는 경우, 방향족 헤테로시클릭 고리는 N-옥시드를 형성할 수 있다.
이들 중, 벤젠, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피리딘 N-옥시드, 1,2,3-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,2,3,4-테트라진, 1,2,3,5-테트라진, 1,2,4,5-테트라진, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 이소티아졸, 1,3-옥사졸, 1,3-티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 나프탈렌, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 1H-인다졸, 1H-피롤로[2,3-b]피라진, 1H-피롤로피리딘, 1H-이미다조피리딘, 1H-이미다조피라진, 트리아진, 이소퀴놀린, 벤조티아디아졸, 벤즈이속사졸, 벤즈이소티아졸, 인다졸, 퓨린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 신놀린, 프테리딘 등이 바람직하고, 특히 예를 들어, 벤젠 또는 피리딘이 바람직하고, 벤젠이 가장 바람직하다.
고리 A 로 나타내는 "치환될 수 있는 방향족 고리" 의 치환기는, 예를 들어, 전술한 치환기군 A 로부터 선택되는 치환기를 포함한다.
특히, "치환될 수 있는 방향족 고리" 의 치환기의 바람직한 예로는
(1) 할로겐 원자,
(2) 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기,
(3) 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기,
(4) 치환될 수 있는, 헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기,
(5) 치환될 수 있는 C1 -10 알킬술포닐기,
(6) 치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬기,
(7) 시아노기,
(8) 치환될 수 있는 카르바모일기,
(9) 치환될 수 있는 C1 -10 알킬술포닐옥시기,
(10) 치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬 - C2 -6 알키닐기,
(11) 치환될 수 있는 테트라히드로피라닐기,
(12) 치환될 수 있는 디히드로피라닐기,
(13) 치환될 수 있는 모노-(C1 -10 알킬-카르보닐)-아미노기,
(14) 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시-카르보닐기,
(15) 치환될 수 있는 C1 -10 알킬술피닐기,
(16) 치환될 수 있는 C1 -10 알킬술파닐기, 등을 포함한다.
당업자에게 자명한 바와 같이, "치환될 수 있는, 헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기" 의 "헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기" 는 "치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 에 포함된다.
치환기 수는 바람직하게는 1 내지 5 개이다.
"치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 의 치환기 수는 1 개 이상, 바람직하게는 1 내지 5 개, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개, 추가로 바람직하게는 1 또는 2 개이다.
치환기 수가 2 개 이상인 경우, 고리 A 상의 치환기를 조합하여 치환될 수 있는 고리를 형성할 수 있다. "치환될 수 있는 고리" 의 "고리" 는 헤테로원자로서 1 개의 질소 원자 또는 2 개의 산소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 포함한다.
상기 "고리" 는 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상 (바람직하게는, 1 내지 5 개) 의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 고리 A 로 나타내는 "치환될 수 있는 방향족 고리" 의 치환기의 바람직한 예는
할로겐 원자 (바람직하게는 할로겐 원자),
시아노기,
히드록시기,
치환될 수 있는 알킬기 (바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기 [예, 트리플루오로메틸기]),
치환될 수 있는 알콕시기 (바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기 [예, 메톡시기, 디플루오로메톡시기]),
카르바모일기,
헤테로시클릭-옥시기 (바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릭-옥시기 [예, 벤즈이미다졸릴옥시기]),
치환될 수 있는 알킬술파닐기,
치환될 수 있는 알킬술피닐기,
치환될 수 있는 알킬술포닐기 (바람직하게는 C1 -10 알킬술포닐기 [예, 메틸술포닐기]),
헤테로시클릭-술포닐기 (바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭-술포닐기 [예, 모르폴리닐술포닐기]),
치환될 수 있는 아미노기,
시클로알킬기 (바람직하게는 C3 -7 시클로알킬 [예, 시클로헥실]) 및 포화 헤테로시클릭기 (바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭기 [예, 모르폴리닐기 및 피페리딜기]) 를 포함한다.
고리 A 는, 예를 들어, 바람직하게는
(1) 할로겐 원자,
(2) 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기,
(3) 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기,
(4) C3 -7 시클로알킬기,
(5) 할로게노 C1 -10 알킬술포닐옥시기,
(6) C3 -7 시클로알킬 - C2 -6 알키닐기, 및
(7) 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, C1 -10 알콕시-카르보닐기, 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기, 및 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는, 헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기
로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤젠 고리이다.
고리 A 는, 예를 들어, 보다 바람직하게는
(1) 할로겐 원자,
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기,
(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기,
(4) C3 -7 시클로알킬기,
(5) 할로게노 C1 -10 알킬술포닐옥시기,
(6) C3 -7 시클로알킬 - C2 -6 알키닐기, 및
(7) 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, C1 -10 알콕시-카르보닐기, 할로겐으로 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기, 및 할로겐으로 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있는, 헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기
로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤젠 고리이다.
고리 A 는, 예를 들어, 추가로 바람직하게는
(1) (i) 1 또는 2 개의 할로겐 원자, 또는 (ii) 하나의 C1 -10 알콕시기, 및
(2) 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, C1 -10 알콕시-카르보닐기, 할로겐으로 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기, 및 할로겐으로 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있는, 헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 하나의 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기
로 치환되는 벤젠 고리이다.
여기서, "헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 하나의 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기" 로는, 예를 들어, 모르폴리노기, 피롤릴기, 디히드로피롤릴기, 피라졸릴기, 디히드로피라졸릴기, 피페리딜기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 옥사졸리디닐기, 이미다졸릴기 또는 이미다졸리디닐기가 바람직하다.
본 발명의 다른 양태에서, 고리 A 로는, 특히, 예를 들어,
할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알콕시기, 카르바모일기, 치환될 수 있는 알킬술파닐기, 치환될 수 있는 알킬술피닐기, 치환될 수 있는 알킬술포닐기, 헤테로시클릭-술포닐기, 치환될 수 있는 아미노기, 시클로알킬기, 및 포화 헤테로시클릭기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 5- 내지 6-원 방향족기가 바람직하고,
더 구체적으로,
(a) 할로겐 원자 (예, 염소, 불소),
(b) 시아노기,
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기 (예, 메틸, 트리플루오로메틸),
(d) C3 -7 시클로알킬기 (예, 메틸, 트리플루오로메틸),
(e) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기 (예, 디플루오로메톡시, 메톡시),
(f) 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릭기 (예, 모르폴리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐),
(g) C1 -10 알킬-술포닐기 (예, 메틸술포닐),
(h) 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릭-술포닐기 (예, 모르폴리닐술포닐), 및
(i) 카르바모일기
로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 5- 내지 6-원 방향족기 (예, 페닐, 피리딜) 가 바람직하다.
전술한 식에서, 고리 B 는 "치환될 수 있는 5-원 방향족 헤테로시클릭 고리" 를 나타낸다.
고리 B 로 나타내는 "치환될 수 있는 5-원 방향족 헤테로시클릭 고리" 의 예로는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자 (바람직하게는 1 내지 2 개의 원자) 를 함유하는 5-원 방향족 헤테로시클릭 고리, 예컨대 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 이소티아졸, 1,3-옥사졸, 1,3-티아졸, 트리아졸 (예, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸), 테트라졸, 옥사디아졸 (예, 1,2,3-옥사디아졸), 및 티아디아졸 (예, 1,2,3-티아디아졸) 을 포함한다. 이들 중, 피라졸, 트리아졸, 및 테트라졸이 바람직하고, 피라졸이 가장 바람직하다.
고리 B 로 나타내는 "5-원 방향족 헤테로시클릭" 의 치환기로는, 예를 들어, 전술한 치환기군 A 로부터 선택되는 치환기가 포함될 수 있다.
상기 치환기의 바람직한 예로는 할로겐 원자, 치환될 수 있는 알킬기 및 치환될 수 있는 C6 -14 아릴기를 포함하며, 그의 보다 바람직한 예로는 할로겐 원자, 알킬기, 및 C6 -14 아릴기를 포함하고, 그의 추가의 바람직한 예로는 알킬기 (예, 메틸) 를 포함한다.
또한 바람직하게는, 고리 B 는 이러한 치환기를 갖지 않는다. 다시 말해, 고리 B 는 일반식 (I0) 에 제시된 치환기만 가진다.
고리 B 는 바람직하게는 C1 -10 알킬기 (예, 메틸) 로 치환될 수 있는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5-원 질소-함유 방향족 헤테로시클릭 고리 (예, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸) 이다.
고리 B 로는, 각각 할로겐 원자, 및 할로겐으로 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있는, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 트리아졸 고리 또는 테트라졸 고리가 바람직하며, 각각 할로겐 원자, 및 할로겐으로 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있는 피라졸 고리가 보다 바람직하고, 피라졸 고리가 특히 바람직하다.
본 발명의 다른 양태에서, 고리 B 는 바람직하게는 C1 -10 알킬기 (예, 메틸) 로 치환될 수 있는, 1 내지 3 개의 질소 원자를 갖는 5-원 질소-함유 방향족 헤테로시클릭 고리 (예, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸) 이다.
추가로 바람직하게는, 본 명세서에서 설명되는 치환기, 부분 및 고리의 예는 조합하여 사용된다.
예를 들어, 하기 화합물, 즉 화합물 (I0-A), (I0-B), (I0-C), (I0-D), (I0-E), (I0-F), 및 (I0-G) 이 화합물 (I0) 로서 바람직하다.
[화합물 (I0-A)]
상기한 화합물 (I0) 에서,
R1 이
할로겐 원자, 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기, 및 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내고,
R2 가
할로겐 원자, 히드록시기, 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기, 또는 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기를 나타내고,
R3 이
수소 원자, 또는 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기를 나타내고,
고리 A 가
(1) 할로겐 원자,
(2) 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기,
(3) 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기,
(4) 치환될 수 있는, 헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기,
(5) 치환될 수 있는 C1 -10 알킬술포닐기,
(6) 치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬기,
(7) 시아노기,
(8) 치환될 수 있는 카르바모일기,
(9) 치환될 수 있는 C1 -10 알킬술포닐옥시기,
(10) 치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬 - C2 -6 알키닐기,
(11) 치환될 수 있는 테트라히드로피라닐기,
(12) 치환될 수 있는 디히드로피라닐기,
(13) 치환될 수 있는 모노-(C1 -10 알킬-카르보닐)-아미노기,
(14) 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시-카르보닐기,
(15) 치환될 수 있는 C1 -10 알킬술피닐기, 및
(16) 치환될 수 있는 C1 -10 알킬술파닐기
로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤젠 고리를 나타내고,
고리 B 가
각각 할로겐 원자, 및 할로겐으로 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있는, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 트리아졸 고리 또는 테트라졸 고리를 나타내는 화합물.
[화합물 (I0-B)]
상기한 화합물 (I0-A) 에서,
고리 A 가
(1) 할로겐 원자,
(2) 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기,
(3) 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기,
(4) C3 -7 시클로알킬기,
(5) 할로게노 C1 -10 알킬술포닐옥시기,
(6) C3 -7 시클로알킬 - C2 -6 알키닐기, 및
(7) 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, C1 -10 알콕시-카르보닐기, 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기, 및 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는, 헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기
로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤젠 고리를 나타내는 화합물.
[화합물 (I0-C)]
상기한 화합물 (I0) 에서,
R1 이
할로겐 원자, C1 -10 알킬기, 및 C1 -10 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내고,
R2 가
할로겐 원자, C1 -10 알콕시기, 및 C3 -7 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기를 나타내고,
R3 이
수소 원자, 또는 C1 -10 알콕시기를 나타내고,
고리 A 가
(1) 할로겐 원자,
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기,
(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기,
(4) C3 -7 시클로알킬기,
(5) 할로게노 C1 -10 알킬술포닐옥시기,
(6) C3 -7 시클로알킬 - C2 -6 알키닐기, 및
(7) 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, C1 -10 알콕시-카르보닐기, 할로겐으로 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기, 및 할로겐으로 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있는, 헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기
로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤젠 고리를 나타내고,
고리 B 가
할로겐 원자, 및 할로겐으로 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있는 피라졸 고리를 나타내는 화합물.
[화합물 (I0-D)]
상기한 화합물 (I0) 에서,
R1 이
1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내고,
R2 가
C1 -10 알콕시기를 나타내고,
R3 이
수소 원자를 나타내고,
고리 A 가
(1) (i) 1 또는 2 개의 할로겐 원자, 또는 (ii) 하나의 C1 -10 알콕시기, 및
(2) 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, C1 -10 알콕시-카르보닐기, 할로겐으로 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기, 및 할로겐으로 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있는, 헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 하나의 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기
로 치환된 벤젠 고리를 나타내고,
고리 B 가
피라졸 고리를 나타내는 화합물.
여기서, "헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 하나의 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기" 로는, 예를 들어, 모르폴리노기, 피롤릴기, 디히드로피롤릴기, 피라졸릴기, 디히드로피라졸릴기, 피페리딜기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 옥사졸리디닐기, 이미다졸릴기 또는 이미다졸리디닐기가 바람직하다.
[화합물 (I0-E)]
상기한 화합물 (I0) 에서,
R1 이
치환될 수 있는 방향족기를 나타내고,
고리 A 가
(a) (1) 치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬기, 및
(2) 치환될 수 있는, 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기
로부터 선택되는 하나의 치환기, 및
(b) 하나 이상의 추가의 치환기
로 치환된 방향족 고리를 나타내는 화합물.
여기서, 특히 바람직하게는, 추가의 치환기는
(1) 할로겐 원자,
(2) 옥소기,
(3) 히드록시기,
(4) 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기,
(5) 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기,
(6) C1 -10 알킬술포닐기,
(7) 모르폴린-4-일 술포닐기,
(8) 시아노기,
(9) 카르바모일기,
(10) 할로게노 C1 -10 알킬술포닐옥시기,
(11) C3 -7 시클로알킬 - C2 -6 알키닐기,
(12) 디-C1 -10 알킬-아미노기,
(13) 모노-(C1 -10 알킬-카르보닐)-아미노기,
(14) C1 -10 알콕시-카르보닐기,
(15) 페녹시기,
(16) C1 -10 알킬술피닐기,
(17) 벤즈이미다졸-2-일옥시기, 및
(18) 벤즈이미다졸-2-일 술포닐기
로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기이다.
[화합물 (I0-F)]
상기한 화합물 (I0-E) 에서,
R1 이
치환될 수 있는 페닐기를 나타내고,
R2 가
수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기, 또는 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기를 나타내고,
R3 이
수소 원자, 또는 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기를 나타내고,
고리 A 가
(1) 치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬기,
(2) 치환될 수 있는 디히드로피라닐기,
(3) 치환될 수 있는 테트라히드로피라닐기, 및
(4) 치환될 수 있는, 헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기
로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환되고,
추가의 치환기로 치환될 수 있는
벤젠 고리를 나타내고,
고리 B 가
각각 치환될 수 있는, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 트리아졸 고리, 테트라졸 고리, 이속사졸 고리, 1,3-옥사졸 고리, 푸란 고리, 또는 티오펜 고리를 나타내는 화합물.
여기서, "헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 하나의 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기" 로서는, 예를 들어, 모르폴리노기, 피롤릴기, 디히드로피롤릴기, 피라졸릴기, 디히드로피라졸릴기, 피페리딜기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 옥사졸리디닐기, 이미다졸릴기, 이미다졸리디닐기, 이속사졸릴기, 피리딜기, 피페라지닐기, 또는 티아졸릴기가 바람직하다.
[화합물 (I0-G)]
화합물 (I0-E), 또는 화합물 (I0-F) 에서,
R1 이
1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내고,
R2 가
수소 원자 또는 C1 -10 알콕시기를 나타내고,
R3 이
수소 원자를 나타내고,
고리 A 가
할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 할로게노 C1 -10 알콕시기, C1 -10 알콕시-카르보닐, 및 할로겐으로 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있는, 헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 하나의 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기로 치환되고,
할로겐 원자 및 C1 -10 알콕시기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있는
벤젠 고리를 나타내고,
고리 B 가
피라졸 고리를 나타내는 화합물.
여기서, "헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 하나의 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기" 로는, 예를 들어, 모르폴리노기, 피롤릴기, 디히드로피롤릴기, 피라졸릴기, 디히드로피라졸릴기, 피페리딜기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 옥사졸리디닐기, 이미다졸릴기 또는 이미다졸리디닐기가 바람직하다.
본 발명의 다른 양태에서, 이하의 화합물, 즉, 화합물 (I0-H) 및 (I0-I) 이 화합물 (I0) 로서 바람직하다.
[화합물 (I0-H)]
화합물 (I0) 에서,
R1 이 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알콕시기, 치환될 수 있는 시클로알킬기, 또는 치환될 수 있는 방향족기를 나타내고,
R2 가 수소 원자, 히드록시기, 치환될 수 있는 알킬기, 또는 치환될 수 있는 알콕시기를 나타내고,
R3 이 수소 원자 또는 치환될 수 있는 알킬기를 나타내고,
고리 A 가 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알콕시기, 카르바모일기, 치환될 수 있는 알킬술파닐기, 치환될 수 있는 알킬술피닐기, 헤테로시클릭-술포닐기, 치환될 수 있는 아미노기, 시클로알킬기, 및 포화 헤테로시클릭기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타내고,
고리 B 가 치환될 수 있는 5-원 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내는 화합물.
[화합물 (I0-I)]
화합물 (I0) 에서,
고리 A 가
(a) 할로겐 원자 (예, 염소, 불소, 요오드)
(b) 시아노기,
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기 (예, 메틸, 트리플루오로메틸),
(d) C3 -7 시클로알킬기 (예, 메틸, 트리플루오로메틸),
(e) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기 (예, 디플루오로메톡시, 메톡시),
(f) 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릭기 (예, 모르폴리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐),
(g) C1 -10 알킬-술포닐기 (예, 메틸술포닐),
(h) 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릭-술포닐기 (예, 모르폴리닐술포닐),
(i) 카르바모일기
로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 5- 내지 6-원 방향족 고리 (예, 페닐 피리딜) 이고,
R1 이
(a) C1 -10 알킬기 (예, 이소프로필, 이소부틸), 또는
(b) 할로겐 원자 (예, 염소, 불소), C1 -10 알킬기 (예, 메틸) C1 -10 알콕시기 (예, 메톡시) 를 나타내고,
R2 가
(a) 수소,
(b) 히드록시기,
(c) C1 -10 알킬기 (예, 메틸), 또는
(d) 할로겐 원자 및 C3 -7 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기 (예, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로프로필메톡시, 디플루오로메톡시) 를 나타내고,
R3 이
수소, 또는 C1 -10 알킬기 (예, 메틸) 를 나타내고,
고리 B 가 바람직하게는 C1 -10 알킬기 (예, 메틸) 로 치환될 수 있는, 1 내지 3 개의 질소 원자를 갖는 5-원 질소-함유 방향족 헤테로시클릭 고리 (예, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸) 를 나타내는 화합물.
바람직하게는, 화합물 (I0) 은 이하의 화합물 또는 그 염을 포함하지 않는다:
1-(2-클로로페닐)-6-메틸-3-{5-티옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리다진-4(1H)-온,
1-(4-클로로페닐)-3-[4-(2-플루오로페닐)-5-티옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-6-메틸피리다진-4(1H)-온,
1-(4-클로로페닐)-6-메틸-3-{5-티옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리다진-4(1H)-온,
1-(4-클로로페닐)-3-[4-(2-플루오로페닐)-5-(메틸술파닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-6-메틸피리다진-4(1H)-온,
1-(4-클로로페닐)-6-메틸-3-{5-(메틸술파닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리다진-4(1H)-온,
1-(2-클로로페닐)-6-메틸-3-{5-(메틸술파닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리다진-4(1H)-온,
3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-1-페닐피리다진-4(1H)-온,
1-(4-클로로페닐)-3-{1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-5-일}피리다진-4(1H)-온,
3-[1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온,
3-[1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온,
3-[1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온,
3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온,
3-[1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온,
3-[1-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-피라졸-5-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온,
3-[1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-페닐피리다진-4(1H)-온,
3-[1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-페닐피리다진-4(1H)-온,
3-(4-에틸-5-티옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-(4-메틸페닐)피리다진-4(1H)-온,
1-(4-클로로페닐)-3-{1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-3-일}피리다진-4(1H)-온,
3-[1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온,
3-[1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온,
3-[1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온,
3-(1-페닐-1H-피라졸-3-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온,
3-[1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온,
3-[1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-3-일]-1-페닐피리다진-4(1H)-온,
3-[1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]-1-페닐피리다진-4(1H)-온,
하기 식의 화합물:
[식 중,
고리 A' 는 할로겐 원자 및 알킬기로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환될 수 있는 벤젠 고리이고,
R1' 는
(1) 에틸기, 또는
(2) 불소 원자, 및 트리플루오로메틸기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내고,
R3' 는 수소 원자, 또는 메틸기이고,
Ra 는 수소 원자, 또는 치환될 수 있는 C1 -4 비환식 탄화수소기임],
하기 식의 화합물:
[식 중,
고리 A'' 는 할로겐으로 치환될 수 있는 벤젠 고리이고,
R1'' 는 아실기임].
구체적으로, 화합물 (I0) 의 특히 바람직한 예로는 이하의 화합물을 포함한다.
1-[2-플루오로-4-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온, 또는 그 염.
1-[2-플루오로-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온, 또는 그 염.
1-[4-(3,4-디플루오로-1H-피롤-1-일)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온, 또는 그 염.
1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온, 또는 그 염.
1-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온, 또는 그 염.
1-[2-플루오로-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온, 또는 그 염
3-[1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온, 또는 그 염.
3-[1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온, 또는 그 염.
1-[4-(4,4-디메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온, 또는 그 염.
1-[4-(5,5-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온, 또는 그 염.
5-메톡시-1-[2-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온, 또는 그 염.
화합물 (I0) 이 염인 경우, 예컨대 금속 염, 암모늄 염, 유기 염기와의 염,무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염이 포함될 수 있다. 금속 염의 바람직한 예에는 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염 등과 같은 알칼리 금속 염; 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등과 같은 알칼리 토금속 염; 및 알루미늄 염이 포함된다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예에는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등이 포함된다. 무기 산과의 염의 바람직한 예에는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 포함된다. 유기 산과의 염의 바람직한 예에는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 포함된다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는 아르기닌, 리신, 오르티딘 등과의 염이 포함된다. 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 포함된다. 그 중에서도 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 예를 들어, 화합물 내에 산성 관능기가 존재하는 경우, 예컨대 알칼리 금속 염 (예, 나트륨 염 등) 및 알칼리 토금속 염 (예, 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등) 을 비롯한 무기 염 및 암모늄 염이 바람직하다. 반면, 화합물 내에 염기성 관능기가 존재하는 경우, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과 같은 무기 산과의 염, 또는 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기 산과의 염이 바람직하다.
화합물 (I0) 은 호변이성질체, 광학 이성질체, 입체 이성질체, 역 (reverse) 이성질체 및 회전 이성질체 등의 이성질체를 포함하는 경우, 다른 이성질체 또는 혼합물 중 하나도 또한 본 발명의 화합물에 포함된다. 또한, 화합물 (I0) 이 광학 이성질체를 갖는 경우, 라세미체로부터 분리된 광학 이성질체도 화합물 (I0) 에 포함된다.
화합물 (I0) 은 결정체로 수득될 수 있다. 단결정체 또는 결정성 혼합물은 화합물 (I0) 에 포함될 수 있다.
식 (I0) 의 화합물은 약학적으로 허용되는 공결정 (co-crystal) 또는 공결정 염일 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "공결정" 또는 "공결정 염" 은, 각각 별개의 물성, 예컨대 구조, 융점, 및 융해열, 흡습성, 용해성, 및 안정성을 갖는, 실온에서 특유의 고체인 2 종 이상으로 구성된 결정질 물질을 의미한다. 공결정 또는 공결정 염은 자체 공지된 공결정화법에 따라 수득될 수 있다.
화합물 (I0) 은 용매화물 (예, 수화물) 로서 또는 비용매화물로 제공될 수 있으며 둘 모두는 화합물 (I0) 에 포함된다.
동위원소 (예, 2H, 3H, 11C, 14C, 18F, 35S, 125I 등) 로 표지된 화합물도 또한 화합물 (I0) 에 포함된다.
[제조 방법]
본 발명의 화합물 및 원료로서의 화합물은 공지된 수단에 의해, 예를 들어 이하의 도식에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 이하, "실온" 은 통상 0 내지 35 ℃ 범위의 온도를 나타내고, "저온" 은 통상 -78 내지 0 ℃ 의 온도를 나타낸다.
화합물 (I0) 은 예를 들어 이하에서 설명하는 방법에 의해 또는 그에 준하는 방법에 의해 수득될 수 있다. 화합물 (I0) 의 제조 방법은 화합물 (I0) 에 포함되는 화합물 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), 및 (I-j) 의 제조 방법을 설명함으로써 이하에서 설명한다.
반응식에서의 화합물에 사용된 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다. 본 명세서에서, 메틸기 (CH3) 는 Me 로서 약기하기도 한다. 도식 중의 화합물은, 염이 형성될 수 있고 또한 이러한 염이 화합물 (I0) 의 염과 유사한 경우 그 염을 포함할 수 있다. 또한, 각 공정에서 수득된 화합물은 그대로 반응 혼합물의 형태로 또는 이하의 반응에서의 미정제 생성물로서 사용될 수 있다. 한편, 통상의 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리하는 것도 가능하다. 생성물 자체는 추출, 농축, 중화, 여과, 증류, 재결정화 및 크로마토그래피와 같은 공지된 단리 수단에 의해 쉽게 정제될 수 있다. 대안적으로는, 도식 중의 화합물이 시판되는 것일 경우, 시판품이 그대로 사용될 수 있고, 또한 공지의 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조된 것이 사용될 수 있다. 원료로서의 화합물이 아미노, 카르복시, 히드록실 또는 헤테로시클릭기를 포함하는 경우, 상기 기는 펩티드 화학에서 일반적으로 사용되는 보호기에 의해 보호될 수 있다. 이 경우 목적에 따라 보호기를 제거함으로써 표적 화합물을 수득할 수 있다. 보호기는 공지의 방법에 의해, 예컨대 "Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition" (by Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, published in 1999 by Wiley-Interscience Corporation) 에 기재된 방법에 기초하여 도입 또는 제거될 수 있다.
"X" 의 예에는 할로겐 음이온 (예, 염소 음이온, 브롬 음이온, 요오드 음이온 등), 니트레이트 이온, 및 포스페이트 이온이 포함된다.
이들 제조 방법에 있어서, R1 내지 R9 의 각각의 치환기 및 고리 A 및 B 상의 각 치환기의 치환기 변환은 자체 공지된 방법, 예를 들어 "Comprehensive Organic Transformations" (by Richard C. Larock, published in 1999 by Wiely-VCH) 에 기재된 방법에 따라 실시될 수 있다.
이하의 개개의 공정은 용매 없이 실시될 수 있거나 또는 원료를 반응 이전에 적절한 용매 중에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 이 경우, 1 종의 용매가 독립적으로 사용될 수 있거나 또는 2 종의 용매가 적절한 비율로 조합될 수 있다. 본 발명의 제조 방법에서 사용되는 용매의 구체예는 다음과 같이 구체적으로 주어진다:
알코올: 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알코올, 2-메톡시에탄올 등
에테르: 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등
방향족 탄화수소: 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌 등
포화 탄화수소: 시클로헥산, 헥산 등
아미드: N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등
할로겐화 탄화수소: 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등
니트릴: 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등
술폭시드: 디메틸술폭시드 등
방향족 유기 염기: 피리딘, 루티딘 등
산 무수물: 아세트산 무수물 등
유기 산: 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산
무기 산: 염산, 황산 등
에스테르: 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등
케톤: 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등
본 발명의 화합물의 제조 방법에 사용되는 염기 또는 탈산화제의 구체예는 다음과 같이 주어진다:
무기 염기: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘 등
염기성 염: 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 등
유기 염기: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 피리딘, 루티딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]-5-노넨, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]-7-운데센, 이미다졸 등
금속 알콕시드: 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등
알칼리 금속 수소화물: 수소화나트륨, 수소화칼륨 등
금속 아미드: 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등
유기 리튬 시약: 메틸 리튬, n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬, tert-부틸 리튬 등
본 발명의 화합물의 제조 방법에 사용되는 산 또는 산 촉매의 구체예는 다음과 같이 주어진다:
무기 산: 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산 등
유기 산: 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프탈산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 10-캄포술폰산 등
루이스산: 트리플루오로보론 에테르 착물, 요오드화아연, 무수 염화알루미늄, 무수 염화아연, 무수 염화철 등
"헤테로시클릭 화합물", "카르바메이트 화합물", "아세틸렌 유도체", "보론산 유도체" 또는 "유기주석 화합물" 을 이탈기를 갖는 고리 A 에 결합시키는 경우, 팔라듐 촉매 및 구리 촉매 둘 모두 또는 둘 중 하나를 이용하여 염기의 존재 하에 커플링 반응시킴으로써 생성물을 제조할 수 있다. "헤테로시클릭 화합물" 에는 이미다졸 고리 화합물, 피라졸 고리 화합물, 피롤리딘 고리 화합물, 아제티딘 고리 화합물, 피롤리돈 고리 화합물, 피페리돈 고리 화합물 등이 포함되고, "카르바메이트 화합물" 에는 옥사졸리돈 고리 화합물 등이 포함되고, "아세틸렌 유도체" 에는 시클로프로필아세틸렌 등이 포함되고, "보론산 유도체" 에는 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 피나콜 에스테르 등이 포함되고, "유기주석 화합물" 에는 2-(트리부틸스타닐)-1,3-옥사졸 등이 포함된다.
"팔라듐 촉매" 로서는 예를 들어 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 테트라키스페닐포스핀팔라듐(0) 등이 사용될 수 있다. 팔라듐 촉매는 반응 기재 1 몰에 대해 약 0.01 내지 1 몰, 바람직하게는 0.05 내지 0.2 몰의 범위의 양으로 사용될 수 있다. "팔라듐 촉매" 는 포스핀 리간드와 조합하여 사용될 수 있다. 포스핀 리간드를 사용하는 경우, 반응 기재 1 몰에 대해 약 0.01 내지 4 몰, 바람직하게는 0.05 내지 1 몰의 범위의 양으로 사용한다. "포스핀 리간드" 로서는 예를 들어 포스핀 리간드, 예컨대 트리페닐포스핀, 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐을 예로 들 수 있다. "구리 촉매" 로서는 예를 들어 요오드화제1구리 (CuI), 및 산화구리 (Cu2O) 가 사용될 수 있다. "구리 촉매" 는 반응 기재 1 몰에 대해 약 0.1 내지 1 몰, 바람직하게는 0.1 내지 0.5 몰의 범위의 양으로 사용될 수 있다. 또한 "구리 촉매" 는 리간드, 예컨대 N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민, 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 및 살리실알독심과 함께 사용될 수 있다. 이러한 리간드는 반응 기재 1 몰에 대해 약 0.1 내지 4 몰, 바람직하게는 0.1 내지 2 몰의 범위의 양으로 사용된다. "염기" 로서는, 나트륨 tert-부톡시드 또는 인산칼륨이 사용될 수 있으며 그 양은 반응 기재 1 몰에 대해 약 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰이다. 용매의 부재 하에 또는 반응에 불활성인 용매의 존재 하에 본 반응을 실시하는 것이 유리하다. 사용되는 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 에테르, 니트릴 등이 바람직하다. 통상 실온에서 또는 가열 환류 조건 하에, 바람직하게는 가열 환류 조건 하에 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 통상 0.5 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간이다.
상기 커플링 조건은 "Cross-Coupling Reactions: A Practical Guide (Topics in Current Chemistry)" (Springer) "Experimental Organic Metallic Chemistry for Synthesizing Chemists" (Kodansha) 및 "Organic Synthesis using Transition Metals" (Kagaku Dojin) 에 기재된 방법에 의해 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시될 수 있다.
각각 화합물 (I0) 에 포함되는, 화합물 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), 및 (I-j) 은 이하에서 설명하는 제조 방법 A, 제조 방법 B, 제조 방법 C, 제조 방법 D, 제조 방법 E, 제조 방법 F, 제조 방법 G, 제조 방법 H, 제조 방법 I 또는 제조 방법 J 에 의해 제조될 수 있다.
반응식에 있어서 각각의 일반식 중의 기호는 달리 특별히 언급되지 않는 한 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
[제조 방법 A]
[제조 방법 B]
[제조 방법 C]
[제조 방법 D]
[제조 방법 E]
[제조 방법 F]
[제조 방법 G]
[제조 방법 H]
[제조 방법 I]
[제조 방법 J]
공정 1 은 화합물 (II) 과 디아조화제의 반응에 의한 화합물 (III) 의 제조 방법이다. 목적에 따라 산의 존재 하에 반응을 실시할 수 있다.
디아조화제의 예는 다음과 같다: 알칼리 금속 아질산염, 예컨대 아질산나트륨 및 아질산칼륨; C2 -6 아질산 알킬 에스테르, 예컨대 t-부틸 니트라이트 및 이소아밀 니트라이트; 니트로실 클로라이드, 니트로실 술페이트, 일산화질소. 그 중에서도, 아질산나트륨이 저렴하게 쉽게 입수할 수 있다는 점에서 바람직하다. 또한, 아질산 알킬 에스테르는 반응성이 증강된다는 관점에서 바람직하다. 이 경우, 알칼리 금속 아질산염은 실온에서 고체이기 때문에, 사용 전에 미리 물에 용해시킨다.
"산" 으로서는 예컨대 염산, 황산 및 아세트산이 이용가능하며 이는 또한 혼합물로 사용할 수 있다.
반응성 증가 및 경제적 효율성의 관점에서, 디아조화제의 양은 화합물 (II) 1 몰에 대해 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰의 범위이다. 반응은 통상 실온에서 또는 저온에서, 바람직하게는 -30 ℃ 내지 0 ℃ 범위의 온도에서 실시하는 것이 바람직하다.
반응 시간은 통상 1 분 내지 3 시간, 바람직하게는 1 분 내지 1 시간의 범위이다.
용매의 부재 하에 또는 반응에 불활성인 용매의 존재 하에 반응을 실시하는 것이 유리하다. 이들 용매는 반응이 진행되는 한 한정되지 않으나, 물이 바람직하다.
공정 2 는 화합물 (III) 을 화합물 (IV), 화합물 (VIII), 화합물 (XVII) 또는 화합물 (XXVII) 과 함께 위치시킴으로써 화합물 (V), 화합물 (IX), 화합물 (XVIII) 또는 화합물 (XXVIII) 을 제조하는 방법이다.
본 공정은 Tetrahedron Lett., 2008, 49(14), 2262-2264 에 기재된 방법에 의해 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다. 목적에 따라, 반응은 염기의 존재 하에 실시할 수 있다.
화합물 (IV), (VIII), (XVII) 또는 (XXVII) 의 사용량은 화합물 (III) 1 몰에 대해 대략 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰의 범위이다.
"염기" 로서는 예를 들어 아세트산나트륨을 사용할 수 있다.
"염기" 의 사용량은 통상 화합물 (III) 에 대해 1 내지 10 당량, 바람직하게는 2 내지 6 당량의 범위이다.
용매의 부재 하에 또는 반응에 불활성인 용매의 존재 하에 반응을 실시하는 것이 유리하다. 이들 용매는 반응이 진행되는 한 한정되지 않으나, 알코올과 물의 혼합 용매가 바람직하다.
통상 실온에서 또는 저온에서 빙욕에서 냉각하면서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
반응 시간은 통상 5 초 내지 24 시간, 바람직하게는 5 초 내지 1 시간의 범위이다.
R4 는 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기, 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다. 본 공정에서, R2 는 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기 또는 치환될 수 있는 C1 -10 알콕시기를 나타낸다.
공정 3 은 화합물 (V), 화합물 (IX), 화합물 (XVIII), 화합물 (XXII) 또는 화합물 (XXXIII) 로부터 화합물 (VI), 화합물 (X), 화합물 (XIX), 화합물 (XXIII) 또는 화합물 (XXXIV) 을 제조하는 방법이다. 상기 반응은 용매로서 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 등의 존재 하에 실시될 수 있다.
본 반응은 Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 333-334 에 기재된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다.
통상 환류 조건 하에 가열함으로써, 바람직하게는 100 ℃ 내지 150 ℃ 에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
반응 시간은 통상 1 내지 10 시간, 바람직하게는 1 내지 5 시간의 범위이다.
공정 4 는 화합물 (VII) 을 화합물 (VI), 화합물 (XXIII) 또는 화합물 (XXXIV) 과 함께 위치시킴으로써 화합물 (I-a), 화합물 (I-e) 또는 화합물 (XXXV) 을 제조하는 방법이다.
화합물 (VII) 의 사용량은 화합물 (VI), 화합물 (XXIII) 또는 화합물 (XXXIV) 1 몰에 대해 약 1 내지 10 몰, 바람직하게는 약 2 내지 5 몰의 범위이다.
용매의 부재 하에 또는 반응에 불활성인 용매의 존재 하에 반응을 실시하는 것이 유리하다. 이들 용매는 반응이 진행되는 한 한정되지 않으나, 알코올, 유기 산 또는 그의 혼합 용매가 바람직하다.
통상 빙욕에서, 실온에서 또는 환류 조건 하에 가열함으로써, 바람직하게는 0 ℃ 내지 10 ℃ 에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
반응 시간은 통상 0.1 내지 10 시간, 바람직하게는 0.5 내지 5 시간의 범위이다.
본 반응은 Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 333-334 에 기재된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다.
본 공정에서, R1 은 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기, 치환될 수 있는 C3 -7 시클로알킬기, 또는 치환될 수 있는 방향족기를 나타낸다.
공정 5 는 화합물 (X) 과 히드라진의 반응에 의한 화합물 (XI) 의 제조 방법, 화합물 (X) 과 암모니아의 반응에 의한 화합물 (XIII) 의 제조 방법, 또는 화합물 (X) 과 아민 화합물 (XII) 의 반응에 의한 화합물 (XV) 의 제조 방법이다.
히드라진, 암모니아 및 아민 화합물 (XII) 의 사용량은 화합물 (X) 1 몰에 대해 약 1 내지 10 몰, 바람직하게는 약 2 내지 5 몰의 범위이다.
반응이 용매의 부재 하에 또는 반응에 불활성인 용매의 존재 하에 실시되는 경우가 유리하다. 용매는 반응이 진행되는 한 한정되지 않으나, 예를 들어 알코올 또는 에테르가 바람직하다.
통상 가열 조건 하에, 바람직하게는 50 ℃ 내지 100 ℃ 에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
본 반응은 Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 333-334 에 기재된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다.
또한, 마이크로파 조건 하의 가열 방법 또는 활성화제로서의 트리메틸 알루미늄의 존재 하의 가열 방법이 이용될 수 있다.
마이크로파 조건 하의 가열의 경우 반응 온도는 통상 50 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 100 ℃ 내지 130 ℃ 의 범위이다. 반응 시간은 통상 10 내지 60 분, 바람직하게는 10 내지 20 분의 범위이다. 용매의 부재 하에 또는 반응에 불활성인 용매를 이용하여 반응을 실시하는 것이 유리하다. 용매는 반응이 진행되는 한 한정되지 않으나, 예컨대 알코올 또는 에테르가 바람직하다.
반응이 활성화제로서의 트리메틸 알루미늄의 존재 하에 실시되는 경우, 트리메틸 알루미늄은 화합물 (X) 1 몰에 대해 대략 1 내지 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 3 몰 범위의 양으로 사용된다. 용매의 부재 하에 또는 반응에 불활성인 용매를 이용하여 반응을 실시하는 것이 유리하다. 용매는 반응이 진행되는 한 한정되지 않으나, 염화메틸렌이 바람직하다. 통상 가열 조건 하에, 바람직하게는 50 ℃ 내지 100 ℃ 에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 통상 1 내지 15 시간, 바람직하게는 1 내지 10 시간의 범위이다.
공정 6 은 화합물 (XI) 과 화합물 (XII) 을 함께 위치시킴으로써 화합물 (I-b) 을 제조하는 방법이다.
R5 가 수소인 경우, 화합물 (XI) 은 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 등과 반응시킨 후, 단리하지 않고 산성 조건 하에 아민 화합물 (XII) 과 반응시켜 화합물 (I-b) 을 제조한다. 반면, R5 가 메틸기이면, 화합물 (XI) 을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈과 반응시키고, 상기한 산성 조건 하에 아민 화합물 (XII) 에 의해 반응을 실시하여 화합물 (I-b) 를 제조한다.
N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 또는 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸아세탈의 사용량은 화합물 (XI) 1 몰에 대해 약 1 내지 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 2 몰의 범위이다.
통상 가열 조건 하에, 바람직하게는 50 ℃ 내지 100 ℃ 에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
반응 시간은 통상 0.5 내지 3 시간, 바람직하게는 0.5 내지 1 시간의 범위이다.
용매의 부재 하에 또는 반응에 불활성인 용매를 이용하여 반응을 실시하는 것이 유리하다. 용매는 반응이 진행되는 한 한정되지 않으나, 예컨대 니트릴이 바람직하다.
아민 화합물 (XII) 의 사용량은 화합물 (XI) 1 몰에 대해 약 1 내지 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 2 몰의 범위이다.
"산" 으로서는 예컨대 아세트산을 사용할 수 있다.
산의 사용량에 대해서는, 상기한 반응에서 용매로서 사용되는 아세토니트릴과 동량으로 사용하는 것이 바람직하다.
통상 가열 조건 하에, 바람직하게는 100 ℃ 내지 130 ℃ 에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
반응 시간은 통상 0.5 내지 3 시간, 바람직하게는 0.5 내지 1 시간의 범위이다.
본 반응은 Org. Lett., 2004, 6 (17), 2969-2971 에 기재된 방법에 의해 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다.
공정 7 은 화합물 (XIII) 로부터 화합물 (XIV) 을 제조하는 방법이다. 용매로서 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈의 존재 하에 생성물을 제조할 수 있다.
통상 가열 조건 하에, 바람직하게는 100 ℃ 내지 150 ℃ 에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
반응 시간은 통상 0.1 내지 5 시간, 바람직하게는 0.1 내지 1 시간의 범위이다.
본 반응은 Arch. Pharm. Chem. Life Sci, 2007, 340, 17-25 에 기재된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다.
공정 8 은 화합물 (XIV) 을 히드라진 화합물 (VII) 과 함께 위치시킴으로써 화합물 (I-c) 을 제조하는 방법이다. 상기 반응은 유기 산의 존재 하에 실시할 수 있다.
히드라진 화합물 (VII) 의 사용량은 화합물 (XIV) 1 몰에 대해 약 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰의 범위이다.
"유기 산" 으로서는 예컨대 아세트산을 사용할 수 있다.
유기 산의 사용량은 용매로서 통상 사용되는 경우의 양과 유사하다.
통상 가열 조건 하에, 바람직하게는 100 ℃ 내지 130 ℃ 에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
반응 시간은 통상 0.5 내지 3 시간, 바람직하게는 0.5 내지 1 시간의 범위이다.
본 반응은 Arch. Pharm. Chem. Life Sci, 2007, 340, 17-25 에 기재된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다.
공정 9 는 화합물 (XV) 로부터 화합물 (XVI) 을 제조하는 방법이다. 상기 반응은 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 및 산 할로겐화물의 존재 하에 실시할 수 있다.
용매의 부재 하에 또는 반응에 불활성인 용매를 이용하여 반응을 실시하는 것이 유리하다. 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으나, 예컨대 할로겐화 탄화수소가 바람직하다.
1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸의 사용량은 화합물 (XV) 1 몰에 대해 약 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰의 범위이다.
"산 할로겐화물" 로서는 예컨대 염화티오닐을 사용할 수 있다.
"산 할로겐화물" 의 사용량은 화합물 (XV) 에 대해 약 1 내지 5 당량, 바람직하게는 약 1 내지 2 당량의 범위이다.
가열 환류 조건 하에 반응을 실시하는 것이 바람직하고, 또한 마이크로파 조건 하에 단시간에 반응을 실시하는 것도 가능하다. 마이크로파 조건 하에 반응을 실시하는 경우, 반응 시간은 80 와트에서 0.1 내지 1 시간, 바람직하게는 0.1 내지 0.3 시간의 범위이다.
본 공정은 Synthesis, 2007, 1204-1208 에 기재된 방법에 의해 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다.
공정 10 은 화합물 (XVI) 로부터 화합물 (I-d) 을 제조하는 방법이다. 상 전이 촉매의 존재 하에 산 그리고 아지드화나트륨을 반응시킴으로써 생성물을 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매를 사용하여 반응을 실시하는 것이 유리하다. 사용되는 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으나, 예컨대 할로겐화 탄화수소, 물과의 혼합 용매 등이 바람직하다.
"상 전이 촉매" 로서는 예컨대 테트라부틸 암모늄 브로마이드를 사용할 수 있다.
"상 전이 촉매" 의 사용량은 통상 화합물 (XVI) 에 대해 약 0.1 내지 1 당량, 바람직하게는 0.1 내지 3 당량의 범위이다.
아지드화나트륨의 사용량은 화합물 (XVI) 1 몰에 대해 약 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰의 범위이다.
"산" 으로서는 예컨대 유기 산을 사용할 수 있다.
"산" 의 사용량은 화합물 (XVI) 에 대해 약 1 내지 5 당량, 바람직하게는 1 내지 2 당량의 범위이다.
반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 실온일 수 있다.
반응 시간은 통상 1 내지 48 시간, 바람직하게는 10 내지 24 시간의 범위이다.
본 공정은 Synthesis, 2007, 1204-1208 에 기재된 방법에 의해 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다.
공정 11 은 화합물 (XIX) 또는 화합물 (XXX) 로부터 화합물 (XX) 또는 화합물 (XXXI) 을 제조하는 방법이다. 상기 반응은 산성 또는 염기성 조건 하에 실시할 수 있다. 용매의 사용 없이 또는 반응에 불활성인 용매를 사용하여 본 반응을 실시하는 것이 유리하다. 사용되는 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으나, 예컨대 알코올, 물 및 에테르와의 혼합 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
"산" 으로서는 예컨대 무기 산을 사용할 수 있다.
"염기" 로서는 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 무기 염기를 사용할 수 있다. 추가로, 수산화리튬을 또한 사용할 수 있다.
산 또는 염기의 사용량은 화합물 (XIX) 또는 화합물 (XXX) 1 몰에 대해 약 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰의 범위이다.
통상 실온에서 또는 가열 조건 하에, 바람직하게는 실온에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
반응 시간은 통상 1 내지 48 시간, 바람직하게는 3 내지 10 시간의 범위이다.
공정 12 는 화합물 (XX) 또는 화합물 (XXXI) 로부터 화합물 (XXI) 또는 화합물 (XXXII) 을 제조하는 방법이다. 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 축합제와 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드를 사용하여 생성물을 제조할 수 있다. 대안적으로는, 기제의 카르복실산을 상응하는 산 할로겐화물로 변환시킨 후 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켜 표적 생성물을 제조한다.
"축합제" 로서는, 예컨대 1-히드록시벤조트리아졸의 존재 하에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드를 사용할 수 있다.
용매의 사용 없이 또는 반응에 불활성인 용매를 사용하여 본 반응을 실시하는 것이 유리하다. 사용되는 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으나, 예컨대 니트릴, 에테르 및 아미드가 바람직하다.
축합제의 사용량은 화합물 (XX) 또는 화합물 (XXXI) 1 몰에 대해 약 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰의 범위이다.
트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기는 바람직하게는 화합물 (XX) 또는 화합물 (XXXI) 1 몰에 대해 약 1 내지 10 몰, 바람직하게는 2 내지 3 몰 범위의 양으로 사용된다.
통상 실온에서 또는 가열 조건 하에, 바람직하게는 실온에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
반응 시간은 통상 1 내지 48 시간, 바람직하게는 5 내지 10 시간의 범위이다.
N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드를 이용하여 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 산 할로겐화물과의 반응을 실시하여 표적 생성물을 합성한다.
용매의 사용 없이 또는 반응에 불활성인 용매를 사용하여 본 반응을 실시하는 것이 유리하다. 사용되는 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으나, 예컨대 에테르, 에스테르 아미드가 바람직하다.
트리에틸아민과 같은 염기의 양은 화합물 (XX) 또는 화합물 (XXXI) 1 몰에 대해 약 1 내지 10 몰, 바람직하게는 2 내지 3 몰의 범위이다.
통상 빙욕에서 냉각시키면서 또는 실온에서, 바람직하게는 빙욕에서 냉각시킴으로써 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
반응 시간은 통상 0.5 내지 5 시간, 바람직하게는 1 내지 3 시간의 범위이다.
추가로, 화합물 (XIX) 또는 화합물 (XXX) 과 트리메틸 알루미늄 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드를 유기 염기의 존재 하에 반응시킴으로써 화합물 (XXI) 또는 화합물 (XXXII) 을 제조할 수 있다. 유기 염기, 트리메틸 알루미늄 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드의 양은 화합물 (XIX) 또는 화합물 (XXX) 1 몰에 대해 약 1 내지 10 몰, 바람직하게는 2 내지 5 몰의 범위이다. 용매의 사용 없이 또는 반응에 불활성인 용매를 사용하여 본 반응을 실시하는 것이 유리하다. 사용되는 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으나, 예컨대 할로겐화 탄화수소가 바람직하다. 통상 빙욕에서 냉각시키면서 또는 실온에서, 바람직하게는 빙욕에서 냉각시킴으로써 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 통상 1 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 5 시간의 범위이다.
공정 13 은 화합물 (XXI) 또는 화합물 (XXXII) 로부터 화합물 (XXII) 또는 화합물 (XXXIII) 을 제조하는 방법이다. 그리냐르 (Grinard) 시약 또는 유기 리튬 시약 등의 "알킬화제" 를 이용하여 생성물을 제조할 수 있다.
용매의 사용 없이 또는 반응에 불활성인 용매를 사용하여 본 반응을 실시하는 것이 유리하다. 사용되는 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으나, 예컨대 에테르가 바람직하다.
"알킬화제" 의 양은 화합물 (XXI) 또는 화합물 (XXXII) 1 몰에 대해 약 1 내지 10 몰, 바람직하게는 2 내지 3 몰의 범위이다.
통상 -78 ℃ 에서 또는 빙욕에서 냉각시키면서, 바람직하게는 -78 ℃ 에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
R7 은 수소 원자, 또는 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기, 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이다.
R8 은 수소 원자, 또는 치환될 수 있는 C1 -10 알킬기, 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이다.
반응 시간은 통상 1 내지 10 시간, 바람직하게는 1 내지 3 시간의 범위이다.
공정 14 는 화합물 (XX) 로부터 화합물 (XXIV) 을 제조하는 방법이다. 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 디페틸포스포릴 아지드를 이용하여 생성물을 제조할 수 있다.
용매의 사용 없이 또는 반응에 불활성인 용매를 사용하여 본 반응을 실시하는 것이 유리하다. 사용되는 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 용매로서 tert-부탄올을 사용하는 경우, tert-부틸 카르바메이트 유도체가 일시적으로 수득되고 그의 가수분해를 산성 조건 하에 실시하여 생성물 (XXIV) 을 제조한다. 또한, 용매로서 톨루엔을 사용하는 경우, 중간체인 이소시아네이트를 수산화나트륨 수용액으로 가수분해하여 화합물 (XXIV) 을 제조한다.
디페닐포스포릴 아지드의 양은 화합물 (XX) 1 몰에 대해 약 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰의 범위이다.
트리에틸아민의 양은 화합물 (XX) 1 몰에 대해 약 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰의 범위이다.
통상 실온에서 또는 가열 환류 조건 하에, 바람직하게는 가열 환류 조건 하에 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
반응 시간은 통상 1 내지 20 시간, 바람직하게는 1 내지 10 시간의 범위이다.
본 공정은 Tetrahedron 1974, 30, 2151-2157 에 기재된 방법에 의해 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다.
공정 15 는 화합물 (XXIV) 로부터 화합물 (XXV) 을 제조하는 방법이다. 구리 염의 존재 하에 니트라이트를 이용하여 생성물을 제조할 수 있다.
용매의 사용 없이 또는 반응에 불활성인 용매를 사용하여 본 반응을 실시하는 것이 유리하다. 사용되는 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 아미드가 바람직하다.
"구리 염" 으로서는 브롬화제2구리(CuBr2) 등을 사용할 수 있고, 그 양은 화합물 (XXIV) 1 몰에 대해 약 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰의 범위이다.
"니트라이트" 로서는 이소아밀 니트라이트 또는 펜틸 니트라이트 등을 사용할 수 있고, 그 양은 화합물 (XXIV) 1 몰에 대해 약 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰의 범위이다.
통상 빙욕에서, 실온에서 또는 가열 조건 하에, 바람직하게는 0 내지 70 ℃의 온도에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
반응 시간은 통상 1 내지 10 시간, 바람직하게는 1 내지 5 시간의 범위이다.
본 공정은 US5059599 에 기재된 방법에 의해 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다.
공정 16 은 화합물 (XXV) 및 화합물 (XXVI) 로부터 화합물 (I-f) 을 제조하는 방법이다. 염기의 존재 하에 팔라듐 촉매를 사용하여 생성물을 제조할 수 있다.
화합물 (XXVI) 의 사용량은 화합물 (XXV) 1 몰에 대해 대략 1 내지 10 몰, 바람직하게는 대략 1 내지 3 몰의 범위이다.
"염기" 로서는, 아세트산칼륨 또는 탄산칼륨 등을 사용할 수 있고, 그 양은 화합물 (XXV) 1 몰에 대해 약 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰의 범위이다.
"팔라듐 촉매" 로서는, 비스[디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀]디클로로팔라듐(II) 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등을 사용할 수 있고, 그 양은 화합물 (XXV) 1 몰에 대해 약 0.01 내지 0.5 몰, 바람직하게는 0.03 내지 0.1 몰의 범위이다.
용매의 사용 없이 또는 반응에 불활성인 용매를 사용하여 본 반응을 실시하는 것이 유리하다. 사용되는 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 알코올, 물과의 혼합 용매, 방향족 탄화수소, 에테르, 아미드 등이 바람직하다.
통상 실온에서 또는 가열 환류 조건 하에, 바람직하게는 가열 환류 조건 하에 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
반응 시간은 통상 5 내지 48 시간, 바람직하게는 10 내지 20 시간의 범위이다.
본 공정은 Org. Lett., 2006, 8, 1787-1789 에 기재된 방법에 의해 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다.
R9 는 치환될 수 있는 알콕시기 또는 히드록실기 등을 나타낸다.
공정 17 은 화합물 (XXVIII) 로부터 화합물 (XXIX) 을 제조하는 방법이며, 상기 반응은 염기의 존재 하에 실시할 수 있다.
염기로서는, 염기성 염, 유기 염, 금속 알콕시드 또는 금속 아미드 등을 사용할 수 있고, 탄산칼륨 또는 나트륨 메톡시드가 바람직하다. 염기의 양은 화합물 (XXVIII) 1 몰에 대해 약 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰의 범위이다. 용매의 사용 없이 또는 반응에 불활성인 용매를 사용하여 본 반응을 실시하는 것이 유리하다. 사용되는 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어 에테르 또는 아미드가 바람직하다. 통상 실온에서 또는 가열 환류 조건 하에, 바람직하게는 실온에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
반응 시간은 통상 1 내지 24 시간, 바람직하게는 2 내지 4 시간의 범위이다.
공정 18 은 화합물 (XXIX) 또는 화합물 (XXXVI) 로부터 화합물 (XXX) 또는 화합물 (I-g) 을 제조하는 방법이다.
염기의 존재 하에 트리메틸실릴디아조메탄 또는 메틸 요오다이드를 사용하는 조건 하에 메틸화를 실시할 수 있다.
트리메틸실릴디아조메탄을 사용하여 반응을 실시하는 경우, 트리메틸실릴디아조메탄은 메탄올 등과 같은 용매를 사용하며 화합물 (XXIX) 또는 화합물 (XXXVI) 1 몰에 대해 약 10 내지 50 몰, 바람직하게는 5 내지 20 몰의 범위의 양으로 사용된다. 통상 빙욕에서 냉각함으로써 또는 실온 조건 하에, 바람직하게는 빙욕에서 냉각함으로써 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
반응 시간은 통상 1 내지 5 시간, 바람직하게는 1 내지 2 시간의 범위이다.
염기의 존재 하에 메틸 요오다이드를 사용하는 경우, 수산화나트륨 등의 존재 하에 에테르 용매를 사용하여 반응을 실시할 수 있다.
메틸 요오다이드는 화합물 (XXIX) 또는 화합물 (XXXVI) 1 몰에 대해 약 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰 범위의 양으로 사용된다. 또한, 수산화나트륨과 같은 염기가 또한 화합물 (XXIX) 또는 화합물 (XXXVI) 1 몰에 대해 약 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰 범위의 양으로 사용된다. 통상 빙욕에서 냉각함으로써 또는 실온 조건 하에, 바람직하게는 빙욕에서 냉각함으로써 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
반응 시간은 통상 1 내지 5 시간, 바람직하게는 1 내지 2 시간의 범위이다.
공정 19 는 화합물 (XXXV) 로부터 화합물 (XXXVI) 을 제조하는 방법이며, 나트륨 요오다이드의 존재 하에 트리메틸실릴 클로라이드를 사용하여 생성물을 수득할 수 있다.
나트륨 요오다이드의 양은 화합물 (XXXV) 1 몰에 대해 약 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰의 범위이다. 트리메틸실릴 클로라이드의 양은 화합물 (XXXV) 1 몰에 대해 약 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰의 범위이다.
용매의 사용 없이 또는 반응에 불활성인 용매를 사용하여 본 반응을 실시하는 것이 유리하다. 사용되는 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으나, 예컨대 니트릴이 바람직하다. 통상 실온에서 또는 가열 환류 조건 하에, 바람직하게는 가열 환류 조건 하에 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 통상 1 내지 20 시간, 바람직하게는 3 내지 10 시간의 범위이다.
공정 20 은 화합물 (XIX) 로부터 화합물 (XXXVII) 을 제조하는 방법이며, 적절한 환원제를 사용하여 생성물을 수득할 수 있다.
"환원제" 로서는, 리튬 알루미늄 히드라이드, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 등을 사용할 수 있다. 이는 화합물 (XIX) 1 몰에 대해 약 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰 범위의 양으로 사용할 수 있다. 용매의 사용 없이 또는 반응에 불활성인 용매를 사용하여 본 반응을 실시하는 것이 유리하다. 사용되는 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으나, 예컨대 에테르가 바람직하다. 통상 -78 ℃ 에서 또는 빙욕에서 냉각함으로써, 바람직하게는 -78 ℃ 에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
반응 시간은 통상 0.5 내지 5 시간, 바람직하게는 1 내지 3 시간의 범위이다.
본 공정은 Comprehensive Organic Transformations (WILEY-VCH) 에 기재된 방법에 의해 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다.
공정 21 은 화합물 (XXXVII) 로부터 화합물 (XXXVIII) 을 제조하는 방법이며, 적절한 산화를 이용하여 생성물을 수득할 수 있다.
"산화" 로서는 예컨대 Swern 산화, 또는 삼산화황 피리딘 착물, 피리디늄 클로로크로메이트 등과 같은 산화제를 이용한 산화를 사용할 수 있다. 산화제를 이용한 산화가 행해지는 경우, 산화제는 화합물 (XXXVII) 1 몰에 대해 약 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰 범위의 양으로 사용된다. 용매의 사용 없이 또는 반응에 불활성인 용매를 사용하여 본 반응을 실시하는 것이 유리하다. 사용되는 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으나, 예컨대 디메틸술폭시드, 할로겐화 탄화수소, 에테르 및 에스테르가 바람직하다. 통상 저온 조건 하에 또는 실온에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 통상 1 내지 10 시간, 바람직하게는 1 내지 3 시간의 범위이다.
본 공정은 Comprehensive Organic Transformations (WILEY-VCH) 또는 Oxidation in Organic Chemistry (American Chemical Society) 에 기재된 방법에 의해 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다.
공정 22 는 화합물 (XXXVIII) 로부터 화합물 (I-h) 을 제조하는 방법이다. α-토실 벤질 이소시아나이드를 사용하여 (Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p692 (2004): Vol. 77, p198 (2000)), 1,3-옥사졸 화합물 또는 1,3-이미다졸 화합물을 제조할 수 있다. "1,3-옥사졸 화합물" 을 제조하는 경우, 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 반응을 실시한다. 반면, "1,3-이미다졸 화합물" 을 제조하는 경우, 수성 암모니아 또는 아민, 예컨대 메틸아민의 존재와 함께 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 반응을 실시한다.
탄산칼륨, 수성 암모니아 또는 메틸아민과 같은 염기는 화합물 (XXXVIII) 에 대해 약 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰 범위의 양으로 사용된다. 용매의 사용 없이 또는 반응에 불활성인 용매를 사용하여 본 반응을 실시하는 것이 유리하다. 사용되는 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으나, 예컨대 에테르, 니트릴 및 아미드가 바람직하다. 통상 저온 조건 하에 또는 실온에서, 바람직하게는 실온 조건 하에 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
반응 시간은 통상 5 내지 30 시간, 바람직하게는 5 내지 15 시간의 범위이다.
본 공정은 New Edition: Heterocyclic Compounds (Kodansha) 에 기재된 방법에 의해 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다.
공정 23 은 화합물 (XXIV) 로부터 화합물 (I-i) 을 제조하는 방법이다. 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으나, 산성 조건 하에 알코올 용매 중에서 글리옥살 수용액과의 반응 후, 화합물 (XXIV) 을 염화암모늄 및 벤즈알데히드와 반응시켜 화합물 (I-i) 을 수득할 수 있다.
글리옥살 수용액은 화합물 (XXIV) 1 몰에 대해 약 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰 범위의 양으로 사용된다. 통상 저온 조건 하에 또는 실온 조건 하에, 바람직하게는 실온 조건 하에 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
반응 시간은 통상 5 내지 30 시간, 바람직하게는 10 내지 20 시간의 범위이다.
벤즈알데히드 및 염화암모늄은 화합물 (XXIV) 1 몰에 대해 약 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰 범위의 양으로 사용된다. 사용되는 산은 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으나, 예컨대 인산 등이 바람직하다. 통상 저온 조건 하에 또는 가열 환류 조건 하에, 바람직하게는 가열 환류 조건 하에 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 통상 5 내지 40 시간, 바람직하게는 20 내지 30 시간의 범위이다.
본 공정은 New Edition: Heterocyclic Compounds (Kodansha) 에 기재된 방법에 의해 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다.
공정 24 는 화합물 (XXV) 로부터 화합물 (XXXIX) 을 제조하는 방법이다. 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으나, 팔라듐 촉매 및 구리 촉매 뿐만 아니라 염기의 존재 하에 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매 중에서 트리메틸실릴아세틸렌과 화합물 (XXV) 을 반응시킴으로써 생성물을 제조할 수 있다. 팔라듐 촉매로서는, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드 등을 사용할 수 있다. 팔라듐 촉매는 화합물 (XXV) 1 몰에 대해 약 0.01 내지 1 몰, 바람직하게는 0.05 내지 0.2 몰 범위의 양으로 사용된다. 또한, 팔라듐 촉매는 트리페닐포스핀과 같은 포스핀 리간드와 함께 사용된다. 포스핀 리간드는 화합물 (XXV) 1 몰에 대해 약 0.01 내지 1 몰, 바람직하게는 0.05 내지 0.2 몰 범위의 양으로 사용된다. 구리 촉매로서는, 예를 들어 염화제1구리(CuI) 등을 사용할 수 있다. 구리 촉매는 화합물 (XXV) 1 몰에 대해 약 0.1 내지 1 몰, 바람직하게는 0.1 내지 0.5 몰 범위의 양으로 사용된다. 트리메틸실릴아세틸렌은 화합물 (XXV) 1 몰에 대해 약 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰 범위의 양으로 사용된다. 트리메틸아민과 같은 염기의 존재 하에 반응을 실시하고, 사용되는 염기의 양은 화합물 (XXV) 1 몰에 대해 약 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰의 범위이다. 통상 가열에 의해 40 내지 60 ℃ 범위의 온도에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
반응 시간은 통상 1 내지 10 일, 바람직하게는 5 내지 7 일의 범위이다.
본 공정은 Tetrahedron Lett., 1975, 16, 4467-4470 에 기재된 방법에 의해 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다.
공정 25 는 화합물 (XXXIX) 로부터 화합물 (XL) 을 제조하는 방법이다. 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으나, 용매로서의 알코올 또는 에테르 중에서 수산화나트륨 수용액 또는 플루오라이드 이온, 예컨대 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 화합물 (XXXIX) 을 반응시킴으로써 생성물을 제조할 수 있다. 수산화나트륨 수용액 또는 플로라이드 이온의 양은 화합물 (XXXIX) 1 몰에 대해 약 1 내지 100 몰 또는 그 이상, 바람직하게는 1 내지 3 몰의 범위이다. 통상 빙욕에서 냉각함으로써 또는 실온 조건 하에, 바람직하게는 실온 조건 하에 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 통상 0.5 내지 5 시간, 바람직하게는 1 내지 3 시간의 범위이다.
공정 26 은 화합물 (XL) 로부터 화합물 (I-j) 을 제조하는 방법이다. 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으나, 용매로서의 에테르 중에서 N-히드록시벤젠카르복스이미도일 클로라이드와 화합물 (XL) 을 반응시킴으로써 생성물을 제조할 수 있다. N-히드록시벤젠카르복스이미도일 클로라이드는 화합물 (XL) 1 몰에 대해 약 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰 범위의 양으로 사용된다. 본 반응은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 실시되고, 염기의 사용량은 화합물 (XL) 1 몰에 대해 약 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰의 범위이다. 통상 빙욕에서 냉각함으로써 또는 실온 조건 하에, 바람직하게는 실온 조건 하에 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 통상 1 내지 48 시간, 바람직하게는 5 내지 20 시간의 범위이다.
본 공정은 "New Edition: Heterocyclic Compounds" (Kodansha) 에 기재된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다.
R2 가 할로겐 원자 (예, 브롬 원자) 인 화합물 (I-e) 은 이하의 방법에 의해 제조될 수 있다. 먼저, 화합물 (V) 을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 같은 시약과 반응시켜 R2 및 R7 이 수소 원자인 화합물 (XXII) 을 수득한다. N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 같은 시약의 양은 화합물 (V) 1 몰에 대해 약 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰이다. 반응에 불활성인 용매 (예, 아미드) 를 사용하여 본 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 실온에서 또는 가열하면서, 바람직하게는 40 내지 100 ℃ 범위의 온도에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 통상 1 내지 20 시간, 바람직하게는 1 내지 10 시간의 범위이다. 그 후, 수득한 화합물 (XXII) 을 할로겐 분자 (예, 브롬 분자) 와 반응시켜 할로겐 원자를 화합물 (XXII) 의 R2 위치에 도입한다. 할로겐 분자의 사용량은 화합물 (XXII) 1 몰에 대해 약 1 내지 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 2 몰의 범위이다. 반응에 불활성인 용매 (예, 유기 산) 를 사용하여 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 실온에서 또는 저온에서, 바람직하게는 실온에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 통상 1 내지 10 시간, 바람직하게는 1 내지 3 시간의 범위이다.
R8 이 알킬기 (예, 메틸기) 인 화합물 (I-e) 은 이하의 방법에 의해 제조될 수 있다. 먼저, 화합물 (XXII) 을 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈과 같은 시약과 반응시켜 화합물 (XXIII) 을 수득한다. N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈의 사용량은 화합물 (XXII) 1 몰에 대해 약 1 내지 30 몰, 바람직하게는 5 내지 20 몰의 범위이다. 용매의 사용 없이 또는 반응에 불활성인 용매를 사용하여 본 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 또한, 가열 환류 조건 하에 반응을 실시하는 것이 바람직하거나, 또는 마이크로파 조건 하에 가열하는 것이 가능하다. 마이크로파 조건 하에 가열하는 경우 반응 온도는 통상 50 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 100 ℃ 내지 130 ℃ 범위의 온도이다. 반응 시간은 통상 1 내지 60 분, 바람직하게는 3 내지 20 분의 범위이다.
R8 이 불소 원자로 치환된 알킬기 (예, 트리플루오로메틸기) 인 화합물 (I-e) 은 이하의 방법에 의해 제조될 수 있다. 먼저, 화합물 (XXII) 을 염기성 조건 하에 불소 원자로 치환된 알킬기를 갖는 에스테르 (예, 에틸 트리플루오로아세테이트) 와 반응시킨다. 사용되는 에스테르의 양은 화합물 (XXII) 1 몰에 대해 1 내지 20 몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰의 범위이다. 본 반응은 나트륨 메톡시드와 같은 염기의 존재 하에 실시되며, 사용되는 염기의 양은 화합물 (XXII) 1 몰에 대해 약 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰의 범위이다. 반응에 불활성이 용매 (예, 에테르) 를 사용하여 본 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 빙냉 조건 하에 또는 실온에서, 바람직하게는 실온에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 통상 0.5 내지 7 일, 바람직하게는 1 내지 3 일의 범위이다. 또한, 반응 생성물을 화합물 (VII) 과 함께 위치시킴으로써 화합물 (I-e) 을 제조할 수 있다. 화합물 (VII) 의 사용량은 원료 1 몰에 대해 약 1 내지 10 몰, 바람직하게는 약 2 내지 5 몰의 범위이다. 용매의 사용 없이 또는 반응에 불활성인 용매를 사용하여 본 반응을 실시하는 것이 유리하다. 사용되는 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어 알코올 및 유기 산 또는 그의 혼합 용매가 바람직하다. 빙냉 조건 하에 또는 실온에서 또는 가열하면서, 바람직하게는 0 ℃ 내지 150 ℃ 범위의 온도에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 통상 0.1 내지 10 시간, 바람직하게는 0.5 내지 5 시간의 범위이다. 본 반응은 Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 333-334 에 기재된 방법에 의해 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다.
R7 이 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 인 화합물 (I-e) 은 R7 이 수소 원자인 화합물 (I-e) 을 할로겐화제와 같은 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 불소 원자를 도입하는 경우, 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(이후 Selectfluor 라고 함) 를 불화제로서 사용할 수 있다. Selecfluor 의 사용량은 화합물 (I-e) 1 몰에 대해 약 1 내지 30 몰, 바람직하게는 5 내지 20 몰의 범위이다. 본 반응은 바람직하게는 반응에 불활성인 용매 (예, 니트릴 등) 를 사용하여 실시한다. 또한, 빙냉 조건 하에 또는 실온에서, 바람직하게는 실온에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 통상 1 내지 20 시간, 바람직하게는 5 내지 15 일의 범위이다.
R7 이 알킬기 (예, 메틸기) 인 화합물 (I-e) 은 이하의 방법에 의해 제조될 수 있다. 먼저, 화합물 (XXII) 을 염기성 조건 하에 에스테르 (예, 메틸 포르메이트) 와 반응시킨다. 에스테르는 또한 용매로서도 작용한다. 본 반응은 나트륨 메톡시드와 같은 염기의 존재 하에 실시되며, 염기의 사용량은 화합물 (XXII) 1 몰에 대해 약 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰의 범위이다. 일반적으로, 빙냉 조건 하에 또는 실온에서, 바람직하게는 실온에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 통상 1 내지 20 시간, 바람직하게는 2 내지 10 시간의 범위이다.
반응 생성물을 화합물 (VII) 와 함께 추가로 위치시킴으로써 화합물 (I-e) 을 제조할 수 있다. 화합물 (VII) 의 사용량은 원료 1 몰에 대해 약 1 내지 10 몰, 바람직하게는 약 2 내지 5 몰의 범위이다. 용매의 사용 없이 또는 반응에 불활성인 용매를 사용하여 본 반응을 실시하는 것이 유리하다. 사용되는 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어 알코올 및 유기 산 또는 그의 혼합 용매가 바람직하다. 일반적으로, 빙냉 조건 하에 또는 실온에서 또는 가열 환류 조건 하에, 바람직하게는 0 ℃ 내지 150 ℃ 범위의 온도에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 통상 0.1 내지 10 시간, 바람직하게는 0.5 내지 5 시간의 범위이다. 본 공정은 Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 333-334 에 기재된 방법에 의해 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다.
원료 화합물이 아미노기, 카르복실기, 히드록실기를 치환기로서 포함하는 경우, 상기 화합물 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), 및 (I-j), 또는 그 염의 제조 방법에서의 각 반응에서, 및 원료 화합물의 합성에서의 각 반응에서, 펩티드 화학에서 통상 사용되는 보호기를 이들 기에 도입할 수 있다. 바람직한 경우, 반응 후에 보호기를 제거하여 표적 화합물을 수득할 수 있다.
아미노기의 보호기로서는, 예컨대 포르밀 및 각각 치환될 수 있는 이하의 기를 사용할 수 있다: C1 -10 알킬카르보닐 (예, 아세틸, 에틸카르보닐 등), 페닐카르보닐, C1 -10 알킬-옥시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등), 페닐옥시카르보닐, C7 -10 아르알킬-카르보닐 (예, 벤질카르보닐 등), 트리틸, 프탈로일, 또는 N,N-디메틸아미노메틸렌. 사용되는 치환기에는 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1 -10 알킬-카르보닐 (예, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 부틸카르보닐 등), 니트로기 등이 포함된다. 치환기의 수는 1 내지 3 의 범위이다.
카르복실기의 보호기로서는, 예컨대 각각 치환될 수 있는 이하의 기를 사용할 수 있다: C1 -10 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, tert-부틸 등), 펜틸, 트리틸, 또는 실릴 등. 사용되는 치환기에는 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 포르밀, C1 -10 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 에틸카르보닐, 부틸카르보닐 등), 니트로기 등이 포함된다. 치환기의 수는 1 내지 3 의 범위이다.
히드록실기의 보호기로서는, 예컨대 각각 치환될 수 있는 이하의 기를 사용할 수 있다: C1 -10 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, tert-부틸 등), 페닐, C7 -10 아르알킬 (예, 벤질 등), 포르밀, C1 -10 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 에틸카르보닐 등), 페닐옥시카르보닐, 벤조일, C7 -10 아르알킬-카르보닐 (예, 벤질카르보닐 등), 피라닐, 푸라닐, 또는 실릴 등. 사용되는 치환기에는 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1 -10 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필 등), 페닐, C7 -10 아르알킬 (예, 벤질 등), 니트로기 등이 포함된다. 치환기의 수는 1 내지 4 의 범위이다.
또한, 보호기의 제거 방법으로는 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 산, 염기, 환원, UV-광, 히드라진, 페닐히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 아세트산팔라듐 등으로 처리하는 방법을 사용할 수 있다.
상기 화합물 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), 및 (I-j) 또는 그 염의 제조 방법에서의 각 반응에서, 및 원료 화합물의 합성에서의 각 반응에서, 일반적으로 공지된 용매를 반응 중에 사용할 수 있다.
예를 들어, 이하의 일반적으로 공지된 용매를 사용할 수 있다:
에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등;
에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등;
방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등;
방향족 헤테로시클릭 화합물, 예컨대 피리딘, 루티딘 등;
아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등;
할로겐화 화합물, 예컨대 클로로포름, 메틸렌 요오다이드 등;
알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 2,2-디메틸에탄올 등;
지방족 탄화수소 화합물, 예컨대 헥산, 헵탄, 석유 에테르 등;
카르복실산, 에컨대 포름산, 아세트산 등; 및 물.
또한, 반응에 사용되는 용매는 단일 용매로서 또는 2 종 내지 6 종의 용매 혼합물로서 사용할 수 있다.
또한, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 아민 또는 수산화나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 염기의 존재 하에 반응을 실시할 수 있다. 대안적으로는, 염산, 황산, 아세트산 등과 같은 산의 존재 하에 반응을 실시할 수 있다.
상기한 방법에 의해 수득되는 화합물: (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), 및 (I-j) 을 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 통상의 분리 수단에 의해 단리 또는 정제할 수 있다. 본 발명의 화합물: (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), 및 (I-j) 이 유리체로 수득되는 경우, 이들을 공지된 방법에 의해 또는 그에 준하는 방법에 의해 그의 염으로 변환할 수 있거나, 반대로 염 형태로 수득되는 경우에는, 이들을 공지된 방법에 의해 또는 그에 준하는 방법에 의해 유리체로 변환할 수 있다. 수득된 화합물이 라세미체인 경우에는, 통상의 광학 분리 수단에 의해 d-체 및 l-체로 분리할 수 있다.
화합물 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), 및 (I-j) 또는 그 염의 원료 화합물은 반응에 방해가 되지 않는 한 특별히 한정되지 않는다. 이러한 염의 예는 화합물 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), 및 (I-j) 의 염과 동일하다.
상기한 제조 방법 또는 공정 중 어느 것에 있어서, 목적에 따라, 보호/탈보호 반응, 아실화 반응, 알킬화 반응, 수소화 반응, 산화 반응, 환원 반응, 탄소 사슬 연장 반응, 치환기 교환 반응 등과 같은 공지의 반응 중 하나 또는 그의 조합을 추가로 실시함으로써 화합물 (I0) 을 합성할 수 있다.
표적 생성물이 상기한 반응에 의해 유리체로 수득되는 경우에는 통상의 방법에 의해 상응하는 염으로 변환할 수 있거나, 또는 염 형태로 수득되는 경우에는 통상의 반응에 의해 유리체 또는 기타 염으로 변환할 수 있다. 수득되는 화합물 (I0) 을 상 전이, 농축, 용매 추출, 분별 증류, 재결정화, 크로마토그래피 등과 같은 공지 수단에 의해 반응 혼합물로부터 단리 및 정제할 수 있다.
화합물 (I0) 이 배열 이성질체, 부분입체이성질체 또는 형태이성질체로서 존재하는 경우에는, 목적에 따라, 상기한 단리 및 정제 수단에 의해 각각 단리할 수 있다. 화합물 (I0) 이 라세미체로서 존재하는 경우에는 통상의 광학 분리 수단에 의해 d-체 및 l-체로 분리할 수 있다.
화합물 (I0) 의 경우에서와 같이, 화합물 (I0) 의 프로드러그를 사용할 수 있다. 화합물 (I0) 의 프로드러그는 생체내 생리 조건 하에 효소 또는 위산을 이용한 반응에 의해 화합물 (I0) 로 변환되는 화합물이다. 즉, 이는 효소적 산화, 환원 및 가수분해에 의해 화합물 (I0) 로 변환되는 화합물 또는 위산을 이용한 가수분해에 의해 화합물 (I0) 로 변환되는 화합물을 포함한다.
화합물 (I0) 의 프로드러그는 화합물 (I0) 에서의 아미노기가 아실화, 알킬화 또는 인산화된 (예, 화합물 (I0) 에서의 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일메틸화 또는 tert-부틸화된) 화합물; 화합물 (I0) 에서의 히드록실기가 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕산화된 (예, 화합물 (I0) 에서의 히드록실기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화된) 화합물; 화합물 (I0) 에서의 카르복실기가 에스테르화 또는 아미드화된 (예, 화합물 (I0) 에서의 카르복실기가 에틸-에스테르화, 페닐-에스테르화, 카르복시메틸-에스테르화, 디메틸아미노메틸-에스테르화, 피발로일메틸-에스테르화, 에톡시카르보닐에틸-에스테르화, 프탈리딜-에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸-에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸-에스테르화 또는 메틸아미드화된) 화합물을 포함한다. 이들 화합물은 화합물 (I0) 로부터 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 화합물 (I0) 의 프로드러그는 "Development of Drugs" Vol. 7 Molecular Design published in 1990 by Hirokawa Shoten, page 163 to 198 에 기재된 바와 같이 생리 조건 하에 화합물 (I0) 로 변환시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 탁월한 PDE10A 저해 활성을 가져 포유동물 (인간, 소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 마우스, 래트 등, 특히 인간) 에서의 이하의 질병 및 증상에 대해 유용하다:
정신병적 장애 (예, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애);
알코올, 암페타민, 칸나비스, 코카인, 환각제, 비만, 흡입제, 오피오이드, 또는 펜시클리딘 유도성 정신병;
망상 장애;
불안 장애;
운동 장애;
기분 장애;
주요 우울 장애;
망상 장애 또는 정신분열증을 포함하는 정신병적 장애와 겹친 주요 우울 장애;
경증, 중간증 또는 중증 유형의 주요 우울 삽화;
조증 또는 혼재성 기분 삽화;
경조증 기분 삽화;
비전형적인 양상을 갖는 우울 삽화;
우울적 양상을 갖는 우울 삽화;
긴장적 양상을 갖는 우울 삽화;
분만 후 발생되는 기분 삽화;
뇌졸중 후 우울증;
감정부전 장애;
경증 (minor) 우울 장애;
자폐증;
약물 중독;
신경퇴행성 장애;
뇌외상과 연관된 신경변성;
뇌졸중과 연관된 신경변성;
뇌경색과 관련된 신경변성;
저혈당증-유도성 신경변성;
간질성 경련과 연관된 신경변성;
신경독 중독과 연관된 신경변성;
다계통 위축;
알츠하이머병;
치매;
다발경색 치매;
알코올성 치매 또는 기타 약물-관련 치매;
두개내 종양 또는 뇌외상과 연관된 치매;
헌팅턴병 또는 파킨슨병과 연관된 치매;
AIDS-관련 치매;
전두측두엽 치매;
섬망;
기억상실 장애;
외상후 스트레스 장애;
정신 지체;
학습 장애 (예, 읽기 장애, 산술 장애 또는 쓰기 장애);
주의력-결핍/과잉행동 장애;
연령성 인지 저하;
월경전 불쾌 장애;
정신분열증의 정신병-후 우울 장애;
양극성 I 장애, 양극성 II 장애를 포함하는 양극성 장애;
순환성기분 장애;
파킨슨병;
헌팅턴병;
편집증;
정신분열증 (예, 편집형 정신분열증, 붕괴형 정신분열증, 긴장형 정신분열증, 미분류 정신분열증, 잔류형 정신분열증);
정신분열형 장애;
망상형 또는 우울형의 정신분열정동 장애;
편집형 인격 장애;
분열형 인격 장애;
비만;
대사성 증후군;
비-인슐린 의존적 당뇨병 (NIDDM);
포도당 불내성.
특히, 본 발명의 화합물은 정신분열증의 예방 또는 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 탁월한 대사 안정성을 나타내기 때문에, 낮은 투여량으로도 상기한 질환에 대한 우수한 치료 효과가 기대된다.
본 발명의 화합물은 안전하게 그대로, 또는 정제 (당의정, 필름코팅정, 설하정, 구강붕해정, 및 구강정 포함), 환약, 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐, 및 마이크로캡슐 포함), 트로키제, 시럽, 액체 투여 형태, 에멀젼, 방출-조절 제제 (예컨대, 속방성 제제, 서방성 제제, 서방성 마이크로캡슐), 에어로졸, 필름 (예컨대, 구강 붕해필름, 구강점막 도포용 접착 필름), 주사 (예컨대 피하 주하, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사), 점적 주입, 경피 흡수제, 연고, 로션, 패치, 좌제 (예컨대, 직장 좌제, 질 좌제), 펠릿, 비강제, 폐 제제 (흡입제), 점안제 등과 같은 약학 제형의 제조에 대해 자체 공지된 방법 (예, 일본 약전에 기재된 방법) 에 따라 제조된 투여 형태로, 경구 또는 비경구 경로 (예컨대, 정맥내, 근육내, 피하, 장기내, 비강내, 피내, 점안, 뇌내, 직장, 질, 복강내, 병소에의 직접) 로 투여될 수 있다.
여기서, 약학적으로 허용되는 담체로는, 통상의 유기 또는 무기 담체 물질이 제형 원료로서 사용된다. 담체는 고체 제형에 비히클, 윤활제, 결합제 및 붕괴제로서; 액체 제형에 현탁화제, 등장화제, 완충제 및 무통화제로서 첨가된다. 목적에 따라, 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제 등과 같은 제형 첨가제를 사용할 수 있다.
비히클의 바람직한 예는 다음과 같다: 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, D-소르비톨, 전분, α-전분, 덱스트린, 결정성 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 아라비아검, 플루란, 경질 무수 규산, 합성 알루미늄 실리케이트 및 마그네슘 메타실릭 알루미네이트.
윤활제의 바람직한 예로는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 활석 및 콜로이드성 실리카가 포함된다.
결합제의 바람직한 예는 다음과 같다: α-전분, 수크로오스, 젤라틴, 아라비아검, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스, 수크로오스, D-만니톨, 트레할로오스, 덱스트린, 풀루란, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈.
붕괴제의 바람직한 예는 다음과 같다: 락토오스, 수크로오스, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 나트륨 카르복시메틸 전분, 경질 무수 규산 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스.
용매의 바람직한 예는 다음과 같다: 주사용수, 생리 식염수, 링거액, 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 참기름, 옥수수유, 올리브유 및 면실유.
용해보조제의 바람직한 예는 다음과 같다: 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 트레할로오스, 벤질벤조에이트, 에탄올, 트리스-아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 살리실산나트륨 및 아세트산나트륨.
현탁화제의 바람직한 예는 다음과 같다: 계면활성제, 예컨대 스테아릴 트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴아미노 프로피온산, 레시틴, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 및 글리세린 모노스테아레이트; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스; 폴리소르베이트, 및 폴리옥시에틸렌-경화 피마자유.
등장화제의 바람직한 예에는 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨, D-소르비톨 및 글루코오스가 포함된다.
완충제의 바람직한 예에는 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트 및 시트레이트의 완충 용액이 포함된다.
무통화제의 바람직한 예에는 벤질 알코올이 포함된다.
방부제의 바람직한 예에는 파라-옥시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 데히드로아세트산 및 소르브산이 포함된다.
항산화제의 바람직한 예에는 술파이트 및 아스코르베이트가 포함된다.
착색제의 바람직한 예에는 수용해성 식용 타르 색소 (예, 식용 색소, 예컨대 식용 적색 2 호 및 3 호, 식용 황색 4 호 및 5 호, 식용 청색 1 호 및 2 호); 수불용성 레이크 색소 (예, 전술한 수용해성 식용 타르 색소의 알루미늄 염), 천연 색소 (예, β-카로텐, 클로로필, 적색산화철) 가 포함된다.
감미제의 바람직한 예에는 나트륨 사카린, 글리실리진산2칼륨, 아스파탐 및 스테비아가 포함된다.
본 발명의 의약 조성물은 제형화 기술 분야에서의 통상적인 방법, 예컨대 일본 약전에 나열된 방법에 의해 제조될 수 있다. 제형화에 관한 특정 제조 방법을 이하에 상세히 설명한다.
본 발명의 의약 조성물 중의 본 발명의 화합물의 함량은 본 발명의 화합물의 투여 형태, 투여량 등에 따라 다양하다. 예를 들어, 함량은 조성물의 전체량에 대해 대략 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 95 중량% 의 범위이다.
본 발명의 화합물의 투여량은 주입 대상, 투여 경로, 대상 질환, 증상 등에 따라 다르다. 예를 들면, 정신분열증 환자 (성인, 대략 60 kg 의 체중) 에서의 경구 투여의 경우, 통상 단일 투여량은 체중 1 kg 당 대략 0.1 내지 20 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 대략 0.2 내지 10 mg, 더 바람직하게는 체중 1 kg 당 대략 0.5 내지 10 mg 의 범위이며, 이 투여량은 1 일 1 회 또는 1 일 수회 (예, 3 회) 투여하는 것이 바람직하다.
상기 화합물은 단독 활성 제제로서, 또는 기타 약학 제제, 예컨대 정신병, 특히 정신분열증 및 양극성 장애, 강박 장애, 주요 우울증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 인지 장애 및/또는 기억 손실의 치료에 사용되는 기타 제제, 예를 들어 니코틴성 α7 아고니스트, 니코틴성 α7 부분 아고니스트, 니코틴성 α7 양성 알로스테릭 조절자, PDE2 저해제, PDE4 저해제, PDE5 저해제, 기타 PDE 저해제, 칼슘 채널 차단제, 무스카린성 m1 및 m2 조절제, 아데노신 수용체 조절제, 암파킨, 글리신 수송체 1 저해제, NMDA-R 조절제, mGluR 조절제, 도파민 조절제, 세로토닌 조절제, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제, 노르에피네프린 및 도파민 재흡수 저해제, 삼중 재흡수 저해제, 칸나비노이드 조절제, 및 콜리네스테라아제 저해제 (예, 도네페질 (donepezil), 리바스티기민 (rivastigimine), 및 갈란타민 (galantamine)) 와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 조합에서, 각각의 활성 성분은 그의 통상의 투여량 범위 또는 그의 통상의 투여량 범위 아래의 투여량에 따라 투여될 수 있으며, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과의 조합에 적합한 약물은 기타 적합한 정신분열증 약물, 예컨대 할돌 (Haldol), 클로자릴 (Clozaril), 자이프렉사 (Zyprexa), 리스페르달 (Risperdal), 아빌리파이 (Abilify), 게오돈 (Geodon), 인베가 (Invega), 및 세로켈 (Seroquel); 리튬 (Lithium), 자이프렉사, 아빌리파이, 및 데파코테 (Depakote) 를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 양극성 장애 약물; 레보도파 (Levodopa), 팔로델 (Parlodel), 페르막스 (Permax), 미라펙스 (Mirapex), 타스마르 (Tasmar), 케마드린 (Kemadrin), 알탄 (Artane), 및 코젠틴 (Cogentin) 을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 파킨슨병약; 엘바빌 (Elavil), 토프라닐 (Tofranil), 노르프라민 (Norpramin), 파멜로르 (Pamelor), 팍실 (Paxil), 프로작 (Prozac), 졸로프트 (Zoloft), 웰부트린 (Wellbutrin), 렉사프로 (Lexapro), 레메론 (Remeron), 이펙사 (Effexor), 심발타 (Cymbalta) 를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 주요 우울증 치료에 사용되는 제제; 레미닐 (Reminyl), 코그넥스 (Cognex), 아리셉트 (Aricept), 엑셀론 (Exelon), 아카티놀 (Akatinol), 네오트로핀 (Neotropin), 엘데프릴 (Eldepryl), 에스트로겐 (Estrogen) 및 클리오퀴놀 (Clioquinol) 을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 알츠하이머병의 치료에 사용되는 제제; 멜라릴 (Mellaril), 할돌 (Haldol), 리스페달 (Risperdal), 코그넥스 (Cognex), 아리셉트 (Aricept), 및 엑셀론 (Exelon) 을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 치매의 치료에 사용되는 제제; 딜란틴 (Dilantin), 루미날 (Luminal), 테그레톨 (Tegretol), 데파코트 (Depakote), 데파켄 (Depakene), 자론틴 (Zarontin), 뉴론틴 (Neurontin), 바르비타 (Barbita), 솔페톤 (Solfeton) 및 펠바톨 (Felbatol) 을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 간질의 치료에 사용되는 제제; 데트롤 (Detrol), 디트로판 (Ditropan) XL, 옥시콘틴 (OxyContin), 베타세론 (Betaseron), 아보넥스 (Avonex), 아자티오프린 (Azathioprine), 트렉살 (Trexall) 및 코팍손 (Copaxone) 을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 다발성 경화증의 치료에 사용되는 제제; 엘라빌 (Elavil), 토프라닐 (Tofranil), 노르프라민 (Norpramin), 파멜롤 (Pamelor), 팍실 (Paxil), 프로작 (Prozac), 졸로프트 (Zoloft), 니토만 (Nitoman), 할돌 (Haldol), 토라진 (Thorazine), 멜라릴 (Mellaril), 도그마틸 (Dogmatil), 세로켈 (Seroquel), 클로자릴 (Clozaril), 및 리스페달 (Risperdal) 을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 헌팅턴병의 치료에 사용되는 제제; PPAR 리간드 (예, 아고니스트, 안타고니스트, 예컨대 로시글리타존 (Rosiglitazone), 트로글리타존 (Troglitazone) 및 피오글리타존 (Pioglitazone)), 인슐린 분비촉진제 (예, 술포닐우레아계 약물, 예컨대 글리부리드 (Glyburide), 글리메피리드 (Glimepiride), 클로프로파미드 (Chlopropamide), 톨부타미드 (Tolbutamide), 및 글리피지드 (Glipizide), 및 비-술포닐계 분비촉진제), α-글루코시다아제 저해제 (예컨대, 아카르보스 (Acarbose), 미글리톨 (Miglitol), 및 보글리보스 (Voglibose)), 인슐린 증감제 (예컨대, PPAR-γ 아고니스트, 예를 들어 글리타존 (glitazones); 비구아니드, PTP-IB 저해제, DPP-IV 저해제, 및 11베타-HSD 저해제), 간 글루코오스 생성량 저하 화합물 (예컨대 글루카곤 안타고니스트 및 메트포르민, 예를 들어 글루코파지 (Glucophage) 및 글루코파지 XR), 인슐린 및 인슐린 유도체 (둘 모두 인슐린의 장시간 및 단시간 작용 형태 및 제형) 을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 당뇨병의 치료에 유용한 제제; 및 β-3 아고니스트, CB-I 아고니스트, 신경펩티드 Y5 저해제, 섬모 신경친화성 인자 및 유도체 (예, 액소킨 (Axokine)), 식욕 억제제 (예, 시부트라민 (Sibutramine)), 및 리파아제 저해제 (예, 올리스타트 Orlistat)) 를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 항비만약을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 병용 약물의 투여 형태는 특별히 제한되지 않고 투여시 본 발명의 화합물이 병용 약물과 조합되기만 한다면 허용된다. 이러한 투여 형태의 예는 다음과 같다:
(1) 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 동시에 조제함으로써 수득되는 단일 제제의 투여,
(2) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 별도로 조제함으로써 수득되는 2 종의 제제의 동일 투여 경로에 의한 동시 투여,
(3) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 별도로 조제함으로써 수득되는 2 종의 제제의 동일한 투여 경로에 의한 시차를 둔 투여,
(4) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 별도로 조제함으로써 수득되는 2 종의 제제의 상이한 투여 경로에 의한 동시 투여,
(5) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 별도로 조제함으로서 수득되는 2 종의 제제의 상이한 투여 경로에 의한 시차를 둔 투여 (예컨대, 본 발명의 화합물, 병용 약물의 순서로 투여, 또는 그의 역순으로의 투여).
이들 투여 형태를 이하에 요약하고 본 발명의 병용 제제로서 약기한다.
본 발명의 병용 제제의 투여시, 병용 약물 및 본 발명의 화합물은 동시에 투여될 수 있지만, 병용 약물을 투여한 후 또는 본 발명의 화합물을 투여하거나, 또는 본 발명의 화합물을 투여한 후, 병용 약물을 투여할 수 있다. 시차를 두어 투여하는 경우, 시간차는 투여되는 활성 성분, 약물 형태 및 투여 방법에 따라 다르다. 예를 들어, 병용 약물을 먼저 투여하는 경우, 병용 약물을 투여한 후 1 분 내지 3 일 내에, 바람직하게는 10 분 내지 1 일 내에, 보다 바람직하게는 15 분 내지 1 시간 내에 본 발명의 화합물을 투여할 수 있다. 한편, 본 발명의 화합물을 먼저 투여하는 경우에는, 본 발명의 화합물을 투여한 후 1 분 내지 1 일 내에, 바람직하게는 10 분 내지 6 시간 내에, 보다 바람직하게는 15 분 내지 1 시간 내에 병용 약물을 투여할 수 있다.
병용 약물의 부작용에 대한 문제가 없다면, 임의의 투여량을 정할 수 있다. 병용 약물로서의 1 일 투여량은 투여량, 투여 대상, 투여 경로, 대상 질환, 증상 등에 따라 다르다. 예를 들면, 정신분열증 환자 (성인, 대략 60 kg 의 체중) 에서의 경구 투여의 경우, 통상 단일 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 20 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.2 내지 10 mg, 더 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.5 내지 10 mg 의 범위이다. 이 투여량은 1 일 1 회 내지 수회 (예, 3 회) 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물이 병용 약제와 조합하여 사용되는 경우, 각각의 투여량은, 각각의 약물의 반대 효과를 고려해 안전한 범위 내에서 저감될 수 있다.
본 발명의 병용 제제는 낮은 독성을 나타낸다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 (및) 상기한 병용 약물을 정제 (당의정 및 필름코팅정), 분말제, 과립제, 캡슐 (연질 캡슐 포함), 액제, 주사용액, 좌제, 서방성 제제 등과 같은 의약 조성물을 제조하는데 공지된 방법에 따라 약학적으로 허용되는 담체와 조합할 수 있다. 이들 조성물은 안전하게 경구적 또는 비경구적 (예, 국부, 직장 및 정맥 경로) 으로 투여될 수 있다.
본 발명의 병용 제제를 제조하는데 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 담체는 상기한 바와 같은 본 발명의 의약 조성물에 사용되는 것과 동일할 수 있다.
본 발명의 병용 제제 중의 본 발명의 화합물과 병용 약물 간의 배합비는 투여 대상, 투여 경로 및 질환에 따라 적절히 선택될 수 있다.
상기한 병용 약물은 2 이상의 약물을 조합하는 경우 적절한 비율로 조합될 수 있다.
병용 약물의 투여량은 임상상 이용되고 있는 투여량을 기준으로 적절히 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물과 병용 약제 간의 배합비는 투여 대상, 투여 경로, 대상 질환, 증상, 조합, 등에 따라 적절히 선택될 수 있다. 예를 들어 투여 대상이 인간인 경우, 본 발명의 화합물 1 중량부에 대해 병용 약물을 0.01 내지 100 중량부의 양으로 이용할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 병용 제제 중의 본 발명의 화합물의 함량은 제형의 약물 형태에 따라 다르다. 일반적으로, 이는 전체 제제에 대해 약 0.01 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 20 중량% 의 범위로 존재한다.
본 발명의 병용 제제 중의 병용 약물의 함량은 제형의 약물 형태에 따라 다르다. 일반적으로, 이는 전체 제제에 대해 약 0.01 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 20 중량% 의 범위로 존재한다.
본 발명의 병용 제제 중의 담체 등의 첨가제의 함량은 제형의 약물 형태에 따라 다르다. 일반적으로, 전체 제제에 대해 약 1 내지 99.99 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 90 중량% 의 범위로 존재한다.
본 발명의 화합물 및 병용 약물을 별도로 제형화하는 경우 동일한 함량이 적용될 수 있다.
투여량은 상기한 바와 같은 여러 조건 하에서 변동될 수 있기 때문에, 상기한 투여량보다 낮은 투여량이 충분할 수 있거나 또는 범위를 초과하는 투여량으로 투여하는 것이 필요할 수 있다.
실시예
이하에서 참고예, 구현예, 제형예 및 시험예를 참조하여 본 발명을 보다 상세히 설명할 것이다. 이들은 단순한 예이므로, 본 발명은 이들 실시예에 한정되지 않을 것이며, 본 발명은 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 범위내에서 변형될 수 있다.
이하의 참고예 및 실시예에 있어서, "실온" 은 일반적으로 대략 10 ℃ 내지 35 ℃ 를 나타낸다. % 에 대해서는, 수율의 경우 % 는 몰/몰% 를 나타내고, 크로마토그래피에 사용된 용매의 경우 % 는 부피% 를 나타내고, 다른 경우에서의 % 는 중량% 를 나타낸다. 양성자 NMR 스펙트럼에서, 넓은 대역 때문에 식별이 불가능한 OH 및 NH 양성자는 데이터에 기록되어 있지 않다. Merck & Co., Inc. 에 의한 Kiesselgel 60 이 실리카 겔 크로마토그래피에 사용되었고, Fuji Silysia Chemical Ltd. 에 의한 Chromatorex NH 가 염기성 실리카 겔 크로마토그래피에 사용되었다.
본 명세서의 다른 부분에 사용되는 약호는 다음을 의미한다.
s: 단일선 (singlet)
d: 이중선 (doublet)
dd: 2 개의 이중선 (doublet of doublets)
dt: 2 개의 삼중선 (doublet of triplets)
t: 삼중선 (triplet)
tt: 3 개의 삼중선 (triplet of triplets)
td: 3 개의 이중선 (triplet of doublets)
q: 사중선 (quartet)
septet: septet
m: 다중선 (multiplet)
br: 브로드 (broad)
J: 커플링 상수
Hz: 헤르츠
CDCl3: 중소수화 클로로포름
DMSO-d6: 중수소화-디메틸 술폭시드
1H-NMR: 양성자 핵 자기 공명
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
THF: 테트라히드로푸란
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
NMP: N-메틸피롤리돈
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸
WSC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염
HATU: 헥사플루오로포스페이트 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄
DMTMM: 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 n-수화물
DBU: 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]-7-운데센
LC-MS: 액체 크로마토그래피/질량 분석
ESI: 전자분무 이온화
CDI: 1,1'-카르보닐디이미다졸
dba: 디벤질리덴아세톤
DIBAL: 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DME: 1,2-디메톡시에탄
DPPA: 디페닐포스포릴 아지드
HMPA: 헥사메틸인산 트리아미드
selectfluor: 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
TMSCl: 트리메틸실릴 클로라이드
잔포스 (Xantphos): 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐
Rt: 체류 시간
모든 시약 및 용매는 시판되는 품질의 것이었으며 추가 정제없이 사용되었다. Merck 실리카 겔 60 (230-400 메쉬) 를 이용해 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다. 화합물 및/또는 중간체를 Gilson 고처리량 정제 시스템을 이용하는 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (prep. HPLC) 로 정제하였다.
칼럼은 역상 YMC CombiPrep Pro C18, S-5 μm, 19 x 50 mm 이었다. 구배 용출액은 전형적으로 7 분간에 걸쳐 5% 아세토니트릴/95% 물로 시작하여 100% 아세토니트릴로 진행되는 것이 사용되었다 (유속 20 mL/분). 모든 용매는 0.1% 트리플루오로아세트산 (TFA) 을 포함하였다.
액체 크로마토그래피/질량 분석 (LCMS) 방법에 따라 질량스펙트럼 분석을 수행하였다. 상기 방법은 Waters LC-MS System (LCMS 기기용 Agilent HP1100 HPLC 및 Micromass ZMD 질량 분광계, 크로마토그래피 칼럼용 CAPCELL PAK C18, UG120, S-3 μm, 1.5 x35 mm, 및 용매계는 3.60 분에 걸친 5-95% 구배의 0.04% TFA 를 포함하는 물 중의 아세토니트릴임 (유속 0.5 mL/분 분자량 200-800 의 범위; 콘 전압 20 V; 칼럼 온도 40℃) 를 이용하였다. 모든 질량은 양성자화된 모 이온의 것으로서 보고되었다.
참고예 1
3-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온
3-(트리플루오로메틸)아닐린 (34.6 g, 215 mmol) 을 진한 염산 (64 mL) 및 물 (64 mL) 의 혼합물에 용해하였다. 생성된 혼합물에 아질산나트륨 (16.6 g, 240 mmol) 의 물 (100 mL) 중의 용액을 0 ℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃ 에서 교반하였다. 생성된 디아조늄 염 용액에 펜탄-2,4-디온 (22.0 g, 220 mmol) 및 아세트산나트륨 (52.5 g, 640 mmol) 의 에탄올 (225 mL) 및 물 (80 mL) 중의 용액을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 기계적 교반자에 의해 교반하였다. 주황색 석출물을 여과해 내고, 물 (150 mL x 3), 50 퍼센트 수성 에탄올 (100 mL x 2), 및 n-헥산 (100 mL) 으로 세정한 후, 50 ℃ 에서 5 시간 동안 진공 건조하여 52.7 g (90%) 의 3-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온을 주황색 고체로서 수득하였다.
참고예 2
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온 (4.3 g, 15.8 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (40 mL) 의 혼합물을 120 ℃ 의 오일욕에서 5 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하여 정량적 수율의 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온을 검은색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
LC-MS (MH+) 338.16.
참고예 3
3-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온
4-(트리플루오로메틸)아닐린 (1090 mg, 6.80 mmol) 의 5 mL 의 물 및 5 mL 의 진한 염산 용액 중의 용액에, 4 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (563 mg, 8.16 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 아세트산나트륨 (1670 mg, 20.40 mmol) 및 아세틸아세톤 (748 mg, 7.48 mmol) 의 10 mL 의 에탄올 및 6 mL 의 물 중의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1:1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 3-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온을 수득하였다 (580 mg, 31%).
참고예 4
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온 (580 mg, 2.13 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA) 에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축하여 미정제의 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 5
3-[(3-클로로페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온
3-클로로아닐린 (1000 mg, 7.87 mmol) 의 5 mL 의 물 및 5 mL 의 진한 염산 중의 용액에, 4 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (652 mg, 9.45 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 아세트산나트륨 (1936 mg, 23.61 mmol) 및 아세틸아세톤 (866 mg, 8.66 mmol) 의 10 mL 의 에탄올 및 6 mL 의 물 중의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1:1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 3-[(3-클로로페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온을 수득하였다 (450 mg, 24%).
LCMS: m/z = 239 [35Cl, M++H].
참고예 6
1-(3-클로로페닐)-3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]피리다진-4(1H)-온
3-[(3-클로로페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온 (450 mg, 1.89 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA) 에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축하여 미정제의 1-(3-클로로페닐)-3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]피리다진-4(1H)-온을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 7
3-[(2-메톡시페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온
2-메톡시아닐린 (1000 mg, 8.13 mmol) 의 10 mL 의 아세트산 및 2 mL 의 진한 염산 용액 중의 용액에, 4 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (673 mg, 9.76 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 아세트산나트륨 (2000 mg, 24.39 mmol) 및 아세틸아세톤 (1057 mg, 10.57 mmol) 의 10 mL 의 에탄올 및 6 mL 의 물 중의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1:1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 3-[(2-메톡시페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온을 수득하였다 (1500 mg, 79%).
LCMS: m/z = 235 [M++H].
참고예 8
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(2-메톡시페닐)피리다진-4(1H)-온
3-[(2-메톡시페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온 (500 mg, 2.14 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA) 에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축하여 미정제의 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(2-메톡시페닐)피리다진-4(1H)-온을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 9
3-[(4-메톡시페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온
4-메톡시아닐린 (1000 mg, 8.13 mmol) 의 10 mL 의 아세트산 및 2 mL 의 진한 염산 용액 중의 용액에, 4 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (673 mg, 9.76 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 아세트산나트륨 (2000 mg, 24.39 mmol) 및 아세틸아세톤 (1057 mg, 10.57 mmol) 의 10 mL 의 에탄올 및 6 mL 의 물 중의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1:1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 3-[(4-메톡시페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온을 수득하였다 (950 mg, 50%).
참고예 10
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(4-메톡시페닐)피리다진-4(1H)-온
3-[(4-메톡시페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온 (500 mg, 2.14 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA) 에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축하여 미정제의 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(4-메톡시페닐)피리다진-4(1H)-온을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 11
3-[(3-플루오로페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온
3-플루오로아닐린 (1000 mg, 9.00 mmol) 의 5 mL 의 물 및 5 mL 의 진한 염산 용액 중의 용액에, 4 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (746 mg, 10.80 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 아세트산나트륨 (2220 mg, 27.00 mmol) 및 아세틸아세톤 (990 mg, 9.90 mmol) 의 10 mL 의 에탄올 및 6 mL 의 물 중의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1:1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 3-[(3-플루오로페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온을 수득하였다 (650 mg, 33%).
참고예 12
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(3-플루오로페닐)피리다진-4(1H)-온
3-[(3-플루오로페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온 (650 mg, 2.93 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA) 에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축하여 미정제의 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(3-플루오로페닐)피리다진-4(1H)-온을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 13
3-[(2-플루오로페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온
2-플루오로아닐린 (1000 mg, 9.00 mmol) 의 10 mL 의 아세트산 및 2 mL 의 진한 염산 용액 중의 용액에, 4 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (746 mg, 10.80 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 아세트산나트륨 (2220 mg, 27.00 mmol) 및 아세틸아세톤 (990 mg, 9.90 mmol) 의 10 mL 의 에탄올 및 6 mL 의 물 중의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1:1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 3-[(2-플루오로페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온을 수득하였다 (1280 mg, 64%).
참고예 14
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(2-플루오로페닐)피리다진-4(1H)-온
3-[(2-플루오로페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온 (600 mg, 2.70 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA) 에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축하여 미정제의 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(2-플루오로페닐)피리다진-4(1H)-온을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 15
3-[(4-플루오로페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온
4-플루오로아닐린 (1000 mg, 9.00 mmol) 의 10 mL 의 아세트산 및 2 mL 의 진한 염산 용액 중의 용액에, 4 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (746 mg, 10.80 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 아세트산나트륨 (2220 mg, 27.00 mmol) 및 아세틸아세톤 (990 mg, 9.90 mmol) 의 10 mL 의 에탄올 및 6 mL 의 물 중의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1:1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 3-[(4-플루오로페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온을 수득하였다 (1200 mg, 60%).
참고예 16
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(4-플루오로페닐)피리다진-4(1H)-온
3-[(4-플루오로페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온 (650 mg, 2.93 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA) 에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축하여 미정제의 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(4-플루오로페닐)피리다진-4(1H)-온을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 17
3-[(4-클로로페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온
4-클로로아닐린 (1000 mg, 7.87 mmol) 의 10 mL 의 아세트산 및 2 mL 의 진한 염산 용액 중의 용액에, 4 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (652 mg, 9.45 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 아세트산나트륨 (1936 mg, 23.61 mmol) 및 아세틸아세톤 (1023 mg, 10.23 mmol) 의 10 mL 의 에탄올 및 6 mL 의 물 중의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1:1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 3-[(4-클로로페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온을 수득하였다 (1680 mg, 90%).
참고예 18
1-(4-클로로페닐)-3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]피리다진-4(1H)-온
3-[(4-클로로페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온 (600 mg, 2.52 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA) 에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축하여 미정제의 1-(4-클로로페닐)-3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]피리다진-4(1H)-온을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 19
3-[(2-메틸페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온
2-메틸아닐린 (1000 mg, 9.34 mmol) 의 10 mL 의 아세트산 및 2 mL 의 진한 염산 용액 중의 용액에, 4 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (774 mg, 11.21 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 아세트산나트륨 (2299 mg, 28.04 mmol) 및 아세틸아세톤 (1215 mg, 12.15 mmol) 의 10 mL 의 에탄올 및 6 mL 의 물 중의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1:1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 3-[(2-메틸페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온을 수득하였다 (1000 mg, 49%). LCMS: m/z = 219 [M++H].
참고예 20
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(2-메틸페닐)피리다진-4(1H)-온
3-[(2-메틸페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온 (1000 mg, 4.59 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA) 에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축하여 미정제의 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(2-메틸페닐)피리다진-4(1H)-온을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 21
3-[(3-메틸페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온
3-메틸아닐린 (1000 mg, 9.34 mmol) 의 10 mL 의 아세트산 및 2 mL 의 진한 염산 용액 중의 용액에, 4 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (774 mg, 11.21 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 아세트산나트륨 (2299 mg, 28.04 mmol) 및 아세틸아세톤 (1215 mg, 12.15 mmol) 의 10 mL 의 에탄올 및 6 mL 의 물 중의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1:1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 3-[(3-메틸페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온을 수득하였다 (500 mg, 수율 24%). LCMS: m/z = 219 [M++H].
참고예 22
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(3-메틸페닐)피리다진-4(1H)-온
3-[(3-메틸페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온 (500 mg, 2.29 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA) 에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축하여 미정제의 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(3-메틸페닐)피리다진-4(1H)-온을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 23
3-[(3-메톡시페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온
3-메톡시아닐린 (1000 mg, 8.13 mmol) 의 10 mL 의 아세트산 및 2 mL 의 진한 염산 용액 중의 용액에, 4 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (673 mg, 9.76 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 아세트산나트륨 (2000 mg, 24.39 mmol) 및 아세틸아세톤 (1057 mg, 10.57 mmol) 의 10 mL 의 에탄올 및 6 mL 의 물 중의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1:1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 3-[(3-메톡시페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온을 수득하였다 (840 mg, 44%). LCMS: m/z = 235 [M++H].
참고예 24
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(3-메톡시페닐)피리다진-4(1H)-온
3-[(3-메톡시페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온 (500 mg, 2.14 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA) 에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축하여 미정제의 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(3-메톡시페닐)피리다진-4(1H)-온을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 25
3-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온
2-(트리플루오로메틸)아닐린 (1.09 g, 6.80 mmol) 의 5 mL 의 물 및 5 mL 의 진한 염산 용액 중의 용액에, 4 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (563 mg, 8.16 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 아세트산나트륨 (1.67 g, 20.40 mmol) 및 아세틸아세톤 (748 mg, 7.48 mmol) 의 10 mL 의 에탄올 및 6 mL 의 물 중의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1:1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 3-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온을 수득하였다 (634 mg, 33%).
참고예 26
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온 (634 mg, 2.33 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA) 에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축하여 미정제의 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 27
3-[(4-모르폴린-4-일페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온
4-모르폴린-4-일아닐린 (1000 mg, 5.62 mmol) 의 10 mL 의 아세트산 및 2 mL 의 진한 염산 용액 중의 용액에, 4 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (465 mg, 6.74 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 아세트산나트륨 (2764 mg, 33.71 mmol) 및 아세틸아세톤 (730 mg, 7.30 mmol) 의 10 mL 의 에탄올 및 6 mL 의 물 중의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1:1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 3-[(4-모르폴린-4-일페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온을 수득하였다 (900 mg, 55%).
LCMS: m/z = 290 [M++H].
참고예 28
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(4-모르폴린-4-일페닐)피리다진-4(1H)-온
3-[(4-모르폴린-4-일페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온 (900 mg, 3.11 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA) 에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축하여 미정제의 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(4-모르폴린-4-일페닐)피리다진-4(1H)-온을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 29
3-(페닐히드라조노)펜탄-2,4-디온
아닐린 (2000 mg, 21.50 mmol) 의 30 mL 의 아세트산 및 5 mL 의 진한 염산 용액 중의 용액에, 8 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (1780 mg, 25.80 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 아세트산나트륨 (5290 mg, 64.50 mmol) 및 아세틸아세톤 (2795 mg, 27.95 mmol) 의 20 mL 의 에탄올 및 12 mL 의 물 중의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1:1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 3-(페닐히드라조노)펜탄-2,4-디온을 수득하였다 (2955 mg, 67%).
참고예 30
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-페닐피리다진-4(1H)-온
3-(페닐히드라조노)펜탄-2,4-디온 (470 mg, 2.30 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA) 에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축하여 미정제의 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-페닐피리다진-4(1H)-온을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 31
3-[(4-메틸페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온
4-메틸아닐린 (1000 mg, 9.34 mmol) 의 10 mL 의 아세트산 및 2 mL 의 진한 염산 용액 중의 용액에, 4 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (774 mg, 11.21 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 아세트산나트륨 (2299 mg, 28.04 mmol) 및 아세틸아세톤 (1215 mg, 12.15 mmol) 의 10 mL 의 에탄올 및 6 mL 의 물 중의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1:1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 3-[(4-메틸페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온을 수득하였다 (480 mg, 24%).
참고예 32
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(4-메틸페닐)피리다진-4(1H)-온
3-[(4-메틸페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온 (462 mg, 2.12 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA) 에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축하여 미정제의 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(4-메틸페닐)피리다진-4(1H)-온을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 33
3-{[2-(디플루오로메톡시)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온
2-(디플루오로메톡시)아닐린 (1000 mg, 6.25 mmol) 의 15 mL 의 아세트산 및 2.5 mL 의 진한 염산 용액 중의 용액에, 4 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (518 mg, 7.50 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 아세트산나트륨 (1538 mg, 18.75 mmol) 및 아세틸아세톤 (812 mg, 8.12 mmol) 의 10 mL 의 에탄올 및 6 mL 의 물 중의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1:1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 3-{[2-(디플루오로메톡시)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온을 수득하였다 (1590 mg, 94%).
LCMS: m/z = 271 [M++H].
참고예 34
1-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]피리다진-4(1H)-온
3-{[2-(디플루오로메톡시)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온 (500 mg, 1.85 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA) 에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축하여 미정제의 1-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]피리다진-4(1H)-온을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 35
3-{[3-(디플루오로메톡시)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온
3-(디플루오로메톡시)아닐린 (1000 mg, 6.25 mmol) 의 10 mL 의 아세트산 및 2 mL 의 진한 염산 용액 중의 용액에, 4 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (518 mg, 7.50 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 아세트산나트륨 (1538 mg, 18.75 mmol) 및 아세틸아세톤 (812 mg, 8.12 mmol) 의 10 mL 의 에탄올 및 6 mL 의 물 중의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1:1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 3-{[3-(디플루오로메톡시)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온을 수득하였다 (1500 mg, 89%).
LCMS: m/z = 271 [M++H].
참고예 36
1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]피리다진-4(1H)-온
3-{[3-(디플루오로메톡시)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온 (800 mg, 2.96 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA) 에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축하여 미정제의 1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]피리다진-4(1H)-온을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 37
3-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온
4-(디플루오로메톡시)아닐린 (1000 mg, 6.25 mmol) 의 10 mL 의 아세트산 및 2 mL 의 진한 염산 용액 중의 용액에, 4 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (518 mg, 7.50 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 아세트산나트륨 (1538 mg, 18.75 mmol) 및 아세틸아세톤 (812 mg, 8.12 mmol) 의 10 mL 의 에탄올 및 6 mL 의 물 중의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1:1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 3-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온을 수득하였다 (1400 mg, 수율 82%).
LCMS: m/z = 271 [M++H].
참고예 38
1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]피리다진-4(1H)-온
3-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온 (600 mg, 2.22 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA) 에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축하여 미정제의 1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]피리다진-4(1H)-온을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 39
3-[(2-모르폴린-4-일페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온
2-모르폴린-4-일아닐린 (1000 mg, 5.62 mmol) 의 10 mL 의 아세트산 및 2 mL 의 진한 염산 용액 중의 용액에, 4 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (465 mg, 6.74 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 아세트산나트륨 (2764 mg, 33.71 mmol) 및 아세틸아세톤 (730 mg, 7.30 mmol) 의 10 mL 의 에탄올 및 6 mL 의 물 중의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1:1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 3-[(2-모르폴린-4-일페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온을 수득하였다 (1000 mg, 62%).
LCMS: m/z = 290 [M++H].
참고예 40
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(2-모르폴린-4-일페닐)피리다진-4(1H)-온
3-[(2-모르폴린-4-일페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온 (1000 mg, 2.46 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA) 에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축하여 미정제의 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(2-모르폴린-4-일페닐)피리다진-4(1H)-온을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 41
3-(피리딘-3-일히드라조노)펜탄-2,4-디온
3-아미노피리딘 (564 mg, 6.00 mmol) 에 4 mL 의 진환 황산 및 1.2 mL 의 물을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 투명해질 때까지 교반하였다. 반응 혼합물에 아질산나트륨 (414 mg, 6.00 mmol) 의 물 (1.2 mL) 중의 용액을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 수 분 동안 (>15 분) 교반하였다. 디아조늄 염 용액을 2,4-펜탄디온 (600 mg, 6.00 mmol) 및 아세트산칼륨 (18.0 g, 180 mmol) 의 에탄올 (120 mL) 중의 용액에 0 ℃ 에서 부었다. 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 120 mL 의 포화 Na2CO3 수용액에 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하여 3-(피리딘-3-일히드라조노)펜탄-2,4-디온을 수득하였다 (242 mg, 수율 20%).
LCMS: m/z = 206 [M++H].
참고예 42
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-피리딘-3-일피리다진-4(1H)-온
3-(피리딘-3-일히드라조노)펜탄-2,4-디온 (200 mg, 0.98 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA) 에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축하여 미정제의 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-피리딘-3-일피리다진-4(1H)-온을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 43
3-(피리딘-4-일히드라조노)펜탄-2,4-디온
4-아미노피리딘 (470 mg, 5.00 mmol) 을 3 mL 의 인산 (85%) 및 2 mL 의 질산 (65%) 의 용액에 -6 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물이 실온에 도달했을 때 -6 ℃ 로 냉각시키고 고체 아질산나트륨 (350 mg, 5.00 mmol) 을 10 분 동안 첨가하였다. 작은 얼음 조각 (50 g) 을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 상응하는 2,4-펜탄디온 (500 mg, 5.00 mmol) 및 아세트산칼륨 (20 g) 의 에탄올 (250 mL) 중의 현탁액에 첨가하였다. 상기 용액을 15 분 동안 교반하고, 250 mL 의 포화 Na2CO3 수용액에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하여 3-(피리딘-4-일히드라조노)펜탄-2,4-디온을 수득하였다 (149 mg, 수율 14%).
참고예 44
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-피리딘-4-일피리다진-4(1H)-온
3-(피리딘-4-일히드라조노)펜탄-2,4-디온 (120 mg, 0.58 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA) 에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축하여 미정제의 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-피리딘-4-일피리다진-4(1H)-온을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 45
3-[(2-클로로페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온
2-클로로아닐린 (1000 mg, 7.87 mmol) 의 10 mL 의 아세트산 및 2 mL 의 진한 염산 용액 중의 용액에, 4 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (652 mg, 9.45 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 아세트산나트륨 (1940 mg, 23.62 mmol) 및 아세틸아세톤 (1024 mg, 10.24 mmol) 의 10 mL 의 에탄올 및 6 mL 의 물 중의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1:1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 3-[(2-클로로페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온을 수득하였다 (860 mg, 46%).
참고예 46
1-(2-클로로페닐)-3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]피리다진-4(1H)-온
3-[(2-클로로페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온 (500 mg, 2.10 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA) 에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축하여 미정제의 1-(2-클로로페닐)-3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]피리다진-4(1H)-온을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 47
3-{[3-(메틸술파닐)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온
3-(메틸술파닐)아닐린 (13.9 g, 100 mmol) 의 염산 (6 N, 100 mL) 중의 용액을 얼음 염수 욕으로 냉각시키고, -5 ℃ 내지 5 ℃ 의 욕 온도를 유지하도록 아질산나트륨 (8.38 g, 121 mmol) 의 물 (25 mL) 중의 용액으로 적가 처리하였다. 동일 반응기에서 형성된 디아조늄 용액을 신속히 2,4-펜탄디온 (10.2 g, 102 mmol) 및 아세트산나트륨 (150 g, 183 mmol) 의 에탄올 (170 mL) 및 물 (60 mL) 중의 혼합물에 첨가하고, 0 ℃ 아래로 냉각시켰다. 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반 후, 현탁액을 여과하고, 물 (40 mL) 로 세정하고, 톨루엔으로 증발시켜 3-{[3-(메틸술파닐)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온 (23.10 g, 92%) 을 황적색 고체로서 수득하였다.
참고예 48
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[3-(메틸술파닐)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-{[3-(메틸술파닐)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온 (14.9 g, 59.6 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (70 mL) 중의 혼합물을 125 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응을 바로 농축시킨 후, 메탄올 (80.0 mL) 에 용해하였다. 농축 후, 미정제의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 염화메틸렌 내지 95:5 염화메틸렌/메탄올) 로 정제하여 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[3-(메틸술파닐)페닐]피리다진-4(1H)-온 (16.3 g, 87%) 을 황갈색 고체로서 수득하였다.
참고예 49
1-[3-(메틸술파닐)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 및 1-[3-(메틸술파닐)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-3-일)피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[3-(메틸술파닐)페닐]피리다진-4(1H)-온 (3.69 g, 11.7 mmol) 의 메탄올 (80 mL) 중의 혼합물을 페닐히드라진 (2.66 g, 24.6 mmol) 으로 처리하고, 생성된 혼합물을 8 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 이 후, 반응을 바로 농축시켜 메탄올을 제거한 후, 염화메틸렌 (100 mL) 에 용해하였다. 상기 용액을 2 N 염산 (60 mL), 물 (60 mL), 및 염수 (60 mL) 로 세정하였다. 농축 후, 미정제의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 염화메틸렌 내지 95:5 염화메틸렌/메탄올) 로 정제하여 약 1:1 의 구조이성질체 비율의 1-[3-(메틸술파닐)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 및 1-[3-(메틸술파닐)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-3-일)피리다진-4(1H)-온 (2.72 g, 65%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
참고예 50
3-[(3-히드록시페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온
3-아미노페놀 (5.16 g, 47.3 mmol) 의 테트라플루오로붕산 (30 mL, 물 중 50%) 중의 용액을 얼음 염수 욕으로 냉각시키고, -5 ℃ 내지 5 ℃ 의 욕 온도를 유지하도록 물 (18 mL) 중의 아질산나트륨 (3.92 g, 56.8 mmol) 으로 적가 처리하였다. 동일 반응기에서 형성된 디아조늄 용액을 신속히 2,4-펜탄디온 (4.73 g, 47.3 mmol) 및 아세트산나트륨 (100 g, 73.5 mmol) 의 에탄올 (80 mL) 및 물 (30 mL) 중의 혼합물에 0 ℃ 아래에서 첨가하였다. 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반 후, 상기 현탁앨을 여과하고, 물 (70 mL) 로 세정하고, 톨루엔으로 증발시켜 3-[(3-히드록시페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온 (5.85 g, 56%) 을 붉은 벽돌색 고체로서 수득하였다.
참고예 51
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(3-히드록시페닐)피리다진-4(1H)-온
3-[(3-히드록시페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온 (2.02 g, 9.18 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (20 mL) 중의 혼합물을 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응을 바로 농축시킨 후, 메탄올 (60 mL) 에 용해하였다. 실리카 겔로 증발시킨 후, 미정제의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 염화메틸렌 내지 92:8 염화메틸렌/메탄올) 로 정제하여 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(3-히드록시페닐)피리다진-4(1H)-온 (1.72 g, 66%) 을 적갈색 고체로서 수득하였다.
참고예 52
1-(3-히드록시페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(3-히드록시페닐)피리다진-4(1H)-온 (0.481 g, 1.69 mmol) 의 메탄올 (10 mL) 중의 혼합물을 페닐히드라진 (0.462 g, 4.28 mmol) 으로 처리하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 14 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응을 바로 농축시켜 메탄올을 제거한 후, 염화메틸렌 (60 mL) 에 용해하였다. 상기 용액을 물 (60 mL), 및 염수 (20 mL) 로 세정하였다. 실리카 겔로 농축시킨 후, 크로마토그래피 (실리카, 염화메틸렌 내지 1:19 메탄올/염화메틸렌) 를 실시하여 1-(3-히드록시페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (0.360 g, 65%) 을 황갈색 고체로서 수득하였다.
참고예 53
3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-(3-술파닐페닐)피리다진-4(1H)-온 및 3-(1-페닐-1H-피라졸-3-일)-1-(3-술파닐페닐)피리다진-4(1H)-온
1-[3-(메틸술파닐)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 및 1-[3-(메틸술파닐)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-3-일)피리다진-4(1H)-온 (0.300 g, 0.83 mmol) 및 나트륨 t-부틸티올레이트 (0.295 g, 2.63 mmol) 의 DMF (6 mL) 중의 용액을 170 ℃ 에서 밀봉관에서 2.5 일 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (60 mL) 로 희석하였다. 수성 HCl (1 N, 2 mL, 2 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 에틸 아세테이트 (2 × 80 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기상을 수성 5% LiCl 용액 (100 mL) 및 포화 NaCl 수용액 (80 mL) 으로 세정하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 혼합물을 표제 화합물의 혼합물을 갈색 검으로서 수득하였다 (0.325 g). 반응 생성물의 LCMS 분석은 티올 생성물의 2 개의 이성질체가 약 1.5:1 의 비로 생성되었음을 나타내었다. 미정제의 생성물을 추가 정제 또는 특성화 없이 다음 반응에 사용하였다.
참고예 54
1-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 및 1-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-3-일)피리다진-4(1H)-온
3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-(3-술파닐페닐)피리다진-4(1H)-온 및 3-(1-페닐-1H-피라졸-3-일)-1-(3-술파닐페닐)피리다진-4(1H)-온 (0.325 g, 0.94 mmol), 2-클로로벤즈이미다졸 (0.195 g, 1.27 mmol), 및 탄산칼륨 (0.234 g, 1.70 mmol) 의 N-메틸피롤리돈 (8.0 mL) 중의 미정제의 혼합물을 170 ℃ 에서 밀봉관에서 24 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL) 로 희석하였다. 수성 HCl (2 N, 0.800 mL, 1.60 mmol) 을 첨가하고 반응물을 에틸 아세테이트 (3 × 60 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기상을 수성 5% LiCl 용액 (100 mL) 및 포화 NaCl 수용액 (100 mL) 으로 세정하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 갈색 고체를 수득하였다 (0.312 g). 미정제의 생성물을 추가 정제 또는 특성화 없이 다음 반응에 사용하였다.
참고예 55
메틸 3-옥소-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]히드라조노}부타노에이트
3-(트리플루오로메틸)아닐린 (16.12 g, 100 mmol) 의 6 N HCl (100 mL) 중의 슬러리를 0 ℃ 로 냉각시키고, 아질산나트륨 (8.33 g, 121 mmol) 의 물 (20 mL) 중의 용액으로 적가 처리하였다. 생성된 엷은 황색 용액을 메틸 아세토아세테이트 (11.62 g, 100 mmol) 및 아세트산나트륨 (150 g) 의 에탄올 (170 mL) 중의 슬러리에 붓고, 0 ℃ 로 예비냉각시켰다. 생성된 주황색 슬러리를 10 분 동안 교반하였다. 그 후, 생성물을 여과에 의해 수합하고, 물 (500 mL) 로 세정하였다. 미정제의 물질을 에틸 아세테이트 (250 mL) 에 용해하고, 건조시켰다 (MgSO4). 생성물이 에틸 아세테이트의 농축시 결정화되어 19.997 g (69%) 의 메틸 3-옥소-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]히드라조노}부타노에이트를 밝은 황색 결정으로서 수득하였다.
참고예 56
메틸 4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
메틸 3-옥소-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]히드라조노}부타노에이트 (15.20 g, 52.7 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (150 mL) 중의 용액을 2 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 및 이어서 빙수욕에서 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 수합하여 메틸 4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (13.7 g, 87%) 를 엷은 황색 결정으로서 수득하였다.
참고예 57
4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르보히드라지드
메틸 4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (1.019 g, 3.42 mmol) 및 히드라진 1 수화물 (0.3 mL, 6.19 mmol) 의 에탄올 (10 mL) 중의 용액을 마이크로파 조건 하에 10 분 동안 120 ℃ 에서 가열하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 생성물을 여과에 의해 수합하고, 냉 에탄올로 세정하여 4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르보히드라지드 (0.607 g, 60%) 를 밝은 주황색 결정으로서 수득하였다.
참고예 58
4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드
메틸 4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (1.007 g, 3.38 mmol) 의 암모니아 (MeOH 중 7 N, 12 mL, 84 mmol) 중의 용액을 마이크로파 가열 조건 하에 100 ℃ 에서 5 분 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 이를 EtOAc 로부터 재결정화하여 0.613 g (64%) 의 4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드를 무색 결정으로서 수득하였다.
참고예 59
N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드
4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드 (0.54 g, 1.91 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (10 mL) 중의 슬러리를 마이크로파 가열 조건 하에 130 ℃ 에서 15 분 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 빙수욕에서 냉각시키고, 생성된 결정을 여과에 의해 수합하고, 헥산으로 세정하여 0.491 g (76%) 의 N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드를 오프 화이프 결정으로서 수득하였다.
참고예 60
4-옥소-N-페닐-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드
아닐린 (0.360 mL, 3.95 mmol) 의 염화메틸렌 (10 mL) 중의 용액을 빙수욕에서 냉각시킨 후, 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2 M, 2.0 mL, 4.0 mmol) 의 용액으로 처리하였다. 첨가 완료 후, 반응물을 실온으로 가온시키고, 30 분 동안 교반하였다. 이 때, 메틸 4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (0.595 g, 2.00 mmol) 를 첨가하고 반응을 18 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, HCl 수용액 (1 N, 5 mL) 으로 조심스럽게 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 염화메틸렌 (3 × 10 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 0.214 g (30%) 의 4-옥소-N-페닐-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드를 황색 결정으로서 수득하였다.
참고예 61
3-[1H-벤조트리아졸-1-일(페닐이미노)메틸]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
4-옥소-N-페닐-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드 (0.153 g, 0.426 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (0.201 g, 1.69 mmol) 및 염화티오닐 (0.06 mL, 0.82 mmol) 의 염화메틸렌 (2 mL) 중의 용액을 전력 80 와트의 마이크로파 가열 조건 하에 10 분 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 농축시키고, 미정제의 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 내지 에틸 아세테이트) 로 정제하여 0.114 g (58%) 의 3-[1H-벤조트리아졸-1-일(페닐이미노)메틸]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온을 엷은 적색 고체로서 수득하고 이를 추가 특성화 없이 사용하였다.
참고예 62
3-[(4-피페리딘-1-일페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온
4-피페리딘-1-일아닐린 (510 mg, 2.90 mmol) 을 3 mL 의 인산 (85%) 및 2 mL 의 질산 (65%) 의 용액에 -6 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물이 실온에 도달했을 때 -6 ℃ 로 냉각시키고, 고체 아질산나트륨 (200 mg, 2.90 mmol) 을 10 분 동안 첨가하였다. 작은 얼음 조각 (50 g) 을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 상응하는 2,4-펜탄디온 (290 mg, 2.90 mmol) 및 아세트산칼륨 (20 g) 의 에탄올 (250 mL) 중의 현탁액에 첨가하였다. 상기 용액을 15 분 동안 교반하고, 250 mL 의 포화 Na2CO3 수용액에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하여 3-[(4-피페리딘-1-일페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온을 수득하였다 (570 mg, 수율 68%).
LCMS: m/z = 288 [M++H].
참고예 63
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(4-피페리딘-1-일페닐)피리다진-4(1H)-온
3-[(4-피페리딘-1-일페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온 (570 mg, 1.99 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA) 에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축하여 미정제의 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(4-피페리딘-1-일페닐)피리다진-4(1H)-온을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 64
3-[(4-시클로헥실페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온
4-시클로헥실아닐린 (500 mg, 2.86 mmol) 의 10 mL 의 아세트산 및 2 mL 의 진한 염산 용액 중의 용액에, 4 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (237 mg, 3.43 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 아세트산나트륨 (703 mg, 8.58 mmol) 및 아세틸아세톤 (372 mg, 3.72 mmol) 의 10 mL 의 에탄올 및 6 mL 의 물 중의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1:1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 3-[(4-시클로헥실페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온을 수득하였다 (420 mg, 51%).
참고예 65
1-(4-시클로헥실페닐)-3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]피리다진-4(1H)-온
3-[(4-시클로헥실페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온 (406 mg, 1.42 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA) 에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축하여 미정제의 1-(4-시클로헥실페닐)-3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]피리다진-4(1H)-온을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 66
4-[2-(1-아세틸-2-옥소프로필리덴)히드라지노]벤조니트릴
4-아미노벤조니트릴 (500 mg, 4.24 mmol) 을 3 mL 의 인산 (85%) 및 2 mL 의 질산 (65%) 의 용액에 -6 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물이 실온에 도달했을 때 -6 ℃ 로 냉각시키고, 고체 아질산나트륨 (292 mg, 4.24 mmol) 을 10 분 동안 첨가하였다. 작은 얼음 조각 (50 g) 을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 상응하는 2,4-펜탄디온 (424 mg, 4.24 mmol) 및 아세트산칼륨 (20 g) 의 에탄올 (250 mL) 중의 현탁액에 첨가하였다. 상기 용액을 15 분 동안 교반하고, 250 mL 의 포화 Na2CO3 수용액에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하여 4-[2-(1-아세틸-2-옥소프로필리덴)히드라지노]벤조니트릴을 수득하였다 (280 mg, 29%).
참고예 67
4-{3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-4-옥소피리다진-1(4H)-일}벤조니트릴
4-[2-(1-아세틸-2-옥소프로필리덴)히드라지노]벤조니트릴 (266 mg, 1.16 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA) 에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축하여 미정제의 4-{3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-4-옥소피리다진-1(4H)-일}벤조니트릴을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 68
3-{[4-(메틸술포닐)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온
4-(메틸술포닐)아닐린 (500 mg, 2.92 mmol) 을 3 mL 의 인산 (85%) 및 2 mL 의 질산 (65%) 의 용액에 -6 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물이 실온에 도달했을 때 -6 ℃ 로 냉각시키고, 고체 아질산나트륨 (201 mg, 2.92 mmol) 을 10 분 동안 첨가하였다. 작은 얼음 조각 (50 g) 을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 상응하는 2,4-펜탄디온 (292 mg, 2.92 mmol) 및 아세트산칼륨 (20 g) 의 에탄올 (250 mL) 중의 현탁액에 첨가하였다. 상기 용액을 15 분 동안 교반하고, 250 mL 의 포화 Na2CO3 수용액에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하여 3-{[4-(메틸술포닐)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온을 수득하였다 (780 mg, 95%).
참고예 69
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[4-(메틸술포닐)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-{[4-(메틸술포닐)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온 (500 mg, 1.77 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA) 에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축하여 미정제의 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[4-(메틸술포닐)페닐]피리다진-4(1H)-온을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 70
3-{[4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온
4-(모르폴린-4-일술포닐)아닐린 (300 mg, 1.24 mmol) 을 3 mL 의 인산 (85%) 및 2 mL 의 질산 (65%) 의 용액에 -6 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물이 실온에 도달했을 때 -6 ℃ 로 냉각시키고, 고체 아질산나트륨 (85 mg, 1.24 mmol) 을 10 분 동안 첨가하였다. 작은 얼음 조각 (50 g) 을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 상응하는 2,4-펜탄디온 (124 mg, 1.24 mmol) 및 아세트산칼륨 (20 g) 의 에탄올 (250 mL) 중의 현탁액에 첨가하였다. 상기 용액을 15 분 동안 교반하고, 250 mL 의 Na2CO3 의 포화 용액에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하여 3-{[4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온을 수득하였다 (375 mg, 86%).
참고예 71
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-{[4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온 (300 mg, 0.85 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA) 에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축하여 미정제의 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]피리다진-4(1H)-온을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 72
4-[2-(1-아세틸-2-옥소프로필리덴)히드라지노]벤즈아미드
4-아미노벤즈아미드 (1000 mg, 7.36 mmol) 를 6 mL 의 인산 (85%) 및 4 mL 의 질산 (65%) 의 용액에 -6 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물이 실온에 도달했을 때 -6 ℃ 로 냉각시키고, 고체 아질산나트륨 (508 mg, 7.36 mmol) 을 10 분 동안 첨가하였다. 작은 얼음 조각 (100 g) 을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 상응하는 2,4-펜탄디온 (736 mg, 7.36 mmol) 및 아세트산칼륨 (40 g) 의 에탄올 (400 mL) 중의 현탁액에 첨가하였다. 상기 용액을 15 분 동안 교반하고, 250 mL 의 포화 Na2CO3 수용액에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하여 4-[2-(1-아세틸-2-옥소프로필리덴)히드라지노]벤즈아미드를 수득하였다 (460 mg, 25%).
참고예 73
4-{3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-4-옥소피리다진-1(4H)-일}벤즈아미드
4-[2-(1-아세틸-2-옥소프로필리덴)히드라지노]벤즈아미드 (540 mg, 2.19 mmol) 를 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA) 에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축하여 미정제의 4-{3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-4-옥소피리다진-1(4H)-일}벤즈아미드를 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 74
메틸 3-옥소-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]히드라조노}펜타노에이트
3-(트리플루오로메틸)아닐린 (8.03 g, 50 mmol) 의 6 N HCl (50 mL) 중의 슬러리를 0 ℃ 로 냉각시키고, 아질산나트륨 (4.10 g, 60 mmol) 의 물 (10 mL) 중의 용액으로 적가 처리하였다. 생성된 엷은 황색 용액을 메틸 프로피오닐아세테이트 (6.50 g, 50 mmol) 및 아세트산나트륨 (24.00 g, 292 mmol) 의 에탄올 (80 mL) 중의 현탁액에 붓고, 0 ℃ 로 예비냉각시켰다. 생성된 황색/주황색 슬러리를 30 분 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수합하고, 물 (100 mL) 로 세정하였다. 미정제 물질을 에틸 아세테이트 (100 mL) 에 용해하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 에틸 아세테이트의 농축시 생성물이 결정화되어 메틸 3-옥소-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]히드라조노}펜타노에이트를 황색/주황색 고체로서 수득하였다 (14.00 g, 93%).
참고예 75
메틸 5-메틸-4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
메틸 3-옥소-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]히드라조노}펜타노에이트 (4.00 g, 13.2 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (33 mL) 중의 용액을 2.5 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과에 의해 수합하고, 소량의 헥산으로 세정하여 메틸 5-메틸-4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (3.55 g, 87%) 를 엷은 황색 고체로서 수득하였다.
참고예 76
N-메톡시-N,5-디메틸-4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드
N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (0.468 g, 4.8 mmol) 의 디클로로메탄 (5 mL) 중의 교반 현탁액에 트리메틸알루미늄 (2.4 mL, 4.8 mmol, 톨루엔 중 2 M 용액) 을 0 ℃ 에서 적가하였다. 첨가 후, 현탁액을 0 ℃ 에서 10 분 동안 그 후 실온에서 30 분 동안 교반하여 균질액을 제공하였다. 플라스크를 그 후 빙욕에서 재냉각시켰다. 별도의 플라스크에서, 메틸 5-메틸-4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (0.500 g, 1.6 mmol) 를 디클로로메탄 (5 mL) 에 용해하고, 적가하고, 2 시간 동안 교반시켰다. 반응을 물 (5 mL) 및 2 N HCl 수용액 (2 mL) 으로 켄칭시켰다. 층 분리하고, 수층을 디클로로메탄 (2 x 10 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 N-메톡시-N,5-디메틸-4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드 (0.535 g, 98%) 를 황색 고체로서 제공하였다.
참고예 77
3-아세틸-5-메틸-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
N-메톡시-N,5-디메틸-4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드 (0.535 g, 1.6 mmol) 의 THF (10 mL) 중의 용액에 -78 ℃ 에서 메틸마그네슘 브로마이드 (1.1 mL, 3.2 mmol, 디에틸 에테르 중 3 M) 를 첨가하였다. 반응물을 상기 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액 (5 mL) 이어서 물 (2 mL) 로 켄칭시키면서 실온으로 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 희석하고, 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL) 로 추출하고, 수합한 유기 추출물을 1 N HCl 수용액 (15 mL), 염수 (15 mL) 로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 3-아세틸-5-메틸-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (0.463 g, 98%) 을 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
참고예 78
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-5-메틸-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-아세틸-5-메틸-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (0.363 g, 1.2 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (2.5 mL) 을 함유하는 마이크로파 바이알을 120 ℃ 에서 20 분 동안 가열하였다. 미정제 물질을 농축하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 염화메틸렌 내지 1:9 메탄올/염화메틸렌) 로 정제하여 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-5-메틸-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (0.365 g, 87%) 을 주황색 고체로서 제공하였다.
참고예 79
3-[3-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-아세틸-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (0.369 g, 1.30 mmol) 의 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸아세탈 (3.5 mL, 18.3 mmol) 중의 슬러리를 마이크로파 조건 하에 120 ℃ 에서 5 분 동안 가열하였다. 이 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 상에 농축시켰다. 미정제의 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄 내지 90:10 디클로로메탄/메탄올) 로 정제하여 3-[3-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (0.314 g, 68%) 을 황색 포움으로서 수득하였다.
참고예 80
메틸 2-[(2-플루오로페닐)히드라조노]-4-메톡시-3-옥소부타노에이트
NaNO2 (1.66 g, 24 mmol) 의 H2O (5 mL) 중의 용액을 0℃ 에서 2-플루오로아닐린 (1.93 mL, 20 mmol) 및 6 M HCl 수용액 (20 mL, 120 mmol) 의 혼합물에 적가하였다. 15 분 동안 교반 후, 생성된 수용액을 0℃ 로 예비냉각시킨 메틸 4-메톡시아세토아세테이트 (2.59 mL, 20 mmol) 및 NaOAc (9.84 g, 120 mmol) 의 MeOH (40 mL) 중의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (5.03 g, 94% 수율) 을 엷은 황색 결정으로서 수득하였다: mp 121-126 ℃;
참고예 81
메틸 1-(2-플루오로페닐)-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
메틸 2-[(2-플루오로페닐)히드라조노]-4-메톡시-3-옥소부타노에이트 (5.02 g, 18.7 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (35 mL) 중의 용액을 1 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 석출물을 여과에 의해 수합하고, 헥산/AcOEt (2/1) 로 세정하여 표제 화합물 (4.70 g, 90% 수율) 을 오프-화이트 결정으로서 수득하였다: mp 155-157 ℃;
참고예 82
1-(2-플루오로페닐)-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드
N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (4.74 g, 48.6 mmol) 및 iPr2NEt (8.47 mL, 48.6 mmol) 의 CH2Cl2 (50 mL) 중의 용액에 AlMe3 (톨루엔 중 1.8 M 용액, 27 mL, 48.6 mmol) 을 0 ℃ 에서 Ar 분위기 하에 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 메틸 1-(2-플루오로페닐)-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (4.51 g, 16.2 mmol) 의 CH2Cl2 (50 mL) 중의 용액을 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물에 붓고, 1 M HCl 수용액으로 산성화하고, NaCl 로 포화시키고, AcOEt 로 5 회 추출하였다. 수합한 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (3.23 g, 65% 수율) 을 무색 결정으로서 수득하였다: mp 152-154 ℃;
참고예 83
3-아세틸-1-(2-플루오로페닐)-5-메톡시피리다진-4(1H)-온
MeMgBr (THF 중 1 M 용액, 30 mL, 30 mmol) 을 -78 ℃ 에서 1-(2-플루오로페닐)-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드 (3.20 g, 10.4 mmol) 의 THF (30 mL) 중의 용액에 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 1 M HCl 수용액으로 켄칭시키고, NaCl 로 포화시키고, AcOEt 로 5 회 추출하였다. 수합한 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (2.32 g, 85% 수율) 을 엷은 황색 결정으로서 수득하였다: mp 154-156 ℃;
참고예 84
메틸 2-{[2-(디플루오로메톡시)페닐]히드라조노}-4-메톡시-3-옥소부타노에이트
NaNO2 (2.378 g, 34.5 mmol) 의 H2O (10 mL) 중의 용액을 0 ℃ 에서 2-(디플루오로메톡시)아닐린 (3.59 mL, 28.7 mmol) 의 6 M HCl 수용액 (28.7 mL, 172 mmol) 중의 용액에 적가하였다. 15 분 동안 교반 후, 생성된 수용액을 0 ℃ 에서 예비냉각시킨 메틸 4-메톡시아세토아세테이트 (3.72 mL, 28.7 mmol) 및 NaOAc (14.14 g, 172 mmol) 의 MeOH (50 mL) 중의 현탁액에 첨가하였다. 석출물을 여과에 의해 수합하고, 물로 세정하고, AcOEt 에 용해하였다. 유기 용액을 물, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt (3/1) 로 세정하여 표제 화합물 (8.70 g, 96% 수율) 을 황색 결정으로서 수득하였다:
참고예 85
메틸 1-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
메틸 2-{[2-(디플루오로메톡시)페닐]히드라조노}-4-메톡시-3-옥소부타노에이트 (8.70 g, 27.5 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (60 mL) 중의 용액을 3 시간 동안 환류시키고, 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 수합하고, 헥산/AcOEt (3/1) 로 세정하여 표제 화합물 (7.92 g, 88% 수율) 을 황색 결정으로서 수득하였다:
참고예 86
1-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드
N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (5.27 g, 54.0 mmol) 및 iPr2NEt (9.40 mL, 54.0 mmol) 의 CH2Cl2 (60 mL) 중의 용액에 AlMe3 (톨루엔 중 1.8 M 용액, 30.0 mL, 54.0 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하였다. 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반 후, 메틸 1-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (5.87 g, 17.99 mmol) 의 CH2Cl2 (60 mL) 중의 용액을 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt (3/1) 로 세정하여 표제 화합물 (4.79 g, 75% 수율) 을 엷은 황색 결정으로서 수득하였다:
참고예 87
3-아세틸-1-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온
MeMgBr (THF 중 1 M 용액, 40.4 ml, 40.4 mmol) 을 -78 ℃ 에서 1-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드 (4.79 g, 13.48 mmol) 의 THF (500 mL) 중의 용액에 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 1 M HCl 수용액으로 켄칭시키고, 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt (1/1-0/1) 으로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 디이소프로필 에테르/AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (3.33 g, 80% 수율) 을 무색 결정으로서 수득하였다:
참고예 88
1-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온
3-아세틸-1-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온 (3.70 g, 11.93 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (50 mL) 의 혼합물을 5 시간 동안 환류시키고, 밤새 실온에서 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 수합하고, AcOEt 로 세정하여 표제 화합물 (4.07 g, 93% 수율) 을 황색 결정으로서 수득하였다:
참고예 89
메틸 4-메톡시-3-옥소-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]히드라조노}부타노에이트
NaNO2 (4.14 g, 60 mmol) 의 H2O (15 mL) 중의 용액을 0 ℃ 에서 3-(트리플루오로메틸)아닐린 (6.24 mL, 50 mmol) 및 6 M HCl 수용액 (50 mL, 300 mmol) 의 혼합물에 적가하였다. 15 분 동안 교반 후, 생성된 수용액을 0 ℃ 에서 예비냉각시킨 메틸 4-메톡시아세토아세테이트 (7.31 mL, 50 mmol) 및 NaOAc (24.6 g, 300 mmol) 의 EtOH (80 mL) 중의 현탁액에 첨가하였다. 석출물을 여과에 의해 수합하고, 물로 세정하고, AcOEt 에 용해하였다. 유기 용액을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt 로부터 결정화하여 표제 화합물 (14.0 g, 88% 수율) 을 엷은 황색 결정으로서 수득하였다:
참고예 90
메틸 5-메톡시-4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
메틸 4-메톡시-3-옥소-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]히드라조노}부타노에이트 (14.0 g, 44 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (100 mL) 중의 용액을 4 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 석출물을 여과에 의해 수합하고, 헥산/AcOEt (3/1) 로 세정하여 표제 화합물 (12.9 g, 89% 수율) 을 오프-화이트 결정으로서 수득하였다: mp 169-170 ℃;
참고예 91
N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드
N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (2.63 g, 27 mmol) 및 iPr2NEt (4.70 mL, 27 mmol) 의 CH2Cl2 (30 mL) 중의 용액에 AlMe3 (톨루엔 중 1.8 M 용액, 15 mL, 27 mmol) 을 0 ℃ 에서 Ar 분위기 하에 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 메틸 5-메톡시-4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (2.95 g, 9 mmol) 의 CH2Cl2 (30 mL) 중의 용액을 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산/AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (2.15 g, 67% 수율) 을 오프-화이트 결정으로서 수득하였다: mp 170-171 ℃;
참고예 92
3-아세틸-5-메톡시-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
MeMgBr (디에틸 에테르 중 3 M 용액, 4 mL, 12 mmol) 을 -78 ℃ 에서 N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드 (2.09 g, 5.85 mmol) 의 THF (50 mL) 중의 용액에 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고, AcOEt 로 3 회 추출하였다. 수합한 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt/MeOH (1/0-10/1) 로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산/AcOEt 으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (1.44 g, 79% 수율) 을 오프-화이트 결정으로서 수득하였다: mp 155-156 ℃;
참고예 93
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-5-메톡시-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-아세틸-5-메톡시-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (1.39 g, 4.45 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (15 mL) 중의 용액을 3 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 AcOEt 에 용해하였다. 유기 용액을 절반-포화된 염수로 세정하고, 수용액을 AcOEt 로 4 회 추출하였다. 수합한 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (1.46 g, 89% 수율) 을 주황색 결정으로서 수득하였다: mp 176-178 ℃;
참고예 94
메틸 2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)히드라조노]-4-메톡시-3-옥소부타노에이트
NaNO2 (1.66 g, 24 mmol) 의 H2O (5 mL) 중의 용액을 0 ℃ 에서 2-플루오로-4-요오도아닐린 (4.74 g, 20 mmol) 및 6 M HCl 수용액 (20 mL, 120 mmol) 의 혼합물에 적가하였다. 15 분 동안 교반 후, 생성된 수용액을 0 ℃ 에서 예비냉각시킨 메틸 4-메톡시아세토아세테이트 (2.59 mL, 20 mmol) 및 NaOAc (9.84 g, 120 mmol) 의 MeOH (40 mL) 중의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt 으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (6.29 g, 80% 수율) 을 황색 결정으로서 수득하였다: mp 141-146 ℃;
참고예 95
메틸 1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
메틸 2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)히드라조노]-4-메톡시-3-옥소부타노에이트 (6.27 g, 15.9 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (60 mL) 중의 용액을 3 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, MeOH 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (3.77 g, 59% 수율) 을 오프-화이트 결정으로서 수득하였다: mp 160-162 ℃;
참고예 96
1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드
N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (8.78 g, 90 mmol) 및 iPr2NEt (15.7 mL, 90 mmol) 의 CH2Cl2 (100 mL) 중의 용액에 AlMe3 (톨루엔 중 1.8 M 용액, 50 mL, 90 mmol) 을 서서히 0 ℃ 에서 Ar 분위기 하에 첨가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 메틸 1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (12.1 g, 30 mmol) 의 CH2Cl2 (100 mL) 중의 용액을 서서히 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물에 붓고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 AcOEt 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (9.96 g, 77% 수율) 을 백색 무정형 고체로서 수득하였다:
참고예 97
3-아세틸-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메톡시피리다진-4(1H)-온
MeMgBr (THF 중 1 M 용액, 70 mL, 70 mmol) 을 -78 ℃ 에서 1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드 (9.96 g, 23 mmol) 의 THF (250 mL) 중의 용액에 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 1 M HCl 수용액으로 켄칭시키고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, MeOH 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (2.05 g, 23% 수율) 을 엷은 황색 결정으로서 수득하였다: mp 196-198 ℃;
참고예 98
메틸 5-(메톡시메틸)-4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
NaNO2 (2.48 g, 36 mmol) 의 H2O (10 mL) 중의 용액을 0 ℃ 에서 3-(트리플루오로메틸)아닐린 (3.75 mL, 30 mmol) 및 6 M HCl 수용액 (30 mL, 180 mmol) 의 혼합물에 적가하였다. 15 분 동안 교반 후, 생성된 수용액을 0 ℃ 에서 예비냉각시킨 메틸 5-메톡시-3-옥소발레레이트 (4.37 mL, 30 mmol) 및 NaOAc (14.8 g, 180 mmol) 의 EtOH (50 mL) 중의 현탁액에 첨가하였다. 5 분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다.
잔사의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (50 mL) 중의 용액을 4 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 석출물을 여과에 의해 수합하고, AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (7.13 g, 69% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다: mp 138-140 ℃;
참고예 99
N-메톡시-5-(메톡시메틸)-N-메틸-4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드
N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (2.63 g, 27 mmol) 및 iPr2NEt (4.70 mL, 27 mmol) 의 CH2Cl2 (30 mL) 중의 용액에 AlMe3 (톨루엔 중 1.8 M 용액, 15 mL, 27 mmol) 을 0 ℃ 에서 Ar 분위기 하에 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 메틸 5-(메톡시메틸)-4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (3.08 g, 9 mmol) 의 CH2Cl2 (30 mL) 중의 용액을 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산/AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (1.99 g, 60% 수율) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다: mp 157-159 ℃;
참고예 100
3-아세틸-5-(메톡시메틸)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
MeMgBr (THF 중 1 M 용액, 16 mL, 16 mmol) 을 -78 ℃ 에서 N-메톡시-5-(메톡시메틸)-N-메틸-4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드 (1.95 g, 5.25 mmol) 의 THF (50 mL) 중의 용액에 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산/AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (1.42 g, 83% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다: mp 141-143 ℃;
참고예 101
3-아세틸-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온 (5.00 g, 18.4 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (2.44 mL, 18.4 mmol) 의 DMF (100 mL) 중의 혼합물을 80 ℃ 로 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 1 M HCl 수용액으로 희석하고, EtOAc 로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 50/50 내지 0/100 및 EtOAc/MeOH = 100/0 내지 80/20) 로 정제하고, EtOAc/헥산으로 분쇄하여 표제 화합물 (3.38 g, 65% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 102
3-아세틸-5-브로모-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-아세틸-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (1.00 g, 3.54 mmol) 의 AcOH (3.5 mL) 중의 용액에 Br2 (0.181 mL, 3.54 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 NaHCO3 수용액으로 희석하고, EtOAc 로 추출하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 50/50 내지 0/100) 로 정제하여 표제 화합물 (332 mg, 26% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 103
메틸 4-메톡시-6-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
NaNO2 (2.07 g, 30 mmol) 의 H2O (10 mL) 중의 용액을 0 ℃ 에서 3-(트리플루오로메틸)아닐린 (3.12 mL, 25 mmol) 및 6 M HCl 수용액 (25 mL, 150 mmol) 의 혼합물에 적가하였다. 15 분 동안 교반 후, 생성된 수용액을 0 ℃ 에서 예비냉각시킨 디메틸 1,3-아세톤디카르복실레이트 (3.61 mL, 25 mmol) 및 NaOAc (12.3 g, 150 mmol) 의 EtOH (40 mL) 중의 현탁액에 첨가하였다. 10 분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다.
잔사 및 NaOMe (2.70 g, 50 mmol) 의 MeOH (50 mL) 중의 용액을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl 수용액에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다.
잔사, MeI (3.11 mL, 50 mmol), 및 K2CO3 (10.4 g, 75 mmol) 의 DMF (50 mL) 중의 현탁액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt (1/1) 로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산/AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (1.83 g, 22% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다: mp 124-125 ℃;
참고예 104
N,4-디메톡시-N-메틸-6-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,6-디히드로피리다진-3-카르복사미드
N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (1.58 g, 16.2 mmol) 및 iPr2NEt (2.82 mL, 16.2 mmol) 의 CH2Cl2 (13 mL) 중의 용액에 AlMe3 (톨루엔 중 1.8 M 용액, 9.0 mL, 16.2 mmol) 을 0 ℃ 에서 Ar 분위기 하에 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 메틸 4-메톡시-6-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (1.77 g, 5.4 mmol) 의 CH2Cl2 (15 mL) 중의 용액을 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산/AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (1.48 g, 83% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 127-129 ℃;
참고예 105
6-아세틸-5-메톡시-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-3(2H)-온
MeMgBr (THF 중 1 M 용액, 4 mL, 12 mmol) 을 -78 ℃ 에서 N,4-디메톡시-N-메틸-6-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,6-디히드로피리다진-3-카르복사미드 (1.43 g, 4 mmol) 의 THF (15 mL) 중의 용액에 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt (1/1) 로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산/AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (566 mg, 45% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 136-138 ℃;
참고예 106
5-메톡시-6-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-3(2H)-온
6-아세틸-5-메톡시-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-3(2H)-온 (540 mg, 1.73 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (5 mL) 중의 용액을 3 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다.
잔사 및 페닐히드라진 (0.551 mL, 5.19 mmol) 의 MeOH (5 mL) 중의 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 1 M HCl 수용액에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt (1/1) 로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산/AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (323 mg, 45% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 165-167 ℃;
참고예 107
4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산
메틸 4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (10.0 g, 33.5 mmol) 의 MeOH (150 mL) 중의 현탁액에 1 M NaOH 수용액 (50 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 현탁액에 1 M HCl 수용액 (50 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 석출물을 여과에 의해 수합하고, 물로 세정하고, 50 ℃ 에서 진공 건조하여 표제 화합물 (9.25 g, 97% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 108
N-메톡시-N-메틸-4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드
4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산 (2.00 g, 7.04 mmol) 및 CDI (1.26 g, 7.74 mmol) 의 THF (20 mL) 중의 혼합물을 40 ℃ 로 2 시간 동안 가열하였다. 상기 용액에 N-메톡시메탄아민 염산염 (1.03 g, 10.6 mmol) 및 i-Pr2NEt (1.84 mL, 10.6 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc 로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 50/50 내지 0/100 및 EtOAc/MeOH = 100/0 내지 80/20) 로 정제하여 미정제의 표제 화합물 (2.40 g) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 109
3-프로파노일-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
N-메톡시-N-메틸-4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드 (1.20 g, 3.52 mmol) 의 THF (20 mL) 중의 용액에 EtMgBr (THF 중 1.0 M, 7.04 mL, 7.04 mmol) 을 -78 ℃ 에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 -78 ℃ 에서 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 실온으로 가온하고, EtOAc 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 50/50 내지 0/100) 로 정제하여 표제 화합물 (767 mg, 74% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 110
4-브로모-3-페닐-1H-피라졸
3-페닐-1H-피라졸 (4.08 g, 28.3 mmol) 및 NBS (5.04 g, 28.3 mmol) 의 DMF (40 mL) 중의 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (5.84 g, 93% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 114-116 ℃;
참고예 111
4-브로모-3-페닐-1-트리틸-1H-피라졸
4-브로모-3-페닐-1H-피라졸 (6.13 g, 27.5 mmol), 트리틸 클로라이드 (15.3 g, 55.0 mmol), 및 K2CO3 (11.4 g, 82.5 mmol) 의 DMF (100 mL) 중의 현탁액을 60 시간 동안 90 ℃ 에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/THF 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (8.00 g, 63% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 181-183℃;
참고예 112
3-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산 (5.00 g, 17.6 mmol), DPPA (5.67 mL, 26.4 mmol) 및 Et3N (3.65 mL, 26.4 mmol) 의 톨루엔 (35 mL) 중의 혼합물을 100 ℃ 로 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물에 8 M NaOH 수용액 (22 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 염수로 희석하고, EtOAc 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 EtOAc/i-Pr2O 로 세정하고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 50/50 내지 0/100) 로 정제하고, EtOAc/헥산으로 세정하여 표제 화합물 (2.50 g, 56% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 113
3-브로모-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
DMF (18 mL) 에 이소아밀 니트라이트 (2.44 mL, 18.3 mmol) 및 CuBr2 (1.89 g, 8.46 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물에 3-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (1.80 g, 7.05 mmol) 의 DMF (7.2 mL) 중의 용액을 0 ℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 및 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 희석하고, EtOAc 로 추출하고, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 50/50 내지 0/100) 로 정제하고, 헥산으로 분쇄하여 표제 화합물 (1.85 g, 82% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다:
참고예 114
1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(트리메틸실릴)에티닐]피리다진-4(1H)-온
3-브로모-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (500 mg, 1.57 mmol), (트리메틸실릴)아세틸렌 (0.222 mL, 1.57 mmol), Et3N (0.329 mL, 2.36 mmol), CuI (4.5 mg, 0.0236 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (55.1 mg, 0.0785 mmol) 및 PPh3 (10.3 mg, 0.0393 mmol) 의 THF (7.5 mL) 중의 혼합물을 40 ℃ 로 8 시간 동안 Ar 하에 가열하였다. 현탁액에 (트리메틸실릴)아세틸렌 (0.111 mL, 0.785 mmol) 을 첨가하였다. 현탁액을 40 ℃ 로 14 시간 동안 Ar 하에 가열하였다. 현탁액에 (트리메틸실릴)아세틸렌 (0.0888 mL, 0.628 mmol) 을 첨가하였다. 현탁액을 40 ℃ 로 96 시간 동안 Ar 하에 가열하였다. 혼합물을 염수로 희석하고, EtOAc 로 추출하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 50/50 내지 0/100) 로 정제하여 표제 화합물 (148 mg, 28% 수율) 을 갈색 고체로서 수득하였다:
참고예 115
3-에티닐-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(트리메틸실릴)에티닐]피리다진-4(1H)-온 (148 mg, 0.439 mmol) 의 MeOH (3 mL) 및 1 M NaOH 수용액 (5 mL) 중의 혼합물을 0 ℃ 에서 5 분 동안 및 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 M HCl 수용액으로 중화하였다. 혼합물을 EtOAc 로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 50/50 내지 0/100) 로 정제하여 표제 화합물 (69 mg, 59% 수율) 을 엷은 적색 고체로서 수득하였다:
참고예 116
3-(히드록시메틸)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
메틸 4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (2.00 g, 6.70 mmol) 의 THF (134 mL) 중의 용액에 DIBAL (톨루엔 중 1.5 M, 13.4 mL, 20.1 mmol) 을 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 상기 용액을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 점차 실온으로 가온하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 의 1 M HCl 수용액으로 희석하고, EtOAc 로 추출하고, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 50/50 내지 0/100 및 EtOAc/MeOH = 100/0 내지 70/30) 로 정제하여 표제 화합물 (509 mg, 28% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 117
4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르브알데히드
옥살릴 클로라이드 (0.175 mL, 2.07 mmol) 의 THF (7.5 mL) 중의 용액에 DMSO (0.294 mL, 4.14 mmol) 를 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 현탁액에 3-(히드록시메틸)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (509 mg, 1.88 mmol) 의 THF (7.5 mL) 중의 용액을 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 현탁액을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 Et3N (1.05 mL, 7.52 mmol) 을 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 점차 실온으로 가온하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 1 M HCl 수용액으로 희석하고, EtOAc 로 추출하고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 50/50 내지 0/100 및 EtOAc/MeOH = 100/0 내지 70/30) 로 정제하였다. 옥살릴 클로라이드 (0.477 mL, 5.64 mmol) 의 THF (19 mL) 중의 용액에 DMSO (0.801 mL, 11.3 mmol) 를 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 현탁액에 상기 잔사의 THF (9.5 mL) 중의 용액을 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 현탁액을 -78 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 Et3N (3.14 mL, 22.6 mmol) 을 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 점차 실온으로 가온하고, 실온에서 17 시간 동안 교반하고, 1 M HCl 수용액으로 희석하고, EtOAc 로 추출하고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 50/50 내지 0/100) 로 정제하여 표제 화합물 (257 mg, 51% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 118
5-메톡시-4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산
메틸 5-메톡시-4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (10.0 g, 30.5 mmol) 의 MeOH (100 mL) 중의 현탁액에 1 M NaOH 수용액 (61 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 용액에 1 M HCl 수용액 (61 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 석출물을 여과에 의해 수합하고, 물로 세정하고, 60 ℃ 에서 진공 건조하여 표제 화합물 (8.78 g, 92% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 119
3-아미노-5-메톡시-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
5-메톡시-4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산 (6.00 g, 19.1 mmol), DPPA (6.16 mL, 28.6 mmol) 및 Et3N (3.99 mL, 28.6 mmol) 의 톨루엔 (60 mL) 중의 혼합물을 100 ℃ 로 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물에 8 M NaOH 수용액 (23.8 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, EtOAc 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/i-Pr2O 로 세정하고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 50/50 내지 0/100) 로 정제하고, EtOAc/헥산으로 재결정화하여 표제 화합물 (3.57 g, 66% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 120
(2-페닐푸란-3-일)보론산
3-브로모-2-페닐푸란 (6.70 g, 30.0 mmol) 및 B(Oi-Pr)3 (10.4 mL, 45.0 mmol) 의 THF (67 mL) 중의 혼합물에 n-BuLi (헥산 중 1.65 M, 36.4 mL, 60 mmol) 을 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 분 동안 및 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 의 1 M HCl 수용액으로 희석하고, EtOAc 로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, EtOAc/헥산으로 분쇄하여 표제 화합물 (2.23 g, 40% 수율) 을 녹색 고체로서 수득하였다:
참고예 121
(2-페닐티오펜-3-일)보론산
3-브로모-2-페닐티오펜 (1.99 g, 8.32 mmol) 및 B(Oi-Pr)3 (1.81 mL, 12.5 mmol) 의 THF (20 mL) 중의 혼합물에 n-BuLi (헥산 중 1.65 M, 10.1 mL, 16.6 mmol) 을 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 분 동안 및 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 의 1 M HCl 수용액으로 희석하고, EtOAc 로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 90/10 내지 0/100) 로 정제하여 표제 화합물 (87.4 mg, 5% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다:
참고예 122
메틸 4-메톡시-3-옥소-2-(피리딘-4-일히드라조노)부타노에이트
4-아미노피리딘 (3.6 g, 38 mmol) 에 인산 (10 mL, 150 mmol) 및 질산 (5 mL, 78 mmol) 의 혼합물을 -6 ℃ 에서 첨가하였다. 아질산나트륨 (3.2 g, 46 mmol) 을 혼합물에 -6 ℃ 에서 분할 첨가한 후, 크러시드 (crushed) 아이스 (약 25 g) 를 상기 용액에 첨가하였다. -6 ℃ 에서 10 분 동안 교반 후, 혼합물을 메틸 4-메톡시아세토아세테이트 (5.0 mL, 38 mmol) 및 아세트산나트륨 (44 g, 540 mmol) 의 MeOH (100 mL) 중의 현탁액을 0 ℃ 에서 부엇다. 혼합물을 AcOEt 와 물 사이에 분배시켰다. 수층을 AcOEt 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류 고체를 AcOEt/헥산 (1/3) 으로 세정하여 표제 화합물 (1.8 g, 19% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 123
메틸 5-메톡시-4-옥소-1-피리딘-4-일-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
메틸 4-메톡시-3-옥소-2-(피리딘-4-일히드라조노)부타노에이트 (18 g, 70 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (28 mL, 210 mmol) 의 톨루엔 (210 mL) 중의 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 검은색 결정을 수득하였다. 상기 결정을 2-프로판올/AcOEt (1:4) 로 세정하여 표제 화합물 (8.2 g, 45% 수율) 을 엷은 황색 결정으로서 수득하였다:
참고예 124
5-메톡시-4-옥소-1-피리딘-4-일-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산
메틸 5-메톡시-4-옥소-1-피리딘-4-일-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (0.50 g, 1.9 mmol) 의 MeOH (10 mL) 및 THF (10 mL) 중의 용액에 1 M NaOH 수용액 (3.0 mL, 3.0 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사에 1 M HCl 수용액 (3.1 mL) 을 첨가하였다. 형성된 석출물을 여과에 의해 수합하고, 물로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (0.47 g, 99% 수율) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다:
참고예 125
N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1-피리딘-4-일-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드
5-메톡시-4-옥소-1-피리딘-4-일-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산 (8.2 g, 33 mmol), HOBt (7.6 g, 50 mmol) 및 WSC (9.5 g, 50 mmol) 의 DMF (160 mL) 중의 혼합물에 N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (6.5 g, 66 mmol) 및 TEA (14 mL, 100 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 주말 내내 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 물로 희석하고, K2CO3 로 포화시키고, AcOEt 로 추출하였다. (3 개의 층이 생김). 맨 위 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 중간층을 CH2Cl2 (50 mL x 4) 로 추출하고, 수합한 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 2 개의 잔사를 수합하고, 염기성 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (0/100-10/90 MeOH/AcOEt)하여 표제 화합물 (9.6 g, 100% 수율) 을 엷은 황색 오일로서 수득하였다:
참고예 126
3-아세틸-5-메톡시-1-피리딘-4-일피리다진-4(1H)-온
N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1-피리딘-4-일-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드 (9.6 g, 33 mmol) 의 THF (100 mL) 중의 용액에 THF 중의 1 M MeMgBr (66 mL, 66 mmol) 을 -78 ℃ 에서 15 분 동안 적가하였다. -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반 후, 혼합물을 1 M HCl 수용액 (70 mL) 으로 켄칭시켰다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 M NaOH 수용액으로 염기화하고, AcOEt 로 세정하였다. 상기 수층을 CH2Cl2 (50 mL x 4) 로 추출하였다. 수합한 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (2.1 g, 26% 수율) 을 황색 결정으로서 수득하였다:
참고예 127
메틸 5-메톡시-4-옥소-1-퀴놀린-8-일-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
퀴놀린-8-아민 (10.0 g, 69.4 mmol) 의 6 M HCl 수용액 (69.4 mL) 중의 현탁액에 NaNO2 (5.74 g, 83.2 mmol) 의 물 (13.9 mL) 중의 용액을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 메틸 4-메톡시-3-옥소부타노에이트 (8.98 mL, 69.4 mmol) 및 NaOAc (104 g) 의 EtOH (118 mL) 중의 현탁액에 상기 용액을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 수합하고, 물 및 EtOAc 로 세정하고, 건조하였다. 상기 고체에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (255 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 석출물을 여과에 의해 수합하고, 헥산으로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (16.6 g, 77% 수율) 을 회색 고체로서 수득하였다:
참고예 128
5-메톡시-4-옥소-1-퀴놀린-8-일-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산
메틸 5-메톡시-4-옥소-1-퀴놀린-8-일-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (5.00 g, 16.1 mmol) 의 MeOH (64 mL) 중의 현탁액에 1 M NaOH 수용액 (64 mL) 및 THF (64 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃ 로 가열하였다. 균질한 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 혼합물에 1 M HCl 수용액 (64 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 석출물을 여과에 의해 수합하고, 물로 세정하고, 60 ℃ 에서 진공 건조하여 표제 화합물 (3.59 g, 75% 수율) 을 산뜻한 색 (fresh-colored) 고체로서 수득하였다:
참고예 129
3-아미노-5-메톡시-1-퀴놀린-8-일피리다진-4(1H)-온
5-메톡시-4-옥소-1-퀴놀린-8-일-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산 (2.59 g, 8.71 mmol), DPPA (2.81 mL, 13.1 mmol) 및 Et3N (1.82 mL, 13.1 mmol) 의 톨루엔 (26 mL) 중의 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 현탁액에 DMF (52 mL), DPPA (2.81 mL, 13.1 mmol) 및 Et3N (1.82 mL, 13.1 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 로 1.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물에 8 M NaOH 수용액 (10.9 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, EtOAc 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 (헥산/EtOAc = 50/50 내지 0/100 및 EtOAc/MeOH = 100/0 내지 80/20) 및 실리카 겔 상 (EtOAc/MeOH = 100/0 내지 50/50) 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, EtOAc/헥산으로 분쇄하여 표제 화합물 (479 mg, 20% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 130
3-브로모-5-메톡시-1-퀴놀린-8-일피리다진-4(1H)-온
DMF (3 mL) 에 이소아밀 니트라이트 (0.387 mL, 2.91 mmol) 및 CuBr2 (299 mg, 1.34 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물에 3-아미노-5-메톡시-1-퀴놀린-8-일피리다진-4(1H)-온 (300 mg, 1.12 mmol) 의 DMF (3 mL) 중의 용액을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 및 60 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc 로 추출하고, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 50/50 내지 0/100 및 EtOAc/MeOH = 100/0 내지 70/30) 로 정제하고, EtOAc/헥산으로 분쇄하여 표제 화합물 (148 mg, 41% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 131
(1-페닐-1H-피라졸-5-일)보론산
1-페닐-1H-피라졸 (12.8 g, 88.9 mmol) 의 THF (355 mL) 중의 용액에 n-BuLi (헥산 중 1.63 M 용액, 57.2 mL, 93.3 mmol) 을 -78 ℃ 에서 N2 하에 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 B(Oi-Pr)3 (82.0 mL, 355 mmol) 을 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 점차 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물의 pH 를 1 M HCl 수용액으로 5 로 조정하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, EtOAc 로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, MeOH/EtOAc/헥산으로 결정화하여 표제 화합물 (12.6 g, 76% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 132
1-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
(1-페닐-1H-피라졸-5-일)보론산 (8.57 g, 45.6 mmol) 의 톨루엔 (86 mL) 중의 혼합물에 피나콜 (5.39 g, 45.6 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃ 로 2 일 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 헥산으로 분쇄하여 표제 화합물 (7.93 g, 64% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 133
메틸 1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
아질산나트륨 (1.4 g, 21 mmol) 의 H2O (10 mL) 중의 용액을 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-아민 (3.0 g, 17 mmol) 의 6 M HCl 수용액 (18 mL, 108 mmol) 중의 용액을 0 ℃ 에서 적가하였다. 15 분 동안 0 ℃ 에서 교반 후, 혼합물을 0 ℃ 에서 예비냉각시킨 메틸 4-메톡시아세토아세테이트 (2.2 mL, 17 mmol) 및 아세트산나트륨 (9.0 g, 110 mmol) 의 MeOH (40 mL) 중의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 AcOEt 와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다.
잔사의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (20 mL, 150 mmol) 중의 용액을 3 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류 고체를 AcOEt/헥산 (1/3) 으로 세정하여 표제 화합물 (4.1 g, 71% 수율) 을 주황색 고체로서 수득하였다:
참고예 134
1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산
메틸 1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (4.1 g, 12 mmol) 의 THF (100 mL) 및 MeOH (50 mL) 중의 용액에 1 M NaOH 수용액 (18 mL, 18 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 1 M HCl 수용액으로 산성화하였다. 혼합물을 AcOEt 로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (3.8 g, 97% 수율) 을 황색 무정형 고체로서 수득하였다:
참고예 135
1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드
1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산 (3.8 g, 12 mmol), HOBt (2.7 g, 17 mmol) 및 WSC (3.4 g, 17 mmol) 의 DMF (50 mL) 중의 혼합물에 N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (2.3 g, 23 mmol) 및 Et3N (4.9 mL, 35 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (200 mL) 로 희석하고, AcOEt (250 mL x 2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 주황색 결정을 수득하였다. 상기 결정을 AcOEt/헥산 (1/4) 으로 세정하여 표제 화합물 (2.7 g, 62% 수율) 을 엷은 황색 결정으로서 수득하였다:
참고예 136
3-아세틸-1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-5-메톡시피리다진-4(1H)-온
1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드 (2.7 g, 7.2 mmol) 의 THF (70 mL) 중의 용액에 THF 중의 1 M MeMgBr (14 mL, 14 mmol) 을 -78 ℃ 에서 15 분 동안 적가하였다. -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반 후, 혼합물을 1 M HCl 수용액 (30 mL) 으로 켄칭시켰다. 혼합물을 실온으로 가온하고, AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (2.3 g, 99% 수율) 을 황색 결정으로서 수득하였다:
참고예 137
1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온
3-아세틸-1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-5-메톡시피리다진-4(1H)-온 (2.3 g, 7.1 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (75 mL) 중의 용액을 3 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 갈색 결정을 AcOEt/헥산 (1/1) 으로 세정하여 표제 화합물 (2.0 g, 74% 수율) 을 황색 결정으로서 수득하였다:
참고예 138
4-(벤질옥시)-2-플루오로아닐린
3-플루오로-4-니트로페놀 (6.28 g, 40 mmol), 벤질 브로마이드 (5.00 mL, 42 mmol), 및 K2CO3 (6.63 g, 48 mmol) 의 아세톤 (80 mL) 중의 현탁액을 2 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt 로부터 재결정화하여 4-(벤질옥시)-2-플루오로-1-니트로벤젠 (16.0 g, 92% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다.
Na2S2O4 (34.8 g, 200 mmol) 의 H2O (200 mL) 중의 용액을 4-(벤질옥시)-2-플루오로-1-니트로벤젠 (16.0 g, 64.7 mmol), THF (150 mL), 및 EtOH (150 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt (1/1) 로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (5.84 g, 42% 수율) 을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다:
참고예 139
메틸 2-{[4-(벤질옥시)-2-플루오로페닐]히드라조노}-4-메톡시-3-옥소부타노에이트
NaNO2 (2.07 g, 30 mmol) 의 H2O (5 mL) 중의 용액을 0 ℃ 에서 4-(벤질옥시)-2-플루오로아닐린 (5.43 g, 25 mmol) 및 6 M HCl 수용액 (25 mL, 150 mmol) 의 혼합물에 적가하엿다. 15 분 동안 교반 후, 생성된 수용액을 0 ℃ 에서 예비냉각시킨 메틸 4-메톡시아세토아세테이트 (3.24 mL, 24 mmol) 및 NaOAc (12.3 g, 150 mmol) 의 MeOH (50 mL) 중의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (8.48 g, 91% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 140
메틸 1-[4-(벤질옥시)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
메틸 2-{[4-(벤질옥시)-2-플루오로페닐]히드라조노}-4-메톡시-3-옥소부타노에이트 (8.46 g, 22.6 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (80 mL) 중의 용액을 3 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 THF 로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산/THF 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (8.12 g, 93% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 143-144 ℃;
참고예 141
1-[4-(벤질옥시)-2-플루오로페닐]-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드
N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (5.27 g, 54 mmol) 및 iPr2NEt (9.41 mL, 54 mmol) 의 CH2Cl2 (50 mL) 중의 용액에 AlMe3 (톨루엔 중 1.8 M 용액, 30 mL, 54 mmol) 을 서서히 0 ℃ 에서 Ar 분위기 하에 첨가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 메틸 1-[4-(벤질옥시)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (8.07 g, 21 mmol) 의 CH2Cl2 (50 mL) 중의 용액을 서서히 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (7.79 g, 90% 수율) 을 엷은 황색 무정형 고체로서 수득하였다:
참고예 142
3-아세틸-1-[4-(벤질옥시)-2-플루오로페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온
MeMgBr (THF 중 1 M 용액, 56.4 mL, 56.4 mmol) 을 -78 ℃ 에서 1-[4-(벤질옥시)-2-플루오로페닐]-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드 (7.77 g, 18.8 mmol) 의 THF (120 mL) 중의 용액에 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 1 M HCl 수용액으로 켄칭시키고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산/AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (5.86 g, 85% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다: mp 101-103 ℃;
참고예 143
2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)아닐린
4-브로모-3-플루오로(트리플루오로메톡시)벤젠 (6.6 g, 26 mmol), 벤조페논 이민 (6.4 mL, 38 mmol), Pd2(dba)3 (0.58 g, 0.64 mmol), 잔포스 (1.5 g, 2.6 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (3.7 g, 38 mmol) 의 1,4-디옥산 (120 mL) 중의 혼합물을 100 ℃ 에서 N2 분위기 하에 5 시간 동안 교반하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (0/100-5/95 AcOEt/헥산) 하여 황색 오일을 수득하였다. 잔류 오일을 THF (150 mL) 에 용해하고, 1 M HCl 수용액 (50 mL) 을 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반 후, 혼합물을 8 M NaOH 수용액으로 염기화하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (0/100-5/95 AcOEt/헥산) 하여 표제 화합물 (4.2 g, 85% 수율) 을 엷은 황색 오일로서 수득하였다:
참고예 144
메틸 2-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]히드라조노}-4-메톡시-3-옥소부타노에이트
아질산나트륨 (1.9 g, 28 mmol) 의 H2O (10 mL) 중의 용액을 2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (4.6 g, 24 mmol) 의 6 M HCl (24 mL, 144mmol) 중의 용액에 0 ℃ 에서 적가하였다. 15 분 동안 0 ℃ 에서 교반 후, 혼합물을 0 ℃ 에서 예비냉각시킨 메틸 4-메톡시아세토아세테이트 (3.1 mL, 24 mmol) 및 아세트산나트륨 (12 g, 144 mmol) 의 MeOH (50 mL) 중의 현탁액에 첨가하였다. 형성된 석출물을 여과에 의해 수합하고, 물로 세정하고, 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (4.8 g, 58% 수율) 을 황색 결정으로서 수득하였다:
참고예 145
메틸 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
메틸 2-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]히드라조노}-4-메톡시-3-옥소부타노에이트 (3.8 g, 11 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈 (9.5 mL, 54 mmol) 의 톨루엔 (60 mL) 중의 용액을 5 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (10/90-100/0 AcOEt/헥산) 하여 표제 화합물 (3.4 g, 86% 수율) 을 엷은 황색 결정으로서 수득하였다:
참고예 146
1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산
메틸 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (3.4 g, 9.3 mmol) 의 THF (150 mL) 중의 용액에 1 M NaOH 수용액 (14 mL, 14 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M HCl 수용액으로 산성화하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (3.2 g, 97% 수율) 을 엷은 황색 무정형 고체로서 수득하였다:
참고예 147
3-아세틸-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온
1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산 (3.8 g, 11 mmol), HOBt (2.5 g, 16 mmol) 및 WSC (3.1 g, 16 mmol) 의 DMF (50 mL) 중의 혼합물에 N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (2.1 g, 22 mmol) 및 Et3N(4.5 mL, 32 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (200 mL) 로 희석하고, AcOEt (250 mL x 2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다.
잔사의 THF (100 mL) 중의 용액에 THF 중의 1 M MeMgBr (18 mL, 18 mmol) 을 -78 ℃ 에서 15 분 동안 적가하였다. -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반 후, 혼합물을 1 M HCl 수용액 (50 mL) 으로 켄칭시켰다. 혼합물을 실온으로 가온하고, AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (2.8 g, 75% 수율) 을 황색 오일로서 수득하였다:
참고예 148
메틸 2-[(3-브로모-2-플루오로페닐)히드라조노]-4-메톡시-3-옥소부타노에이트
tert-부틸 (3-브로모-2-플루오로페닐)카르바메이트 (7.23 g, 24.9 mmol) 의 EtOAc (125 mL) 중의 용액에 4 M HCl/EtOAc (62 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 6 M HCl 수용액 (62 mL) 으로 희석하였다. 현탁액에 NaNO2 (2.06 g, 29.9 mmol) 의 물 (5 mL) 중의 용액을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 메틸 4-메톡시-3-옥소부타노에이트 (3.22 mL, 24.9 mmol) 및 NaOAc (92.9 g) 의 EtOH (84 mL) 중의 현탁액에 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 수합하고, EtOAc 로 희석하고, NaHCO3 수용액으로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (5.36 g, 62% 수율) 을 갈색 고체로서 수득하였다:
참고예 149
메틸 1-(3-브로모-2-플루오로페닐)-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
메틸 2-[(3-브로모-2-플루오로페닐)히드라조노]-4-메톡시-3-옥소부타노에이트 (5.36 g, 15.4 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (54 mL) 중의 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시키고, 0 ℃ 로 냉각하였다. 석출물을 여과에 의해 수합하고, 헥산으로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (4.16 g, 75% 수율) 을 갈색 고체로서 수득하였다:
참고예 150
1-(3-브로모-2-플루오로페닐)-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산
메틸 1-(3-브로모-2-플루오로페닐)-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (4.16 g, 11.7 mmol) 의 MeOH (46 mL) 중의 현탁액에 1 M NaOH 수용액 (23 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 1 M HCl 수용액 (23 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 석출물을 여과에 의해 수합하고, 물로 세정하고, 50 ℃ 에서 진공 건조하여 표제 화합물 (3.76 g, 94% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 151
1-(3-브로모-2-플루오로페닐)-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드
1-(3-브로모-2-플루오로페닐)-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산 (3.76 g, 11.0 mmol) 및 CDI (1.95 g, 12.1 mmol) 의 THF (38 mL) 중의 혼합물을 40 ℃ 로 2 시간 동안 가열하였다. 상기 용액에 N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (1.60 g, 16.4 mmol) 및 i-Pr2NEt (2.86 mL, 16.4 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 1 M HCl 수용액으로 희석하고, EtOAc 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH = 100/0 내지 80/20) 로 정제하여 표제 화합물 (4.22 g, >99% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다:
참고예 152
3-아세틸-1-(3-브로모-2-플루오로페닐)-5-메톡시피리다진-4(1H)-온
1-(3-브로모-2-플루오로페닐)-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드 (4.22 g, 10.9 mmol) 의 THF (218 mL) 중의 용액에 MeMgBr (THF 중 1.0 M, 16.4 mL, 16.4 mmol) 을 -78 ℃ 에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl 수용액으로 -78 ℃ 에서 켄칭시켰다. 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 희석하고, EtOAc 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH = 100/0 내지 50/50) 로 정제하여 표제 화합물 (3.48 g, 93% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 153
메틸 4-메톡시-3-옥소-2-[(2,2,6-트리플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)히드라조노]부타노에이트
2,2,6-트리플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-아민 (4.95 g, 25.9 mmol) 의 6 M HCl 수용액 (25.9 mL) 중의 현탁액에 NaNO2 (2.15 g, 31.1 mmol) 의 물 (5.2 mL) 중의 용액을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 메틸 4-메톡시-3-옥소부타노에이트 (3.35 mL, 25.9 mmol) 및 NaOAc (38.9 g) 의 EtOH (44 mL) 중의 현탁액에 상기 용액을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 수합하고, 물로 세정하고, EtOAc 에 용해하고, 염수 및 NaHCO3 수용액으로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (6.31 g, 70% 수율) 을 적색 고체로서 수득하였다:
참고예 154
메틸 5-메톡시-4-옥소-1-(2,2,6-트리플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
메틸 4-메톡시-3-옥소-2-[(2,2,6-트리플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)히드라조노]부타노에이트 (6.31 g, 18.1 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (63 mL) 중의 혼합물을 2.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상 (헥산/EtOAc = 50/50 내지 0/100 및 EtOAc/MeOH = 100/0 내지 70/30) 및 염기성 실리카 겔 상 (헥산/EtOAc = 50/50 내지 0/100) 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.53 g, 24% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 155
5-메톡시-4-옥소-1-(2,2,6-트리플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산
메틸 5-메톡시-4-옥소-1-(2,2,6-트리플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (1.53 g, 4.27 mmol) 의 MeOH (17 mL) 중의 현탁액에 1 M NaOH 수용액 (8.5 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 1 M HCl 수용액 (8.5 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 석출물을 여과에 의해 수합하고, 물로 세정하고, 60 ℃ 에서 진공 건조하여 표제 화합물 (1.18 g, 80% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 156
3-아미노-5-메톡시-1-(2,2,6-트리플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)피리다진-4(1H)-온
5-메톡시-4-옥소-1-(2,2,6-트리플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산 (1.18 g, 3.42 mmol), DPPA (1.10 mL, 5.13 mmol) 및 Et3N (0.715 mL, 5.13 mmol) 의 톨루엔 (12 mL) 중의 혼합물을 100 ℃ 로 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물에 8 M NaOH 수용액 (4.3 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, EtOAc 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 50/50 내지 0/100) 로 정제하고, EtOAc/헥산으로 재결정화하여 표제 화합물 (704 mg, 65% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다:
참고예 157
3-브로모-5-메톡시-1-(2,2,6-트리플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)피리다진-4(1H)-온
이소아밀 니트라이트 (0.22 mL, 1.65 mmol) 및 CuBr2 (0.17 g, 0.762 mmol) 의 DMF (2 mL) 중의 혼합물에 3-아미노-5-메톡시-1-(2,2,6-트리플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)피리다진-4(1H)-온 (200 mg, 0.635 mmol) 의 DMF (4 mL) 중의 혼합물을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 및 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 염수로 희석하고, EtOAc 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 50/50 내지 0/100) 로 정제하여 표제 화합물 (145 mg, 60% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 158
메틸 4-메톡시-3-옥소-2-[(2,2,3,3,7-펜타플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)히드라조노]부타노에이트
2,2,3,3,7-펜타플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-아민 (4.87 g, 20.2 mmol) 의 6 M HCl 수용액 (20.2 mL) 중의 현탁액에 NaNO2 (1.67 g, 24.2 mmol) 의 물 (4 mL) 중의 용액을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 15 분 동안 교반하였다. 메틸 4-메톡시-3-옥소부타노에이트 (2.61 mL, 20.2 mmol) 및 NaOAc (30.3 g) 의 EtOH (34 mL) 중의 현탁액에 상기 용액을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 15 분 동안 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 수합하고, 물로 세정하고, EtOAc 에 용해하고, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (6.84 g, 85% 수율) 을 적색 고체로서 수득하였다:
참고예 159
메틸 5-메톡시-4-옥소-1-(2,2,3,3,7-펜타플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
메틸 4-메톡시-3-옥소-2-[(2,2,3,3,7-펜타플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)히드라조노]부타노에이트 (6.84 g, 17.2 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (68 mL) 중의 혼합물을 2.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 염수로 희석하고, EtOAc 로 추출하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상 (헥산/EtOAc = 50/50 내지 0/100 및 EtOAc/MeOH = 100/0 내지 70/30) 및 염기성 실리카 겔 상 (헥산/EtOAc = 80/20 내지 0/100 및 EtOAc/MeOH = 100/0 내지 70/30) 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.58 g, 37% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 160
5-메톡시-4-옥소-1-(2,2,3,3,7-펜타플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산
메틸 5-메톡시-4-옥소-1-(2,2,3,3,7-펜타플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (2.58 g, 6.31 mmol) 의 MeOH (26 mL) 중의 용액에 1 M NaOH 수용액 (13 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 혼합물에 1 M HCl 수용액 (13 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 석출물을 여과에 의해 수합하고, 물로 세정하고, 60 ℃ 에서 진공 건조하여 표제 화합물 (2.33 g, 94% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다:
참고예 161
3-아미노-5-메톡시-1-(2,2,3,3,7-펜타플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)피리다진-4(1H)-온
5-메톡시-4-옥소-1-(2,2,3,3,7-펜타플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산 (2.33 g, 5.91 mmol), DPPA (1.90 mL, 8.86 mmol) 및 Et3N (1.23 mL, 8.86 mmol) 의 톨루엔 (23 mL) 중의 혼합물을 100 ℃ 로 90 분 동안 가열하였다. 혼합물에 8 M NaOH 수용액 (7.4 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, EtOAc 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 (헥산/EtOAc = 50/50 내지 0/100) 및 실리카 겔 상 (헥산/EtOAc = 80/20 내지 0/100) 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, EtOAc/헥산으로 분쇄하여 표제 화합물 (1.12 g, 53% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다:
참고예 162
3-브로모-5-메톡시-1-(2,2,3,3,7-펜타플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)피리다진-4(1H)-온
이소아밀 니트라이트 (0.473 mL, 3.56 mmol) 및 CuBr2 (367 mg, 1.64 mmol) 의 DMF (5 mL) 중의 혼합물에 3-아미노-5-메톡시-1-(2,2,3,3,7-펜타플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)피리다진-4(1H)-온 (500 mg, 1.37 mmol) 의 DMF (2.5 mL) 중의 혼합물을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 및 60 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 염수로 희석하고, EtOAc 로 추출하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 50/50 내지 0/100) 로 정제하고, EtOH/헥산으로 결정화하여 표제 화합물 (381 mg, 65% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다:
참고예 163
1-[2-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드
1-(3-브로모-2-플루오로페닐)-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드 (500 mg, 1.29 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (295 mg, 1.42 mmol), Na2CO3 (302 mg, 2.85 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (74.5 mg, 0.0645 mmol) 의 DME (11.4 mL) 및 물 (2.9 mL) 중의 혼합물을 15 시간 동안 Ar 하에 가열 환류시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc 로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH = 100/0 내지 70/30) 로 정제하여 표제 화합물 (345 mg, 69% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다:
참고예 164
3-아세틸-1-[2-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온
1-[2-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드 (345 mg, 0.890 mmol) 의 THF (100 mL) 중의 용액에 MeMgBr (THF 중 1.0 M, 2.67 mL, 2.67 mmol) 을 -78 ℃ 에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl 수용액으로 -78 ℃ 에서 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH = 100/0 내지 70/30) 로 정제하여 표제 화합물 (243 mg, 80% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다:
참고예 165
메틸 2-[(2-플루오로-5-요오도페닐)히드라조노]-4-메톡시-3-옥소부타노에이트
2-플루오로-5-요오도아닐린 (9.83 g, 41.5 mmol) 의 6 M HCl 수용액 (83.0 mL) 중의 현탁액에 NaNO2 (3.43 g, 49.8 mmol) 의 물 (8.3 mL) 중의 용액을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 메틸 4-메톡시-3-옥소부타노에이트 (5.37 mL, 41.5 mmol) 및 NaOAc (124 g) 의 EtOH (70 mL) 중의 현탁액에 상기 용액을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 수합하고, 물로 세정하고, EtOAc 에 용해하고, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (14.2 g, 87% 수율) 을 적색 고체로서 수득하였다:
참고예 166
메틸 1-(2-플루오로-5-요오도페닐)-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
메틸 2-[(2-플루오로-5-요오도페닐)히드라조노]-4-메톡시-3-옥소부타노에이트 (14.2 g, 35.9 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (142 mL) 중의 혼합물을 1.5 시간 동안 가열 환류시키고, 0 ℃ 로 냉각시켯다. 석출물을 여과에 의해 수합하고, 헥산으로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (11.3 g, 78% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 167
1-(2-플루오로-5-요오도페닐)-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산
메틸 1-(2-플루오로-5-요오도페닐)-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (11.3 g, 28.1 mmol) 의 MeOH (112 mL) 중의 현탁액에 1 M NaOH 수용액 (56 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 혼합물에 1 M HCl 수용액 (56 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 석출물을 여과에 의해 수합하고, 물로 세정하고, 60 ℃ 에서 진공 건조하여 표제 화합물 (9.96 g, 91% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 168
1-(2-플루오로-5-요오도페닐)-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드
1-(2-플루오로-5-요오도페닐)-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산 (9.96 g, 25.5 mmol) 및 CDI (4.55 g, 28.1 mmol) 의 THF (200 mL) 중의 혼합물을 40 ℃ 로 30 분 동안 및 50 ℃ 로 90 분 동안 가열하였다. 혼합물에 DMF (20 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃ 에서 70 분 동안 교반하였다. 상기 용액에 N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (3.74 g, 38.3 mmol) 및 i-Pr2NEt (6.67 mL, 38.3 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 물 및 1 M HCl 수용액으로 희석하고, EtOAc 로 추출하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 20/80 내지 0/100 및 EtOAc/MeOH = 100/0 내지 0/100) 로 정제하고, MeOH/EtOH/헥산으로 분쇄하여 표제 화합물 (9.11 g, 82% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 169
1-[2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드
1-(2-플루오로-5-요오도페닐)-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드 (500 mg, 1.15 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (264 mg, 1.27 mmol), Na2CO3 (268 mg, 2.53 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (66.4 mg, 0.0575 mmol) 의 DME (10.1 mL) 및 물 (2.5 mL) 중의 혼합물을 14 시간 동안 Ar 하에 가열 환류시켰다. 혼합물을 물, 염수 및 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하고, EtOAc 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 50/50 내지 0/100 및 EtOAc/MeOH = 100/0 내지 60/40) 로 정제하여 표제 화합물 (267 mg, 60% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 170
3-아세틸-1-[2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온
1-[2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드 (267 mg, 0.687 mmol) 의 THF (80 mL) 중의 혼합물에 MeMgBr (THF 중 1.0 M, 2.06 mL, 2.06 mmol) 을 -78 ℃ 에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 MeMgBr (THF 중 1.0 M, 0.687 mL, 0.687 mmol) 을 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 MeMgBr (THF 중 1.0 M, 1.37 mL, 1.37 mmol) 을 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl 수용액으로 -78 ℃ 에서 켄칭시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하고, EtOAc 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH = 100/0 내지 70/30) 로 정제하여 표제 화합물 (201 mg, 85% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 171
1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르
1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (5.16 g, 26.6 mmol), CF2ClCO2Na (4.86 g, 31.9 mmol), 및 18-크라운-6 (1.41 g, 5.32 mmol) 의 CH3CN (100 mL) 중의 현탁액을 20 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3.03 g, 47% 수율) 을 황색 오일로서 수득하였다:
참고예 172
tert-부틸 1-{3-플루오로-4-[5-메톡시-4-옥소-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-1(4H)-일]페닐}히드라진카르복실레이트
1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (2.44 g, 5.0 mmol), tert-부틸 카르바제이트 (0.727 g, 5.5 mmol), CuI (0.0095 g, 0.05 mmol), 1,10-페난트롤린 (0.072 g, 0.4 mmol), 및 Cs2CO3 (2.28 g, 7.0 mmol) 의 DMF (25 mL) 중의 현탁액을 5 시간 동안 100 ℃ 에서 Ar 분위기 하에 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 3 회 추출하였다. 수합한 추출물을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산/AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (2.04 g, 83% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다: mp 163-165 ℃;
참고예 173
3-{[2-(1-메틸에틸)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온
2-(1-메틸에틸)아닐린 (2.00 g, 14.81 mmol) 을 12 mL 의 인산 (85%) 및 8 mL 의 질산 (65%) 의 용액에 -6 ℃ 에서, 이어서 4 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (1.23 g, 17.78 mmol) 에 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 아세트산칼륨 (4.35 g, 44.43 mmol) 및 아세틸아세톤 (1.92 g, 19.25 mmol) 의 80 mL 의 에탄올 및 20 mL 의 물 중의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1/1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (0.98 g, 27% 수율) 을 수득하였다:
참고예 174
2-[2-(1-아세틸-2-옥소프로필리덴)히드라지노]벤조니트릴
2-아미노벤조니트릴 (5.00 g, 42.37 mmol) 을 30 mL 의 인산 (85%) 및 20 mL 의 질산 (65%) 의 용액에 -6 ℃ 에서, 이어서 10 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (3.50 g, 50.78 mmol) 에 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 아세트산칼륨 (12.45 g, 127.11 mmol) 및 아세틸아세톤 (5.51 g, 55.08 mmol) 의 80 mL 의 에탄올 및 48 mL 의 물 중의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1/1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (4.00 g, 41% 수율) 을 수득하였다:
참고예 175
3-(바이페닐-2-일히드라조노)펜탄-2,4-디온
바이페닐-2-아민 (500 mg, 2.96 mmol) 을 3 mL 의 인산 (85%) 및 2 mL 의 질산 (65%) 의 용액에 -6 ℃ 에서, 이어서 1 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (254 mg, 3.55 mmol) 에 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 아세트산칼륨 (870 mg, 8.88 mmol) 및 아세틸아세톤 (385 mg, 3.85 mmol) 의 60 mL 의 에탄올 및 32 mL 의 물 중의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1/1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (420 mg, 51% 수율) 을 수득하였다:
참고예 176
3-[(2-에톡시페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온
2-에톡시아닐린 (2.00 g, 14.60 mmol) 을 12 mL 의 인산 (85%) 및 8 mL 의 질산 (65%) 의 용액에 -6 ℃ 에서, 이어서 10 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (1.21 g, 17.52 mmol) 에 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 아세트산칼륨 (4.29 g, 43.80 mmol) 및 아세틸아세톤 (1.90 g, 18.98 mmol) 의 60 mL 의 에탄올 및 25 mL 의 물 중의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1/1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (2.00 g, 55% 수율) 을 수득하였다:
참고예 177
3-{[2-(1-메틸에톡시)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온
2-(1-메틸에톡시)아닐린 (1.00 g, 6.62 mmol) 을 6 mL 의 인산 (85%) 및 4 mL 의 질산 (65%) 의 용액에 -6 ℃ 에서, 이어서 2 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (0.55 g, 7.95 mmol) 에 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 아세트산칼륨 (1.95 g, 19.86 mmol) 및 아세틸아세톤 (0.86 g, 8.61 mmol) 의 40 mL 의 에탄올 및 10 mL 의 물 중의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1/1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (0.53 g, 30% 수율) 을 수득하였다:
참고예 178
3-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온
2-(트리플루오로메톡시)아닐린 (1.00 g, 5.64 mmol) 을 6 mL 의 인산 (85%) 및 4 mL 의 질산 (65%) 의 용액에 -6 ℃ 에서, 이어서 2 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (389 mg, 5.64 mmol, 1.0 당량) 에 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 아세트산칼륨 (1.66 g, 16.92 mmol) 및 아세틸아세톤 (564 mg, 5.64 mmol) 의 80 mL 의 에탄올 및 48 mL 의 물 중의 반응 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1/1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (1.3 g, 80% 수율) 을 수득하였다:
참고예 179
3-[(2-페녹시페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온
2-페녹시아닐린 (2.00 g, 10.81 mmol) 을 12 mL 의 인산 (85%) 및 8 mL 의 질산 (65%) 중의 용액에 -6 ℃ 에서, 이어서 2 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (0.90 g, 12.97 mmol) 에 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 아세트산칼륨 (3.18 g, 32.43 mmol) 및 아세틸아세톤 (1.40 g, 14.05 mmol) 의 80 mL 의 에탄올 및 48 mL 의 물 중의 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1/1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (1.00 g, 31% 수율) 을 수득하였다:
참고예 180
3-{[2-(메틸술피닐)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온
2-(메틸술피닐)아닐린 (0.50 g, 3.22 mmol) 을 3 mL 의 인산 (85%) 및 2 mL 의 질산 (65%) 의 용액에 -6 ℃ 에서, 이어서 2 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (0.27 g, 3.87 mmol) 에 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 아세트산칼륨 (0.95 g, 9.66 mmol) 및 아세틸아세톤 (0.42 g, 4.19 mmol) 의 80 mL 의 에탄올 및 48 mL 의 물 중의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1/1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (0.66 g, 77% 수율) 을 수득하였다:
참고예 181
3-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온
3-(트리플루오로메톡시)아닐린 (1.00 g, 5.64 mmol) 을 6 mL 의 인산 (85%) 및 4 mL 의 질산 (65%) 의 용액에 -6 ℃ 에서, 이어서 2 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (389 mg, 5.64 mmol) 에 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 아세트산칼륨 (1.66 g, 16.92 mmol) 및 아세틸아세톤 (564 mg, 5.64 mmol) 의 80 mL 의 에탄올 및 48 mL 의 물 중의 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1/1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (1.2 g, 74% 수율) 을 수득하였다:
참고예 182
N-{4-[2-(1-아세틸-2-옥소프로필리덴)히드라지노]페닐}아세트아미드
N-(4-아미노페닐)아세트아미드 (1000 mg, 6.66 mmol) 를 6 mL 의 인산 (85%) 및 4 mL 의 질산 (65%) 의 용액에 -6 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물이 실온에 도달했을 때, -6 ℃ 로 냉각시키고, 고체 아질산나트륨 (460 mg, 6.66 mmol) 을 10 분 동안 첨가하였다. 작은 얼음 조각 (50 g) 을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 2,4-펜탄디온 (666 mg, 6.66 mmol) 및 아세트산칼륨 (40 g) 의 에탄올 (400 mL) 중의 현탁액에 첨가하였다. 상기 용액을 15 분 동안 교반한 후, 250 mL 의 포화 Na2CO3 수용액에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (1400 mg, 80% 수율) 을 수득하였다:
참고예 183
3-{[4-(디메틸아미노)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온
N,N-디메틸벤젠-1,4-디아민 (500 mg, 3.67 mmol) 을 3 mL 의 인산 (85%) 및 2 mL 의 질산 (65%) 의 용액에 -6 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물이 실온에 도달했을 때, -6 ℃ 로 냉각시키고, 아질산나트륨 (253 mg, 3.67 mmol) 을 10 분 동안 첨가하였다. 작은 얼음 조각 (50 g) 을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 2,4-펜탄디온 (367 mg, 3.67 mmol) 및 아세트산칼륨 (20 g) 의 에탄올 (250 mL) 중의 현탁액에 첨가하였다. 상기 용액을 15 분 동안 교반한 후, 250 mL 의 포화 Na2CO3 수용액에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (870 mg, 96% 수율) 을 갈색 고체로서 수득하였다:
참고예 184
3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온
4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (1000 mg, 5.24 mmol) 을 6 mL 의 인산 (85%) 및 4 mL 의 질산 (65%) 의 용액에 -6 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물이 실온에 도달했을 때, -6 ℃ 로 냉각시키고, 아질산나트륨 (361 mg, 5.24 mmol) 을 10 분 동안 첨가하였다. 작은 얼음 조각 (50 g) 을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 2,4-펜탄디온 (524 mg, 5.24 mmol) 및 아세트산칼륨 (30 g) 의 에탄올 (400 mL) 중의 현탁액에 첨가하였다. 상기 용액을 15 분 동안 교반한 후, 250 mL 의 포화 Na2CO3 수용액에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (610 mg, 39% 수율) 을 수득하였다:
참고예 185
3-{[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온
4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아닐린 (500 mg, 3.12 mmol) 을 3 mL 의 인산 (85%) 및 2 mL 의 질산 (65%) 의 용액에 -6 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물이 실온에 도달했을 때, -6 ℃ 로 냉각시키고, 아질산나트륨 (216 mg, 3.12 mmol) 을 10 분 동안 첨가하였다. 작은 얼음 조각 (50 g) 을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 2,4-펜탄디온 (312 mg, 3.12 mmol) 및 아세트산칼륨 (20 g) 의 에탄올 (250 mL) 중의 현탁액에 첨가하였다. 상기 용액을 15 분 동안 교반한 후, 250 mL 의 포화 Na2CO3 수용액에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (600 mg, 71% 수율) 을 갈색 고체로서 수득하였다:
참고예 186
3-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온
4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (1.00 g, 6.9 mmol) 을 6 mL 의 인산 (85%) 및 4 mL 의 질산 (65%) 의 용액에 -6 ℃ 에서, 이어서 10 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (0.601 g, 8.7 mmol, 1.2 당량) 에 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 아세트산칼륨 (2.028 g, 20.7 mmol, 3.0 당량) 및 아세틸아세톤 (0.8 mL, 7.0 mmol, 1.0 당량) 의 20 mL 의 에탄올 중의 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 여과하고, AcOEt 로 추출하고, 염수로 세정하고, 건조하여 미정제의 생성물 (1.58 g, 88% 수율) 을 수득하고, 이를 직접 다음 단계에 사용하였다.
참고예 187
3-{[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온
2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (1.0 g, 5.58 mmol) 의 8 mL 의 아세트산 및 1.3 mL 의 진한 염산 용액 중의 용액에, 2.1 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (462 mg, 6.69 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 아세트산나트륨 (1.37 g, 16.8 mmol) 및 아세틸아세톤 (726 mg, 7.26 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1/1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (900 mg, 55% 수율) 을 수득하였다.
참고예 188
3-[(2,3-디플루오로페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온
2,3-디플루오로아닐린 (1.0 g, 7.75 mmol) 의 11.1 mL 의 아세트산 및 1.69 mL 의 진한 염산 용액 중의 용액에, 2.7 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (600 mg, 9.3 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 아세트산나트륨 (1.78 g, 21.7 mmol, 3.0 당량) 및 아세틸아세톤 (1 g, 10 mmol, 1.3 당량) 의 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1/1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (900 mg, 48% 수율) 을 수득하였다:
참고예 189
3-[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)히드라조노]펜탄-2,4-디온
아질산나트륨 (0.96 g, 14 mmol) 의 H2O (5 mL) 중의 용액을 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-아민 (2.0 g, 12 mmol) 의 6 M HCl 수용액 (12 mL, 72 mmol) 중의 용액에 0 ℃ 에서 적가하였다. 15 분 동안 0 ℃ 에서 교반 후, 혼합물을 0 ℃ 에서 예비냉각시킨 2,4-펜탄디온 (1.2 mL, 12 mmol) 및 아세트산나트륨 (5.9 g, 72 mmol) 의 MeOH (20 mL) 중의 현탁액에 첨가하였다. 형성된 석출물을 여과에 의해 수합하고, 물로 세정하고, AcOEt 에 용해하였다. 유기 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (3.0 g, 90% 수율) 을 주황색 결정으로서 수득하였다:
참고예 190
3-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온
2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (1.0 g, 5.58 mmol) 의 8 mL 의 아세트산 및 1.3 mL 의 진한 염산 용액 중의 용액에, 2.1 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (462 mg, 6.69 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 아세트산나트륨 (1.37 g, 16.8 mmol, 3.0 당량) 및 아세틸아세톤 (726 mg, 7.26 mmol, 1.3 당량) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1/1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (720 mg, 수율 44%) 을 수득하였다:
참고예 191
tert-부틸 [4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐]카르바메이트
4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤조산 (1 g, 4.85 mmol), DPPA (1.6 g, 5.83 mmol) 및 Et3N (0.59 g, 5.83 mmol) 의 16 mL 의 t-BuOH 중의 용액을 4 시간 동안 환류시킨 후, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (40 mL) 에 용해하고, 1M HCl 수용액으로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제의 생성물을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (석유에테르/AcOEt = 4/1) 로 정제하여 표제 화합물 (850 mg, 수율 63%) 을 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 192
3-{[4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온
AcOEt 중의 HCl 300 mL 중의 tert-부틸 [4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐]카르바메이트 (850 mg, 3.07 mmol) 용액을 밤새 교반하고, 감압 하에 농축하였다.
잔사의 5.5 mL 의 아세트산 및 0.9 mL 의 진한 염산 용액 중의 용액에, 1.4 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (239 mg, 3.39 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 아세트산나트륨 (703 mg, 8.47 mmol, 3.0 당량) 및 아세틸아세톤 (367 mg, 3.67 mmol, 1.3 당량) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1/1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (300 mg, 37% 수율) 을 수득하였다:
참고예 193
2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤조산
1-브로모-2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (8 g, 30.8 mmol) 의 170 mL 의 THF 중의 용액을 -40 ℃ 로 냉각시킨 후, i-PrMgBr (THF 중 0.4 mol/L, 91 mL) 을 주입하였다. 3 시간 동안 교반 후, CO2 를 2 시간 동안 0 ℃ 에서 주입하였다. 혼합물을 1M HCl 수용액으로 세정하고, 분리하였다. 상기 수층을 CH2Cl2 로 추출하였다. 수합한 유기층을 Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 석유에테르로 세정하여 표제 화합물 (6 g, 87% 수율) 을 수득하였다:
참고예 194
tert-부틸 [2-플루오로4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르바메이트
2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (3 g, 13.4 mmol), DPPA (4.4 g, 16.1 mmol) 및 Et3N (1.63 g, 16.1 mmol) 의 130 mL 의 t-BuOH 중의 용액을 4 시간 동안 환류시킨 후, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (200 mL) 에 용해하고, 1M HCl 수용액으로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제의 생성물을 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (석유에테르/AcOEt = 4/1) 로 정제하여 표제 화합물 (2 g, 50% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 195
3-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온
AcOEt 중의 HCl 300 mL 중의 tert-부틸 [2-플루오로4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르바메이트 (2 g, 6.8 mmol) 의 용액을 3 시간 동안 0 ℃ 교반하고, 감압 하에 농축하였다.
잔사의 20 mL 의 아세트산 및 3.5 mL 의 진한 염산 용액 중의 용액에, 5 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (507 mg, 7.34 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 아세트산나트륨 (1.5 g, 18.3 mmol, 3.0 당량) 및 아세틸아세톤 (793 mg, 7.93 mmol, 1.3 당량) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1/1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (920 mg, 50% 수율) 을 수득하였다:
참고예 196
3-[(2,4-디플루오로페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온
2,4-디플루오로아닐린 (1.0 g, 7.75 mmol) 의 11.1 mL 의 아세트산 및 1.69 mL 의 진한 염산 용액 중의 용액에, 2.7 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (600 mg, 9.3 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 아세트산나트륨 (1.78 g, 21.7 mmol) 및 아세틸아세톤 (1 g, 10 mmol) 의 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1/1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (550 mg, 30% 수율) 을 수득하였다:
참고예 197
3-[(4-클로로-2-플루오로페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온
4-클로로-2-플루오로아닐린 (1 g, 6.87 mmol) 의 9.8 mL 의 아세트산 및 1.6 mL 의 진한 염산 용액 중의 용액에, 2.6 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (568 mg, 8.24 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 아세트산나트륨 (1.69 g, 20.6 mmol) 및 아세틸아세톤 (893 mg, 8.93 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1/1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (1 g, 57% 수율) 을 수득하였다:
참고예 198
3-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온
2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (2.00 g, 15.6 mmol) 을 교반된 15.6 mL 의 HOAc 및 2.6 mL 의 진한 HCl 의 용액에, 이어서 4 mL 물 중의 아질산나트륨 (0.925 g, 13.4 mmol) 에 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 60 분 동안 교반하였다. 그 후 아세트산칼륨 (3.28 g, 3.5 mmol) 및 아세틸아세톤 (1.83 mL, 14.5 mmol) 을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 석출물을 CH2Cl2 에 용해하고, 물로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (2.06 g, 64% 수율) 을 수득하였다:
참고예 199
3-[(2,5-디플루오로페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온
2,5-디플루오로아닐린 (2.10 g, 15.5 mmol) 을 교반된 21.6 mL 의 HOAc 및 3.6 mL 의 진한 HCl 의 용액에, 이어서 6 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (1.28 g, 18.6 mmol) 에 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 60 분 동안 교반하였다. 그 후 아세트산칼륨 (4.56 g, 46.5 mmol) 및 아세틸아세톤 (2.07 mL, 20.15 mmol) 을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 석출물을 CH2Cl2 에 용해하고, 물로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제의 생성물 (4.00 g, 67% 수율) 을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다:
참고예 200
3-[(2,6-디플루오로페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온
2,6-디플루오로아닐린 (1.0 g, 7.75 mmol) 의 11.1 mL 의 아세트산 및 1.69 mL 의 진한 염산 용액 중의 용액에, 2.7 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (600 mg, 9.3 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 아세트산나트륨 (1.78 g, 21.7 mmol) 및 아세틸아세톤 (1 g, 10 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 물, EtOH/H2O (1:1) 및 헥산으로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (400 mg, 21% 수율) 을 수득하였다:
참고예 201
3-(1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (2.70 g, 8 mmol) 및 NH2NH2·H2O (1.94 mL, 40 mmol) 의 MeOH (25 mL) 중의 용액을 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 1 M HCl 수용액에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.969 g, 40% 수율) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다: mp 192-194 ℃;
참고예 202
3-[(4-모르폴린-4-일페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온
4-모르폴린-4-일아닐린 (653 mg, 3.67 mmol) 을 3 mL 의 인산 (85%) 및 2 mL 의 질산 (65%) 의 혼합물에 -6 ℃ 에서 첨가하였다. 생성된 혼합물이 실온에 도달했을 때, -6 ℃ 로 냉각시키고, 아질산나트륨 (253 mg, 3.67 mmol) 을 10 분 동안 첨가하였다. 작은 얼음 조각 (50 g) 을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 2,4-펜탄디온 (367 mg, 3.67 mmol) 및 아세트산칼륨 (20 g) 의 에탄올 (250 mL) 중의 현탁액에 첨가하였다. 상기 용액을 15 분 동안 교반한 후, 250 mL 의 포화 Na2CO3 수용액에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (870 mg, 82% 수율) 을 갈색 고체로서 수득하였다:
참고예 203
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(4-모르폴린-4-일페닐)피리다진-4(1H)-온
3-[(4-모르폴린-4-일페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온 (500 mg, 1.73 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈에 용해하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다:
참고예 204
3-아세틸-1-(2-플루오로-5-요오도페닐)-5-메톡시피리다진-4(1H)-온
1-(2-플루오로-5-요오도페닐)-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드 (4.33 g, 10.0 mmol) 의 THF (1.0 L) 중의 혼합물에 MeMgBr (THF 중 1.0 M, 20.0 mL, 20.0 mmol) 을 -78 ℃ 에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl 수용액으로 -78 ℃ 에서 켄칭시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하고, EtOAc 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 50/50 내지 0/100 및 EtOAc/MeOH = 100/0 내지 0/100) 로 정제하고, EtOAc/헥산으로 분쇄하여 표제 화합물 (3.58 g, 92% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 205
1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드
1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드 (1.73 g, 4 mmol), 피라졸 (0.408 g, 6 mmol), Cu2O (0.057 g, 0.4 mmol), 살리실알독심 (0.219 g, 1.6 mmol), 및 Cs2CO3 (2.60 g, 8 mmol) 의 CH3CN (8 mL) 중의 현탁액을 6 시간 동안 Ar 분위기 하에 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, MeOH/H2O 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.370 g, 25% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 187-189 ℃;
참고예 206
3-아세틸-1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온
MeMgBr (THF 중 1 M 용액, 2.8 mL, 2.8 mmol) 을 -78 ℃ 에서 1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드 (351 mg, 0.94 mmol) 의 THF (100 mL) 중의 용액에 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 1 M HCl 수용액으로 켄칭시키고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, MeOH/H2O 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (223 mg, 72% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다: mp 159-161 ℃;
참고예 207
메틸 4-메톡시-3-옥소-2-(피리딘-3-일히드라조노)부타노에이트
3-아미노피리딘 (20 g, 210 mmol) 의 6 M HCl 수용액 (200 ml, 1200 mmol) 중의 용액을 얼윽욕으로 냉각시켰다. 상기 용액에 물 (40 mL) 중의 아질산나트륨 (18 g, 260 mmol) 의 용액을 적가하였다. 0 ℃ 에서 5 분 동안 교반 후, 혼합물을 아세트산나트륨 (130 g, 1300 mmol) 및 메틸 4-메톡시아세토아세테이트 (28 ml, 210 mmol) 의 EtOH (300 ml) 및 물 (150 ml) 중의 혼합물에 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (150 ml) 로 희석하고, AcOEt (500 ml x 3) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 포화 NaHCO3 수용액 (300 ml x 3) 및 염수 (300 ml) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (52 g, 97% 수율) 을 갈색 오일로서 수득하였다:
참고예 208
메틸 5-메톡시-4-옥소-1-피리딘-3-일-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
메틸 4-메톡시-3-옥소-2-(피리딘-3-일히드라조노)부타노에이트 (52 g, 210 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (80 mL, 600 mmol) 중의 혼합물을 30 분 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 실온에서 밤새 두었다. 형성된 결정을 여과에 의해 수합하고, AcOEt 로 세정하여 표제 화합물 (35 g, 64% 수율) 을 엷은 황색 결정으로서 수득하였다:
참고예 209
5-메톡시-4-옥소-1-피리딘-3-일-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산 염산염
메틸 5-메톡시-4-옥소-1-피리딘-3-일-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (2.0 g, 7.7 mmol) 의 6 M HCl 수용액 (20 ml) 중의 용액을 4 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (2.1 g, 95% 수율) 을 오프-화이트 결정으로서 수득하였다:
참고예 210
N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1-피리딘-3-일-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드
5-메톡시-4-옥소-1-피리딘-3-일-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산 염산염 (1.0 g, 3.5 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (0.52 g, 5.3 mmol), TEA (1.5 ml, 11 mmol) 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (1.2 g, 3.9 mmol) 의 DMF (15 ml) 중의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 AcOEt 로 희석하였다. 석출물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 염기성 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (0/100-20/80 MeOH/AcOEt) 하여 표제 화합물 (0.81 g, 79% 수율) 을 백색 결정으로서 수득하였다:
참고예 211
3-아세틸-5-메톡시-1-피리딘-3-일피리다진-4(1H)-온
N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1-피리딘-3-일-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드 (0.40 g, 1.4 mmol) 의 THF (10 ml) 중의 용액에 THF 중의 1 M MeMgBr (3.0 ml, 3.0 mmol) 을 -78 ℃ 에서 적가하였다. -78 ℃ 에서 2 시간 동안 교반 후, 혼합물을 물 (0.5 ml) 로 켄칭시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 CHCl3 (25 ml) 및 염수 사이에 분배시켰다. 상기 수층을 CHCl3 (25 ml x 3) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (0.21 g, 62% 수율) 을 황색 결정으로서 수득하였다:
참고예 212
메틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)히드라조노]-4-메톡시-3-옥소부타노에이트
NaNO2 (7.9 g, 115 mmol) 의 H2O (20 mL) 중의 용액을 0 ℃ 에서 4-브로모-2,5-디플루오로아닐린 (20 g, 96 mmol) 및 6 M HCl 수용액 (96 mL, 576 mmol) 의 혼합물에 적가하였다. 15 분 동안 교반 후, 생성된 수용액을 0 ℃ 에서 예비냉각시킨 메틸 4-메톡시아세토아세테이트 (12.4 mL, 96 mmol) 및 NaOAc (34 g, 576 mmol) 의 MeOH (165 mL) 중의 현탁액에 첨가하였다. 석출물을 여과에 의해 수합하고, 물로 세정하고, 실온에서 건조하여 표제 화합물 (37 g, 100% 수율) 을 적색 고체로서 수득하였다:
참고예 213
메틸 1-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
메틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)히드라조노]-4-메톡시-3-옥소부타노에이트 (33 g, 90 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (72 mL) 중의 용액을 110 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사에 MeOH 및 실리카 겔을 첨가하고, 혼합물을 증발시키고, 헥산/AcOEt (1/0 내지 0/1) 및 이어서 AcOEt/MeOH (4/1) 로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (27.9 g, 83% 수율) 을 갈색 검으로서 수득하였다:
참고예 214
1-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산
메틸 1-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (25 g, 68 mmol) 및 2 M NaOH 수용액 (68 mL) 의 EtOH (68 mL) 중의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 생성된 수용액을 6 M HCl 수용액 (12 mL) 으로 산성화하였다. 석출물을 여과에 의해 수합하고, 톨루엔과 함께 공비시켜 표제 화합물 (25 g, 100% 수율) 을 갈색 고체로서 수득하였다: LC-MS (ESI) m/z 376 [M + H]+.
참고예 215
1-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드
1-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산 (25 g, 83 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (8.9 g, 91 mmol), HOBt (12 g, 91 mmol), 트리에틸아민 (24 mL, 174 mmol) 및 WSC (17 g, 91 mmol) 의 DMF (160 mL) 중의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt 로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt (1/0 내지 0/1) 및 이어서 AcOEt/MeOH (10/1) 로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (11 g, 31% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다: LC-MS (ESI) m/z 405 [M + H]+.
참고예 216
3-아세틸-1-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)-5-메톡시피리다진-4(1H)-온
1-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드 (5.0 g, 12 mmol) 의 THF (100 mL) 중의 용액을 MeMgBr (THF 중 1.0 M, 50 mL, 50 mmol) 에 -78 ℃ 에서 N2 하에 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 1 M HCl 수용액 (70 mL) 으로 -78 ℃ 에서 켄칭시켰다. 혼합물을 실온으로 가온하고, AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (3.6 g, 80% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 217
5,5-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (1.03 g, 11.6 mmol) 및 CDI (1.87 g, 11.6 mmol) 의 THF (40 ml) 중의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매 증발 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (AcOEt/헥산 = 25%-100%) 로 정제하여 표제 화합물 (1.13 g, 85% 수율) 을 무색 고체로서 수득하였다:
참고예 218
4-옥사-6-아자스피로[2.4]헵탄-5-온
1-(아미노메틸)시클로프로판올 (0.58 g, 6.7 mmol) 및 CDI (1.1 g, 6.7 mmol) 의 THF (20 ml) 중의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (25/75-70/30 AcOEt/헥산) 하여 표제 화합물 (0.42 g, 56% 수율) 을 백색 결정으로서 수득하였다:
참고예 219
1-(4-요오도-2-메톡시페닐)-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드
NaNO2 (24.8 g, 360 mmol) 의 H2O (75 mL) 중의 용액을 0 ℃ 에서 2-플루오로-4-요오도아닐린 (71.1 g, 300 mmol) 및 6 M HCl 수용액 (300 mL) 의 혼합물에 적가하였다. 15 분 동안 교반 후, 생성된 수용액을 0 ℃ 에서 예비냉각시킨 메틸 4-메톡시아세토아세테이트 (43.8 g, 300 mmol) 및 NaOAc (147.6 g, 1.8 mol) 의 MeOH (600 mL) 중의 현탁액에 첨가하였다. 석출물을 여과에 의해 수합하고, 물로 세정하고, 밤새 공기 건조시켰다. 생성물의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (450 mL) 중의 용액을 4 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 석출물을 여과에 의해 수합하고, 헥산/AcOEt (1/1) 으로 헹구었다. 수득한 생성물 (54 g) 을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
상기 생성물 (54 g) 의 THF/MeOH (1/1, 400 mL) 중의 현탁액에 10% NaOH 수용액 (200 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 현탁액에 10% HCl 수용액 (200 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 수합하고, iPr2O 로 헹구었다. 수득한 생성물을 (45 g) 을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
상기 생성물 (45 g), N-메톡시메탄아민 염산염 (12.4 g, 127 mmol), HOBt (18.7 g, 138 mmol), WSC (26.5 g, 138 mmol) 및 Et3N (48.2 mL, 346 mmol) 의 DMF (500 mL) 중의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 AcOEt 및 H2O 사이에 분배시키고, 유기층을 NaCl 수용액으로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (AcOEt/MeOH = 100/0 내지 95/5) 로 정제하여 표제 화합물 (32.7 g, 20% 수율) 을 백색 고체로서 및 1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드 (10 g, 6% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다.
참고예 220
N,5-디메톡시-1-[2-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드
1-(4-요오도-2-메톡시페닐)-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드 (10.7 g, 24 mmol), 피라졸 (1.63 g, 24 mmol), Cu2O (0.343 g, 2.4 mmol), 살리실알독심 (1.32 g, 9.6 mmol), 및 Cs2CO3 (15.6 g, 48 mmol) 의 CH3CN (100 mL) 중의 현탁액을 4 시간 동안 Ar 분위기 하에 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt/THF (1/0-0/1) 로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (6.32 g, 68% 수율) 을 엷은 황색 무정형 고체로서 수득하였다:
참고예 221
3-아세틸-5-메톡시-1-[2-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]피리다진-4(1H)-온
MeMgBr (THF 중 1 M 용액, 50 mL, 50 mmol) 을 -78 ℃ 에서 N,5-디메톡시-1-[2-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드 (6.32 g, 16.4 mmol) 의 THF (100 mL) 중의 용액에 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 1 M HCl 수용액으로 켄칭시키고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 세정하고, MeOH 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (1.53 g, 27% 수율) 을 엷은 황색 프리즘으로서 수득하였다: mp 193-196 ℃;
참고예 222
4-(2,3-디플루오로-4-니트로페닐)모르폴린
1,2,3-트리플루오로-4-니트로벤젠 (4.0 mL, 35 mmol), 모르폴린 (3.1 mL, 35 mmol), 및 K2CO3 (4.8 g, 35 mmol) 의 DMSO (35 mL) 중의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 AcOEt 로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (11.5 g, 67% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 223
2,3-디플루오로-4-모르폴린-4-일아닐린
4-(2,3-디플루오로-4-니트로페닐)모르폴린 (11.5 g, 47 mmol) 및 10% Pd-C (50% 습윤, 1.2 g) 의 EtOH (150 mL) 중의 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 iPr2O/AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (8.7 g, 86% 수율) 을 엷은 적색 분말로서 수득하였다:
참고예 224
메틸 2-[(2,3-디플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)히드라조노]-4-메톡시-3-옥소부타노에이트
NaNO2 (3.4 g, 49 mmol) 의 H2O (10 mL) 중의 용액을 0 ℃ 에서 2,3-디플루오로-4-모르폴린-4-일아닐린 (8.7 g, 41 mmol) 및 6 M HCl 수용액 (41 mL, 244 mmol) 의 혼합물에 적가하였다. 15 분 동안 교반 후, 생성된 수용액을 0 ℃ 에서 예비냉각시킨 메틸 4-메톡시아세토아세테이트 (5.2 mL, 41 mmol) 및 NaOAc (14.3 g, 244 mmol) 의 MeOH (40 mL) 중의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 1 M NaOH 수용액 (200 mL) 으로 pH 7 로 조정하였다. 석출물을 여과에 의해 수합하고, 물로 세정하고, 실온에서 건조하여 표제 화합물 (4.7 g, 31% 수율) 을 적색 고체로서 수득하였다: LC-MS (ESI) m/z 372 [M + H]+.
참고예 225
메틸 1-(2,3-디플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
메틸 2-[(2,3-디플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)히드라조노]-4-메톡시-3-옥소부타노에이트 (4.7 g, 13 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (20 mL) 중의 용액을 100 ℃ 에서 80 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 석출물을 여과에 의해 수합하고, iPr2O 로 세정하여 표제 화합물 (4.1 g, 84% 수율) 을 갈색 분말로서 수득하였다:
참고예 226
1-(2,3-디플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산
메틸 1-(2,3-디플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (4.1 g, 11 mmol) 및 2 M NaOH 수용액 (11 mL, 22 mmol) 의 EtOH (20 mL) 중의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1 M HCl 수용액 (21 mL) 을 첨가하였다. 석출물을 여과에 의해 수합하고, 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (3.8 g, 98% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다:
참고예 227
1-(2,3-디플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드
1-(2,3-디플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산 (3.8 g, 10 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (1.1 g, 11 mmol), HOBt (1.5 g, 11 mmol), 트리에틸아민 (2.9 mL, 21 mmol) 및 WSC (2.2 g, 11 mmol) 의 DMF (20 mL) 중의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 AcOEt 로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (3.3 g, 77% 수율) 을 갈색 고체로서 수득하였다:
참고예 228
3-아세틸-1-(2,3-디플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)-5-메톡시피리다진-4(1H)-온
1-(2,3-디플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드 (1.1 g, 2.6 mmol) 의 THF (25 mL) 중의 용액을 MeMgBr (THF 중 1.0 M, 11 mL, 11 mmol) 에 -78 ℃ 에서 N2 하에 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 1 M HCl 수용액 (11 mL) 으로 -78 ℃ 에서 켄칭시켰다. 혼합물을 실온으로 가온하고, AcOEt 로 희석하고, 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 iPr2O/AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (870 mg, 92% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 229
4-(2,5-디플루오로-4-니트로페닐)모르폴린
1,2,4-트리플루오로-5-니트로벤젠 (4.0 mL, 35 mmol), 모르폴린 (3.1 mL, 35 mmol), 및 K2CO3 (4.8 g, 35 mmol) 의 DMSO (35 mL) 중의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 AcOEt 로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (10 g, 63% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다:
참고예 230
2,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일아닐린
4-(2,5-디플루오로-4-니트로페닐)모르폴린 (11 g, 44 mmol) 및 10% Pd-C (50% 습윤, 1.1 g) 의 EtOH (150 mL) 중의 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 iPr2O/AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (8.6 g, 91% 수율) 을 엷은 적색 분말로서 수득하였다:
참고예 231
메틸 2-[(2,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)히드라조노]-4-메톡시-3-옥소부타노에이트
NaNO2 (3.3 g, 48 mmol) 의 H2O (10 mL) 중의 용액을 0 ℃ 에서 2,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일아닐린 (8.6 g, 40 mmol) 및 6 M HCl 수용액 (40 mL, 240 mmol) 의 혼합물에 적가하였다. 15 분 동안 교반 후, 생성된 수용액을 0 ℃ 에서 예비냉각시킨 메틸 4-메톡시아세토아세테이트 (5.2 mL, 40 mmol) 및 NaOAc (14 g, 240 mmol) 의 MeOH (40 mL) 중의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 1 M NaOH 수용액 (200 mL) 으로 pH 7 로 조정하였다. 석출물을 여과에 의해 수합하고, 물로 세정하고, 실온에서 건조하여 표제 화합물 (9.51 g, 64% 수율) 을 적색 고체로서 수득하였다: LC-MS (ESI) m/z 372 [M + H]+.
참고예 232
메틸 1-(2,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
메틸 2-[(2,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)히드라조노]-4-메톡시-3-옥소부타노에이트 (2.8 g, 7.5 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (18 mL) 중의 용액을 100 ℃ 에서 80 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 석출물을 여과에 의해 수합하고, iPr2O 로 세정하여 표제 화합물 (2.7 g, 95% 수율) 을 갈색 분말로서 수득하였다:
참고예 233
1-(2,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산
메틸 1-(2,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (2.7 g, 7.1 mmol) 및 2 M NaOH 수용액 (7.2 mL, 14.4 mmol) 의 EtOH (14 mL) 중의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1 M HCl 수용액 (14 mL) 을 첨가하였다. 석출물을 여과에 의해 수합하고, 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (2.5 g, 96% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다:
참고예 234
1-(2,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드
1-(2,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산 (2.5 g, 6.8 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (0.73 g, 7.5 mmol), HOBt (1.0 g, 7.5 mmol), 트리에틸아민 (2.0 mL, 14 mmol) 및 WSC (1.4 g, 7.5 mmol) 의 DMF (28 mL) 중의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 AcOEt 로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (1.6 g, 58% 수율) 을 갈색 고체로서 수득하였다:
참고예 235
3-아세틸-1-(2,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)-5-메톡시피리다진-4(1H)-온
1-(2,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드 (0.51 g, 1.2 mmol) 의 THF (40 mL) 중의 용액을 MeMgBr (THF 중 1.0 M, 5.0 mL, 5.0 mmol) 에 -78 ℃ 에서 N2 하에 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 1 M HCl 수용액 (5.0 mL) 으로 -78 ℃ 에서 켄칭시켰다. 혼합물을 실온으로 가온하고, AcOEt 로 희석하고, 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt/MeOH (10/0 에서 10/1) 로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (340 mg, 75% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다:
실시예 1
3-[1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (337 mg, 1.0 mmol) 의 에탄올 (100 mL) 중의 용액에 4-메틸페닐히드라진 염산염 (237 mg, 1.5 mmol) 및 Et3N (0.28 mL, 2.0 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 분취용 HPLC 크로마토그래피에 의해 3-[1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온이 엷은 황색 고체로서 제공되었다 (108 mg, 27%).
실시예 2
3-[1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (337 mg, 1.0 mmol) 의 에탄올 (100 mL) 중의 용액에 4-플루오로페닐히드라진 염산염 (244 mg, 1.5 mmol) 및 Et3N (0.28 mL, 2.0 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 분취용 HPLC 크로마토그래피에 의해 3-[1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온이 엷은 갈색 고체로서 제공되었다 (119 mg, 30%).
실시예 3
3-[1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (337 mg, 1.0 mmol) 의 에탄올 (100 mL) 중의 용액에 4-클로로페닐히드라진 염산염 (269 mg, 1.5 mmol) 및 Et3N (0.28 mL, 2.0 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 분취용 HPLC 크로마토그래피에 의해 3-[1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온이 엷은 갈색 고체로서 제공되었다 (126 mg, 30%).
실시예 4
3-[1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (337 mg, 1.0 mmol) 의 에탄올 (100 mL) 중의 용액에 4-메톡시페닐히드라진 염산염 (262 mg, 1.5 mmol) 및 Et3N (0.28 mL, 2.0 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 분취용 HPLC 크로마토그래피에 의해 3-[1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온이 엷은 황색 고체로서 제공되었다 (154 mg, 37%).
실시예 5
3-[1-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (337 mg, 1.0 mmol) 의 에탄올 (100 mL) 중의 용액에 3-메틸페닐히드라진 염산염 (237 mg, 1.5 mmol) 및 Et3N (0.28 mL, 2.0 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 분취용 HPLC 크로마토그래피에 의해 3-[1-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온이 엷은 황색 고체로서 제공되었다 (84 mg, 21%).
실시예 6
3-[1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (674 mg, 2.0 mmol) 의 에탄올 (200 mL) 중의 용액에 3-플루오로페닐히드라진 염산염 (488 mg, 3.0 mmol) 및 Et3N (0.56 mL, 4.0 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 분취용 HPLC 크로마토그래피에 의해 3-[1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온이 엷은 황색 고체로서 제공되었다 (201 mg, 25%).
실시예 7
3-[1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (337 mg, 1.0 mmol) 의 에탄올 (100 mL) 중의 용액에 2-메틸페닐히드라진 염산염 (237 mg, 1.5 mmol) 및 Et3N (0.28 mL, 2.0 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 분취용 HPLC 크로마토그래피에 의해 3-[1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온이 엷은 분홍색 고체로서 제공되었다 (85 mg, 21%).
실시예 8
3-[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (674 mg, 2.0 mmol) 의 에탄올 (200 mL) 중의 용액에 2-클로로페닐히드라진 염산염 (538 mg, 3.0 mmol) 및 Et3N (0.56 mL, 4.0 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 분취용 HPLC 크로마토그래피에 의해 3-[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온이 엷은 황색 고체로서 제공되었다 (280 mg, 34%).
실시예 9
3-[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (337 mg, 1.0 mmol) 의 에탄올 (100 mL) 중의 용액에 2-메톡시페닐히드라진 염산염 (262 mg, 1.5 mmol) 및 Et3N (0.28 mL, 2.0 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 분취용 HPLC 크로마토그래피에 의해 3-[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온이 엷은 황색 고체로서 제공되었다 (78 mg, 19%).
실시예 10
3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (337 mg, 1.0 mmol) 의 에탄올 (100 mL) 중의 용액에 페닐히드라진 (163 mg, 1.5 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 분취용 HPLC 크로마토그래피에 의해 3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온이 회색 고체로서 제공되었다 (55 mg, 15%).
실시예 11
3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (미정제 718 mg, 2.13 mmol) 의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에 페닐히드라진 (345 mg, 3.20 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1N HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (100 mg, 2 단계에 대해 12%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (이동상: 70% 물 및 30% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 3.422 분; MS 산출치: 382, MS 실측치: 383 (M++H).; mp 237-238 ℃.
실시예 12
1-(3-클로로페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(3-클로로페닐)-3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]피리다진-4(1H)-온 (미정제 573 mg, 1.89 mmol) 의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에 페닐히드라진 (306 mg, 2.84 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1N HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 1-(3-클로로페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (125 mg, 2 단계에 대해 19%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (이동상: 70% 물 및 30% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 3.150 분; MS 산출치: 348, MS 실측치: 349 (M++H).; mp 146-147 ℃.
실시예 13
1-(2-메톡시페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(2-메톡시페닐)피리다진-4(1H)-온 (미정제 639 mg, 2.14 mmol) 의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에 페닐히드라진 (347 mg, 3.21 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1N HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 1-(2-메톡시페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (35 mg, 2 단계에 대해 5%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (이동상: 70% 물 및 30% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 2.589 분; MS 산출치: 344, MS 실측치: 345 (M++H).; mp 153-154 ℃.
실시예 14
1-(4-메톡시페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(4-메톡시페닐)피리다진-4(1H)-온 (미정제 640 mg, 2.14 mmol) 의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에 페닐히드라진 (347 mg, 3.21 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1N HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 1-(4-메톡시페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (127 mg, 2 단계에 대해 17%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (이동상: 70% 물 및 30% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 2.639 분; MS 산출치: 344, MS 실측치: 345 (M++H).; mp 179-180 ℃.
실시예 15
1-(3-플루오로페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(3-플루오로페닐)피리다진-4(1H)-온 (미정제물, 840 mg, 2.93 mmol) 의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에 페닐히드라진 (474 mg, 4.39 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1N HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 1-(3-플루오로페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (169 mg, 2 단계에 대해 17%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (이동상: 70% 물 및 30% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 2.834 분; MS 산출치: 332, MS 실측치: 333 (M++H).; mp 170-171 ℃.
실시예 16
1-(2-플루오로페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(2-플루오로페닐)피리다진-4(1H)-온 (미정제 776 mg, 2.70 mmol) 의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에 페닐히드라진 (438 mg, 4.10 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1N HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 1-(2-플루오로페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (278 mg, 2 단계에 대해 31%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (이동상: 70% 물 및 30% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 2.634 분; MS 산출치: 332, MS 실측치: 333 (M++H).; mp 124-125 ℃.
실시예 17
1-(4-플루오로페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(4-플루오로페닐)피리다진-4(1H)-온 (미정제 840 mg, 2.93 mmol) 의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에 페닐히드라진 (474 mg, 4.39 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1N HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 1-(4-플루오로페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (260 mg, 2 단계에 대해 27%) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS (이동상: 70% 물 및 30% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 2.779 분; MS 산출치: 332, MS 실측치: 333 (M++H).; mp 252-253 ℃.
실시예 18
1-(4-클로로페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(4-클로로페닐)-3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]피리다진-4(1H)-온 (미정제물, 764 mg, 2.52 mmol) 의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에 페닐히드라진 (408 mg, 3.78 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1N HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 1-(4-클로로페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (70 mg, 2 단계에 대해 8%) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS (이동상: 70% 물 및 30% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 3.180 분; MS 산출치: 348, MS 실측치: 349 (M++H).; mp 219-220 ℃.
실시예 19
1-(2-메틸페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(2-메틸페닐)피리다진-4(1H)-온 (미정제물, 1298 mg, 4.59 mmol) 의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에 페닐히드라진 (744 mg, 6.89 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1N HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 1-(2-메틸페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (180 mg, 2 단계에 대해 12%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (이동상: 70% 물 및 30% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 2.679 분; MS 산출치: 328, MS 실측치: 329 (M++H).; mp 120-121 ℃.
실시예 20
1-(3-메틸페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(3-메틸페닐)피리다진-4(1H)-온 (미정제물, 650 mg, 2.29 mmol) 의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에 페닐히드라진 (370 mg, 3.44 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1N HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 1-(3-메틸페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (55 mg, 2 단계에 대해 7%) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS (이동상: 70% 물 및 30% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 2.972 분; MS 산출치: 328, MS 실측치: 329 (M++H).; mp 115-116 ℃.
실시예 21
1-(3-메톡시페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(3-메톡시페닐)피리다진-4(1H)-온 (미정제 640 mg, 2.14 mmol) 의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에 페닐히드라진 (347 mg, 3.21 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1N HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 1-(3-메톡시페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (106 mg, 2 단계에 대해 14%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (이동상: 70% 물 및 30% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 2.753 분; MS 산출치: 344, MS 실측치: 345 (M++H).; mp 110-111 ℃.
실시예 22
3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (미정제 785 mg, 2.33 mmol) 의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에 페닐히드라진 (377 mg, 3.50 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1N HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (105 mg, 2 단계에 대해 12%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (이동상: 70% 물 및 30% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 2.896 분; MS 산출치: 382, MS 실측치: 383 (M++H).; mp 145-146 ℃.
실시예 23
1-(4-모르폴린-4-일페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(4-모르폴린-4-일페닐)피리다진-4(1H)-온 (미정제물, 1100 mg, 3.11 mmol) 의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에 페닐히드라진 (504 mg, 4.67 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1N HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 1-(4-모르폴린-4-일페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (95 mg, 2 단계에 대해 8%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (이동상: 70% 물 및 30% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 2.391 분; MS 산출치: 399, MS 실측치: 400 (M++H).; mp 205-206 ℃.
실시예 24
1-페닐-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-페닐피리다진-4(1H)-온 (미정제 620 mg, 2.30 mmol) 의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에 페닐히드라진 (996 mg, 9.22 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1N HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 1-페닐-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (50 mg, 2 단계에 대해 수율 7%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (이동상: 90% 물 및 10% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 3.548 분; MS 산출치: 314, MS 실측치: 315 (M++H).; mp 179-180 ℃.
실시예 25
1-(4-메틸페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(4-메틸페닐)피리다진-4(1H)-온 (미정제물, 600 mg, 2.12 mmol) 의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에 페닐히드라진 (916 mg, 8.48 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1N HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 1-(4-메틸페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (50 mg, 2 단계에 대해 7%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (이동상: 90% 물 및 10% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 3.789 분; MS 산출치: 328, MS 실측치: 329 (M++H).; mp 182-183 ℃.
실시예 26
1-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]피리다진-4(1H)-온 (미정제 622 mg, 1.85 mmol) 의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에 페닐히드라진 (800 mg, 7.40 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1N HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 1-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (30 mg, 2 단계에 대해 4%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (이동상: 80% 물 및 20% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 3.317 분; MS 산출치: 380, MS 실측치: 381 (M++H).; mp 123-124 ℃.
실시예 27
1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]피리다진-4(1H)-온 (미정제물, 993 mg, 2.96 mmol) 의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에 페닐히드라진 (480 mg, 4.44 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1N HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (160 mg, 2 단계에 대해 14%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (이동상: 70% 물 및 30% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 3.027 분; MS 산출치: 380, MS 실측치: 381 (M++H).; mp 159-160 ℃.
실시예 28
1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]피리다진-4(1H)-온 (미정제 747 mg, 2.22 mmol) 의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에 페닐히드라진 (360 mg, 3.33 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1N HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (190 mg, 2 단계에 대해 22%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (이동상: 70% 물 및 30% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 3.007 분; MS 산출치: 380, MS 실측치: 381 (M++H).; mp 175-176 ℃.
실시예 29
1-(2-모르폴린-4-일페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(2-모르폴린-4-일페닐)피리다진-4(1H)-온 (미정제물, 870 mg, 2.46 mmol) 의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에 페닐히드라진 (400 mg, 3.69 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1N HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 1-(2-모르폴린-4-일페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (50 mg, 2 단계에 대해 5%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (이동상: 70% 물 및 30% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 2.641 분; MS 산출치: 399, MS 실측치: 400 (M++H).; mp 200-201 ℃.
실시예 30
3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-피리딘-3-일피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-피리딘-3-일피리다진-4(1H)-온 (미정제 260 mg, 0.98 mmol) 의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에 페닐히드라진 (423 mg, 3.92 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1N HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-피리딘-3-일피리다진-4(1H)-온 (60 mg, 2 단계에 대해 19%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (이동상: 90% 물 및 10% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 2.872 분; MS 산출치: 315, MS 실측치: 316 (M++H).; mp 176-177 ℃.
실시예 31
3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-피리딘-4-일피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-피리딘-4-일피리다진-4(1H)-온 (미정제 158 mg, 0.58 mmol) 의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에 페닐히드라진 (253 mg, 2.34 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1N HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-피리딘-4-일피리다진-4(1H)-온 (30 mg, 16% 2 단계에 대해) 을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (이동상: 90% 물 및 10% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 2.850 분; MS 산출치: 315, MS 실측치: 316 (M++H).; mp 202-203 ℃.
실시예 32
1-(2-클로로페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(2-클로로페닐)-3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]피리다진-4(1H)-온 (미정제물, 636 mg, 2.10 mmol) 의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에 페닐히드라진 (907 mg, 8.40 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1N HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 1-(2-클로로페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (60 mg, 2 단계에 대해 8%) 을 적색 겔을 수득하였다.
LCMS (이동상: 70% 물 및 30% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 2.662 분; MS 산출치: 348, MS 실측치: 349 (M++H).; mp 138-139 ℃.
실시예 33
3-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (500 mg, 1.5 mmol) 의 에탄올 (10 mL) 중의 용액에 이소프로필히드라진 염산염 (246 mg, 2.2 mmol) 및 Et3N (0.41 mL, 3.0mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl 수용액으로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 10/90 내지 0/100) 로 정제하고, AcOEt/i-Pr2O 로 재결정화하여 표제 화합물을 엷은 황색 고체로서 수득하였다 (323 mg, 63%).
실시예 34
3-[1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-5-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (500 mg, 1.5 mmol) 의 에탄올 (10 mL) 중의 용액에 2-메틸프로필히드라진 염산염 (274 mg, 2.2 mmol) 및 Et3N (0.41 mL, 3.0 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl 수용액으로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 10/90 내지 0/100) 로 정제하고, AcOEt/i-Pr2O 로 재결정화하여 표제 화합물을 엷은 황색 고체로서 수득하였다 (289 mg, 54%).
실시예 35
3-(1-피리딘-2-일-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (800 mg, 2.4 mmol) 의 에탄올 (20 mL) 중의 용액에 2-히드라진피리딘 (388 mg, 3.6 mmol) 및 Et3N (0.66 mL, 4.7 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 진공에서 농축하고, HPLC 로 정제하고, AcOEt/헥산으로 재결정화하여 표제 화합물을 엷은 황색 고체로서 수득하였다 (460 mg, 51%).
분취용 HPLC 를 이하에 기재된 조건으로 수행하였다.
칼럼: Sepax HP-C18 (30 × 50 mm S-10μm)
칼럼 온도: 25 ℃
이동상: (A) 증류수 중 0.1% TFA, (B) 아세토니트릴 중 0.1% TFA
구배: 0 분 (A/B = 90/10) → 1.20 분 (A/B = 90/10) → 4.75 분 (A/B = 0/100) → 7.80 분 (A/B = 0/100) →7.90 분 (A/B = 90/10) → 9.00 분 (A/B = 90/10)
유량: 70 mL/분
검출기: UV 220 nm
농도: 80 mg/mL
주입량: 1250 μL
실시예 36
1-[3-(메틸술포닐)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-[3-(메틸술파닐)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 및 1-[3-(메틸술파닐)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-3-일)피리다진-4(1H)-온 (0.727 g, 2.02 mmol) 의 아세트산 (25 mL, 물 중 80%) 중의 혼합물을 과망간산칼륨 (0.500 g, 3.16 mmol) 으로 처리하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응을 바로 농축시켜 아세트산을 제거하고, 포화 중탄산나트륨으로 pH = 7 로 중화하였다. 에틸 아세테이트 (3 × 100 mL) 로 추출 후, 수합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 염화메틸렌 내지 94:6 염화메틸렌:메탄올), 이어서 메탄올로부터의 결정화 및 2 번의 후속하는 분취용 HPLC 정제에 의해 1-[3-(메틸술포닐)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (0.062 g, 8%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 37
1-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일옥시)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(3-히드록시페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (0.113 g, 0.342 mmol) 및 2-클로로벤즈이미다졸 (0.075 g, 0.49 mmol) 의 Et3N (1 mL) 중의 혼합물을 120 ℃ 에서 14 시간 동안 및 이어서 160 ℃ 에서 64 시간 시간 동안 밀봉 교반하였다. 이 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (40 mL), 및 이어서 2 N 수산화나트륨 (3 × 20 mL) 으로 세정하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 염화메틸렌 내지 1:19 메탄올/염화메틸렌) 에 의해 1-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일옥시)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (33 mg, 18%) 을 밝은-황색 고체로서 수득하였다.
실시예 38
1-[3-(메틸술피닐)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-[3-(메틸술파닐)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 및 1-[3-(메틸술파닐)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-3-일)피리다진-4(1H)-온 (0.180 g, 0.50 mmol), 중탄산나트륨 (0.168 g, 2.0 mmol) 의 염화메틸렌 (8 mL) 중의 혼합물을 3-클로로퍼옥시벤조산 (0.140 g, 77%, 0.62 mmol) 으로 처리하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응물을 염화메틸렌 (20 mL) 으로 희석하고, 나트륨 티오술페이트 (10%, 30 mL) 로 켄칭시키고, 염화메틸렌 (2 × 20 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 염화메틸렌 내지 1:10 메탄올/염화메틸렌), 이어서 분취용 HPLC 에 의해 1-[3-(메틸술피닐)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (84 mg, 45%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 39
1-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일술포닐)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 및 1-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-3-일)피리다진-4(1H)-온 (0.312 g, 0.68 mmol), 3-클로로퍼벤조산 (0.327 g 의 77% 순수 고체, 1.46 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.227 g, 2.70 mmol) 의 혼합물의 디클로로메탄 (20 mL) 중의 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응물을 디클로로메탄 (40 mL) 으로 희석하고, 포화 아황산수소나트 용액 (50 mL) 으로 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄 (2 × 60 mL) 및 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 미정제의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 염화메틸렌 내지 95:5 디클로로메탄/메탄올), 이어서 메탄올로부터의 결정화 및 분취용 역상 HPLC 로 정제하여 1-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일술포닐)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (0.005 g, 2%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 40
3-(4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르보히드라지드 (0.2 g, 0.67 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (0.09 mL, 0.67 mmol) 의 아세토니트릴 (2 mL) 중의 용액을 55 ℃ 에서 45 분 동안 가열하였다. 그 후, 아세트산 (2 mL) 및 아닐린 (0.06 mL, 0.66 mmol) 을 첨가하고, 온도를 125 ℃ 로 추가 2 시간 동안 승온시켰다. 이 기간 동안, 아세토니트릴이 증류되게 두었다. 반응을 그 후 농축시켜 짙은색 잔사를 수득하고, 미정제의 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트 내지 4:1 에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 3-(4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (0.137 g, 53%) 을 밝은 황색 오일로서 수득하였으며 이는 정치시켰더니 결정화되었다.
실시예 41
3-(5-메틸-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르보히드라지드 (0.207 g, 0.69 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸아세탈 (0.1 mL, 0.68 mmol) 의 아세토니트릴 (2 mL) 중의 용액을 60 ℃ 에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 그 후, 아세트산 (2 mL) 및 아닐린 (0.06 mL, 0.66 mmol) 을 첨가하고 온도를 125 ℃ 로 추가 2 시간 동안 승온시켰다. 이 기간 동안, 아세토니트릴이 증류되게 두었다. 반응을 그 후 농축하여 짙은색 잔사를 수득하고, 미정제의 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트 내지 4:1 에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 황색 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 3-(5-메틸-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (0.126 g, 46%) 을 밝은 황색 결정으로서 수득하였다.
실시예 42
3-(1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드 (0.119 g, 0.35 mmol) 의 아세트산 (5.0 mL) 중의 용액을 페닐 히드라진 (0.070 mL, 0.71 mmol) 으로 처리하였다. 생성된 용액을 마이크로파 가열 조건 하에 120 ℃ 에서 10 분 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 미정제의 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트 내지 85:15 에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 무색 고체를 수득하고 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 0.126 g (46%) 의 3-(1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온을 무색 결정으로서 수득하였다.
실시예 43
3-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-[1H-벤조트리아졸-1-일(페닐이미노)메틸]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (0.094 g, 0.20 mmol), 아지드화나트륨 (0.030 g, 0.46 mmol), 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.015 g, 0.047 mmol) 의 염화메틸렌 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중의 용액을 트리플루오로아세트산 (0.040 mL, 0.52 mmol) 으로 처리하고, 24 시간 실온에서 교반하였다. 그 후, 유기층을 분리하고, 상기 수층을 염화메틸렌 (3 × 25 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 포화 NaCl 수용액 (50 mL) 으로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 미정제의 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:20 헥산/에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트) 로 정제하여 오프-화이트 고체를 수득하고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 0.034 g (56%) 의 3-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온을 무색 결정으로서 수득하였다.
실시예 44
3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-(4-피페리딘-1-일페닐)피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(4-피페리딘-1-일페닐)피리다진-4(1H)-온 (미정제 700 mg, 1.99 mmol) 의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에 페닐히드라진 (858 mg, 7.94 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1N HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-(4-피페리딘-1-일페닐)피리다진-4(1H)-온 (30 mg, 2 단계에 대해 4%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (이동상: 70% 물 및 30% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 3.532 분; MS 산출치: 397, MS 실측치: 398 (M++H).
실시예 45
1-(4-시클로헥실페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(4-시클로헥실페닐)-3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]피리다진-4(1H)-온 (미정제물, 500 mg, 1.42 mmol) 의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에 페닐히드라진 (615 mg, 5.70 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1N HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 1-(4-시클로헥실페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (170 mg, 2 단계에 대해 30%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (이동상: 40% 물 및 60% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 2.358 분; MS 산출치: 396, MS 실측치: 397 (M++H).
실시예 46
4-[4-옥소-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-1(4H)-일]벤조니트릴
4-{3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-4-옥소피리다진-1(4H)-일}벤조니트릴 (미정제물, 340 mg, 1.16 mmol) 의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에 페닐히드라진 (500 mg, 4.62 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1N HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 4-[4-옥소-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-1(4H)-일]벤조니트릴 (18 mg, 2 단계에 대해 4%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (이동상: 80% 물 및 20% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 3.077 분; MS 산출치: 339, MS 실측치: 340 (M++H).
실시예 47
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[4-(메틸술포닐)페닐]피리다진-4(1H)-온 (미정제 615 mg, 1.77 mmol) 의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에 페닐히드라진 (765 mg, 7.08 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1N HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 1-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (42 mg, 2 단계에 대해 6%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (이동상: 90% 물 및 10% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >90%, Rt = 3.102 분; MS 산출치: 392, MS 실측치: 393 (M++H).
실시예 48
1-[4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]피리다진-4(1H)-온 (미정제 355 mg, 0.85 mmol) 의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에 페닐히드라진 (367 mg, 3.40 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1N HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 1-[4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (60 mg, 2 단계에 대해 15%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (이동상: 80% 물 및 20% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 3.035 분; MS 산출치: 463, MS 실측치: 464 (M++H).
실시예 49
4-[4-옥소-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-1(4H)-일]벤즈아미드
4-{3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-4-옥소피리다진-1(4H)-일}벤즈아미드 (미정제 682 mg, 2.19 mmol) 의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에 페닐히드라진 (946 mg, 8.76 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1N HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 4-[4-옥소-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-1(4H)-일]벤즈아미드 (50 mg, 2 단계에 대해 6%) 를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (이동상: 90% 물 및 10% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 2.663 분; MS 산출치: 357, MS 실측치: 358 (M++H).
실시예 50
5-메틸-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
아세트산 (3 mL) 중의 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-5-메틸-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (0.215 g, 0.61 mmol) 및 페닐히드라진 (0.24 mL, 2.44 mmol) 을 함유하는 마이크로파 바이알을 120 ℃ 에서 10 분 동안 가열하였다. 미정제 물질을 농축하고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 에 용해하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 (3 x 10 mL) 으로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 미정제의 잔사를 제공하였다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 35:65 에틸 아세테이트/헥산 내지 에틸 아세테이트) 로 정제하여 5-메틸-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (0.0545 g, 23%) 을 오프-화이트 고체로서 제공하였다.
실시예 51
3-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (0.270 g, 0.77 mmol) 및 페닐 히드라진 (0.200 mL, 2.0 mmol) 의 아세트산 (5.0 mL) 중의 용액을 마이크로파 조건 하에 120 ℃ 에서 10 분 동안 가열하였다. 이 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 상에 농축시켰다. 미정제의 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 50:50 에틸 아세테이트/헥산 내지 에틸 아세테이트) 로 정제하여 2 개의 이성질체를 분리한 후, 분취용 역상 HPLC 및 디에틸 에테르로부터의 결정화에 의해 정제하여 3-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (0.048 g, 16%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 52
1-(2-플루오로페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-아세틸-1-(2-플루오로페닐)-5-메톡시피리다진-4(1H)-온 (1.89 g, 7.2 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (20 mL) 중의 용액을 6 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다.
잔사 및 페닐히드라진 (2.34 mL, 21.6 mmol) 의 AcOH (20 mL) 중의 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 희석하고, 1 M HCl 수용액, 1 M NaOH 수용액, 및 염수로 연속하여 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt (1/2) 으로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, MeOH/H2O 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (1.53 g, 59% 수율) 을 오프-화이트 결정으로서 수득하였다: mp 163-165 ℃;
실시예 53
1-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온 (0.50 g, 1.369 mmol) 및 페닐히드라진 (0.269 mL, 2.74 mmol) 의 AcOH (5 mL) 중의 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 희석하고, 1 M HCl 수용액, 포화 NaHCO3 수용액, 및 염수로 연속하여 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt (7/3-0/10) 으로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.38 g, 68% 수율) 을 오프-화이트 무정형 고체로서 수득하였다:
실시예 54
5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-5-메톡시-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (3.41 g, 9.29 mmol) 및 페닐히드라진 (1.83 mL, 18.6 mmol) 의 AcOH (25 mL) 중의 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 희석하고, 1 M HCl 수용액, 1 M NaOH 수용액, 및 염수로 연속하여 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산/AcOEt 로부터 결정화하여 표제 화합물 (2.70 g, 71% 수율) 을 무색 결정으로서 수득하였다: mp 139-141 ℃;
실시예 55
1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-아세틸-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메톡시피리다진-4(1H)-온 (2.02 g, 5.2 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (30 mL) 의 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다.
상기 잔사 및 페닐히드라진 (1.54 mL, 15.6 mmol) 의 AcOH (20 mL) 중의 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 희석하고, 1 M HCl 수용액, 1 M NaOH 수용액, 및 염수로 연속하여 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, MeOH 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (1.14 g, 45% 수율) 을 엷은 황색 결정으로서 수득하였다: mp 194-196 ℃;
실시예 56
1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (244 mg, 0.50 mmol), FSO2CF2CO2Me (0.318 mL, 2.5 mmol), HMPA (0.435 mL, 2.5 mmol), 및 CuI (114 mg, 0.6 mmol) 의 DMF (2.5 mL) 중의 혼합물을 24 시간 동안 90 ℃ 에서 Ar 분위기 하에 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt (1/1) 으로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산/AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (71.7 mg, 33% 수율) 을 오프-화이트 결정으로서 수득하였다: mp 169-171 ℃;
실시예 57
1-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (244 mg, 0.5 mmol), 모르폴린 (0.053 mL, 0.6 mmol), Pd2(dba)3 (18.3 mg, 0.02 mmol), 잔포스 (46.3 mg, 0.08 mmol), 및 NaOtBu (67.3 mg, 0.7 mmol) 의 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중의 현탁액을 2 시간 동안 90 ℃ 에서 Ar 분위기 하에 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, MeOH/H2O 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (148 mg, 66% 수율) 을 오프-화이트 결정으로서 수득하였다: mp 226-228 ℃;
실시예 58
5-히드록시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
TMSCl (3.17 mL, 25 mmol) 을 실온에서 NaI (3.75 g, 25 mmol) 의 CH3CN (150 mL) 중의 용액에 첨가하였다. 30 분 동안 교반 후, 5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (2.06 g, 5 mmol) 을 생성된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반한 후, 1 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt (1/1) 으로 세정하고, MeOH/H2O 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (1.68 g, 84% 수율) 을 무색 분말로서 수득하였다: mp 246-248 ℃;
실시예 59
5-에톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
5-히드록시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (100 mg, 0.25 mmol), 요오도에탄 (0.040 mL, 0.50 mmol), 및 K2CO3 (104 mg, 0.75 mmol) 의 DMF (1 mL) 중의 현탁액을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt (1/1) 으로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (94.1 mg, 88% 수율) 을 오프-화이트 무정형 고체로서 수득하였다:
실시예 60
5-(1-메틸에톡시)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
5-히드록시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (100 mg, 0.25 mmol), 2-요오도프로판 (0.050 mL, 0.50 mmol), 및 K2CO3 (104 mg, 0.75 mmol) 의 DMF (1 mL) 중의 현탁액을 20 시간 동안 60 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt (1/1) 으로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산/AcOEt 으로부터 결정화하여 표제 화합물 (79.5 mg, 72% 수율) 을 무색 프리즘으로서 수득하였다: mp 137-139 ℃;
실시예 61
5-(시클로프로필메톡시)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
5-히드록시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (100 mg, 0.25 mmol), (브로모메틸)시클로프로판 (0.048 mL, 0.50 mmol), 및 K2CO3 (104 mg, 0.75 mmol) 의 DMF (1 mL) 중의 현탁액을 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt (1/1) 으로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, MeOH 로부터 결정화하여 표제 화합물 (103 mg, 91% 수율) 을 무색 프리즘으로서 수득하였다: mp 72-78 ℃;
실시예 62
5-(디플루오로메톡시)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
5-히드록시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (398 mg, 1.0 mmol), CF2ClCO2Na (305 mg, 2.0 mmol), K2CO3 (207 mg, 1.5 mmol), DMF (2 mL), 및 H2O (0.4 mL) 중의 혼합물을 6 시간 동안 100 ℃ 에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt (3/1) 으로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산/AcOEt 으로부터 결정화하여 표제 화합물 (267 mg, 59% 수율) 을 무색 프리즘으로서 수득하였다: mp 132-134 ℃;
실시예 63
1-(2-플루오로페닐)-5-히드록시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
TMSCl (1.27 mL, 10 mmol) 을 실온에서 NaI (1.50 g, 10 mmol) 의 CH3CN (60 mL) 중의 용액에 첨가하였다. 30 분 동안 교반 후, 1-(2-플루오로페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (0.725 g, 2 mmol) 을 생성된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반한 후, 1 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt (1/1) 으로 세정하고, MeOH/H2O 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.648 g, 93% 수율) 을 오프-화이트 프리즘으로서 수득하였다: mp 218-220 ℃;
실시예 64
5-(디플루오로메톡시)-1-(2-플루오로페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(2-플루오로페닐)-5-히드록시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (557 mg, 1.6 mmol), CF2ClCO2Na (488 mg, 3.2 mmol), K2CO3 (332 mg, 2.4 mmol), DMF (3 mL), 및 H2O (0.6 mL) 중의 혼합물을 밤새 100 ℃ 에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt (2/1) 로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산/AcOEt 로부터 결정화하여 표제 화합물 (485 mg, 76% 수율) 을 무색 프리즘으로서 수득하였다: mp 109-114 ℃;
실시예 65
5-(2-메톡시에톡시)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
5-히드록시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (100 mg, 0.25 mmol), 2-브로모에틸 메틸 에테르 (0.070 mL, 0.75 mmol), 및 K2CO3 (104 mg, 0.75 mmol) 의 DMF (1 mL) 중의 현탁액을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt (1/2) 으로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (89.9 mg, 79% 수율) 을 엷은 황색 무정형 고체로서 수득하였다:
실시예 66
5-(메톡시메틸)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-아세틸-5-(메톡시메틸)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (1.39 g, 4.26 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (15 mL) 중의 용액을 4 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 3 회 추출하였다. 수합한 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다.
상기 잔사 및 페닐히드라진 (1.18 mL, 12 mmol) 의 MeOH (15 mL) 중의 용액을 1 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 1 M HCl 수용액에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt (2/1) 로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산/AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (759 mg, 42% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다: mp 137-139 ℃;
실시예 67
5-브로모-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-아세틸-5-브로모-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (332 mg, 0.92 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (3.3 mL) 의 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사에 AcOH (3.3 mL) 및 페닐히드라진 (0.181 mL, 1.84 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 90 분 동안 가열 환류시켰다. 혼합물에 페닐히드라진 (0.091 mL, 0.92 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 90 분 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 1 M HCl 수용액으로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 0/100) 및 HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (151 mg, 35% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 145-146 ℃.
분취용 HPLC 를 이하에 기재된 조건으로 수행하였다.
칼럼: Waters SunFire Column C18 (30 × 50 mm S-5μm)
칼럼 온도: 25 ℃
이동상: (A) 증류수 중 0.1% TFA, (B) 아세토니트릴 중 0.1% TFA
구배: 0 분 (A/B = 60/40) → 1.20 분 (A/B = 60/40) → 4.75 분 (A/B = 0/100) → 7.75 분 (A/B = 0/100) →7.85 분 (A/B = 60/40) → 8.50 분 (A/B = 60/40)
유량: 70 mL/분
검출기: UV 220 nm
농도: 98 mg/mL
주입량: 825 μL
실시예 68
1-[4-(벤질옥시)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-아세틸-1-[4-(벤질옥시)-2-플루오로페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온 (5.82 g, 15.8 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (50 mL) 중의 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다.
상기 잔사 및 페닐히드라진 (3.11 mL, 31.6 mmol) 의 AcOH (50 mL) 중의 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 희석하고, 1 M HCl 수용액, 1 M NaOH 수용액, 및 염수로 연속하여 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 세정한 후, THF 로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. MeOH/H2O 로부터의 재결정화에 의해 표제 화합물 (5.57 g, 75% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다: mp 181-183 ℃;
실시예 69
6-히드록시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
클로로트리메틸실란 (0.46 mL, 3.6 mmol) 을 나트륨 요오다이드 (0.55 g, 0.73 mmol) 의 MeCN (20 mL) 중의 용액에 실온에서 첨가하였다. 30 분 동안 교반 후, 5-메톡시-6-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-3(2H)-온 (0.30 g, 0.73 mmol) 을 생성된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 3 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 디이소프로필 에테르/헥산으로 세정하고, AcOEt/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.21 g, 73% 수율) 을 백색 결정으로서 수득하였다: mp 241-243 ℃;
실시예 70
3-[1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
에틸 트리플루오로아세테이트 (0.139 mL, 1.17 mmol) 의 메틸 tert-부틸 에테르 (1 mL) 중의 용액에 NaOMe (MeOH 중 28%, 245 mg, 1.27 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물에 3-아세틸-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (300 mg, 1.06 mmol) 의 THF (1.5 mL) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (1.5 mL) 중의 용액을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M HCl 수용액으로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사에 페닐히드라진 (0.209 mL, 2.12 mmol) 및 AcOH (3.5 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 90 분 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 1 M HCl 수용액으로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, NaHCO3 수용액으로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 0/100) 로 정제하고, AcOEt/헥산으로 결정화하고, HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (9.6 mg, 2% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 190-191 ℃.
분취용 HPLC 를 이하에 기재된 조건으로 수행하였다.
칼럼: Waters SunFire Column C18 (30 × 50 mm S-5μm)
칼럼 온도: 25 ℃
이동상: (A) 증류수 중 0.1% TFA, (B) 아세토니트릴 중 0.1% TFA
구배: 0 분 (A/B = 52/48) → 10.00 분 (A/B = 52/48) → 10.50 분 (A/B = 0/100) → 12.50 분 (A/B = 0/100) →12.60 분 (A/B = 52/48) → 13.00 분 (A/B = 52/48)
유량: 20 mL/분
검출기: UV 220 nm
농도: 100 mg/mL
주입량: 100 μL
실시예 71
3-(4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-프로파노일-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (384 mg, 1.30 mmol) 의 메틸 포르메이트 (3.8 mL) 중의 현탁액에 NaOMe (MeOH 중 28%, 326 mg, 1.69 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 1 M HCl 수용액으로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, AcOEt/헥산으로 결정화하였다. 상기 고체에 페닐히드라진 (0.405 mL, 4.12 mmol) 및 MeOH (6.7 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 3.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 1 M HCl 수용액으로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 0/100) 로 정제하고, AcOEt/헵탄으로 결정화하여 표제 화합물 (161 mg, 39% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다: mp 208-211 ℃.
실시예 72
3-(4-플루오로-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (49.0 mg, 0.128 mmol) 및 selectfluor (45.4 mg, 0.128 mmol) 의 MeCN (1 mL) 중의 혼합물을 실온에서 6 일 동안 교반하였다. 혼합물에 selectfluor (45.4 mg, 0.128 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 일 동안 교반하였다. 혼합물에 selectfluor (45.4 mg, 0.128 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 일 동안 교반하였다. 혼합물에 selectfluor (45.4 mg, 0.128 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 일 동안 교반하였다. 혼합물에 selectfluor (272 mg, 0.768 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 0/100) 로 정제하고, AcOEt/헥산으로 결정화하여 표제 화합물 (11.7 mg, 23% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다: mp 156-158 ℃.
실시예 73
3-(3-페닐-1-트리틸-1H-피라졸-4-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
nBuLi (헥산 중 1.6 M 용액, 25 mL, 40 mmol) 을 -78 ℃ 에서 4-브로모-3-페닐-1-트리틸-1H-피라졸 (7.96 g, 20.6 mmol) 및 B(OiPr)3 (6.92 mL, 30 mmol) 의 THF (75 mL) 중의 용액에 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 0 ℃ 로 가온시키고, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt (2/1-0/1) 으로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, MeOH 로부터 결정화하여 미정제의 (3-페닐-1-트리틸-1H-피라졸-4-일)보론산 (5.73 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.
3-브로모-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (319 mg, 1.0 mmol), (3-페닐-1-트리틸-1H-피라졸-4-일)보론산 (645 mg, 1.5 mmol), Pd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmol), Na2CO3 (318 mg, 3.0 mmol), DME (7.5 mL), 및 H2O (1.5 mL) 의 혼합물을 밤새 Ar 분위기 하에 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt (1/1) 으로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, MeOH 로부터 결정화하여 표제 화합물 (418 mg, 67% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 216-218 ℃;
실시예 74
3-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-(3-페닐-1-트리틸-1H-피라졸-4-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (1.50 g, 2.4 mmol), TFA (5 mL), 및 CH2Cl2 (15 mL) 의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M NaOH 수용액으로 알칼리화하고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (751 mg, 82% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 206-208 ℃;
실시예 75
3-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
실시예 76
3-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (325 mg, 0.85 mmol), 요오도메탄 (0.081 mL, 1.3 mmol), 및 K2CO3 (235 mg, 1.7 mmol) 의 DMF (3 mL) 중의 현탁액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산/AcOEt 로부터 재결정화하여 3-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (100 mg, 30% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 193-195 ℃;
추가 용출에 이어 헥산/AcOEt 으로부터의 재결정화에 의해 3-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (66 mg, 20% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 181-183 ℃;
실시예 77
3-[1-(1-메틸에틸)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
실시예 78
3-[1-(1-메틸에틸)-5-페닐-1H-피라졸-4-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (325 mg, 0.85 mmol), 2-요오도프로판 (0.130 mL, 1.3 mmol), 및 K2CO3 (235 mg, 1.7 mmol) 의 DMF (3 mL) 중의 현탁액을 밤새 50 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 분취용 HPLC 로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
3-[1-(1-메틸에틸)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온: 백색 고체 (27.8 mg, 8% 수율, 헥산/AcOEt 로부터 결정화됨); mp 138-140 ℃;
3-[1-(1-메틸에틸)-5-페닐-1H-피라졸-4-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온: 백색 고체 (17.0 mg, 5% 수율, 헥산/AcOEt 으로부터 재결정화됨); mp 183-186 ℃;
분취용 HPLC 를 이하에 기재된 조건으로 수행하였다.
칼럼: YMC CombiPrep Pro C18 RS (50 × 20 mmI.D. S-5μm, 8 nm)
칼럼 온도: 25 ℃
이동상: (A) 증류수 중 0.1% TFA, (B) 아세토니트릴 중 0.1% TFA
구배: 0 분 (A/B = 64/36) → 1 분 (A/B = 64/36) → 30 분 (A/B = 64/36) → 30.30 분 (A/B = 0/100) →33.30 분 (A/B = 0/100) → 30.60 분 (A/B = 64/36) → 35 분 (A/B = 64/36)
유량: 25 mL/분
검출기: UV 220 nm
농도: 100 mg/mL
주입량: 0.150 mL
체류 시간: 20.9 분 (실시예 77) 및 24.5 분 (실시예 78)
실시예 79
3-(3-페닐이속사졸-4-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-에티닐-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (104 mg, 0.391 mmol) 및 N-히드록시벤젠카르복시미도일 클로라이드 (122 mg, 0.782 mmol) 의 THF (5 mL) 의 용액에 Et3N (0.108 mL, 0.782 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 AcOEt 로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 0/100) 및 염기성 실리카 겔 상 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 43/57) 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, AcOEt/헵탄으로 결정화하여 표제 화합물 (82.4 mg, 55% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 217-219 ℃.
실시예 80
3-(4-페닐-1,3-옥사졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르브알데히드 (52.8 mg, 0.197 mmol) 의 MeCN (0.4 mL) 중의 용액에 N-메틸리덴-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1-페닐메탄아민 (53.8 mg, 0.197 mmol) 및 K2CO3 (35.4 mg, 0.256 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1 일 동안 교반하였다. 현탁액을 물로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 90/10 내지 0/100) 로 정제하고, AcOEt/헥산으로 결정화하여 표제 화합물 (18.6 mg, 25% 수율) 을 고체로서 수득하였다:
실시예 81
3-(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (200 mg, 0.783 mmol) 및 글리옥살 (40% 용액, 0.0895 mL, 0.783 mmol) 의 MeOH (2 mL) 중의 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 벤즈알데히드 (0.159 mL, 1.57 mmol) 및 NH4Cl (84 mg, 1.57 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 90 분 동안 가열 환류시켰다. 혼합물에 H3PO4 (0.106 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, NaHCO3 수용액으로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 0/100) 및 염기성 실리카 겔 상 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 0/100) 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, AcOEt/헵탄으로 재결정화하여 표제 화합물 (9.3 mg, 3% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 204-205 ℃.
실시예 82
5-메톡시-3-(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-아미노-5-메톡시-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (300 mg, 1.05 mmol) 및 글리옥살 (40% 용액, 0.240 mL, 2.10 mmol) 의 MeOH (3 mL) 중의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 벤즈알데히드 (0.428 mL, 4.21 mmol) 및 NH4Cl (225 mg, 4.21 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 가열 2 시간 동안 환류시켰다. 혼합물에 H3PO4 (0.142 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 20 시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 물 및 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 0/100) 및 HPLC 로 정제하고, AcOEt/헥산으로 재결정화하여 표제 화합물 (126 mg, 29% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 167-170 ℃.
분취용 HPLC 를 이하에 기재된 조건으로 수행하였다.
칼럼: Waters SunFire Column C18 (30 × 50 mm S-5μm)
칼럼 온도: 25 ℃
이동상: (A) 증류수 중 0.1% TFA, (B) 아세토니트릴 중 0.1% TFA
구배: 0 분 (A/B = 90/10) → 1.20 분 (A/B = 90/10) → 4.75 분 (A/B = 0/100) → 7.75 분 (A/B = 0/100) → 7.85 분 (A/B = 90/10) → 8.50 분 (A/B = 90/10)
유량: 70 mL/분
검출기: UV 220 nm
농도: 94 mg/mL
주입량: 600 μL
실시예 83
3-(4-페닐-1H-이미다졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르브알데히드 (129 mg, 0.479 mmol) 및 NH3 (30% 수용액, 0.168 mL, 1.29 mmol) 의 THF (1.5 mL) 중의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 N-메틸리덴-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1-페닐메탄아민 (131 mg, 0.479 mmol) 및 피페라진 (41.3 mg, 0.479 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 40/60 내지 0/100 및 AcOEt/MeOH = 100/0 내지 70/30) 로 정제하고, AcOEt/헥산으로 재결정화하여 표제 화합물 (85.6 mg, 47% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다:
실시예 84
3-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
4-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리다진-3-카르브알데히드 (129 mg, 0.479 mmol) 및 MeNH2 (40% 수용액, 0.050 mL, 0.575 mmol) 의 DMF (3.5 mL) 중의 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 혼합물에 N-메틸리덴-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1-페닐메탄아민 (131 mg, 0.479 mmol) 및 K2CO3 (66.2 mg, 0.479 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 27 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, NaHCO3 수용액으로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 40/60 내지 0/100 및 AcOEt/MeOH = 100/0 내지 70/30) 로 정제하고, AcOEt/헥산으로 재결정화하여 표제 화합물 (145 mg, 76% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다: mp 214-216 ℃.
실시예 85
3-(2-페닐푸란-3-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-브로모-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (300 mg, 0.940 mmol), (2-페닐푸란-3-일)보론산 (265 mg, 1.41 mmol), Na2CO3 (299 mg, 2.82 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (54.3 mg, 0.047 mmol) 의 DME (3.6 mL) 및 물 (1.1 mL) 중의 혼합물 을 80 ℃ 로 4 시간 동안 Ar 분위기 하에 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, NaHCO3 수용액으로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 80/20 내지 0/100) 로 정제하고, AcOEt/헵탄으로 재결정화하여 표제 화합물 (23.9 mg, 7% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다: mp 159-163 ℃.
실시예 86
3-(2-페닐티오펜-3-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-브로모-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (137 mg, 0.428 mmol), (2-페닐티오펜-3-일)보론산 (87.4 mg, 0.428 mmol), Na2CO3 (136 mg, 1.28 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (24.7 mg, 0.021 mmol) 의 DME (1.6 mL) 및 물 (0.49 mL) 중의 혼합물을 80 ℃ 로 18 시간 동안 Ar 분위기 하에 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, NaHCO3 수용액으로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 80/20 내지 0/100) 로 정제하고, AcOEt/헵탄으로 재결정화하여 표제 화합물 (38.6 mg, 23% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 167-168 ℃.
실시예 87
5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-피리딘-4-일피리다진-4(1H)-온
3-아세틸-5-메톡시-1-피리딘-4-일피리다진-4(1H)-온 (2.9 g, 12 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (20 mL) 의 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다.
상기 잔사 및 페닐히드라진 (2.3 mL, 23 mmol) 의 AcOH (30 mL) 중의 용액을 3 시간 동안 환류시켰다. 실온에서 밤새 교반 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 희석하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt/헥산 (30/70-100/0) 로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 결정을 수득하였다. 상기 결정을 AcOEt 로 세정하고, MeOH/AcOEt/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.76 g, 19% 수율) 을 백색 결정으로서 수득하였다: mp 195-197 ℃;
실시예 88
5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-퀴놀린-8-일피리다진-4(1H)-온
3-브로모-5-메톡시-1-퀴놀린-8-일피리다진-4(1H)-온 (70 mg, 0.217 mmol), 1-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (88.1 mg, 0.326 mmol), KOAc (42.6 mg, 0.434 mmol) 및 PdCl2{P(t-Bu)2(Ph-p-NMe2)}2 (7.7 mg, 0.0109 mmol) 의 BuOH (1.1 mL) 및 물 (0.1 mL) 중의 혼합물을 16 시간 동안 Ar 분위기 하에 가열 환류시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 0/100 및 AcOEt/MeOH = 100/0 내지 70/30) 로 정제하고, AcOEt/헥산으로 재결정화하여 표제 화합물 (69.9 mg, 81% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 189-192 ℃.
실시예 89
5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일)피리다진-4(1H)-온 염산염
5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-퀴놀린-8-일피리다진-4(1H)-온 (42.6 mg, 0.108 mmol) 및 PtO2 (4.0 mg, 0.018 mmol) 의 TFA (1 mL) 중의 혼합물을 실온에서 2 일 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 MeOH 로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 0/100) 로 정제하였다. 잔사에 AcOEt 중의 4 N HCl 을 첨가하고, 톨루엔/헥산으로 분쇄하여 표제 화합물 (20 mg, 43% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다:
실시예 90
1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온 (2.0 g, 5.3 mmol) 및 페닐히드라진 (1.0 mL, 11 mmol) 의 AcOH (20 mL) 중의 용액을 3 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (30/70-100/0 AcOEt/헥산) 하여 황색 결정을 수득하였다. 잔류 결정을 AcOEt/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (1.1 g, 51% 수율) 을 백색 결정으로서 수득하였다: mp 181-183℃;
실시예 91
1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-[4-(벤질옥시)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (5.53 g, 11.8 mmol), 10% Pd-C (50% 습윤, 3.0 g), THF (150 mL), 및 MeOH (150 mL) 의 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/H2O 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (4.07 g, 91% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다: mp 223-224 ℃;
실시예 92
1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-아세틸-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온 (2.8 g, 8.1 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈 (8.5 mL, 40 mmol) 의 톨루엔 (50 mL) 중의 용액을 5 시간 동안 환류시켰다. 실온에서 밤새 교반 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다.
잔사 및 페닐히드라진 (2.0 mL, 20 mmol) 의 AcOH (30 mL) 중의 용액을 3 시간 동안 환류시켰다. 실온에서 밤새 교반 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (10/90-100/0 AcOEt/헥산) 하여 2.4 g 의 미정제의 생성물을 수득하였다.
1 그램의 미정제의 생성물을 분취용 HPLC 로 정제하고, 수합한 획분을 감압 하에 농축하였다. 잔류 용액을 포화 NaHCO3 수용액으로 염기화하고, AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류 결정을 AcOEt/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.66 g) 을 백색 결정으로서 수득하였다: mp 117-118 ℃;
분취용 HPLC 를 이하에 기재된 조건으로 수행하였다.
칼럼: Waters SunFire Column C18 (30 × 50 mm S-5μm)
칼럼 온도: 25 ℃
이동상: (A) 증류수 중 0.1% TFA, (B) 아세토니트릴 중 0.1% TFA
구배: 0 분 (A/B = 90/10) → 1 분 (A/B = 90/10) → 4.75 분 (A/B = 0/100) → 7.40 분 (A/B = 0/100) →7.41 분 (A/B = 90/10) → 8.50 분 (A/B = 90/10)
유량: 70 mL/분
검출기: UV 220 nm
농도: 100 mg/mL
주입량: 10 mL
실시예 93
3-플루오로-4-[5-메톡시-4-옥소-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-1(4H)-일]페닐 트리플루오로메탄술포네이트
NaH (오일 중 60%, 0.552 g, 13.8 mol) 을 실온에서 1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (4.01 g, 10.6 mmol) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (4.18 g, 11.7 mmol) 의 THF (600 mL) 중의 용액에 분할 첨가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt (1/2) 으로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래로 정제하고, 헥산/AcOEt 로부터 결정화하여 표제 화합물 (4.73 g, 87% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 108-110 ℃;
실시예 94
1-(3-브로모-2-플루오로페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-아세틸-1-(3-브로모-2-플루오로페닐)-5-메톡시피리다진-4(1H)-온 (2.98 g, 8.74 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (30 mL) 중의 혼합물을 3.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사에 AcOH (30 mL) 및 페닐히드라진 (1.72 mL, 17.5 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 1 M HCl 수용액으로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 0/100) 로 정제하고, EtOH 로 재결정화하여 표제 화합물 (2.29 g, 59% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다: mp 186-191 ℃.
실시예 95
5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-(2,2,6-트리플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-브로모-5-메톡시-1-(2,2,6-트리플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)피리다진-4(1H)-온 (145 mg, 0.383 mmol), 1-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (155 mg, 0.575 mmol), K2CO3 (106 mg, 0.766 mmol) 및 PdCl2{P(t-Bu)2(Ph-p-NMe2)}2 (13.6 mg, 0.0192 mmol) 의 톨루엔 (1.9 mL) 및 물 (0.19 mL) 중의 혼합물을 18 시간 동안 Ar 하에 가열 환류시켰다. 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 0/100) 로 정제하고, AcOEt/헥산으로 재결정화하여 표제 화합물 (102 mg, 60% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다: mp 200-202 ℃.
실시예 96
5-메톡시-1-(2,2,3,3,7-펜타플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-브로모-5-메톡시-1-(2,2,3,3,7-펜타플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)피리다진-4(1H)-온 (200 mg, 0.466 mmol), 1-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (189 mg, 0.699 mmol), K2CO3 (129 mg, 0.932 mmol) 및 PdCl2{P(t-Bu)2(Ph-p-NMe2)}2 (16.5 mg, 0.0233 mmol) 의 톨루엔 (2.3 mL) 및 물 (0.23 mL) 중의 혼합물을 20 시간 동안 Ar 하에 가열 환류시켰다. 혼합물을 물, 염수 및 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 0/100) 로 정제하고, AcOEt/헥산으로 재결정화하여 표제 화합물 (150 mg, 66% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 192-194 ℃.
실시예 97
1-[4-(시클로프로필에티닐)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-플루오로-4-[5-메톡시-4-옥소-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-1(4H)-일]페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (255 mg, 0.5 mmol), 시클로프로필에틸렌 (0.0846 mL, 1.0 mmol), i-Pr2NEt (0.348 mL, 2.0 mmol), CuI (9.5 mg, 0.05 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (17.5 mg, 0.025 mmol) 및 PPh3 (6.6 mg, 0.025 mmol) 의 DMF (1 mL) 중의 혼합물을 40 ℃ 로 90 분 동안 Ar 하에 가열하였다. 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 0/100) 로 정제하고, AcOEt/헥산으로 재결정화하여 표제 화합물 (181 mg, 85% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다: mp 145-146 ℃.
실시예 98
1-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-플루오로-4-[5-메톡시-4-옥소-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-1(4H)-일]페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (255 mg, 0.5 mmol), 시클로프로필보론산 (55.8 mg, 0.65 mmol), K3PO4 (372 mg, 1.75 mmol), Pd(OAc)2 (5.6 mg, 0.025 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (14 mg, 0.05 mmol) 의 톨루엔 (2.25 mL) 및 물 (0.11 mL) 중의 혼합물을 100 ℃ 로 4 시간 동안 Ar 하에 가열하였다. 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 0/100) 로 정제하고, AcOEt/헥산으로 재결정화하여 표제 화합물 (128 mg, 64% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 140-142 ℃.
실시예 99
1-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-플루오로-4-[5-메톡시-4-옥소-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-1(4H)-일]페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (459 mg, 0.9 mmol), 3,6-디히드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르 (210 mg, 1.0 mmol), Pd(PPh3)4 (52 mg, 0.045 mmol), Na2CO3 (212 mg, 2.0 mmol), DME (4 mL), 및 H2O (1 mL) 의 혼합물을 밤새 Ar 분위기 하에 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 석출물을 여과에 의해 수합하고, THF/MeOH 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (364 mg, 91% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 229-231 ℃;
실시예 100
1-[2-플루오로-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (300 mg, 0.675 mmol), 10% Pd-C (50% 습윤, 300 mg), THF (30 mL), 및 MeOH (30 mL) 의 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/H2O 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (255 mg, 85% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 187-189 ℃;
실시예 101
1-[2-플루오로-4-(3-플루오로아제티딘-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (244 mg, 0.5 mmol), 3-플루오로아제티딘 염산염 (66.9 mg, 0.6 mmol), NaO-t-Bu (125 mg, 1.3 mmol), 잔포스 (46.3 mg, 0.08 mmol) 및 Pd2(dba)3 (18.3 mg, 0.02 mmol) 의 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중의 혼합물을 90 ℃ 로 13 시간 동안 N2 하에 가열하였다. 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 0/100) 로 정제하고, AcOEt/헥산으로 재결정화하여 표제 화합물 (88 mg, 40% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다: mp 162-163 ℃.
실시예 102
1-[4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (244 mg, 0.5 mmol), 3,3-디플루오로아제티딘 염산염 (77.7 mg, 0.6 mmol), NaO-t-Bu (125 mg, 1.3 mmol), 잔포스 (46.3 mg, 0.08 mmol) 및 Pd2(dba)3 (18.3 mg, 0.02 mmol) 의 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중의 혼합물을 90 ℃ 로 16 시간 동안 Ar 하에 가열하였다. 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 0/100) 로 정제하고, AcOEt/헥산으로 재결정화하여 표제 화합물 (123 mg, 54% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다: mp 204-206 ℃.
실시예 103
1-[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-플루오로-4-[5-메톡시-4-옥소-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-1(4H)-일]페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (204 mg, 0.4 mmol), 3,3-디플루오로피롤리딘 염산염 (71.8 mg, 0.5 mmol), Pd2(dba)3 (9.2 mg, 0.01 mmol), 잔포스 (23.1 mg, 0.04 mmol), 및 NaOtBu (96.1 mg, 1.0 mmol) 의 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 현탁액을 3 시간 동안 90 ℃ 에서 Ar 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리한 후, 분취용 HPLC 로 정제하였다. MeOH/H2O 로부터의 재결정화에 의해 표제 화합물 (21.0 mg, 11% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다: mp 195-197 ℃;
분취용 HPLC 를 이하에 기재된 조건으로 수행하였다.
칼럼: Waters SunFire Column C18 (30 × 50 mm S-5 μm)
칼럼 온도: 25 ℃
이동상: (A) 증류수 중 0.1% TFA, (B) 아세토니트릴 중 0.1% TFA
구배: 0 분 (A/B = 60/40) → 1 분 (A/B = 60/40) → 4.75 분 (A/B = 0/100) → 7.40 분 (A/B = 0/100) → 7.41 분 (A/B = 60/40) → 8.50 분 (A/B = 60/40)
유량: 70 mL/분
검출기: UV 220 nm
농도: 50 mg/mL
주입량: 0.150 mL
체류 시간: 2.44 분
실시예 104
1-[2-플루오로-4-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (488 mg, 1.0 mmol), 3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘 염산염 (215 mg, 1.2 mmol), Pd2(dba)3 (18.3 mg, 0.02 mmol), 잔포스 (46.3 mg, 0.08 mmol), 및 NaOtBu (250 mg, 2.6 mmol) 의 1,4-디옥산 (5 mL) 중의 현탁액을 6 시간 동안 90 ℃ 에서 Ar 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt (1/1-0/1) 로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산/AcOEt 로부터 결정화하여 표제 화합물 (366 mg, 73% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 175-177 ℃;
실시예 105
1-[4-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (244 mg, 0.5 mmol), 3,3-디플루오로피페리딘 염산염 (94.6 mg, 0.6 mmol), NaO-t-Bu (125 mg, 1.3 mmol), 잔포스 (46.3 mg, 0.08 mmol) 및 Pd2(dba)3 (18.3 mg, 0.02 mmol) 의 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중의 혼합물을 90 ℃ 로 14 시간 동안 Ar 하에 가열하였다. 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 0/100) 로 정제하고, AcOEt/헥산으로 재결정화하여 표제 화합물 (132 mg, 55% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다: mp 182-187 ℃.
실시예 106
1-[4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-플루오로-4-[5-메톡시-4-옥소-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-1(4H)-일]페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (408 mg, 0.8 mmol), 4,4-디플루오로피페리딘 염산염 (158 mg, 1.0 mmol), Pd2(dba)3 (36.6 mg, 0.04 mmol), 잔포스 (92.6 mg, 0.16 mmol), 및 NaOtBu (192 mg, 2.0 mmol) 의 1,4-디옥산 (4 mL) 중의 현탁액을 3 시간 동안 90 ℃ 에서 Ar 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt (1/2-0/1) 로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산/AcOEt 로부터 결정화하여 표제 화합물 (96.0 mg, 25% 수율) 을 황색-녹색 고체로서 수득하였다: mp 192-194 ℃;
실시예 107
1-[2-플루오로-4-(2-옥소아제티딘-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (244 mg, 0.5 mmol), 아제티딘-2-온 (42.6 mg, 0.6 mmol), K3PO4 (212 mg, 1.0 mmol), 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (0.012 mL, 0.1 mmol) 및 CuI (9.5 mg, 0.05 mmol) 의 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 혼합물 110 ℃ 로 18 시간 동안 Ar 하에 가열하였다. 혼합물에 아제티딘-2-온 (42.6 mg, 0.6 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃ 로 24 시간 동안 Ar 하에 가열하였다. 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 0/100) 로 정제하고, EtOH/헥산으로 재결정화하여 표제 화합물 (95 mg, 44% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다: mp 189-194 ℃.
실시예 108
1-[2-플루오로-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (244 mg, 0.5 mmol), 2-피롤리디논 (0.046 mL, 0.6 mmol), CuI (9.5 mg, 0.05 mmol), 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (0.012 mL, 0.1 mmol), 및 K3PO4 (212 mg, 1.0 mmol) 의 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 현탁액을 6 시간 동안 Ar 분위기 하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 THF 로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, MeOH/H2O 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (73.6 mg, 33% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다: mp 200-202 ℃;
실시예 109
1-[2-플루오로-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (244 mg, 0.5 mmol), 2-옥사졸리돈 (52.2 mg, 0.6 mmol), CuI (9.5 mg, 0.05 mmol), 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (0.012 mL, 0.1 mmol), 및 K3PO4 (212 mg, 1.0 mmol) 의 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 현탁액을 1.5 시간 동안 Ar 분위기 하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 세정하고, MeOH/H2O 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (159 mg, 71% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다: mp 218-220 ℃;
실시예 110
4-{3-플루오로-4-[5-메톡시-4-옥소-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-1(4H)-일]페닐}모르폴린-3-온
1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (244 mg, 0.5 mmol), 3-모르폴리논 (60.7 mg, 0.6 mmol), CuI (9.5 mg, 0.05 mmol), 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (0.012 mL, 0.1 mmol), 및 K3PO4 (212 mg, 1.0 mmol) 의 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 현탁액을 6 시간 동안 Ar 분위기 하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, MeOH/H2O 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (136 mg, 59% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 193-195 ℃;
실시예 111
1-[2-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (244 mg, 0.5 mmol), 이미다졸 (40.8 mg, 0.6 mmol), CuI (9.5 mg, 0.05 mmol), 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (0.012 mL, 0.1 mmol), 및 Cs2CO3 (326 mg, 1.0 mmol) 의 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 현탁액을 4 시간 동안 Ar 분위기 하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt/THF (1/0-0/1) 로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, MeOH 로부터 결정화하여 표제 화합물 (16.5 mg, 8% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 235-236 ℃ (dec);
실시예 112
1-[4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-플루오로-4-[5-메톡시-4-옥소-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-1(4H)-일]페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (230 mg, 0.45 mmol), 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산 (70 mg, 0.50 mmol), Pd(PPh3)4 (29 mg, 0.025 mmol), Na2CO3 (106 mg, 1.0 mmol), DME (4 mL), 및 H2O (1 mL) 의 혼합물을 3 시간 동안 Ar 분위기 하에 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 THF 로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, MeOH/H2O 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (121 mg, 59% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 200-202 ℃;
실시예 113
1-[2-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-아세틸-1-[2-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온 (243 mg, 0.708 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (2.4 mL) 중의 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사에 AcOH (2.4 mL) 및 페닐히드라진 (0.139 mL, 1.42 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 1 M HCl 수용액으로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 20/80 내지 0/100) 로 정제하고, EtOH/AcOEt/헥산으로 재결정화하여 표제 화합물 (193 mg, 62% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다: mp 218-221 ℃.
실시예 114
1-[2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-플루오로-4-[5-메톡시-4-옥소-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-1(4H)-일]페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (230 mg, 0.45 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (104 mg, 0.50 mmol), Pd(PPh3)4 (29 mg, 0.025 mmol), Na2CO3 (106 mg, 1.0 mmol), DME (4 mL), 및 H2O (1 mL) 의 혼합물을 밤새 Ar 분위기 하에 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 THF 로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, MeOH/H2O 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (162 mg, 81% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 195-197 ℃;
실시예 115
1-[2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-아세틸-1-[2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온 (200 mg, 0.585 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (2.0 mL) 중의 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사에 AcOH (2.0 mL) 및 페닐히드라진 (0.115 mL, 1.17 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 1 M HCl 수용액으로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 0/100) 및 HPLC 로 정제하고, EtOH/헥산으로 재결정화하여 표제 화합물 (118 mg, 46% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 93-102 ℃.
분취용 HPLC 를 이하에 기재된 조건으로 수행하였다.
칼럼: YMC CombiPrep Pro C18 RS (50 × 20 mmI.D. S-5μm, 8 nm)
칼럼 온도: 25 ℃
이동상: (A) 증류수 중 0.1% TFA, (B) 아세토니트릴 중 0.1% TFA
구배: 0 분 (A/B = 95/5) → 1.00 분 (A/B = 95/5) → 5.70 분 (A/B = 0/100) → 7.30 분 (A/B = 0/100) →7.40 분 (A/B = 95/5) → 8.00 분 (A/B = 95/5)
유량: 20 mL/분
검출기: UV 220 nm
농도: 89 mg/mL
주입량: 100 μL
실시예 116
1-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-2-플루오로페닐}-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-플루오로-4-[5-메톡시-4-옥소-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-1(4H)-일]페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (230 mg, 0.45 mmol), 1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (122 mg, 0.50 mmol), Pd(PPh3)4 (17 mg, 0.015 mmol), Na2CO3 (106 mg, 1.0 mmol), DME (4 mL), 및 H2O (1 mL) 의 혼합물을 3 시간 동안 Ar 분위기 하에 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, MeOH/H2O 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (183 mg, 85% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 185-187 ℃;
실시예 117
1-[2-플루오로-4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (244 mg, 0.5 mmol), 2-(트리부틸스탄나닐)-1,3-옥사졸 (0.209 mL, 1.0 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (57.8 mg, 0.05 mmol) 의 1,4-디옥산 (3 mL) 중의 혼합물을 11 시간 동안 Ar 하에 가열 환류시켰다. 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 0/100 및 AcOEt/MeOH = 100/0 내지 70/30) 로 정제하고, EtOH/헥산으로 재결정화하여 표제 화합물 (113 mg, 53% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다: mp 223-225 ℃.
실시예 118
1-(2-플루오로-4-피리딘-2-일페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-플루오로-4-[5-메톡시-4-옥소-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-1(4H)-일]페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (200 mg, 0.392 mmol), (2-피리딘)시클릭-트리올보레이트 리튬 염 (167 mg, 0.784 mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)바이페닐 (12.9 mg, 0.0431 mmol), CuI (14.9 mg, 0.0784 mmol) 및 Pd(OAc)2 (4.4 mg, 0.0196 mmol) 의 DMF (1.2 mL) 중의 혼합물을 80 ℃ 로 13 시간 동안 Ar 하에 가열하였다. 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 0/100) 및 실리카 겔 상 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 0/100) 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, AcOEt/헥산으로 재결정화하여 표제 화합물 (68.9 mg, 40% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다: mp 206-208 ℃;
실시예 119
1-[4-(3,4-디플루오로-1H-피롤-1-일)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
KOtBu (236 mg, 2.1 mmol) 을 실온에서 1-[2-플루오로-4-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (352 mg, 0.7 mmol) 의 DMSO (3.5 mL) 중의 용액에 분할 첨가하였다. 30 분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt (1/1-0/1) 로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리한 후, 분취용 HPLC 로 정제하였다. MeOH/H2O 로부터의 재결정화에 의해 표제 화합물 (105 mg, 32% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 212-214 ℃;
분취용 HPLC 를 이하에 기재된 조건으로 수행하였다.
칼럼: YMC CombiPrep ODS-A (20 × 50 mm S-5 μm)
칼럼 온도: 25 ℃
이동상: (A) 증류수 중 0.1% TFA, (B) 아세토니트릴 중 0.1% TFA
구배: 0.00 분 (A/B = 60/40) → 1.00 분 (A/B = 60/40) → 4.75 분 (A/B = 0/100) → 7.39 분 (A/B = 0/100) → 7.40 분 (A/B = 100/0) → 7.50 분 (A/B = 100/0)
유량: 25 mL/분
검출기: UV 220 nm
농도: 33.3 mg/mL
주입량: 0.300 mL
체류 시간: 2.35 분
실시예 120
1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (4.88 g, 10 mmol), 피라졸 (0.681 g, 10 mmol), Cu2O (0.143 g, 1 mmol), 살리실알독심 (0.549 g, 4 mmol), 및 Cs2CO3 (6.52 g, 20 mmol) 의 CH3CN (100 mL) 중의 현탁액을 5 시간 동안 Ar 분위기 하에 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/THF (1/2) 로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, EtOH/H2O 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (1.90 g, 44% 수율) 을 엷은 황색 분말로서 수득하였다: mp 214-216 ℃;
실시예 121
에틸 1-{3-플루오로-4-[5-메톡시-4-옥소-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-1(4H)-일]페닐}-5-히드록시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
tert-부틸 1-{3-플루오로-4-[5-메톡시-4-옥소-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-1(4H)-일]페닐}히드라진카르복실레이트 (2.02 g, 4.1 mmol), TFA (5 mL), 및 CH2Cl2 (10 mL) 의 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다.
상기 잔사, 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (0.829 mL, 4.1 mmol), 및 K2CO3 (1.70 g, 12.3 mmol) 의 EtOH (20 mL) 중의 현탁액을 3 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 세정하고, EtOH 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (1.43 g, 67% 수율) 을 엷은 주황색 고체로서 수득하였다: mp 188-193 ℃;
실시예 122
1-[2-플루오로-4-(5-히드록시-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
에틸 1-{3-플루오로-4-[5-메톡시-4-옥소-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-1(4H)-일]페닐}-5-히드록시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.41 g, 2.73 mmol), 4 M NaOH (40 mL), 및 EtOH (40 mL) 의 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 진한 HCl (20 mL) 을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반한 후, 1 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt/THF (2/1) 로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, THF/MeOH 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (387 mg, 32% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다: mp 221-229 ℃;
실시예 123
1-{4-[5-(디플루오로메톡시)-1H-피라졸-1-일]-2-플루오로페닐}-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
실시예 124
1-{4-[2-(디플루오로메틸)-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]-2-플루오로페닐}-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-[2-플루오로-4-(5-히드록시-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (373 mg, 0.84 mmol), CF2ClCO2Na (256 mg, 1.68 mmol), K2CO3 (232 mg, 1.68 mmol), DMF (2.5 mL), 및 H2O (0.5 mL) 의 혼합물을 2 시간 동안 100 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, AcOEt 로부터 재결정화하여 1-{4-[5-(디플루오로메톡시)-1H-피라졸-1-일]-2-플루오로페닐}-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (168 mg, 40% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다: mp 177-179 ℃;
추가로 용출시킨 후, MeOH/H2O 로부터의 재결정화에 의해 1-{4-[2-(디플루오로메틸)-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]-2-플루오로페닐}-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (63.5 mg, 15% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 161-163 ℃;
실시예 125
1-[2-(1-메틸에틸)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-{[2-(1-메틸에틸)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온 (0.98 g, 3.98 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 120 ℃ 에서 교반한 후, 감압 하에 농축하였다.
상기 잔사의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에, 페닐히드라진 (1.72 g, 15.93 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (40 mL) 에 용해하고, 1 M HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (80 mg, 6% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다:
LCMS (이동상: 70% 물 및 30% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 90%, Rt = 3.158 분; MS 산출치: 356; MS 실측치: 357 [M + H]+.
실시예 126
2-[4-옥소-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-1(4H)-일]벤조니트릴
2-[2-(1-아세틸-2-옥소프로필리덴)히드라지노]벤조니트릴 (4.00 g, 17.47 mmol) 을 40 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 120 ℃ 에서 교반한 후, 감압 하에 농축하였다.
상기 잔사의 80 mL 의 메탄올 중의 용액에, 페닐히드라진 (3.77 g, 34.94 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 80 ℃ 에서 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (80 mL) 에 용해하고, 1 M HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (350 mg, 6% 수율) 을 갈색 고체로서 수득하였다:
LCMS (이동상: 80% 물 및 20% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 2.881 분; MS 산출치: 339; MS 실측치: 340 [M + H]+.
실시예 127
1-바이페닐-2-일-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-(바이페닐-2-일히드라조노)펜탄-2,4-디온 (420 mg, 1.50 mmol) 을 4 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 120 ℃ 에서 교반한 후, 감압 하에 농축하였다.
상기 잔사의 10 mL 의 메탄올 중의 용액에, 페닐히드라진 (648 mg, 6.00 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 80 ℃ 에서 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (30 mL) 에 용해하고, 1 M HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (184 mg, 31% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다:
LCMS (이동상: 70% 물 및 30% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 3.272 분; MS 산출치: 390; MS 실측치: 391 [M + H]+.
실시예 128
1-(2-에톡시페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-[(2-에톡시페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온 (2.00 g, 8.06 mmol) 을 20 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 120 ℃ 에서 교반한 후, 감압 하에 농축하였다.
상기 잔사의 60 mL 의 메탄올 중의 용액에, 페닐히드라진 (3.48 g, 32.24 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 80 ℃ 에서 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (80 mL) 에 용해하고, 1 M HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (75 mg, 2% 수율) 을 갈색 고체로서 수득하였다:
LCMS (이동상: 80% 물 및 20% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 3.375 분; MS 산출치: 358; MS 실측치: 359 [M + H]+.
실시예 129
1-[2-(1-메틸에톡시)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-{[2-(1-메틸에톡시)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온 (0.53 g, 2.02 mmol) 을 6 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 120 ℃ 에서 교반한 후, 감압 하에 농축하였다.
상기 잔사의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에, 페닐히드라진 (0.87 g, 8.08 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 80 ℃ 에서 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (40 mL) 에 용해하고, 1 M HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 1% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다:
LCMS (이동상: 70% 물 및 30% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 3.151 분; MS 산출치: 372; MS 실측치: 373 [M + H]+.
실시예 130
3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온 (0.43 g, 1.5 mmol) 을 20 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 120 ℃ 에서 교반한 후, 감압 하에 농축하였다.
상기 잔사의 40 mL 의 메탄올 중의 용액에, 페닐히드라진 (486 mg, 4.5 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 80 ℃ 에서 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (40 mL) 에 용해하고, 1 M HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (22 mg, 4% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다:
LCMS (이동상: 70% 물 및 30% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 3.118 분; MS 산출치: 398; MS 실측치: 399 [M + H]+.
실시예 131
1-(2-페녹시페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-[(2-페녹시페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온 (1.00 g, 3.37 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 120 ℃ 에서 교반한 후, 감압 하에 농축하였다.
상기 잔사의 30 mL 의 메탄올 중의 용액에, 페닐히드라진 (1.46 g, 13.48 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 80 ℃ 에서 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (30 mL) 에 용해하고, 1 M HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (55 mg, 4% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다:
LCMS (이동상: 70% 물 및 30% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 3.410 분; MS 산출치: 406; MS 실측치: 407 [M + H]+.
실시예 132
1-[2-(메틸술피닐)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-{[2-(메틸술피닐)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온 (0.66 g, 2.48 mmol) 을 8 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 120 ℃ 에서 교반한 후, 감압 하에 농축하였다.
상기 잔사의 15 mL 의 메탄올 중의 용액에, 페닐히드라진 (1.07 g, 9.92 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 80 ℃ 에서 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (40 mL) 에 용해하고, 1 M HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (32 mg, 3% 수율) 을 적색 고체로서 수득하였다:
LCMS (이동상: 90% 물 및 10% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 93%, Rt = 2.720 분; MS 산출치: 376; MS 실측치: 377 [M + H]+.
실시예 133
1-[2-(메틸술포닐)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-[2-(메틸술피닐)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (60% 순도, 300 mg, 0.80 mmol) 의 20 mL 의 아세트산 중의 용액에 30% H2O2 수용액 (362 mg, 3.19 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 물을 첨가하고, AcOEt 로 추출하고, 물, Na2CO3 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조한 후 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 6% 수율) 을 적색 고체로서 수득하였다:
LCMS (이동상: 90% 물 및 10% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >90%, Rt = 3.073 분; MS 산출치: 392; MS 실측치: 393 [M + H]+.
실시예 134
3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온 (0.43 g, 1.5 mmol) 을 20 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 120 ℃ 에서 교반한 후, 감압 하에 농축하였다.
상기 잔사의 40 mL 의 메탄올 중의 용액에, 페닐히드라진 (486 mg, 4.5 mmol,) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 80 ℃ 에서 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (40 mL) 에 용해하고, 1 M HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (105 mg, 18% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다:
LCMS (이동상: 70% 물 및 30% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 3.450 분; MS 산출치: 398; MS 실측치: 399 [M + H]+.
실시예 135
N-{4-[4-옥소-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-1(4H)-일]페닐}아세트아미드
N-{4-[2-(1-아세틸-2-옥소프로필리덴)히드라지노]페닐}아세트아미드 (500 mg, 1.92 mmol) 를 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축하였다.
상기 잔사의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에, 페닐히드라진 (829 mg, 7.68 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1 M HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (51mg, 7.2% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다:
LCMS (이동상: 90% 물 및 10% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 2.870 분; MS 산출치: 371, MS 실측치: 372 [M + H]+.
실시예 136
1-[4-(디메틸아미노)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-{[4-(디메틸아미노)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온 (500 mg, 2.02 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축하였다.
상기 잔사의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에, 페닐히드라진 (656 mg, 6.07 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1 M HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (17 mg, 2.4% 수율) 을 갈색 고체로서 수득하였다:
LCMS (이동상: 90% 물 및 10% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >90%, Rt = 3.658 분; MS 산출치: 357, MS 실측치: 358 [M + H]+.
실시예 137
1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온 (610 mg, 2.02 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축하였다.
상기 잔사의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에, 페닐히드라진 (872 mg, 8.08 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1 M HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (11 mg, 1.3 % 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다:
LCMS (이동상: 80% 물 및 20% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 2.522 분; MS 산출치: 412, MS 실측치: 413 [M + H]+.
실시예 138
3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-{[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온 (500 mg, 1.84 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축하였다.
상기 잔사의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에, 페닐히드라진 (795 mg, 7.36 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1 M HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (33 mg, 4.7% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다:
LCMS (이동상: 90% 물 및 10% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 2.992 분; MS 산출치: 381, MS 실측치: 382 [M + H]+.
실시예 139
3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온 (1.58 g, 6.124 mmol) 을 30 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 120 ℃ 에서 교반한 후, 감압 하에 농축하였다.
상기 잔사의 40 mL 의 메탄올 중의 용액에, 페닐히드라진 (2.0 g, 18.4 mmol,) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 80 ℃ 에서 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1 M HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 0.5% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다:
LCMS (이동상: 60% 물 및 40% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 2.860 분; MS 산출치: 398; MS 실측치: 399 [M + H]+
실시예 140
1-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-{[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온 (900 mg, 3.1 mmol) 을 1 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈 및 2 mL 의 DMF 에 용해하고, 혼합물을 120 ℃ 에서 4 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다.
상기 잔사의 25 mL 의 t-BuOH 중의 용액에, 페닐히드라진 (1 g, 9.3 mmol,) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 60 ℃ 에서 교반하고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1 M HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (38 mg, 4% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다:
LCMS (이동상: 70% 물 및 30% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 3.333 분; MS 산출치: 400; MS 실측치: 401 [M + H]+.
실시예 141
1-(2,3-디플루오로페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-[(2,3-디플루오로페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온 (900 mg, 1.16 mmol) 을 3.5 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈 및 5.5 mL 의 DMF 에 용해하고, 혼합물을 120 ℃ 에서 4 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다.
상기 잔사의 20 mL 의 t-BuOH 중의 용액에, 페닐히드라진 (376 mg, 3.48 mmol,) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 60 ℃ 에서 교반하고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1 M HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (22 mg, 5% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다:
LCMS (이동상: 70% 물 및 30% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 2.824 분; MS 산출치: 350; MS 실측치: 351 [M + H]+.
실시예 142
1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)히드라조노]펜탄-2,4-디온 (3.0 g, 10 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (30 mL) 중의 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다.
상기 잔사 및 페닐히드라진 (2.0 mL, 21 mmol) 의 AcOH (30 mL) 중의 용액을 4 시간 동안 환류시켰다. 실온에서 밤새 교반 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (5/95-40/60 AcOEt/헥산) 하여 표제 화합물 (2.1 g, 51% 수율) 을 백색 결정으로서 수득하였다: mp 105-107 ℃;
실시예 143
1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온 (720 mg, 2.48 mmol) 을 1 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈 및 2 mL 의 DMF 에 용해하고, 혼합물을 120 ℃ 에서 4 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다.
상기 잔사의 20 mL 의 t-BuOH 중의 용액에, 페닐히드라진 (803 mg, 7.44 mmol,) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 60 ℃ 에서 교반하고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1 M HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (16 mg, 2% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다:
LCMS (이동상: 70% 물 및 30% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 3.421 분; MS 산출치: 400; MS 실측치: 401 [M + H]+.
실시예 144
1-[4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-{[4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온 (300 mg, 1.04 mmol) 을 1 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈 및 2 mL 의 DMF 에 용해하고, 혼합물을 120 ℃ 에서 4 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다.
상기 잔사의 20 mL 의 t-BuOH 중의 용액에, 페닐히드라진 (337 mg, 3.12 mmol,) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 60 ℃ 에서 교반하고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1 M HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 9% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다:
LCMS (이동상: 70% 물 및 30% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 3.065 분; MS 산출치: 398; MS 실측치: 399 [M + H]+.
실시예 145
1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온 (200 mg, 0.65 mmol) 을 1 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈 및 2 mL 의 DMF 에 용해하고, 혼합물을 120 ℃ 에서 4 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다.
상기 잔사의 20 mL 의 t-BuOH 중의 용액에, 페닐히드라진 (211 mg, 1.96 mmol,) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 60 ℃ 에서 교반하고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1 M HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 13% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다:
LCMS (이동상: 70% 물 및 30% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 3.432 분; MS 산출치: 416; MS 실측치: 417 [M + H]+.
실시예 146
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-[(2,4-디플루오로페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온 (550 mg, 2.29 mmol) 을 1.5 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈 및 3 mL 의 DMF 에 용해하고, 혼합물을 120 ℃ 에서 4 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다.
상기 잔사의 20 mL 의 t-BuOH 중의 용액에, 페닐히드라진 (742 mg, 6.87 mmol,) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 60 ℃ 에서 교반하고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1 M HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (42 mg, 5% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다:
LCMS [이동상: 70% 물 (0.1% TFA) 및 30% CH3CN 에서 5% 물 (0.1% TFA) 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안] 순도는 >95%, Rt = 2.829 분; MS 산출치: 350; MS 실측치: 351 [M + H]+.
실시예 147
1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-[(4-클로로-2-플루오로페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온 (1 g, 3.9 mmol) 을 1.76 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈 및 3 mL 의 DMF 에 용해하고, 혼합물을 120 ℃ 에서 4 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다.
상기 잔사의 20 mL 의 t-BuOH 중의 용액에, 페닐히드라진 (1.26 g, 11.7 mmol,) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 60 ℃ 에서 교반하고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1 M HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (59 mg, 4% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다:
LCMS (이동상: 50% 물 및 50% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 93%, Rt = 1.622 분; MS 산출치: 366; MS 실측치: 367 [M + H]+.
실시예 148
1-[2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
실시예 149
1-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]히드라조노}펜탄-2,4-디온 (630 mg, 2.2 mmol) 을 4.6 mL 의 DMF 및 N,N-디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈 (1.0 mL, 1.1 당량) 에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 120 ℃ 에서 교반한 후, 감압 하에 농축하였다.
상기 잔사의 20 mL 의 톨루엔 중의 용액에, 페닐히드라진 (713 mg, 6.6 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 60 ℃ 에서 교반하고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (40 mL) 에 용해하고, 1 M HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 1-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (43 mg, 5% 수율) 및 1-[2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (20 mg, 2% 수율) 을 수득하였다.
1-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온: 황색 고체;
LCMS (이동상: 70% 물 및 30% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 3.205 분; MS 산출치: 400; MS 실측치: 401 [M + H]+.
1-[2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온: 백색 고체;
LCMS (이동상: 70% 물 및 30% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 3.479 분; MS 산출치: 425; MS 실측치: 426 [M + H]+.
실시예 150
1-(2,5-디플루오로페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-[(2,5-디플루오로페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온 (1.455 g, 6.06 mmol) 을 20 mL 의 DMF 에 용해한 후, 4.3 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 120 ℃ 에서 교반한 후, 감압 하에 농축하였다.
상기 잔사의 35 mL 의 t-BuOH 중의 용액에, 페닐히드라진 (1.96 g, 18.18 mmol,) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 80 ℃ 에서 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (40 mL) 에 용해하고, 1 M HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (66 mg, 3% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다:
LCMS [이동상: 80% 물 (0.1% TFA) 및 20% CH3CN 에서 5% 물 (0.1% TFA) 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안] 순도는 >95%, Rt = 3.347 분; MS 산출치: 350; MS 실측치: 351 [M + H]+.
실시예 151
1-(2,6-디플루오로페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-[(2,6-디플루오로페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온 (400 mg, 1.67 mmol) 을 1 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈 및 2 mL 의 DMF 에 용해하고, 혼합물을 120 ℃ 에서 4 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다.
상기 잔사의 20 mL 의 톨루엔 중의 용액에, 페닐히드라진 (541 mg, 5 mmol,) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 60 ℃ 에서 교반하고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1 M HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 5% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다:
LCMS (이동상: 70% 물 및 30% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >94%, Rt = 2.497 분; MS 산출치: 350; MS 실측치: 351 [M + H]+.
실시예 152
3-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-5-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (675 mg, 2 mmol), 시클로프로필메틸히드라진 염산염 (490 mg, 4 mmol), 및 Et3N (0.558 mL, 4 mmol) 의 MeOH (20 mL) 중의 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 1 M HCl 수용액에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산/AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (315 mg, 44% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다: mp 155-157 ℃;
실시예 153
3-(1-벤질-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (0.675 g, 2.0 mmol), 벤질히드라진 디히드로클로라이드 (1.56 g, 8.0 mmol), 및 Et3N (2.23 mL, 16 mmol) 의 MeOH (20 mL) 중의 용액을 3 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 1 M HCl 수용액에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (375 mg, 47% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 156-157 ℃;
실시예 154
3-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (675 mg, 2 mmol), (4-메톡시벤질)히드라진 염산염 (755 mg, 4 mmol), 및 Et3N (0.558 mL, 4 mmol) 의 MeOH (20 mL) 중의 용액을 3 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 1 M HCl 수용액에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산/AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (367 mg, 43% 수율) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다: mp 159-161 ℃;
실시예 155
3-(1-티오펜-2-일-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
산화구리(I) (0.028 g, 0.20 mmol), 살리실알독심 (0.11 g, 0.78 mmol), Cs2CO3 (0.64 g, 2.0 mmol) 및 3-(1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (0.30 g, 0.98 mmol) 의 MeCN (8 mL) 중의 혼합물에 2-요오도티오펜 (0.16 mL, 1.5 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 1 일 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt 및 물로 희석하고, 여과하였다. 여액을 AcOEt 와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (20/80-100/0 AcOEt/헥산) 하여 황색 결정을 수득하였다. 상기 결정을 분취용 HPLC 로 정제하고, AcOEt/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (11 mg, 3% 수율) 을 오프-화이트 결정으로서 수득하였다:
분취용 HPLC 를 이하에 기재된 조건으로 수행하였다.
칼럼: Waters SunFire Column C18 (30 × 50 mm S-5μm)
칼럼 온도: 25 ℃
이동상: (A) 증류수 중 0.1% TFA, (B) 아세토니트릴 중 0.1% TFA
구배: 0 분 (A/B = 90/10) → 1 분 (A/B = 90/10) → 4.75 분 (A/B = 0/100) → 7.40 분 (A/B = 0/100) →7.41 분 (A/B = 90/10) → 8.50 분 (A/B = 90/10)
유량: 70 mL/분
검출기: UV 220 nm
실시예 156
3-(1-티오펜-3-일-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
산화구리(I) (0.028 g, 0.20 mmol), 살리실알독심 (0.11 g, 0.78 mmol), Cs2CO3 (0.64 g, 2.0 mmol) 및 3-(1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (0.30 g, 0.98 mmol) 의 MeCN (8 mL) 중의 혼합물에 3-요오도티오펜 (0.15 mL, 1.5 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 2 일 동안 및 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt 및 물로 희석하고, 및 여과하였다. 여액을 AcOEt 와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (20/80-100/0 AcOEt/헥산) 하여 황색 결정을 수득하였다. 상기 결정을 분취용 HPLC 로 정제하고, AcOEt/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (7 mg, 2% 수율) 을 오프-화이트 결정으로서 수득하였다:
분취용 HPLC 를 이하에 기재된 조건으로 수행하였다.
칼럼: Waters SunFire Column C18 (30 × 50 mm S-5μm)
칼럼 온도: 25 ℃
이동상: (A) 증류수 중 0.1% TFA, (B) 아세토니트릴 중 0.1% TFA
구배: 0 분 (A/B = 90/10) → 1 분 (A/B = 90/10) → 4.75 분 (A/B = 0/100) → 7.40 분 (A/B = 0/100) →7.41 분 (A/B = 90/10) → 8.50 분 (A/B = 90/10)
유량: 70 mL/분
검출기: UV 220 nm
실시예 157
3-[1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-5-일]-1-(4-모르폴린-4-일페닐)피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(4-모르폴린-4-일페닐)피리다진-4(1H)-온 (300 mg, 0.85 mmol) 의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에, 2-메틸프로필히드라진 (300 mg, 3.39 mmol) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1 M 아세트산 수용액 및 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고, 및 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (48 mg, 15% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다:
LCMS (이동상: 90% 물 및 10% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 3.396 분; MS 산출치:379, MS 실측치: 380 [M + H]+.
실시예 158
3-[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-5-일]-1-(4-모르폴린-4-일페닐)피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(4-모르폴린-4-일페닐)피리다진-4(1H)-온 (476 mg, 1.34 mmol) 의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에, 2-히드록시에틸히드라진 (414 mg, 5.36 mmol) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1 M 아세트산 수용액 및 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고, 및 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (36 mg, 7.3% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다:
LCMS (이동상: 95% 물 및 5% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 2.770 분; MS 산출치: 367, MS 실측치: 368 [M + H]+.
실시예 159
3-[1-(2,2-디메틸프로필)-1H-피라졸-5-일]-1-(4-모르폴린-4-일페닐)피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(4-모르폴린-4-일페닐)피리다진-4(1H)-온 (300 mg, 0.85 mmol) 의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에, 2,2-디메틸프로필히드라진 (346 mg, 3.39 mmol) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1 M 아세트산 수용액 및 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고, 및 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (75 mg, 22% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다:
LCMS (이동상: 70% 물 및 30% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 2.656 분; MS 산출치: 393, MS 실측치: 394 (M++H).
실시예 160
3-(1-시클로펜틸-1H-피라졸-5-일)-1-(4-모르폴린-4-일페닐)피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-(4-모르폴린-4-일페닐)피리다진-4(1H)-온 (300 mg, 0.85 mmol) 의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에, 시클로펜틸히드라진 (340 mg, 3.39 mmol) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1 M 아세트산 수용액 및 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고, 및 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 9% 수율) 을 갈색 고체로서 수득하였다:
LCMS (이동상: 90% 물 및 10% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95%, Rt = 3.196 분; MS 산출치: 391, MS 실측치: 392 [M + H]+.
실시예 161
3-(1-시클로헥실-1H-피라졸-5-일)-1-(4-모르폴린-4-일페닐)피리다진-4(1H)-온
3-[(4-모르폴린-4-일페닐)히드라조노]펜탄-2,4-디온 (500 mg, 1.73 mmol) 을 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈에 용해하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축하였다.
상기 잔사의 20 mL 의 메탄올 중의 용액에, 시클로헥실히드라진 (790 mg, 6.92 mmol) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 1 M 아세트산 수용액 및 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고, 및 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 7.1% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다:
LCMS (이동상: 80% 물 및 20% CH3CN 에서 5% 물 및 95% CH3CN 로 6 분 동안, 최종적으로 이 조건 하에 0.5 분 동안) 순도는 >95 %, Rt = 3.318 분; MS 산출치: 405, MS 실측치: 406 [M + H]+.
실시예 162
1-(2-플루오로-5-요오도페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-아세틸-1-(2-플루오로-5-요오도페닐)-5-메톡시피리다진-4(1H)-온 (3.88 g, 10.0 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (38.8 mL) 중의 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사에 AcOH (38.8 mL) 및 페닐히드라진 (1.97 mL, 20.0 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 1 M HCl 수용액으로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 0/100) 로 정제하고, AcOEt/헥산으로 분쇄하여 표제 화합물 (2.95 g, 60% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다:
실시예 163
3-[1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온
3-아세틸-1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온 (197 mg, 0.600 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (2.0 mL) 중의 현탁액을 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사에 AcOH (2.0 mL) 및 2-플루오로페닐히드라진 (151 mg, 1.20 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매 증발 수, 잔사를 포화 NaHCO3 수용액 (25 mL) 으로 희석하고, AcOEt (25 mL x 3) 로 추출하였다. 수합한 유기상을 염수 (40 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 AcOEt 로부터 결정화하여 조질의 고체를 수득하고, 이를 EtOH/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (125 mg, 47% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 202-206 ℃;
실시예 164
3-[1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온
3-아세틸-1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온 (393 mg, 1.20 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (4.0 mL) 중의 현탁액을 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사에 AcOH (4 mL) 및 3-클로로페닐히드라진 염산염 (429 mg, 2.40 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매 증발 후, 잔사를 포화 NaHCO3 수용액 (25 mL) 으로 희석하고, AcOEt (25 mL x 3) 로 추출하였다. 수합한 유기상을 염수 (40 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 AcOEt 로부터 결정화하여 조질의 고체를 수득하고, 이를 EtOH/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (242 mg, 44% 수율) 을 주황색 고체로서 수득하였다:
실시예 165
1-[4-(3-tert-부틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (488 mg, 1.0 mmol), 1-tert-부틸이미다졸리딘-2-온 (171 mg, 1.2 mmol), CuI (19 mg, 0.1 mmol), 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (0.024 mL, 0.2 mmol), 및 K3PO4 (425 mg, 2.0 mmol) 의 톨루엔 (5 mL) 중의 현탁액을 80 ℃ 에서 24 시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 헥산/AcOEt (1/1), AcOEt 만 및 그 후 AcOEt/MeOH (10/1) 로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (198 mg, 39% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 238-239 ℃;
실시예 166
1-[2-플루오로-4-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-[4-(3-tert-부틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (503 mg, 1.0 mmol) 의 트리플루오로아세트산 (3.0 mL) 중의 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 AcOEt/MeOH 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (334 mg, 75% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다: mp 259-260 ℃;
실시예 167
1-{4-[3-(디플루오로메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-2-플루오로페닐}-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-[2-플루오로-4-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (100 mg, 0.22 mmol), 나트륨 클로로디플루오로아세테이트 (40 mg, 0.26 mmol), 및 18-크라운-6 (12 mg, 0.044 mmol) 의 아세토니트릴 (10 mL) 중의 혼합물을 90 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물에 실리카 겔을 첨가하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, AcOEt/MeOH (1/0 내지 10/1) 로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물 (2.5 mg, 2.3% 수율) 을 엷은 황색 분말로서 수득하였다:
실시예 168
1-[3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(3-브로모-2-플루오로페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (441 mg, 1.0 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피란 (231 mg, 1.1 mmol), Pd(PPh3)4 (57.8 mg, 0.05 mmol) 및 Na2CO3 (233 mg, 2.2 mmol) 의 DME (8.8 mL) 및 물 (2.2 mL) 중의 혼합물을 15 시간 동안 N2 하에 가열 환류시켰다. 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 0/100) 로 정제하고, EtOH/헥산으로 재결정화하여 표제 화합물 (380 mg, 85% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 138-141 ℃.
실시예 169
1-[2-플루오로-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-[3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (190 mg, 0.427 mmol) 및 Pd/C (10% Pd, 50% 습윤, 19 mg) 의 MeOH (10 mL) 중의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 H2 하에 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 0/100) 로 정제하고, EtOH/헥산으로 재결정화하여 표제 화합물 (152 mg, 79% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다:
실시예 170
1-(2-플루오로-3-모르폴린-4-일페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(3-브로모-2-플루오로페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (221 mg, 0.5 mmol), 모르폴린 (0.0525 mL, 0.6 mmol), NaOt-Bu (67.3 mg, 0.7 mmol), 잔포스 (46.3 mg, 0.08 mmol) 및 Pd2(dba)3 (18.3 mg, 0.02 mmol) 의 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중의 혼합물을 90 ℃ 로 18 시간 동안 Ar 하에 가열하였다. 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 0/100) 로 정제하고, AcOEt/헥산 및 EtOH/헥산으로 재결정화하여 표제 화합물 (139 mg, 59% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다: mp 187-189 ℃.
실시예 171
1-[3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(3-브로모-2-플루오로페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (177 mg, 0.4 mmol), 3,3-디플루오로아제티딘 염산염 (62.2 mg, 0.48 mmol), NaOt-Bu (99.9 mg, 1.04 mmol), 잔포스 (99.9 mg, 0.173 mmol) 및 Pd2(dba)3 (39.7 mg, 0.043 mmol) 의 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 혼합물을 90 ℃ 로 16 시간 동안 N2 하에 가열하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 0/100) 로 정제하여 표제 화합물 (58.8 mg, 32% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다:
실시예 172
1-[3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(3-브로모-2-플루오로페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (221 mg, 0.5 mmol), 3,3-디플루오로피롤리딘 염산염 (86.1 mg, 0.6 mmol), NaOt-Bu (125 mg, 1.3 mmol), 잔포스 (46.3 mg, 0.08 mmol) 및 Pd2(dba)3 (18.3 mg, 0.02 mmol) 의 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중의 혼합물을 90 ℃ 로 24 시간 동안 N2 하에 가열하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 0/100) 로 정제하여 표제 화합물 (119 mg, 51% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다:
실시예 173
5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-피리딘-3-일피리다진-4(1H)-온
3-아세틸-5-메톡시-1-피리딘-3-일피리다진-4(1H)-온 (0.21 g, 0.86 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (10 mL, 75 mmol) 중의 혼합물을 가열 환류시켰다. MeOH (10 mL) 을 혼합물을에 첨가하였다. 2 시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다.
잔사 및 페닐히드라진 (0.17 mL, 1.7 mmol) 의 AcOH (10 mL) 중의 용액을 3 시간 동안 환류시켰다. 실온에서 밤새 교반 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 염기성 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (30/70-100/0 AcOEt/헥산) 하여 갈색 결정을 수득하였다. 상기 결정을 2-프로판올헵탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (70 mg, 24% 수율) 을 베이지색 결정으로서 수득하였다: mp 210-212 ℃;
실시예 174
1-{2-플루오로-3-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]페닐}-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(3-브로모-2-플루오로페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (300 mg, 0.68 mmol), 3-(트리플루오로메틸)피롤리딘 염산염 (143 mg, 0.82 mmol), NaOt-Bu (170 mg, 1.8 mmol), 잔포스 (31 mg, 0.054 mmol) 및 Pd2(dba)3 (12 mg, 0.014 mmol) 의 1,4-디옥산 (4 mL) 중의 혼합물을 90 ℃ 에서 14 시간 동안 Ar 하에 가열하였다. 혼합물을 AcOEt 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt=10/90 내지 0/100) 로 정제하여 표제 화합물 (131 mg, 39% 수율) 을 백색 무정형 고체로서 수득하였다:
실시예 175
1-{2-플루오로-4-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]페닐}-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (300 mg, 0.61 mmol), 3-(트리플루오로메틸)피롤리딘 염산염 (130 mg, 0.74 mmol), NaOt-Bu (154 mg, 1.6 mmol), 잔포스 (28 mg, 0.049 mmol) 및 Pd2(dba)3 (11 mg, 0.012 mmol) 의 1,4-디옥산 (4 mL) 중의 혼합물을 90 ℃ 로 12 시간 동안 Ar 하에 가열하였다. 혼합물을 AcOEt 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt =10/90 내지 0/100) 로 정제하여 표제 화합물 (138 mg, 45% 수율) 을 엷은 녹색 고체로서 수득하였다:
실시예 176
1-[2-플루오로-3-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(3-브로모-2-플루오로페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (221 mg, 0.500 mmol), 3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘 염산염 (108 mg, 0.600 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (125 mg, 1.300 mmol), 잔포스 (23 mg, 0.040 mmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (9 mg, 0.010 mmol) 의 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중의 현탁액을 90 ℃ 에서 Ar 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 5% NaHCO3 수용액 (20 mL) 에 붓고, AcOEt (20 mL x 3) 로 추출하였다. 수합한 유기상을 염수 (40 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (AcOEt/헥산 = 60%-100%) 로 정제하여 표제 화합물 (95.4 mg, 38% 수율) 을 무정형 고체로서 수득하였다:
실시예 177
1-(2-플루오로-3-피리딘-3-일페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(3-브로모-2-플루오로페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (177 mg, 0.400 mmol), 3-피리딘보론산 (54.1 mg, 0.440 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (23 mg, 0.020 mmol) 및 Na2CO3 (93 mg, 0.88 mmol) 의 DME (3.6 mL) 및 물 (0.9 mL) 중의 용액을 85 ℃ 에서 5 시간 동안 Ar 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 5% NaHCO3 수용액 (20 mL) 에 붓고, AcOEt (20 mL x 3) 로 추출하였다. 수합한 유기상을 염수 (30 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/AcOEt = 0%-10%) 로 정제하고, AcOEt 로부터 결정화하여 표제 화합물 (84.8 mg, 48% 수율) 을 무색 고체로서 수득하였다:
실시예 178
1-[2-플루오로-4-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-[2-플루오로-4-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (40 mg, 0.09 mmol), 요오도메탄 (0.02 mL, 0.36 mmol), 및 수소화나트륨 (오일 중 60%) (7.0 mg, 0.18 mmol) 의 DMF (4.0 mL) 중의 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 로 켄칭시키고, AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 iPr2O/AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (24 mg, 59% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 208-209 ℃;
실시예 179
1-[4-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (244 mg, 0.5 mmol), 3-피롤린 (0.046 mL, 0.6 mmol), Pd2(dba)3 (18.3 mg, 0.02 mmol), 잔포스 (46.3 mg, 0.08 mmol), 및 NaOtBu (67.3 mg, 0.7 mmol) 의 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중의 현탁액을 2 시간 동안 90 ℃ 에서 Ar 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/THF (1/2) 로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, MeOH/H2O 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (109 mg, 51% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다: mp 204-207 ℃;
실시예 180
1-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (488 mg, 1.0 mmol), 4-클로로-1H-피라졸 (103 mg, 1.0 mmol), Cu2O (14.3 mg, 0.1 mmol), 살리실알독심 (54.9 mg, 0.4 mmol), 및 Cs2CO3 (652 mg, 2.0 mmol) 의 CH3CN (10 mL) 중의 현탁액을 밤새 Ar 분위기 하에 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리한 후, 분취용 HPLC 로 정제하였다. MeOH/H2O 로부터의 재결정화에 의해 표제 화합물 (68.1 mg, 15% 수율) 을 엷은 황색 분말로서 수득하였다: mp 190-192 ℃;
분취용 HPLC 를 이하에 기재된 조건으로 수행하였다.
칼럼: CHIRALPAK AS CC001 (50 mm ID × 500 mmL)
칼럼 온도: 30 ℃
이동상: MeOH
유량: 60 mL/분
검출기: UV 220 nm
농도: 111 mg/mL
주입량: 1 mL
체류 시간: 18.8 분
실시예 181
1-[5-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(2-플루오로-5-요오도페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (244 mg, 0.5 mmol), 3,3-디플루오로아제티딘 염산염 (77.7 mg, 0.6 mmol), NaOtBu (125 mg, 1.3 mmol), 잔포스 (46.3 mg, 0.08 mmol) 및 Pd2(dba)3 (18.3 mg, 0.02 mmol) 의 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중의 혼합물을 90 ℃ 로 13 시간 동안 Ar 하에 가열하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 0/100) 로 정제하고, EtOH/헥산으로 재결정화하여 표제 화합물 (92 mg, 41% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다:
실시예 182
1-[2-플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(2-플루오로-5-요오도페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (244 mg, 0.5 mmol), 피롤리딘-2-온 (0.0456 mL, 0.6 mmol), K3PO4 (212 mg, 1.0 mmol), 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (0.012 mL, 0.1 mmol) 및 CuI (9.5 mg, 0.05 mmol) 의 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 혼합물을 13 시간 동안 Ar 하에 가열 환류시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 0/100) 로 정제하고, AcOEt/헥산으로 재결정화하여 표제 화합물 (126 mg, 57% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 171-174 ℃.
실시예 183
1-[2-플루오로-5-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(2-플루오로-5-요오도페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (244 mg, 0.5 mmol), 피라졸 (34.0 mg, 0.5 mmol), 2-히드록시벤즈알데히드 옥심 (27.4 mg, 0.2 mmol), Cu2O (7.2 mg, 0.05 mmol) 및 Cs2CO3 (326 mg, 1.0 mmol) 의 아세토니트릴 (1 mL) 중의 혼합물을 14 시간 동안 Ar 하에 가열 환류시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하고, AcOEt 로 추출하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 염기성 실리카 겔 상 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 0/100) 및 실리카 겔 상 (헥산/AcOEt = 50/50 내지 0/100) 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, AcOEt/헥산으로 재결정화하여 표제 화합물 (8.3 mg, 4% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 186-187 ℃.
실시예 184
1-[2-플루오로-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(3-브로모-2-플루오로페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (221 mg, 0.5 mmol), 2-피롤리디논 (46 μL, 0.60 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (22 μL, 0.20 mmol), CuI (19 mg, 0.10 mmol), 및 K3PO4 (212 mg, 1.00 mmol) 의 1,4-디옥산 (2.0 mL) 중의 현탁액을 90 ℃ 에서 Ar 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 5% NaHCO3 수용액 (20 mL) 에 붓고, AcOEt (20 mL x 3) 로 추출하였다. 수합한 유기상을 염수 (40 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (AcOEt/헥산 = 50%-100%) 로 정제하여 표제 화합물 (89.4 mg, 40% 수율) 을 무정형 고체로서 수득하였다:
실시예 185
1-[2-플루오로-3-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(3-브로모-2-플루오로페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (221 mg, 0.500 mmol), 2-피페리돈 (59.5 mg, 0.600 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.022 mL, 0.200 mmol), CuI (19 mg, 0.10 mmol) 및 K3PO4 (212 mg, 1.00 mmol) 의 1,4-디옥산 (2.0 mL) 중의 현탁액을 90 ℃ 에서 Ar 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 5% NaHCO3 수용액 (20 mL) 에 붓고, AcOEt (20 mL x 3) 로 추출하였다. 수합한 유기상을 염수 (40 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (AcOEt/헥산 = 50%-100%) 로 정제하여 표제 화합물 (52.3 mg, 23% 수율) 을 무정형 고체로서 수득하였다:
실시예 186
1-[2-플루오로-4-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (244 mg, 0.500 mmol), 4-메틸피페리딘-4-올 염산염 (91 mg, 0.60 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (187 mg, 1.95 mmol), 잔포스 (23 mg, 0.040 mmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (9 mg, 0.010 mmol) 의 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중의 현탁액을 90 ℃ 에서 Ar 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 5% NaHCO3 수용액 (20 mL) 에 붓고, AcOEt (20 mL x 3) 로 추출하였다. 수합한 유기상을 염수 (40 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/AcOEt = 0%-20%) 로 정제하였다. 잔사를 AcOEt/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (76.2 mg, 32% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다:
실시예 187
1-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-아세틸-1-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)-5-메톡시피리다진-4(1H)-온 (3.57 g, 10 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (16 mL) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOH (20 mL) 에 용해하고, 페닐히드라진 (2.0 mL, 20 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 130 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/AcOEt (1/0 내지 0/1) 로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, iPr2O/AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (1.05 g, 23% 수율) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다: mp 211-213 ℃;
실시예 188
1-[2,5-디플루오로-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (200 mg, 0.44 mmol), 피롤리딘-2-온 (0.040 mL, 0.53 mmol), CuI (17 mg, 0.088 mmol), N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.019 mL, 0.18 mmol), 및 K3PO4 (187 mg, 0.88 mmol) 의 1,4-디옥산 (4.0 mL) 중의 현탁액을 80 ℃ 에서 14 시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 헥산/AcOEt (1/0 내지 0/1) 이어서 AcOEt/MeOH (10/1) 로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (12 mg, 6% 수율) 을 엷은 갈색 고체로서 수득하였다:
실시예 189
1-[4-(4,4-디메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (244 mg, 0.500 mmol), 4,4-디메틸-2-피롤리디논 (67.9 mg, 0.600 mmol), 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (0.012 mL, 0.10 mmol), CuI (9.5 mg, 0.050 mmol), 및 K3PO4 (212 mg, 1.00 mmol) 의 1,4-디옥산 (2.0 mL) 중의 현탁액을 110 ℃ 에서 Ar 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 5% NaHCO3 수용액 (20 mL) 에 붓고, AcOEt (20 mL x 3) 로 추출하였다. 수합한 유기상을 염수 (40 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (AcOEt/헥산 = 50%-100%) 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (AcOEt/헥산 = 50%-100%) 로 정제하여 표제 화합물 (142.8 mg, 60% 수율) 을 수득하였다:
실시예 190
1-[4-(5,5-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (244 mg, 0.500 mmol), 5,5-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 (69.1 mg, 0.600 mmol), 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (0.012 mL, 0.100 mmol), CuI (9.5 mg, 0.050 mmol), 및 K3PO4 (212 mg, 1.00 mmol) 의 1,4-디옥산 (2.0 mL) 중의 현탁액을 110 ℃ 에서 Ar 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 5% NaHCO3 수용액 (20 mL) 에 붓고, AcOEt (20 mL x 3) 로 추출하였다. 수합한 유기상을 염수 (40 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/AcOEt = 0%-10%) 로 정제하여 표제 화합물 (157.4 mg, 66% 수율) 을 수득하였다:
실시예 191
6-{3-플루오로-4-[5-메톡시-4-옥소-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-1(4H)-일]페닐}-4-옥사-6-아자스피로[2.4]헵탄-5-온
1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (0.24 g, 0.50 mmol), 4-옥사-6-아자스피로[2.4]헵탄-5-온 (0.068 g, 0.60 mmol), 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (0.024 mL, 0.20 mmol), CuI (0.019 g, 0.10 mmol), 및 K3PO4 (0.21 g, 1.0 mmol) 의 1,4-디옥산 (3 mL) 중의 현탁액을 110 ℃ 에서 Ar 분위기 하에 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt 로 희석하고, 염기성-실리카 겔 패드를 통해 여과한 후, 상기 실리카 겔을 AcOEt 로 세정하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 염기성 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (0/100-3/97 MeOH/AcOEt) 하여 백색 결정을 수득하였다. 상기 결정을 AcOEt/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.17 g, 72% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다: mp 200-201 ℃;
실시예 192
5-메톡시-1-[2-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-아세틸-5-메톡시-1-[2-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]피리다진-4(1H)-온 (1.50 g, 4.41 mmol), N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (15 mL), 및 MeOH (15 mL) 의 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다.
잔사 및 페닐히드라진 (0.868 mL, 8.82 mmol) 의 AcOH (15 mL) 중의 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 1 M HCl 수용액에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 1 M NaOH 수용액 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt 로 용출시키는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산/AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.921 g, 47% 수율) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다: mp 133-135 ℃;
실시예 193
6-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온
6-히드록시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-4(1H)-온 (0.23 g, 0.58 mmol) 의 MeOH (10 mL) 중의 용액에 트리메틸실릴디아조메탄 (디에틸에테르 중 2 M 용액, 8.0 mL, 16.0 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt/헥산 (20/80-100/0) 로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, AcOEt/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.023 g, 10% 수율) 을 백색 결정으로서 수득하였다: mp 139-141 ℃;
실시예 194
1-(2,3-디플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-아세틸-1-(2,3-디플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)-5-메톡시피리다진-4(1H)-온 (200 mg, 0.55 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (2.0 mL) 의 혼합물을 120 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOH (2.0 mL) 에 용해하고, 페닐히드라진 (0.11 mL, 1.1 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt/MeOH (1/0 에서 10/1) 로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, iPr2O/AcOEt 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (141 mg, 55% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다: mp 182-183 ℃;
실시예 195
1-(2,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-아세틸-1-(2,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)-5-메톡시피리다진-4(1H)-온 (340 mg, 0.93 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (3.4 mL) 의 혼합물을 120 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOH (3.4 mL) 에 용해하고, 페닐히드라진 (0.18 mL, 1.9 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt 로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt/MeOH 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (156 mg, 36% 수율) 을 엷은 주황색 고체로서 수득하였다: mp 211-212 ℃;
시험예 1
PDE 효소 저해
전장 유전자로 트랜스펙션시킨 Sf9 또는 COS-7 세포로부터 인간 PDE10A 효소를 생성하였다. 클로닝된 효소를 호모게나이즈된 세포 펠릿으로부터 추출하였다. Sf9 세포로부터 추출된 효소를 His-태그 친화성 칼럼을 이용해 부분 정제하였다. 상기 효소를 사용시까지 -70 ℃ 에서 보관하였다. PDE 활성을 SPA (Scintillation Proximity Assay) (GE Healthcare) 를 이용해 측정하였다. 저해 활성을 평가하기 위해, 10μL 의 일련의 희석 화합물을 30 분간 실온에서 어세이 완충액 (50 mM HEPES-NaOH, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EGTA, 0.1 % BSA (pH 7.4)) 중에서 20 μL 의 PDE 효소와 함께 인큐베이션하였다. 어세이 중의 DMSO 최종 농도는, 96-웰 하프-에어리어 (half-area) 플레이트 (Corning) 에서 화합물을 이중으로 시험하였을 때 1 퍼센트이었다. 반응을 개시하기 위해, 10μL 의 기질 [3H] cGMP (25 또는 50 nM; 각각 GE Healthcare 또는 PerkinElmer 로부터 구입한 SPA 키트 안에 동봉됨) 를 첨가하여 최종 어세이 체적이 40 μL 가 되게 하였다. 실온에서 60 분 인큐베이션 후, 황산아연을 함유하는 이트륨 SPA 비드를 첨가하여 (6 mg/mL 로 20μL) PDE 반응을 종결시켰다. 60 분간 정치 후, 어세이 플레이트를 신틸레이션 카운터 (PerkinElmer) 로 카운팅하여 저해율 및 IC50 을 산출할 수 있었다. 저해율은 DMSO 를 포함하는 0% 대조군 웰 및 효소를 포함하지 않는 100% 대조군 웰을 기준으로 산출하였다. 결과를 표 1 및 2 에 나타낸다.
시험예 2
동물
웅성 ICR 마우스를 CLEA Japan, Inc (일본) 으로부터 공급받았다. 동물사육장에 도착 후, 동물을 최소 1 주간 순응시켰다. 이들을 온도- 및 습도-조절된 실험실에서 12:12-시간 명/암 사이클 하에서 사육하고 음식과 물을 마음껏 먹게 두었다. 본 연구에 사용된 동물의 관리 및 이용 및 실험 프로토콜은 Takeda Pharmaceutical Company, Ltd (Osaka, Japan) 의 실험용 동물의 관리 및 이용 위원회 (Experimental Animal Care and Use Committee) 에 의해 승인된 것이었다.
약물 투여
당해 화합물을 염수 또는 증류수 중의 0.5% 메틸셀룰로오스 중에 현탁시키고, 각각 복강내 (i.p.) 또는 경구로 (p.o.) 투여하였다. 메탐페타민 (Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.) 및 MK-801 (Sigma-Aldrich, St Louis, MO) 를 염수에 용해하고, 피하로 (s.c.) 투여하였다. 모든 약물은 마우스의 체중 1 kg 당 20 mL 의 체적으로 투여되었다.
선조체 조직 시클릭 뉴클레오티드의 측정
당해 화합물의 투여 후 30 분에 웅성 ICR 마우스를 초점화된 마이크로파로 뇌를 조사하여 희생시켰다. 선조체를 단리하고 0.5 N HCl 로 호모게나이징한 다음 원심분리하였다. 효소 면역측정 키트 (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI) 를 이용해 시클릭 뉴클레오티드의 상청액 농도를 측정하였다. 모든 데이터를 평균 + 평균의 표준 오차 (n=5-7) 로서 나타내었으며, #P < 0.025 에서의 유의 설정치를 이용한 윌리엄 검정 (williams' test) 을 이용해 분석하였다.
메탐페타민 (MAP)- 또는 MK-801-유도성 과운동성의 억제
널리 사용되는 정신병 동물 모델로는, 설치류에서 정신자극제 (예, 암페타민, 코카인, 메탐페타민, MK-801 및 펜시클리딘) 에 의해 유도된 과운동성의 정도를 측정하는 것이 있었다 (Psychopharmacology 1999, vol. 145: 237-250). 당해 화합물을 마우스에서의 MAP- 또는 MK-801-유도성 과운동성에 대하여 대항하는 그 활성에 대해 시험하였다. 웅성 ICR 마우스를 적외선 센서를 구비한 운동 챔버 (BrainScienceIdea Co., Ltd. Japan) 에서 시험에 대해 길들였다. 길들인 후, 동물을 비히클 또는 당해 화합물 (3-100 mg/kg, i.p. 또는 1 mg/kg, p.o.) 로 처리하고, MK-801 (0.3 mg/kg, s.c.) 또는 MAP (2 mg/kg, s.c.) 를 각각 30 분 또는 60 분 후 복강내 (i.p.) 또는 경구 (p.o.) 로 투여하였다. 과운동성 활성을 측정하고, 축적된 카운트 (자극 투여 30 분 또는 60 분 전 및 90 분 후) 를 각 처리 군에서 산출하였다. 모든 데이터를 평균 + 평균의 표준 오차 (n=5-8) 로서 나타내었으며, #P < 0.025 에서의 유의 설정치를 이용한 윌리엄 검정 또는 *P < 0.025 에서의 유의 설정치를 이용한 던네트 t-검정 (Dunnett's t-test) 을 이용해 분석하였다.
MK-801-유도성 전펄스 억제 (PPI) 결핍의 개선
PPI 는 감각운동 게이팅의 측정으로서, 인간과 설치류가 유사한 방식으로 평가될 수 있는 몇몇 신경심리학적 측정 중 하나이다 (Psychopharmacology (Berl) 2001, vol. 156: 117-154). 웅성 ICR 마우스를 이용하여, 당해 화합물이 MK-801 에 의해 유도된 PPI 결핍을 역전시킬 수 있는지 여부를 평가하였다. 화합물 및 MK-801 (0.3 mg/kg, s.c.) 을 시험 전 각각 30 분 및 20 분에 투여하였다. 실험은 8 개의 SR-LAB 소리 경악 챔버 (acoustic startle chamber) (San Diego Instruments, San Diego, CA) 를 이용하였으며, 각각은 플랫폼 상에 실장시키고 환기되는 소리-감쇠 외부 챔버에 하우징시킨 투명한 Plexiglas 실린더로 이루어졌다. 실린더 내부에 마우스를 넣어 음향 자극에 의해 유도된 전신 경악 반응을 플랫폼에 부착된 압전 장치에 의해 움직임을 아날로그 신호로 변환시켜 측정할 수 있었다. 각 챔버 내부의 확성기로 지속적인 배경 소음 및 여러 소리 자극을 제공하였다. 시험 세션은 개개의 동물을 경악 챔버에 넣어 배경 소음 (70 dB) 을 개시하는 것으로 이루어졌다. 5 분의 순응 기간 후, 각 대상체를 다양한 시험간 간격 (7-23 초) 을 갖는 54 개의 시험에 제공하였다. 상기 시도는 이하의 3 개의 유형으로 이루어졌다: 1) 40 ms 동안 제시된 118 dB 의 펄스 유일의 시도 (이 기간 동안 경악 반응은 118 dB 의 개시로 시작하여 40 ms 동안 기록됨), 2) 76 또는 82 dB 의 20 ms 버스트에 의해 100 ms 가 일찍 선행된, 40 ms 동안 제시된 118 dB 로 이루어진 2 개의 전펄스 시도 유형 (이 기간 동안 경악 반응은 118 dB 의 개시로 시작하여 40 ms 동안 기록됨), 및 3) 자극 시도 없음 (여기서는 오직 배경 소음만 존재함). 이하의 전형적인 식을 이용하여 각각의 2 개의 전펄스 dB 수준에 대해 PPI 의 백분율을 따로따로 산출하였다: [((펄스 유일의 시도에 대한 평균 최대 경악 - 전펄스 시도에 대한 평균 최대 경악)/펄스 유일의 시도에 대한 평균 최대 경악)×100]. 모든 데이터를 평균 + 평균의 표준 오차 (n=8-11) 로서 나타내었으며, 투여량-의존성을 #P < 0.025 에서의 유의 설정치를 이용한 윌리엄 검정, 대조군과 비교한 *P < 0.05, 스튜던트 t-검정 (Student's t test), MK-801-처리 군과 비교한 $P < 0.05, 스튜던트 t-검정을 이용해 분석하였다. 결과를 도 1 내지 도 4 에 제시한다.
도 1 의 그래프는 화합물 A 에 의한 마우스 선조체에서의 cAMP (도 1A) 및 cGMP (도 1B) 함량의 투여량-의존적 상승을 나타낸다. 화합물 A 의 투여 후 30 분에, 선조체를 마우스로부터 단리한 후, cAMP 및 cGMP 함량을 EIA 키트를 이용해 측정하였다.
도 2 의 그래프는 화합물 A 에 의한 메탐페타민 (MAP)- 또는 MK-801-유도성 과운동성의 투여량-의존적 억제를 나타낸다. 화합물 A 는 자발 운동성을 감소시켰다 (-30 ∼ 0 분). MAP (도 2A) 또는 MK-801 (도 2B) 처리 전 30 분에 투여함으로써, 화합물 A 는 자극-유도성 과운동성의 투여량-의존적 억제를 나타내었다 (0 ∼ 90 분).
도 3 의 그래프는 화합물 A 에 의한 82 dB 전펄스에서의 MK-801-유도성 PPI 결핍의 역전을 나타내는 그래프이다. 시험 전 30 분에 복강내 투여함으로써, 화합물은 MK-801-유도성 PPI 결핍의 투여량-의존적 역전을 제시하였다. 리스페리돈 (RIS, 0.3 mg/kg) 도 또한 MK-801-유도성 PPI 결핍을 유의하게 역전시켰다.
도 4 의 그래프는 마우스에서 화합물에 의한 MK-801-유도성 과운동성의 억제를 나타낸다. MK-801 (0.3 mg/kg, s.c.) 처리 전 60 분에 경구 투여함으로써, 화합물은 자극-유도성 과운동성의 유의한 억제를 나타내었다 (0 ∼ 90 분).
도면 (도 1 내지 도 4) 의 화합물은 이하의 실시예에 해당되는 것이었다.
화합물 A (실시예 10)
화합물 B (실시예 104)
화합물 C (실시예 108)
화합물 D (실시예 120)
화합물 E (실시예 163)
화합물 F (실시예 164)
화합물 G (실시예 180)
화합물 H (실시예 192)
제형예 1
(1) 실시예 1 의 화합물 10.0g
(2) 락토오스 70.0g
(3) 옥수수전분 50.0g
(4) 가용성 전분 7.0g
(5) 스테아르산마그네슘 3.0g
구현예 1 에서의 화합물 10.0g 및 스테아르산마그네슘 3.0g 을 70ml 의 가용성 전분 수용액 (가용성 전분으로서 7.0g) 에서 과립화한 다음 건조한 후, 생성된 혼합물을 락토오스 70.0g 및 옥수수전분 50.0g 과 혼합하였다 (락토오스, 옥수수전분, 가용성 전분 및 스테아르산마그네슘은 모두 일본 약전 14 차 개정본에 부합하는 제품이었음). 상기 혼합물을 압착하여 정제를 수득하였다.
산업상 이용가능성
본 발명의 의약은 정신분열증과 같은 정신의학적 장애의 예방 및 치료용 의약으로서 사용될 수 있다.
인용 문헌
특허 문헌 1
WO2006072828
특허문헌 2
WO2008001182
Claims (48)
- 식 (I) 의 화합물 또는 그 염:
[식 중,
R1 이
할로겐 원자, C1-10 알킬기, 및 C1-10 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내고,
R2 가
할로겐 원자, C1-1O 알콕시기, 및 C3-7 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C1-10 알콕시기를 나타내고,
R3 이
수소 원자, 또는 C1-10 알콕시기를 나타내고,
고리 A 가
(1) 할로겐 원자,
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-10 알킬기,
(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-10 알콕시기,
(4) C3-7 시클로알킬기,
(5) 할로게노 C1-10 알킬술포닐옥시기,
(6) C3-7 시클로알킬 - C2-6 알키닐기, 및
(7) 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, C1-10 알콕시-카르보닐기, 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-10 알콕시기, 및 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-10 알킬기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있는, 헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기
로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤젠 고리를 나타내고,
고리 B 가
할로겐 원자, 및 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-10 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있는 피라졸 고리를 나타낸다]. - 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, R2 가
C1-10 알콕시기를 나타내는 화합물 또는 그 염. - 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, R1 이
1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내는 화합물 또는 그 염. - 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, R3 이
수소 원자를 나타내는 화합물 또는 그 염. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 고리 A 가
(1) (i) 1 또는 2 개의 할로겐 원자, 또는 (ii) 하나의 C1-10 알콕시기, 및
(2) 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, C1-10 알콕시-카르보닐기, 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-10 알콕시기, 및 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-10 알킬기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있는, 헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 하나의 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기
로 치환된 벤젠 고리를 나타내는 화합물 또는 그 염. - 제 14 항에 있어서, 헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기가,
모르폴리노기, 피롤릴기, 디히드로피롤릴기, 피라졸릴기, 디히드로피라졸릴기, 피페리딜기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 옥사졸리디닐기, 이미다졸릴기 또는 이미다졸리디닐기를 나타내는 화합물 또는 그 염. - 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 고리 B 가
피라졸 고리를 나타내는 화합물 또는 그 염. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,
R1 이
1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내고,
R2 가
C1-10 알콕시기를 나타내고,
R3 이
수소 원자를 나타내고,
고리 A 가
(1) (i) 1 또는 2 개의 할로겐 원자, 또는 (ii) 하나의 C1-10 알콕시기, 및
(2) 할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, C1-10 알콕시-카르보닐기, 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-10 알콕시기, 및 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-10 알킬기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있는, 헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 하나의 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기
로 치환된 벤젠 고리를 나타내고,
고리 B 가
피라졸 고리를 나타내는 화합물 또는 그 염. - 제 22 항에 있어서, 헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기가,
모르폴리노기, 피롤릴기, 디히드로피롤릴기, 피라졸릴기, 디히드로피라졸릴기, 피페리딜기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 옥사졸리디닐기, 이미다졸릴기 또는 이미다졸리디닐기를 나타내는 화합물 또는 그 염. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 식 (I) 의 화합물 또는 그 염:
[식 중,
R1 이
1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내고,
R2 가
수소 원자 또는 C1-10 알콕시기를 나타내고,
R3 이
수소 원자를 나타내고,
고리 A 가
할로겐 원자, 히드록시기, 옥소기, 할로게노 C1-10 알콕시기, C1-10 알콕시-카르보닐기, 및 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-10 알킬기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있는, 헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 하나의 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기로 치환되고,
할로겐 원자 및 C1-10 알콕시기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있는
벤젠 고리를 나타내고,
고리 B 가
피라졸 고리를 나타낸다]. - 제 28 항에 있어서, 헤테로원자로서 0 또는 1 개의 산소 원자, 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기가,
모르폴리노기, 피롤릴기, 디히드로피롤릴기, 피라졸릴기, 디히드로피라졸릴기, 피페리딜기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 옥사졸리디닐기, 이미다졸릴기 또는 이미다졸리디닐기를 나타내는 화합물 또는 그 염. - 1-[2-플루오로-4-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H- 피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온, 또는 그 염.
- 1-[2-플루오로-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온, 또는 그 염.
- 1-[4-(3,4-디플루오로-1H-피롤-1-일)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온, 또는 그 염.
- 1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온, 또는 그 염.
- 1-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온, 또는 그 염.
- 1-[2-플루오로-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온, 또는 그 염.
- 3-[1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온, 또는 그 염.
- 3-[1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온, 또는 그 염.
- 1-[4-(4,4-디메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온, 또는 그 염.
- 1-[4-(5,5-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온, 또는 그 염.
- 5-메톡시-1-[2-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온, 또는 그 염.
- 삭제
- 제 1 항, 제 4 항, 제 7 항, 제 10 항, 제 14항, 제 15 항, 제 18 항, 제 22 항, 제 23 항, 제 28 항 및 제 29 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그 염을 포함하는, 정신분열증, 자폐증, 알츠하이머병, 양극성 장애, 뇌졸중과 연관된 신경변성, 뇌경색과 관련된 신경변성, 파킨슨병, 헌팅턴병, 비만, 약물 중독, 또는 주의력-결핍/과잉행동 장애의 예방용 또는 치료용 의약.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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- 삭제
- 삭제
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