DE2534512A1 - Verfahren zur herstellung von elymoclavin, penniclavin und derivaten hiervon - Google Patents
Verfahren zur herstellung von elymoclavin, penniclavin und derivaten hiervonInfo
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Pi=ENNlNQ - MAAS - SElLEI1I
MHNIG - LEMKE - SPOTt
8000 MÖNCHEN 40
SCHLEISSHEIMERSTH. 29Ö
SCHLEISSHEIMERSTH. 29Ö
X-4292
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana/ V.St.A.
und Derivaten hiervon
Gegenstand der Erfindung ist die erste Synthese eines Naturprodukts,
nämlich Elymoclavin, durch Oxydation von D-6-Methyl-8-hydroxymethyl-iO-alpha-methoxy-8-ergolen
unter Bildung des entsprechenden D-8-Aldehyds und anschließende Reduktion. Es
werden ferner neue Derivate von Penniclavin zusammen mit Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
Verbindungen auf Basis des Ergolinringsystems der Formel I
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verfügen über eine überraschende Vielfalt pharmazeutischer Wirkungen.
So sind beispielsweise Lysergsäure und Isolysergsäure
D-e-Carboxy-e-methyl-/^ -ergoline (9,10-Didehydroergoline oder
9-Ergolene). Die Amide der Lysergsäure haben wertvolle und einmalige
pharmakologische Eigenschaften, und zu ihnen gehören die
natürlich vorkommenden Peptidalkaloide, Ergocornin, Ergokryptin,
Ergonovin, Ergocristin, Ergosin und Ergotamin, synthetische oxytoxische Alkaloide, wie Methergin, und das synthetische
Hallucinogen Lysergsäurediäthylamid oder LSD. Ergotamin, nämlich ein 9-Ergolen mit einer Peptidseitenkette, wird zur
Behandlung von Migräne verwendet, und in neuerer Zeit hat sich ergeben, daß Ergocornin und 2-Brom-alpha-ergokryptin Inhibitoren
von durch Prolactin und von durch Dimethylbenzanthracen (DMBA) induzierten Tumoren bei Ratten sind, was in Proc. Soc.
Exp'tl. Bio. Med. 135, 469 (1970) und Europ. J. Cancer 353 (1970)
berichtet wird. Hierzu wird auch auf US-PS 3 752 888 und 3 752 verwiesen.
Die nichtpeptidischen Ergotderivate, und zwar sowohl die natürlich
vorkommenden als auch die total oder teilweise synthetisierten Produkte, teilen diese vielfältigen pharmakologischen
Eigenschaften mit den Peptidderivaten. Das D-6-Methyl-8-cyanomethylergolin,
dessen Herstellung in Coll. Czech. Chem. Commun. 33, 577 (1968) beschrieben ist, eignet sich z.B. als schwangerschaftsverhütendes
Mittel bei Ratten, wie aus Nature 221, 666 (1969) hervorgeht. Es wird hierzu auch auf US-PS 3 732 231 verwiesen.
Diese schwangerschaftsverhütende Wirkung kommt durch eine Störung der Sekretion des hypophysischen luteotropen Hormons und
der hypophysisehen Gonadotropine oder durch eine Inhibierung der
Prolactinsekretion zustande /siehe Seda et al. Reprod. Fert. 24,
263 (1971) sowie Mantle und Finn, id. 441/. In Coll. Czech Chem.
Comm. 36, 220 (1971) wird ferner die Herstellung von D-6-Methyl-8-ergolinylacetatamid
beschrieben, nämlich einer Verbindung, die an der Ratte fertilitätshemmende und lactationshemmende Wirkungen
zeigt. Es wurden auch bereits die 2-Halogenderivate von
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D-e-Methyl-e-cyanomethylergolin und D-6-Methyl-8-ergolinylacetämid
hergestellt und bezüglich ihrer prolactinhemmenden Wirksamkeit untersucht (M. J. Sweeney, J. A. Celmens,
E. C. Kornfeld und G. A. Poore, 64. Annual Meeting Amer. Assoc. Cancer Research, April 1973).
Eine Anzahl der nichtpeptidischen Indolalkaloide wurde in Pilzkulturen gefunden, die auf Elymus mollis und anderen
verwandten Gräsern wachsen. Zu diesen Nichtpeptidalkaloiden gehören Chanoclavin, Agroclavin, Elymoclavin und Penniclavin.
Von besonderem Interesse sind dabei Agroclavin und 8-Methyl-8-ergolen, Elymoclavin, ein 8-Hydroxymethyl-8-ergolen, und
Penniclavin, ein 8-Hydroxymethyl~8-hydroxy-9-ergolen. Diese
Nichtpeptidalkaloide zeigen bei der Ratte eine starke Prolactinhemmung, die mit derjenigen des Peptidalkaloids Ergocornin vergleichbar
ist. Die Synthese des Peniclavins aus D-6-Methyl-8-hydroxymethyl-iOalpha-methoxyergolen
ist von Bernardi und Temperilli am 9. Synposium on the Chemistry of Natural Products,
International Union of Pure and Applied Chemistry in Ottawa, Provinz Ontrario, Canada, 24. bis 28. Juni 1974,
vorgetragen worden.
Ziel der Erfindung ist die Schaffung einer Synthese für Peniclavin
und Elymoclavin aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien. Ferner sollen erfindungsgemäß wertvolle Penniclavinderivate
geschaffen werden.
Gegenstand der Erfindung sind neue Ergoline der Formeln II oder III
oder I! T
OO
■ Jt I
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worin
0 R ' für Formyl oder -CH2OC-AIk steht,
R1 Hydroxymethyl bedeutet,
R2 für AIk-C-O- oder AIk-S- steht oder
R1 und R2 zusammen ein Methylenacetonid bilden, und sich
das Symbol Alk auf Cj-C-j-Alkyl bezieht.
Die Verbindungen der Formel II werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel IV
OH
/ V/ V/
worin Alk für C.-C,-Alkyl steht, entweder
a) mit einem Oxydationsmittel unter Bildung solcher Verbindungen der Formel II, bei denen der Substituent R Formyl bedeutet, oder
b) mit einem Acyliermittel unter Bildung solcher Verbindungen
der Formel II, bei denen der Substituent R für
-CH2-OC-AIk
steht,
umsetzt.
umsetzt.
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Eine bevorzugte Verbindung der Formel II ist diejenige, bei der der Substituent R Formyl bedeutet. Diese Verbindung ist ein
neues Zwischenprodukt für die erste Synthese des Naturprodukts Elymoclavin. Die Synthese von Elymoclavin, das die Formel V
(V)
hat, besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel IV zu einer Verbindung der Formel II, worin der Substituent R für
Formyl steht, nämlich zu einer Verbindung der Formel VI
(VI)
worin Alk für C.-C3-Alkyl steht, oxydiert und die dabei erhaltene
Verbindung dann mit einem Reduktionsmittel reduziert. Durch dieses Verfahren erhält man Elymoclavin in hervorragender
Ausbeute.
C1-C3-Alky!gruppen sind Methyl, Äthyl, Isopropyl und n-Propyl,
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Das Verfahren der Umsetzung des primären Alkohols der Formel IV in den entsprechenden Aldehyd der Formel VI kann nach einer Reihe
von Oxydationsverfahren durchgeführt werden. Hierzu lassen sich beispielsweise folgende Oxydationssysteme verwenden: Natriumdichromat
in einem Gemisch aus Pyridinhydrochlorid und Pyridin, ein Komplex aus Chromoxid und Pyridin in Methylendichlorid,
Kaliumdichromat in wässriger Schwefelsäure, tert.-Butylchromat
in Benzol, Nickelperoxid in Benzol, Sibercarbonat in Benzol, Silberoxid in Phosphorsäure und Essigsäure, Mangandioxid in
einer Reihe bekannter Lösungsmittel, Bleitetraacetat in Pyridin, ein Komplex aus Schwefeltrioxid und Pyridin in einem
Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Trimethylamin, oder Tetrachlor-
1,2-benzochinon (TCBQ) /siehe Compendium of Organic
Synthetic Methods, Harrison and Harrison (John Wiley and Sons, Inc., New York, 1971) Kapitel 48, Seite 137 bis 14V. Die erfindungsgemäße
Herstellung des Aldehyds der Formel VI aus dem primären Alkohol der Formel IV wird vorzugsweise unter Verwendung
von Mangandioxid in Chloroform oder einem sonstigen geeigneten inerten Lösungsmittel als Oxydationsmittel durchgeführt.
Ein anderes Oxydationsverfahren, bei dem man ähnlich hervorragende Ausbeuten erhält, besteht im Einsatz von Dicyclohexylcarbodiimid
in einem Lösungsmittelgemisch aus Dimethylsulfoxid, Pyridin und Trifluoressigsäure. D-ö-Methyl-S-forrnyl-IOalphamethoxy-8-ergolen
der Formel VI läßt sich ferner herstellen, indem man D-e-Methyl-e-hydroxymethyl-IOalpha-methoxy-e-ergolen
in Dimethylsulfoxid-Lösung mit einem Gemisch aus Pyridin und Trifluoressigsäure behandelt. Anschließend wird Dicyclohexylcarbodiimid
zugegeben, wodurch die primäre Alkoholgruppe nach dem in J. Am. Chem. Soc. 89, 2697 (1967) beschriebenen Verfahren
zu einem Aldehyd oxydiert wird. Das nach diesem Verfahren hergestellte D-6-Methyl-8-formyl-10alpha-methoxy-8-ergolen
wird chromatograpisch gereinigt und kristallisiert.
Die Reduktion des 8-Formyl-iOalpha-alkoxy-8~ergolens der Formel
VI unter gleichzeitiger Abspaltung der 1Oalpha-Alkoxygruppe
kann auch durch eine Reihe von Reagentien bewirkt werden. Erfindungsgemäß wird hierzu vorzugsweise ein aktives Metall in
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einem sauren Medium, wie Zink in Essigsäure, verwendet. Man kann hierzu ferner auch Eisen in verdünnter Chlorwasserstoffsäure und
schließlich auch Metallhydridreduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumaluminium(tri-tert.-Butyloxy)hydrid,
verwenden. Unter dem oben in Verbindung mit einem sauren Medium und einem Reduktionssystem verwendeten Ausdruch "aktives Metall"
werden natürlich solche Metalle verstanden, die in saurem Medium Wasserstoff entwickeln. Der Wasserstoff ist dabei die reduzierende
Substanz. Aus entsprechenden Tabellen über Standard-Oxydations-Reduktions-Potentiale
geht eine große Anzahl Metalle hervor, die über ein stärkeres Potential als das Wasserstoff-Wasserstoff
-Ionenpaar verfügen, das das Potential Null hat. Zu solchen Metallen gehören unter anderem Eisen, Cadmium, Kobalt,
Nickel, Zinn, Zink, Aluminium oder Natrium.
Durch Behandeln einer Verbindung der Formel IV mit einem Alkylanhydrid,
wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder Buttersäureanhydrid, erhält man die C-8-Alkylester der Formel II,
bei denen der Substituent R für
0
-CH2OC-AIk
-CH2OC-AIk
steht.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel III erfolgt durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IV
;H Oft
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worin Alk für C.-C3-Alkyl steht, entweder
a) mit einem Acyliermittel, wodurch man Verbindungen der
Formel III erhält, bei denen der Substituent R3
für
O AIk-C-O-
steht, oder
b) mit einem Alkylmercaptan in Gegenwart einer Lewissäure, wodurch man Verbindungen der Formel III erhält,
bei denen der Substituent R, für AIk-S- steht,
oder
c) mit Aceton in Gegenwart einer Säure, wodurch man zu Verbindungen der Formel III gelangt, bei denen die
Substituenten R1 und R„ zusammen ein Methylenacetonid
bilden.
Die Allylumlagerung der 8-Hydroxymethyl-IOalpha-alkoxyverbindung
der Formel IV unter Bildung von Penniclavin (Formel III, worin R_ Hydroxy bedeutet) oder eines Penniclavinacylats
(Formel III, worin R3 für
0 AIk-C-O-
steht), wird unter üblichen Bedingungen für eine Allylumlagerung unter Einsatz einer Säure durchgeführt. Das Medium, in dem die
Umlagerung stattfindet und bei dem es sich entweder um ein wässriges oder ein saures Medium handelt, bestimmt im allgemeinen
die Art der Cg-Gruppe, d. h. durch die vorwiegende Verbindungsart in dem Lösungsmittel wird die Art des Substituenten
R3 bestimmt. Wird die Umsetzung beispielsweise in einem Propionsäuremedium
durchgeführt, dann erhält man als Reaktionsprodukt
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ein ealpha-Isopropoxyderivat. Verwendet man dagegen ein vorwiegend
wässriges Medium zur Umsetzung, dann erhält man als Reaktionsprodukt das bekannte Penniclavin.
Pinniclavin läßt sich ohne weiteres in ein Acetonid (Formel III,
worin die Substituenten R1 und R2 zusammen ein Methylenacetonid
bilden) überführen, indem man es in Gegenwart einer Säure mit Aceton behandelt.
Die Verbindungen der Formel IV können ferner auch in die lOalpha-Alkylmercaptoäther
überführt werden, die zu Penniclavin verwandt sind und die Formel III haben, wobei R2 für AIk-S- steht. Die
Herstellung solcher Verbindungen erfolgt durch Behandeln einer Verbindung der Formel IV mit einem Alkylmercaptan (AIk-SH) in
Gegenwart einer Lewissäure, wie Bortrifluorid.
Bei jedem der oben angegebenen Verfahren kann man anstelle von D-e-methyl-e-hydroxymethyl-IOalpha-methoxy-S-ergolen auch ein
1Oalpha-Äthoxy- oder 1Oalpha-Propoxyderivat der Formel IV einsetzen.
Diese D-e-Methyl-S-hydroxymethyl-IOalpha-alkoxy-e-ergolene
werden hergestellt durch Reduktion eines D-6-Methyl-S-carbomethoxy-IOalpha-alkoxy-e-ergolens
nach dem in US-PS 3 814 765 beschriebenen Verfahren. Nach dieser Arbeitsweise wird Methyllysergat mit einem Quecksilbersalz, wie
Quecksilberacetat, in einem niederen aliphatischen Alkohol über eine Zeitspanne von 2 bis 24 Stunden bei einer Temperatur
von 0 bis 50 0C umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung
wird das überschüssige Salz durch Zugabe von Natriumborhydrid zersetzt. Die 1Oalpha-Alkoxygruppe leitet sich von dem jeweiligen
niederen Alkanol ab, das bei der Umsetzung mit Quecksilbersalz verwendet wird. Die 8-Carbomethoxygruppe wird anschließend
durch Reduktion mit einem Metallhydrid als Reduktionsmittel, vorzugsweise mit Natriumbis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid,
zum entsprechenden primären Alkohol umgewandelt.
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Gegenstand der Erfindung sind ferner die nichttoxischen Salze der Ergolenbasen der obigen Formel III r bei denen der Substituent
R2 für AIk-S- steht oder bei denen die Substituenten R1 und R2 zusammen
ein Methylenacetonid bilden. Diese nichttoxischen Salze
können sowohl mit organischen als auch mit anorganischen pharmazeutisch unbedenklichen Säuren gebildet werden. Derartige
Salze sind beispielsweise Sulfate, wie Sulfat, Pyrosulfat oder Bisulfat, Sulfite, wie Sulfit und Bisulfit. Nitrate, Phosphate,
wie Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat
oder Pyrophosphat, Halogenidef wie Chlorid, Bromid
oder Jodid, C.-C1o-aliphatische Carboxylate, wie Acetat, Propionat,
Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caprat, Heptanoat oder Propiolat, C1-C-Q-aliphatische Dicarboxylate,
wie Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1,4-dioat oder Hexin-1,6-dioat, Benzoate,
wie Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat
oder Methoxybenzoat, Phthalate, wie Phthalat oder Terephthalat, Arylsulfonate, wie Toluolsulfonat oder Xylolsulfonat.
Citrate, Cg-Cc-alpha-Hydroxyalkanoate, wie Lactat,
alpha-Hydroxybutyrat oder Glycollat, C.-Cg-alpha-Hydroxyalkandioate,
wie Malat oder Tartrat, und C^-C-j-Alkylsulfonate, wie
Methansulfonat oder Propansulfonat.
Die Verbindungen der Formel VI sind wertvolle neue Zwischenprodukte
zur Synthese von Elymoclavin.
Die Verbindungen der Formeln II und III (mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, bei denen der Substituent R für Formyl steht),
eignen sich als Prolactinhemmer. Die Hemmung der Prolactinsekretion
durch die Verbindungen der Formeln II oder III wird durch folgenden Versuch belegt: Für die Untersuchungen werden erwachsene
männliche Spraque-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von etwa 200 g verwendet. Alle Ratten sind in einem klimatisierten
Raum mit gesteuerter Beleuchtung untergebracht (das Licht ist von 6 Uhr früh bis 20 Uhr abends an), und
sie werden mit Laborfutter sowie Wasser ad libitum gefüttert.
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Bei jedem Versuch werden die Ratten durch Abschneiden des Kopfes getötet, und Teilmengen von jeweils 150 ml Serum werden
bezüglich ihres Prolactingehalts untersucht. Jede Ratte wird intraperitoneal mit 2,0 mg Reserpin in Form einer wässrigen
Suspension 18 Stunden vor Verabreichung des Ergolenderivats gespritzt. Durch dieses Spritzen von Reserpin sollen die
Prolactinspiegel gleichmäßig hochgehalten werden. Die Ergolenderivate werden in einer Konzentration von 10 mg/ml in
10-prozentigem Äthanol gelöst und intraperitoneal in einer Standarddosis von 50 mg/kg gespritzt. Jede Verbindung wird
einer Gruppe aus 10 Ratten verabreicht, und eine Kontrollgruppe aus 10 intakten männlichen Ratten erhält eine äquivalente
Menge an 10-prozentigem Äthanol. Eine Stunde nach Behandlung werden alle Ratten durch Abschneiden des Kopfes getötet,
wobei man das Serum sammelt und in der oben beschriebenen Weise hinsichtlich seines Prolactingehalts untersucht.
Die Versuchsergebnisse werden statistisch nach dem sogenannten HtM-Studentenversuch ausgewertet, um hieraus den Signifikanzspiegel
"p" zu berechnen. Die Differenz zwischen dem Prolactinspiegel
der behandelten Ratten und dem Prolactinspiegel der Kontrollratten dividiert durch den Prolactinspiegel der Kontrollratten
ergibt die prozentuale Inhibierung der Prolactinsekretion, die den Verbindungen der Formeln II und III zuzuschrieben
ist. In der folgenden Tabelle sind die Werte für die prozentuale Prolactinhemmung für eine Reihe von 8- und 9-Ergolenen
der Formeln II und III zusammengestellt. Aus Spalte 1 dieser Tabelle geht der Name der jeweils verwendeten Verbindung
hervor, in Spalte 2 ist die bei dem Versuch zur Prolactinhemmung eingesetzte Dosis der Verbindung angeführt, in Spalte
wird die prozentuale Prolactinhemmung angegeben, und aus Spalte geht der Signifikanzspiegel hervor.
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CT)
CO
CO'
Dosis | Prozentuale | «pit- | |
10 mg | Prolactin- | Wert | |
Verbindung | 10 mg | hemmung | < 0,001 |
Penniclavinacetonid | 10 mg | 56 | < 0,001 |
Elymoclavin | 71 | <. 0,05 | |
Penniclavin | 40 | ||
- 12 -
GO -P-
Als Prolactinhemmer sind die 8- und 9-Ergolene und Elymoclavine
zur Behandlung einer störenden Lactation, wie Postpartumlactation
oder Galactorr"hea, geeignet. Die Verbindungen können darüber hinaus auch zur Behandlung prolactinabhängiger
Adenocarcinome und prolactinabscheidender Pituitärtumore und ferner auch folgender Erkrankungen verwendet werden: Forbes Albright-Syndrom,
Chiari-Frommel-Syndrom, Gynecomastia selbst sowie Gynecomastia, die infolge Verabreichung eines östrogenen
Steroids auftritt, und zwar bei prostatischer Hypertrophie, fibrocystischer Erkrankung der Brust (gutmütige Knötchen),
prophylaktischer Behandlung von Brustkrebs und einer Brustentwicklung infolge der Verabreichung psychotroper Heilmittel,
wie Thorazin, oder prostatischer Hypertrophie selbst.
Zum Einsatz der Verbindungen der Formeln II und III als Proactinsekretionshemmer
werden diese Verbindungen oder Salze hiervon mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren in Maisöl
Suspendiert, worauf man die erhaltene Suspension entweder parenteral spritzt oder an ein weibliches Säugetier verfüttert,
und zwar in Mengen von 0,01 bis 10 mg pro kg Gewicht des Säugetiers und Tag. Eine orale Verabreichung wird bevorzugt.
Bei Einsatz einer parenteralen Verabreichung erfolgt die Injektion vorzugsweise subkutan unter Verwendung einer entsprechenden
pharmazeutischen Formulierung. Andere parenterale Verabreichungsarten, wie eine intraperitoneale, eine intramuskuläre
oder eine intravenöse Verabreichung, sind jedoch genauso wirksam. Bei einer intravenösen oder intramuskulären
Verabreichung verwendet man normalerweise vor allem ein lösliches pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer Verbindung
der Formeln II oder III, vorzugsweise ein Methansulfonat- oder Maleatsalz. Für eine orale Verabfolgung kann man den
jeweiligen Wirkstoff entweder in Form seiner freien Base oder in Form eines Salzes auch mit üblichen pharmazeutischen
Excipientien vermischen und in leere Teleskopgelatinekapseln abfüllen oder zu Tabletten verpressen.
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„λη- 25345Ί2
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Die darin verwendeten Ausdrücke bzw. Abkürzungen haben folgende Bedeutung:
Das Reagens beim sogenannten Van Urk-Test setzt sich wie folgt zusammen: 18 mg Eisen(III)chlorid, 0,5 g p-Dimethylaminobenzaldehyd,
gelöst in 250 ml konzentrierter Schwefelsäure und 140 ml Wasser. Es werden gleiche Volumina an Reagens
und Versuchslösung hergestellt. Die Farbbildung ist dabei blau oder grün, falls ein Ergolen vorhanden istr das in Stellung 2
keinen Substituenten aufweist.
NMR = magnetisches Kernresonanzspektrum, gemessen in ppm ( S) ·
UV = ültraviolettspektrum, gemessen in Millimikron (m ,u) .
El = Molabsorption.
Es wird eine Lösung hergestellt aus 515 mg D-6-methyl-8-hydroxymethyl-10alpha-methoxy-8-ergolen
in 150 ml Chloroform. Die erhaltene Lösung wird mit 4 g Mangandioxid versetzt, worauf man
das Reaktionsgemisch verschließt und bei Raumtemperatur 0,5 Stunden rührt. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert, und den Filterkuchen
wäscht man mit Chloroform. Durch Eindampfen des FiItrats
zur Trockne erhält man einen Rückstand von D-6-Methyl-8-formyli0alpha-methoxy-8-ergolen.
Der Rückstand wird über 30 g Florisil unter Verwendung von Chloroform, das 1 bis 2 % Methanol enthält,
als Eluiermittel chromatographiert. Diejenigen Fraktionen, die
aufgrund einer dünnschichtchromatographisehen untersuchung die
8-Formylverbindung enthalten, werden vereinigt und durch Eindampfen
von Lösungsmittel befreit. Durch Umkristallisieren des dabei erhaltenen Rückstands gelangt man zu reinem D-6-Methyl-8-formyl-10alpha-methoxy-8-ergolen,
das bei 196 bis 197 C unter Zersetzung schmilzt. Die Ausbeute beträgt 65 %.
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Analyse für ci7H-j8N2°2:
berechnet: C 72,32; H 6,43; N 9,92 %; gefunden: . C 72,07; H 6,20; N 9,65 %.
NMR (CDCl3):
<f2,57 (s, V
<f 3,15 (s, -OCH3)
<f7,7O (s,
#8,77 (b, Indol NH)
0
(f9,72 (s, -C-H)
(f9,72 (s, -C-H)
Beispiel 2
Es wird eine Lösung von 505 mg D-e-Methyl-S-hydroxymethyli0alpha-methoxy-8-ergolen
in 25 ml Dimethylsulfoxid mit einem Gemisch aus 0,15 ml Pyrindin und 0,22 ml Trifluoressigsäure
hergestellt. Die erhaltene Lösung versetzt man mit 1,2 g Dicyclohexylcarbodiimid.
Die Lösung wird anschließend 1,25 Stunden bei Raumtemperatur unter Stückstoff gerührt, dann in wässrige Weinsäure
gegossen und filtriert. Das Filtrat wird mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird verworfen. Die wässrige
Schicht wird mit Ammoniumhydroxid basisch gestellt und mit Äthylacetat solange extrahiert, bis sich der Extrakt im Van Urk-Test
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negativ verhält. Die organische Lösung wird zuerst mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und
anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Der dabei anfallende Niederschlag enthält D-e-Methyl-S-formyl-IOalpha-methoxy-8-ergolen.
Die Ausbeute beträgt 89 %. Das Produkt ist mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch.
Es wird eine Lösung von 300 mg D-6-Methyl-8-formyl-10alphamethoxy-8-ergolen
in 25 ml Essigsäure hergestellt. Die Lösung wird mit 2 g Zinkstaub versetzt, worauf man das Reaktionsge- .
misch bei Raumtemperatur 45 Minuten rührt. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und das Filtrat auf Eis gegossen. Die wässrige
Schicht wird mit 10-prozentigem wässrigem Ammoniumhydroxid stark basisch gestellt, und das alkaliunlösliche organische Material
extrahiert man mit Chlorform. Die Extraktion mit Chloroform wird solange fortgeführt, bis sich ein Chloroformextrakt im Van ürk-Test
negativ verhält. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Durch
Verdampfen des organischen Lösungsmittels erhält man Elymoclavin. Die Ausbeute beträgt 50 %.
UV in Äthanol —
ΠΙ Λ1 | 5320 |
292 | 6170 |
282 | 6000 |
277 | 25090 |
225 | |
Das Massenspektrum ist mit dem bekannten Elymoclavin der Norich Chemical Company identisch
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Beispiel 4
Aus 865 mg D-ö-Methyl-S-formyl-IOalpha-methoxy-S-ergolen in
150 ml Tetrahydrofuran (THF) wird eine Lösung hergestellt. Die Lösung versetzt man portionsweise mit einem g Lithiumaluminiumhydrid.
Nach beendeter Zugabe des Lithiumaluminiumhydrids wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoffatmosphäre eine Stunde bei
Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man tropfenweise eine Lösung von 1 g Aluminiumchlorid in 50 ml Tetrahydrofuran
zu. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch wiederum mit Wasser verdünnt, worauf man die wässrige Schicht solange
mit Chloroform extrahiert, bis sich ein Chloroformextrakt im Van Urk-Test negativ verhält. Die Chloroformextrakte werden
vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisieren des dabei
erhaltenen Rückstands aus Methanol erhält man ein 50:50 Gemisch aus Elymoclavin und Lysergol, und dieses Gemisch läßt sich
chromatographisch trennen. Die Analyse des Gemisches ergibt folgende Werte:
berechnet: C 75,56; H 7,13; N 11,01 %; gefunden: C 75,37; H 7,35; N 10,72 %.
Aus 2,3 g D-o-Methyl-S-hydroxymethyl-iOalpha-methoxy-S-ergolen
in 100 ml Pyridin wird eine Lösung hergestellt. Die Lösung versetzt man mit 10 ml Essigsäureanhydrid. Das Reaktionsgemisch
wird anschließend 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein Gemisch aus Eis und 10-prozentigem wässrigem Ammoniumhydroxid
gegossen. Das bei obiger Reaktion entstandene o-Methyl-e-acetoxymethyl-IOalpha-methoxy-S-ergolen ist in der
wässrigen alkalischen Schicht unlöslich, und es wird mit fithylacetat
extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird abgetrennt, zuerst
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mit Wasser und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung
gewaschen und schließlich getrocknet. Durch Verdampfen des Äthylacetats erhält man einen Rückstand aus D-6-Methyl-8-acetoxymethyl-IOalpha-methoxy-8-ergolen.
Dieses Material schmilzt nach Umkristallisieren aus Äther bei 18O 0C unter
Zersetzung.
Analyse für C19H32N2O3:
berechnet: C 69,92; H 6,79; N 8,58 %; gefunden: C 69,71; H 6,54; N 8,39 %.
Aus 535 mg D~6-Methyl-8-hydroxymethyl-10alpha~methoxy-8-ergolen
in 50 ml Essigsäure wird eine Lösung hergestellt. Die Lösung wird eine Stunde unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur
gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, worauf man die erhaltene wässrige Lösung mit verdünntem
Ammoniumhydroxid basisch stellt. Die alkalische Schicht wird hierauf mit Chloroform extrahiert. Die Extraktion der alkalischen
Schicht mit Chloroform wird solange fortgeführt, bis sich ein Chloroformextrakt im Van Urk-Test negativ verhält. Die Chloroformextrakte
werden vereinigt, mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Chloroforms
erhält man einen Rückstand. Dieser Rückstand wird in Chloroform gelöst, und die Chloroformlösung Chromatograph ier t
man über Florisil unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel,
das 1 % Methanol enthält. Diejenigen Fraktionen, die der dünnschichtchromatographischen Analyse zufolge D-6-Methyl-8ß-hydroxymethyl-8alpha-acetoxy-9-ergolen
enthalten, das bei obiger Reaktion entstanden ist, werden vereinigt, worauf man das Lösungsmittel verdampft und den dabei erhaltenen Rückstand
aus Äther umkristallisiert. Das auf diese Weise gereinigte
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D-6-Methyl-8ß-hydroxymethyl-8alpha-acetoxy-9-ergolen schmilzt
bei etwa 154 bis 155 0C unter Zersetzung.
Analyse für ciqH19N2O3:
berechnet: C 69,21; H 6,45; N 8,97 %; gefunden: C 69,49; H 6,35; N 8,86 %.
Eine Lösung von 525 mg D-ö-Methyl-e-hydroxymethyl-iOalphamethoxy-8-ergolen
in 25 g Methylmercaptan wird 0,5 Stunden bei 0 bis 10 0C gerührt. Die erhaltene Lösung versetzt man
mit 1 ml Bortrifluoridätherat, und das Ganze wird bei der gleichen Temperatur eine weitere Stunde gerührt. Zu diesem
Zeitpunkt sind nicht alle Bestandteile in Lösung gegangen, und es werden 25 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde gerührt und dann mit Wasser
verdünnt. Die erhaltene wässrige Schicht wird mit verdünntem Ammoniumhydroxid basisch gestellt, worauf man die alkalische
Schicht mit Chloroform solange extrahiert, bis sich ein Extrakt im Van Urk-Test negativ verhält. Die Chloroformextrakte werden
vereinigt und mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Das Chloroform wird verdampft. Der erhaltene Rückstand wird wieder
in Chloroform gelöst und über Florisil unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel, das 0 bis 1 % Methanol enthält,
chromatographiert. Diejenigen Fraktionen, die dem Dünnschichtchromatogramm
zufolge D-e-Methyl-eß-hydroxymethyl-ealpha-methylmercapto-9-ergolen
enthalten, das bei obiger Umsetzung entstanden ist, werden vereinigt und aus Äther umkristallisiert. Hierbei
erhält man eine bei 160 bis 162 0C unter Zersetzung schmelzende
Verbindung.
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_ 2O —
Analyse für C17H20N2OS:
berechnet: C 67,97; H 6,76; N 9,32; S 10,67 %;
gefunden: C 68,08; H 6,83; N 9,07; S 10,92 %.
Frühere Fraktionen enthalten einer dünnschichtchromatographischen
Analyse zufolge D-e-Methyl-Sß-hydroxymethyl-ealphamethylmercapto-9-ergolen
und sein 8alpha-Hydroxymethyl-8ßmethylmercaptoisomer. Die letztgenannte Verbindung ist etwas
weniger polar als D-ö-Methyl-Salpha-hydroxymethyl-Sß-methylmercapto-9-ergolen,
und das Gemisch läßt sich chromatographisch auftrennen.
Es wird eine Lösung von 1,94 g D-6-Methyl-S-hydroxymethyl-IOalpha"
methoxy-8-ergolen in 250 ml 2-prozentiger wässriger Weinsäure hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 3 Tage unter Stickstoff
atmosphäre bei Raumtemperatur gehalten und dann mit 10-prozentigem
wässrigem Ammoniumhydroxid basisch gestellt. Das bei obiger Reaktion entstandene Penniclavin ist in der alkalischen
Schicht unlöslich und wird daher in Chloroform extrahiert. Es wird solange mit Chloroform extrahiert, bis man im Van Urk-Test
ein negatives Ergebnis erhält. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen
und getrocknet. Durch Verdampfen des Chloroforms bleibt ein Rückstand von Penniclavin zurück, und dieser Rückstand wird
durch Auflösen in Chloroform und Chromatographieren der Chloroformlösung
über 190 g Florisil weiter gereinigt. Das Penniclavin
wird mit Chloroform, das 3 bis 7 % Methanol enthält, eluiert. Die Entwicklung des Chromatogramms wird dünnschichtchromatographisch
verfolgt, und diejenigen Fraktionen, die bei diesem Vorgehen Penniclavin enthalten, werden vereinigt, worauf man
das Lösungsmittel verdampft und hierdurch als Rückstand Penniclavin erhält. Durch Umkristallisieren des Penniclavins aus
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Chloroform gelangt man zu einem kristallinen Material, das bei
212 bis 214 0C schmilzt.
Analyse für C16H18O3N2:
berechnet: C 71,09; H 6,71; N 10,36 %; gefunden: C 70,85; H 6,44; N 10,08 %.
Aus 290 mg Penniclavin wird in 150 ml Aceton eine Lösung hergestellt.
Die erhaltene Lösung versetzt man mit 0,3 ml 70-prozentiger wässriger Perchlorsäure. Das Reaktionsgemisch wird verschlossen
und etwa 2 Stunden bei Raumtempratur gerührt. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in wässriges Ammoniumhydroxid.
Sodann wird das organische Material mit Äthylacetat aus der alkalischen Schicht extrahiert. Die Äthylacetatschicht
wird abgetrennt, zuerst mit Wasser und dann mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und schließlich getrocknet.
Durch Verdampfen des organischen Lösungsmittels erhält man einen Rückstand aus Penniclavinacetonid. Der Rückstand wird
in Chloroform gelöst und über Florisil unter Verwendung von Chloroform, das 2 % Äthanol enthält, als Eluiermittel chromatographiert.
Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen
Analyse Penniclavinacetonid enthaltenn, werden vereinigt und aus Äthanol umkristallisiert. Das
auf diese Weise hergestellte Penniclavinacetonid, nämlich D_6-Methyl-8ß-hydroxymethyl-8alpha-hydroxy-9-ergolenacetonid,
schmilzt bei 26O°C unter Zersetzung.
Analyse für c-jqH21N2O2:
berechnet: C 73,52; H 7,14; N 9,03 %; gefunden: C 73,23; H 6,91; N 8,80 %.
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Claims (6)
1. Ergolene der Formeln II oder III
oder
(ID T il (HD t
0 R für Formyl oder -CH2OC-AIk steht,
R1 Hydroxymethyl bedeutet,
O R2 für AIk-C-O- oder AIk-S- steht oder
R1 und R- zusammen ein Methylenacetonid bilden, und sich
das Symbol Alk auf Cj-Cj-Alkyl bezieht.
2. Ergolene nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R für Formyl steht.
3. D-e-Methyl-e-formyl-IOalpha-methoxy-e-ergolen, D-6-methyle-acetoxymethyl-IOalpha-methoxy-S-ergolen,
D-6-Methyl-8ß-hydroxymethyl-8alpha-acetoxy-9-ergolen, D-6-Methyl-8ß-hydroxymethyl-8alpha-methylmercapto-9-ergolen
und D-6-Methyl-8ß-hydroxymethyl-8alpha-hydroxy-9-ergolenacetonid.
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4. Verfahren zur Herstellung eines Ergolens der Formel
A,
Hl
worin R und Alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
Uv'
IJ
worin Alk für C.-C3-Alkyl steht, entweder
a) mit einem Oxydationsmittel unter Bildung solcher Verbindungen der Formel II, bei denen der Substituent R Formyl bedeutet,
oder
b) mit einem Acyliermittel unter Bildung solcher Verbindungen der Formel II, bei denen der Substituent R für
-CH2-OC-AIk
steht,
umsetzt.
umsetzt.
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5. Verfahren zur Herstellung eines Ergolene der Formel
worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
(IV)/
worin Alk die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, entweder
a) mit einem Acyliermittel umsetzt, wodurch man Verbindungen der Formel Hl erhält, bei denen der Substituent
R2 für
O AIk-C-O-
steht, oder
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b) mit einem Alkylmercaptan in Gegenwart einer Lewissäure umsetzt, wodurch man Verbindungen der Formel III erhält,
bei denen der Substituent R2 für AIk-S- steht,
oder
c) mit Aceton in Gegenwart einer Säure umsetzt, wodurch man zu Verbindungen der Formel III gelangt, bei denen
die Substituenten R1 und R2 zusammen ein Methylenacetonid
bilden.
6.' Verfahren zur Herstellung von Elymoclavin der Formel V
CH2OH
' VV
JUJ
dadurch gekennzeichnet, daß man ein D-e-Methyl-8-formyl-IOalphaalkoxy-8-ergolen
der Formel VI
HO
Hl
worin Alk die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Reduktionsmittel reduziert.
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