DE2365974A1 - D-6-methyl-8-mesyloxymethylergolin und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

D-6-methyl-8-mesyloxymethylergolin und verfahren zu seiner herstellung

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DE2365974A1 DE2365974A DE2365974A DE2365974A1 DE 2365974 A1 DE2365974 A1 DE 2365974A1 DE 2365974 A DE2365974 A DE 2365974A DE 2365974 A DE2365974 A DE 2365974A DE 2365974 A1 DE2365974 A1 DE 2365974A1
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methyl
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ethanol
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James Allen Clemens
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Description

PFENNING-M
iMS-LEMKE-
ERSTR
βΟΟΟ MÜNCHEN 40
X-38O6A
Eli Lilly and Company/ Indianapolis, Indiana, V.St.A.
(Ausscheidung aus P 23 35 750.8)
D-6-Methyl-8-mesylöxymethylergolin Und Verfahren zu
seiher Herstellung
Gegenstand der Erfindung ist das D-e-Methyl-S-mesyloxymethylergolin und ein Verfahren zu seiner Herstellung.
Die obige Verbindung wird zur Herstellung von D-6-Methyl-2,8-disubstituierten-ergolinen verwendet, deren Substituenten in den Stellungen 2 und 8 unterschiedlich sein können. Diese Verbindungen haben die Formel I
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worin X Halogen oder Methyl bedeutet und R für CH0-CN oder CH0-C-NH0 steht,
oder es handelt sich dabei um Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
Diejenigen Verbindungen der obigen Formel I, worin X für Halogen steht, werden durch Einwirkung von N-Bromsuccinimidf N-Chlorsuccinimid oder anderen positiven Halogenxerungsmxtteln auf D-ö-Methyl-e-cyanomethylergolin oder D-6-Methyl-8-carboxamidomethylergolin hergestellt, zu denen man durch entsprechende Umwandlung des vorliegenden Zwischenprodukts gelangt. Die Umwandlung der Cyanogruppe in eine Amidgruppe kann nach allgemein bekannten Verfahren erfolgen. In ähnlicher Weise erhält man durch Halogenierung, von D-6-Methyl-8-mesyloxymethyl-(oder -8-tosyloxymethyl)-ergolin in Stellung 2 eine Verbindung, durch deren Umsetzung mit Natriumcyanid oder anderen ähnlichen anorganischen Cyaniden in einem inerten Lösungsmittel Verbindungen der obigen Formel I gebildet werden.
Diejenigen. Verbindungen der obigen Formel I, worin X für Methyl steht, werden durch Umsetzen von D-6-Methyl-8-cyanomethyl-(oder -8-carboxamidomethyl)-ergolin - zu denen man durch entsprechende Umwandlung des als Zwischenprodukt dienenden 8-Mesyloxymethylergolins gelangt - mit Methylformiat und Äthandithiol hergestellt, wodurch man das Dithioäthylenacetal eines D-2-Formyl-6-methyl-8-substituierten-ergolins erhält. Die anschließende Entschwefelung dieses Dithioacetals führt dann zum gewünschten 2-Methy!derivat/HeIv.Chim.Acta 55, 75 (197217.
Der Buchstabe "D" bei der Bezeichnung der Verbindungen der obigen Formel bedeutet, daß die Stereochemie des Ergolinderivats identisch ist mit der/D-Tysergsäure, nämlich
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der natürlich vorkommenden Form.
Von den Ergolinen der obigen Formel I können mit organischen und anorganischen pharmazeutisch annehmbaren Säuren auch Salze gebildet werden, beispielsweise Sulfate, wie Sulfat, Pyrosulfat oder Bisulfat, Sulfite, wie Sulfit oder Bisulfit, Nitrate, Phosphate, wie Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat oder Pyrophosphat, Halogenide, wie Chlorid, Bromid, Jodid oder Fluorid, C1-C1 aliphatische Carboxylate, wie Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caprat, Heptanoat oder Propionat, C3-C10 aliphatische Dicarboxylate, wie Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1,4-dioat oder Hexin-1,6-dioat, Benzoate, wie Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat oder Methoxybenzoat, Phthalate, wie Phthalat oder Terephthalat, Arylsulfonate, wie Toluolsulfonat, Benzolsulfonat, Naphthalinsulfonat, p-Chlorbenzolsulfonat oder Xylolsulfonat, Citrate, C3-C5 Of-Hydroxyalkanoate, wie Lactat, ß-Hydroxybutyrat oder Glykolat, C4-C6 of-Hydroxyalkandioate, wie Maleat oder Tartrat, und C1-C3 Alkylsulfonate, wie Methansulfonat oder Propansulfonat.
Lyserg- und Isolysergsäure sind 8-Carboxy-6-methyl-^ ergoline. Zu den Amiden der Lysergsäure, von denen viele wertvolle und einzigartige pharmakologische Eigenschaften besitzen, gehören die natürlich vorkommenden, Wehen anregenden Alkaloide Ergocornin, Ergokryptin, Ergonovin, Ergocristin, Ergosin oder Ergotamin, und die synthetischen, Wehen anregenden Mittel, wie Methergin, sowie das synthetische Hallucinogen Lysergsäurediäthylamxd oder LSD. Die Amide des 6-Methyl-8-earboxyergolins, die im allgemeinen als Dxhydromutterkornalkaloide bekannt sind, sind Wehen anregende Mittel mit geringerer Wirksamkeit und Toxizität als die Mutterkornalkaloide selbst. Ergotamin, nämlich ein
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Δ -Ergolin, wurde bei der Behandlung von Migräne verwendet. Ergocornin und 2-Brom-C(-ergokryptin hemmen ferner durch Prolactin und Dimethylbenzanthracen (DMBA) induzierte Tumor e bei Ratten /Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 135, 469 (1970) und J.Cancer 353 (197Oj_7·
Die erste Herstellung von D-6-Methyl-8-cyanomethylergolin wird in Coll.Czech.Chem.Commun. 33, 577 (1968), beschrieben. Aus Nature 221, 666' (1969) geht hervor, daß sich diese Verbindung als Fertilitätshemmer bei Ratten eignet, was auf eine Beeinflussung der Sekretion von leuteotropem Hypophysenhormon und der.Hypophysengonadotropxne zurückgeführt wird. Ferner hemmt diese Verbindung auch die. Prolactinsekretion /J.Reprod.Fert.24, 263 sowie 441 (19712.7· In Coll. Czech. Chem.Comm. 36, 2200'(1971) wird die Herstellung von D-6-Methyl-8-ergolinylacetamid beschrieben, und diese Verbindung soll bei Ratten fertilitätshemmend sowie lactationshemmend wirken. Die Wirkung dieser Verbindungen bei Neoplasmakrankheiten ist unbekannt.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel- *1 D-g-Methyl-S-mesylöxymethylercjolin
Aus 10 g D-ö-Methyl-S-hydroxymethylergolin in 200 ml Pyridin wird eine Suspension hergestellt, die man dann langsam mit einer Lösung von 6,0 ml Methansulfonylchlörid und 200 ml Pyridin versetzt. Die entstehende Mischung wird etwa 0,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt und dann in 2,5 1 gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die alkalische wäßrige Schicht wird mit Wasser auf 6 1 verdünnt und dann bei Raumtemperatur
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stehengelassen, wodurch das bei obiger Umsetzung entstandene D-e-Methyl-e-mesyloxymethylergolin auskristallisiert. Zur Auskristallisation von weiterem Material wird die Lösung auf O0G abgekühlt. Anschließend wird die Lösung filtriert und der Filterkuchen aus Äthanol umkristallisiert. Durch Extraktion des Filtrats mit Äthylacetat, Abtrennung der Äthylacetatschicht und Entfernen des Äthylacetats durch Eindampfen unter Vakuum erhält man weiteres D-e-Methyl-S-mesyloxymethylergolin. Die Umkristallisation des in obiger Weise hergestellten D-6-Methyl-8-mesyloxymethylergolins aus Äthanol ergibt ein Material, das bei etwa 192 bis 194°C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse:
Berechnet : C 61,05 % H 6,63 % N 8,38 % S 9,59 % Gefunden : 60,85 6,46 8,45 9,3O.
Beispiel 2 D-6-Methyl-8-cyanomethylergölin
Ein Gemisch aus 12,5 g D-6-Methyl-8-mesyloxymethylergolin (hergestellt gemäß Beispiel 1), 12 g Natriumcyanid und 350 ml DMSO erwärmt man unter Stickstoffatmosphäre 45 Minuten auf 100 bis 1O5°C. Die Reaktionsmisehung wird dann in 2 1 gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung gegossen und anschließend filtriert. Das dabei erhaltene feste Material wird in warmem Wasser aufgeschlämmt und wieder filtriert, wodurch man etwa 8,4 g D-6-Methyl-8-cyanomethylergölin erhält.
Beispiel 3 D'-2-Chlör-6-methyl-8-byahbmethylergölin
Man. löst 400 mg N-Chlorsuccinimid in 30 ml Dioxan und gibt diese Lösung dann unter Rühren bei einer Temperatur von etwa
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6O0C tropfenweise zu einer Suspension von 535 mg D-6-Methyl-8-cyanomethylergolin in 25 ml Dioxan. Nach beendeter Zugabe erwärmt man das Reaktionsgemisch unter Stickstoffatmosphäre etwa 4,5 Stunden auf eine Temperatur von 60 bis 65PC, worauf man es abkühlt, mit Wasser verdünnt, mit festem Natriumbicarbonat versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, getrocknet und zur Entfernung des Chloroforms unter Vakuum eingedampft. Der entstehende rohe Rückstand ergibt im Dünnschichtchromatogramm zwei Flecken. Der Rückstand wird daher in Chloroform gelöst und über Florisil chromatographiert. Diese dünnschichtchromatographische Untersuchung einer jeden Chloroformeluatfraktxon zeigt, daß die Fraktionen 7 bis 12 die größten Mengen an neuer Verbindung (kein Ausgangsmaterial) enthalten. Diese Fraktionen werden vereinigt und zur Entfernung des Chloroforms eingedampft. Der entstehende Rückstand ergibt nach der ümkristallisation aus Äther 165 mg D-2-Chlor-6-methyl-8-cyanomethylergolin, das bei 270 bis 2730C schmilzt.
Durch Bromieren von D-6-Methyl-8-cyanomethylergolin mit N-Bromsuccinimid nach obigem Verfahren erhält man D-2-Brom-6-methyl-8-cyanomethylergolin, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei etwa 244 bis 2470C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse;
Berechnet : C 59,31% H 5,27% N 12,21% Br 23,21% Gefunden : 59,33 5,37 11,96 23,39
Durch Umsetzen von D-6-Methyl-8-cyanomethylergolin mit N-Jodsuccinimid nach obigem Verfahren gelangt man zu D-2-Jod-6-methyl-8-cyanomethylergolin, das nach Umkristallisieren aus Äther bei etwa 211 bis 213°C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse: C 52, 19% H 4, 64% N 10, 74% J 32 ,44%
Berechnet : 51, 90 4, 51 10, 58 32 ,17
Gefunden :
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Beispiel4
Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren halogeniert man D-ö-Methyl-S-mesyloxymethylergolin (Beispiel 1) in Stellung 2, wodurch man D^-Chlor-e-methyl-e-mesyloxymethylergolin, D^-Brom-e-methyl-e-mesyloxymethylergolin oder D-2-Jod-6-methyl-8-mesyloxymethylergolin erhält. Jede dieser Verbindungen läßt sich durch Umsetzung mit Natriumcyanid wieder in das 8-Cyanomethylderivat überführen.
Die 8-TosyloxymethyIderivate, zu denen man durch Ersatz von Methansulfonylchlorid bei dem Verfahren von Beispiel 1 durch p-Toluolsulfonylchlorid gelangt, können in der Stellung 2 halogeniert werden, und die 2-Halogenderivate kann man mit Natriumcyanid umsetzen, wodurch man die gleichen Verbindungen erhält.
Beispiel 5
D-2,e-Dimethyl-S-cyanömethylergolin
Etwa 2,6 g D-6-Methyl-8-eyanomethylergolin löst man in 100 ml Chloroform, das mit 50 ml Methylformiat versetzt ist, und gibt hierzu dann 1,84 g Äthandithiol. Im Anschluß daran versetzt man diese Lösung langsam mit einer Lösung von 4,4 ml Titantetrachlorid in 50 ml Chloroform. Die entstehende Mischung wird etwa 68 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt, dann auf etwa O0C gekühlt und schließlich mit 25 ml Methanol versetzt. Sodann versetzt man die Reaktionsmischung bis zur basischen Reaktion mit 15n wäßrigem Ammoniumhydroxid. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, erneut abgetrennt und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum erhält man als Rückstand D-2-(1',3f-Dithiacyclopentan-2'-yl)-ö-methyl-e-cyanomethylergolin. Die chromatographische Aufarbeitung dieses Materials über Florisil unter Verwendung eines. 19:1 Lösungsmittelgemisches aus
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Chloroform und Äthanol ergibt eine Fraktion mit einem im Dünnschichtchromatogramm vorherrschenden Fleck, der nicht dem Ausgangsmaterial zuzuordnen ist. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und zur Entfernung der Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Die anschließende Umkristallisation des dabei erhaltenen Rückstands aus Äther führt zu D-2-U' r3 r-Dithiacyclopentan-2l-yl)-6-methyl-8-cyanomethylergolin, das bei etwa 239 bis 2420C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse:
Berechnet : C 65,00% H 6,27% N 11,37% S 17,35% Gefunden : 64,73 6,02 11,12 17,38
Eine wäßrige Suspension aus W-6 Raney-Nickel wird mit Äthanol gewaschen, bis das Wasser durch Äthanol ersetzt ist. 19 ml dieser Äthanolsuspension werden in einer Mischung aus je 16 ml Dimethylformamid (DMF) und Aceton suspendiert. Die so erhaltene Lösung versetzt man dann mit einer Lösung von 1,7 g D-2-(1',3'-Dithiacyclopentan-2'-yl)-e-methyl-e-cyanomethylergolin in 70 ml Aceton und 70 ml DMF, worauf man das Ganze etwa 1,5 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und der Filterkuchen mehrmals mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wird dann mit Wasser und wäßrigem Natriumbiearbonat verdünnt und hierauf mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, getrocknet und zur Entfernung des Chloroforms unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand .wird mit Wasser verdünnt, und das dabei erhaltene gelbe öl löst man in Äthylacetat. Die Äthylacetatlösung wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet. Sodann wird das Äthylacetat durch Eindampfen unter Vakuum entfernt, wodurch man D-2, ö-Dimethy.l-e-cyanoinethylergolin als Rückstand erhält. Durch Umkristallisation dieses Rückstands aus Äthanol gelangt man zu nichtumgesetztem Ausgangsmaterial . Eine Chloroformlösung des aus dem Filtrat
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anfallenden Feststoffes wird über Florisil unter Verwendung von Chloroform und eines 19:1 Gemisches aus Chloroform und Äthanol als Eluierungsmittel chromatographiert. Die stärker polaren Eluate ergeben D-2,6-Dimethyl-8-cyanomethylergolin, das nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 285°C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse;
Berechnet : C 77,38% H 7,58% N 15,04% Gefunden : 77,65 7,36 15,06
Beispiel 6 D~2-Cyahö-6-methyl-8-cyähömethylergölin
Nach dem in Tetrahedron Letters 1631 (1968) beschriebenen Verfahren werden 325 mg D-6-Methyl-8-carbomethoxyergolin in 40 ml Acetonitril gelöst, und diese Lösung versetzt man dann tropfenweise rasch mit einer Lösung von 310 mg Chlorsulf onylisocyanat in 10 ml Acetonitril, worauf man das Reaktionsgemisch etwa 68 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur rührt. Die nachfolgende dünnschichtchromatographische Untersuchung eines Teils dieses Reaktionsgemisches zeigt die Anwesenheit eines Materials an, das weniger polar ist als das Ausgangsmateriäl. Man versetzt das Reaktionsgemisch dann mit etwa 3 ml Triäthylamin und rührt die entstehende Mischung anschließend etwa 3 Stunden, worauf man das Ganze in gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gießt und die entstehende Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird getrennt, mehrmals mit einem gleichen Wasservolumen gewaschen, einmal mit dem gleichen Volumen gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, abgetrennt und getrocknet. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in Chloroform
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ΛΑ
gelöst, und die entstehende Lösung chromatographiert man dann über 20 g Florisil, Durch Entwickeln des Chromatograitims mit Chloroform, das 2 % Äthanol enthält, erhält man zwei Fraktionen von etwa jeweils 150 ml, die das gebildete D-2-Cyano-e-methyl-e-carbomethoxyergolin enthalten. Die Fraktionen werden vereinigt und zur Entfernung der Lösungsmittel eingedampft. Durch nachfolgendes Umkristallisieren des dabei erhaltenen Rückstands aus einer Mischung aus Äther und Hexan gelangt man zu D^-Cyano-ö-methyl-e-carbomethoxyergolin, das bei etwa 210 bis 2110C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse;
Berechnet : C 69,88% H 6,19% N 13,58% Gefunden : 70,16 6,36 13,77
Das obige Carbomethoxyderivat wird dann mit Natriumborhydrid reduziert, wodurch man D^-Cyano-e-methyl-e-hydroxymethylergolin erhält. Die anschließende Umsetzung der Hydroxygruppe dieser Verbindung mit Methansulfonylchlorid nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gelangt man zum Mesylatderivat der 8-Hydroxymethylgruppe. Dieses Mesylat wird dann mit Natriumcyanid umgesetzt, wodurch man D-2-Cyano-6-methyl-8-cyanomethylergolin erhält.
Von den aus dem erfindungsgemäßen Zwischenprodukt hergestellten Verbindungen lassen sich auch Salze bilden, indem man eine Menge der jeweiligen Ergolinbase in Äther, löst und die Lösung mit einem Äquivalent der jeweiligen pharmazeutisch annehmbaren Säure, ebenfalls gelöst in Äther» versetzt. Die so gebildeten Salze sind im allgemeinen in Äther unlöslich. Sie können durch Filtration isoliert und durch Umkriställisation gereinigt werden. Wahlweise kann man die Ergolinbase auch in Äthanol lösen und diese Lösung dann mit einer entsprechenden Äthanollösung der jeweiligen pharmazeutisch annehmbaren Säure versetzen. In diesem Fall sind die Salze
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löslich und werden durch Entfernung des Lösungsmittels durch Eindampfen unter Vakuum gewonnen. Ein eventuell erhaltener nicht kristalliner Rückstand kann aus Äthanol oder anderen geeigneten Lösungsmitteln kristallisiert werden.
Herstellung der Salze
Man stellt eine Lösung aus 560 mg D-2-Brom-6-methyl-8-cyanomethylergolin und etwa 40 ml Tetrahydrofuran (THF) her und versetzt diese Lösung dann unter Rühren mit etwa 10 ml einer Lösung von 1 g Maleinsäure in 50 ml THF. Sodann werden etwa 200 ml Äther zugegeben, worauf man den entstehenden ' Niederschlag abfiltriert. Das dabei erhaltene saure D-2-Brom-6-methyl-8-cyanomethylergolin-maleat schmilzt bei etwa 207 bis 2090C unter Zersetzung.
Nach dem obigen Verfahren wird ferner auch saures D-2-Chlor-G-methyl-S-cyanomethylergolin-maleat hergestellt, das bei etwa 204 bis 2060C unter Zersetzung schmilzt.
Nach dem obigen Verfahren werden schließlich 320 mg D-2-Chlor-e-methyl-S-cyanomethylergolin in 15 ml THF gelöst. Diese Lösung wird dann tropfenweise so lange mit einer Lösung aus Methansulfonsäure in THF versetzt, bis die Zugabe eines weiteren Tropfens keinen weiteren Niederschlag mehr ergibt. Anschließend verdünnt man die THF-Lösung mit Äther und filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, wodurch man zum Methansulfonsäuresalz des D-2-Chlor-6-methyl-8-cyanomethylergolins gelangt, das nach der Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äthanol und Äther bei etwa 2950C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse:
Berechnet : C 54,61% H 5,60% N 10,61% Cl 8,95% S 8,10% Gefunden : 54,43 5,79 1O,86 9,22 8,18
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Nach dem obigen Verfahren werden 220 mg D-2-Chlor-6-methyl-8-cyanomethylergolin in 15 ml THF gelöst, worauf man diese Lösung mit einem Überschuß einer gesättigten Lösung von d-Weinsäure in THF versetzt. Man erhält einen gelatineartigen Niederschlag, der langsam kristallisiert. Die Mischung wird mit Äther verdünnt und filtriert, wodurch man zum Tartratsalz von D-2-Chlor-6-methyl-8-cyanomethylergolin gelangt, das nach der Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äthanol und Äther bei etwa 247 bis 2490C schmilzt.
Analyse:
Berechnet : C 60,88% H 5,65% N 11,21% Cl 9,46% Gefunden : 60,66 5,41 11,41 9,49
Die aus dem erfindungsgemäßen Zwischenprodukt hergestellten Verbindungen sind wertvolle Gonadatropininhibitoren. Als solche inhibieren sie die Lactation und sind insbesondere Prolactinhemmer. Die Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung unerwünschter Lactatio, wie einer Postpartumlactation und Galaktorrhoe. Die Verbindungen können ferner auch zur Behandlung prolactinabhängiger Adenocarcinoma und prolactinabscheidender Pituitärtumore verwendet werden, und mit ihnen lassen sich auch folgende Krankheiten behandeln: Forbes-Albright-Syndrom, Chiari-Frommel-Syndrom, Gynäkomastie selbst und durch Verabreichung von östrogenen Steroiden für eine prostatische Hypertrophie hervorgerufene Gynäkomastie, fibrocystische Krankheiten der Brust (gutartige Knötchen), prophylaktische Behandlung von Brustkrebs und zur Behandlung einer Brustentwicklung, die durch Verabreichung psychotropischer Arzneimittel, wie Thorazin, verursacht wird.
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Claims (2)

  1. P- a. t e h t a η s ρ ir u c h e
    1, D-G-Methyl-e-mesyloxymethylergolin.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von D-6-Methyl-8-mesyloxymethylergolin der Formel
    -CH.
    dadurch g e k e η η ζ e i c h η e t , daß man D-e-Methyl-S-hydroxymethylergolin mit Methansulfonylhalogenid umsetzt.
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DE2365974A 1972-07-21 1973-07-13 D-6-methyl-8-mesyloxymethylergolin und verfahren zu seiner herstellung Withdrawn DE2365974A1 (de)

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