DE69016224T2

DE69016224T2 - Verfahren zur Herstellung von Lactamderivaten.

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Publication number: DE69016224T2
Application number: DE69016224T
Authority: DE
Inventors: Anthony David Greenford Middlesex Ub6 0He Baxter; Ian Harold Ware Hertfordshire Sd12 03G Coates; Kevin Ian Ulverston Cumbria Hammond; Thomas Ware Hertfordshire Sd12 03G Miller; Peter Charles Ware Hertfordshire Sd12 03G North; Alexander William Ware Hertfordshire Sd12 03G Oxford
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1989-02-28
Filing date: 1990-02-27
Publication date: 1995-05-24
Anticipated expiration: 2010-02-28
Also published as: AU631184B2; HU204049B; PT93285B; ATE117689T1; NZ232697A; NO900922D0; CZ285429B6; FI94959B; NO900922L; EP0385721B1; DK0385721T3; IE900712L; GR3015612T3; ES2067662T3; NO174670C; CA2010963A1; HUT53639A; PT93285A; JPH03200789A; CZ93190A3

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen.
In der britischen Patentanmeldung 2 209 335A, die zum Prioritätszeitpunkt der vorliegenden Anmeldung unveröffentlicht war, werden eine Gruppe von Lactamderivaten, die durch die allgemeine Formel (I):
angegeben werden können, worin
Im für eine Imidazolylgruppe der Formel:
steht; und
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalky1-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Phenyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, Phenylmethoxymethyl, Phenoxyethyl, Phenoxymethyl, -CO&sub2;R&sup5;, -COR&sup5;, -CONR&sup5;R&sup6; oder -SO&sub2;R&sup5; (wobei R&sup5; und R&sup6;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl- oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe oder eine Phenyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylgruppe bedeuten, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- oder Hydroxygruppen oder Halogenatome substituiert ist, mit der Maßgabe, daß R&sup5; kein Wasserstoffatom darstellt, wenn R¹ eine Gruppe -CO&sub2;R&sup5; oder -SO&sub2;R&sup5; ist) ist;
eine der Gruppen R², R³ und R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl-, Phenyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylgruppe darstellt und jede der anderen zwei Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe darstellt; und n den Wert 2 oder 3 hat, und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon beschrieben.
In der oben genannten britischen Patentanmeldung werden mehrere Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen beschrieben.
Wie in der britischen Patentanmeldung 2 209 335A beschrieben, sind die Verbindungen der Formel (I) potente und selektive Antagonisten von 5-Hydroxytryptamin (5-HT) an 5-HT&sub3;&submin;Rezeptoren. Sie sind zur Behandlung von Zuständen, wie psychotischen Störungen (zum Beispiel Schizophrenie und Manie), Angst und Schwindel und Erbrechen, und zwar insbesondere von solchen, die mit einer Krebs-Chemotherapie und -Radiotherapie einhergehen, geeignet.
In der EP-A-353 983, die nach dem Prioritätszeitpunkt der vorliegenden Anmeldung veröffentlicht wurde, wird die Herstellung von tricyclischen Lactamen der allgemeinen Formel (I):
worin
Im und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
Q' für ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom steht,
Y die Gruppe CH=CH oder (CH&sub2;)n darstellt, wobei n den Wert 2 oder 3 hat;
Q für ein Halogenatom oder eine Gruppe, ausgewählt aus Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy, Phenyl-&sub1;&submin;&sub3;-alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Cyano, Phenyl, die unsubstituiert oder substituiert sein kann, steht, durch Alkylierung einer Verbindung der Formel (II):
mit HOCH&sub2;-Im in Gegenwart einer Säure bei erhöhter Temperatur beschrieben.
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bereitgestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (II):
oder ein geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel (III): HOCH&sub2;-Im (III)
oder einem Salz davon in Gegenwart einer Säure bei erhöhter Temperatur umsetzt und daß man erforderlichenfalls anschließend irgendwelche Schutzgruppen entfernt.
Die Säure kann zum Beispiel eine starke Mineralsäure (zum Beispiel Salzsäure), eine Hydrocarbylsulfonsäure (zum Beispiel p-Toluolsulfon- oder Methansulfonsäure) oder eine Carbonsäure (zum Beispiel Maleinoder Essigsäure) sein.
Die Reaktion kann geeigneterweise in einem hochsiedenden polaren Lösungsmittel, wie N-Methylpyrrolidinon oder Dimethylacetamid, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise im Bereich von 100 bis 200ºC, durchgeführt werden. Alternativ kann die Reaktion geeigneterweise in Wasser, einem Alkohol (zum Beispiel Isopropanol oder n-Butanol), Xylol oder Essigsäure bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.
Gemäß einem Gesichtspunkt der Erfindung kann die Säure beispielsweise eine starke Mineralsäure (zum Beispiel Salzsäure) oder eine Hydrocarbylsulfonsäure (zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure) sein. Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung kann die Reaktion in Wasser oder einem Alkohol (zum Beispiel Isopropanol) bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.
Am meisten wird die Durchführung der Reaktion in Gegenwart einer Hydrocarbylsulfonsäure (zum Beispiel p-Toluolsulfon- oder Methansulfonsäure) oder Salzsäure in N-Methylpyrrolidinon oder Dimethylacetamid bei einer Temperatur im Bereich von 100 bis 200ºC, mehr bevorzugt 100 bis 150ºC, bevorzugt. Die Verwendung einer Hydrocarbylsulfonsäure (beispielsweise p-Toluolsulfonsäure) wird besonders bevorzugt.
Die Verbindung der Formel (III) wird vorzugsweise in Form eines Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes, eingesetzt. Wenn die Reaktion mit dem Hydrochloridsalz einer Verbindung der Formel (III) durchgeführt wird, dann ist die Zugabe einer Säure fakultativ, da der mit der Verbindung der Formel (III) assoziierte Chlorwasserstoff genügend saure Bedingungen liefert.
Verbindungen der Formel (II) können beispielsweise nach dem in der britischen Patentanmeldung 2 209 335A beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (III) sind entweder bekannt, oder sie können nach herkömmlichen Verfahrensweisen aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Wenn bei dem obigen Verfahren ein geschütztes Derivat einer Verbindung der Formel (II) verwendet wird, dann kann es ein Derivat sein, bei dem das Indol-Stickstoffatom geschützt ist. Die N-Schutzgruppe kann beispielsweise eine Arylmethoxymethyl- (beispielsweise Phenylmethoxymethyl-)gruppe sein. Diese Gruppe kann von dem gschützten Derivat der Verbindung der Formel (I) durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators (beispielsweise Palladium auf Aktivkohle) abgespalten werden.
Wenn es gewünscht wird, eine Verbindung der Formel (I) als Salz, beispielsweise als physiologisch annehmbares Salz, zum Beispiel als Hydrochlorid, zu isolieren, dann kann dies dadurch erzielt werden, daß man die Verbindung der Formel (I) in Form der freien Base mit einer geeigneten Säure, vorzugsweise einer äquivalenten Menge davon, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol (beispielsweise Ethanol oder Methanol), einem wäßrigen Alkohol (beispielsweise wäßrigem Ethanol), einem halogenierten Kohlenwasserstoff (beispielsweise Dichlormethan), einem Ester (beispielsweise Ethylacetat), einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran) oder einen Keton (beispielsweise Aceton), umsetzt. Alternativ kann die Salzbildung in situ erfolgen, und die Verbindung der Formel (I) kann direkt aus dem Reaktionsgemisch in der Form eines Salzes isoliert werden.
Physiologisch annehmbare Salze können auch aus anderen Salzen, mit Einschluß von anderen physiologisch annehmbaren Salzen, der Verbindung der Formel (I) durch Anwendung von herkömmlichen Methoden hergestellt werden.
Individuelle Enantiomere der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können durch Auflösen eines Gemisches von Enantiomeren (beispielsweise eines racemischen Gemisches) unter Anwendung von herkömmlichen Maßnahmen, wie einer optisch aktiven auflösenden Säure, erhalten werden; vgl. zum Beispiel "Stereochemistry of Carbon Compounds" von E.L. Eliel (McGraw Hill, 1962) und "Tables of Resolving Agents" von S.H. Wilen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform kann das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl- (beispielsweise Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropyl-)gruppe steht, R² und R³ Wasserstoffatome darstellen, R&sup4; für eine Methylgruppe steht und n den Wert 2 hat, angewendet werden.
Insbesondere kann das erfindungsgemäße Verfahren dazu angwendet werden, um 2,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on und seine physiologisch annehmbaren Salze (zum Beispiel das Hydrochlorid) und Solvate herzustellen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen erläutert, die alle die Herstellung von 2,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on (Verbindung X) beschreiben. Alle Temperaturen sind in ºC ausgedrückt. Die Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf Kieselsäure durchgeführt. Das Lösungsmittelsystem A, das für die TLC verwendet wurde, bedeutet Dichlormethan/Ethanol/0,88 Ammoniak- Lösung. Die ¹H-NMR-Spektren wurden bei 250 MHz für verdünnte Lösungen in d&sub6;-Dimethylsulfoxid erhalten. Zwischenprodukt 1 bedeutet 2,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on und Zwischenprodukt 2 bedeutet 4- Hydroxymethyl-5-methylimidazolhydrochlorid.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus Zwischenprodukt 1 (49,97 g), p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (9,50 g) und Zwischenprodukt 2 (20,25 g) in N-Methylpyrrolidinon (250 ml) wurde gerührt und (im Verlauf von 1 Stunde) auf 125º erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann 4,5 Stunden lang auf 125 bis 130º erhitzt. Während dieser Zeit wurden zwei weitere Portionen des Zwischenprodukts 2 (17,51 g und 6,88 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Wasser (100 ml) verdünnt, und das gerührte Gemisch wurde langsam mit 8%iger wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung (750 ml) behandelt. Die resultierende Suspension wurde in einem Eisbad 1 Stunde lang gerührt und sodann filtriert, wodurch ein Feststoff (57,64 g) erhalten wurde. Ein Teil dieses Feststoffs (11,09 g) wurde in Dichlormethan (307 ml) und Ethano1 (166 ml) aufgelöst, mit entfärbender Holzkohle 10 Minuten lang gekocht und sodann filtriert. Das Dichlormethan wurde bei Atmosphärendruck abdestilliert, bis die Temperatur des Gemisches 65º betrug. Das gerührte Gemisch wurde abgekühlt, und der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, wodurch die Verbindung X (9,28 g), TLC (System A, 50:8:1), Rf 0,55, erhalten wurde.
¹H-NMR:
2,20 (3H, s); 3,03 (2H, t); 3,64 (2H, n); 3,71 (3H, s); 4,50 (2H, s,); 7,19 (2H, m); 7,44 (1H, s); 7,50 (1H, d); 7,99 (1H, d); 11,76 (1H, s).

Beispiel 2

Chlorwasserstoffgas (1 g) wurde in N-Methylpyrrolidinon (10 ml) einperlen gelassen. Zu dieser Lösung wurde Zwischenprodukt 1 (2 g) und Zwischenprodukt 2 (0,74 g) gegeben, und die Lösung wurde unter Stickstoff auf ca. 130º erhitzt. Nach 30 Minuten wurde ein weiterer Teil des Zwischenprodukts 2 (0,74 g) zugegeben, und es wurde weitere 4 Stunden lang weitererhitzt. Die Lösung wurde abgekühlen gelassen und in Wasser (30 ml) eingegeben. Eine 1M Natriumbicarbonat-Lösung (40 ml) wurde bis zu pH 7 bis 8 zugesetzt. Nach 2stündigen Stehenlassen wurde der ausgefällte Feststoff abfiltriert, mit Wasser (2 x 10 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40º getrocknet, wodurch die Verbindung X (1,3 g), TLC (System A, 50:8:1), Rf 0,59, erhalten wurde. Die ¹H-NMR-Daten für dieses Material standen mit denjenigen des Produkts aus Beispiel 1 in Einklang.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus Zwischenprodukt 1 (2,00 g), Zwischenprodukt 2 (2,97 g) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,48 g) in Xyol (24 ml) wurde gerührt und im Verlauf von 0,75 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rückfluß unter Rühren weitere 4 Stunden lang erhitzt und sodann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde abdekantiert, und das zurückgebliebene halbfeste Material wurde mit Xylol (20 ml) verrieben. Das Xylol wurde abdekantiert, und der Rückstand wurde in Wasser (20 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit 2N Natriumhydroxid-Lösung (bis zu pH 14) behandelt. Es wurde ein Gummi abgeschieden, der mit Wasser (20 ml) und Ethanol (15 ml) verrieben wurde, wodurch die Verbindung X (1,30 g) erhalten wurde. Die TLC-Daten für dieses Material standen mit denjenigen des Produkts aus Beispiel 1 in Einklang.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus Zwischenprodukt 1 (1,50 g) und Zwischenprodukt 2 (1,89 g) in Eisessig (10 ml) wurde gerührt und im Verlauf von 0,75 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Es wurde 5,25 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Während dieses Zeitraums wurde ein weiterer Teil des Zwischenprodukts 2 (1,63 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 40º abgekühlt und mit 5N Natriumhydroxid-Lösung (35 ml) alkalisch (auf einen pH von 14) gemacht. Das Gemisch wurde mit festem Kaliumcarbonat gesättigt und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Ethanol (1:1; 100 ml) extrahiert. Das Eindampfen der Extrakte lieferte einen Gummi, der durch FCC unter Elution mit Ethylacetat/Methanol (4:1) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die Verbindung X (0,70 g) erhalten. Die ¹H-NMR- und TLC-Daten für dieses Material standen mit denjenigen des Produkts aus Beispiel 1 in Einklang.

Beispiel 5

Ein Gemisch aus Zwischenprodukt 1 (1,50 g), Zwischenprodukt 2 (1,89 g) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,29 g) in 1-Butanol (10 ml) wurde gerührt und im Verlauf von 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde es weitere 23 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Während dieses Zeitraums wurde ein weiterer Teil des Zwischenprodukts 2 (1,89 g) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Wasser (10 ml) und sodann mit 8%iger wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung (20 ml) behandelt. Das Gemisch wurde auf 5º abgekühlt und mit Ethylacetat (25 ml) behandelt. Die resultierende Suspension wurde filtriert, und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen. Auf diese Weise wurde die Verbindung X (1,51 g) erhalten. Die ¹H-NMR- und TLC-Daten für dieses Material standen mit denjenigen des Produkts aus Beispiel 1 in Einklang.

Beispiel 6

Ein Gemisch aus Zwischenprodukt 1 (1,50 g), Zwischenprodukt 2 (2,50 g) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,38 g) in Dimethylacetamid (10 ml) wurde gerührt und im Verlauf von 0,5 Stunden auf 125º erhitzt. Sodann wurde es weitere 3,75 Stunden lang auf 125º erhitzt. Während dieses Zeitraums wurde ein weiterer Teil des Zwischenprodukts 2 (0,50 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Wasser (10 ml) behandelt und hierauf tropfenweise unter Rühren mit einer 8%igen wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung (20 ml) behandelt. Die resultierende Suspension wurde auf 5º abgekühlt und filtriert, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der mit Wasser gewaschen wurde. Auf diese Weise wurde die Verbindung X (1,54 g) erhalten. Die ¹H-NMR- und TLC-Daten für dieses Material standen mit denjenigen des Produkts aus Beispiel 1 in Einklang.

Beispiel 7

Ein Gemisch aus Zwischenprodukt 1 (1,50 g), Zwischenprodukt 2 (2,08 g) und konz. Salzsäure (0,4 ml) in 1-Methy1-2-pyrrolidinon (10 ml) wurde gerührt und im Verlauf von 0,5 Stunden auf 115 erhitzt. Sodann wurde es 3,5 Stunden lang auf 115 bis 120º erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Wasser (10 ml) behandelt und sodann mit einer 8%igen wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung (28 ml) behandelt. Die resultierende Suspension wurde auf 5º abgekühlt und filtriert, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der mit Wasser gewaschen wurde. Auf diese Weise wurde die Verbindung X (1,58 g) erhalten. Die ¹H-NMR- und TLC- Daten für dieses Material standen mit denjenigen des Produkts aus Beispiel 1 in Einklang.

Beispiel 8

Ein Gemisch aus Zwischenprodukt 1 (1,50 g), Zwischenprodukt 2 (1,89 g) und Methansulfonsäure (0,19 g) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (10 ml) wurde gerührt und im Verlauf von 0,8 Stunden auf 123 erhitzt. Sodann wurde es 1 Stunde lang auf 117 bis 124º erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Wasser (6 ml) behandelt und sodann mit einer 8%igen wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung (20 ml) tropfenweise unter Rühren behandelt. Die resultierende Suspension wurde auf 2º abgekühlt und filtriert, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der mit Wasser gewaschen wurde. Auf diese Weise wurde die Verbindung X (1,47 g) erhalten. Die ¹H-NMR- und TLC-Daten für dieses Material standen mit denjenigen des Produkts aus Beispiel 1 in Einklang.

Beispiel 9

Ein Gemisch aus Zwischenprodukt 1 (1,50 g), Zwischenprodukt 2 (1,89 g) und Maleinsäure (0,20 g) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (10 ml) wurde gerührt und im Verlauf von 0,75 Stunden auf 124º erhitzt. Sodann wurde es 2,25 Stunden lang auf 112 bis 125º erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Wasser (6 ml) behandelt und sodann mit einer 8%igen wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung (22 ml) tropfenweise unter Rühren behandelt. Die resultierende Suspension wurde auf 5º abgekühlt und filtriert, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der mit Wasser und Ethanol gewaschen wurde. Auf diese Weise wurde die Verbindung X (1,03 g) erhalten. Die ¹H-NMR- und TLC-Daten für dieses Material standen mit denjenigen des Produkts aus Beispiel 1 in Einklang.

Beispiel 10

Ein Gemisch aus Zwischenprodukt 1 (1,50 g) und Zwischenprodukt 2 (1,89 g) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (10 ml) wurde gerührt und im Verlauf von 0,5 Stunden auf 113º erhitzt. Sodann wurde es 1,2 Stunden lang auf 113 bis 126º erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Wasser (6 ml) und sodann mit einer 8%igen wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung (20 ml) tropfenweise unter Rühren behandelt. Die resultierende Suspension wurde auf 5º abgekühlt und filtriert, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der mit Wasser und Ethanol gewaschen wurde. Auf diese Weise wurde die Verbindung X (1,05 g) erhalten. Die ¹H-NMR- und TLC- Daten für dieses Material standen mit denjenigen des Produkts aus von Beispiel 1 in Einklang.

Beispiel 11

Ein Gemisch aus Zwischenprodukt 1 (10,0 g), Zwischenprodukt 2 (13,4 g) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (2,38 g) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (40 ml) wurde gerührt und im Verlauf von 0,75 Stunden auf 128º erhitzt. Sodann wurde es weitere 1,1 Stunden lang auf 122 bis 140º erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf auf 5º abgekühlt und filtriert, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der mit Ethanol gewaschen wurde. Auf diese Weise wurde die Verbindung X in Form ihres Hydrochloridsalzes (9,95 g), Fp. 281 bis 282º (Zers.), erhalten. Die TLC-Daten für dieses Material standen mit denjenigen des Produkts aus Beispiel 1 in Einklang.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I):

worin

Im für eine Imidazolylgruppe der Formel:

steht; und

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Phenyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, Phenylmethoxymethyl, Phenoxyethyl, Phenoxymethyl, -CO&sub2;R&sup5;, -COR&sup5;, -CONR&sup5;R&sup6; oder -SO&sub2;R&sup5; (wobei R&sup5; und R&sup6;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe oder eine Phenyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe bedeuten, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy - oder Hydroxygruppen oder Halogenatome substituiert ist, mit der Maßgabe, daß R&sup5; kein Wasserstoffatom darstellt, wenn R¹ eine Gruppe -CO&sub2;R&sup5; oder -SO&sub2;R&sup5; ist) ist;

eine der Gruppen R², R³ und R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl-, Phenyl - oder Phenyl-&sub1;&submin;&sub3;-alkylgruppe darstellt und jede der anderen zwei Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe darstellt; und n den Wert 2 oder 3 hat;

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II):

oder ein geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel (III):

HOCH&sub2;-Im (III)

oder einem Salz davon in Gegenwart einer Säure bei erhöhter Temperatur umsetzt und daß man erforderlichenfalls anschließend irgendwelche Schutzgruppen entfernt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2,3,4,5- Tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-1H- pyrido[4,3-b]indol-1-on durch Umsetzung von 2,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on als Verbindung der Formel (II) und 4-Hydroxymethyl-5-methylimidazol als Verbindung der Formel (III), wobei die Verbindung der Formel (III) gegebenenfalls in der Form des Hydrochloridsalzes verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure eine starke Mineralsäure oder eine Hydrocarbylsulfonsäure ist.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure p-Toluolsulfonsäure ist.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem hochsiedenden polaren Lösungsmittel durchführt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in N- Methylpyrrolidinon oder Dimethylacetamid durchführt.

7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur von 100 bis 200ºC durchführt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Wasser oder einem Alkohol bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchführt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die hergestellte Verbindung der Formel (I) danach in ein Salz umwandelt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (I) in das Hydrochlorid umwandelt.

11. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe darstellt, R² und R³ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, R&sup4; eine Methylgruppe darstellt und n den Wert 2 hat, oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon.