DE2554629A1 - 8,8-disubstituierte-6-methylergoline - Google Patents

8,8-disubstituierte-6-methylergoline

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DE2554629A1
DE2554629A1 DE19752554629 DE2554629A DE2554629A1 DE 2554629 A1 DE2554629 A1 DE 2554629A1 DE 19752554629 DE19752554629 DE 19752554629 DE 2554629 A DE2554629 A DE 2554629A DE 2554629 A1 DE2554629 A1 DE 2554629A1
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dimethyl
8alpha
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methyl
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DE19752554629
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Nicholas James Bach
Edmund Carl Kornfeld
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Eli Lilly and Co
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Eli Lilly and Co
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    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

Gegenstand der Erfindung sind neue 8,8-Disubstituierte-6-methylergoline und Derivate hiervon, die Prolactinhemmer sind.
Auf dem Ergolinringsystem beruhende Verbindungen der Formel I
H,T9 o η
ν/ ns/
sind überraschenderweise vielfältig pharmazeutisch wirksam. So sind beispielsweise Lysergsäure und Isolysergsäure S-Carboxy-e-methyl-S-ergolene. Zu den Amiden der Lysergsäure, von denen manche über interessante und einmalige pharmakologische Eigenschaften verfügen, gehören die natürlich
B (J y « 2 U / TO 5
vorkommenden oxytoxischen Alkaloide - Ergocornin, Ergokryptin, Ergonovin, Ergocristin, Ergosin, Ergotamin - und die synthetischen oxytoxischen Verbindungen, wie Methergin, und ferner auch das synthetische Hallucinogen Lysergsäurediäthylamin oder LSD.Die entsprechenden Amide von 6-Methyl-8-äcarboxyergolin, die generisch als Dihydroergotalkaloide bekannt sind, sind wehenanregende Mittel niedrigerer Stärke und ferner auch geringerer Toxizität als die Ergotalkaloide selbst. Vor kurzem wurde von Clemens, Semonsky, Meites und ihren verschiedenen Mitarbeitern gefunden, daß manche Heilmittel auf Ergotalkaloidbasis prolactinhemmend wirken, wozu beispielsweise Ergocornin, Dihydroergocornin, 2-Bromalpha-ergokryptin und d-6-Methyl-8-cyanomethylergolin gehören. Arbeiten über einige neuere Erkenntnisse auf diesem Gebiet der Ergolinpharmakologie sind folgende: Nagasawa und Meites, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 135, 469 (1970); Lutterbeck et al., Brit. Med. J. 228; Heuson et al., Europ. J. Cancer 353 (1970); Coll. Czech. Chem. Commun. 33, 577 (1968); Nature 221, 666 (1969); Seda at al., J. Reprod. Fert. 24, 263 (1971); Mantle und Finn, id 441; Semonsky und Mitarbeiter, Coll. Czech. Chem. Comm. 36, 2200 (1971); Schaar und Clemens, Endocr. 90, 285-8 (1972); Clemens und Schaar, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 139, 659-662 (1972) und Sweeney, Clemens, Kornfeld und Poore, 64. Annual Meeting, American Association Cancer Research, April 1973. Zu neueren Patenten auf dem Gebiet der Ergolinderivate und der Lysergsaurederivate gehören US-PS 3 704 233, 3 709 891, 3 585 201, 3 666 762, 3 586 683, 3 717 640 und 3 592 816.
Es wurden lediglich wenige 8,8-disubstituierte Ergoline hergestellt. Die meisten dieser Verbindungen sind auch am Indolring substituiert, wodurch ein 1,8,8-tr!substituiertes Derivat entsteht. So wird beispielsweise in Molecular Pharmacology 9, 23 (1973) das 1,8-Dimethyl-D-lysergsäure-p-bromanilid beschrieben. Diese Verbindung zeigt im Gegensatz zu D-Lysergsäure-p-bromanilid keine hallucinogene Wirkung. Die gleiche Verbindung ist auch in Science 178, 614 (1972) erwähnt. In
B U H 8 2 4 / 1 U δ Ο
Helvetica Chemica Acta 40, 1722 (1957) wird die Herstellung des 8-Methylderivats von D-Isolysergsäurediäthylamid be-"schrieben, wobei gleichzeitig angegeben wird, daß unter Verwendung von Dihydrolysergsauremethylester und des Alkyliermittels, das bereits mit Erfolg bei Lysergsäure selbst verwendet wurde, nämlich Methyljodid und Kaliumamid, eine Substitution am Kohlenstoffatom 8 nicht durchgeführt werden konnte. Die,für die letztgenannte Literaturstelle maßgeblichen Autoren haben auch 8-Äthyl-D-isolysergsäurediäthylamid und 1,8—Dimethyl-D-isolysergsäurediäthylamid hergestellt. Es gibt jedoch keinerlei Angaben in der Literatur über ein 8,8-Disubstituiertes-9-ergolen, das in Stellung 8 andere Substituenten aufweist als Amidgruppen und bei dem die Stellung 1 nicht substituiert ist. 6-Methyl-8,8-disubstituierte-ergoline werden in der Literatur nicht erwähnt.
Die erfindungsgemäßen 8,8-Disubstituierten-6-methylergoline und ihre Derivate haben die Formel II
\ΛΛ
(ID
worin
R für Alkyl oder Carbo(C1-C3) alkoxy steht.
603824/1050
"Y 2654629
R Carbonyl, Carbo(C1-C3) alkoxy oder CH3Z bedeutet, worin Z Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, OSO2Alkyl, Y-Phenyl oder Y-Alkyl ist, wobei Y Schwefel oder Sauerstoff bedeutet,
Alkyl ein (C1-C3)Al]CyI ist und
die punktierte Linie eine mögliche Doppelbindung bedeutet,
oder sind nichttoxische pharmazeutisch unbedenklich Säureadditionssalze hiervon.
Die Verbindungen der obigen Formel II können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel III
C-O-Alkyl
J H
H
worin
Alkyl und die punktierte Linie die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel
R2 (CH2)nX,
worin
7 Il
R für -CH3, -CN oder -C-O-Alkyl steht, wobei Alkyl obige Bedeutung besitzt,
η für 0 oder 1 steht und X Halogen bedeutet,
in Gegenwart einer nichthydrolytischen Base zu Verbindungen der Formel IV
6U9824/1050
(IV)
3 R für Carbo(C1-C^)alkoxy oder CH9Z1 steht, worin
Z1 Wasserstoff oder Cyano bedeutet, und
Alkyl sowie die punktierte Linie die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder zu deren nichttoxischen pharmazeutisch unbedenklichen Säureaddtitionssalzen umsetzt.
Die dabei erhaltenen Verbindungen der Formel IX werden dann zur Bildung anderer Verbindungen der Formel II weiter umgesetzt. Die Verbindungen der Formel IV sind somit eine Untergruppe aus den Verbindungen der Formel II.
Zum Ersatz des Wasserstoffs am Kohlenstoffatom 8 unter
Bildung eines Anions, das dann mit der Verbindung der Formel
2
R (CH0) X reagiert, wird eine starke nicht hydrolytische
<£ Xl
Base verwendet, wie Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid, Lithiumtetramethylpiperidid oder Kaliumdiisopropylamid. Die Verbindungen der Formel II, bei denen R für Carboxyl steht, werden hergestellt, indem man die entsprechende Carbo (C1 -C.,) alkoxy verbindung der Formel IV hydrolysiert.
1 Verbindungen der Formel II, bei denen R für CH9Z steht, wobei Z Hydroxyl bedeutet, lassen sich herstellen, indem man die entsprechende Estergruppierung bei den Verbindungen
GU3824/105Q
der Formel IV mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Zu Verbindungen der Formel II, bei denen Z für Cyano steht,
kann man gelangen, indem man das HydroxymethyIderivat
' 1
(Verbindungen der Formel II, worin R für CH„Z steht und Z Hydroxy bedeutet) zuerst in den Mesylatester überführt und anschließend den Mesylatrest durch Umsetzen mit Natriumcyanid durch den Cyanorest ersetzt. Zu Verbindungen der Formel II, bei denen Z für Y-Phenyl oder Y-Alkyl steht, kann man in ähnlicher Weise gelangen, indem man den Mesylatester mit Phenol oder; Pheny!mercaptan, einem niederen Alkanol oder einem niederen Alkylmercaptan umsetzt.
Selbstverständlich lassen sich Einzelkombinationen von
' ' ' ■ 1
Substituenten für R und R nach den obigen Angaben bilden, indem man die Reihenfolge der Durchführung der Reaktionen verändert, die die Carbo(C1-C^)alkoxygruppe nach der An-
fangsreaktion mit der Verbindung R (CH2) X betreffen.
Zum Gegenstand der Erfindung gehören ferner die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel II mit nichttoxischen Säuren. Solche pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind beispielsweise die Salze anorganischer Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, salpetrige Säure oder phosphorige Säure, oder die Salze nichttoxischer organischer Säuren, beispielsweise aliphatischer Mono- oder Dicarbonsäuren, phenylsubstituierter Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren oder Alkandicarbonsäuren, aromatischer Säuren oder aliphatischer oder aromatischer Sulfonsäuren. Pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind daher beispielsweise Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulf it, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphate Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Jodid, Fluorid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caprat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Butin-*1 ,4-dioat, Hexin-1 ,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat,
6U3824/1QS0
Methoxybenzoat, Phthalat, Terephthalat, Benzolsulfonat, ToluolsuIfonat, Chlorbenzolsulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, ß-Hydroxybutyrat, Glycollat, Malat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat oder Naphthalin-2-sulfonat.
Beispiele für (C1-C3)AIlCyI sind bei obiger Formel II Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl. Die Angabe (C1-Co)AIkOXy bezieht sich auf Methoxy, Äthoxy oder Propoxy. Unter Carba-(C1-Co)BIkOXy versteht man Carbomethoxy, Carboäthoxy, Carbopropoxy oder Carboisopropoxy. Ist bei obiger Formel II
9 1O
die /\ ' -Bindung gesättigt, dann handelt es sich bei diesen
9 10 Verbindungen um Ergoline. Ist die /\ ' -Bindung dagegen ungesättigt, dann werden diese Verbindungen als 9-Ergolene bezeichnet.
Beispiele typischer erfindungsgemäßer Verbindungen der Formel II sind folgende:
D-e-Methyl-Salpha-äthyl-Sß-carbomethoxyergolin-sulfat D-8alpha-Isopropyllysergsäure D-8alpha-Äthy!lysergsäure D-8alpha-Ä"thyldihydrolysergsäure D-8ß-Methylisolysergsäure
D-ö-Methyl-Sß-äthyl-Salpha-carbo-n-propoxy-g-ergolen-maleat
D-6-Methyl-8ß-hydroxymethyl-8alpha-äthyl-9-ergolen-succinat
D-ö-Methyl-Sß-cyanomethyl-Salpha-carboäthoxy-g-ergolen
D-e-Methyl-ealpha-cyanomethyl-eß-n-propylergolin-hydrochlorid
D_6_Methyl-8ß-mesyloxymethyl-8alpha-bromergolin-tartrat
D-e-Methyl-Salpha-methoxymethyl-eß-carboäthoxyergolin-citrat
D-ö-Methyl-eß-äthoxymethyl-Salpha-carboisopropoxy-g-ergolenlactat
(3 U a 8 2 U / 1 O S O
D-e-Methyl-Salpha-phenoxymethyl-Sß-carbomethoxyergolin-methansulfonat
D-6-Methyl-8ß-phenoxymethyl-8alpha-carboäthoxy-9-ergolen
D-Salpha-Phenylmercaptomethyllysergsäure
D-Salpha-Methylmercaptomethyllysergsäure-toluolsulfonat
D-Sß-n-Propylmercaptoinethylisolysergsäure
Die Verbindungen der Formel II sind weiße kristalline Feststoffe, und gleiches gilt für ihre Säureadditionssalze mit nichttoxischen Säuren.
Die Verbindungen der Formel II sind wertvolle Heilmittel, und sie eignen sich insbesondere als Prolactinhemmer und/ oder wirken auf das Zentralnervensystem. Die Hemmung der Prolactinsekretion durch die Verbindungen der.Formel II wird durch folgenden Versuch bestätigt: Für diesen Versuch werden männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von etwa 200 g verwendet. Alle Ratten sind in einem klimatisierten Raum mit gesteuerter Beleuchtung (das Licht ist von 6 Uhr früh bis 8 Uhr abends an) untergebracht, und sie werden ad libitum mit Laborfutter und Wasser gefüttert.
Nach jeden Versuch werden die Ratten durch Abschneiden des Kopfes getötet, worauf man Teilmengen von 150 ml Serum hinsichtlich des Prolactingehalts untersucht. Jeder männlichen Ratte verabreicht man 18 Stunden vor Verabfolgung des Ergolinderivats durch intraperitoneale Injektion 2,0 mg Reserpin in wässriger Suspension. Zweck dieser Reserpinverabreichung ist es, die Prolactinspiegel gleichförmig hoch zu halten.
Die jeweils zu untersuchenden Ergolinderivate werden in 10-prozentigem Äthanol in einer Konzentration von 10 mg/ml gelöst und intraperitoneal in Standarddosen von 50 mg/kg injiziert. Jede Verbindung wird einer Gruppe aus 1O Tieren verabfolgt, und eine Vergleichsgruppe aus 10 intakten männlichen Tieren erhält eine entsprechende Menge an 10-prozentigem Äthanol. 1 Stunde nach der Behandlung werden die Ratten durch Abschneiden des Kopfes getötet, worauf man das Serum sammelt und in der beschriebenen Weise bezüglich seines Prolactingehalts untersucht.
Der Unterschied des Prolactinspiegels der behandelten Ratten und des Prolactinspiegels der Vergleichsratten, dividiert durch den Prolactinspiegel der Vergleichsratten, ergibt die den jeweiligen Verbindungen der Formel II zuzuschreibende prozentuale Hemmung der Prolactinsekretion. In der folgenden Tabelle sind die prozentualen Prolactinhemmwerte für eine Reihe Verbindungen aus der obengenannten Formel II zusammengefaßt, die jeweils in Konzentrationen von 10 mg pro Ratte untersucht werden. In Spalte 1 dieser Tabelle sind die Namen der untersuchten Verbindungen angeführt, während aus Spalte der Tabelle die prozentuale Prolactinhemmung hervorgeht.
CU982Ä/10S0
Tabelle Name der Verbindung Prozentuale Prolactinwerte
D-6-Methyl~8alpha-cyanomethyl-8ß-
carbomethoxyergolin 57
m D-6,8alpha-Dimethyl-8ß-mesyloxymethylergolin 64
cc ■ ■ ·
cc D-ö/Sß-Dimethyl-Salpha-cyanomethylergolin 53
^ D-ö/Salpha-Dimethyl-Sß-cyanomethylergolin 50
on ·
ο D-6,Salpha-Dimethyl-Sß-carbomethoxyergolin 62
D-6,8alpha-Dimethyl-8ß-carbomethoxy-9-ergolen 45
Ändere Verbindungen der Formel II verfügen über eine prolactinhemmende Wirkung in einer Konzentration von 10 mg pro Ratte, und ihre Wirkung ist jedoch bei höheren Konzentrationen (100 zug bis 1 mg) stärker ausgeprägt.
Als Prolactinhemmer eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung einer nicht erwünschten Lactation oder Galactorrhoe. Darüber hinaus lassen sich die Verbindungen zur Behandlung prolactinabhängiger Adenocarcinome und prolactinabscheidender Pituitärtumore und ferner auch zur Behandlung folgender Erkrankungen verwenden: Forbes - Albright-Syndrom, Chiari - Frommel-Syndrom, Gynäkomastie selbst sowie einer Gynäkomastie, die infolge eines zur prostatischen Hypertrophie verabreichten Östrogensteroids auftritt, fibrocytischer Erkrankungen der Brust (gutartige Knötchen), prophylactischer Behandlung von Brustkrebs sowie Brustentwicklung infolge einer Verabreichung psychotroper Heilmittel, wie Thorazin, oder prostatischer Hypertrophie selbst.
Die Anwendung der Verbindungen der Formel II zur Inhibierung einer Prolactinsekretion erfolgt durch Suspendieren eines 8,8-Disubstituierten-6-methylergolins oder eines Salzes hiervon mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure in Maisöl und parenterale Injektion oder Verfütterung dieser Suspension an ein weibliches Säugetier in Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg pro kg Körpergewicht und Tag. Eine orale Verabreichung wird bevorzugt. Bei einer parenteralen Verabfolgung erfolgt die Injektion vorzugsweise subkutan unter Verwendung einer geeigneten pharmazeutischen Formulierung. Andere Arten einer parenteralen Verabreichung, wie eine intraperitoneale, eine intramuskuläre oder eine intravenöse Verabreichung, sind genauso wirksam. Für eine intravenöse oder intramuskuläre
7 1 OSO
-at- 2564629
Verabreichung verwendet man insbesondere ein lösliches pharmazeutisch unbedenkliches Salz eines 8,8-Disubstituierten-6-methylergolins, vorzugsweise das Methansulfonatsalz. Die Verbindungen der Formel II können entweder als freie Base oder in Form eines Salzes auch mit üblichen pharmazeutischen Excipientien vermischt und dann in leere Teleskopgelatinekapseln abgefüllt oder zu Tabletten verpreßt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner auch ZNS-depressiv wirksam und eignen sich daher als allgemeine Sedativa. Eine derartige Wirksamkeit zeigen beispielsweise D-G-Methyl-Salpha-carbomethoxy-Sß-cyanoraethyl-ii-ergolenmaleat, die entsprechende 8alpha-Carbomethoxy-8ßmethyl-Verbindung und die entsprechenden 8,8-Dimethylderiyate.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert, die im einzelnen die Herstellung von Verbindungen der Formel II zeigen.
Beispiel 1
Eine Lösung von 11,5 g Tetramethylpiperidin in 100 ml Tetrahydrofuran wird auf etwa -10 C gekühlt. Anschließend gibt man 50 ml n-Butyllithium in Form einer 1,6 molaren Lösung in Hexan mit solcher Geschwindigkeit zu, daß die Temperatur auf -10 bis -2 0C bleibt. Das erhaltene Gemisch wird dann unter Kühlen und unter Stickstoffatmosphäre etwa 20 Minuten gerührt. Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch mit solcher Geschwindigkeit mit einer Lösung von 5,7 g Methyldihydrolysergat in 125 ml Tetrahydrofuran, daß die Temperatur auf -10 bis -5 C bleibt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann unter Kühlen sowie Stickstoffatmosphäre
etwa 15 Minuten gerührt, worauf man rasch eine Lösung von 3,6 g Methyljodid in 50 ml Tetrahydrofuran zugibt. Hierbei steigt die Temperatur von -9 C auf etwa 1 C7 und man läßt sie dann über eine Zeitspanne von 35 Minuten auf 6 C ansteigen- Das Reaktionsgemisch wird anschließend durch Zugabe wässriger Essigsäure zersetzt. Die saure Schicht wird zuerst mit Wasser verdünnt und anschließend durch Zugabe von festem Natriumbicarbonat alkalisch gestellt. Das bei obiger Umsetzung entstandene D-6,8-Dimethyl-8-carbomethoxyergolin ist in der alkalischen Schicht unlöslich und scheidet sich daher ab. Die abgeschiedene Verbindung wird in Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und getrocknet, worauf man das Chloroform verdampft. Der erhaltene Rückstand zeigt im Dunnschichtchromatogramm zwei Flecken, die weniger polar sind als das als Ausgangsmaterial verwendete Methyldxhydrolysergat. Diese Flecken entsprechen den beiden bei obiger Umsetzung entstandenen Isomeren, nämlich dem alpha-Methyl- und dem ß-Methylisomer. Der Rückstand wird erneut in Chloroform gelöst, worauf man die Lösung durch 25Og Florisil filtriert und so ein Gemisch der beiden Isomeren erhält, die die Struktur D-6,8-Dimethyl-8-carbomethoxyergolin haben. Dieses Gemisch chromatographiert man anschließend über 25Og Florisil, wozu man als Eluiermittel ein Gemisch aus Chloroform und Äther verwendet, und erhält so in 18-prozentiger Ausbeute das D-6,8ß-Dimethyl-8alpha-carbomethoxyergolin, das bei etwa 136 bis 138 C schmilzt, sowie das entsprechende 8alpha-Methyl-8ß-carbomethoxyisamer, das bei etwa 223 bis 225 C unter Zersetzung schmilzt, wobei die Ausbeute etwa 35 % beträgt.
Analyse für D-6,eß-Dimethyl-Salpha-carbomethoxyergolin:
berechnet: C 72,46; H 7,43; N 9,39; gefunden: C 72,29; H 7,28; N 9,43.
Analyse für D-6,Salpha-Dimethyl-Sß-carbomethoxyergolin:
berechnet: C 72,46; H 7,43; N 9,39; gefunden: C 72,73; H 7,69; N 9,64.
Beispiel 2
Man stellt eine Lösung aus 700 mg D-6,8ß-Dimethyl-8alpha-carbomethoxyergolin in 100 ml Tetrahydrofuran her, die man in kleinen Mengen mit 700 mg Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird unter Stickstoffatmosphäre etwa 0,75 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Anschliessend kühlt man das Reaktionsgemisch ab und zersetzt überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von Äthylacetat. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verdünnt, und das bei dieser Umsetzung entstandene D-6,8ß-Dimethyl-8alpha-hydroxymethylergolin extrahiert man in Chloroform. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man D-6f8ß-Dimethyl-8alpha-hydroxymethylergolin als Rückstand, das nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äther und Hexan bei etwa 219 bis 221 0C unter Zersetzung schmilzt.
β U ΰ 8 2 Λ/ TOSO
Analyser
'berechnet: C 75,52; H 8,20; N 10,36; gefunden: C 75,46; H 8,24; N 10,08.
Die obige Reduktion wird unter Verwendung von D-6,8alpha-Dimethyl-8ß-carbomethoxyergolin wiederholt. Das hierbei erhaltene D-6,ealpha-Dimethyl-Sß-hydroxymethylergolin schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei etwa 222 bis 224 0C unter Zersetzung.
Analyse:
berechnet: C 75,52; H 8,20; N 10,36; gefunden: C 75,43; H 8,37; N 10,11.
Beispiel 3
Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren reduziert man 2,1 g D-6,8alpha-Dimethyl-8ß-carbomethoxyergolin mit Lithiumaluminiumhydrid zum entsprechenden 8ß-Hydroxymethylderivat. Das bei dieser Reaktion erhaltene Rohprodukt wird in 50 ml Pyridin gelöst, worauf man die Lösung tropfenweise mit 0,9 ml Methansulfonylchlorid (Mesylchlorid) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird verschlossen, etwa 20 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in wässriges Natriumbicarbonat gegossen. Anschließend extrahiert man das bei dieser Umsetzung entstandene D-6,8alpha-Dimethyl-8ß-mesyloxymethylergolin mit Chloroform. Durch Abtrennen und Trocknen der Chloroformschicht und nachfolgendes Verdampfen des Chloroforms erhält man einen Rückstand, aus dem man nach Umkristallisieren aus Äthanol zu reinem D-6,8alpha-Dimethyl-8ß-mesyloxymethylergolin gelangt, das bei 176 bis 178 0C schmilzt.
Analyse:
berechnet: C 62,04; H 6,94; N 8,04; gefunden: C 61,98; H 7,10; N 7,96.
Die obige Umsetzung wird unter Verwendung von D-6,8ß-Dimethyl-ealpha-carbomethoxyergolin als Ausgangsmaterial wiederholt. Das dabei erhaltene D-6,8ß-Dimethyl-8alphamesyloxymethylergolin schmilzt nach Umkristallisieren aus Äther bei etwa 160 °C unter Zersetzung.
Analyse:
berechnet: C 62,04; H 6,94; N 8,04; S 9,20; gefunden : C 61,75; H 7,20; N 8,31; S 9,19.
Beispiel 4
Aus 200 mg D-6,8ß-Dimethyl-8alpha-mesyloxymethylergolin und 200 mg Katriumcyanid in 25 ml Dimethylsulfoxid wird ein Reaktionsgemisch hergestellt. Das Gemisch erhitzt man anschließend etwa 2,25 Stunden auf 100 bis 120 C. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert das bei dieser Reaktion entstandene D-6,8ß-Dimethyl-8alpha-cyanomethylergolin mit Äthylacetat. Der Äthylacetatextrakt wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisieren des dabei erhaltenen Rückstands aus Äthanol erhält man D-6,8ß-Dimethyl-8alpha-cyanomethylergolin, das bei 250 bis 255 C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse:
berechnet: C 77,38; H 7,58; N 15,04; gefunden: C 77,58; H 7,78; N 15,12.
C U a 9 7 U f 1 0 B 0
Nach obigem Verfahren setzt man D-6,8alpha-Dimethyl-8ßmesyloxymethylergolin mit Natriumcyanid zur entsprechenden δβ-Cyanomethylverbindung um. Die Abtrennung dieser Verbindung vom Ausgangsmaterial erfolgt durch Chromatographieren über Florisil unter Verwendung von Chloroform, das 2 % Äthanol enthält, als Eluiermittel. Das auf diese Weise hergestellte D-6,8alpha-Dimethyl-8ß-cyanomethylergolin schmilzt nach Umkristallisieren des chromatographisch gereinigten Materials aus einem Lösungsmittelgemisch aus Benzol und Hexan bei 195 bis 196 0C.
Analyse:
berechnet: C 77,38; H 7,58; N 15,04; gefunden: C 77,72; H 7,57; N 14,63.
Beispiel 5
Nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren setzt man D-6,8ß-Dimethyl-8alpha-mesyloxymethylergolin mit dem Natriumsalz von Thiophenol in Dimethylformamid zu D-6,8ß-Dimethyl-Salpha-phenylmercaptomethylergolin um. Zur Entfernung von nichtumgesetztem Thiophenol wird das erhaltene Reaktionsgemisch mit 5-prozentigem Kaiiumhydroxid gewaschen. Das auf diese Weise hergestellte D-6,8ß-Dimethyl-Salpha-phenylmercaptomethylergolin wird chromatographisch über Florisil unter Verwendung von Chloroform, das 2 % Äthanol enthält, als Eluiermittel gereinigt. Das nach Verdampfen des Lösungsmittels aus den chromatographischen Fraktionen, die einer dünnschichtchromatographischen Analyse zufolge D-6,8ß-Dimethyl-8alpha-phenylmercaptomethylergolin enthalten, erhaltene gereinigte Material wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 157 bis 158 0C.
Analyse:
berechnet: C 76,20; H 7,23; N 7,73; S 8,84; gefunden: C 75,99; H 7,04; N 7,50; S 8,99.
G ü 9 8 2 4 / 1 0 S 0
Das gleiche Verfahren wie oben wird unter Einsatz des entsprechenden 8ß-Mesyloxyausgangsmaterials wiederholt, wodurch man D-6,Salpha-Dimethyl-Sß-phenylmercaptomethylergolin erhält, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 217 bis 218 °C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse:
berechnet: C 76,20; H 7,23; N 7,73; gefunden: C.76,14; H 7,39; N 7,79.
Beispiel 6
Etwa 215 mg D-6,8alpha-Dimethyl-8ß-phenylmercaptomethylergolin werden mit etwa 3 g feuchtem Raney-Nickel in 25 ml 95-prozentigem Äthanol als Lösungsmittel umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann etwa 35 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückflußtemperatur erhitzt. Anschließend filtriert man das noch heiße Gemisch ab und wäscht den Katalysator gründlich mit 95-prozentigem Äthanol aus. Durch Eindampfen des Filtrats erhält man D-6,8,8-Trimethy!ergolin als Rückstand. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 221 bis 222 0C.
Analyse:
berechnet: C 80,27; H 8,72; N.11,01; gefunden: C 80,33; H 8,84; N 11,21.
Das obige Verfahren wird unter Verwendung des entsprechenden Salpha-Phenylmercaptomethylisomers wiederholt, wodurch man das gleiche D-6,8,8-Trimethylergolin erhält, welches einen identischen Schmelzpunkt hat.
1050
Beispiel 7
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren alkyliert man Methyl-9,10-dihydrolysergat mit Chloracetonitril in Gegenwart von Tetramethylpiperidxn und n-Butyllithium in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, wodurch man ein Gemisch der ealpha-Carbomethoxy-eß-cyanomethyl- und 8alpha-Cyanomethyl-8 ß-carbomethoxyi sortieren erhält. Der durch Eindampfen des Chloroformextrakts und Aufarbeiten des ursprünglichen Reaktionsgemisches erhaltene isomerenhaltige Rückstand wird über Florisil unter Verwendung von Chloroform, das 5 % Äthanol enthält, als Eluiermittel chromatographiert. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund der Dünnschichtchromatographie eines der Isomeren enthalten, werden vereinigt und eingedampft. Anschließend wird der erhaltene Rückstand umkristallisiert. Das dabei erhaltene D-ö-Methyl-Sß-cyanomethyl-Salpha-carbomethoxyergolin ist von beiden Isomeren das weniger polare, das in den zuerst kommenden Fraktionen zu finden ist. Dieses Isomer schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äther und Hexan bei 179 bis 180 0C.
Analyse:
berechnet: C 70,57; H 6,55; N 12,99; gefunden: C 70,41; H 6,55; N 13,19.
Das andere Isomere, nämlich D-6-Methyl-Salpha-cyanomethyl-8ß-carbomethoxyergolin, ist stärker polar als das erstere, jedoch weniger polar als das Ausgangsmaterial. Diese Verbindung schmilzt nach chromatographischer Abtrennung sowie nach Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äther und Hexan bei 220 bis 223 0C unter Zersetzung.
Analyse:
berechnet: C 70,57; H 6,55; N 12,99; gefunden: C 70,32; H 6,79; N 13,27.
Beispiel 8
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren setzt man Methyl-9,10-dihydrolysergat mit Methylchlorcarbonat in Gegenwart von Tetramethylpiperidin und n-Butyllithium in Tetrahydrofuranlösung um. Das bei obiger Reaktion entstandene D-6-Methyl-8,8-dicarbomethoxyergolin wird wie in Beispiel 1 beschrieben isoliert und chromatographisch über Florisil gereinigt, wozu man als Eluiermittel ein 1 : 1 Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Äther verwendet. Diejenigen Fraktionen, die der dünnschichtchromatographischen Analyse zufolge D-6-Methyl-8,8-dicarbomethoxyergolin enthalten, werden vereinigt und dann eingedampft, worauf man den dabei erhaltenen Rückstand aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äther und.Hexan umkristallisiert. Das hierbei erhaltene kristalline Material schmilzt bei etwa 164 bis 165 0C.
Analyse:
berechnet: C 66,65; H 6,48; N 8,18; gefunden: C 66,78; H 6,51; N 7,95.
Beispiel
Man stellt eine Lösung aus 10 g Diisopropylamin in 150 ml Tetrahydrofuran her, kühlt diese Lösung auf etwa -75 0C und versetzt sie dann langsam mit 60 ml einer n-Butyllithiuralösung (etwa 1,6 molar in Hexan). Sodann wird tropfenweise eine Lösung von 7,0 g Methyllysergat in 120 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Der erhaltene Niederschlag erhöht die Viskosität der Lösung, so daß weitere 120 ml Tetrahydrofuran zugesetzt werden. Im Anschluß daran versetzt man die Lösung rasch mit 12,4 ml Methyljodid in 100 ml Tetrahydrofuran. Die Temperatur steigt während dieser Zugabe auf etwa -49 °C. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird anschließend zur Zersetzung
R U a 8 2 U 1 1 0 5 0
der vorhandenen Organometallverbindungen mit wässriger Essigsäure versetzt und dann mit Wasser verdünnt. Die wässrige Schicht stellt man mit verdünntem wässrigem Ammoniumhydroxid basisch. Das bei dieser Reaktion entstandene D-6,8ß-Dimethyl-Salpha-carboitiethoxy-iJ-ergolen und sein 8alpha-Methyl-8ß-carbomethöxyisomer sind in der wässrigen alkalischen Schicht unlöslich. Sie scheiden sich daher ab und werden mit Äthylacetat extrahiert. Der Athylacetatextrakt wird abgetrennt, worauf man ihn mit Wasser und anschließend mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid wäscht. Nach Abtrennen und Trocknen werden die flüchtigen Bestandteile der organischen Schicht durch Verdampfen entfernt. Der dabei erhaltene Rückstand wird in Chloroform gelöst, worauf man die Lösung durch Florisil filtriert. Aus der Lösung kristallisiert dann D-6,8ß-Dimethyl-8alpha-carbomethoxy-9-ergolen aus. Durch Umkristallisieren von D-6/8ß-Dimethyl-8alpha-carbomethoxy-9-ergolen aus einem Gemisch aus Äther und Hexan erhält man bei 117 bis 119 °C schmelzende Kristalle.
Analyse:
berechnet: C 72,95,· H 6,80; N 9,45? gefunden: C 73,17; H 6,89; N 9,24.
Durch Chromatographieren des Rückstands, den man durch Eindampfen der Mutterlauge aus obigem Umkristallisationsverfahren zur Trockne erhält, über Florisil unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel erhält man das als Ausgangsmaterial verwendete D-6,8ß-Dimethyl-8alpha-carbomethoxy-9-ergolen und in dazwischen liegenden Fraktionen D-6,8alpha-Dimethyl-8ß-carbomethoxy-9-ergolen, das nach Umkristallisieren aus Äther bei 204 bis 206 C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse:
berechnet: C 72,95; H 6,80; N 9,45; gefunden: C 72,68; H 7,05; N 9,43.
Beispiel 10
Etwa 1 g D-6.,8ß-Dimethyl-8alpha-carbomethoxy-9-ergolen werden in Form des Maleatsalzes (Methyl-alpha-methylisolysergat-maleat) mit etwa 50 ml 10-prozentigem wässrigem Kaiiumhydroxid unter einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und filtriert. Das erhaltene FiI-trat wird mit Essigsäure sauer gestellt. Es entsteht kein Niederschlag. Anschließend stellt man das Filtrat mit wässrigem Ammoniumhydroxid alkalisch. Nach Zusatz des Ammoniumhydroxids entsteht kein Niederschlag. Die alkalische Schicht wird hierauf mit Chloroform extrahiert, wobei man den Chloroformextrakt verwirft. Anschließend wird die alkalische wässrige Schicht auf etwa 50 ml eingeengt und filtriert. Der Filterkuchen wird der Reihe nach mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen, worauf man ihn in einer kleinen Menge Ammoniumhydroxid löst und die erhaltene Lösung mit Wasser verdünnt. Die dabei anfallende alkalische Lösung wird im Vakuum eingeengt und dann mit Wasser auf ein Volumen von etwa 50 ml verdünnt. Die Lösung wird über Nacht bei etwa 0 C gekühlt, worauf man den erhaltenen Niederschlag abfiltriert. Der Filterkuchen wird erneut mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen. Durch Trocknen des Filterkuchens erhält man D-6,8ß-Dimethyl-8alpha-carboxy-9-ergolen (alpha-Methylisolysergsäure), das bei 230 bis 232 C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse:
berechnet: C 72,32; H 6,43; N 9,92; gefunden: C 72,04; H 6,22; N 9,64.
609824/1050
Beispiel 11
Aus 4,3 g D-6,8ß-Dimethyl-8alpha-carbomethoxy-9-ergolen in 100 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung hergestellt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und dann portionsweise mit 4 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Zur Erniedrigung der Viskosität des dabei erhaltenen Reaktionsgemisches werden anschließend weitere 100 mg Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 5O Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann auf etwa 0 0C abgekühlt. Anschließend zersetzt man den Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid und die vorhandenen Organometallsalze durch Zugabe von Äthylacetat und Wasser. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verdünnt, worauf man das bei der Reaktion entstandene D-6,8ß-Dimethyl-8alpha-hydroxymethyl-9-ergolen in Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird abgetrennt, getrocknet und im Vakkum zur Entfernung des Chloroforms eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch aus Chloroform und Äther gelöst, und diese Lösung rührt man dann mit 100 g Florisil. Durch Abfiltrieren des Florisils erhält man einen Rückstand aus D-6,8ß-Dimethyl-8alpha-hydroxymethyl-9-ergolen. Nach Umkristallisieren aus Äther oder aus Äther-Hexan schmilzt diese Verbindung bei über 100 °C. Die dabei erhaltene Verbindung wird anschließend in üblicher Weise in das Maleatsalz überführt, das nach Umkristallisieren ε
ter Zersetzung schmilzt.
Analyse:
nach Umkristallisieren aus Äthanol bei etwa 200 bis 202 0C un
berechnet: C 65,61; H 6,29; N 7,29; gefunden: C 65,56; H 6,42; N 7,56.
Beispiel 12
Man stellt eine Lösung von 1,6g Diisopropylamin in 20 ml Tetrahydrofuran her. Die Lösung wird auf etwa -45 0C gekühlt und dann in solcher Geschwindigkeit mit 10 ml n-Butyllithiumlösung versetzt, daß die Temperatur im Bereich von -45 bis -35 C bleibt. Die Konzentration an n-Butyllithium in dem Hexan ist etwa 1,6 molar. Nach beendeter Zugabe des n-Butyllithiums wird das Reaktionsgemisch etwa 15 Minuten unter Stickstoffatmosphäre gerührt und gekühlt. Anschließend versetzt man das Reaktionsgemisch mit solcher Geschwindigkeit mit einer Lösung von 1,15 g Methyllysergat in 25 ml Tetrahydrofuran, daß sich die Temperatur des Gemisches auf unter etwa -35 C halten läßt. Zur Erniedrigung der Viskosität der Lösung werden dann weitere 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 15 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt und gerührt. Im Anschluß daran versetzt man es mit einer Lösung von 1,2 g Chloracetonitril in 10 ml Tetrahydrofuran. Man läßt das Reaktionsgemisch während einer Zeitspanne von 25 Minuten auf eine Temperatur von etwa 6 C kommen, worauf man das Reaktionsgemisch durch Zugabe wässriger Essigsäure zersetzt. Das saure Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verdünnt und anschließend durch Zusatz von festem Natriumbicarbonat basisch gestellt. Die alkalische Schicht extrahiert man mit Chloroform. Das bei obiger Umsetzung entstandene D-6-Methyl-8-cyanomethyl-8-carbomethoxy-9-ergolen ist in der alkalischen Schicht unlöslich und geht daher in die Chloroformschicht. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und getrocknet. Durch Verdampfen des Chloroforms erhält man einen Rückstand, der unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel über Florisil chromatographiert wird. Hierbei wird D-e-Methyl-S-cyanomethyl-S-carbomethoxy-Q-ergolen als zweite Komponente eluiert. Diejenigen Fraktionen, die diese Verbindung enthalten, werden vereinigt und dann eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Äther gelöst, worauf man diese Lösung mit einer Ätherlösung von Maleinsäure versetzt.
B 0 9 8 2 U f 1 Π H Π
_ 25 _■ 25B4629
Das dabei erhaltene D-6-Methyl-8-cyanQmethyl~8-earbomethoxy-9-ergolen-maleat schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 158 bis 161 0C.unter Zersetzung. Das Maleat wird wieder in die freie Base rückverwandelt, worauf man ein übliches Säure-Basen-Extraktionsverfahren durchführt· Durch:Reextraktion von D-e-Methyl-S-cyanomethyl-S-carbomethoxy-ii-ergolen aus der wässrigen alkalischen Schicht und anschließende Umwandlung des erhaltenen Rückstands in das entsprechende Maleat erhält man D-6-Methyl-8--cyanomethyl-8-carbomethoxy-9-ergolen-maleat/ das nach Umkristallisieren aus Äther bei 176 bis 177 C : unter Zersetzung schmilzt.
Analyse: .
berechnet: C 63,15; H 5,30; N 9,61; gefunden: C 63,14; H 5,05; N 9,87.
Beispiel 13
Zur Herstellung anderer Salze der freien Basen der Formel II, die keine Maleatsalze sind, deren Herstellung in obigen Beispielen 11 und 12 beschrieben ist, löst man die freie Base in Äther und versetzt diese Lösung mit einer geeigneten, ebenfalls in Äther gelösten nichttoxischen Säure. Die auf diese Weise hergestellten Salze, beispielsweise die Sulfat- und Phosphatsalze, sind in Äther unlöslich und können daher durch Filtrieren isoliert werden. Wahlweise kann man das Amin auch in Äthanol lösen und mit einem Äquivalent einer Säure in Form einer äthanolischen Lösung versetzen. In diesem Fall sind die entstandenen Salze in dem Reaktionsgemisch löslich, so daß man sie durch Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum isoliert. Beispiele von Salzen, die sich nach obigem Verfahren herstellen lassen, sind die Hydrochloride, Sulfate, Hydrobromide, Phosphate, Hydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Acetate, Maleate, Succinate, Tartrate, Citrate, Benzoate oder p-Toluolsulfonate.
6G9B24/1G50

Claims (2)

  1. ί ■ , . ■··
    Patentansprüche
    1/ 8,8-Disubstituierte-6-methylergoline und Derivate der
    Formel II ;· - .
    ΛΛ,Λ ■ Ux/1
    JLJ
    worin
    R für Alkyl oder Carbo(C.-C3) alkoxy steht,
    R Carbonyl, Carbo(C1-C3) alkoxy oder CH3Z bedeutet, worin 2 Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, OSO^Alkyl, Y-Phenyl oder Y-Alkyl ist, wobei Y Schwefel oder-Sauerstoff bedeutet,
    Alkyl ein (C1-C3)Alkyl ist und
    die punktierte Linie eine mögliche Doppelbindung bedeutet,
    und die nichttoxischen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssälze hiervon.
    609824/1050
    ORIGINAL INSPECTED
  2. 2. 8,8-Disubstituierte-6-methylergoline und Derivate
    der Formel IV
    1J-CH
    (IV)
    R für Carbo(C1-C3JaIkOXy oder CH2Z1 steht, worin Z1 Wasserstoff oder Cyano bedeutet,
    Alkyl ein (C.j-C3) Alkyl ist und
    die punktierte Linie eine mögliche Doppelbindung bedeutet,
    und die nichttoxischen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze hiervon.
    D-6-Methyl-8alpha-cyanomethyl-8ß~carbomethoxyergolin.
    4. D-6,8alpha-Dimethyl-8ß-mesyloxymethy!ergolin.
    6. D-6,Salpha-Dimethyl-Sß-cyanomethy!ergolin.
    7. D-6,8alpha-Dimethyl-8ß-carbomethoxyergolin.
    8. D-6, 8alpha-Diinethyl-8ß-carbomethoxy-9-ergolin.
    9. - D-6/8,8-Trimethylergolin.
    10. Verfahren zur Herstellung von 8,8-Disubstituierten-6-methylergolinen und Derivaten der Formel IV
    Il RS N /C-O-Alkyl
    .A
    (IV)
    worin *
    2
    R für Carbo(Cj-C3) alkoxy oder CH3Z1 steht,
    worin Z1 Wasserstoff oder Cyano bedeutet, Alkyl ein (C1-C3)Alkyl ist und
    die punktierte Linie eine mögliche Doppelbindung bedeutet,
    6O3824/1050
    und den nichttoxischen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel III
    0 · H -0-Alkyl
    JUJ
    Alkyl und die punktierte Linie die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel
    R2(CH9) X,
    £* XL
    2 "
    R für -CH3, -CN oder -C-O-Alkyl steht, wobei Alkyl obige
    Bedeutung besitzt, η für 0 oder 1 steht und X Halogen bedeutet, in Gegenwart einer nichthydrolytischen Base umsetzt.
    609824/1050
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