DE1795150C3 - 2-Alkyl-2,3-dihydrothieno eckige Klammer auf 3,2-c eckige Klammer zu chinoline, deren pharmazeutisch unbedenkliche nichttoxische Salze mit Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

2-Alkyl-2,3-dihydrothieno eckige Klammer auf 3,2-c eckige Klammer zu chinoline, deren pharmazeutisch unbedenkliche nichttoxische Salze mit Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1795150C3 DE19681795150 DE1795150A DE1795150C3 DE 1795150 C3 DE1795150 C3 DE 1795150C3 DE 19681795150 DE19681795150 DE 19681795150 DE 1795150 A DE1795150 A DE 1795150A DE 1795150 C3 DE1795150 C3 DE 1795150C3
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Description

(I)
IO
R
S-CH-CH=CH1
(II)
auf eine Temperatur von etwa 50 bis 30O0C erhitzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH2-CH=CH-R
CH2-CH = CH-R
(IV)
worin X ein Halogenatom bedeutet, mit Thioharnstoff oder einem Alkalihydrogensulfid,
45
(III)
mit Phosphorpentasulfid, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, auf eine Temperatur von etwa 50 bis 3000C erhitzt oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
60
CH2-CH = CH-R
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R1 ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in 7- oder S-Stellung bedeutet, und deren pharmazeutisch unbedenkliche nichttoxische Salze mit Säuren.
2. 2-Methyl-7-cnIor-2,3-dihydrothieno[3,2-c]-chinolin.
3. 2-Methyl-8-chlor-2,3-dihydrothieno[3,2-c]-chinolin.
4. 2 - Methyl - 7 - methoxy - 2,3 - dihydrothieno-[3,2-c]chinolin.
5. 2 - Methyl - 8 - methoxy - 2,3 - dihydrothieno-[3,2-c]chinolin.
6. Verfahren zur Herstellung der 2 - Alkyl-2,3 - dihydrothieno[3,2 - c]chinoline gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
auf etwa 100 bis 300°C erhitzt oder die Verbindung der allgemeinen Formel IV direkt auf etwa 50 bis 3000C erhitzt oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
X I
VCH2-CH-CH2-R
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit Thioharnstoff oder einem Alkalihydrogensulfid auf etwa 50 bis 3000C erwärmt
und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung mit Säuren in ihre pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Salze überführt.
35 Die Erfindung betrifft 2-Alkyl-2,3-dihydrothieno-[3,2-c]chinoline der allgemeinen Formel
40
CH2-R
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, z. B. die Methyl-, Äthyl-, Fropyl-, Butyl- oder Pentylgruppe, und R1 ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in 7- oder 8-Stellung, z. B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppe, bedeutet, und deren pharmazeutisch unbedenkliche nichttoxische Salze mit Säuren.
2-Methyl-2,3-dihydrothieno[3,2-c]chinolin wurde bereits hergestellt und hat sich als pharmazeutisches Mittel mit antipyretischer und analgetischer Wirkung erwiesen. Die erfindungsgemäßen 2-Alkyl-2,3-dihydrothieno[3,2-c]chinoline der allgemeinen Formel I weisen im Unterschied zu dieser bekannten Verbindung einen Substituenten an ihrem Benzolring auf. überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I ausgezeichnete antipyretische, analgetische und antiinflammatorischc Aktivität bei geringer Toxizität aufweisen und dem obengenannten 2 - Methyl - 2,3 -dihydrothieno[3,2 - c]-chinolin besonders durch ihre hohe analgetische Ak-
tivität und geringe Toxizität überlegen sind. Ferner ist die antiinfiammatorische Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel I im Vergleich zu 4 - Butyl -1,2 - diphenyl - 3,5 - dioxopynizolidin, einem im Handel erhältlichen und häufig verwendeten antiinflammatorischen Mittel, ganz ausgezeichnet.
Die erfindungsgerr.äßen Verbindungen 2-Methyl-8 - chlor - 2,3 - dihydrothieno[3,2 - c]chinolin - hydro-
Verbindung
chlorid und 2-Methyl-7-meihoxy-2,3-dihydrothieno· [3,2-c]chinolin - hydrochlorid wurden mit dem bekannten 2-Methyl-l^-dihydrothienoCS^-cJchinolinhydrochlorid verglichen.
Aus der folgenden Tabelle ist zu tischen, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen vor allem durch eine höhere analgetische Aktivität und eine geringere Toxizität als die bekannten Verbindungen auszeichnen.
2-Methyl-8-chlor-2,3-dihydrothieno-[3,2-c]chinolinhydrochlorid
2-Methyl-7-methoxy-2,3-dihydrothieno[3,2-c]chinolin-
hydrochlorid
2-Methyl-2,3-dihydrothieno[3,2-c]chinolin-hydro
chlorid
1) Die Toxizilät wurde an Mäusen oral bestimmt.
2) Die antipyretische Aktivität ist als Depression der Körpertemperatur von Mäusen bei oraler Verabreichung einer Dosis von 250 mg kg Testverbindung angegeben.
3) Analgetische Aktivität wurde oral bei Mäusen durch Inhibierung der Jurch 2-Phenyl-1,4-benzochinon verursachten Krämpfe bestimmt.
Toxizität1) Aniipyreiische
Aktivität2)		 Analgetische
Aktivität3)
I1LD50; mg/Vg) ICl (ED50; mg/kg)
1000 -4,57 77
1000 -3,03 97
639 -5,57 113
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ferner eine ausgeprägte antiinflammatorische Aktivität. Wenn beispielsweise die inhibierende Wirkung gegen das durch Carrageenin, ein phlogistisches Mittel, erzeugte ödem an Ratten durch orale Verabreichung von 100 mg/kg der Tesiverbindung geprüft wird, zeigt 2 - Methyl - 8 -chlor - 2,3 - dihydrothie;no[3,2- c]chinolinhydrochlorid eine Inhibierung von 60,7%, während 4-Butyl-l,2-diphenyl-3,5-dioxo-f/razolidin, ein im Handel erhältliches und häufig verwendetes antiinflammatorisches Mittel, bei dem gleichen Test nur eine Inhibierung von 44,3% aufweist.
Die 2-Alkyl-2,3-dihydrothieno[3,2-c]chinoline der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
40
45
(II)
auf eine Temperatur von etwa 50 bis 300° C erhitzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH2-CH = CH-R
(ΠΙ)
mit Phosphorpentasulfid. gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, auf eine Temperatur von etwa 50 bis 300' C erhitzt oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH2-CH = CH-R
(IV)
worin X ein Halogenatom bedeutet, mit Thioharnstoff oder einem Alkalihydrogensulfid, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, entweder auf etwa 0 bis 50° C erhitzt und anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
CH2-CH = CH-R
auf etwa 100 bis 300°C erhitzt oder die Verbindung der allgemeinen Formel IV direkt auf etwa 50 bis 3000C erhitzt oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH2-CH = CH2-R
(VI)
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit Thioharnstoff oder einem Alkalihydrogensulfid auf etwa 50 bis 3000C erwärmt
und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung mit Säuren in ihre pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Salze überführt.
Es wird angenommen, daß der Ringschluß gemäß der Verfahrensweise a) über ein entsprechendes 3-AlIy)- oder 3-(3-Alky!nllyl)-4-mercaptochinolin der allgemeinen Formel V verläuft, das durch Wanderung des Allylsubstituenten. der an das Schwefelatom der Ver-
bindung der allgemeinen Formel II gebunden isl, in die Orthostellung, d. h. in Stellung 3, entsteht. Bei dieser Umsetzung kann jedoch die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel V wegen ihrer starken Neigung zur Bildung des Thiophenrings gewöhnlich nicht isoliert werden. Zur Durchführung der Ringschlußreaktion wird das substituierte 4-Allyl- oder 4-(l-Alkyl-aHyl)-thiochinolin der allgemeinen Formel II vorzugsweise auf etwa 200 bis 250 C erwärmt. Zwar kann die Umsetzung ohne jedes Reaktionslösungsmittel durchgeführt werden, man kann jedoch ein inertes Lösungsmittel mit einem hohen Siedepunkt, z. B. Diphenyläther, Nitrobenzol, Naphthalin, Methylnaphthalin, Dimethylanilin, Chinolin oder CoI-lidin, verwenden.
Das als Ausgangsstoff benötigte substituierte 4-Ally 1- oder 4-(l-Alkyl-allyl)-thiochinolin der allgemeinen Formel II kann beispielsweise aus einem entsprechenden 4-Mercaptochinolin durch Umsetzung mit einem Allylhalogenid oder einem 1-Alkyl-allylhalogenid in einem niederen Alkanol, das ein Alkalialkoxid enthält, unter Erwärmen hergestellt werden. Es sei darauf hingewiesen, daß zur Vereinfachung die 4-Hydroxy- oder 4-Mercaptochinolinderivate als Enolverbindungen angegeben sind und daß auf die Angabe ihrer tautomeren Formen verzichtet wurde.
Die Umsetzung gemäß der Verfahrensweise b) erfolgt durch Erwärmen der Verbindung der allgemeinen Formel III mit Phosphorpentasulfid als Mittel zur Einführung einer Mercaptogruppe, vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Decahydronaphthalin, Naphthalin, Pyridin, Collidin, Chinolin oder Dioxan. Geeignet sind Reaktionstemperaturen im Bereich von vorzugsweise etwa 100 bis 2000C. Es wird angenommen, daß die Umsetzung über die Verbindung der allgemeinen Formel V verläuft, diese kann jedoch gewöhnlich aus den glr'chen Gründen, wie sie oben genannt wurden, nicht isoliert werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten substituierten 3-Allyl- oder 3-{3-Alkyl-allyl)-4-hydroxychinoline der allgemeinen Formel III können beispielsweise aus 4-Hydroxychinolin hergestellt werden, indem man dieses mit einem entsprechenden Allylhalogenid behandelt und das erhaltene 4-Allyl- oder 4-(l-Alkylallyl)-oxychinolin unter Erwärmen der sogenannten ortho-Claisen-Umlagerung unterwirft.
Bei der Verfahrensweise c) kommt als Alkalihydrogensulfid z, B. Natriumhydrogensulfid oder Kaliumhydroßensulfid in Frage. Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werder, und vorzugsweise wird ein solches Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt verwendet, z. B. Amylalkohol, Äthylenglycol, Propylenglycol, Nitrobenzol, Xylol, Naphthalin, Methylnaphthalin, Dimethylanilin, Chinolin oder Collidin.
Wird diese Verfahrensweise zweistufig durchgeführt, so wird die erste Stufe insbesondere bei Zimmertemperatur (etwa 200C) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, einem niederen aliphatischen Keton, wie Aceton oder Methyläthylketon, Pyridin oder Picolin, durchgeführt. In der zweiten Stufe wird die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel V auf eine Temperatur von vorzugsweise etwa 150 bis 250° C in der gleichen Weise wie bei der Herstellungsweise a) erwärmt, d. h., eiu Lösungsmittel kann verwendet werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten substituierten 3-Allyi- oder 3-(3-Alkyl-al!yl)-4-halogenchino!ine der allgemeinen Formel IV können beispielsweise durch Erwärmen einer entsprechenden 4-Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel III mit Phosphoroxychlorid hergestellt werden.
Beispiele für Lösungsmittel, die bei der Verfahrensweise d) verwendet werden, sind Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Äthylenglycol und Propylenglycol.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten substituierten 3-(2-Halügenpropyl)- oder 3-(2-Ha!ogen-3-niederalkyl - propyl) - 4 - halogenchinoline der allgemeinen Formel VI können beispielsweise aus einem entsprechenden 2-(N-Phenylaminoäthyliden)-4-niederalkyl-/-butyrolacton durch Umsetzung mit einem Phosphoroxyhalogenid hergestellt werden.
Die so erhaltenen 2-Alkyl-2,3-dihydrothieno[3,2-c]-chinoline der allgemeinen Formel I, die gewöhnlich flüssige Substanzen oder f ;te Substanzen mit verhältnismäßig niederem Schnie'zpunkt sind, können in ihre pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Salze übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Kohlensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Benzoesäure oder Palmitinsäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Methanol. Äthanol, Benzol oder Toluol.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Gewichtsteile stehen zu Volumteilen im gleichen Verhältnis wie Gramm zu Milliliter.
Beispiel 1
Cl
a) 8,0 Gewichtsteile 4-Ally!thio-6-chlorchiiiolin werden 1 Stunde auf 21O0C erwärmt. Die erhaltene Mischung wird in Benzol gelöst und an Aluminiumoxid Chromatographien, und das Produkt wird mit Benzol eluiert und durch Umkristallisieren aus Petroläther weiter gereinigt. Man erhält 5,8 Gewichtsteile 2-Methyl - 8 - cl.lor - 2,3 - dihydrothieno[3,2 - c]chinolin als farblose Prismen; F. 57,5 bis 58,50C.
Analyse: C12H10NSCl:
Berechnet ... C 61,15, H 4,25, N 5,94%;
gefunden .... C 61,28, H 4,26, N 6,19%.
Das Hydrochiorid besteht aus farblosen Säulen, die nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 210 bis 211°C schmelzen.
Analyse: C12H10NSCI ■ HCl:
Berechnet ... C 52,92, H 4,04, N 5,15%;
gefunden .... C 53,17, H 4,12, N 5,10%.
*m
CH3
Eine Lösung von 2,2 Gewichtsteilen 3-Allyl-4-hydroxy-6-chlorchinolin und 2,2 Gewichtsteilen gepulvertem Phosphorpentasulfid in 25 Volumteilen Dioxan wird 12 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 20%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an Aluminiumoxid chromatographiert, und das Produkt wird mit Benzol eluiert und durch Umkristallisieren aus Petroläther weiter gereinigt. Man erhält 0,7 Gewichtsteile 2-Methyl-8-chlor-2,3-dihydrothieno[3,2-c]chinoIin, das mit der nach Beispiel 1 a) erhaltenen Verbindung identisch ist.
Beispiel 3
CH2-CH=CH2
b) Eine Lösung von 10,0 Gewichtsteilen 4-Allylthio-6-ch!orchinolin in 30 Volumteilen Dimethylanilin wird 2.5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach Entfernen des Dimethykinilins unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Benzol gelöst und an Aluminiumoxid chromatographiert. Nach Eluieren des restlichen Dimethylanilins mit einer Mischung von Benzol und Petroliither wird das Produkt mit Benzol eluiert und durch Umkristallisieren aus Petroliither weiter gereinigt, wodurch man 8,4 Gewichtsteile 2-Methyl-8-chlor-2,3-dihydrothieno[3,2-c]chinolin erhiilt, das mit der nach a) erhaltenen Verbindung identisch ist.
CH2- CH = CH2
wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch chromatographische Reinigung wie in den vorhergehenden Beispielen und anschließendes Umkristallisieren aus Petroläther erhält man 0.6 Gewichtsteile 2-Methyl-8-chlor-2,3-dihydrothieno[3.2-c]chinolin, das mit der nach Beispiel 1 a) erhaltenen Verbindung identisch ist.
B e i s ρ i e 1 4
20
Eine Lösung von 2,1 Gewichtsteilen 3-Allyl-4,6-dichlorchinolin und 0,8 Gewichtsteilen Thioharnstoff 20 Volumteilen Äthanol wird 1 Stunde unter
a) Eine Lösung von 10,0 Gewichtsteilen 3-(2'-Chlorpropyl)-4,6-dichlorchinolin und 3,0 Gewichtsteiien Thioharnstoff in 100 Volumteiien Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach Entfernung des Äthanols unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Natriurnhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und mit Aluminiumoxid chromatographiert, und das Produkt wird mit Benzol eluiert und durch Umkristallisieren aus Petroläther weiter gereinigt. Man erhält 8,1 Gewichtsteile 2 - Methyl - 8 - chlor - 2,3 - dihydrothieno-[3,2-c]chinolin, das mit der nach Beispiel 1 a) erhaltenen Verbindung identisch ist.
b) Eine Lösung von 1,2 Gewichtsteilen Natriumhydrogensulfid in 30 Volumteilen Äthanol wird mit 2,5 Gewichtsteiien 3 - (2' - Chlorpropyl) - 4.6 - dichlorchinolin versetzt. Die Mischung wird 1 Stunde untei Rückfluß erwärmt und dann wie bei der Arbeitsweise a' aufgearbeitet. Man erhält 2,0 Gewichtsteile 2-Methyl-8-chlor-23-dihydrothieno[3^-c3chinolin, das mit dei nach Beispiel I a) erhaltenen Verbindung identisch ist In gleicher Weise wie in den oben angegebener
Beispielen können folgende Verbindungen hergestelli
55 werden 2-Methyl-7-chlor-2,3-dihydrothieno[3,2-c]chinolin
60
Rückfluß erwärmt. Nach Entfernung des Äthanols unter vennmdertem Druck wird der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt
Base: F.70bis71°C;
Hydrochlorid: F. 180 bis 182° C
.309 6B4'29
2-Methyl-7-methoxy-2.3-dihydrothieno[3,2-c]-chinolin
CH3
CH3O
Base: F. 64 bis 65 C; Tartrat: F. 147,5 bis I48,5GC.
2-Methyl-8-methoxy-2,3-dihydrothieno[3,2-c]-chinolin
CH3
CH3O Yr s-
1 		N ~ί
vA /
χ/ ') bis
bis 92° C
Base: F.91,5 : F. 243
Hvdrochlorid 243,50C

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 2 - Alkyl - 2,3 - dihydrothieno[3,2 - c]chinoline der allgemeinen Formel
CH,-R
gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, entweder auf etwa O bis 500C erhitzt und anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
DE19681795150 1968-05-09 1968-08-16 2-Alkyl-2,3-dihydrothieno eckige Klammer auf 3,2-c eckige Klammer zu chinoline, deren pharmazeutisch unbedenkliche nichttoxische Salze mit Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1795150C3 (de)

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IL89029A (en) * 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
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