JPS5813541B2 - Ｄ−６−メチル２，８−二置換エルゴリン - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 （式中Ｒ′はＯ−ＳＯ２−ＣＨ３を表わす）で示される
化合物をハロゲン化して一般式（式中Ｒ′は前記と同様
の意味を表わし、Ｘはハロゲンを表わす） で示される化合物を生成し，次に前記化合物を無機シア
ン化物と不活性溶媒中で反応させることを特徴とする、 一般式■ （式中Ｘはハロゲンを表わし，ＲはＣＨ２−ＣＮを表わ
す） で示される新規なＤ−２−置換−６−メチル８置換エル
ゴリンおよび製薬上許容される酸で形成されるこれらの
塩の製法に関する。

上記構造の化合物の命名の“Ｄ”という接頭語はエルゴ
リン誘導体の立体化学がＤ−リセング酸すなわち天然に
生成する形と同一であることを示している。

上記の式で表わされるエルゴリンの塩類は調剤学的に受
容可能な有機および無機の両方の酸とから製造すること
ができる。

そのような塩には硫酸塩、ピロ硫酸塩および硫酸水素塩
，のような硫酸塩類，亜硫酸塩，亜硫酸水素塩のような
亜硫酸塩類，リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素
塩、メタリン酸塩、およびピロリン酸塩のようなリン酸
塩類、塩化物、臭化物、ヨウ化物およびフツ化物のよう
なハロゲン化物，酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩
、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、
カブリン酸塩、ヘプタン酸塩およびプロピオール酸塩の
ようなＣ１−Ｃ１０脂肪族カルボン酸塩類、シウ酸塩，
マロン酸塩コハク酸塩、スベリン酸塩，セバチン酸塩，
フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン１，４，−二塩基酸
塩およびヘキシン−１，６、−二塩基酸塩などのような
Ｃ２−Ｃ１０脂肪族ニカルボン酸塩類、安息香酸塩、ク
ロル安息香酸塩、メチル安息香酸塩，ジニトロ安息香酸
塩、ヒドロキシ安息香酸塩、およびメトキシ安息香酸塩
のような安息香酸塩類、フタル酸塩、およびテレフタル
酸塩のようなフタル酸塩類、トルエンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩，ナフタレンスルホン酸塩、ｐ−ク
ロルベンゼンスルホン酸塩、およびキシレンスルホン酸
塩のような芳香族スルホン酸塩類，クエン酸塩，乳酸塩
、β−ヒドロキシ酪酸塩、およびグリコール酸塩のよう
なＣ２−Ｃ５α−ヒドロキシ脂肪酸塩類，マレイン酸塩
および酒石酸塩のようなＣ４−Ｃ６α−ヒドロキシ脂肪
族二塩基酸塩類、およびメタンスルホン酸塩およびプロ
パンスルホン酸塩のようなＣ１−Ｃ３アルキルスルホン
酸塩類が含まれる。

リセルグ酸およびイソリセルグ酸は８−カルボキシ−６
−メチル−Δ９−エルゴリンである。

リセルグ酸アミド類（その多くは価値ある独特の薬物学
的特性を有するが）には天然産の分娩促進アルカロイド
類、エルゴコルニン、エルゴクリプチン、エルゴビン、
エルゴクリスチン、エルゴシン，エルゴタミン等および
合成幻覚剤リセルグ酸ジエチルアミドあるいはＬＳＤと
同様にメセルギンのような合成分娩促進削が含まれる。

総称的にジヒドロエルゴトアルカロイドとして知られて
いる６−メチル−８−カルボキシエルゴリンは弱い分娩
促進剤で同時にエルゴトアルカロイドそれ自身よりもよ
り低い毒性のものである。

Δ９−エルゴリンのエルゴタミンは今迄偏頭痛の治療に
用いられて来たが最近エルゴコルニンおよび２−プロム
−α−エルゴクリプチンが共にプロラクチン（ｐｒｏｌ
ａｃ‐ｔｉｎ）およびジメチルベンザンスレンによって
ラット（鼠）に発生した腫瘍の抑制剤であることがナガ
サナおよびマイツ（Ｎａｇａｓａｎａ ａｎｄ Ｍｅｉ
ｔｅｓ）によりＰｒｏｃｅ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ’ｔ’ｌ．
Ｂｉｏｌ ．Ｍｅｄ．第１３５巻第４６９ページ（１９
７０）およびホイソン（Ｈｖｕｓｏｎ）等によりＥｕｒ
ｏｐ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．第３５３ページ（１９７０）
に発表された。

Ｄ−６−メチル−８−ジアノメチノレエルゴリンは最初
にセモンスキイおよび共同研究者によって製造された〔
Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ第３３
巻第５７７ページ（１９６８）〕，およびラットの妊娠
妨止に対する使用について同一研究者らによってＮａｔ
ｕｖｅ．第２２１巻第６６６ページ（１９６９）に発表
された。

その化合物は脳下垂体のリューテオトロピックホルモン
および脳下垂体生殖腺刺激物の分泌を妨げると考えられ
ている。

それはまたプロラクチンの分泌も妨げることが暗示され
た。

〔セダ（Ｓｅｄａ）等、Ｊ．ＲｅｐｒｏｄＦｅｒｔ．第
２４巻第２６３ページ（１９７１年）およびマントルお
よびフイン（Ｍａｎｔｌｅ ａｎｄＦｉｎｎ）同七、第
４４１ページ）〕，セモンスキイおよび共同研究者はＣ
ｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．第３６巻第
２２００ページ（１９７１）にラットに対して抗受精性
および抗泌乳性効果を有するといわれる化合物Ｄ−６−
メチル−８−エルゴニルアセタミドの製造について記載
した。

これら化合物の腫瘍に対する抗力は未知である。

本発明を以下の特殊の例によってさらに具体的に例示す
る。

例１（参考例） Ｄ−２−クロルー６−メチル−８−シアンメチルエルゴ
リンの製造 Ｎ−クロルサクシンイミド４００ｍｇをジオキサン３０
ｍｌ中に溶解しその溶液を約６０℃の温度において、ジ
オキサン２５ｍｌ中に溶解したＤ−６−メチル−８−シ
アノメチルエルゴリン５３５ｍｇ懸濁液を攪拌したもの
に滴下した。

添加し終った後反応混合物を窒素気流中で６０〜６５℃
の範囲で約４．５時間加熱した。

次いで反応混合物を冷却し水で希釈した。

その混合物に炭酸水素ナトリウムの固体を加えたあとク
ロロホルムを用いて抽出した。

クロロホルム層を分離したあと乾燥し次いで真空で蒸発
してクロロホルムを除去した。

得られた粗製残留物は薄層クロマトグラフ上に二つのス
ポットの存在を示した９それで残留物をクロロホルムに
溶解しフロリシル（ｆｌｏｒｉｓｉｌ）を用いてクロマ
トグラフにかけた。

クロロホルム溶出部分をそれぞれ薄層クロマトグラフに
かけたところ第７ないし第１２部分が新規化合物（出発
原料でない）を一番多く含有することが示された。

薄層クロマトグラフによってこの新成分の比較的大量が
見られた部分を合併したあとそれからクロロホルムを蒸
発した。

得られた残留物をエーテルから再結晶して２７０〜２７
３℃で溶融するＤ−２−クロル−６−メチル−８−シア
ンメチルエルゴリンの１６５ｍｇを得た。

上記の操作に従ってＮ−プロムサクシンイミドを用いて
Ｄ−６−メチル−８−シアノメチルエルゴリンを臭素化
して、エタノールから再結晶したあと約２４４−７℃で
溶解と同時に分解するＤ−２−ブロムー６−メチル−８
−シアンメチルエルゴリンを得た。

分析値 Ｃ Ｈ Ｎ Ｂｒ計算値 ５
９．３１ ５．２７ １２．２１ ２３．２１実
測値 ５９．３３ ５．３７ １１．９６ ２３
．３９上記の操作に従ってＮ−ヨードサクシンイミドを
用いてＤ−６−メチル−８−シアノメチルエルゴリンと
反応させて、エーテルから再結晶後約２１１〜２１３℃
において溶解と同時に分解するＤ−２−ヨード−６−メ
チル−８−シアノメチルエルゴリンを得た。

分析値 Ｃ Ｈ Ｎ Ｉ 計算値 ５２．１９ ４．６４ １０．７４ ３
２．４４実験値 ５１．９０ ４．５１ １０．５
８ ３２．１７例２（参考例） Ｄ−６−メチル−８−プロムメチルエルゴリンの製造 窒素気流中で始めから攪拌したアセトニトリル１００ｍ
ｌ中にトリフエニルホスフィン５．２ｇを溶解した溶液
を用意した。

臭素１ｍｌを上記のトリフエニルホスフイン溶液に滴下
した。

添加完了後少し加温すると透明、無色の溶液となり反応
の完結を表わす。

Ｄ−６−メチル−８−ヒドロキシメチル・エルゴリン５
０５ｍｇを一度に上記トリフェニルホスホニウムブロマ
イド溶液に添加する。

反応混合物を塩化カルシウム乾燥管を付けて保護しなが
ら室温で約６．５時間攪拌した。

そのあと反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
注入し有機物をクロロホルムで抽出した。

クロロホルム層を飽和酒石酸水溶液に接触させるとそこ
にあるエルゴリン塩基の水溶性酒石酸塩を生成する。

水層を分離してクロロホルム層を捨てる。

そのあと水層を固形炭酸水素ナトリウムでアルカリ性に
した。

エルゴリン塩基はアルカリ性水溶液に不溶性であるので
分離してクロロホルムに溶解した。

次いでクロロホルム層を分離して乾燥した。

真空でクロロホルムを蒸発したら上記の反応で生成した
Ｄ−６−メチル−８−プロムメチルエルゴリンより成る
残留物を得た， 分析結果 Ｃ Ｈ Ｎ Ｂｒ 計算値 ６０．２０ ６．００ ８．７８ ２５
．０２実験値 ６０．１１ ６．０６ ８．５９
２５．３５例３ Ｄ−６−メチル−８−シアノメチルエルゴリンの製造 ピリジン２００ｍｌ中Ｄ−６−メチル−８−ヒドロキシ
メチルエルゴリン１０ｇ懸濁液を製造した。

この懸濁液にメタンスルホニルクロリド６．Ｏｍｌおよ
びピリジン２００ｍｌを含有する溶液を徐々に添加した
。

反応混合物を窒素気流中で室温で約半時間攪拌したあと
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２．５ｌ中に注入した。

アルカリ性水層を水で６ｌに希釈し希釈した水層を室温
で放置した。

上記の反応で生成したＤ−６−メチル−８−メシルオキ
シメチルエルゴリンが結晶となった。

所望の物質がさらに多く沈殿するように溶液を０℃に冷
却した。

溶液を濾過しフィルターケーキをエタノールから再結晶
した。

濾液を酢酸エチルで抽出し次いで酢酸エチル層を分離し
真空で酢酸エチルを蒸発させてさらにＤ−６−メチル−
８−メシルオキシメチルエルゴリンを取得した。

上記のようにして得たＤ−６−メチル−８−メシルオキ
シメチルエルゴリンを再結晶して分解しながら約１９２
〜４℃で溶融する物質を取得した。

分析結果 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 ６１．０５ ６．６３ ８．３８ ９．
５９実験値 ６０．８５ ６．４６ ８．４５
９．３０上記のようにして製造したＤ−６−メチル−８
−メシルオキシメチルエルゴリン１２．５ｇをシアン化
ナトリウム１２．９と共にＤＭＳＯ３５０ｍｌの存在の
下で１００〜１０５℃の温度において窒素気流中４５分
間加熱した。

反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液２ｌ中に注入し得
られた混合物を濾過した。

このようにして得られた固形物を温水中でスラリー状に
したあと再濾過をして約８．４ｇのＤ−６−メチル−８
−シアンメチルエルゴリンを得た。

例４ Ｄ−２−ブロム−６−メチル−８−シアノメチルエルゴ
リンの交互製造 例２（参考例）の方法によって製造したＤ−６−メチル
−８−プロムメチルエルゴリン９５５ｍｇをジオキサン
５０ｍｌに溶解した液を窒素気流中で６０〜６５℃に加
熱した。

ジオキサン７０ｍｌ中Ｎ−プロムサクシンイミド６００
ｍｇ溶液を滴下添加した。

反応混合物をＮ−プロムサクシンイミドの全部を添加し
終ったあとさらに半時間６０〜６５℃に加熱した。

反応混合物をそのあと冷却してから酒石酸の水溶液を加
えて存在するエルゴリン塩基の水溶性酒石酸塩を生成し
た。

得られた混合物をクロロホルムを用いて抽出しクロロホ
ルムの層を捨てた。

水の層を濾過したあと固体炭酸水素ナトリウムを加えて
アルカリ性にした，その中にはエルゴリン塩基は溶解し
ない。

水の層をクロロホルムを用いて抽出し，クロロホルム層
を分離して乾燥したあと真空で蒸発してクロロホルムを
除去した。

フロリシル上のクロマトグラムをクロロホルムを溶出液
としたクロマトグラフで、出発原料以外の物質を主成分
とする斑点を薄層クロマトグラフ上で示す抽出分を得た
。

このような抽出分を合併し真空で溶媒を除夫して得た残
留分をエーテルから再結晶して上記の反応で生成したＤ
−２−ブロムー６−メチル−８−プロムメチルエルゴリ
ンを製造した。

その化合物は分解を伴いながら２１５℃で溶融した。

分析結果 Ｃ Ｈ Ｎ Ｂｒ 計算値 ４８．２７ ４．５６ ７．０４ ４０
．１４実験値 ４８．０１ ４．６６ ７．１６
４０．３８前記のようにして製造したＤ−２−ブロム
−６−メチル−８−プロムメチルエルゴリン９０ｍｇを
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０ｍｌ中に溶解し
た。

ジアン化ナトリウム１００ｍｇを添加して得られた混合
物を１０５℃において窒素気流中で約４５分間加熱した
。

反応混合物を冷却し水で希釈し濾過した。

フィルターケーキをエタノール−クロロホルム混合溶媒
中に溶解したあと溶媒を真空で蒸発して除去した。

残留物をエーテルから再結晶して上記の反応で生成した
Ｄ−２−ブロム−６−メチル−８−シアノメチルエルゴ
リンを得た。

その化合物は分解しながら約２４０−２４３℃で溶融し
た。

上の方法に従ってＤ−６−メチル−８−メシルオキシメ
チルエルゴリン（例３）をそれの２一位に例１（参考例
）の方法によってハロゲン化することができＤ−２−ク
ロルー６−メチル−８−メシルオキシメチルエルゴリン
，Ｄ−２−ブロムー６−メチル−８−メシルオキシメチ
ルエルゴリンあるいはＤ−’２−ヨード−６−メチル−
８−メシルオキシメチルエルゴリンを生成し，そのおの
おのは次いで上記のようにシアン化ナトリウムとの反応
によって８−シアンメチル誘導体に転化させられること
ができる。

本発明の化合物（上記の式（Ｉ））の調剤学的受容可能
酸の塩は特別のエルゴリン塩基のある量をエーテル中に
溶解し、これに同様にエーエル中に溶解した調剤学的受
容可能酸の当量を添加して製造できる。

このようにして製造された塩類は通常エーテル中に不溶
解性であり濾過によって単離し再結晶によって精製でき
る。

またはエルゴリン塩基をエタノール中に溶解させ調剤学
的受容可能酸の当量をまたエタノール中に溶して添加す
ることもできる。

この例では塩がエタノールに溶解するので真空中で溶媒
を蒸発させて除去して塩を回収する。

結果として得られた残留物が結晶でないときにはエタノ
ールまたは好適な溶媒から容易に再結晶できる。

塩の製造 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）約４０ｍｌ中のＤ−２−
ブロムー６−メチル−８−シアンメチルエルゴリン５６
０ｍｇを含有する溶液を製造した。

ＴＨＦ５０ｍｌ中にマレイン酸１ｇを溶解して製造して
作った溶液の約１０ｍｌを攪拌しながらエルゴリン塩基
の溶液に加えた。

エーテル約２００ｍｌを添加して生成した沈殿を濾別し
た。

このようにして造られたＤ−２−ブロム−６−メチル−
８−シアノメチルエルゴリンアシドマレートは約２０７
〜２０９℃において分解しながら溶融した。

上記の方法に従ってＤ−２−クロルー６−メチル−８−
シアンメチルゴリンアシドマレートを製造した。

それは約２０４〜２０６℃において分解しながら溶融す
る。

上記の方法に従ってＴＨＦ１５ｍｌ中にＤ−２−クロル
ー６−メチル−８−シアンメチルエルゴリン３２０ｍｇ
を溶解した。

この溶液にＴＨＦ中のメタンスルホン酸溶液を一滴ずつ
、滴下してもそれ以上沈殿を生成しなくなるまで、加え
た。

そのＴＨＦ溶液をエーテルで希釈して得られた混合物を
濾過して、エタノール−エーテル混合溶媒から再結晶し
て約２９５℃において分解しながら溶融するＤ−２−ク
ロル−６−メチル−８−シアノメチルエルゴリンのメタ
ンスルホン酸塩を得た。

分析の結果 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ１ Ｓ 計算値 ５４．６１ ５．６０ １０．６１ ８
．９５ ８．１０実験値 ５４．４３ ５．７９
１０．８６ ９．２２ ８．１８上記の方法に従
ってＴＨＦ１５ｍｌ中にＤ−２−クロルー６−メチル−
８−シアノメチルエルゴリン２２０ｍｇを溶解した。

ＴＨＦ中ｄ−酒石酸の飽和溶液の過剰を添加した。

得られたセラチン状の沈殿は徐々に結晶となった。

その混合物をエーテルで希釈し沢過してＤ−２−クロル
ー６−メチル−８−シアノメチルエルゴリンの酒石酸塩
を得た，それはエタノールーエーテル混合溶媒から再結
晶して約２４７〜２４９℃で溶融した。

分析結果 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ１ 計算値 ６０．８８ ５．６５ １１．２１ ９
．４６実験値 ６０．６６ ５．４１ １１．４１
９．４９本発明の化合物は生殖腺刺激物質抑制剤と
して有用である。

そのようなものとして乳汁分泌を妨止しかつ特別にプロ
ラクチン妨止剤である。

その化合物は分娩後の乳の分泌および乳漏症のような不
適当な乳汁分泌の治療に有効である。

その上その化合物はプロラクチンに由来する腺癌および
プロラクチン分泌脳下垂体腫瘍に対して、以下の病気す
なわちフオルベスーアルブライト（Ｆｏｒｂｅｓ‐Ａｌ
ｂｒｉｇｈｔ）症候群、チアリ−フロンメル（Ｃｈｉａ
ｒｉ−Ｆｒｏｍｍｅｌ）症候群、女性型***それ自身お
よび前立腺過度肥満に対する発情性ステロイド投与の結
果発生した女性型***、***のフイブロシスティック病
〔ベナイ小結節（ｂｅｎｉｇｈｎｏｄｕｌｅｓ）〕ｂ乳
癌の予防処置およびサイコトロピツク薬剤（ｐｓｙｃｈ
ｅｔｒｏｐｉｃ ｄｒｕｇｓ）たとえばトラジン（ｔｈ
ｏｒａｚｉｎｅ）の投与に由来する***の発育などに対
すると同様に、使用できる。

プロラクチンを妨止するために本発明の化合物を用いる
本発明者らの新規調整方法を実施する際に，式（Ｉ）に
相当する２，８−二置換−６−メチルエルゴリンあるい
はそれの調剤学的受容可能塩はトウモロコシ油に懸濁さ
せられて非経口的に注射り０．０１〜１０ｍｇの巾の量
で雌の咄乳動物に食べさせる。

経口投与が好ましい。もし非経口的投与が利用される際
注射が腹膜内、筋肉内、あるいは静脈内経路のような他
の非経口投与が同様に有効であるけれども皮下の経路が
好ましい。

これらの非経口投与の他の経路に対しては、当業者に熟
知されているようにトウモロコシ油以外のベヒクルが使
用されなければならない。

特に静脈内あるいは筋肉内投与の場合はＤ−６−メチル
−８−シアノメチルエルゴリンの調剤学的に受け入れら
れる酸の塩が習慣的に使用される。

経口投与のためには式（Ｉ）の化合物またはそれの塩は
また標準的の調剤上の賦形剤と混合し入れ子になうてい
るゼラチン製のカプセルに入れるかあるいは錠剤に成形
される。

本発明の化合物によってプロラクチン分泌の妨害は以下
の実験によって明示される、数群の哺乳中の分娩後の雌
ラットに分娩後４〜８日投与した（分娩日は０とする）
。

対照群には毎日トウモロコシ油０．２ｍｌのみを投与し
他の群にはＤ−２−ブロムー６−メチル−８−シアノメ
チルエルゴリンまたはそれの相当するクロル化合物の異
なった薬剤水準を投与した。

実験の初めにラットの同産群はそれぞれ６匹の仔（ねず
み）に減少し各同産群の全重量を記録した。

同産群および哺乳している雌ラットの両方を４日目６日
目８日目に秤量した。

８日目に哺乳雌を幼獣のいる同産群から取り出して直ち
に殺した。

血液を集めて得られた血清についてプロラクチン含有量
をラジオイムノアツセイ（ｒａｄｉｏ−ｉｍｍｕｎｏａ
ｓｓａｙ）によって検定した。

この実験の結果を次の表に記録する。

第１欄は処理法を第２欄は処置群中のラットの数．第３
欄には幼獣の数を減少したリッターの平均体重変化を第
４欄は哺乳雌ラットの平均体重変化をそして第５欄には
８日目の血清中のプロリクチンの平均水準を示す。

第１表で見られるように上記式（Ｉ）の範囲に属する二
つの化合物はプロラクチン水準従って哺乳雌ラットのプ
ロラクチン分泌を著しく減少した。

本発明の化合分の雌の哺乳動物の腺癌の発育を抑制する
作用を明示するために企画された実験を以下のように腺
癌に敏感な雌哺乳動物の例としてラットを使用して実施
した。

ラットに１回経口的に７，１２−ジメチルベンツアンス
ラセン（ＤＭＢＡ）２０ｍｇを投与して***の腫瘍を発
生させた。

乳腺を一週間の間隔で腫瘍があるかどうかを触診した。

少なくとも１個の測定可能な直径約０．５ｃｍの腫瘍の
あるラットを実験用に選んだ。

腫瘍のある試験動物を５群に分けて毎日異った量のＤ−
２−ハロ−６−メチル−８−シアンメチルエルゴリンを
トウモロコシ油に懸濁させたもので処置した。

対照群はトウモロコシ油のみで処置した。

結果を第２表に示す。第２表中の第１欄は試験した化合
物の名を第２欄は使用量を、第３欄は投与の経路を、第
４欄は腫瘍の初めの直径を、第５欄は処置１２日後の直
径をそして第６欄は変化の百分率を表わす。

本発明の化合物は上記の実験に示されるように皮下ある
いは経口投与によって乳腺腫瘍の顕著な退化を生ずる。

本発明の化合物は２−位に置換基を有しない先行技術に
比較して遥かに毒性の弱いものである，たとえばマウス
を使用した急性毒性の研究はＤ−２−ハロ−６−メチル
−８−シアンメチル（または−８−カルボキシアミド）
エルゴリンはＬＤ５０が大よそ１０００ｍｇ／ｋｇの付
近を示した，他方Ｄ−６−メチル−８−シアノメチルエ
ルゴリンはマウスに対してＬＤ５０が約１００ｍｇ／ｋ
ｇであった。

しかしながらプロラクチン妨止剤としては本発明の２−
位に置換基を有する化合物は先行技術の２−位に置換基
を有しないＤ−６−メチル−８−シアノメチル（または
８−カルボキシアミドメチル）エルゴリンと同様の効力
を有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｒ′はＯ−ＳＯ２−ＣＨ３を表わす）で示される
   化合物をハロゲン化して、一般式（式中Ｒ′は前記と同
   様の意味を表わし、Ｘはハロゲンを表わす） で示される化合物を生成し、次に前記化合物を無機シア
   ン化物と不活性溶媒中で反応させることを特徴とする。 一般式■ （式中Ｘはハロゲンを表わし，Ｒは−ＣＨ２−ＣＮを表
   わす） で示される新規なＤ−２−置換−６−メチル−８置換エ
   ルゴリンおよび製薬上許容される酸で形成されるこれら
   の塩の製法。