DD141928A5 - Verfahren zur herstellung neuer ergolinderivate - Google Patents

Description

2 10

Verfahr en"zug Herstellung neuer Ergolinderivate Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur· Herstellung neuer Ergolinderivate.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Verbindungen mit dem Ergolinringsystem

M 10 6,ι

ι:

k-4

haben überraschend viele verschiedene pharmazeutische Wirkungen. Beispielsweise haben viele der Amide von Lysergsäuro-8ß-carboxy-6-methyl~9-ergolen wertvolle und außergewöhnliche pharmakologische Eigenschaften. (Die Trivialbezeichnung "Ergolin" wird der obigen Struktur zugeteilt, und die der Lysergsäure entsprechende Verbindung mit einer Doppelbindung in 9,10-Stellung wird als 9-Ergolen und nicht als

9,10-Didehydroergolin bezeichnet. Die Bezeichnung D-Ergolin oder D-8-Ergolen oder D-9-Ergolen wird hierin zur Bezeichnung bestimmter Verbindungen verwendet. Der Buchstabe "D" zeigt an, daß die C-5-Kohlenstoffatomkonfiguration die als R bezeichnete absolute Stereochemie aufweist und daß der Wasserstoff ß-ständig ist - oberhalb der Ebene des Ringsystems. Im modernen Gebrauch besteht jedoch die Tendenz zum Weglassen des "D", weil die neu synthetisierten Ergoline oder Ergolene allgemein Derivate von Naturprodukten, wie Lysergsäure oder Elymoclavin, sind, von denen alle stereochemisch die R-Konfiguration - "D"-Reihe - haben und worin die stereochemische Beschaffenheit an C-5 erhalten bleibt. Es sei darauf hingewiesen, daß alle hierin beschriebenen Verbindungen oder Klassen von Ergolinen oder Ergolenen gleichfalls die stereochemische Konfiguration R haben, gleichgültig ob der bestimmten oder allgemeinen Bezeichnung ein "D" vorausgeht oder nicht.) Zu diesen pharmakologisch wirksamen Amiden der Lysergsäure gehören natürlich vorkommende oxytocische Alkaloide, wie Ercornin, Ergokryptin, Ergonovin, Ergocristin, Ergosin, Ergotamin, und synthetische oxytocische Verbindungen, wie Methergin und auch das synthetische Hallucinogenlysergsäiredimethylamid oder LSD. Die Amide von 6-Methyl-8-carboxyergolin, die unter den Oberbegriff der Dihydroergotalkaloide fallen, sind oxytocische Mittel geringerer Wirkungsstärke und auch geringerer Toxizität als die Ergotalkaloide selbst. In jüngerer Zeit ist von Clemens, Semonsky, Meites und ihren Mitarbeitern gefunden worden, daß viele ergotartige Arzneimittel als Prolactininhxbitoren wirken. Ergocornin, Dihydroergocornin, 2-Brom-alpha-ergokryptin und D-6-Methyr~8-cyanomethylergolin sind Beispiele für solche Arzneimittel. Einige der neueren Entwicklungen auf dem Gebiet der Ergolinchemie finden sich unter anderem in folgenden Literaturstollen: Nagasawa und Meites, Proc. Soc. Exp't'l, Biol. Med., 135, 469 (1970); Lutterbeck et al., Brit. Med. J., 228, (July 24, 1971); Heuson et al., Europ. J. Cancer,

353 (1970); Coll. Czech. Chem. Commun., 33, 577 (1968); Nature, 221, 666 (1969); Seda et al., J. Reprod. Fert., 24, 263 (1971); Mantle und Finn, id., 441; Semonsky und Mitarbeiter, Coll. Czech. Chem. Comm. , 36, 2200 (1971); Schaar und Clemens, Endocr., 90, 285-8 (1972); Clemens und Schaar, 'Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 139, 659-662 (1972), Bach und Kornfeld, Tetrahedron Letters, 3225 (1974) und Sweeney, Clemens, Kornfeld und Poore, 64th Annual Meeting, American Association for Cancer Research, April 1973. Zu jüngeren Patenten auf dem Gebiet der Ergoline oder" der Lysergsäurederivate gehören die folgenden: US-PS 3 923 812, US-PS 3 929 796, US-PS 3 944 582, US-PS 3 934 772, US-PS 3 954 988, US-PS 3 957 785, US-PS 3 959 288, US-PS 3 966 739, US-PS 3 968 111, US-PS 4 001 242.

Die Parkinson'sehe Krankheit, die auch als Paralysis agitans oder Schüttellähmung bekannt ist, wurde im spaten 18. Jahrhundert das erstemal beschrieben. Kennzeichnend dafür sind Tremor, erhöhter Muskeltonus oder Muskelsteife und Verlust der posturalen Reflexe. Üblicherweise schreitet die Krankheit langsam fort, wobei 10 bis 20 Jahre verstreichen können bis die Symptome zu Unfähigkeit führen. Die Ausdrücke "Parkinsonismus" und "das Parkinsonsyndrom" umfassen nicht nur die Parkinson'sehe Krankheit, sondern auch arzneimittelinduzierten Parkinsonismus und post-encephalitischen Parkinsonismus. Zur Behandlung des Parkinsonismus wird eine symptomatische, stützende und lindernde Therapie angewandt. Die Parkinson'sehe Krankheit ist mit verschiedenen anticholinergischen Mitteln behandelt worden, die auf Versteifung und Akinese eine günstigere Wirkung haben als auf Tremor. In neuerer Zeit ist 1-Dopa (!-Dihydroxyphenylalanin) eingesetzt worden, weil festgestellt wurde, daß sich im Gehirn von mit Parkinsonismus befallenen Patienten ein veränderter Catecholamingehalt findet. Nachteiligerweise wird 1-Dopa rasch metabolisiert. Deshalb ist angeregt worden, Monoaminoxidaseinhibitoren zur Verzögerung des Abbaus

von zerebralen Catecholaminen zu verwenden. Die Verwendung von 1-Dopa mit einem Decarboxylaseinhibitor sollte außerdem den 1-Dopagehalt im Gehirn erhöhen und dadurch die Symptome des Parkinsonismus möglichst vermindern. Ferner wurde angegeben (von Corrodi und Mitarbeitern), daß bestimmte Ergotderivate, wie das natürlich vorkommende Alkaloid Ergocornin, direkte Dopaminrezeptorstimulantien langer Wirkungsdauer sind und sich deshalb bei der Behandlung von Parkinson'scher Krankheit als wertvoll erweisen können, vergleiche J. Pharm. Pharmac., 25, 409 (1973). Johnson et al., Experientia, 29, 763 (1973) erörtern den Nachweis von Corrodi et al., daß Ergocornin und 2-Brom-alpha-ergokryptin Dopaminrezeptoren stimulieren und erstreckter, ihre Beobachtungen auf weitere Ergotalkaloide. Trever W. Stone, Brain Research, 72, 1977 (1974) überp'rüfte die obigen Versuche und lieferte weitere Nachweise dafür, daß Ergotalkaloide eine stimulierende Wirkung auf Dopaminrezeptoren ausüben.

Bei e'inem großen Teil der chemischen Arbeiten auf dem Gebiet der Ergotalkaloide sind synthetische Amide von Lysergsäure hergestellt worden, die einen Teil aber nicht alle Eigenschaften eines oder mehrerer der natürlich vorkommenden Alkaloide haben. Auch im Rahmen der neueren Forschung, die dem Auffinden von Prolactininhibitoren ohne CNS-Wirkungen gewidmet ist, hat sich das chemische Interesse in erster Linie auf die Herstellung von Derivaten in «8-Stellung des Ergolinririgsystems gerichtet. Es gibt aber auch mehrere Veröffentlichungen über den Ersatz der 6-Methylgruppe in einem Ergolin -durch andere Gruppen, insbesondere höhere Alkylgruppen. Fehr, Stadler und Hoffman, HeIv. Chim. Acta, 53, 2197 (1970) haben Lysergsäure und Dihydrolysergsäuremethylester mit Bromcyan umgesetzt. Die Behandlung des gebildeten 6-Cyanderivats mit Zinkstaub und Essigsäure ergab das entsprechende 6-Norderivat, dessen Alkylierung beispielsweise mit Ethyliodid zu einem Gemisch aus 6-Nor-6-ethyllysergsäuremethylester und dem entsprechenden Isolysergsäureester führte.

Auch 6-Ethyl-8ß-methoxycarbonylergolin (das 6-Ethyl-9,10-dihydroderivat von Lysergsäureitiethylester) ist hergestellt worden. Für keines dieser neuen Derivate ist eine Verwendungsmöglichkeit mitgeteilt worden. Bernardi, et. al., Il Farmaco-Ed. Sei., 30, 78 9 (1975) haben mehrere Analoga des alpha-Blockers Nicergolin hergestellt. Zu Ausgangsstoffen gehörten Verbindungen wie 1-Methyl-6-ethyl(allyl,cyclopropylmethyl)-Sß-hydroxymethyl-IOalpha-inethoxyergolin. Diese Ausgangsstoffe wurden ihrerseits in die entsprechenden 10alpha-Methoxy-8ß- (5-bromnicotin,y!methyl) -derivate übergeführt. Krepelka, Army, Kotva und Semonsky, GoIl. Czech. Chem. Commun., 42, 1209 (1977) haben 6-Alkylanaloga von 8ß-Cyanomethylergolin und von 8ß-Methylergolin (6-Norfestuclavin) hergestellt, nämlich die 6-Ethyl-, 6-n-Propyl-, 6-Isopropyl-, 6-n-Butyl-, 6-Isobutyl- und 6-n-Hepty!derivate. D,iese Verbindungen erhöhten "Antilactations- und Antinidations"-Wirkungen bei Ratten, um "eine Größenordnung",' verglichen mit den entsprechenden 6-Methylderivaten. Nach den Autoren sollten Ein- · zelheiten über diese biologischen Prüfungen folgen. Cassady und Eloss, Lloydia, 40, 90 (1977) berichten über die Herstellung von 6-Alkylderivaten von Elymoclavin (6-Methyl-8-hydroxymethyl-8-ergolen). Nach ihren veröffentlichten Zahlen stiegen die Prolactin inhibierenden V7irkungen mit zunehmender Größe der Alkylgruppe.an N-6 von Methyl bis Propyl an, fielen aber bei Butyl ab. Niwaguchi, et al., J. Pharm. Soc. (Japan) (Yakugaku Zasshi) 96, 673 (1976) haben 6-Norlysergsäurediethylamid hergestellt und dieses Zwischenprodukt zu den entsprechenden 6-Allyl-, 6-Ethyl- und 6-n-Propylderivaten von LSD wieder alkyliert. Die Pharmakologie dieser Verbindungen wird bei Hashimoto et al., Europ. J. Pharm., 45, 341 (1977) diskutiert.

In der US-PS 3 920 664 finden sich D-2-Halogen-6-alkyl(methyl, ethyl, n-propyl)-Sß-cyanornethylergoline, die durch Demethylierung der entsprechenden 6-Methy!verbindung und erneute Alkylierung nach der Arbeitsweise von Fehr et al. (loc.cit.)

hergestellt v/erden. Die US-PS 3 901 894 bezieht sich auf ö-Methjyl-Sß-methylmercaptomethylergoline, die gegebenenfalls an C-2 durch Chlor oder Brom substituiert sein können. US-PS 3 959 288 bezieht sich auf die analogen 8-Methpxy-'metallverbindungen· .

Die meisten der oben erwähnten Ergoline und Ergolene sind wirksame Prolaktininhibitoren. Einige dieser Verbindungen haben sich auch als wertvoll für die Behandlung von Parkinsonismus erwiesen, nämlich alpha-Bromergokryptin (Bromcriptin)-Brit« J. Clin. Pharm., 3»-571 (1976), Brit. Med. J., 4_$ (1974) S. 442 und Lergotrile-Neurology, 25, 459 (1975).

Ziel der_n„Er ffindung

Mit der Erfindung sollen besonders wirksame Prölaktinhibitoren und Arzneimittel für die Behandlung von Parkinsonismus zur Verfugung gestellt werden.

Dar 1 eßung,., des_MWesens, der Erfindung;

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einoVerfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Ergolinreihe, die sich durch die vorgenannte pharmakologische Wirksamkeit auszeichnen, zu schaffen.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Her~ stellung neuer Verbindungen der allgemeinen Formel

r_H

worin bedeuten:

eine Ethyl-, n-Piopyl- oder AlIy!gruppe,

0, S oder

Wasserstoff j Chlor oder Brom,

1 U

die punktierte Linie das gegebenenfalls Vorhandensein einer

Doppelbindung,

und der. pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen, ·

das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel

CH Q

/\ A M

UJ-

• ff

»-χ

worin bedeuten:

Q eine austretende Gruppe, X Wasserstoff, Chlor oder Brom,

R Wasserstoff oder eine Ethyl-, n-Propyl- oder

Allylgruppe

in beliebiger 'Reihenfolge mit '

(A) einem Alkvlierungsmittel, wenn R Wasserstoff bedeutet,

(B) einem Mittel zum Austausch in 8-Stellung der Formel

R³-Y-CH₃ III,

- ι - I I U

worin bedeuten:

Y O, S oder SO„ und

R " ein Alkalimetall oder eine quaternäre Ammoniumgruppe,

(C) einem Halogenierungsmittel, wenn X Wasserstoff bedeutet und

(D) gegebenenfalls einem Hydrierungsmittel, wenn R

eine Allylgruppe bedeutet und/oder eine Delta - oder

Delta -Bindung vorliegt,

umgesetzt wird.

Verbindungen der Formel I, worin Y die Gruppe SO bedeutet, können durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen, in deren Formel Y S bedeutet, hergestellt werden. Geeignete Oxidationsmittel sind Persäuren, v/ie m-Chlorperbenzoesäure oder Periodate.

Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I können Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, salpetriger Säure und Phosphorsäure, sowie Salze mit nichttoxischen organischen Säuren sein, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkan- und -alkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren. Zu solchen pharmazeutisch annehmbaren Salzen gehören somit Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite. Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, .Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, MaIonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate,

IO 905

Mandelate, Butin-1,4-dioate, Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate,- Chlorbenzolsulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, ß-Hydroxybutyrate, Glycollate, Malate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate und Naphthalin-2-sulfonate.

In der obigen Formel II bedeutet Q eine austretende Gruppe. Diese austretende Gruppe hinterläßt ein Kation in der 8-Stellung, das dann mit dem Reagens der Formel III reagiert. Austretende Gruppen sind beispielsweise Chlor, Brom oder Iod oder ein SuIfonatester, z.B. der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Tolylsulfonatester.

In der obigen Formel III bedeutet R ein Alkalimetall, wie

Natrium oder Kalium, und vorzugsweise Natrium. R kann auch eine quaternäre Ammoniumgruppe sein, die eine sterisch umfangreiche Gruppe darstellt, z.B. eine N,N,N--Trimethyl-N-benzyl~ ammonium-, Tetrabutylamrnonium- oder N,N,N-Triethyl-N-octadecylammoniumgruppe und vorzugsweise N,N,N-Trimethyl-H-benzylammoniummethylat. Die Grup; zur Bildung eines Kations'fähig.

benzylammoniummethylat. Die Gruppe R ist in allen Fällen

Als Alkylierungsmittel in Stufe A des obigen Verfahrens kommen beispielsweise Ethyl-, n-Propyl- oder Allylhalogenide in Betracht. Geeignete inerte Lösungsmittel sind polare organische Lösungsmittel, wie DMA, DMF, Acetonitril und Nitromet-han. Die Umsetzung wird bei Temperaturen im Bereich von 20 bis 50 °C durchgeführt. Im Reaktionsgemisch können als Säureakzeptoren geeignete Basen vorliegen, wozu unlösliche anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat und Natriumhydroxid sowie

lösliche Basen, wie die teriären Amine, insbesondere die aromatischen tertiären Amine, wie Pyridin, gehören.

Als Lösungsmittel zur Verwendung in Stufe B des obigen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel I eignen sich organische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Alkanole, wie Methanol. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Rückflußtemperatur durchgeführt. -· ·

Zu Halogenierungsmitteln, die in Stufe C des obigen Verfahrens verwendet werden können, gehören N-Chlorsuccinimid, N-Chloracetanilid, N-Chlorphthalimid, N-Chlortetrachlorphthalimid, 1-Chlorbenztriazol, N-Chlor-2,6-dichlor-4-nitroacetanilid, N-Chlor-2,4,6-trichloracetanilid und Sulfurylchlorid, wobei das letztgenannte Reagens entweder allein oder zusammen mit Bortrifluoridetherat verwendet wird. Ein gutes Lösungsmittel für die Halogenierungsreaktion mit N-Bromsuccinimid ist Dioxan. Mit N-Chlorsuccinimid und den meisten der anderen positiven Halogenverbindungen wird DMF vex-wendet, aber in Verbindung mit SO₃Cl₂ werden Lösungsmittel, wie CH₉Cl₀, CH-.N0₉ oder CH₀CN eingesetzt. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei Zimmertemperatur durchgeführt.

Die 6-Allylgruppe kann durch übliche Hydrierungsmethoden zu der 6-n-Propylgruppe hydriert werden, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Pd/C. Dies entspricht der Stufe D in dem obigen Verfahren.

In Stufe D kann auch die gegebenenfalls vorhandene Doppel-

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bindung m Delta - oder Delta- -Stellung durch Hydrieren reduziert werden, wodurch die entsprechende gesättigte Verbindung erhalten wird; dies kann in jeder beliebigen Stufe der

Reaktionsfolge, z.B. der letzten Stufe, erfolgen. Geeignete Hydrierungskatalysatoren sind beispielsweise Pt oder Pd. Die bei dieser Reduktion gebildeten Verbindungen sind 8ß-Verbin~ dungen.

Wie bereits erwähnt, können die Stufen A", B, C und D in jeder beliebigen Reihenfolge durchgeführt werden. Jede dieser Stufen kann somit die letzte Stufe der Reaktionsfolge bilden.

Beispielhafte Verbindungen im Umfang der Formel I sind die folgenden: ,

D-6-Ethyl-8 ß-methylmercaptomcthylergolin-maleat,

D-2-Chlor-6-n-propyl-8ß-methoxymethylergolin-succinat, D-e-Ällyl-Sß-methylmercaptomethylergolin-hydrochlorid, D-2~Brom-6-allyl-8ß-methoxymethy!ergolin-tartrat,

D-6~n-Propyl-8ß-methylmercaptomethyl-9-ergolen-hydrobromid,

D-6-n-Propyl-8-methoxymethyl~8-ergolen-maleat,

D-2-Chlor-6-allyl-8ß-methoxymethyl-9-ergolen-benzoat,

D-2-Brom-6-ethyl-8-methylmsrcaptomethyl-8-ergolen-phosphat,

D-6-n-Propyl-8ß-methylsulfonylmethyl-9-ergOlen-maleat.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche, in deren Formel I R eine n-Propylgruppe und Y S bedeuten und X und die gepunktete Linie die oben angegebenen Bedeutungen haben. Eine besonders bevorzugte Gruppe sind

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Verbindungen in deren Formel R eine n-Propylgruppe, Y S und X Wasserstoff bedeuten und die gepunktete Linie die oben angegebene Bedeutung hat. Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche mit schwefelhaltigen Gruppen an C~8, d.h. solche, in deren Formel Y S oder SO„ und R eine n-Propylgruppe bedeuten und die gepunktete Linie einer gesättigten Doppelbindung entspricht.

Die Verbindungen der Formel I können auf einer Reihe verschiedener Wege aus einer Anz^-ahl verschiedener Ausgangsmaterialien über Verbindungen der Formel II hergestellt werden. Ein leicht zugängliches Ausgangsmaterial ist Lysergsäure (D-6--Methyl-8ß-carboxy-9-'ergolen), die durch Fermentation mit Hilfe bestimmter Clavicepsspecies erzeugt wird. Durch Veresterung der Carboxylgruppe an C-8 und anschließende Reduktion der so erhaltenen Estergruppe wird eine 8-Hydroxymethy!gruppe erhalten. Diese gleiche Verbindung kann aus Elymoclavin erzeugt werden, einem anderen Ausgangsmaterial, das durch Fermentation nach dem Verfahren von US-PS 3 709 891 erhältlich ist.

Die 6-Methy!gruppe von aus jedem dieser Ausgangsmaterialien erzeugten D-6-Methyl-8ß-hydroxymethyl-9-ergolen kann nach dem Verfahren von [JS-PS 3 S2O 664 (Beispiel 8) entfernt und durch eine Ethyl-, Allyl- oder n-Propylgruppe ersetzt werden. Bei dieser Arbeitsweise wird Bromcyan allein oder vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel mit beispielsweise D-6-Methyl-8ß-hydroxymethyl-9-ergolen zu dem entsprechenden 6-Cyanderivat umgesetzt. Als Lösungsmittel für diese Umsetzung eignen sich unter anderem chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff und Ethylendichlorid, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, und polare Lösungsmittel, wie DMA, DMF und DMSO. Die Reaktionstemperatur ist ohne beson-

- IH - 'i. 1 U /113

dere Bedeutung, und es können Temperaturen von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels angewandt werden. Die Cyanidgruppe läßt sich leicht entfernen, zum Beispiel durch Reduktion mit Zinkstaub in Essigsäure, wodurch eine sekundäre Amingruppe an N-6 ausgebildet wird, die beispielsweise mit Ethyliodid in Gegenwart einer Base unter Bildung von D-6-Ethyl-8ß-hydroxymethyl-9-ergolen alkyliert werden kann. Die Zink/Essigsäure-Spaltungsreaktion wird gewöhnlich nahe beim Siedepunkt des Lösungsmittels, 100 bis 120 ⁰C, durchgeführt. Die Spaltung der Cyangruppe kann auch durch saure oder alkalische Hydrolyse bewirkt werden. Außerdem können andere Reduktionsmittel anstelle von Zink und Essigsäure verwendet werden, z. B. Raneynickel und Wasserstoff. Stattdessen kann aber auch die N-Methylgruppe aus einem 9-Ergolen durch Umsetzung mit einem Chlorformiat, wie Methylchlorformiat, Phenylchlorformiat, Benzylchlorformiat und Trichlorethylchlorformiat, unter Bildung eines Carbamatzwischenprodukts entfernt werden, das zu dem gewünschten sekundären 6-Noramin gespalten werden kann. Die Alkylierung des sekundären Amins mit beispielsweise einem Ethyl-, n-Propyl- oder Allylhalogenid oder -tosyiat wird in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem polaren organischen Lösungsmittel, wie DMA, DMF, Acetonitril oder Nitromethan, bei Temperaturen im Bereich von 20 bis 50 ⁰C durchgeführt. Zu Basen, die als Säureakzeptoren in dem Reaktionsgemisch enthalten sein können, gehören unlösliche anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat und Natriumhydroxid, sowie lösliche Basen, wie die tertiären Amine, insbesondere aromatische tertiäre Amine, wie Pyridin. Als nächstes wird die Hydroxyinethylgruppe an C-8 mit einer leicht ersetzbaren Gruppe, wie der p-Toluolsulfonyloxygruppe oder der Methansulfonyloxygruppe (p-Tosyl- oder Mesylderivate), verestert. Für die Veresterungsreaktion wird ein Säurehalogenid oder -anhydrid, z. B. Mesylchlorid oder p-Tosylbromid, verwendet. Die,Umsetzung wird vorzugsweise in einem aromatischen tertiären Amin als Lösungsmittel, z. B. Collidin, Pyridin oder Picolin,

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durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 20 bis 50 ⁰C. Diese Estergruppe kann ihrerseits nach dem Verfahren von US-PS 3 901 894 (Beispiel 3) durch eine Methylmercaptogruppe ersetzt werden. In gleicher Weise kann die Mesyloxy- oder p-Tosyloxygruppe durch Umsetzung mit Methanol in einer Base durch eine Methoxygruppe oder durch Umsetzung mit Natriummethansulfonat durch eine Methylsulfonylgruppe ersetzt werden. Diese Austauschreaktionen können unter Ausbildung eines Natriumsalzes, d.h. Natriummethylmercaptid, unter Verwendung einer Base, "wie NaH, KH, Natriummethoxid oder Natriumethoxid, durchgeführt werden. Es wird ein inertes polares Lösungsmittel für die Reaktionspartner, wie DMA, DMF oder DMSO, verwendet. Das Reaktionsgemisch wird.gewöhnlich auf eine Temperatur im Bereich von 50 bis 100 ⁰C erwärmt. Der Ersatz der Mesyloxy- oder p-Tosyloxygruppe durch eine Methoxygruppe wird gewöhnliph mit Methanol in Gegenwart einer quaternären Ammoniumbase bewirkt.

Die obige Reaktionsfoige veranschaulicht die Alkylierung in 6-Stellung, die vor der Austauschreaktion in der 8-Stellung erfolgt. Es liegt im Rahmen der Erfindung diese beiden Stufen in umgekehrter Reihenfolge durchzuführen, nämlich die Gruppe in der 8-Stellung vor der Alkylierung der 6-Stellung' zu ersetzen. Eine derartige Umkehrung liegt im Rahmen des fachmännischen Könnens.

9-Ergolene mit einer 8-Methylsulfinylmethylgruppe, die Zwischenprodukte für die Herstellung der 8-Methylsulfonylmethylverbindungen der Formel I darstellen, werden aus den entsprechenden 8-Methylmercaptomethylverbindungen durch Umsetzung mit Periodat oder einem ähnlichen Oxidationsmittel, z.B. Persäure, wie Perbenzoesäure oder Peressigsäure, bei gewöhnlicher Temperatur hergestellt. Gewöhnlich wird ein wasserlösliches Salz des 9-Ergolens verwendet, und Wasser ist das Reaktiorislösungsmittel unter neutralen oder Sauren Bedingungen.

Diese so hergestellten 6-n-Propyl(Ethyl oder Allyl)-8-methoxy~, -methylsulfonyl- oder -methylmercaptomethyl-9-ergolene sind Verbindungen der Formel I. Sie können ihrerseits nach der Arbeitsweise von US-PS 3 920 664 an C-2 chloriert oder bromiert werden, wodurch die Verbindungen der Formel I,

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in der R Cl oder Br bedeutet und exne Df?lta -Doppelbindung vorliegt, erhalten werden. Zu bei dieser Arbeitsweise verwendbaren Halogenierungsmitteln gehören N-Chlorsuccinimid, N-Chloracetanilid, N-Chlorphthalimid, N-Chlortetrachlorphthalimid, 1-Chlorbenzotriazol, N-Chlor-2,6-dichlor-4-nitroacetanilid, N-Chlor-2,4,6-trichloracetanilid und Sulfurylchlorid, wobei das letztgenannte Reagens entweder allein oder mit Bortrifluoridetherat eingesetzt wird. Ein für die Halogenxerungsreaktxon mit n-Bromsuccinimid geeignetes Lösungsmittel ist Dioxan. In -Verbindung mit n-Chlorsuccinimid und den meisten der übrigen positiven Halogenverbindungen wird DMF verwendet, aber in Verbindung mit SQ₂Cl₂ werden Lösungsmittel wie CH₂Cl₂.- CH-,N0₂ oder CH-.CN eingesetzt. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei Zimmertemperatur durchgeführt.

Die vorstehend beschriebene Halogenxerungsreaktxon kann vor oder nach den Stufen A oder B durchgeführt werden. Sie kann aber auch nach einer etwa durchgeführten Hydrierung erfolgen.

Lysergsäure, eines der oben verwendeten Ausgangsmaterialien, kann auch zu der entsprechenden Dihydroverbindung Dihydrolysergsäure nach an sich bekannten Arbeitsweisen reduziert werden, z. B. durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Platinoxid oder eines anderen derartigen Katalysators in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkanol. Durch übliche Veresterung wird beispiels-

weise Methvldihydrolysergat erhalten. Die Methylgruppe an N-6 kann dann durch Umsetzung mit Bromcyan, wie oben beschrieben, unter Bildung, einer sekundären Amingruppe entfernt werden. Das sekurtdäre Amin kann" dann mit Ethyliodid, n-Propy!iodid oder Allylbromid zu einer Verbindung mit einer Ethyl-, n-Propyl- oder Allylgruppe an N-6 und einer Methoxycarbonyl-(ester)-gruppe an C-8 alkyliert werden. Stattdessen kann das sekundäre Amin aber auch mit Acetylchlorid oder Propionylchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins bei Zimmertemperatur zu dem entsprechenden Amid acyliert werden. Durch Reduktion der Amidgruppe an N-6 und gleichzeitig der Estergruppe an C-8 mit einem Metallhydrid als Reduktionsmittel, z. B. Lithiumaluminiumhydrid in THF bei Zimmertemperatur, wird das entsprechende D-6-Ethyl(oder n-Propyl)-8ß-hydroxymethylergolin erhalten. Außerdem führt die Reduktion der Allylgruppe an N-6 durch übliche Hydrierungsmethoden, z.B. durch katalytische Hydrierung, zu der 6-n-Propy!verbindung. In gleicher Weise kann die D-6-Ethyl(oder n-Propyl oder AlIyI)-8ß-methoxycarbonyl-Verbindung mit Hilfe eines Metallhydrids als Reduktionsmittel, z.B. LiAlH. oder NaBH(OCH.-.)-. in einem etherischen Lösungsmittel'(Diethylether und THF) bei Zimmertemperatur oder mit NaBB. in Ethanol bei Rückflußtemperatur zu dem entsprechenden 8ß-Hydroxymethylderivat reduziert werden. Veresterung der Hydroxylgruppe der 8ß~Hydroxymethylgruppe mit Methansulfonylchlorid, wie oben beschrieben, führt zu dem Mesyloxyderivat, dessen Umsetzung mit einem Salz und Methanol, Methanthiel oder Methansulfinsäure die Verbindungen der Formel I, worin die gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung gesättigt ist und X Wasserstoff bedeutet und R und Y die oben angegebebenen Bedeutungen haben, eirgibt. Jedes dieser Derivate kann dann nach der Arbeitsweise von US-PS 3 920 an C--2 chloriert oder bromiert werden, wodurch die Verbindungen der Formel I, worin X Chlor oder Brom bedeutet, die gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung gesättigt ist und R und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, er-

\ υ yu

halten werden. Es werden die gleichen Reaktionsbedingungen

angewandt wie für die Herstellung der entsprechenden Delta -

Ergolene.

Die obigen Ergolinverbindungen können auch aus Elymoclavin, dem anderen leicht zugänglichen Ausgangsmaterial, durch

Reduktion der Delta -Doppelbindung zu D-S^-Methyl-Sß-hydroxymethylergolin hergestellt werden. Dann kann die gleiche Reaktionsfolge wie oben beschrieben durchgeführt werden, nämlich Ersatz der Methylgruppe an N-6 durch eine Ethyl-, n-Propyl- oder ALlylgruppe, Ersatz der Hydroxymethylgruppe durch eine Methoxymethyl-, Methylsulfonylmethyl- oder Me thy liner captcme thy lgruppe über den Mesylatester.

Schließlich kann Elymoclavin selbst der oben beschriebenen Arbeitsweise in der von Methyllysergat ausgehenden Reaktionsfolge unterworfen werden, nämlich Entfernung der Methylgruppe an N-6 durch Umsetzung mit Bromcyan und Entfernung der 6-Cyangruppe, anschließende Umsetzung des so erhaltenen sekundären Amins mit einem Alkyl- oder Allylhalogenid zu einem D-6-Ethyl-, -n-Propyl- oder -Allyl-S-hydroxymethyl-S-ergolen. In diesem Fall ist, da es sich bei der Hydroxylgruppe der Hydroxymethylgruppe um eine Allylhydroxylgruppe handelt, der Ersatz durch Chlor möglich, und das Allylchlor selbst läßt sich ohne weiteres durch eine Methoxy-, Methylsulfonyl- oder Methylmercaptogruppe unter Bildung derjenigen Verbindungen der Formel I ersetzen, wo-

-j rin in 8-Stellung eine Doppelbindung vorliegt und Y und R die oben angegebenen Bedeutungen haben. Das für die AlIyI--hydroxylgruppe bevorzugte Chlorierungsmittel ist eine Mischung aus Triphenylphosphin und CCl₄, doch können auch andere Chlorierungsmittel verwendet v/erden, z.B. HCl, HBr, Diethyletherhydrochlorid, ein Phosphortrihalogenid oder POCl-., wobei in Verbindung mit diesen stärkeren Mitteln Reaktionsbedingungen angewandt werden müssen, unter denen die Bildung von unerv?ünschten Nebenprodukten vermieden .wird.

Wie vorher können die einzelnen Verbindungen, in deren Formel I X Chlor oder Brom bedeutet, aus der entsprechenden Verbindung, in deren Formel X Wasserstoff bedeutet, wie beschrieben hergestellt werden. Diese Chlorierung oder Bromierung an C-2 kann auch mit anderen der oben erwähnten Zwischenprodukte, die beispielsweise eine Estergruppe an C-8 enthalten, die später durch eine Methoxymethyl- oder Methylmercaptomethylgruppe ersetzt wird, durchgeführt werden.

Die in 8- oder 9-Stellung gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung kann an jeder beliebigen Stelle der Reaktionsfolge und auch in einer letzten St^.fe unter Bildung der entsprechenden gesättigten Verbindung reduziert werden. Die hierfür verwendbaren Reduktionsmittel sind die üblichen, z. B. Wasserstoff in Gegenwart von Pt oder Pd als Katalysatoren. Die bei dieser Reduktion gebildeten Verbindungen sind δβ-Verbindungen.

Wie sich aus der vorstehenden Beschreibung ergibt, kann jede der Stufen der Alkylierung in 6-Stellung, der Austauschreaktion in 8-Stellung. der Halogenierung in 2-Stellung oder der gegebebenfalls durchgeführten Hydrierung der

8 ^Q

6-Allylgruppe oder der Delta - oder Delta"-Doppelbindung bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I als letzte durchgeführt werden. Die Abwandlung der Reihenfolge dieser Reaktionsstufen liegt im Rahmen des fachmännischen Könnens.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze sind weiße kristalline Feststoffe, die sich leicht aus organischen Lösungsmitteln Umkristallisieren lassen. Ihre Herstellung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

- zo - 2

Ausfü&cungsbeispiele

B e i s ρ i e 1 1

Herstellung von D-e-n-Propyl-eß-methylmercaptomethylergolin

Eine Lösung von 100 g Methyldihydrolysergat in 2,5 1 Methylendichlorid wird mit 100 g Bromcyan versetzt und nach Verschließen des Reaktionsgefäßes etwa 24 bis 25 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Dünnschichtchromatographie (TLC) einer Probe der Lösung zeigt einen. Hauptflecken neben einigen geringfügigen Flecken. Die das bei der Umsetzung gebildete Methyl-e-cyan-ßß-methoxycarbonylergolin. enthaltende organische Schicht wird nacheinander mit wäßriger Weinsäure, Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergibt einen Rückstand, der bei der TLC einen Hauptflecken ergibt, der weniger polar ist als das Ausgangsmat.erial und D-6-Cyan-8ß-methoxycarbonylergolin entspricht. Die so erhaltene Verbindung schmilzt bei etwa 202 bis 205 ⁰C; Ausbeute 98,5 g.

Ein Gemisch aus 59,6 g D-G-Cyan-Sß-methoxycarbonylergolin, 300 g Zinkstaub, 2,5 1 Essigsäure und 500 ml Wasser wird 7 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und dann weitere 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und das Filtrat wird auf Eis gegossen. Die gebildete wäßrige Mischung wird mit 14n wäßrigem Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht, und die alkalische Schicht wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Chloroforms hinterbleibt ein Rückstand, der das bei der obigen Umsetzung gebildete D-8ß-Methoxycarbony!ergolin enthält; F. = 154 bis 156 ~°C; Ausbeute 46,9 g. Die TLC ergibt einen Hauptflecken und einen kleineren Flecken, der dem Ausgangsmaterial entspricht.

'/: 1 ö 905

Bei einer anderen möglichen Arbeitsweise wird eine Lösung von 98,5 g D-ö-Cyan-Sß-methoxycarbonylergolin in Dimethylformamid in Gegenwart von Raneynickel hydriert. Der Wasserstoffdruck bei Beginn beträgt 3,44 χ 10 dyn/cm². Nach vollständiger Hydrierung wird das Gemisch abfiltriert und das Filtrat im Vakuum auf ein Volumen von 200 ml eingeengt. Dieses Gemisch wird in wäßrige Weinsäure gegossen, und die saure Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert. Die saure wäßrige Schicht wird dann-mit 14n wäßrigem Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchlordlösung gewaschen und getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum liefert 68,6 g D-8ß-Methoxycarbonylergolin vom F. = 150 bis 153 ⁰C;

Ein Gemisch aus 10,8 g D-Sß-Methöxycarbonylergolin, 10 ml n-Propyliodid und 8,2 g. Kaliumcarbonat in 200 ml DMF wird etwa 16 Stunden unter Stickstoff bei Zimmertemperatur gerührt. Die TLC ergibt einen Hauptflecken mit zwei untergeordneten Flecken. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum hinterbleibt ein Rückstand, der praktisch das gleiche TLC-BiId wie zuvor liefert. Der Rückstand wird in 2 % Methanol enthaltendem Chloroform gelöst und durch 200g Florisil filtriert. Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergibt 8,55 g D-6-n-Propyl-8ß-niethoxycarbonylergolin vom F.= 203 bis 206 ⁰C.

720 mg D-6-n-Propyl~8ß-methoxycarbonylergolin werden in 25 ivil Dioxan und 50 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 1 g Natriuntborhydrid wird das Reaktionsgemisch etwa 2 Stunden unter Stickstoff zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach 1 Stunde wird ein zweites Gramm Natriumborhydrid zugegeben.

4L "I U

Die TLC ergibt einen polaren Hauptflecken und einen geringfügigeren Flecken. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform/Isopropanol extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des organischen Lösungsmittels hinterbleibt ein Rückstand, der aus D-6-n-Propyl-8ß-hydroxymethylergolin besteht und aus Ether/Hexan umkristallisiert wird. Dadurch werden Kristalle vom F. = 167 b'is 169 ⁰C in einer Ausbeute von 620 mg erhalten. · ·

Eine Lösung von 31,2 g D-6-n-Propyl-8ß-hydroxymethylergolin in 400 ml Pyridin wird langsam mit 20 ml Methansulfonvlchlorid versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird die Mischung.etwa 1 Stunde gerührt und dann in eine Mischung aus Eis und 14n Ammoniumhydroxid gegossen. Die alkalische wäßrige Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert.' Die Ethylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser und mit gesättigter wäßriger Na~riumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Beim Verdampfen des organischen Lösungsmittels hinterbleibt ein Rückstand, der bei der TLC einen Hauptflecken und mehrere untergeordnete Flecken ergibt. Die Chloroformlösung des Rückstands wird an 300 g Florisil unter Verwendung von Chloroform, das steigende Mengen Methanol (von 0 bis 4 %) enthält, als Elutionsmittel chromatographiert. Nach dem Chromatographieren in gereinigter Form erhaltenes D-6-n-Propyl-8ß-mesyloxymethylergolin schmilzt bei 178 bis 180 ⁰C (Zers.); Ausbeute 25,6 g.

Analyse:

berechnet: C 62,96; H 7,23; N 7,77; S 8,85. gefunden: C 62,66; H 6,94; N 7,46; S 9,04.

Eine Lösung von 25 g Methylmercaptan in 2OO ml Dimethylacetamid (DMA) wird in einem Eiswasserbad auf etwa 0 ⁰C abgekühlt. Dann werden 14_V4 g Natriumhydrid (als 50-prozentige Suspension in Mineralöl) portionsweise zugesetzt, wodurch das Natriumsalz von Methylmercaptan gebildet wird. Die Suspension dieses Natriumsalzes wird auf Zimme°rtemperatur kommen gelassen und langsam mit einer Lösung von 10,9 g D-6-n--Propyl-8ß-mesyloxymethylergolin in 60 ml DMA versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Stickstoff gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Die wäßrige Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert und der Ethylacetatextrakt wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein Rückstand, der aus dem bei der Umsetzung gebildeten D-6-n-Propyl-8ß-methylmercapto~ methylergolin besteht. Bei der TLC zeigt der Rückstand einen einzigen Hauptflecken; Ausbeute 6,9 g; F. = 206 bis 209 °C (Zers-)· Der Rückstand wird durch Suspendieren in 100 ml siedendem Methanol, Zugabe von 1,6 ml Methansulfonsäure in 10 ml Methanol zu der unter Rückfluß siedenden Lösung und Abkühlen weiter gereinigt. Es v/erden Kristalle von D-6-n-Propy 1-8 ß-me thy liner cap tome thy ler go lin-me than sill fonat erhalten, die von der abgekühlten Lösung abfiltriert werden. Die Ausbeute beträgt'6 g, und das Salz schmilzt bei 255 ⁰C (Zers.).

Analyse: ,

berechnet: C 58,50; H 7,36; N 6,82; S 15,62; gefunden: C 58,45; H 7,39; N 6,92; S 15,62.

Bei. spiel' 2

Herstellung von D-6-n-Propyl-8ß-methoxymethylergolin

Eine Mischung aus 8,4 g D-6-n-Propyl-8ß-mesyloxymethylergolin nach Beispiel 1, 50 ml .eine-r 40-prozentigen methanolischen Lösung von Ν,Ν,Ν-Trimethyl-N-benzylammoniummethylat und 200 ml DMA als Lösungsmittel wird etwa 1 1/4 Stunden unter Stickstoff zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Die TLC zeigt einen Hauptflecken neben einem Flecken des Ausgangsmaterials. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die Ethylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleiben 5,00 g eines Rückstands, der D-6-n-Propyl-8ß-methoxymethylergolin enthält. Die Verbindung schmilzt bei 223 bis 226 ⁰C (Zers.). Das Methansulfonat wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, und nach dem Umkristallisieren aus Ether/Ethanol schmilzt das erhaltene D-6-n-Propyl-8ß-methoxymethylergolin-methansulfonat bei 202 bis 204 ⁰C; Ausbeute 4,09 g.

Analyse:

berechnet: C 60,89; H 7,66; N 7,10; S 8,13; gefunden: C 60,60; H 7,79; N 7,18; S 8,08.

B e i s ρ i e 1 3

Herstellung von D-6-n-Propyl-8ß-hydroxymethylergolin

Eine Lösung von 9,25 g D-8ß-Methoxycarbonylergolin in 100 ml pyridin wird mit 25 ml Propionsäureanhydrid versetzt, und das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird es in 5-prozentiges wäßriges Ammoniumhydroxid gegossen, und nach Verdünnen mit 2 1 Wasser v/ird

-Z5- 210 905

die Mischung abgekühlt und filtriert. Der Filterrückstand enthält D-ö-Propionyl-Sß-methoxycarbonylergolin, das bei 260 bis 263 ⁰C (Zers.) schmilzt; Ausbeute 9,30 g.

Analyse:

berechnet: C 69,92; H 6,79; N 8,58; gefunden: C 70,14; H 6,99; N 8,73.

Eine Suspension von 9,8 g D-e-Propionyl-Sß-methoxycarbonylergolin in 1000 ml THF (Tetrahydrofuran) wird unter Kühlen in einem Eis-Wasser-Bad anteilsweise mit 5 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Nach vollständiger Zugabe des Lithiumaluminiumhydrids wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Dann wird etwa 16 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemischs auf etwa 0 ⁰C wird ein etwa noch vorhandener Überschuß an Lithiumaluininiumhydrid und anderer Organometallverbindungen durch aufeinanderfolgende Zugabe von Ethylacetat, Ethanol und Wasser zersetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, und die wäßrige Schicht wird mehrere Male mit einer Chloroform-Isopropanol-Mischung extrahiert. Die organischen Extrakte werden abgetrennt, vereinigt und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Danach wird die organische Schicht getrocknet und durch Verdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der das bei der obigen Reduktion gebildete, D-6-n-Propyl-8ß-hydroxymethylergoIin enthaltende Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wodurch 4,75 g Substanz vom F. = 174 bis 176 ⁰C erhalten v/erden. Durch eine zweite Umkrir.tallisation aus Methanol wird D-6-n-Propyl--8ß-hydroxymethylergolin vom F. = 176 bis 178 ⁰C erhalten.

Analyse:

berechnet: C 76,02; H 8,51; N 9,85; gefunden: C 7^l5,73; H 8,33; N 9,63.

Diese Verbindung kann über den Mesylatester in das entsprechende δβ-Methylmercaptomethylderivat nach Beispiel 1 oder das entsprechende 8ß-Methoxymethylderivat nach Beispiel 2 übergeführt werden

Beispiel 4 Herstellung von D~6-Ällyl-8ß-methylmercaptomethylergolin

2 g D-8ß-Methoxycarbonylergolin werden in 75 ml DMF gelöst und mit 1,7 g Kaliumcarbonat und dann mit 0,71 ml Allylbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 3 1/2 Stunden unter Stickstoff bei Zimmertemperatur gerührt. Die TLC ergibt einen einzigen rasch wandernden Hauptflecken. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, und die gebildete wäßrige Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethyiacetatextrakt wird mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird ein Rückstand erhalten, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol 570 mg D-ö-Allyl-Sß-methcxycarbonyiergolin vom F. = 146 bis 148 ⁰C ergibt. .

Analyse:

berechnet: C 73,52; H 7,14; N 9,03; gefunden: C 73,27; H 7,24; N 8,97.

4,8 g D-6-Allyl-8ß-methoxycarbonylergolin werden in einer Mischung aus 50 ml Dioxan und 100 ml Methanol gelöst. Nach " Zugabe von 5 g Natriumborhydrid wird das Reaktionsgemisch etwa 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach 1 Stunde werden weitere 2 g Natriumborhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und 14n wäßrigem Ammoniumhydroxid verdünnt und mehrere Male mit einem Lösungsinitte.lgemisch aus Chloroform und Isoprppanol extrahiert. Die.organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter wäßriger

- ζ? - 210

Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampf an des Lösungsmittels hinterbleibt ein Rückstand, der D-6-Allyl-8ß-hydroxymethylergolin enthält. Die Verbindung schmilzt bei 204 bis 206 ⁰C nach Umkristallisieren aus Methanol/Ether.

Analyse:

berechnet; C 76,56; H 7,85; N 9,92; gefunden: C 76,35; H 7,72; N 9,65.

Eine Lösung von 3,77 g D-6~Allyl-8ß-hydroxymethylergolin in 100 ml Pyridin wird mit 2,5 ml Methansulfonylchlorid versetzt und dann etwa 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser und 14n wäßrigem Ammoniumhydroxid verdünnt, und die wäßrige Schicht v.-ird mehrere Male mit Ethy lace tat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden vereinigt, mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridiösung gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wird D-6-Allyl-8ß-mesyloxymethy!ergolin erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Methancl bei 195 bis 196 ⁰C (Zers.) schmilzt; Ausbeute 3,5 g. · . . .

Analyse:

berechnet: C 63,31; H 6,71; N 7,77; S 8,89; gefunden: C 63,03; H 6,49; N 7,51; S 8,68.

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wird aus 12 g Methy!mercaptan, einem Überschuß an NaH und 150 ml TMF ein Natriumsalz hergestellt« Eine Lösung von 4,3 g D-ö-AHyl-Sß-mesyloxymethylergolin in 50 ml DMF wird rasch zu der Natriumrnethylrnercaptidmischung gegeben. Das Reakfcionsgemisch wird 1 Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre

as- . 2! O Ψ

gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Die wäßrige Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert, die Ethylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Ethylacetats hinterbleibt ein Rückstand, der das bei der obigen Reduktion gebildete D-e-Allyl-Sß-methylmercaptomethylergolin enthält. Eine Lösung des Rückstands in Chloroform wird an 200 g Florisil unter Verwendung von Chloroform mit steigenden Anteilen an Methanol (0-2 %) als Elutionsmittel chromatographiert. Es werden 3 g D-ö-Allyl-Sß^methylmercaptomethylergolin vom F..= 171 bis 173 ^&C erhalten. Das Methansulfonat wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt und schmilzt bei 272 bis 274 ⁰C (Zers.); Ausbeute 3,05 g.

Analyse: .

berechnet: C 58,79; H 6,91; N 6,86; S 15,70, gefunden: C 58,63; H 6,76; N 6,61; S 15,71.

Beispiel 5

Andere Herstellung von D-6~n-Propyl-8ß-methoxycarbonylergolin

1,7 g D-ö-Allyl-Sß-methoxycarbonylergolin (hergestellt nach der in dem vorhergehenden·Beispiel beschriebenen Methode) werden in 40 ml THF gelöst und bei Zimmertemperatur über 0,5 g einer 5 % Palladium tragenden Kohle mit einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 4,13 χ 10 dyn/cm² hydriert. Nach 23 Stunden ist die Hydrierung beendet und die Mischung wird filtriert. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum hinterbleibende Rückstand ergibt bei der TLC 2 Flecken, von denen der eine ein neuer ist und der andere der 6-nor-Verbindung entspricht. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst,

und die Chloroformlösung wird an . 30 g Florisil unter Verwendung von Chloroform mit steigenden Anteilen an Methanol (0 bis 4 %) als Elutionsmittel chromatographiert. Die aufgrund der TLC D-6-n-Propyl~8ß-methoxycarbonylergolin enthaltenden Fraktionen v/erden vereinigt und ergeben 740 mg einer kristallinen Substanz vom F. = 204° bis 206 ⁰C. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Chloroform werden 465 mg D-6-n-Propyl-Sß-methoxycarbonylergolin vom F.. = 209 bis 211 ⁰C erhalten.

Analyse:

berechnet: C 73,05; H 7,74; N 8,97; gefunden: C 72,84; H 7,49; N 8,67.

Dies ist eine andere Methode zur Herstellung eines Zwischenprodukts für Beispiel 1 .

Beispiele

Herstelliing von D-6-PJthy 1-8ß-methylmercaptomethylergolin

Eine Lösung von 6.5 g D-G-Methyl-8ß--hydroxymethylergolin (Dihydrolysergol) in 250 ml DMF wird mit 8 g Bromcyan versetzt und etwa 1 β Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Filterrückstand wird gründlich mit Ethanol und Ether gewaschen. Das so erhaltene D--6-Cyan-8ß-hydrOxymethylergolin schmilzt über 260 ⁰C.

4,3 g D-6-Cyan-8ß~hydroxymethylergolin werden zu 100 ml 6n wäßriger Salzsäure, gegeben, und das gebildete saure Reaktionsgemisch wird etwa 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre" zürn Sieden unter Rückfluß erwärmt. Bei der

Dünnschichtchromatographie der sauren Mischung treten keine beweglichen Flecken auf. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und dann mit 14n wäßrigem Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Der Filterrückstand, der das bei dieser Reaktion gebildete sekundäre Amin D-8ß-Hydroxymethylergolin enthält, beläuft sich auf 3,65 g und wird ohne weitere Reinigung verwendet.

Eine Lösung von 3,65 g D-8ß-Hydroxymethylergolin in 100 ml DMF wird mit 4,1 g Kaliumcarbonat versetzt. Nach Zugabe von 1,4 g Ethyliodid wird das Reaktionsgemisch etwa 23 Stunden unter Stickstoff bei Zimmertemperatur gerührt und danach mit Wasser versetzt. Die wäßrige Mischung wird mit mehreren. Anteilen Ethylacetat extrahiert, und die Ethylacetatextrakte werden vereinigt und mit Wasser und gesättigter wäßriger 'Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt als Rückstand das bei der Reaktion gebildete D-6-Ethyl-8ß-hydroxymethylergolin. Dieser Rückstand wird aus einer Mischung aus Chloroform und Methanol umkristallisiert und liefert 1,06 g D-6-Ethyl-8ß-hydroxymethylergolin, das bei der Dünnschichtchromatographie nur einen einzigen Flecken ergibt.

Analyse:

berechnet: C 75,52; H 8,20; N 10,36; gefunden: C 75,60; H 7,93; N 10,06.

Zu einer Lösung von 2,7 g D-6-Ethyl-8ß-hydroxymethylergolin in 100 ml Pyridin werden 1,5 ml Mesylchlorid gegeben, und das Reäktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt. Dann wird es mit Wasser verdünnt und mit 14n wäßrigem Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Die alkalische Schicht wird mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert, und die Ethylacetatextrakte werden vereinigt, mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen

des Lösungsmittels hinterbleibt ein Rückstand, der das bei der Umsetzung gebildete D-6-Ethyl--8ß-rnesyloxymethylergolin enthält. Bei der Dünnschichtchromatographie ergibt dieser Rückstand einen Hauptflecken. Der Rückstand wird an 200 g Plorisil. unter Verwendung von Chloroform mit steigenden Anteilen (0 bio 5 %) Methanol chromatograp°hiert, wobei der Verlauf durch Dünnschichtchromatographie verfolgt wird. Fraktionen, die nachweislich D-6-Ethyl-8ß--mesyloxymethylergolin enthalten, werden vereinigt, wodurch nach Umkristallisieren 1,50 g kristallines Material vom F. = 184 bis 185 ⁰C (Zers.) erhalten werden.

Analyse:

berechnet: C 62,04; II 6,94; N 8,04.; S 9,20; gefunden: C 62,16; H 6,73; N 8,01; S 9,24..

Zu einer in einer Eiswassermischung gekühlten Lösung von 2,9 g Methy!mercaptan in 75 ml DMF werden in Anteilen 2,4 g Natriumhydrid als 50-prozentige Suspension in Mineralöl gegeben, wodurch sich das Natriumsalz von Methylmercaptan bildet. Nach dem Erwärmenlassen des Reaktionsgemische auf Zimmertemperatur wird eine Lösung von 1,8 g D-6-Ethyl-8ß~· mesyloxymethylergolin tropfenweise zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch 1,25 Stunden bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt und anschließend mit Wasser verdünnt. Die wäßrige Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert, und der Ethylacetatextrakt wird mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein Rückstand, der das bei der Umsetzung gebildete D-6-Ethyl-8ß-methylmercaptomethy!ergolin enthält. Bei der Dünnschichtchrcmatographie erweist sich dieser Rückstand als Einfleckenmaterial. Er wird aus einer Mischung aus Ether und Hexan umkristallisiert und ergibt kristallines D-6-Ethyl-8ß-methylmei^mcaptomethylergolin. vom F. = 201 bis 202 ⁰C (Zers.).

ι y

Eine Suspension dieser Verbindung in 30 ml Methanol wird auf einem Dampfbad erwärmt und mit 0,33 ml Methansulfonsäure in das Methansulfonat übergeführt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird -das Reaktionsgemisch mit etwa 50 ml Ether verdünnt. Nach dem Abkühlen fällt D-6-Methyl~8ß~methylmercaptomethylergolin aus und wird abfiltriert; F. = 254 bis 256 ⁰C (Zers.); Ausbeute = 1,80 g.

Be-is.piel'7

Herstellung von D-6-n-Propyl-8-:methylmercaptomethyl--8-ergolen

11g Elymoclavin werden in 200 ml DMF suspendiert.'Nach Zugabe von etwa 11 g Bromcyan wird das Gemisch etwa 16 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Wasser ver'dünnt. Das nach der Reaktion gebildete D-6-Cyan-8-hydroxymethyl-8-ergolen fällt aus und wird abfiltriert. Gewicht = 8,2 g; F.= 215 bis 222 ⁰C (Zers.). Der Filterrückstand wird ohne weitere Reinigung mit 300 ml Essigsäure, 60 ml Wasser und 41 g Zinkstaub vermischt. Die erhaltene Mischung wird etwa 2O Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das Filtrat des Reaktionsgemisches wird auf Eis gegossen und mit 14n wäßrigem Ammoniumhydroxid stark alkalisch gemacht. Die alkalische Schicht wird mehrmals mit einer Mischung aus Chloroform und Isopropanol extrahiert, und die Extrakte werden vereinigt,.mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels hinterbleibt ein Rückstand, der aus D-8-Hydroxymethyl-8-ergolen und seinem Ester mit Essigsäure besteht. Dieser Rückstand wird ohne weitere Reinigung in 200 ml DMF gelöst und mit 6,2 g Kaliumcarbonat und 8 ml n-Propyliodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 6 Stunden unter Stickstoff gerührt und dann mit Wasser

verdünnt. Die wäßrige Schicht wird mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert, und die Ethyiacetatextrakte werden vereinigt, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein Rückstand, der bei der Dünnschichtchromatographie zwei größere Flecken ergibt. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol und 100 ml Dioxan gelöst, und nach Zugabe von 25 ml 2n wäßrigem Natriumhydroxid wird die alkalische Mischung 1,25 Stunden unter Stickstoff bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verdünnt, und die wäßrige Mischung wird mehrere Male mit einer Mischung aus Chloroform und Isopropanol extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gevzaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels hinterb. leibt ein Rückstand, der bei der TLC einen Hauptflecken ergibt. Dieser Rückstand wird in Chloroform gelöst', und die Chloroformlösung wird an 200 g Florisil chromatographiert, wobei Chloroform mit steigenden Anteilen (2 bis 5 %) Methanol als Elutionsmittel verwendet wird. Fraktionen, die aufgrund der TLC D-6-n~ Propyl--o-hydroxymKth.yl--8-ergo.len enthalten, werden vereinigt. Das Lösungsmittel v/ird verdampft und der erhaltene Rückstand wird aus Ether uir.kristailisiert, wodurch D-6-n-Propyl~8-hydroxymethyl-S-ergolen vom F. = 189 bis 191 ⁰C (Zers.) in einer Menge von 2,9 g erhalten wird.

Analyse:

berechnet: C 76,56; H 7,85; N 9,92;

gefunden: C 76,30; H 7,85; N 9,96;

8,1 g D--6-n-Propyl-8-hydroxymethyl-8-ergolen werden in 1000 ml Acetonitril suspendiert, die 39,3 g Triphenylphosphin und 14,4 ml Tetrachlorkohlenstoff enthalten. Bezüglich dieses Reagens wird auf Tetrahedron, 23, 278 9 (1967) verwiesen. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur unter einer Stickstof£atmosphäre 19 Stunden gerührt. Nach

Entfernung flüchtiger Bestandteile im Vakuum wird der Rückstand mit wäßriger Weinsäure verdünnt. Die saure wäßrige Schicht wird mehrere Male· mit Toluol extrahiert, und die Toluolextrakte werden verworfen. Dann wird die wäßrige Schicht mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mehrere Male mit einer Mischung aus Chloroform und Isopropanol extrahiert. Die organischen Extrakte werden abgetrennt, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein Rückstand, der bei der TLC einen Hautpflecken ergibt. Eine Lösung des Rückstands in einer Mischung aus Chloroform und Methanol (2 %) wird an 200 g Fluorisil chromatographiert. Fraktionen, die aufgrund der TLC das bei der obigen Umsetzung gebildete D-6-n-Propyl-8-chlormethyl-8-ergolen enthalten, werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Umkristallisieren des erhaltenen Rückstands aus einer Mischung von Chloroform mit Methanol ergibt 4,65 g D-6-n-Propyl-8-chlormethyl-8-ergolen, das sich bei 185 ⁰C zersetzt. Eine zweite Ausbeute beläuft sich auf 2,30 g.

Analyse:

berechnet: C 71,87; H 7,04; N 9,31; gefunden: C 71,62; H 6,89; N 9,57. . .

50 ml einer Lösung von 25 g Methylmercaptan in 100 ml DMA wird mit 200 ml DMA verdünnt und in einer Mischung aus Eis und Wasser gekühlt. Dann werden 10,6 g^cNatriumhydrid als 50-prozentige Suspension in Mineralöl anteilsweise· zugegeben. Nach Erwärmenlassen des Reaktionsgemische auf 75 ^eC wird, tropfenweise rasch eine Lösung von 6,7 g D-6-n-Propyl-8-chlormethyl-8-ergolen in 75 ml DMA zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Zimmertemperatür unter Stickstoff gerührt. Dann wird es abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter

wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des organischen Lösungsmittels hinterbleibt ein Rückstand, der bei der TLC praktisch nur einen Flecken ergibt. Eine Chloroformlösung des Rückstands wird an 200 g Florisil unter Verwendung von Chloroform mit steigenden Mengen (0 bis 3 %) Methanol als Elutionsmittel chromatographiert. Fraktionen, die aufgrund der TLC D-6-n-Propyl-8-methylmercaptomethyl-8~ergolen enthalten, werden vereinigt und vom organischen Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird zunächst aus Ether und dann aus Ethanol umkristallisiert und liefert 2,70 g D-6-n-Propyl-8-methylmercaptomethyl-8-ergolen vom F. = 180 bis 183 ⁰C (Zers.). Der Rückstand wird mit Maleinsäure in das Maleat von D-6-n-Propyl-8-methyln\ercaptomethyl-8-ergolen übergeführt, das als amorpher Feststoff anfällt.

Analyse:

berechnet: C 64,46; II 6,59; N 6,54; S 7,48; gefunden: C 64,31; H 6,51; N 6,81; S 7,61.

Beispiel 8

Herstellung von D-6-n-Propyl-8ß-methylrnercaptomethyl-9-ergole_n

25 g Methyllysergat in 750 ml Methylendichlorid werden mit 35 g Bromcyan versetzt, und die erhaltene Mischung wird unter Stickstoff 22 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die organische Schicht wird mit wäßriger Weinsäure, Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und durch Verdampfen vom organischen Lösungsmittel befreit. Der das bei der Umsetzung gebildete D-6-Cyan-8ß-methoxycarbonyl-8-ergolen enthaltende Rückstand zeigt bei der TLG einen einzigen Hauptflecken. Er wird in 600 ml Essigsäure und 120 ml Wasser gelöst, worauf 80 g Zinkstaub

zugegeben werden. Die Mischung wird 18 1/2 Stunden unter Stickstoff zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert, und das FiI-trat wird auf°Eis gegossen und mit 14n wäßrigem Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Die alkalische Mischung wird mehrere Male mit Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte werden vereinigt, und die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das bei dieser Umsetzung gebildete Methyl-D-6-desmethyllysergat enthält eine geringe Menge des entsprechenden Isolysergats. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung in DMF gelöst und mit n-Propyliodid und Kaliumcarbonat nach der in Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise alkyliert, wodurch D-6-n-Propyl-8ß-methoxycarbonyl-9-ergolen, das eine kleine Menge des alpha-Methoxycarbonylisomeren enthält, erhalten wird. Eine Suspension des Rückstands in Ether wird an 150 g Florisil unter Verwendung von Ether als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, die aufgrund ihres NMR hauptsächlich aus dem ß-Isomeren bestehen, werden vereinigt und durch Verdampfen vom Ether befreit. Die Lösung des Rückstands in Ether wird mit wäßriger Weinsäure extrahiert. Der abgetrennte wäßrige Extrakt wird mit 14n wäßrigem Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und mehrere Male mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit gesättigter wäßriger Katriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Chloroforms hinterbleibt ein Rückstand, der bei der TLC einen Hauptflecken ergibt. Dieser Rückstand wird erneut an 30 g Florisil unter Verwendung von Ether/Hexan (1:1) als Elutionsmittel chromatographiert. Fraktionen, die aufgrund von TLC und NMR D-e-n-Propyl-Sß-methoxycarbonyl-9-ergolen enthalten, werden vereinigt und folgendermaßen mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert: 0,67 g Rückstand v/erden in 75 ml THF gelöst und in Anteilen mit 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird

- 3Ψ- I 1 U

70 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann in einem Eiswasserbad abgekühlt. Die Organometallverbindungen und überschüssiges Hydrid werden durch aufeinanderfolgende Zugabe von Ethylacetat und 10-prozentigem wäßrigen Natriumhydroxid zersetzt. Nach Abfiltrieren der Reaktionsmischung wird das Filtrat mit Wasser verdünnt. Die wäßrige Mischung wird mehrere Male mit Chloroform/Isopropanol extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden mit cfesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein Rückstand, der bei der TLC drei Hauptflecken ergibt. Eine Chloroformlösung des Rückstands wird an 30 g Florisil unter Verwendung von Chloroform mit steigenden Mengen (2 bis 10 %) Methanol als Elutionsmittel chromatographiert. Es werden vier Fraktionen erhalten, von denen jede für sich mit 0,5 ml Methansulfonylchlorid in 10 ml Pyridin versetzt wird. Jedes Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit konzentriertem Ammoniuinhydroxid alkalisch gemacht. Die einzelnen alkalischen Lösungen werden mit Ethylacetat extrahiert, und die Ethylacetatextrakte werden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Die vierte der so behandelten Chromatographiefraktionen besteht aufgrund des NMR aus D-6~n-Propyl-8ß~mesyloxyraethyl-9~ergolen. Durch erneute Chromatographie dieses Materials an Florisil werden 250 mg Substanz erhalten, die unter Zersetzung bei eLwa 150 ⁰C schmilzt. Dann'werden 1,40 ml einer Lösung von 25 g Methylmercaptan in 100 ml DMA zu 40 ml DMA gegeben, in einem Eis-Wasser-Bad abgekühlt und mit 240 mg Natriumhydrid als 50-prozentige Suspension in Mineralöl anteilsweise versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird auf etwa 15 ⁰C erwärmt, worauf tropfenweise rasch eine Lösung von 250 mg D-6-n-Propyl-8ß-mesyloxymethyl~9-ergolen in 10 ml DMA.-zugegeben wird* Das gebildete Reaktionsgemisch wird 1,25 Stunden unter Stickstoff bei Zimmertemperatur gerührt, dann gekühlt und mit Wasser verdünnt. Die wäßrige Mischung

ιυ

wird mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert, und die abgetrennten Ethylacetatextrakte werden vereinigt, mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des organischen Lösungsmittels wird ein Rückstand erhalten, der bei der TLC nur einen Flecken ergibt. Eine Lösung des Rückstands in Ether wird durch Florisil filtriert, das mit Ether gewaschen wird. Durch Verdünnen der etherischen Lösung mit Hexan wird das bei der obigen Umsetzung gebildete kristalline D-6-n-Propyl-8ß-methyloxymethyl-9-ergolen erhalten. Die Verbindung zersetzt sich bei etwa 197 ⁰C; -Ausbeute 100 mg.

Analyse:

berechnet: C 73,03; H 7,74; N 8,97; S 10,26; gefunden: C 73,05; H 7,94; N 9,26; S 10,31.

Beispiel9

Herstellung von D-2-Brom-6-n-propyl-8ß-methylmercaptomethyl-. ergolin

Eine Lösung von 1,62 g N-Bromsuccinimid in 50 ml Dioxan wird tropfenweise rasch zu einer Lösung von 2,60 g D-6-n-Propyl-8ß-methoxycarbonylergolin in 100 ml Dioxan von etwa 63 ⁰C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter einer Stickstof fatmo'sphäre auf 60 bis 65 ⁰C erwärmt. Dann wird es auf Eis und 14n wäßriges Ammoniumhydroxid gegossen. Die alkalische Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert, und der abgetrennte Ethylacetatextrakt wird mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Die Dünnschichtchromatographie des nach dem Verdampfen des Lo^- sungsmittels hinterbleibenden Rückstands ergibt einen Hauptflecken. Eine Lösung des Rückstands, der das bei der Umsetzung

gebildete D-2-Broni-6~n~propyl-8ß-methoxycarbonylergolin enthält, in Chloroform wird an 35 g Florisil unter Verwendung von 1 % Methanol enthaltendem Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Durch Vereinigung der Fraktionen, die aufgrund der TLC das dem Hauptflecken entsprechende Material enthalten, werden 1,64 g D-2-Brom-6-n~propyl-8ß-methoxy~ carbonylergolin erhalten, das bei 167 bis 168 ⁰C schmilzt. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Substanz bei 168 bis 169 ⁰C.

Analyse: . .·

berechnet: C 58,32; H 5,92; N 7,16 gefunden: C 58,46; H 5,76; N 7,20.

Eine Lösung von 1,4 g D~2-Brom-6-n~propyl-8ß-methoxycarbonylergolin in 100 ml THF wird unter Kühlen in einer Mischung aus Eis und Wasser in Anteilen mit 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt« Das Reaktionsgemisch wird etwa 1 Stunde bei Zimmer temperatur gerührt und dann gekühlt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid und etwa vorhandene Organometallverbindungen werden durch aufeinanderfolgende Zugabe von Ethylacetat und 10-prozentigem wäßrigen Natriumhydroxid zersetzt. Das Reaktionsgemisch wird weiter mit Wasser verdünnt, und die wäßrige Mischung wird mit einer Mischung aus Chloroform und Isopropanol extrahiert. Der abgetrennte organische Extrakt wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Chloroforms wird ein Rückstand erhalten, der bei der TLC einen Hauptflecken ergibt. Durch Umkristallisieren .des Rückstands aus Methanol werden 1,19 g D~2-Brom-6-n-propyl-8ß-hydroxymethy!ergolin vom F. = 208 bis 210 °C erhalten.

Analyse:

berechnet: C 59,51; H 6,38; N 7,71; Br 21,99; gefunden: C<59,55; H 6,14; N 7,50; Br 21,72.

Eine Lösung von 1,3 g D~2-Broin-6-n-propyl-8ß-hydroxymethylergolin in 50 ml Pyridin wird mit 1,5 ml Methansulfonylchlorid versetzt und 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf eine Mischung aus Eis und 14n wäßrigem Aitimoniumhydroxid gegossen. Die alkalische wäßrige Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert, und der abgetrennte Ethylacetatextrakt wird mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Ethylacetat verdampft, und der hinterbleibende -Rückstand ergibt bei der Dünnschichtchromatographie einen Hauptflecken. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Methanol werden 1,43 g D-2-Broiti76-n-propyl-8ß-mesyloxymethylergolin erhalten.

Analyse:

berechnet: C 50,74; H 6,17; N 5,92; gefunden: C 50,90; H 6,03; N 6,00.

8 ml einer Lösung von Methy!mercaptan in DMA (40 mmol Methy!mercaptan) und 100 ml DMA werden in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. 1,6 g Natriumhydrid werden als 50-prozentige Suspension in Mineralöl anteilsweise zugegeben. Die Mischung wird sich auf etwa 15 ⁰C erwärmen gelassen, worauf eine Lösung von 1,5 g D-2-Brom-6-n-propyl-8ß-mesyloxymethylergolin in 40 ml DMA tropfenweise aber rasch zugegeben wird, Das gebildete Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden unter Stickstoff bei Zimmertemperatur gerührt, gekühlt und mit Wasser . verdünnt. Das wäßrige Gemisch wird mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert, und die abgetrennten Ethylacetatextrakte werden vereinigt, mit Wasser und gesättigter' wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Beim Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum hinterbleibt ein

Rückstand, der bei der TLC einen Hauptflecken ergibt und aus Methanol umkristaliisiert wird. Dadurch werden 1,03 g des bei der Umsetzung gebildeten D-2-Brom-6-n-propyl-8ß-methylmercaptomethylergolin vom F. = 159 bis 161 ⁰C erhalten.

Das Methansulfonat wird durch Lösen von- 950 mg D-2-Brom-6-n-propyl-8ß-methylmercaptomethylergolin in etwa 25 ml warmem Methanol, Zugabe von 1,6 ml einer Methansulfonsäurelösung, die 2,5 mmol der Säure enthält, Kühlen der Lösung und Ver- dünnen mit Ether hergestellt. Es werden 940 mg des Methansulfonats vom F. = 256 ⁰C (Zers.) erhalten.

Das bei der obigen Umsetzung als Ausgangsmaterial verwendete D-6-n-Propyl-8ß-methoxycarbonylergolin kann aus Methyldihydrolysergat nach der in Beispiel -8 für die Herstellung des entsprechenden 6-n-Propylderivats von Methyllysergat selbst beschriebenen Reaktionsfolge hergestellt werden.

Beispiel 10

Herstellung von D- 6-n-Propyl-8ß-methylsulf inylrne thy !ergolin

Zu einer Lösung von 1,2 g· des Methansulfonats von D-6-n-Propyl-8ß-methylmercaptomethylergolin in 100 ml Wasser wird eine Lösung von 685 mg Natriumperiodat in 25 ml Wasser gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 17 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird es mit wäßrigem Natriumbicarbonat verdünnt und mit einer Mischung aus Chloroform und Isopropanol extrahiert. Der abgetrennte organische Extrakt wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wird ein Rückstand erhalten, der in siedendem Methanol, das 0,2 ml Methansulfonsäure enthält, gelöst wird. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit einem gleichen Volumen Ether verdünnt. Nach Entfernen der

-«- 210 905

Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand in 100 ml siedendem Aceton gelöst. Die Acetonlösung wird filtriert und abgekühlt, und das Methansulfonat von D-6-n-Propyl-8ßmethylsulfinylmethylergolin wird in kristalliner Form erhalten; F. = 200 bis 209 ⁰C (Zers.).

Analyse:

berechnet: C 56,31; H 7,09; N 6,57; S 15,03; gefunden: C 56,09; H 6,85; N 6,41; S 14,86.

Die in üblicher Weise hergestellte freie Base schmilzt bei 173 bis 175 ⁰C (Zers.).

Analyse:

berechnet: C 69,05; H 7,93; N 8,48; S 9,70; gefunden: C 68,99; H 7,68; N 8,71; S 9,76.

Dieses Produkt kann mit einer Persäure, wie m-Chlorperbenzöesäure, zu der in Beispiel 11 angegebenen Verbindung oxydiert werden.

Beispiel 11 Herstellung von D-6-n-Propyl-8ß-methylsulfonylmethylergolin

Eine Mischung aus 3,6g D-6-n-Propyl-8ß-mesyloxymethylergolin, 10 g Natriummethansulfinat und 200 ml DMF wird. 3,75 Stunden-unter Stickstoff auf 110 ⁰C erwärmt. Nach Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser wird mehrere .Male mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte v/erden mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des

-ns- 210

Ethylacetats hinterbleibt ein Rückstand, der das bei der Umsetzung gebildete D-6-n-Propyl-8ß-methylsulfonylmethyl~· ergolint enthält und in Chloroform gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird an 200 g Florisil unter Verwendung von steigende Anteile (2 bis 4 %) Methanol enthaltendem Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Es werden zwei Hauptfraktionen erhalten, von denen bei der Dünnschichtchromatographie die eine direkt vor dem Ausgangsmaterial und die andere direkt danach wandert. Diesen zweiten langsamer wandernden Bestandteil enthaltende Fraktionen werden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Methanol wird kristallines D-6-n-Propyl-8ß-methylsulfonylmethylergolin vom F. =184 bis 186 ⁰C erhalten; Gesamtausbeute 690 mg.

Analyse: ·

berechnet: C 65,86; H 7,56; N 8,09; S 9,25; gefunden: C 66,08; H 7,49; N 7,88; S 9,05.

"Das· methansulfonsaure Salz wird in üblicher Weise in Methanol hergestellt.

Beispiel 12

Herstellung von D-2-Chlor-6-n-propyl~8ß-methylmercaptomethylergolin

7,2 g D-6-n--Propyl-8ß~mesyloxymethylergolin werden in 100 ml Methylendichlorid und 380 rr«l Acetonitril gelöst

Nach Zugabe von 6,3 ml Bortrifluoridetherat wird die Mischung auf 0 bis 5 ⁰C abgekühlt. Dann wird innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 1,8 ml Sulfurylchlorid in 30 rnl Methylendichlorid tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Kühlen etwa 30 Minuten gerührt und. dann mit 5-prozentigem wäßrigen Ammoniumhydroxid

2 ΙΌ 905

verdünnt. Das alkalische Gemisch wird mehrere Male mit einer Mischung aus Chloroform und Isopropanol extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibende Rückstand wird in Methylendichlorid gelöst und an 200 g Florisil unter Verwendung von Methylendichlorid mit steigenden Anteilen (2 bis 3 %) Methanol als Elutionsmittel chromatographiert. Das Chromatogramm wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Fraktionen, die eine Substanz enthalten, die etwas schneller wandert als das Ausgangsmaterial, werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Die das bei der obigen Umsetzung gebildete D-2-Chlor-6-n-propyl-8-mesyloxymethylergolin enty haltende Fraktion wird aus Methanol umkristallisiert, und man erhält in einer Ausbeute von 82 % kristalline Substanz vom F.. =130 bis 131 ⁰C. Die nach nochmaligem Umkristallisieren aus Methanol erhaltene Verbindung schmilzt bei 133 bis 135 ⁰C.

Analyse:

berechnet: C 57,49; H 6,35; N 7,06; Cl 8,93; S 8,08; gefunden: C 57,29; H 6,20; N 7,12; Cl 9,13; S 8,21.

Eine Lösung von 7 g Methylmercaptan in 200 ml DMF wird unter Kühlen in einem Eis-Wasser-Bad auf etwa 0 °C mit 9,6 g Natriumhydrid als 50-prozentige Suspension in Mineralöl anteilsweise versetzt, wodurch Methylmercaptid gebildet wird. Nach Entfernen des Kühlbads wird das Rühren noch etwa 10 Minuten fortgesetzt, .worauf tropfenweise aber rasch eine Lösung von 6,2 g D-2-Chlor-6-n-propyl-8ß-mesyloxymethylergolin in 75 ml DMF zugegeben wird.'Das Reaktionsgemisch wird noch eine weitere Stunde unter Stickstoff gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Die wäßrige Lösung

wird mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Der nach Verdampfen des Ethylacetats erhaltene Rückstand wird mit Ether gewaschen, und die etherische Waschflüssigkeit wird mit Hexan verdünnt. 4,4 g kristallines Material vom F. = 183 bis 186 ⁰C, die das bei der obigen Umsetzung gebildete D-2-Chlor-6-n-propyl-8ß-methylmercaptomethylergolin enthalten, werden erhalten. Die Verbindung wird in ihr Methansulfonat übergeführt, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Ether bei 267 bis 269 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse:

berechnet: C 53,98; H 6,57;· N 6,29; Cl 7,97; S 14,41; gefunden: C 54,22; H 6,64; N 6,45; Cl 8,13; S 14,20,

Beispiel -13

Herstellung von D-6-n-Pröpy1-8ß-methylmercaptomethy!ergolin

Die in Beispiel 1 beschriebene Alkylierung wird unter Verwendung von 315 mg D-Sß-Methylmercaptomethylergolin, 0,12 ml n-Propyliodid und 275 mg Kaliumcarbonat in 10 ml DMF wiederholt, die bei Zimmertemperatur unter Stickstoff etwa 22,5 Stunden umgesetzt werden. Das nach der in Beispiel 1 beschriebenen Aufarbeitung erhaltene Produkt, ά-6-n-Propyl-8ß-methylmercaptomethylergolin, wird nach Beispiel 1 in sein Methansulfonat übergeführt, das in einer Ausbeute von 250 mg erhalten wird und bei etwa 259 bis 262 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

£. ι υ

B e i s ρ i e 1 14

Herstellung von D-e-n-Propyl-Sß-methylmercäptömethylergolin

51 mg D-e-Allyl-Sß-methyl-mercaptomethylergolin-methansulfonat (nach Beispiel 4 hergestellt) werden unter Verwendung von 10 mg 5-prozentiger Pd/C und 5 ml einer Mischung aus 80 % Ethanol und 20 % Wasser unter einem Wasserstoff druck von· 1,01 χ 10 dyn/cm² hydriert und etwa 20 Stunden gerührt. Nach Abfiltrieren vom Katalysator wird das Filtrat im Vakuum bei 45 ⁰C eingeengt. Der Rückstand wird in 10 ml Methanol gelöst und zu 0,5 g Florisil gegeben, wonach das Methanol im Vakuum bei.45 ⁰C entfernt wird. Das Florisil wird nun unter Verwendung von steigende Anteile (1 bis 10 %) Methanol enthaltendem Chloro-· form als Elutionsmittel chromatographiert. Das Chromatogramm wird durch Dünnschichtchrömatographie verfolgt. Fraktionen, die ein etwas schneller als Ausgangsmaterial wanderndes Material enthalten, werden aufgefangen und durch Eindampfen im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand dieser Fraktion wird aus Ether umkristallisiert und im Vakuum getrocknet, wodurch 31 mg D-6-n-Propyl-8ß-methylmercaptomethylergolin vom F. =2 53 bis 256 ⁰C (Zers.) erhalten werden.

Beispiel 15

Herstellung von D-2-Chlor-6-n-propyl-8ß-methylsulfinylmethyl-

Eine Lösung von 1,05 g (3,0 mmol) D-2-Chlor-6-n-propyl-8ßmethylmercaptomethylergolin und 0,20 ml (3,1 mmol) Methylsulf onsäure in 50 ml Methanol wird auf einmal zu einer Lösung von 665 mg (3,3 mmol) m-Chlorperbenzpesäure (85 %) in 25 ml Chloroform gegeben. Die Mischung wird eine halbe Stunde unter Stickstoff gerührt und im Vakuum vom organischen Lösungsmittel befreit. Der Rückstand ergibt bei der

-η- 210

TLC praktisch nur einen Flecken. Eine Lösung des Rückstands in Chloroform wird durch 50 g AIpO₃ und durch Fiorisil filtriert. Das Fiorisil v/ird mit 2- bis 4-prozentigem Methanol gewaschen. Die vereinigten Lösungen werden dann mit Diethylether verdünnt, wodurch D-2-Chlor-6-n-propyl-8ß~ methylsulfinylmethylergolin vom F.. = 142 bis 150 ⁰C auskristallisiert. Ausbeute 250 mg.

Analyse:

berechnet: C 62,53; H 6,91; N 7,68; Cl 9,71; S 8,79; gefunden: C 62,66; H 6,73; N 7,50; Cl 9,88; S 9,01.

Beispiel 16

Herstellung von D-2-Chlor-6-n-p.ropyl-8ß-methylsulfonylmethyl- ergolin ^

0,49 g (1,3 mraol) D-P.-Chlor-e-n-propyl-Sß-methylsulfinylmethylergolin und 0,10 ml (1,5 mmol) Methylsulfonsäure werden in 50 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird auf einmal zu einer Lösung von 295 mg (1,5 mmol) m-Chlorperbenzoesäure in 25 ml Chloroform gegeben. Die Mischung wird unter Stickstoff 1/2 Stunde gerührt, worauf das organische Lösungsmittel im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand ergibt bei der TLC praktisch einen Flecken. Er wird in Chlororoform gelöst, durch 50 g Ai₃O₃ und durch Fiorisil filtriert. Dann wird die Lösung mit Diethylether verdünnt, wodurch D~2-Chlor-5-n-propyl-8ß-methylsulfonylmethylergolin kristallisiert. F. = 212 bis 215 ⁰C (Zers.); Ausbeute 275 mg.

Analyse:

berechnet: C 59,91; H 6,62; N 7,35; S 8,42; Cl 9,31; gefunden: C 59,63; H 6,34; N 7,14; S 8,32; Cl 9,38.

Die Brauchbarkeit der Verbindungen der Formel I für die Behandlung von Parkinson'schem Syndrom ergibt sich aus ihrem Einfluß auf das Drehverhalten bei einem Test unter Verwendung von mit 6-Hydroxydopamin verletzten Ratten. Bei diesem Test werden nigro-neostreifig verletzte Ratten verwendet, die nach der Arbeitsweise von üngerstedt und Arbuthnott, Brain Res, 24, 485 (1970) erhalten werden. Eine Verbindung mit Dopaminagonistenwirksamkeit führt dazu, daß die Ratten sich in Kreisen, contralateral zu der Seite der Verletzung drehen. Nach einer Latenzperiode, die von Verbindung zu Verbindung schwankt, wird innerhalb von 15 Minuten die Zahl der Drehungen bestimmt. D-6-n-Propyl-8ßmethylmercaptomethylergolin-mesylat hat nicht nur eine sehr kurze Latenzperiode von 6 oder 7 Minuten, sondern führt auch zu einem Mittelwert von 105 Drehungen je verletzte Ratte.

Die bei der Prüfung dieser Verbindung und anderer verwandter Verbindungen bei dem Rattendrehtest erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I wiedergegeben. Die Verbindungen werden in wäßriger Lösung .den Ratten intreperitoneal injiziert. Die Bezeichnung der Verbindung erscheint in Spalte 1 der Tabelle, die i.p.-Dosis in mg/kg in Spalte 2, der Prozentsatz der Testtiere, die Drehverhalten zeigen.in Spalte 3, die Latenz des Effekts in Spalte 4, die Dauer des Effekts in Spalte 5 und die mittlere Anzahl der Drehungen, die in den ersten 15 Minuten nach dem Ende der Latenzperiode beobachtet werden, in Spalte 6.

T' a' b e' I' I^- β'

Verbindung	l.p. Dosis in mg/kg	Prozent der Ratten mit Dr e h ve r ha 11 e η	·, Latenz des Effekts in Minuten	Dauer dots Effekts in Stunden
D-6-n-Propyl~8ß--methylirier- captomethylergolin- mesylat	1	100	5-7	24+
D-6-Ethyl-8ß-methylmer- captomethylergolin- mesylat	1	100	9	2+
D-6-n-Propy1-8 ß-methy1- mercaptoinethvi.-9-ercrolen	1	100	4	2+

D-6~n-Propyl-8-methylmercaptomethyl-8-ergolen- rnaleat

D~2-Brom-6-n-propyl-8ßmethy liner captomethylergolin-inesylat

D-6-n-Propy1-8 ß-raethylsulfinylmethylergolin-' rnesylat

100

100

100

mittlere

Anzahl der Drehungen/Ratte

118 71 65

.4»

T a' b' e 1 1' e' I (Fortsetzung)

Verbindung

D-6-Methyl-8ß-methylmercaptomethylergolin- mesylat*

D~6-n-Propyl-8ß-methoxymethylergolin-mesylat

i.p.

Dosis in mg/kg

Prozent der Ratten mit Drehverhalten

100

Latenz des Effekts '

in Minuten

30-45

Dauer des

Effekts in Stunden

/ν

2+

mittlere Anzahl

der Drehungen/Ratte

51

111

* US-PS 3 901 894

- 49 -

2 1 O .90S

Die Verbindungen der Formel I eignen sich auch als Prolaktininhibitoren und können als solche zur Behandlung von Fehllaktation, z.B. Postpartumiaktation und Galaktorrhoa eingesetzt werden. Außerdem eignen sich die Verbindungen zur Behandlung von Parkinson'schem Syndrom.

Daß sich die Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Erkrankungen eignen, bei denen der Prolaktinwert herabgesetzt werden soll, ergibt sich daraus, daß sie bei der folgenden Versuchsanordnung "Prolaktin inhibieren.

Ausgewachsene männliche Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm mit einem Gewicht von etwa 200 g v/erden in einem klimatisierten Raum mit geregelter Beleuchtung (Licht von 6 bis 20 Uhr) gehalten und erhalten Laboratoriumsfutter und Wasser ad libitum. Jede Ratte erhält eine intrapericoneale Injektion von 2,0 mg Reserpin in wäßriger Suspension 18 Stunden ehe das Ergolinderivat verabreicht wird. Der Zweck des Reserpins besteht darin, die Prolaktinwerte auf gleichmäßig erhöhtem Niveau zu halten. Die zu prüfenden Verbindungen werden in einer Konzentration von 10 mcg/ml in 10-prozentigem Ethanol gelöst und in einer Standarddosis von 50 mcg/kg intraperitoneal injiziert. Jede Verbindung wird einer Gruppe von 10 Ratten verabreicht, und eine Kontrollgruppa von 10 unbehandelten männlichen Tieren erhält eine äquivalente Menge 10-prozentigen Ethanols. Eine Stunde nach der Behandlung werden alle Ratten geköpft und in Serumproben von 150 μΐ wird Prolaktin bestimmt. Die Ergebnisse werden statistisch ausgewertet, wobei Student's "t" Test zur Berechnung des Signifikanzwertes "p" der Änderungen im Prolaktinwert, angewandt wird.

Der Unterschied zwischen dem Prolaktinwert der behandelten Ratten und dem Prolaktinwert der Kontrollratten, dividiert durch den Prolaktinwert der Kontrollratten, ergibt die

./ Ä ZIO -91

prozentuale Inhibition der Prolaktinsekretion durch die Verbindungen der Formel I. Diese Inhibitionsprozentsätze sind in Tabelle II wiedergegeben. In dieser Tabelle ist in Spalte 1 die Bezeichnung der Verbindung, in Spalte 2 der Prolaktinwert für jede Gruppe von Ratten, in Spalte 3 die prozentuale Prolaktininhibition und in Spalte 4 der Signifikanzwert angegeben. Die Werte sind bei drei getrennten Versuchen mit jeweils eigener Kontrolle erhalten worden und in Tabelle"II sind die durch Versuch erhaltenen Ergebnisse wiedergegeben.

Tab e V Γ e' " ' TI

Verbindung

Serum-Prolaktin

(mg/ml)

Inhibition von Serum-Prolaktin

in Prozent' '

Signifikanz-Wert

Il ρ II

Versuch _I_-Kontrolle

D-β-Ti-Propy 1-8 ß-methy !mercaptomethylergolin-mesylat

D-S-Methyl-Sß-methylmercaptomethylergolin-mesylat*

30,4 +'3,4 1,6 + 0,4 12,8 +

95 58'

<O,OO1 < 0,01

Versuch 2 Kontrolle

D-6~n-Propyl-8ß-methoxymethylergolin-mesylat

55,2 + 4,1

2,4 + 0,2

96

< 0,001

*ÜS-PS 3 901 8

T a b e 1 le II (Fortsetzung)

Verbindung

Serum-Prolaktin (mg/ml) '

Inhibition von

Serum-Prolaktin Signifikanz-Wert in Prozent "P"

Versuch 3 Kontrolle

D-6-Ethyl-8ß-methylmercaptomethylergolin-mesylat

D-ö-n-Propyl-eß-methylmercapto-

methyl-9-ergolen

D-ö-n-Propyl-S-methylmercaptomethyl-8-ergolen~maleat

D~6-Ethyl-8ß-methylmercaptomethylergolin-mesylat

D-6-n-Propyl-Sß-methylmercaptomethyl-9-ergolen

D-6-n-Propy1-8-methylmercaptomethyl-8-ergolen-maleat 42,3 + 7,3 3,9 + 0,4 8,1+ 1,2 3,9 +0,2 3,9 + 0,4 8,1 + 1,2 3,9 + 0,2

91 81 91 91 81 91

<0,001

< 0,001 <0,001 <0,001

< 0,001 <0,001

T a' b 6' I le'· II ' (Fortsetzung)

Vetbindun_g_

Serum-Prolaktin ' ' (mg/ml) '

Inhibition von

Serum-Prolaktin S.ignifikanz-Wert

· in Prozent ' "P"

Kontrolle

D~2-Brom-6-n-propyl~8ß--methyl-. mercaptomethylergolin-mesylat

D-6-n--Propyl-8ß-methylsulfinylmethylergolin-mesylat 42,3 + 7,3 4,6 ± 0,4 3,3 + 0,1

89 92

<O,OO1 <0,001

Mit Hilfe von Dosiswirkungskurven ist ermittelt worden, daß D-e-n-Propyl-Sß-methylmercaptomethylergolin-mesylat als Prolaktininhibitor etwa huntermal wirksamer ist als die entsprechende D-6-Methy!verbindung und bei dem Drehverhaltenstest bei mit 6-Hydroxydopamin verletzten Ratten etwa dreißigmal wirksamer ist als das entsprechende D-6-Methylderivat.

Außerdem zeigen Verbindungen der Formel I, insbesondere D-e-n-Propyl-Sß-methylmercaptomethylergolin und die ihm

8 9

entsprechenden Delta - und Delta -Verbindungen, eine außerordentlich starke Wirkung als Inhibitoren der mit starker Affinität erfolgenden Bindung von tritiummarkiertem Dopamin an Dopaminrezeptoren, die in Membranen von Streifen-Synaptosomen von Rinderhirn vorliegen - vergleiche Bymaster und Wong, Fed. Proc, 36, 1006 (1977) - und damit als geeignete Mittel für die Behandlung von Parkinsonismus. In Tabelle III ist eine Reihe von Bestimmungen der Inbititionsstärke mehrerer Ergoline, 8-Ergolene und 9-Ergolene gemäß der Erfindung und bekannter Verbindungen wiedergegeben. In dieser Tabelle ist in Spalte 1 die Bezeichnung der Verbindung und in Spalte 2 K. (in nanomol), die Inhibitorkonzentration angegeben, die zur Verzögerung der Reaktion auf die Hälfte der ursprünglichen Reaktionsgeschwindigkeit erforderlich ist.

-*»- 21Ό 905

T a b e 1 1 e III

Verbindung = . K.. (nm)

D-6-n-Propyl-8ß--niethy !mercapto-

metliylergolin-mesylat ° 3+1

D-6~Propyl-8-niethylme.rcaptomethyl-8-ergolen-maleat

D~6-n-Propyl~8ß-methylmercaptomethyl-9-ergolen

D-2--Brom-6-n-propyl-8ß-xnethylmercaptomethylergolin-mesylat

D-6-Allyl-8ß-methylmercaptomethylergolin-mesylat

D~6~Ethyl-8ß-methylinercaptoinethylergolin-rnesylat 3,5

D-6-n-Propy.l-Sß--Itlet.hoxyrίιethylergolin-mesylat

bekannte Verbindungen

D-e-Methyl-eß-methylmercaptomethylergolin-mesylat

D-6~Methyl-8ß-methoxymethyl-

ergolin-mesylat ·

D-6~Methyl~8ß~methy3-mercapto· methyl-9-ergoIen

D-2-Chlor-6-methyl-8ß-methylmercaptomethylergolin-mesylat

Die Verbindungen der Formel I, insbesondere D-6-n-Propyl-8ß-methylmercaptomethylergolin, sind überraschenderweise Serotoninagonisten und nicht Serotoninantagonisten, wie die meisten Ergolene oder Ergoline.

Bei der Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Inhibierung der Prolaktinsekretion oder zur Behandlung von Parkinson'schem Syndrom oder für andere pharmakologische Wirkungen wird ein Ergolin, 8-Ergolen oder 9-Ergolen oder ein Salz des mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, einem an Parkinsonismus Leidenden oder einer Senkung des Pirolaktinwerts bedürfenden Lebewesen in Mengen von 0,01 bis 15 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Im Fall von D-6-n-Propyl-8ß-inethylmercaptomethylergolin wird eine Dosierung von 0,01 bis 0,5 mg/kg angewandt. Die orale Verabreichung ist bevorzugt. Bei Anwendung einer parenteralen Verabreichung erfolgt die Injektion vorzugsweise subkutan unter Verwendung einer auf diesem Gebiet allgemein bekannten pharmazeutischen Zubereitung. Andere Arten der parenteralen Verabreichung, z.B. intraperitoneal, intramuskulär oder intravenös sind gleichfalls geeignet. Für die intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung wird in der Regel ein wasserlösliches pharmazeutisch annehmbaren Salz eingesetzt. Für die orale Verabreichung kann eine Verbindung der Formel I als freie Base oder in Form eines Salzes gleichfalls mit üblichen pharmazeutischen Trägern vermischt und in Gelatinekapseln eingefüllt oder zu Tabletten verpreßt werden.

Claims (12)

1. £ i U ii/J

   Srfindungsensprueh

   1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der allgemeinen Formel

   CH -V-CH I"

   ί I! Ρ» VV

   worin bedeuten:

   R eine Ethyl-, n-Propyl·· oder Allylgruppe,

   Y O₁ S oder SO₀,

   X Wasserstoff,· Chlor oder Brom,

   die punktierte Linie das gegebenenfalls Vorhandensein einer Doppelbindung,

   und der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen,

   dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

   -bo- 2 10

   Aa

   worin bedeuten:

   Q eine austretende Gruppe, X Wasserstoff, Chlor oder Brom,

   R Wasserstoff oder exne Ethyl-, n-Propyl- oder

   Allylgruppe

   in beliebiger Reihenfolge mit

   (A) einem Alkylxerungsmittel, wenn R Wasserstoff bedeutet,

   (B) einem Mittel zum Austausch in 8-Stellung der Formel

   R³-Y-CH₃ III, worin bedeuten: Y 0, S oder S0„ und

   R ein Alkalimetall oder eine quaternäre Ammoniumgruppe,

   (C) einem Halogenierungsmittel, wenn X Wasserstoff bedeutet und

   (D) gegebenenfalls einem Hydrierungsmittel, wenn R

   8 — eine Allylgruppe bedeutet und/oder eine Delta oder

   9
   Delta -Bindung vorliegt,

   \imgesetzt wird.
2. 2. Verfahren nach Funkt 1_f dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel II verwendet wird, worin Q Chlor, Brom oder Iod oder eine Sulfonatestergruppe, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Tolylsulfonatestergruppe bedeutet..
3. 3. Verfahren nach Punkt ι 1, dadurch gekennzeichnet , daß unter (B) eine Verbindung der Formel III, worin R Natrium oder die N,N,N-Trimethyl-N-benzylammoniummethylatcruppe bedeutet, verwendet wird.
4. 4. Verfahren nach Punkt .1, dadurch gekennzeichnet. , daß unter (B) D-6-n-Propyl-8ßmesyloxymethylergolin mit dem Natriumsalz von Methylmercaptan umgesetzt und D-6-n-Propyi~3ß-methylmercaptomethylergolin gewonnen wird.
5. 5. .. Verfahren nach . Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß unter (B) D-6-Propyl-8ßmesyloxymethylergolin mit N,N,N-Trimethyl-N--benzylammoniummethylat umgesetzt und D-6-n-Propyl-Sß-methoxymethylergolin gewonnen wird.

   - 62. - 2 1
6. 6. Verfahren nach Punkt -j, dadurch ge kennzeichnet , daß unter (B) D-6-Allyl-8ßmesyloxymethylergolin mit dem Natriumsalz von Methylmercaptan umgesetzt und D-ö-Allyl-Sß-methylmercaptomethylergolin gewonnen wird.
7. 7. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß' unter (B) D-6-Ethyl-8ßmesyloxymethylergolin mit dem Natriumsalz von Methylmercaptan umgesetzt und D-G-Ethyl-Sß-methylmercaptomethy!ergolin gewonnen wird.
8. 8. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß unter (B) D-6-n-Propyl-8-chlormethyl-8-ergolen mit dem Natriumsalz von Methylmercaptan umgesetzt und D-ö-n-Propyl-S-methylmercaptomethyl-S- ergolen gewonnen wird.
9. 9. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß unter (B) D-6-n-Propyl-8ß~ mesyloxymethyl-9-ergolen-mit dem Natriumsalz von Methy!mercaptan umgesetzt und D-6-n—Propyl-Sß-methylmercaptomethyl-9-ergolen gewonnen wird.
10. 10. Verfahren nach Punkt -j^ dadurch gekenrLzeichnet , daß unter (B) D-6-n-Propyl-8ß-mesyloxymethylergolin mit Natriummethansulfinat umgesetzt und D-6-n-Propyl-8ß-methylsulfonylmethylergolin gewonnen wird.

    2 u
11. 11. Verfahren nach Punkt -j, d a. durch gekennzeichnet., daß unter (A) D-8ß-MethyImercaptomethylergolin mit n-Propyliodid umgesetzt und D~6-n-Propyl-Sß-rnethylmercaptoinethylergolin gewonnen wird.
12. 12. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß unter (D) D-6-Allyl-8ß~ methylraercaptomethylergolin mit Wasserstoff und 5 % Pd/C umgesetzt und D-ö-n-Propyl-Sß-methylniercaptomethylergolin gewonnen wird. .