AT391472B

AT391472B - Verfahren zur herstellung von neuen 8- bzw. 1,8- substituierten ergolenderivaten

Info

Publication number: AT391472B
Application number: AT0102287A
Authority: AT
Inventors: Tibor Dr Keve; Gabor Chem Ing Dr Megyeri; Bela Dr Stefko; Lajos Jun Chem Ing Kovacs; Anna Kassai; Bela Kiss; Istvan Dr Laszlovszky; Erzsebet Chem Ing Dr Lapis; Eva Dr Palosi; Dora Dr Groo; Laszlo Dr Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1986-04-25
Filing date: 1987-04-24
Publication date: 1990-10-10
Also published as: NO871721D0; AU7194587A; PL265357A1; DK208887D0; FR2597869B1; GR870645B; CH669791A5; GB2189487B; GB2189487A; SE8701700L; ZA872931B; ATA102287A; IN165245B; GB8709893D0; FR2597869A1; KR920008167B1; FI871128A; CN87102944A; CS268534B2; NO871721L

Description

Nr. 391 472

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 8- bzw. 1,8-substituierten Ergolenderivaten der allgemeinen Formel CH2“Rm

X ,0) worin X für Halogen, R für eine Cj-Cg-Alkonyl-, für die Benzoyl-, Naphtoyl-, Phenylacetyl-, 3-Phenylpropionyl-, Picolyl-, Furoyl-, Nicotinoyl-, Isonicotinoyl-, Trimethoxybenzoyl-, 4-Chlorbenzoyl-, 2-Chlorbenzoyl-, die Pyroglutamylgruppe oder Wasserstoff und R" für eine Gruppe -OR’ steht, in der R' eine Cj-Cg-Alkanoyl-, die Benzoyl-, Naphtoyl-, Phenylacetyl-, 3-Phenylpropionyl-, Picolyl-, Furoyl-, Nicotinoyl-, Isonicotinoyl-, Trimethoxybenzoyl-, 4-Chlorbenzoyl-, 2-Chlorbenzoyl- oder die Pyroglutamylgruppe bedeutet, und — die gestrichelte Linie eine weitere Bindung in 8,9- oder 9,10-Stellung darstellt, und von Säuieadditionssalzen dieser Verbindungen.

Aus der DD-PS 237.837 ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Bromergolinen bekannt, die in 8-Stellung des Ergolen-Ringsystems eine substituierte Säureamidgruppe, eine Carbonsäureestergruppe oder eine Hydroxymethylgruppe tragen. Diese Verbindungen weisen eine pharmakologische Aktivität auf und werden durch Bromierung von alpha-Ergokryptin, Ergotamin und 9,10-DihydrolysergsäuremethyIester usw. erhalten.

Die Bromierung von verschiedenen Ergolenen ist auch der DE-OS 26 10 864 zu entnehmen. Die erhaltenen Ergolene zeigen insbesondere eine vasodilatorische Wirksamkeit auf.

Nach der DE-OS 27 07 915 werden Ergoline, die gegebenenfalls in 2-Stellung mit Prostansäure halogensubstituiert sind, oder ihrem reaktiven Säurederivat umgesetzt. Die Reaktionsprodukte bewirken insbesondere eine Erniedrigung des arteriellen Blutdruckes.

Aus der DE-OS 23 65 974 ist die Halogenierung von Ergolinderivaten in 2-Stellung bekannt.

Es hat sich gezeigt, daß die neuen, erfindungsgemäß herstellbaren 8- bzw. 1,8-substituierten Ergolenderivate der allgemeinen Formel I ebenfalls interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Sie wirken vor allem antipsychotisch und antihypoxisch.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man Ergolenderivate der allgemeinen Formel ch2oh

N-CH3 X m worin die Bedeutung von X die gleiche wie oben ist, i) mit einem zum Acylieren geeigneten Carbonsäurederivat diacyliert oder -2-

Nr. 391472 ii) mit einer Carbonsäure oder einem zum Acylieren geeigneten Carbonsäurederivat monoacyliert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R für Wasserstoff steht, isoliert und gewünschtenfalls mit einem zum Acylieren geeigneten Carbonsäurederivat oder zu einer als Acylgruppe R eine Formylgruppe anhaltenden Varbindung umsetzt. 5 Als Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens dienen die in 2-Stellung halogenierten Ergolendoivate der allgemeinen Formel (Π), d. h. in 2-Stellung halogenierte Lysergole (2-Halogen-6-methyl-8-hydroxymethyl-ergol-9-ene) beziehungsweise in 2-Stellung halogenierte Elimoclavine (2-Halogen-6-methyl-8-hydroxymethyl-ergol-8-ene). Sie können hergestellt werden, indem man Lysergol beziehungsweise Elimoclavin - vorzugsweise auf die unter A-D und F-H beschriebene Weise - halogeniert oder · gemäß E - 2-halogeniertes Elimoclavin 10 isomerisiert. Lysergol (6-Methyl-8-hydroxy-methyl-ergol-9-en) und Elimoclavin (6-Methyl-8-hydroxy-methyl-ergol-8-en) sind bekannte natürliche Alkaloide.

Die Diacylierung (Variante i) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird am besten mit einem Säureanhydrid, Säurehalogenid oder Keten, vorzugsweise einem Säurehalogenid, vorgenommen.

Wird mit Säureanhydriden diacyliert, so wird die Umsetzung bei einer die Raumtempoatur übersteigenden 15 Temperatur, vorzugsweise einer Temperatur zwischen 40°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorgenommen. Als Lösungsmittel kann das Säureanhydrid oder das Gemisch des Säureanhydrids und der von ihm ableitbaren Säure verwendet werden. Als Katalysator kommen die beim Acylieren von Indolderivaten üblicherweise verwendeten Katalysatoren, d. h. anorganische Salze, vorzugsweise Magnesiumperchlorat, in Frage. 20 Wird zum Diacylieren ein Säurehalogenid eingesetzt, so finden als Lösungsmittel die beim mit Säurehalogeniden vorgenommenen Acylieren üblichen Lösungsmittel, d. h. apolar-aprotische Lösungsmittel, wie chlorierte Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, Verwendung. Dichlormethan ist bevorzugt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur vorgenommen. Als 25 Säurebindemittel kann eine Base, zum Beispiel Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Diäthylamin, Triäthylamin verwendet werden. Besonders bevorzugt ist Kaliumhydroxyd. Als Katalysator wird ein Tetraalkylammoniumsalz, vorzugsweise Tetrabutylammoniumhydrogensulfat verwendet

Das Diacylieren mit Keten wird an sich bekannter Weise (z. B. Helv. Chim. Acta (1957), S. 1706) vorgenommen. 30 Eine bevorzugte Ausführungsform der Variante ii) des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß die Monoacylierung mit einer Carbonsäure oder als zum Acylieren geeigneten Carbonsäurederivat mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid, vorzugsweise Säureanhydrid, vorgenommen wird.

Wird mit einer Carbonsäure monoacyliert, so arbeitet man in einem aprotisch-apolaren Lösungsmittel oder 35 verwendet als Reaktionsmedium den Überschuß der Säure. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Das entstehende Wasser wird mit einem chemischen Wasserbindemittel, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch azeotrope Destillation entfernt.

Die Monoacylierung kann auch mit Säureanhydriden oder Säurehalogeniden vorgenommen werden. Im Falle 40 der Verwendung von Säureanhydriden kann die Umsetzung bei Raumtemperatur, ohne Katalysator, in einem der bei der Diacylierung genannten Lösungsmittel durchgeführt werden. Auch bei Verwendung eines Säurehalogenids kann bei Raumtemperatur, ohne Katalysator gearbeitet werden. Als Lösungsmittel kann eines der für die mit Säurehalogeniden vorgenommene Diacylierung genannten Lösungsmittel verwendet werden.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Variante ii) des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch 45 gekennzeichnet, daß die Acylierung von als R Wasserstoff und als R" eine Gruppe -OR' enthaltenden Monoacylderivate der allgemeinen Formel (I) mit Säureanhydriden, Säurehalogeniden oder Ketenen, vorzugsweise mit Säurehalogeniden, die Umsetzung zu den als Acylgruppe R eine Formylgruppe enthaltenden Verbindung mit einem Ameisensäureamid-Derivat, vorzugsweise mit Dimethylformamid, gegebenenfalls in einem apolar-aprotischen Lösungsmittel oder vorzugsweise in Dimethylformamid, in Gegenwart eines Katalysators, 50 vorzugsweise Phosphoroxychlorid, vorgenommen wird.

Die Formylierung wird in an sich bekannter Weise, vorzugsweise als Vilsmeier-Formylierung durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen z. B. Benzol oder Chlorbenzol, oder vorteilhaft der Überschuß des Dimethylformamids in Frage. Die Umsetzung wird bei 60 bis 80°C vorgenommen.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden isoliert, indem der 55 Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft wird. Der Rückstand wird in einem nicht wassermischbaren organischen Lösungsmittel, zum Beispiel in Dichlormethan, Chloroform, Dichloräthan, Benzol, Toluol aufgenommen, gewünschtenfalls - vorzugsweise mit 5 %iger wäßriger Sodalösung - alkalisch gestellt, abgetrennt, mit Wasser gewaschen und die Lösung nach dem Trocknen eingedampft. Das als Eindampfrückstand erhaltene Rohprodukt kann gewünschtenfalls durch Umkristallisieren gereinigt werden. Die pharmakologischen 60 Wirkungen, insbesondere die antipsychotischen und antihypoxischen Wirkungen, wurden durch pharmakologische Untersuchungen nachgewiesen. -3-

Nr. 391 472

Die Untersuchungen wurden teils an Hann. Wistar Ratten, teils an CFLP-Mäusen vorgenommen. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden oral, in einem Volumen von 5 ml/kg Körpergewicht (Ratte) beziehungsweise 10 ml/kg Körpergewicht (Maus) 60 Minuten vor Beginn des Versuches verabreicht

Die Verbindungen wurden in 0,5 %igem Tween 80 (Polyethoxysorbitanoleat) suspendiert und die Suspensionen dann mit physiologischer Kochsalzlösung auf die gewünschte Konzentration verdünnt

Die Ergebnisse werden entweder in Prozent angegeben oder als mittels Probitananalyse berechnete ED^q-

Werte (zusammen mit den 95 %igen fiducialen Limits) mitgeteilt (Litchfield, J. T., Wilcoxon, F.: J. Pharmacol. 26,99 1949).

Methoden 1. Hemmung des bedingten Reflexes (CAR-Hemmung) (Bovet, D. et al.: in Neuropsychopharmacology, Vol. 2, p. 142 Elsevier Publishing House, Amsterdam, 1961) Männliche Ratten eines Gewichtes von 140-160 g wurden in einer automatischen Sechskanal-Shuttlebox (VKI) 10 Tage lang konditioniert. Jede Sitzung bestand aus 30 Zyklen, die wie folgt aufgebaut waren: 15 s Intersignalzeit, 15 s Lichtreiz, 10 s Lichtreiz und elektrischer Reiz (0,8 mA). Die ausgewählten Tiere (n = 6, Kriterium: eine Leistung, 80 % besser am 10. Tag) wurden vor der 11. Sitzung mit 20 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung behandelt. Dann wurde die Leistung, d. h. die durchschnittliche Anzahl der bedingten Ausweichreaktionen, mit den Werten vom Vortag (Kontrolle) verglichen. In der Tabelle ist der ED^Q-Wert angegeben. 2. Katalepsie (Stille, G., Launer, H.: Arzneim. Forsch. 21,252-255,1971) Männliche Ratten eines Gewichtes von 90-110 g (n = 6) werden mit unterschiedlichen Dosen der zu untersuchenden Verbindungen behandelt Dann wird 5 Stunden lang stündlich die Anzahl der kataleptischen Tiere festgestellt. Die Tiere wurden mit den Vorderpfoten auf eine 7 cm hohe Säule gestellt, und als kataleptisch wurden diejenigen betrachtet die ihre bizarre Körperhaltung innerhalb von 30 Sekunden nicht korrigierten. 3. Amphetamin-Gruppentoxizität (Proctor, C. D. et al.: Arch. int. Pharmacodyn. Ther. 163.74-75,1966)

Die Versuche werden an 22-27 g schweren Mäusen beiderlei Geschlechts vorgenommen (n = 5). Die zu untersuchenden Verbindungen werden in einer Dosis von 30 mg/kg appliziert, und 60 Minuten später werden den eng zusammengesperrten Tieren (25 cm^/Maus) 21 mg/kg d-Amphetamin i. p. injiziert. Nach 24 Stunden wird die Anzahl der verendeten Tiere festgestellt und in Prozent ausgedrückt 4. Kompensation der Apomorphin-Hypothermie (Bamett, A. et al.: Arch. int. Pharmacodyn. Ther. 198.242-247,1972).

Die rektale Temperatur von Ratten (n = 5) wird mit einem Ellab-Thermometer gemessen (je 5 Messungen), dann werden die zu untersuchenden Verbindungen in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht Das Apomorphin wird in einer Dosis von 5 mg/kg i. p. appliziert Die Temperatur der Tiere wird über 3 Stunden registriert In der Tabelle ist der Unterschied in der Temperaturänderung, bezogen auf den für Apomorphin gemessenen Wert in °C angegeben. 5. Asphyxische Anoxie (Caillard, C. et al.: Life Sei. 1607,1975) 22-24 g schwere Mäuse beiderlei Geschlechts (n = 5) läßt man 16 Stunden lang hungern. Dann werden die zu untersuchenden Verbindungen in einer Dosis von 50 mg/kg verabreicht Nach 60 Minuten werden die Tiere in dicht schließende Gläser von 100 ml Volumen gesetzt, die Überlebensdauer wird registriert Als geschützt werden diejenigen Tiere betrachtet, deren Überlebensdauer um 30 % länger ist als die der Kontrollgruppe. In der Tabelle sind die ED^Q-Werte angegeben.

Als Referenzsubstanz für die beschriebenen Versuche wurde die bekannte, über eine bedeutende neuroleptische Wirkung verfügende Verbindung 2-Bromlysurid (Watchel, H. et al.: Life Sei. 21,2583) verwendet. Von den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen erwiesen sich die folgenden als am wirksamsten: A l-Acetyl-2-chlor-6-methyl-8-acetyloxymethyl-9-ergolen B l-Formyl-2-chlor-6-methyl-8-acetyloxymethyl-9-ergolen D l-Acetyl-2-brom-6-methyl-8-acetyloxymethyl-9-ergolen

Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt -4-

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Tabelle 1

Untersuchte Wirkung A Verbindungen B i appl. D p. 0. 2-Bromlysurid CAR-Hemmung ED50 mg/kg 3,4 3,7 4,6 Katalepsie EDjq mg/kg 46,5 51,9 42,4 3,3 Ampha Gruppentox. ED50 mg/kg 19,6 10 %x 0 %x Apomoiphin-hypoth. °C 60 min +1,3 +2,0 +0,9 120 min +1,3 +2,0 +1,7 asphyxische Anoxie ED50 mg/kg 34,8 20 %xx 50 %xx x 30 mg/kg p. o. xx 50 mg/kg p. o.

Von den Daten der Tabelle 1 kann auf Grundlage der CAR-Hemmung auf die Art und Stärke der antipsychotischen Wirkung geschlossen werden, während die Katalepsie auslösende Dosis Schlüsse auf die unerwünschten Nebenwirkungen zuläßt. Bei den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen tritt die unerwünschte extrapyramidale Nebenwirkung erst beim Vierzehnfachen der, wie anzunehmen ist, stark antipsychotisch wirkenden Dosis auf, wie aus dem ED^g-Veihältnis der beiden Parameter ersehen werden kann.

Wie aus der Tabelle weiter ersichtlich ist, kann die Antiamphetaminwirkung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen praktisch vernachlässigt werden. Das steht im Gegensatz zu den typischen Neuroleptica, für die eine bedeutende amphetaminhemmende Wirkung charakteristisch ist und die bei der klinischen Anwendungen häufig extrapyramidale Nebenwirkungen zeigen.

Die bedeutende apomorphin-antagonistische Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen (die Umkehrung der Hypothermie) ist ein Beweis für die Hemmung des Dopaminergsystems.

Bei den in 1-Stellung eine Methylgruppe enthaltenden Verbindungen steht, wie aus der Tabelle zu entnehmen ist, die antihypoxische Wirkung im Vordergrund.

Schließlich zeigt der Vergleich der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen mit 2-Bromlysurid im Spontankatalepsie-Versuch, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen erst in höheren Dosen Katalepsie verursachen und daher mit geringeren Nebenwirkungen zu rechnen ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in an sich bekannter Weise zu pharmazeutischen Präparaten formuliert werden, wobei die üblichen, zur parenteralen oder enteralen Verabreichungen geeigneten, nicht toxischen, inerten festen oder flüssigen Träger-, Streck- und/oder Hilfsstoffe verwendet werden. Die Menge des festen Trägers kann innerhalb eines größeren Bereiches variieren. Im allgemeinen enthält eine Dosiereinheit 25 mg bis 1 g Träger.

Die wirksame Dosis der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen liegt im allgemeinen zwischen 0,001 und 100 mg pro kg Körpergewicht Von diesen Richtwerten kann die Menge des in einem Präparat enthaltenen Wirkstoffes jedoch nach oben oder unten äbweichen. -5-

Nr. 391 472

Herstellung der Ausgangsprodukte: A: 2-Ch1or-6-methvl-8-hvdroxvmethvl-8-erpolen 10 g Elimoclavin werden in 1500 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Unter Rühren wird auf 60°C erwärmt, wobei ein Teil in Lösung geht Der unlösliche Anteil wird abfiltriert und das Filtrat mit der äuivalenten Menge tert.-Butylhypochlorit versetzt. Nach 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand an einer mit Kieselgel gefüllten Säule mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 8:2 Chromatographien. Man erhält 7,9 g (70%) der Titelveibindung, die bei 199°C schmilzt. ^-NMR (CDC13 + DMSO-dg): 2,45 (s, 3H, N-CH3), 3,95 (s, 2H, -CH2-OH), 6,24 (s, 1H, olefinisch), 6,89 (s, 3H, arom. H). B:2-Bfom-6-methvl-8-hvdroxvmethvl-8-ergolen 3 g wasserfreies Elimoclavin werden bei 60°C in 500 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und unter ständigem Rühren tropfenweise mit der mit Dioxan bereiteten Lösung von 2,5 g N-Bromsuccinimid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 60°C 30 Minuten lang gerühn, dann mit Triäthylamin auf pH 8 alkalisch gemacht und unter vermindenem Druck eingedampfL Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel 60 gefüllten Säule mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 8:2 chromatographisch gereinigt und dann aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 2,4 g (60 %) der Titelverbindung, die bei 216°C schmilzt. C:2-Jod-6-methvl-8-hvdroxvmethvl-8-ergolen 3 g wasserfreies Elimoclavin werden bei 60°C in 500 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und die Lösung unter ständigem Rühren mit der Lösung von 3,0 g N-Jodsuccinimid in 90 ml wasserfreiem Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 60°C 30 Minuten lang gerührt, dann mit Triäthylamin auf pH 8 gestellt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel 60 gefüllten Säule mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 8:2 chromatographiert und das Produkt umkristallisiert. Man Man erhält 2,0 g (45 %) der Titelverbindung. D:2-Chlor-6-methvl-8-hvdroxvmethvl-9-ergolen 1 g Lysergol wird in 40 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd gelöst und die Lösung mit trockenem Salzsäuregas gesättigt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht 30°C übersteigen darf. Das Fortschreiten der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Wenn keine Ausgangssubstanz mehr nachzuweisen ist, wird das Reaktionsgemisch auf 200 ml Eiswasser gegossen. Der pH-Wert wird mit Ammoniak auf 7 eingestellt. Der Niederschlag wird abgetrennt, im Vakuum getrocknet und notwendigenfalls an einer mit Kieselgel gefüllten Säule chromatographisch gereinigt Man erhält 1 g der Titelverbindung (60%), die bei 207°C schmilzt. 1H-NMR (CDCI3 + DMSO-Dg): 2,45 (s, 3H, N-CH3), 3,55 (d, 2H, -CH2-OH), 6,25 (s, 1H, Olefin), 6,97 (s, 3H, arom. H) ppm IR (KBr): 3160 (Indol-NH), 780 (arom. Halogen) cm'* E:2-Chlor-6-methvl-8-hvdroxvmethvl-9-ergolen 1 g 2-Chlorelimoclavin wird zusammen mit 10 g Aluminiumoxyd der Aktivität Brockman I in 70 ml Toluol suspendiert Das Gemisch wird 15 Minuten lang gekocht und dann auf Raumtemperatur zurückgekühlt Das Aluminiumoxyd wird abfiltriert, dreimal mit 50 ml Methanol bei 40-50°C gerührt und erneut abfiltriert

Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wird im Vakuum eingedampfL Die physikalischen Konstanten des Produktes stimmen mit denen gemäß D überein. F: 2-Brom-6-methvl-8-hvdroxvmethvl-9-ergolen

In 100 ml wasserfreies Dimethylsulfoxyd wird bei Raumtemperatur trockenes Bromwasserstoffgas eingeleitet. Die eingeleitete Menge wird durch Titrieren gegen 0,1 n Natronlauge bestimmt Das Gaseinleiten wird fortgesetzt bis die Lösung etwa 0,0003-0,0005 Mol/ml HBr enthält 1 g (0,003937 Mol) Lysergol wird in einer dem zwölf fachen Überschuß an HBr entsprechenden Menge des HBr-haltigen Dimethylsulfoxyds gelöst Nachdem sich alles gelöst hat wird noch 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch auf die fünffache Menge Eiswasser gegossen. Die Lösung wird mit Ammoniak auf pH 8,9 alkalisch gemacht. Der Niederschlag wird abfiltriert mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Produkt wird an einer mit -6-

Nr. 391472

Kieselgel gefüllten Säule mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 8:2 Chromatographien Man erhält 0,86 g (58 %, 0,00228 Mol) der Titelverbindung, die bei 193°C schmilzt. UV (MeOH): max = 310 nm 1H-NMR (DMSO + CDCI3): 2,48 (s, 3H, N-CH3), 3,60 (d, 2H, CH2-OH), 6,30 (s, 1H, Olefin), 6,95 5 (s, 3H, arom. H) ppm IR (KBr): 3160 (Indol-NH) 780 (arom. Def.) cm*1 G: 2-Brom-6-methvl-8-hvdroxvmethvl-8-ergolen

Man arbeitet auf die unter F beschriebene Weise, geht jedoch von 1 g Elimoclavin aus. Man erhält 0,7 g jq (55 %) der Titelverbindung, die bei 216°C schmilzt H: 2-Chlor-6-methvl-8-hvdroxvmethvl-8-ergolen

Man arbeitet auf die unter F beschriebene Weise, leitet statt HBr jedoch trockenes Salzsäuregas in das wasserfreie Dimethylsulfoxyd. Ausgehend von 1 g Elimoclavin erhält man 0,61 g (53,8 %) der Titelverbindung, die bei 199°C schmilzt

Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert Beispiel 1 l-Acetvl-2-chlor-femethvl-8-acetvloxvmethvl-8-ergolen 20 1,6 g 2-Chlor-elimoclavin werden in 200 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und die Lösung unter Rühren mit 4,8 g pulverförmigem Kaliumhydroxyd, 1,28 g Tetrabutylammoniumsulfat und 6,6 ml Acetylchlorid versetzt Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Dann wird das Ungelöste abfiltriert, und das Filtrat wird zweimal mit je 60 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die organische Phase eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit 25 Kieselgel gefüllten Säule mit Benzol und Aceton im Verhältnis 7:3 gereinigt (Rf = 0,34). Das säulenchromatographisch gereinigte ölige Produkt wird aus Diäthyläther kristallisiert. Man erhält 1,4 g (67 %, 0,00376 Mol) der Titelverbindung, die bei 105-107°C schmilzt 30 1H-NMR (CDCI3): 2,05 (s, 3H, O-C-CH3-), 2,45 (s, 3H, NCH3), 2,71 (s, 3H, -C CH3-), 4,55 (s, 2H, -CH2-), 7,21 (m, 3H, arom.) ppm IR (KBr): 2780 (aliph. neben N), 1726 (Estercarbonyl), 1690 Säureamidcarbonyl), 1257 (Ester C-O-C), 1590-1573 (arom. Kern), 780 (arom. Def.) cm'1.

Beispiel 2 l-Acetvl-2-chlor-6-methvl-8-acetvloxvmethvl-9-ergolen

Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, acetyliert jedoch 2,0 g 2-Chlorlysergol. Man erhält 1,8 g (71 %, 0,00493 Mol) der Titelverbindung, die bei 104-107°C schmilzt ^-NMR: 2,1 (s, 3H, O-C CH3), 2,55 (s, 3H, N-CH3), 2,71 (s, 3H, -C CH3), 4,05 (s, 2H, -CH2), 6,41 40 (s, 1H, Olefin), 7,11 (m, 3H, atom.) ppm IR (KBr) 2780 (aliph. neben N), 1730 (Estercarbonyl), 1690 (Säureamidcarbonyl), 1263 (Ester C-O-C), 1600-1575 (arom. Kern), 780 (arom. Def.) cm*1.

BgjspMi» 45 l-Acetvl-2-brom-6-methvl-8-acetvloxvmethvl-8-ergolen

Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, acetyliert jedoch 2,0 g 2-Brom-elimoclavin. Man erhält die Titelverbindung in einer Ausbeute von 1,4 g (56 %, 3,365 mMol). Das Produkt schmilzt bei 122-128°C. 50 ^-NMR (CDCI3): 2,1 (s, 3H, O-C-CH3), 2,55 (s, 3H, N-CH3), 2,30 (s, 3H, -C-CH3), 4,6 (s, 2H, C%), 7,3 (m, 3H, arom.) ppm IR (KBr): 2780 (aliph. neben N), 1726 (Estercarbonyl), 1690 (Säureamidcarbonyl), 1257 (Ester C-O-C), 1600-1570 (arom. Kern) cm*1.

Claims

Nr. 391 472 Beispiel 4 l-Acetvl-2-brom-6-methvl-8-acetvloxvmethvl-9-ergolen Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, acyliert jedoch 2,0 g 2-Bromlysergol. Man erhält 1,6 g (64 %, 3,846 mMol) der Titelverbindung. 1H-NMR (CDCI3): 2,15 (s, 3H, O-CCH3), 2,6 (s, 3H, NCH3), 2,8 (s, 3H, -CCH3), 4,1 (s, 2H, -CH2), 6,51 (s, 1H, olef.), 7,2 (m, 3H, arom.) IR (KBr) 2780 (aliph. neben N), 1730 (Estercarbonyl), 1690 (Säureamidcarbonyl), 1060 (Ester C-O-C), 1600-1570 (arom. Kem). Beispiel 5 l-Foimvl-2-chlor-6-methvl-8-acetvloxvmethv1-9-ergolen-hvdrogensulfat 2 g 2-Chlorlysergol werden in 15 ml Eisessig gelöst und zu der Lösung 5 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Die homogene Lösung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch auf 200 ml Eiswasser gegossen, mit Ammoniak auf pH 8 alkalisch gestellt und mit je 40 ml Chloroform dreimal extrahiert Die organischen Phasen werden vereinigt über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der Eindampfriickstand wird in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit der dem Ausgangsstoff äquivalenten Menge (3,4 ml) Phosphoroxychlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wird bei 60°C 10 Stunden lang gerührt Nach Beendigung der Formylierung wird das abgekühlte Reaktionsgemisch auf 250 ml Eiswasser gegossen, mit Ammoniak auf pH 7,5 gestellt und dreimal mit je 20 ml Chloroform extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl wird in 10 ml Dichlormethan gelöst und an einer 10 g Kieselgel enthaltenden Säule mit Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 1,43 g kristallines l-Formyl-2-chlor-6-methyl-8-acetyloxymethyl-9-ergolen, das bei 148-151°C schmilzt Die isolierte Verbindung wird in 15 ml Methyläthylketon gelöst und tropfenweise mit Schwefelsäure versetzt, bis ein pH-Wert von 6,5 erreicht ist Die Ausscheidung des Sulfates beginnt sofort Das ausgefallene Salz wird abfiltriert, zweimal mit je 10 ml Methyläthylketon gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1,56 g (62 %, 4,335 mMol) der Titelverbindung, die bei 144-145°C schmilzt. !H-NMr (D20): 2,25 (s, 3H, OCH3), 3,35 (s, 3H, N-CH3), 4,6 (m, 2H, CH2), 6,5 (s, 1H, olefin.), 7,3 (m, 3H, arom.), 8,9 (s, 1H, Formyl) ppm IR (KBr): 1730 (Estercarbonyl), 1960 (Säureamidcarbonyl), 1260 (Ester C-O-C), 1600-1575 (arom. Kem). PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 8- beziehungsweise 1,8-substituierten Ergolenderivaten der allgemeinen Formel

-8- Nr. 391 472 worin X für Halogen, R für eine Cj-Cg-Alkanoyl-, für die Benzoyl-, Naphtoyl-, Phenylacetyl-, 3-Phenylpropionyl-, Picolyl-, Furoyl-, Nicotinoyl-, Isoniocotinoyl-, Trimethoxybenzoyl-, 4-Chlorbenzoyl-, 2-Chlorbenzoyl-, die Pyroglutamylgruppe oder Wasserstoff und R" für eine Gruppe -OR' steht, in der R' eine Cj-Cg-Alkanoyl-, die Benzoyl-, Naphtoyl-, Phenylacetyl-, 3-Phenylpropionyl-, Picolyl-, Furoyl-, Nicotinoyl-, Isonicotinoyl-, Trimethoxybenzoyl-, 4-Chlorbenzoyl-, 2-Chlorbenzoyl- oder die Pjroglutamylgruppe bedeutet, und — die gestrichelte Linie eine weitere Bindung in 8,9- oder 9,10-Stellung darstellt, und von Säureadditionssalzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man Ergolenderivate der allgemeinen Formel

worin die Bedeutung von X die gleiche wie oben ist, i) mit einem zum Acylieren geeigneten Carbonsäurederivat diacyliert oder ii) mit einer Carbonsäure oder einem zum Acylieren geeigneten Carbonsäurederivat monoacyliert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R für Wasserstoff steht, isoliert und gewünschtenfalls mit einem zum Acylieren geeigneten Carbonsäurederivat zum Diacylderivat oder zu einer als Acylgruppe R eine Foimylgruppe enthaltenden Verbindung umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, Punkt i), dadurch gekennzeichnet, daß die Diacylierung mit einem Säureanhydrid, Säurehalogenid oder Keten, vorzugsweise einem Säurehalogenid, vorgenommen wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, Punkt ii), dadurch gekennzeichnet, daß die Monoacylierung mit einer Carbonsäure oder als zum Acylieren geeigneten Carbonsäurederivat mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid, vorzugsweise Säureanhydrid, vorgenommen wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, Punkt ii), dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung von als R Wasserstoff und als R" eine Gruppe -OR' enthaltenden Monoacylderivate der allgemeinen Formel (I) mit Säureanhydriden, Säurehalogeniden oder Ketenen, vorzugsweise mit Säurehalogeniden, die Umsetzung zu den als Acylgruppe R eine Formylgruppe enthaltenden Verbindungen mit einem Ameisensäureamid-Derivat, vorzugsweise mit Dimethylformamid, gegebenenfalls in einem apolar-aprotischen Lösungsmittel oder vorzugsweise in Dimethylformamid, in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise Phosphoroxychlorid, vorgenommen wird. -9-