SU645581A3

SU645581A3 - Способ получени -2-галоид-6- метил-8-цианометил или -2-галоид6-метил-8-карбоксамидометилэрголинов

Info

Publication number: SU645581A3
Application number: SU731948966A
Authority: SU
Inventors: Аллен Клеменс Джеймс; Карл Корнфельд Эдмунд; Джеймс Бах Николас
Original assignee: Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Priority date: 1972-07-21
Filing date: 1973-07-20
Publication date: 1979-01-30
Also published as: BG21411A3; ES442885A1; PH11229A; DE2365974A1; AU5792673A; AR206887A1; DE2335750B2; IL48288A; RO71305A; ES446789A1; DK140986C; JPS5781487A; IL48288A0; FR2193606B1; IE37936L; JPS5813541B2; CH578563A5; YU194573A; GB1423065A; IL42730A

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1)-2-ГАЛОИД 6-МЕТЙЛ-8ЦИАНОМЕТИЛ- ИЛИ -2-ГАЛОИД-6-МЕТИЛ-8КАРБОКСАМИДОМЕТИЛЭРГОЛИНОВ

1

Изобретение относитс к способу получени новых 2-галоидных производных D-Qметил-8-цианометил- или / -б-метил-З-карбоксамидометилэрголинов , обладающих высокой физиологической активностью.

Известна реакци галоидировани с помощью N-галоидсукцинимида.

С целью синтеза новых галоиднроизводных )-6-метил-8-цианометил- или D-6-метил-8-карбоксамидометилэрголинов предлагаетс способ получени , основанный на известной реакции, Л-2-галоид-6-метил-8-цианометил- или 1)-2-галоид-6-метил-8-карбоксамидоэрголинов общей формулы

где X - галоид;

R -CHsCN или СНгСОЫНг, или их солей, заключающийс в том, что D6-метил-8-цианометил- или О-6 - метил - 8карбоксамидометилэрголин подвергают галоидированию .N-галоидсукцинимидом, например :Ы-хлорсукцинимидом, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Стереохими производного эрголина идентична природной 1)-лизергиновой кислоте . Соли эрголинов могут быть образованы

как с органическими, так и неорганическими фармацевтически приемлемыми кислотами , например серной, уксусной, винной и др. Лезергинова и изолизергинова кислота вл ютс 8-карбокси-6-метил-А -эрголинами . Амиды лизергиновой кислоты, многие из которых имеют ценные и исключительные фармацевтические свойства, включают природные алкалоиды, например эргокорнин , эргокриптин, эргоновин, эргокристин,

эргозин, эрготамин и др., синтетические соединени , такие как метэргин, а также синтетический галлюциноген - диэтиламид лизергиновой кислоты или LSD. Амиды 6метил-8-карбоксиэрголина , известные как

дигидроэргоалкалоиды, обладают более низкой активностью, а также более низкой токсичностью, чем сами эргоалкалоиды.

Пример 1. Получение D-2-хлор-б-метил-8-цианометилэрголина .

400 мг N-хлорсукцинимида раствор ют в 30 мл диоксана, и раствор добавл ют по капл м при 60°С к перемешиваемой суспензии 535 мг /)-6-метил-8-цианометилэрголина в 25 мл диоксана смесь нагревают 4, 5 ч в атмосфере азота при 60-65°С, охлаждают , разбавл ют водой, добавл ют твердый бикарбонат натри и экстрагируют хлороформом. Экстракт отдел ют, сушат, а хлороформ удал ют в вакууме. Полученный неочищенный остаток показывает наличие двух п тен при тонкослойной хроматографии . Остаток раствор ют в хлороформе и хроматографируют на флоризиле. Хроматографи каждой фракции хлороформных экстрактов показывает, что фракции 7-12 имеют наибольшие количества нового компонента (нет исходного веш,ества). Эти фракции с помощью тонкослойной хроматографии объедин ют и удал ют хлороформ . Из остатка перекристаллизацией из эфира выдел ют 165 мг целевого прбДукта; т. пл. 270-273°С.

Аналогично D-6 - метил-8-цианметилэрголин бромируют N-бромсукцинимидом, получа D-2 - бром-6-метил-8-цианметилэрголин; т. пл. 244-247°С (разложение из этанола).

Вычислено, %: С 59,31; П 5,27; N 12,21; Вг 23,21.

Найдено, %: С 59,33; Н 5,37; N 11,96; Вг 23,39.

Аналогично, замен N-хлорсукцимид Nйодсукцимидом , получают D-2-йод - 6-метил-8-цианометилэрголин; т. пл. 211-213°С (разложение из эфира).

Вычислено, %: С 52,19; Н 4,64; N 10,74; J 32,44.

Найдено, %: С 51,90; Н 4,51; N 10,58; J 32,17.

Пример 2. Получение D-2 - бром-6-метил-8-карбоксамидомётилэрголина .

240 мг /)-6-мётил-8-карбоксамйдометилэрголина раствор ют при 65-70°С в атмосфере азота в 25 мл диоксана и добавл ют по капл м раствор 180 мг Ы-бромсукцинимида в 20 мл диоксана, получёНную смесь нагревают 30 мин при 65-70°С при перемешивании , выливают в насыщенную водную винную кислоту, экстрагируют хлороформом и хлороформный слой отбрасывают . Водный слой фильтруют, добавл ют разбавленную гидроокись аммони до щелочной реакций и получают )-2-бром-6-метил-8-карбоксиДйметилэрголин , нерастворимый в водно-щелочном растворе, который отдел ют, раствор ют в хлороформе, хлороформный слой отдел ют, сущат и удал ют растворитель в вакууме, получают Целевой Продукт; т. пл. 238-24ГС (разложение из эфира).

Соли с фармацевтически примен емыми

кислотами готов т, раствор определенное

количество эрголинового основани в эфире и добавл эквивалентное количество фармацевтически приемлемой кислоты, растворенной в эфире. Полученные соли обычно не раствор ютс в эфире и их выдел ют

фильтрацией и очищают перекристаллизацией . Можно получить соли, раствор эргблинбвое основание в этаноле и добавл эквивалентное количество фармацевтически приемлемой кислоты в этанольном растворе . В этом случае соли раствор ют и выдел ют , удал растворитель в вакууме. Полученный остаток, если он не кристаллический , может быть легко закристаллизован из этанола; или других пригодных растворителей .

Приготовление солей. 560 мг D-2-бром-б - метил-8-цианометилэрголина раствор ют в 40 мл тетрагидрофурана (ТГФ). - 10 мл раствора 1 г малеиновой кислоты в 50 мл ТГФ добавл ют при перемешивании к раствору эрголинового основани , добавл ют 200 мл эфира и полученный осадок oтфильtpoвывaют. Получа:ют 1)-2-бром-6 - метил-8-цианометилэрголиновый кислый эфир малеиновой кислоты; т. пл. 207-209°С (разложение).

Аналогично получают D-2-хлор-б-метил8-цианометилэрголиновый кислый эфир малеиновой кислоты; т. пл. 204-206°С (разложение ).

Аналогично 320 мг /)-2-хлор-6 - метил-8цианометилэрголин раствор ют в 15 мл ТГФ. К п оЛученному раствору прибавл ют по Каплйм раствор метансульфокислоты в

ТГФ до тех пор, пока не произойдет осаждени . Раствор ТГФ разбавл ют эфиром и фильтруют, получают /)-2-хлор-6-метил-8цианометилэрголиновую соль метансульфокислоты , т. пл. 295°С (разложение из этанола - эфира).

Вычислено, %: С 54,61; Н 5,60; N 10,61; С1 8,95; S 8,10.

Найдено, %: С 54,43; Н 5,79; N 10,86; С1 9,22; S 8,18.

Аналогично 220 мг /)-2-хлорметил-8-цианометилэрголина раствор ют в 15 мл ТГФ. Полученный студенистый осадок медленно кристаллизуют, разбавл ют эфиром и фильтруют , выдел D-2-хлор-б-метил - 8-цианометилэрголиновую соль винной кислоты; т. пл. 247-249°С (из этанола-эфира).

Вычислено, %: С 60,88; Н 5,65; N 11,21; С1 9,46. Найдено, %: С 60,66; Н 5,41; N 11,41;

С1 9,49.

Пример 3. Получение -2-хлор-6-метил-8-цианометилэрголина в зависимости от галогенирующего агента. А. Л-6-метил-8-цианметилэрголин (8Х

ХЮ мг) суспендируют в 50 мл акрилонитрила , суспензию охлаждают от -5 до 0°С, добавл ют 1,25 мл эфирата бортрифторида и по капл м раствор 0,27 мл сульфурилхлорида в 200 мл метилендихлорида, смесь перемешивают , охлаждают 30 мин, разбавл ют гидроокисью аммони и экстрагируют смесью хлороформ - изопропанол (3:1). Органический слой отдел ют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натри , высушивают и вынаривают. Хроматографией остатка на фторсиликате с использованием хлороформа, содержащего 2% метанола, в качестве растворител элюировани получают 600 мл (72%) целевого продукта; т. пл. 268-27ГС (разложение). Аналогично получают целевой продукт, но использу нитрометан вместо акрилонитрила в качестве растворител .

Б. 625 мг D-6-метил -8-цианометилэрголина раствор ют в 50 мл диметилацетамида (ДМАА) и добавл ют по капл м раствор 770 мг Ы-хлор-3,4,5,6-тетрахлорфталимида в 30 мл ДМАА, смесь нагревают 35 мин при 55°С, охлаждают и сливают в водный раствор аммони . Раствор аммони экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают водой, высушивают и выпаривают .

Аналогичной в п. А хроматографией на фторсиликате получают 64% целевого продукта .

В. Аналогично получают целевой продукт , использу 405 мг 1-хлорбензотриазола; выход 56%.

Г. 2,25 г /)-6-метил-8 - цианметилэрголина раствор ют в 175 мл ДМАА, по капл м добавл ют раствор 2,6 г М-хлор-2,6-дихлор4-нитроацетанилида в 50 мл ДМАА, смесь перемешивают 20 мин при комнатной температуре , сливают в винную кислоту, экстрагируют этилацетатом и экстракт выбрасывают . Затем раствор винной кислоты нейтрализуют гидроокисью аммони и снова экстрагируют этилацетатом. Органический

слой отдел ют и обрабатывают как в п. А, остаток перекристаллизовывают и получают целевой продукт; выход 55%; т. пл. 263-266°С.

Д. 1,19 г 1)-6-метил-8 - цианометилэрголина раствор ют в 70 мл диоксана, затем по капл м добавл ют раствор 1,29 г М-хлор-2, 4,6-трихлорацетанилида в 30 мл диоксана, смесь обрабатывают как в п. Г и получают

целевой продукт, выход 46% (620 мг лерготрила ).

Claims

Формула изобретени

Способ получени Д-2-галоид-6-метил-8цианометил- или Д-2-галоид-6-метил-8-карбоксамидометилэрголинов формулы

где X - галоид;

R -CHaCN или СНгСОМНг, или их солей, отличающийс

тем,

что /)-6-метил-8 - цианометилэрголин или /)-6-метил - 8 - карбоксамидометилэрголин подвергают галоидированию соответствующим галоидирующим агентом, таким как N-X-сукцинимид, сульфурилхлорид, N-Xацетанилид , N-X-фталимид, 1-хлорбензотриазол , Ы-Х-3,4,5,6-тетрахлорфталимид, где X имеет указанные значени ,

с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.