SU584780A3 - Способ получени д-2-замещенных-6-метил-8-цианометил8-цианометилэрголинов или их солей - Google Patents

Claims (1)

1. где R и X имеют указанные значени  и затем провод т взаимодействие указанного соединени  с неорганическим цианидом в инертном растворителе. Префикс D в названии соединений указанной структуры показывает, что стереохими  производного эрголина идентична стереохимии природной D -лизергиновой киспоты . Сопи эрголинов, представленные указанной формулой, могут быть образованы как с органическими, так и неорганическими фар мацевтически приемлемыми кислотами. Такие соли представл ют собой сульфаты, гакне , как сульфат, пиросульфат и бисульфат; сульфиты, такие, как сульфит и бисульфит; нитраты; фосфаты, например фосфат, вторичный кислый фосфат, первичный кислый фосфат , метафосфат, пирофосфат, галоиды,, такие как хлор, бром, йод и фтор; соли алифатических карболовых кислот; ацетат , пропионат, каприноат, каприлат, акрилат , муравьиной, капрш-ювой, гептановой и пропионовой кислоты; соли алифатических р двухосновных кислот JO , например ща;велева , малонова ,  нтарна , пробкова , себацинова , фумарова , малеинова , бутн ова  -1,4 и гексниова  - 1,6; бензоатыбензоат , хлорбегюоат, метилбензоат, динитробензоат , гндроксибензоат и метоксибензоат; фталаты-фталат и терефталат; арилсульфонаты-голуопсульфонат , бензолсульфонат, нафталинсульфонат, парахлорбензолсульфонат и кснлилсульфонат; цитраты; соли о( -гидроксипредельных кислот Са-С -лактат, ;в-гидроксибутират и гликолит; соли ot-гидроксиалкандикарбоновых кислот, таких, как малеинова  и винна ; С -Cj алкилсульфонаты, такие, как метансульфонат и пропансульфонат . Лизергинова  и изолизергинова  кислоты  вл ютс  8-карбокси-6-метил- Л -эрголинами . Амиды лизергиновой кислоты, многие из которых имеют ценные и исключительные фармацевтические свойства, включают природ ные алкалоиды-эргокорнин, эргокриптин, эргоновин , эргокристин, эргозин, эрготамин и другие и синтетические алкалоиды, такие, как метаргин, а также синтетический галлоциногендиэтиламид лизергиновой кислоты или ISD. Пример 1. Получение D -6-метил-8-бромметилэрголина . Раствор 5,2 г трифенилфосфина в 1ОО мл ацетонитрила помещают в атмосферу азота и энергично перемешивают. К раствору трифенилфосфина добавл ют по капл м 1,О мл брома. После окончани  прибавлени  легкое нагревание приводит к прозрачному бесцвет ному раствору, указыва  на окончание реакции , К раствору трифенилфосфинбромида прибавл ют сразу 505 мг D -6-метил-8-гидрокснметиларголина . Реакционную смесь перемешивают 6,5 ч при комнатной температуре с хлоркальциевой трубкой. Раствор затем выливают в насыщенный водный бикарбонат натри  и органическое вещество экстрагируют хлороформом. Хлороформенный слой контактируют с насыщенным водным раствором винной кислоты, таким образом обеспечива  образование водорастворимых солей эрголиновых оснований. Водный слой отдел ют, а хлороформенный слой отбрасы вают, К водному слою добавл ют твердый бикарбонат натри  до щелочной реакции, Эрголиновое основание,будучи нерастворимо в водно-щелочном растворе, отдел ют и раствор ют в хлороформе. Хлороформенный слой сушат. После удалени  хлороформа в вакууме остаток включает 3S)-6-метил-8-броммегилэргонил . Анал1аз. Вычислено,%:С 60,2О;Н60,ОО;. Ы 8,78; РГ 25,03, Найдено,%: С 60,11;Н 6,О6; JS8,59 В 25,35, Пример 2, Встречный синтез J5. -2-бром-6-метил-8-цианометилэрголина . Раствор 955мг Е)-6-метил-8-цианометилэрголина , приготовленного по методу примера 1, в 50 мл диоксана нагревают при 6О65 С в атмосфере азота. По капл м добавл ют раствор 600 мг Ы-бромсукцинимида в 70 мл диоксана. Реакционную смесь нагревают при 6О-65 С еще полчаса после окончани  прибавлени  Jiгбромсукцинимида. Массу охлаждают и добавл ют водный раствор винной кислоты, наблюдаетс  образование водорастворимых винных солей эрголиновых оснований. Полученную смесь экстрагирук5т хлороформом и хлороформенный слой отбрасывают. Водный слой фильтруют и прибавл ют твердый бикарбонат натри  до щелочной реакции, эрголиновое основание в этом растворе не растворимо. Водный слой экстрагируют хлороформом и хлороформенный слой отдел ют и сушат, хлороформ удал ют в вакууме. Хроматографи  получающегос  остатка на флоризиле, использу  хлороформ , показала фракции, содержащие, как преобладающее п тно в тонкослойной хроматог эафии , вещество, отличающеес  от исходного . Эти 4 зкции объедин ют, растворитель удал ют в вакууме и получающийс  остаток пфекристаллизовывали из эфира, выдел ют В -2-бром- в-метил-8-бромметилэрголин, 1т. пл. 215°С (с разложением). Анализ: Вычислено,%: С 48,27; Н 4,56; N 7,О4; Вт 4О,14. НайденоД: С 48,О1;Н 4,66; N7,16; By 40,38. 9О мг D -2-бром-6-метнп-&-бромметилэргопина , приготовпенвого, как описаво выше, раствор ют в 10 мп диметипсупьфоксида (ДМ SO). Добавл ют 10О мг цианида натри  и получающуюс  смесь нагревают 1ФН 105 С в атмосфере азота 45 мин. Реакционную смесь охлаждают, разбавл ют водой и фильтруют. Отфильтрованный осадок раствор ют в смеси этанол-хлороформ и растворитель удал ют в вакууме. Перекрис т ллизацией остатка из эфира выдел ют D .-2-бром-6-метил-8-цианометилэрголин. Соединение плавитс  при 24О-243 С (с разложением ). Аналогично описанному способу, D -6-метиа-8-мезилоксиметилэрголин можно гатлоидировать в положении 2 способбм примера 1, чтобы получить D -2 -хлор-6- . -метип-8-мезилоксиметилэрголин или D -2-йод-6-метил-8-мезилоксимегйлэрголин , .каждый из которых можно в свою очередь превратить в S-цианометил-производное рё акцией с цианидом натри  как описано выше Соли соединений согласно изобретению (формула 1) с фармацевтически примен емыми кислотами можно приготовить растворением определенного количества данного эрголинового основани  в эфире и добавлением эквивалента фармацевтически примен емой кислоты , также растворенной в эфир. Соли, полученные таким способом, обычно не раст воримы в эфире и могут быть выделены фильтрацией н очищены, перекристаллизацией С другой стороны, эрголиновое основание можно растворить в этаноле и добавить эквивалентное количество фармацевтически при мен емой кислоты в этанольном растворе. В этом случае соли раствор ютс  и выдел ютс  удалением растворител  в вакууме. Получающийс  остаток если не кристалличес кий может быть пегко кристаллизован из этанола или других пригодных растворителей Приготовление солей. Приготовлен раствор, содержащий 56О м D -2-бром-6-метил-8-цианометилэрголина в 4О мл тетрагидрофурана (ТГФ). Около 1О мг раствора 1 г ллалеиновой кислоты в 50 мл ТГФ добавл ют при перемешивании к раствору эрголинового основани , добавл ют 200 мл эфира и образующийс  осадок отдел ют фильтрованием. В -2-бром-6-метил-8-цианометилэрголиновый кислый эфир малеиновой кислоты, полученный таким образом, имеет т. пл. 2b7-209°C (с разложением ). Аналогично данному способу, готов т мапеат li -2-хлор-6-метнл-8-цианометилэр- голиновый кислый эфар малевновой кислоты с т. пл. 2О4-2О6 С (с разложением). Аналогично указанному способу, 32Омг В -2-хлор-6-метил-8-цианометилэрголина раствор ют в 15 мл ТГФ. К этому раствору прибавл ют раствор метансульфркислоты в ТГФ по 1 капле до тех пор, пока прибавление не дает дальнейшего осаждени . Раствор ТГФ разбавл ют эфиром и фильтруют, получают D -2-хлор-6-метил-8-цианометил- эрголиновую сол метансульфокислоты, после перекристаллизации из смеси этанол-эфир (Т. пл. 295 С (с разложением). Анализ. Вычислено,%:С 54,61; Н 5,6О; N 1О,61; се 8,95; S 8,10 Найдено,%: С 54,43; Н 5,79; Н 10,86; се 9,22; S 8,18. Аналогично описанному методу 220 мг В I -2-хлор-6-метил-й-цианрметилэрголина раствор ют в 15 мл ТГФ. Дуобавл ют избыток насыщенного раствора d -винной кис- лоты в ТГФ.. Получают студенистый осадок, который медленно кристаллизуетс . Смесь разбавл ют эфиром и фильтруют, выдел ют Р -2-хлор-6-метил-8-цианометилзрголнновую соль винной кислоты с т.нл. 247-9 С после перекристаллизации из смеси этанол- , эфир. Анализ. N 11,21; Вычислено,%:С 60,88;Н 5,65; 9,46. N 11,41; Найдено, %: С 6О,66;Н 5,41; С1 9,49. Формула изобретени  Способ получени  D -2-замещенных-6-метил-8-цианометилэргрлинов формулы I . ( -tH, где X - галоид, итга их солей, отлич ающийс  тем, что соединение формулы

   где - Ct , Br , J , O-SO,-CHj или O-SOjj-n,- топил, подвергают взаимодейст ВИЮ с гапоидирующим реагентом, содержаH№--JL .ji:

   где R и X имеют указанные значени , которое обрабатывают неорганическим цванидом в инертном растворителе с последу- 5

   щим положительный ион хлора, брома или йода и получают соедввение формулы Ш

   н,-л

   .

   ющим выделением целевого щюдукта в виде основани  или соли.