DE2335750C3 - D-6-Methylergolin-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents
D-6-Methylergolin-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
CH2-CN
in
HN
worin R ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit pharmazeutisch
annehmbaren Säuren.
2. D^-Chlor-ö-methyl-e-cyanmethylergolin. ^o
3. D^-Brorn-ö-methyl-S-cyanmethylergoIin.
4. Verfahren zur Herstellung von D-6-Methylergolin-derivaten
der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I und ihren Salzen mit
pharmazeutisch annehmbaren Säuren, dadurch ge- r>
kennzeichnet, daß man D-ö-Methyl-S-cyanmethylergolin
entweder mit einem Halogenierungsmittel, das positives Chlor, Brom oder Jod enthält, umsetzt oder
mit Methylformiat und Äthandithiol reagieren läßt und das erhaltene Dithioäthylenacetal des 2-Formyl- i()
ö-methyl-S-cyanmethylergoIins reduktiv entschwefelt
und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Verbindungen in üblicher Weise in ihre Salze mit
pharmazeutisch annehmbaren Säuren überführt.
5. Arzneimittel, enthaltend ein D-6-MethyIergolin- π
derivat nach den Ansprüchen 1 bis 3 als Wirkstoff sowie übliche Träger- und Zusatzstoffe.
Gegenstand der Erfindung sind D-6-MethyIergoIinderivate
der allgemeinen Formel
41)
worin R ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine γ,
Methylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel und ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren
Säuren können beispielsweise hergestellt werden, indem man D-e-Melhyl-e-cyanmethylergoiin entweder
mit einem Halogenierungsmittel, das positives Chlor, Brom oder Jod enthält, umsetzt oder mit Methylformiat
und Äthandithiol reagieren läßt und das erhaltene Dithioäthylenacetal des ^'Forrnyl-G-methyl-'S-cyanme*
thylergolins reduktiv entschwefelt und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Verbindungen in üblicher
Weise in ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren
Säuren überführt.
Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze obiger Verbindungen sind Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate,
Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate,
Chloride, Bromide, Jodide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate,
Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate,
Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Butin-l,4-dioate, Hexin-l,6-dioate,
Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate,
Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Toluolsulfonate, Benzolsulfonate, Naphthalinsulfonate,
p-Chlorbenzolsulfonate, Xyloläulfonate.
Citrate, L.actate, /i-Hydroxybutyrate, Glykoiaie, Mahne,
Tartrate, Methansulfonate oder Propansulfonate.
Das als Ausgangsstoff benötigte D-6-Melhyl-u-cyanmethylergolin
wird nach Coll. Czech. Chem. Commun. 33, 577 (1968) hergestellt: es wirkt schwangerschaftsverhütend
(Nature 221, 66b [1969]). Die Verbindung dürfte die Sekretion von luteotropem Hypophysenhormon
sowie die Hypophysengonadotropine beeinflussen. Ferner hemmt diese Verbindung die Sekretion von
Prolactin (J. Reprod. Fen. 24, 263 sowie 441 [197I]). In
Coll. Czech. Chem. Comm. 36, 2200 (1971) wird die
Herstellung von D-6-Methyl-8-ergolinylacetamid beschrieben, das bei Ratten fertilitätshemmend sowie
lactationshemmend wirkt. Die Wirkung obiger Verbindungen bei Neoplasmaerkrankungen ist unbekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Heilmittel, und sie stellen vor allem interessante
Gonadatropininhibitoren dar. Sie inhibieren die Lactation und sind insbesondere Prolactininhibitoren. Sie
eignen sich somit zur Behandlung unerwünschter Lactation wie postpartum Lactation oder Galaktorrhöe.
Ferner lassen sich diese Verbindungen zur Behandlung prolactinabhängiger Adenocarcinoma und prolaclinabscheidender
Pituitärtumore sowie folgender Krankheiten einsetzen: Forbes-Albright-Syndrom, Chiara-Frommel-Syndrom,
Gynäkomastie selbst und Gynäkomastie infolge einer Verabreichung östrogener Steroide bei
prostatischer Hypertrophie, fibrocystische Frkrankungen der Brust (gutartige Knötchen), prophylaktische
Behandlung von Brustkrebs und Brustentwicklung infolge Verabreichung psychotroper Arzneimittel wie
Thorazin.
Zur Ermittlung der prolactinhemmenden Wirkung suspendiert man das jeweilige erfindungsgemäße
D-6-Methylergolin-derivat in Maisöl unH verabreicht
diese Zubereitung dann einem weiblichen Säugetier in Mengen von 0,01 bis 10 mg/kg/Tag pro Körpergewicht
durch parenterale Injektion oder durch Verfüttern. Die orale Verabreichung wird bevorzugt. Die parenterale
Injektion erfolgt bevor/ugterweise subkutan, sie kann jedoch auch intraperitoneal, intramuskulär oder intravenös
durchgeführt werden. Für eine intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung verwendet man am
besten ein lösliches, pharmazeutisch annehmbares SaI/
der jeweiligen Verbindung. Zur oralen Verabreichung vermischt man die jeweilige Verbindung mit Standard
Verdünnungsmitteln und füllt das Ganze dann in leere Teleskopgelatinekapseln ab oder verpreßt es zu
Tabletten.
Wie entsprechende Untersuchungen gezeigt haben, sind die erfindungsgemäßcn D-6-MethyIergolin-dcrivate
dem bekannten D^-Methyl-e^cyanmethylergolin in
ihrer pharmakologischen Wirksamkeit überlegen, und sie verfugen beispielsweise als Prolactinhcmmer über
günstigere therapeutische Indizes als diese Verbindung, wie aus den folgenden Vergleichsversuchsergebnissen
hervorgeht.
Prolactinsekretioninhibierende Wirkung
Ais Versuchstiere werden erwachsene männliche Spraque-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von etwa
200 g verwendet. Alle Ratten sind in einem klimatisierten Raum untergebracht, in dem das Licht von 6.00 bis
20.00 Uhr angeschaltet ist, und sie werden mil H) Laborfutter sowie Wasser ad libitum gefüttert.
Nach Versuchsende werden die Tiere durch Abschneiden des Kopfes getötet, worauf man Mengen von
jeweils 150 ml Serum und einen Radioimmunversuch auf seinen Prolactingehalt untersucht, leder Ratte η
werden 18 Stunden vor Verabreichung des Ergolinderivats
intraperitoneal 2,0 mg einer wäßrigen Reserpinsuspension gespritzt. Durch diese Behandlung mit Reserpin
sollen die Prolactinspiegel gleichförmig hoch gehalten werden. Die für «i.e Untersuchung verwendeten
Ergoünderivate werden in !0%igem Äthanol in einer
Konzentration von 10 mg/ml gelöst und intraperitoneal in einer Standarddosis von 50 mg/kg injiziert, [ede
Verbindung wird einer Gruppe aus 10 Tieren verabreicht, und einer Vergleichsgruppe aus 10 nichtbehandelten
männlichen Tieren verabreicht man eine entsprechende Menge von lO°/oigem Äthanol. Eine
Stunde nach der Behandlung werden alle Ratten durch Abschneiden des Kopfes gelötet, worauf man das
Serum sammelt und in der oben beschriebenen Weise bezüglich seines Prr.lactingehaltes untersucht. Die
Ergebnisse werden statistisch ausgewertet, wobei der Signifikanzspiegel »p« aus dem sogenannten »i«-Test
ermittelt wird (Mathematics Dictionarv, Glen und
Robert T. James, Van Nostrand, New York [1959], Seiten 383 bis 387).
Die Differenz zwischen dem Prolactinspiegel der
behandelten Ratten und dem Prolactinspiegel der Vergleichsrauen, dividiert durch den Prolactinspiegel
der Vergleichsratten ergibt die prozentuale Inhibierung der Prolactinsekretion, die den erfindungsgemäßen
Verbindungen und der Vergleichssubstanz zuzuschreiben ist.
Ergänzend dazu werden auch die Toxizitätswerte für die Verbindungen an der Maus angegeben. Zur
Bestimmung der Toxizitätswerte injiziert man den Wirkstoff intraperitoneal jeweils in Form einer
wäßrigen Lösung oder Suspension, die 5 Gew.-% Akaziengummi enthält, an entsprechende Gruppen von
Mäusen in drei verschiedenen Konzentrationen (eine Konzentration pro Tiergruppe), wobei man mit einer
Konzentration von 300 mg/kg beginnt. Verenden die Tiere sofort nach Verabreichung dieser Dosis, dann geht
man zu niedrigeren Dosen von 100, 30 und 10 mg/kg über. Überleben die Tiere die Dosen mit 300 mg/kg, γ,
dann werden sie auch noch mit einer Wirkstoffdosis von 1000 mg/kg gespritzt. Die dabei erhaltenen Versuchsergebnisse
gehen aus der folgenden Tabelle hervor.
•10
Vcrbincliinji | Prn/cnlmile | UPsn-Wcn |
l'rnliictin- | hei der Maus | |
inhibierunis | mg/kg | |
D^-Chlor-o-methyl- | 54 | >300 |
8-cyanmethyIergolin | ||
D-2-B rom-6-m ethyl- | 53 | > 1000 |
8-Cyanmethylergo!in | ||
D-2-Jod-6-methyl- | 44 | > 1000 |
8-cyanmethylergolin | ||
D-2,6-Dimethyl-8- | 38 | -200 |
cyanmethylergolin |
Beispiel 1
D^-Chlor-ö-methyl-S-cyanmethylergolin
D^-Chlor-ö-methyl-S-cyanmethylergolin
jo 400 mg N-Chlorsuccinimid werden in 30 ml Dioxan
gelöst, und diese Lösung gibt man dann unter Rühren tropfenweise bei einer Temperatur von etwa 600C zu
einer Suspension von 535 mg D-6-Methyl-8-cyanomethylergolin in 25 ml Dioxan. Nach beendeter Zugabe
j-, erwärmt man das Reaktionsgemisch unter Stickstoffatmosphäre etwa 4,5 Stunden auf 60 bis 61S0C. Die
Reaktionsmischung wird dann gekühlt, mit Wasser verdünnt, mit festem Natriumbicarbonat versetzt und
schließlich mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformin schicht wird abgetrennt und getrocknet, worauf man das
Chloroform durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der dabei erhaltene rohe Rückstand zeigt im Dünnschiehtchromatogramm
2 Flecken. Der Rückstand wird daher in Chloroform gelöst und über aktiviertem r, Magnesiumsilikat Chromatographien. Die mit jeder der
Chloroformeluatfraktionen durchgeführte Dünnschichlchromatographie
zeigt, daß die Fraktionen 7 bis 12 die größten Mengen der gewünschten Verbindung
(kein Ausgangsmaterial) enthalten. Diesw Fraktionen werden daher vereinigt und zur Entfernung des
Chloroforms eingedampft. Nach Umkristallisation dieses Rückstandsaus Äther erhält man 165 mg D-2-Chlor-6-methyl-8-cyanmethylergolin:
F. 270 bis 273°C; Ausbeute 200 mg.
Beispiel 2
D-2-Brom-6-methy!-8-cyanmethyIergolin
D-2-Brom-6-methy!-8-cyanmethyIergolin
Entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren bromiert man D-ö-Methyl-e-cyanmethylergolin
rna N-Bromsuccinimid zu D-2-Brom-6-methyl-8-cyanmethylergolin;
F. 244 bis 247°C unter Zersetzung nach Umkristallisation aus Äthanol; Ausbeute 870 mg.
Analyse
Berechnet: C59.31, H 5,27, N 12,21, Br 23,21%;
gefunden: C 59,33, H 5,37. N 11.96, Br 23,39%.
gefunden: C 59,33, H 5,37. N 11.96, Br 23,39%.
Verbindung
Prozentuale
Prolüctin-
inhibicrung
D-6-MethyI-8-cyantnethylergolin
-60
LD5|,-Wcrt
bei der Maus
bei der Maus
mg/kg
Beispiel 3
D^-Jod-e-melhyl-S-cyanmethylergoli
D^-Jod-e-melhyl-S-cyanmethylergoli
lin
Entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen -- *— br>
Verfahren jodiert man D-e^Methyl-e-cyanmelhylcrgo-
lin mit N-Jodstlccinimid zu D-2-)od-6-methyl-8-cyan-
< 100 melhylergolin; F. 211 bis 213°C unter Zersetzung nach
Umkristallisation aus Äther; Ausbeute 805 nie.
Analyse
Berechnet: C 52,19, H 4,64, N 10,74, | 32,44%;
gefunden: C 51 ,'30. H 4,51, N 10,58, ] 32,17%.
gefunden: C 51 ,'30. H 4,51, N 10,58, ] 32,17%.
Beispiel 4
D-^ö-Diniethyl-S-cyanmethylergoIin
D-^ö-Diniethyl-S-cyanmethylergoIin
Etwa 2 6 g D-ö-Methyl-e-cyanmethylergoIin löst man
in einem Gemisch aus 100 ml Chloroform und 50 ml Methylformiat, worauf man 1,84 g Äthandithiol zugibt.
Diese Lösung versetzt man hierauf langsam mil einer Lösung von 4,4 ml Titantetrachlorid in 50 ml Chloroform,
worauf man dns Ganze unter Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur während etwa 63 Stunden
rührt, dann auf etwa 0°C kühlt und mit 25 ml Methanol versetzt. Die Reaktionsmischung wird sodann mit 15-n
wäOrigem Ammoniumhydroxid basisch gestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter
wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, erneut abgetrennt und getrocknet. Durch Verdampfen des
Lösungsmittels unter Vakuum erhält man D-2-[1'.3'-Dithiacyclopentyl-(2')]-6-methyl-8-cyanmethylergolin
als Rückstand. Durch Chromatographie über aktiviertem Magnesiumsilikal unter Verwendung eines 19:1-Lösungsmittelgemisches
aus Chloroform und Äthanol gelangt man zu einer Fraktion, in der bei der
dünnschichtchromatographischcn Untersuchung ein Fleck vorherrschte, der nicht dem Fleck des Ausgangsmaterials
entspricht. Diese Fraktionen werden vereinigt und zur Entfernung der Lösungsmittel unter Vakuum
eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Äther umkrislalli&iert. wodurch man zum D-2-[1',3'-Dithiacyclopentyl-(2')]-6-methyl-8-cyanmcthylergolin
gelangt: F. 239 bis 242C C unter Zersetzung.
Analyse
Berechnet: C 65.00. H 6.27. N 11,37. S 17,35%:
gefunden: C 64,73. H 6.02. N 11.12. S 17,38%.
gefunden: C 64,73. H 6.02. N 11.12. S 17,38%.
Eine wäßrige Suspension von Raney-Nickel wird mit
Äthanol gewaschen, bis das Wasser durch Äthanol ersetzt ist. 19 ml dieser Äthanolsuspension suspendiert
man dann in einem Gemisch aus je 16 ml Dimelhylform
amid und Aceton, worauf man diese Lösung mit einer Lösung von '.7g D-2-[l'.3'-r)ithiacyclopentyl-(2')]-6-mcthyl-8-cyanmelhyicrgolin
in 70 ml Aceton und 70 ml Dimethylformamid versetzt und anschließend etwa 1.5 Stunden bei Zimmertemperatur rührt. Sodann wird der
Raney-Nickel-Kati'ysator abfillriert und der Filterkuchen
mehrmals mit Aceton gewaschen. Das Fillral wird anschließend mit Wasser sowie mit wäßrigem Natriumbicarbonat
verdünnt, worauf man das Ganze mit Chloroform extrahiert, die Chloroformschicht abtrennt,
trocknet und das Chloroform unter Vakuum verdampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser verdünnt und
das dabei anfallende gelbe Öl in Äthylacelat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird abgetrennt und nacheinander
mit Wasser sowie gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedämpft,
wodurch man D^b-Dimethyl-S-eyanmelhylergolin
erhält. Durch Kristallisation des Rückstands aus Äthanol erhält man nichtumgeselzles Ausgangsmalerial.
Der aus dem Filtrat erhaltene Feststoff wird dann in Chloroform gelöst und die Lösung anschließend über
aktiviertem Magnesiumsilikat unter Verwendung eines 19 :1-Gemisches aus Chloroform und Äthanol als
Eluierungsmittel Chromatographien. Die stärker pola-■i
ren Eluate ergeben D-2,b-Diniethyl-8-cyaniTiethylergolin,
das nach der Umkristallisation aus Benzol bei 285"C unter Zersetzung schmilzt. Die Produktausbeule betragt
165 mg.
Analyse
Berechnet: C 77,38, H 7,58, N 15,04%; gefunden: C 77,65, 117.36. N 15,06%.
Beispiel 5
Herstellung von Salzen
560 mg D-2-Brom-6methyl-8-cyanmethyIergolin werden in etwa 40 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann
unter Rühren mit etwa 10ml einer Lösung von Ig
2(i Maleinsäure in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt. Hierauf
versetzt man das Ganze mit tnva 200 ml Äther und filtriert den entstandenen Niederschlag ab. Das so
hergestellte saure D-2-BΓom-6·methyl-8-cyanmethylergolinmaleat
schmilzt bei ungefähr 207 bis 209" C unter
Ji Zersetzung.
entsprechend dem obigen Verfahren stellt man auch saures D^-Chlor-o-meihyl-S-cyanmethylergolin-maleat
her, das bei ungefähr 204 bis 206' C unter Zersetzung schmilzt.
jo Entsprechend dem obigen Verfahren werden 320 mg D-2-ChIor-6-methyl-8-cyanmcthylergolin in 15 ml Te
trahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise so lange eine Lösung von Melhansulfon·
säure in Tetrahydrofuran, bis die Zugabe eines weiteren
Vi Tropfens keinen weiteren Niederschlag mehr ergibt.
Durch anschließendes Verdünnen dieser Tetrahydrofuranlösung mit Äther und nachfolgendes Filtrieren des
entstandenen Gemisches gelangt man zum Mcthansul fonsäuresalz des D-2-('hlor-b-meihyl-8-cyanmcthylcrgolins.
das nach der Umkrisiallisation aus einem Lösungsmiltelgemisch aus Äthanol und Äther bei etwa
295 C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse
41) Berechnet:
C 54.61. H 5.60. N 10.61. C I 8.95. S 8.10%;
gefunden:
C 54.43. H 5.79. N 10.86. Cl 9.22. S 8.18%.
>n Entsprechend dem obigen Verfahren löst man 220 mg
D-2-C hlor-b-iT.elhyl-a-cyanmclhylergolin in 15 ml Tetrahydrofuran
und versetzt das Ganze dann mi· einem Überschuß einer gesättigten Lösung von d-Wcinsäurc
in Tetrahydrofuran. Man erhall einen gelatineartigcn Niederschlag, der langsam kristallisiert. Die Mischung
wird mit Äther verdünnt und filtriert, wobei man zum Tartrat von D-2-Chlor-6-methyl-8-cyanmethylcigolin
gelangt, das nach Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch
aus Äthanol und Äther bei ungefähr 247
ω bis 249 C schmilzt.
Analyse
Berechnet: C 60,88, H 5,65, N 1Ι.2Ί, Cl 9,46%;
gefunden; C 60,66, H 5,41, N 11,41, Cl 9,49%.
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1. D-6-Methylergolin-derivate der allgemeinen
Formel
CH1-CN
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