DE3413659A1 - Neue 2-substituierte ergolin-derivate - Google Patents
Neue 2-substituierte ergolin-derivateInfo
- Publication number
- DE3413659A1 DE3413659A1 DE19843413659 DE3413659A DE3413659A1 DE 3413659 A1 DE3413659 A1 DE 3413659A1 DE 19843413659 DE19843413659 DE 19843413659 DE 3413659 A DE3413659 A DE 3413659A DE 3413659 A1 DE3413659 A1 DE 3413659A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- grouping
- methyl
- ergolinyl
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 title description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- -1 carboxyl compound Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 claims 2
- XECWCWOFFBIAKZ-PRHODGIISA-N (6ar,10ar)-5-bromo-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C([C@@H]12)CCN[C@@H]1CC1=C(Br)NC3=CC=CC2=C31 XECWCWOFFBIAKZ-PRHODGIISA-N 0.000 claims 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000001955 cumulated effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 5
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 5
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N Terguride Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUAFFCYJDFGDSA-DXCKQFNASA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-5-iodo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=C(I)NC3=C1 JUAFFCYJDFGDSA-DXCKQFNASA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N acetic acid;palladium Chemical compound [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- OALCHXXAMHZAAY-XZDHIHRUSA-N benzyl (6ar,9s,10ar)-9-(diethylcarbamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-5-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C=2C=CC=C(C3=2)N2)C[C@@H](CN1C)NC(=O)N(CC)CC)C3=C2C(=O)OCC1=CC=CC=C1 OALCHXXAMHZAAY-XZDHIHRUSA-N 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 2
- 229960004558 terguride Drugs 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C#C CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQAXHIGPGBPPFU-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-ynoxyoxane Chemical compound C#CCOC1CCCCO1 HQAXHIGPGBPPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTMOXMKJSVWGKB-LUQKVYGDSA-N 3-[(6aR,9S,10aR)-5-ethynyl-4,7-dimethyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C(#C)C1=C2C[C@H]3N(C[C@H](C[C@@H]3C=3C=CC=C(N1C)C=32)NC(N(CC)CC)=O)C ZTMOXMKJSVWGKB-LUQKVYGDSA-N 0.000 description 1
- JDHGXWKOOXDEQI-AQOAWAETSA-N 3-[(6aR,9S,10aR)-5-ethynyl-7-propyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C(#C)C1=C2C[C@H]3N(C[C@H](C[C@@H]3C=3C=CC=C(N1)C=32)NC(N(CC)CC)=O)CCC JDHGXWKOOXDEQI-AQOAWAETSA-N 0.000 description 1
- XEEGBEOJPIHJQO-KSFYIVLOSA-N 3-[(6ar,9s)-5-(3-hydroxy-3-methylbut-1-ynyl)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=C(C#CC(C)(C)O)NC3=C1 XEEGBEOJPIHJQO-KSFYIVLOSA-N 0.000 description 1
- AYSZRFVNXXESLA-PNNMLRIBSA-N 3-[(6ar,9s)-7-methyl-5-[3-(oxan-2-yloxy)prop-1-ynyl]-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C([C@H]1N(C)C[C@H](C=C1C=1C=CC=C(C2=1)N1)NC(=O)N(CC)CC)C2=C1C#CCOC1CCCCO1 AYSZRFVNXXESLA-PNNMLRIBSA-N 0.000 description 1
- RBWCIISTHHFJOI-DXCKQFNASA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=C(Br)NC3=C1 RBWCIISTHHFJOI-DXCKQFNASA-N 0.000 description 1
- SWPZNLNCJKNMJI-YYFZDKIDSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-5-ethenyl-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=C(C=C)NC3=C1 SWPZNLNCJKNMJI-YYFZDKIDSA-N 0.000 description 1
- RCZUHFVETDCHBX-YYFZDKIDSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-5-ethyl-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=C(CC)NC3=C1 RCZUHFVETDCHBX-YYFZDKIDSA-N 0.000 description 1
- ZMADCGSDJKHDCB-YYFZDKIDSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-5-ethynyl-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=C(C#C)NC3=C1 ZMADCGSDJKHDCB-YYFZDKIDSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000171897 Acacia nilotica subsp nilotica Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GIVHFGCGDKAGHA-YYFZDKIDSA-N C(#C)C1=C2C[C@H]3N(C[C@H](C[C@@H]3C=3C=CC=C(N1)C=32)NC(N(CC)CC)=S)C Chemical compound C(#C)C1=C2C[C@H]3N(C[C@H](C[C@@H]3C=3C=CC=C(N1)C=32)NC(N(CC)CC)=S)C GIVHFGCGDKAGHA-YYFZDKIDSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L PdCl2(PPh3)2 Substances [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N hex-2-ynedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC#CC(O)=O KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- OTYPIDNRISCWQY-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);tris(2-methylphenyl)phosphane;dichloride Chemical compound Cl[Pd]Cl.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C OTYPIDNRISCWQY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical compound C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
- C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- Neue 2-substituierte
- Ergolin-Derivate Die Erfindung betrifft neue Ergolinderivate der Formel I, die in 2-Stellung substituiert sind, deren Herstellung nach an sich bekannten Methoden und ihre Verwendung als Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen.
- Alkylreste mit bis zu 4 C-Atomen sind solche, die sich von aliphatischen Kohlenwasserstoffen ableiten, wie z.B.
- Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und tert.-Butyl.
- Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind Säureadditionssalze und leiten sich von physiologisch unbedenklichen Säuren ab. Solch. physiologisch unbedenklichen Säuren sind anorganische Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, salpetrige Säure oder phosphorige Säure, oder organische Säuren, wie beispielsweise aliphatische Mono- oder Dicarbonsäuren, phenylsubstituierte Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren oder Alkandicarbonsäuren, aromatische Säuren oder aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren. Physiologisch unbedenkliche Salze dieser Säuren sind daher z.B. das Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Jodid, Fluorid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Forniat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Butin-1.4-dioat, Hexin-1.6-dioat, Benzoat, Chlorb.nzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Terephthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, ß-Hydroxybutyrat, Glycollat, Malat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-l-sulfonat oder Naphthalin-2-sulfonat.
- Im Vergleich zu bekannten, in 2-Stellung unsubstituierten Ergolinen, wie z.B. dem Lisurid oder dem Tergurid, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I durch eine zentral antidopaminerge und/oder a2-Rezeptorblockierende Wirksamkeit aus.
- Die zentrale Dopaminrezeptorblockade, z.B. des l.l-Diethyl-(6-methyl-2-ethinyl-8a-ergolinyl)-harnstoffs (A) wurde in einem Interaktionstest mit dem Dopaminrezeptoragonisten Apomorphin an Mäusen nach einmaliger i.p.-Vorbehandlung dargestellt (Parameter: Aufhebung der durch Apomorphin 5 ng/kg i.p. verursachten Hypothermie). Männliche NMRI-Mäuse wurden mit verschiedenen Dosen von A, die selbst nicht die Thermoregulation der Versuchstiere beeinflussen, bzw. mit Trägermedium vorbehandelt. 30 Minuten später erhielten alle Tiere Apomorphin 5 mg/kg i.p. 60 Minuten nach Gabe von A bzw. Trägermedium (= 30 Minuten nach Apomorphin) wurde die Rektaltemperatur mit Hilfe einer Thermosonde gemessen. Während die mit Trägermedium vorbehandelten Mäuse eine Hypothermie aufwiesen, war an 2-Ethinyl -TDjIL-vorbehandelten Tieren der körpertemperatursenkende Effekt des Apomorphin dosisabhängig aufgehoben.
- Der apomorphin-antagonistische Effekt von A war bereits in der Dosierung 0.2 mg/kg statistisch signifikant.
- Die zentrale a2-Rezeptorblockade von A wurde in einem Interaktionstest mit dem «2-Rezeptoragonisten Olonidin an Pliiusen nach einmaliger i.p.-Vorbe handlung dargestellt (Parameter: Aufhebung der durch Clonidin 0.1 mg/kg i.p. verursachten Hypothermie). Männliche NMRI-Mäuse wurden mit verschiedenen Dosen von A, die selbst nicht die Thermoregulation der Versuchstiere beeinflussen, bzw. mit Trägermedium vorbehandelt. 30 Minuten später erhielten alle Tiere Clonidin 0.1 mg/kg i.p.
- 60 Minuten nach Gabe von A bzw. Trägermedium (= 30 Minuten nach Clonidin) wurde die Rektaltemperatur mit Hilfe einer Thermosonde gemessen. Während die mit Trägermedium vorbehandelten Mäuse eine Hypothermie aufwiesen, war an mit A vorbehandelten Tieren der körpertemperatursenkende Effekt des Clonidin dosisabhängig aufgehoben. Der clonidinantagonistische Effekt von A war bereits in der Dosierung 0.2 mg/kg statistisch signifikant.
- Aufgrund dieser Befunde können die erfindungsgemäßen Verbindungen daher als Neuroleptika zur Behandlung von Psychosen des schizophrenen Formenkreises oder als Antidepressiva verwendet werden.
- Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen aus Verbindungen der Formel II erfolgt nach an sich bekannten Methoden.
- Hierzu wird ein 2-Jod- oder 2-Brom-ergolin mit einem elektrophilen Reagenz wie Benzylalkohol unter Kohlenmonoxidatmosphäre, einem Acrylester oder einem monosubstituierten Acetylen entweder ohne Lösungsmittel, in dem entsprechenden Amin oder in einem aprotischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, in Gegenwart eines sekundären oder tertiären Amins, bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur im Bereich von 40°C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart eines Palladium-Katalysators, zur Reaktion gebracht.
- Unter Acrylester sind solche Ester der Acrylsäure zu verstehen, die sich durch Veresterung mit einem niederen aliphatischen Alkohol mit bis zu 3 C-Atomen ergeben, wie z.B. der Acrylsäureethylester.
- Mit monosubstituierten Acetylen werden solche Ethinylderivate bezeichnet, bei welchen ein H-Atom durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Hydroxymethyl, Tetrahydropyranyloxy, C1-3 Alkoxycarbonyl, Di-Cl 3-alkylaminomethyl und C1-3-Alkyldimethylsilyl substituiert ist.
- Als aprotische, mit Wasser mischbare Lösungsmittel seien beispielsweise genannt Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Tetrahydrofuran, Acetonitril und Dioxan.
- Sekundäre und tertiäre Amine sind beispielsweise Dimethylamin, Diethylamin, Piperidin, Triethylamin und Tri-n-butylamin.
- Als Palladium-Katalysatoren kommen Palladiumsalze und Palladium-Komplexverbindungen in Frage. Genannt seien z.B. Palladium-II-acetat, trans-Dichlor-bisttri-o-tolyl-phosphin)-palladium(II) oder trans-Dichlor-bis-(triphenylphosphin)-palladium(II) und Palladium(O)-tetrakis-triphenylphosphin. Der Katalysator wird in einer Menge von 0,01 bis 0,1 Mol bezogen auf das eingesetzte 2-Halogen-ergolin angewendet.
- Bewährt hat sich bei manchen der Reaktionen ein Zusatz von Kupfer-I-jodid oder von Tri-o-tolylphosphin.
- Zweckmäßigerweise werden die Reaktionen unter Ausschluß der Luft, teilweise aber auch unter erhöhtem Druck, d.h.
- unter einer Inertgasatmosphäre und in einem Autoklaven, ausgeführt.
- Bedeutet der Substituent R' gegebenenfalls Hydroxy, so wird der entsprechende 2-Carbonsäurebenzylester in einem protischen Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Alkohol, z.B. Methanol, in Gegenwart von feinverteiltem Palladium, wie Palladium-Mohr, mit Wasserstoff unter Normaldruck bei Raumtemperatur hydriert.
- Bedeutet der Substituent R' gegebenenfalls die Aminogruppe, so wird der entsprechende 2-Benzylester mit Ammoniak in einem protischen Lösungsmittel wie in einem Alkohol, vorzugsweise Ethylenglykol, bei erhöhter Temperatur zum entsprechenden Carbonsäureamid umgesetzt.
- Enthält der Substituent in 2-Stellung eine exocyclische C=C-Doppelbindung oder C=C-Dreifachbindung, so kann die ungesättigte Bindung z.B. mit Raney-Nickel oder Palladium/Kohle in einem aliphatischen Alkohol bei Raumtemperatur unter Normaldruck ganz oder teilweise leicht zum entsprechenden Hydrierungsprodukt reduziert werden.
- Enthält der Ethinyl-Substituent in 2-Stellung eine Schutzgruppe, wie eine SiMe2R"-Gruppe, so kann diese mit einer schwachen Base wie Natrium- oder Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur, aber auch mit Säuren oder Fluoridionen (Cäsiumfluorid oder Tetrabutylammoniumfluorid) entfernt werden. Ist die Ethinylgruppe einseitig als Acetonanlagerungsprodukt geschützt, so wird die Schutzgruppe durch Kochen mit einer starken Base wie Kalium- oder Natriumhydroxid bei 100 oC entfernt.
- Ist die Schutzgruppe der Tetrahydropyranylrest, so verwendet man zur Abspaltung eine Säure, wie z.B. Pyridiniump-toluolsulfonat oder verdünnte Schwefelsäure, in einem Alkohol bei 70 - 100 00.
- Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I werden entweder als freie Basen oder gewünschtenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze, die durch Umsetzung mit einer physiologisch verträglichen Säure, wie z.B. Weinsäure oder Maleinsäure, erhalten werden, durch Umkristallisation und/oder Chromatographie gereinigt.
- Zur Bildung von Salzen werden die Verbindungen der Formel I in wenig Methanol oder Methylenchlorid gelöst und mit einer konzentrierten Lösung der gewünschten Säure in Methanol bei Raumtemperatur versetzt.
- Die für die Durchführung des erfinderischen Verfahrens benötigten Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt oder können nach dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden.
- Herstellung des Ausgangsmaterials 1 mMol Tergurid wird in 20 ml wasserfreiem Dioxan gelöst, mit ca. 1,5 ml N-Jodsuccinimid bei Raumtemperatur versetzt und 30 Minuten lang gerührt. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Bicarbonatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid und trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhält in 76 %iger Ausbeute l.l-Diethyl-3-(2-jod-6-methyl-8α-ergolinyl)-harnstoff [α]D = +37,3 ° c = 0,2 in Pyridin.
- In analoger Weise erhält man aus Lisurid und N-Bromsuccinimid das l.l-Diethyl-3-(2-brom-6-methyl-9.10-didehydro-8a-ergolinyl)-harnstoff (23 %) [α]D = +247 ° c = 0,2 in Pyridin.
- Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff ein für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüberhinaus Hilfstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
- Die nachfolgenden Beispiele sollen das rfindungsgemäße Verfahren erläutern.
- Beispiel 1 300 mg (0,644 mMol) 3-(2-Jod-6-methyl-8a-ergolinyl)-l.l-diethylharnstoff werden in 4 ml Benzylalkohol nach Zusatz von 0,169 ml (0,709 mMol) Tri-n-butylamin erhitzt, unter Kohlenmonoxid-Atmosphäre mit 7 mg (0,031 mMol) Palladium-II-acetat versetzt und 2,5 Stunden unter kräftigem Rühren auf 100-110 °C gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit Essigester verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Essigester unter vermindertem Druck und anschließend der Benzylalkohol im Hochvakuum abdestilliert. Aus dem Rohprodukt erhält man nach Säulenchromatographie an 150 g Kieselgel im System Dichlormethan/Ethanol = 10:1 und Umkristallisation aus Ethanol/Hexan 166 mg 8a-(3.3-Diethylureido) 6-methyl-ergolin-2-carbonsäure-benzylester (54,5 %).
- F. 226-229 °C [α]D = +43,2 ° (c = 0,25 % in Pyridin).
- Beispiel 2 104 mg (0,22 mMol) 8α-(3.3-Diethylureido)-6-methyl-ergolin-2 -carbonsäure-benzylester werden in 20 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 50 mg Palladium-Mohr 30 min bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Einengen erhält man 8a- (3. 3-Die thylureido) -6-methyl-ergolin-2-carbonsäure in 100 %iger Ausbeute.
- F.: Zersetzung ab 230 °C.
- Beispiel 3 150 mg (0,31 mMol) 8a-(3.3-Diethylureido)-6-methyl-ergolin-2-carbonsäurebenzylester werden in 3 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Ethylenglykol 3 Stunden auf 100 OC erwärmt. Nach Verdünnen mit Wasser wird mit Essigester extrahiert und die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid/Ethanol = 8:1 chromatographiert.
- Nach Verreiben in Ethanol/Hexan/Ether erhält man 90 mg 8a-(3.3-Diethylureido)-6-methylergolin)-2-carbonsäureamid vom Schmelzpunkt 171-173 °C, [α]D = +42,5 ° (c = 0,2 % in Pyridin).
- beispiel 4 261 mg (0,56 mMol) 3-(2-Jod-6-methyl-8a-ergolinyl)-l.l-diethylharnstoff, 7,Omg (0,023 mMol) Tri-o-tolylphosphin, 4,7 mg (0,006 mMol) trans-Dichlor-bis-(tri-otolylphosphin)-palladium(II) und 0,075 ml (0,69 mMol) Acrylsäureethylester werden in 1,5 ml Dimethylformamid und 0,7 ml Triethylamin gelöst und nach Spülen mit Argon im Autoklaven 4 Stunden auf 100 0 erhitzt. Nach dem Einengen der Reaktionslösung unter vermindertem Druck wird in Essigester aufgenommen und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Das nach Trocknen der Essigesterphase über Magnesiumsulfat und Einengen der Lösung erhaltene Rohprodukt wird über 150 g Kieselgel mit Dichlormethan/Ethanol 10:1 als Lösungsmittel chromatographiert.
- Man erhält 3-(2-Ethoxyearbonylvinyl-6-methyl-8α-ergolinyl)-l.l-diethylharnstoff.
- Ausbeute: 115 mg (47 %) F.: 223-225 °C (Ethanol/Hexan) [α]D = +115 ° (c = 0,2 % in Pyridin).
- Beispiel 5 178 mg (0,406 mMol) 3-(2-Ethoxycarbonylvinyl)-6-methyl-8α-ergolinyl)-l.l-diethylharnstoff werden in 20 ml Ethanol gelöst und nach Zusatz von 0,1 g Raney-Nickel 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators erhält man durch Umkristallisation aus Essigester/flexan 86 mg 3-[2-(2-Ethoxycarbonvlethyl)-6-methyl-8α-ergolinyl/-1.1-diethylharnstoff (48 %).
- F.: 160-161°C.
- [α]D= +22 ° (c = 0,2 % in Pyridin).
- Beispiel 6 933 mg (2,0 mMol) 3-(2-Jod-6-methyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff werden in einem Gemisch von 5 ml Dimethylformamid und 10 ml Triethylamin gelöst und nach Zugabe von 0,610 ml (4,4 mMol) Ethinyltrimethylsilan, 19 mg (0,1 mMol) Kupfer(I)-jodid und 47,2 mg (0,06 mMol) trans-Dichlor-bis-(tri-o-tolylphosphin)-palladium(II) 3 Stunden unter Argon auf 60 0 erhitzt. Nach Einengen unter vermindertem Druck und Aufnehmen des Rückstandes in Essigester/Wasser wird die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Säulenchromatographie über 150 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Ethanol 10:1 als Elutionsmittel werden 486 mg 3-(2-Ethinyl-trimethylsilyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-1.l-diethylharnstoff (55,7 9s) als Öl erhalten.
- In analoger Weise werden hergestellt: 3-{6-Hethyl-2- [3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-propinyl]-8α-ergolinyl,}-1.1-diethylharnstoff F. 188 OC [α]D = +64 ° (c = 0,2 % in Pyridin); 3-(2-Propinyl-6-methyl-8α-ergolinyl)-l.l-diethylharnstoff, 3-[2-(1-Dimethylaminopropin-3-yl)-6-methyl-8α-ergolinyl]-l.l-diethylharnstoff, 3-[2-(1-Carbethoxyethin-2-yl)-6-methyl-8α-ergolinyl]-l.l-diethylharnstoff, 3-(2-Trimethylsilylethinyl-6-methyl-8ß-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff, 3-(2-Trimethylsilylethinyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethylthioharnstoff, 3-(2-Trimethylsilylethinyl-1.6-dimethyl-8a-ergolinyl)-1 .1-diethylharnstoff, 8.9-Didehydro-6.8-dimethyl-2-phenylethinylergolin F.: ab 118 °C (unter Zersetzung) und 3-(2-Trimethylsilylethinyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff.
- Beispiel 6a Ausgehend von 3-(2-Brom-6-methyl-8α-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff wird mit 3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propin das 3-{9 {9.10-Didehydro-6-methyl-2-[-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propinyl]-8α-ergolinyl}-1.1-diethylharnstoff (25 %) und mit 3-Hydroxy-3-methyl-l-butin das 3-9.lo-Didehydro 2-(3-hydroxy-3-methyl-1-butinyl)-6-methyl-8«-ergolinylS-l.l-diethylharnstoff (31 96) erhalten.
- Beispiel 7 262 mg (0,6 mMol) 3-(2-Ethinyltrimethylsilyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-l.l-diethylharnstoff werden in einem Gemisch aus 9 ml Ethanol und 1 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 104 mg (0,75 mMol) wasserfreiem Kaliumcarbonat 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man destilliert das Lösungsmittel ab, nimmt in Essigester auf und schüttelt mit gesättigter Natriumchloridlösung aus.
- Nach dem Trocknen der Essigesterlösung über Magnesiumsulfat, Abdestillieren des Lösungsmittels und Säulenchromatographie des Rohproduktes an 150 g Kieselgel mit Toluol, Ethanol, Wasser im Verhältnis 80:20:1 als Elutionsmittel werden 81 mg 3-(2-Ethinyl-6-methyl-8α ergolinyl)-l.l-diethylharnstoff (37 %) durch Umkristallisieren aus Ethanol/Hexan erhalten.
- F.: 192 oC [α]D = 60,6 ° (c = 0,175 % in Pyridin) In analoger Weise werden hergestellt: 3-(2-Ethinyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethylthioharnstoff, 3-(2-Ethinyl-1.6-dimethyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff und 3-(2-Ethinyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff, F. : 126 °C.
- Beispiel 8 122 mg (0,29 mMol) 3-[9.10-Didehydro-2-(3-hydroxy-3-methyl-1-butinyl)-6-methyl-8α-ergolinyl]-1.1-diethylharnstoff werden in 15 ml absolutem Toluol nach Zugabe von 64 mg (1,6 mMol) gepulvertem Natriumhydroxid 2 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Essigester mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Das aus der Essigesterlösung nach Trocknen mit Magnesiumsulfat und Einengen erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an 80 g Kieselgel mit Essigester/Ethanol 2:1 als Elutionsmittel gereinigt. Durch Umfällen aus Essigester/Ether/Hexan erhält man 3-(9.10-Didehydro-2-ethinyl-8-ergolinyl)-l.l-diethylharnstoff in 25 %iger Ausbeute.
- Beispiel 9 213 mg (0,45 mMol) 3-{6-Methyl-2-[3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-propinyt8-ergolinyl3 -l.l-diethylharnstoff werden in 10 ml Ethanol mit 2 ml Wasser und 176 mg (0,7 mMol) Pyridinium-p-toluolsulfonat 1 Stunde am Rückfluß unter Argon erhitzt. Nach Eindampfen und Verteilen in Essigester und gesättigter Bicarbonatlösung wird die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel zunächst mit Essigester:Aceton = 1:1 und später mit Methylenchlorid: Aceton = 12:1 chromatographiert. Nach Umkristallisation aus Essigester/Hexan erhält man 90 mg (51 °Wi) 3-g2-(1-Hydroxypropin-3 -yl) 6-methyl-8a-ergoliny1- 1.1-die thylharnstoff.
- F. : 151-154 OC [α]D = +71,2 °(c = 0,21 9 % in Pyridin).
- In analoger Weise wird hergestellt: 3-[2-(1-Hydroxypropin-3-yl)-9.10-didehydro-6-methyl-8α-ergolinyl]-1.1-diethylharnstoff [α]D = +404° (c = 0,2 in Pyridin) F.: >129 °C.
- Beispiel 10 140 mg (0,084 mMol) 3-(2-Ethinyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-l.l-diethylharnstoff werden in 20 ml Ethanol nach Zusatz von 0,1 g Raney-Nickel in 45 Minuten bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Einengen der Lösung wird aus Ethanol/ Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 119 mg 3-(2-Ethyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff (84 %).
- F. : 165-168 OC [α]D = +25 ° (c = 0,22 in Pyridin).
- Beispiel 11 200 mg 3-(2-Ethinyl-6-methyl-8α-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff werden in 35 ml Ethanol mit 200 mg Palladium/ Calciumcarbonat (2 %) und 200 mg Chinolin bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Abfiltrieren vom Katalysator wird eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid/Ethanol 6:1 chromatographiert. Man erhält 30 mg 3-(6-Methyl-2-vinyl-8α-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff als Öl.
Claims (5)
- Patentansprüche 1. In 2-Stellung substituierte Ergoline der allgemeinen Formel I worin C8###C9 und C9###C10 eine CC-Einfach- oder eine C=C-Doppelbindung, jedoch keine kumulierte Doppelbindung bedeutet und der Substituent in 8-Stellung a-oder ß-ständig ist, wenn C8---Cg eine CC-Einfachbindung bedeutet, R2 die Gruppierung COR', (R' = OH, OC1-4-A1ky1 oder NH2, die Gruppierung CH=CH-CO2R" und CH2-CH2-COR" (R" = C1-4 Alkyl), die Gruppierung C#C-R''' und HC=CH-R''' (R'''= Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Phenyl, CH2OH, CO2R", CH2NR"2 und wobei R" = C1-4-Alkyl, niederes Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen und R8 ethyl oder die Gruppierung NH-CO-NEt2 oder NH-CS-NEt2 darstellen, und deren Salze.
- 2. 1.1-Diethyl-(6-methyl-2-ethinyl-8α-ergolinyl)-harnstoff 3. 1.1-Diethyl-(6-methyl-2-ethyl-8α-ergolinyl)-harnstoff 4.
- Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten Ergolinen der allgemeinen Formel I worin C8###C9 und C9###C10 eine CC-Einfach- oder eine C=C-Doppelbindung, jedoch keine kumulierte Doppelbindung bedeutet und der Substituent in 8-Stellung a- oder ß-ständig ist, wenn eine CC-Einfachbindung bedeutet, R2 die Gruppierung COR', (R' = OH, OC1-4-Alkyl oder NH2, die Gruppierung CH=CH-CO2R" und CH2-CH2-COR" (R" = C1-4-Alkyl), die Gruppierung C#C-R''' und HC=CH-R''' (R'''= Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Phenyl, CH2OH, CO 2R''', CH2NR"2 und wobei R" = C1-4-Alkyl R6 niederes Alkyl mit bis zu
- 4 C-Atomen und R8 Methyl oder die Gruppierung NH-CO-NEt2 oder Nit-CS-NEt2 darstellen, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Jod oder 2-Brom-ergolin der allgemeinen Formel II worin C8###C9, C9###C10, R6 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,mit einem elektrophilen Reagenz aus der Gruppe Benzylalkohol/ Kohlenmonoxid, Acrylester CH2=CH-CO2R" und Ethinylderivat CH-C-R"', , worin R" und R" die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Palladium-Katalysators und eines sekundären oder tertiären Amins ohne Lösungsmittel oder in einem aprotischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur im Bereich von 40 oO bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches reagieren läßt, gewünschtenfalls anschließend die 2-Benzylgruppe mit Palladium unter Bildung der Carboxylverbindung hydriert oder mit Ammoniak zur 2-Carbonsäureamidgruppe umsetzt oder eine exocyclische Mehrfachbindung mit Raney-Nickel oder Palladium auf einem Träger zur CC-Einfachbindung oder Doppelbindung hydriert oder eine SiNe2R"-Schutzgruppe mit einer Base oder eine Tetrahydropyranyl-Schutzgruppe mit Pyridinum-ptoluolsulfonat abspaltet und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen mit einer physiologisch verträglichen Säure in das entsprechende Säure-Additionssalz überführt.
- 5. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1-3 als Arzneimittel.
Priority Applications (13)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19843413659 DE3413659A1 (de) | 1984-04-09 | 1984-04-09 | Neue 2-substituierte ergolin-derivate |
AT85104073T ATE107647T1 (de) | 1984-04-09 | 1985-04-03 | 2-substituierte ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
EP85104073A EP0160842B1 (de) | 1984-04-09 | 1985-04-03 | 2-substituierte Ergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE3587860T DE3587860D1 (de) | 1984-04-09 | 1985-04-03 | 2-substituierte Ergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. |
CA000478588A CA1291119C (en) | 1984-04-09 | 1985-04-04 | 2-substituted ergoline derivatives, processes for their preparation and use thereof as medicinal agents |
CS252685A CS248738B2 (en) | 1984-04-09 | 1985-04-04 | Production method of the new 2-substituted derivatives of ergoline |
HU851292A HU205928B (en) | 1984-04-09 | 1985-04-05 | Process for producing 2-substituted ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
JP60073670A JPH0791290B2 (ja) | 1984-04-09 | 1985-04-09 | 2―位置換エルゴリン誘導体、その製法、これを含有する精神病治療剤及び抑うつ状態治療剤 |
US06/721,522 US4731367A (en) | 1984-04-09 | 1985-04-09 | 2-substituted ergolines useful as neuroleptics and antidepressants |
DK158085A DK170644B1 (da) | 1984-04-09 | 1985-04-09 | 2-substituerede ergolinderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling samt lægemiddel med indhold deraf |
ES542069A ES8603182A1 (es) | 1984-04-09 | 1985-04-09 | Procedimiento para preparar ergolinas substituidas en posi- cion 2 |
IE88585A IE64864B1 (en) | 1984-04-09 | 1985-04-10 | Novel 2-substituted ergoline derivatives processes for their preparation and use thereof as medicinal agents |
US07/136,311 US4847262A (en) | 1984-04-09 | 1987-12-22 | 2-substituted ergolines having neuroleptic and antidepressant activities |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19843413659 DE3413659A1 (de) | 1984-04-09 | 1984-04-09 | Neue 2-substituierte ergolin-derivate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3413659A1 true DE3413659A1 (de) | 1985-10-17 |
Family
ID=6233290
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19843413659 Withdrawn DE3413659A1 (de) | 1984-04-09 | 1984-04-09 | Neue 2-substituierte ergolin-derivate |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS248738B2 (de) |
DE (1) | DE3413659A1 (de) |
ES (1) | ES8603182A1 (de) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4772610A (en) * | 1985-08-06 | 1988-09-20 | Schering Aktiengesellschaft | 1-alkyl ergolinylthiourea derivatives and their use as antidepressant agents |
US4826851A (en) * | 1985-10-04 | 1989-05-02 | Schering Aktiengesellschaft | 2-substituted ergoline urea and thio-urea derivatives having neurolyptic/dopaminergic activity |
US4847262A (en) * | 1984-04-09 | 1989-07-11 | Schering Aktiengesellschaft | 2-substituted ergolines having neuroleptic and antidepressant activities |
US4874768A (en) * | 1985-10-04 | 1989-10-17 | Schering Aktiengesellschaft | 1,2-disubstituted ergolines useful for producing central antidopanminergic or α2-receptor-blocking activity |
US5037832A (en) * | 1988-07-15 | 1991-08-06 | Schering Aktiengesellschaft | 2-substituted ergolines |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3101535A1 (de) * | 1981-01-14 | 1982-08-12 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
DE3151912A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
-
1984
- 1984-04-09 DE DE19843413659 patent/DE3413659A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-04-04 CS CS252685A patent/CS248738B2/cs unknown
- 1985-04-09 ES ES542069A patent/ES8603182A1/es not_active Expired
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3101535A1 (de) * | 1981-01-14 | 1982-08-12 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
DE3151912A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Chem.Abstr. 97, 1982, 56099j * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4847262A (en) * | 1984-04-09 | 1989-07-11 | Schering Aktiengesellschaft | 2-substituted ergolines having neuroleptic and antidepressant activities |
US4772610A (en) * | 1985-08-06 | 1988-09-20 | Schering Aktiengesellschaft | 1-alkyl ergolinylthiourea derivatives and their use as antidepressant agents |
US4826851A (en) * | 1985-10-04 | 1989-05-02 | Schering Aktiengesellschaft | 2-substituted ergoline urea and thio-urea derivatives having neurolyptic/dopaminergic activity |
US4874768A (en) * | 1985-10-04 | 1989-10-17 | Schering Aktiengesellschaft | 1,2-disubstituted ergolines useful for producing central antidopanminergic or α2-receptor-blocking activity |
US5037832A (en) * | 1988-07-15 | 1991-08-06 | Schering Aktiengesellschaft | 2-substituted ergolines |
US5158957A (en) * | 1988-07-15 | 1992-10-27 | Schering Aktiengesellschaft | 2-substituted ergolines |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES542069A0 (es) | 1985-12-16 |
ES8603182A1 (es) | 1985-12-16 |
CS248738B2 (en) | 1987-02-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0160842B1 (de) | 2-substituierte Ergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
DD141928A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer ergolinderivate | |
EP0415886A2 (de) | Aza-Verbindungen | |
CH617196A5 (de) | ||
DE3101535A1 (de) | Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel | |
EP0021206A1 (de) | Neue (Ergolin-yl)-N', N'-diäthylharnstoff-Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
EP0079556A2 (de) | Morphinanderivate, ihre Herstellung, sowie diese enthaltende Arzeimittel | |
EP0118848B1 (de) | Neue Ergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Verwendung als Arzneimittel | |
EP0130141B1 (de) | Neue beta-Carboline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel (H) | |
EP0217736B1 (de) | 1,2-Disubstituierte Ergolinderivate | |
DE3413659A1 (de) | Neue 2-substituierte ergolin-derivate | |
DE69810560T2 (de) | Indanol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE3413657A1 (de) | Neue ergoline | |
DE2041868A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
EP0217734B1 (de) | 12- und 13-Brom-Ergolinderivate | |
DE3135305A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 8-ergolinyl-harnstoffen | |
DE2554000A1 (de) | 6-methyl-8-(substituierte)methylergoline | |
CH637961A5 (de) | Tricyclische chinazoline und verfahren zu ihrer herstellung. | |
DE2365974A1 (de) | D-6-methyl-8-mesyloxymethylergolin und verfahren zu seiner herstellung | |
DE3535928A1 (de) | Tetrahydro-(beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
DD144671A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-azaergolinen und 2-aza-8(oder 9)ergolenen | |
EP0220129A2 (de) | 12- und 13-substituierte Ergolinderivate | |
DE3535930A1 (de) | Neue 2-substituierte ergolinderivate | |
DE3620293A1 (de) | 1-und/oder 2-substituierte ergolinderivate | |
DE3623503A1 (de) | 1-aryl-ergolinyl-harnstoffderivate, verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung dieser verbindungen als arzneimittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: SCHERING AG, 13353 BERLIN, DE |
|
8130 | Withdrawal |