DD233844A5 - Verfahre zur herstellung von mitomycin-analogen verbindungen - Google Patents
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Abstract
Beschrieben werden neue Verfahren zur Behandlung neoplastischer Krankheitszustaende bei Tieren, wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel III a, in der Y Wasserstoff oder ein niederes Alkyl bezeichnet und Z einen hydroxy-substituierten 1-Pyrrolidinyl-Rest, oder einen durch niederes Alkyl substituierten Piperidyl-Rest oder einen 1-Piperazinyl-Rest oder einen durch Acetamino, Acetyl-Carbamido, Cyano, Carboxy-nieder-alkyl-amino, Di-niederalkoxy, Nitro, Sulfamyl oder Niederalkyl substituierten Anilino-Rest oder einen Rest der Formel -R -N-R1bezeichnet, in der R fuer Wasserstoff oder niederes Alkyl und R1 fuer einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest ausgewaehlt aus der aus amino-substituiertem Triazolyl, niederalkyl-substituiertem Isothiazolyl, Benzothiazolyl sowie nitro- und halogenosubstituierten Derivaten des Benzothiazolyls bestehenden Gruppe stehen oder R1 einen substituierten niederen Alkyl-Rest ausgewaehlt aus der aus Amino-Niederalkyl, Niederalkylamino-niederalkyl, Hydroxyniederalkylamino-niederalkyl, Hydroxyniederalkoxyniederalkyl, Imidazolyl-niederalkyl, nitrosubstituiertem Imidazolyl-niederalkyl, Mono- und Di-hydroxyphenyl-niederalkyl, nitrosubstituiertem Pyridylamino-niederalkyl, Piperazinyl-niederalkyl und Pyridylethyl bestehenden Gruppe, bezeichnet.
Description
Mitomyein-analoge Verbindungen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein antibiotic sehe Hitosan-Verbindungen und deren Verwendung bei der Behandlung neoplastischer Krankheitszustände bei !Tieren»
Charakteristik, der bekannten^technisehen Lösungen
Zur Vorgeschichte der vorliegenden Erfindung wird auf die US-PS 4 268 6763 die gleichseitig anhängige US-Patentanmeldung Serial No. 206 529, eingereicht am 13» 11* 1980, sowie die gleichzeitig anhängige US-Patentanmeldung Serial Uo. 264 187, eingereicht am 15» 05. 1981, (DE-OS 3 217 769) verwiesen* In der US-PS 4 2β8 676 und der gleichzeitig anhängigen US-Patentanmeldung Serial Uo· 206 529 finden sich Ausführungen zur derzeitigen Suche nach neuen und geeignetem den Mitomycinen strukturverwandten Verbindungen, die antibiotische Wirksamkeit besitzen, geringe Toxizität aufweisen und in beträchtlichem Umfang Antitumor-Wirksamkeit bei Tieren entfalten* In den genannten Anmeldungen werden insbesondere neue Verbindungen der Formel I
τ. ^ CH2OCi5H2
offenbart, in der
- "ts -
Y Wasserstoff oder niederes Alkyl bezeichnet und X einen Thiazolamino-Rest, einen Furfurylamino-Rest oder einen Rest der Formel
R f
-N-
R"
R2
bezeichnet, worin
1 2 R, R und R gleich oder voneinander verschieden
sind und aus der aus Wasserstoff und niederem iAlkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind und R ausgewählt ist aus der aus niederem Alkenyl, halogeno-niederem Alkenyl, niederem Alkinyl, niederem Alkoxycarbonyl, Thienyl, Formamyl, Tetrahydrofuryl und Benzolsulfonamid bestehenden Gruppe.
•In der US-PS und der genannten Anmeldung werden auch neuartige Verfahren zur Behandlung neoplastischer Krankheitszustände bei Tieren offenbart, die dadurch gekennzeichnet sind, daß eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel Ia
CH2OCNH2
verabreicht wird, in der
Y Wasserstoff oder niederes Alkyl bezeichnet und
Z einen Thiazolamino-Rest, einen Furfurylamino-Rest, einen Cyclopropylamino-Rest, einen Pyridylamino-Rest oder einen Rest der Formel
bezeichnet, worin
4 5 6 R , R und R gleich oder voneinander verschieden
sind und aus der aus Wasserstoff und niederem Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind und
7 R ausgewählt ist aus der aus niederem Alkenyl,
halogeno-niederem Alkenyl, niederem Alkinyl, niederem Alkoxycarbonyl, halogeno-niederem Alkyl, hydroxy-niederem Alkyl, Pyridyl,
Thienyl, Formamyl, Tetrahydrofuryl, Benzyl
und Benzolsulfonamid bestehenden Gruppe.
Die gleichzeitig anhängige ÜS-Patentanmeldung Serial No. 264 187 offenbart weitere Verbindungen mit einem beträchtlichen Grad von Antitumor-Aktivität bei Tieren, die der Formel Ha entsprechen
| Z | 0 | 0 I! y CH2OCNII2 |
| _ J | -JL | |
| H3C | 0 | NY |
Ha
in der
Y Wasserstoff oder ein niederes Alkyl bezeichnet und
Z einen durch ein niederes Alkoxy substituierten Chinolinylamino-Rest, einen Cyano-substituierten Pyrazolylamino-Rest oder einen durch niederes Alkyl mono- oder disubstituierten Thiazolamino-Rest, oder
einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus 1-Pyrrolinyl, 1-Indolinyl, N-Thiazolidinyl, N-Morpholinyl, 1-Piperazinyl und N-Thiomorpholinyl-Resten bestehenden Gruppe, oder einen durch Cyano, Phenyl, Carboxamido oder niederes Alkoxycarbonyl substituierten 1-Aziridinyl-Rest, oder
einen durch niederes Alkyl, Formyl oder Acetylphenyl substituierten 1-Piperazinyl-Rest, oder einen durch Hydroxy oder Piperidyl substituierten 1-Piperidyl-Rest, oder
einen durch niederes Alkoxy, Amino oder Halogen substituierten Pyridylamino-Rest, oder einen durch Carboxamido, Mercapto oder Methylendioxy substituierten Anilin-Rest, oder einen Rest der Formel R
-N-R1 in der
R für Wasserstoff oder niederes Alkyl und
R1 für einen stickstoffhaJLtigen heterocyclischen
Rest ausgewählt aus der aus Chinuclidinyl, Pyrazolyl, 1-Triazolyl, Isochinolinyl, Indazolyl, Benzoxazolyl, Thiadiazolyl und Benzothiadiazolyl sowie deren durch niederes
Alkyl und Halogen substituierten Derivaten
bestehenden Gruppe, oder einen Butyrolactonyl-Rest, oder einen Adamantyl-Rest, oder einen durch Mono-Niederalkoxy substituierten Phenyl-Rest oder einen substituierten
niederen Alkyl-Rest ausgewählt aus der aus Mercapto-Efiederalkyl, Carboxy-Hiederalkyl, Mono-, Di- oder Tri-niederes Alkoxy-Uiederalkyl, niederes Alkylthio-Niederalkyl und dessen durch niederes Alkoxycarbonyl substituierten Derivaten, Cyano-Niederalkyl, Mono-, Di- oder Tri-niederes Alkoxyphenyl-Hiederalkyl, Phenyl cyclo-lTiederalkyl, - 1-Pyrrolidinyl-Mederalkyl s H-niederes Alkyl-pyrrolidinyl-Hiederalkyl, N~Morpholinyl-JMiederalkyl und Mederdialkylamino-niederalkyl bestehenden Gruppe, stehen, bezeichnet»
Im Zusammenhang mit dem Hintergrund der vorliegenden Erfindung stehen auch die folgenden US-PS 3 332 944, 3 410 867, 4 231 936, 3 429 894, 4 268 676, 3 450 705 und 3 514 452 sowie die Veröffentlichung von Imai et al«, Gann 21> S. 560-562 (1980)a
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer, den Mitomycinen strukturverwandter Verbindungen, die antibiotische Wirksamkeit besitzen, geringe Toxizität aufweisen und beträchtliche Antitumor-Wirksamkeit aufweisen«
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften aufzufinden· Erfindungsgemäß werden neue Verbindungen der Formel III
CH2GCIlH2
III
zur Verfügung gestellt, in der
Y Wasserstoff oder ein niederes Alkyl bezeichnet und
Σ einen hydroxy-substatuierten 1-Pyrrolidinyl-Rest oder
einen durch niederes Alkyl substituierten Piperidyl-Rest oder
einen durch Acetamino, Acetyl, Carbamido, Cyano, Carboxy-niederalkyl-amino, Di-niederalkoxy, Nitro oder Sulfamyl substituierten Anilino-Rest oder einen -Rest der Formel R
-N-R1
bezeichnet, in der
R für Wasserstoff oder niederes Alkyl und
R für einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus amino-substituiertem Triazolyl, niederalkyl-substituiertem Isothiazolyl, Benzothiazolyl sowie nitro- und halogenosubstiuierten Derivaten des Benzothiazolyls bestehenden Gruppe stehen oder
R einen substituierten niederen Alkyl-Rest ausgewählt aus der aus Amino-Niederalkyl, Niederalkylamino-niederalkyl, Hydroxyniederalkylamino-niederalkyl, Hydroxyniederalkoxy-
niederalkyl, Imidazolyl-niederalkyl, nitrosubstituiertem Imidazolyl-niederalkyl, Mono- und Di-hydroxyphenyl-niederalkyl, nitrosubstituiertem Pyridylamino-niederalkyl und Piperazinyl-niederalkyl bestehenden Gruppe, bezeichnet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin neue Verfahren zur Behandlung eines neoplastischen Krankheitszustandes bei einem Tier, die dadurch gekennzeichnet sind, daß einem an einer solchen Erkrankung leidenden Tier eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel IHa
CH2OCNH2
verabreicht wird, in der
Y Wasserstoff oder ein niederes Alkyl bezeichnet und Z einen hydroxy-substituierten I-Pyrrolidinyl-Rest, oder
einen durch niederes Alkyl substituierten Piperidyl-Rest oder
einen 1-Piperazinyl-Rest oder einen durch Acetamino, Acetyl, Carbamido, Cyano, Carboxy-niederalkyl-amino, Di-niederalkoxy, Nitro, SuIfamyl oder Niederalkyl substituierten Anilino-Rest oder
einen Rest der Formel
-N-R1
bezeichnet, in der
R für. Wasserstoff oder niederes Alkyl und
R für einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest ausgewählt aus dsr aus amino-substituiertem Triazolyl, niederalkyl-substituiertem Isothiazolyl, Benzothiazolyl sowie nitro- und halogenosubstiuierten Derivaten des Benzothiazolyls bestehenden Gruppe stehen oder
R einen substituierten niederen Alkyl-Rest ausgewählt aus der aus Amino-Niederalkyl, Niederalkylamino-niederalky1, Hydroxyniederalkylaraino-niederalkyl, Hydroxyniederalkoxyniederalkyl, Imidazolyl-niederalkyl, nitro-
substituiertem Imidazolyl-niederalkyl, Mono- und Di-hydroxyphenyl-niederalkyl, nitrosubstituiertem Pyridylamino-niederalkyl, Piperazinyl-niederalkyl und Pyridylethyl bestehenden Gruppe, bezeichnet.
Sofern nicht anders angegeben bezeichnet der Begriff "nieder" wie er in Verbindung mit "Alkyl"-Resten verwendet wird, geradkettige oder kettenverzweigte Reste mit einem bis sechs Kohlenstoff-Atomen. So benennt und umfaßt "niederes Alkyl" Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexyl-Reste sowie Isopropyl-Reste, t-Butyl-Reste und dergleichen. In ähnlicher Weise bezeichnet der Begriff "nieder" in Verbindung mit "Alkoxy" einen Rest mit einem bis sechs Kohlenstoff-Atomen.
Es wird ersichtlich, daß die Verbindungen der Formel III in ihrer Gesamtheit durch die Einzelangaben zu Formel IHa erfaßt werden. Anders ausgedrückt sind sämtliche neuen antibiotischen Mitomycin-Derivate der Formel III für die Praxis der neuen antineoplastischen thera-
peutischen Verfahren, die sich auf die Verabreichung von Verbindungen der Formel IHa stützen, von Wert.
Mitomycin-Derivate gemäß der j/orliegenden Erfindung werden durch Umsetzung von Mitomycin A mit passend ausgewählten Amin-Verbindungen hergestellt. Die N-Alkyl-
mitomycin- (z.B. N-Methylmitomycin-) Derivate werden in ähnlicher Weise durch Umsetzung ausgewählter Amine mit N-Alkylmitomycin A, das aus Mitomycin C hergestellt wurde, hergestellt, z.B. mit Hilfe der allgemeinen Verfahren, wie sie von Cheng et al, J.Med.Chem. _2_0, No.. 6, 767-770 (1977) beschrieben wurden. Die präparativen
Reaktionen liefern das gewünschte Produkt im allgemeinen in Porm eines kristallinen Peststoffs, der in Alkohol leicht löslich ist*
Die therapeutischen Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen die Verabreichung wirksamer Mengen einer oder mehrerer Verbindungen der Formel HIa als Wirkstoff, zusammen mit geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln, Adjuvantien und Trägern, an ein Tier, das an einem neoplastischen Krankheitszustand leidet*, Die Dosierungseinheiten der Verbindungen bei der Verabreichung gemäß den Verfahren der Erfindung können von etwa 0,001 bis etwa 5,0 mg, vorzugsweise von etwa 0,004 bis 1,0 mg, der Verbindungen betragen«, Solche Dosierungseinheiten können in der Weise verabreicht werden, daß eine Tages.dosiSj bezogen auf das Körpergewicht des behandelten Tieres, von etwa 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise von etwa 0,2 bis 51»2 mg/kg verabfolgt wird« In der Praxis der erfindungsgemäßen Verfahren ist die parenterale Verabreichung, insbesondere die intr-aperitoneale Verabreichung, der bevorzugte Weg«
Weitere Gesichtspunkte und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung deutliche
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert«,
Die folgenden Beispiele 1 bis 32, die die Herstellung gewisser, derzeit bevorzugter Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung beschreiben, dienen allein der Erläuterung derselben j bedeuten jedoch nicht deren Begrenzung,. Wenn nicht anders angegeben, wurden sämtliche Reaktionen ohne Wärmezufuhr bei Raumtemperatur (20 0C) durchgeführt« Wenn nicht anders angegeben wurde.
-71
- -24. -
umfaßten sämtliche Arbeitsgänge der Dünnschichtchromatographie (TLC) zur Prüfung des Fortschreitens der Reaktion die Verwendung einer vorbeschichteten Silicagel-Platte und einer Mischung aus Methanol und Chloroform (2:8 Volumenteile) als Entwicklungslösungsmxttel.
1,la,
2
, 8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(-3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-azirino-
( \ I 2
' , 3 ' : 3 , 4 /pyrrole/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Eine Lösung aus Mitomycin A (50 mg) in 6 ml wasserfreiem Methanol wurde mit 3-Pyrrolidinol (13 mg) unter Stickstoff bei Raumtemperatur behandelt. Wenn die Dünnschicht-Chromatographie an Silicagel (2 : 8 Methanol-Chloroform als Lösungsmittel) ergab, daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war, wurde die Mischung filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silicagel unter Verwendung des gleichen Lösungsmittelsystems gereinigt. Die Arbeitsweise lieferte 23 mg (Ausbeute: 40 %) des gewünschten Produkts mit . ,.- einem Schmelzpunkt von 82-85°C (Zers.) und den nachste
henden Analysendaten:
NMR (DMSO-d,., TS) £-Werte in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Signale bei 1,6-2,2 (m, 2), 2,8-3,1 (breites s, 5) und 4,0-4,3 (m, 1).
1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(3-methylpiperidyl)-azirino/ 2',3':3,4 /pyrrolo/ 1, 2-a /indol-4 , 7-dioncarbafnat
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 70 mg Mitomycin A und 200 mg 3-Methylpiperidin wurden 46 mg (Ausbeute: 55 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 75-880C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:
NMR (CDCl3, TS) ί-Werte in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 urtd Auftreten neuer Peaks bei 0,85 (d, 3), 1,10-2,15 (m, '5) und 2,15-3,32 (m, 4) .
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(1-piperazinyl)-azirino/ 2',3':3,4 _7pyrrolo-/ 1,2-a 7indol~4,7-dioncarbamat
Die bezeichnete Verbindung wurde, nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 60 mg Mitomycin A und 30 mg wasserfreiem Piperazin wurden 23 mg (Ausbeute: 34 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von mehr als 2000C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:
NMR (DMSO-dg, TS); <$-Werte in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,0 2 und Auftreten neuer Peaks bei 1,9 (breites s, 1) und 2,9 (s, 8) . .
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-
5-methyl-6-/ 4-(acetylamino)anilino 7-azirino-
/~2',3':3,4 7pyrrolo/"l,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1
beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 100 mg
Mitomycin A und überschüssigem 4-(Acetylamino)anilin
f7^) wurden 102 mg (Ausbeute: 7 6 %) des gewünschten Produkts
mit einem Schmelzpunkt von 143-145°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:
NMR (CDCl3, TS); (T-Werte in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,1 (s, 3), 7,4 (d, 2), 7,6 (s, 1) und 8,9-9,3 (s, 1).
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxyv·.,..,-' 5-methyl-6-/ 3-(acetylamino) anilino 7-azirino-
_/ 2 ' ,3 ' :3 , 4 7pyrrolo/ 1, 2-a 7indpl-4 , 7-dioncarbamat
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß eine kleine Menge festes Kaliumcarbonat zugegeben wurde, hergestellt. Aus 70 mg Mitomycin A und 150 mg 3-(Acetylamino)anilin wurden 67 mg (Ausbeute: 72 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 140-143°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:
NMR (Aceton-dg, TS); S-Vlerte in ppm: Abwesenheit des 6-Me'thoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,1 (s, 3), 6,7-7,5 (m, 4), 8,0 (breites s, 1) und 9,3 (s, 1). *
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethy1)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(4-acetylanilino)-azirino/ 2',3': 3,4 /pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß eine kleine Menge festes Kaliumcarbonat zugesetzt wurde, hergestellt. Aus 70 mg Mitomycin A und 510 mg 4-Acetylanilin wurden 25 mg (Ausbeute 28 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 103-1040C 1-5 (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:
NMR (CDCl-, TS); <T-Werte in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,0 2 und Auftreten neuer Peaks bei 2,1 (s, 3), 6,6 (d, 2), 7,3 (d, 2) und 7,0-7,3 (breites s, 1).
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-
5-methy1—6-/ 4-(1-ureido)anilino /-azirino-
/ 2 ' , 3':3,4 /pyrrolo/ 1,2-a /indol-4,7-dioncarbamat
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 50 mg Mito-
- "2s -
mycin A und· 227 mg 4-(1-Ureido)anilin wurden 49 mg (Ausbeute: 67 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 93-950C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:
NMR (CDCl , TS); (5-Werte in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,0 2 und Auftreten neuer Peaks bei 5,03 (s, 2), 6,9 (d, 2), 7,3 (d, 2), 8,0 (s, 1) und 8,4 (s, 1).
'1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethy1)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(4-cyanoanilino)-azirino/ 2',3':3,4 _/pyrrolo/ 1,2-a /indol-4,7-dioncarbamat
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung,
daß eine kleine Menge festes Kaliumcarbonat zugesetzt wurde, hergestellt. Aus 70 mg Mitomycin A und 472 mg 4-Aminobenzonitril wurden 23 mg (Ausbeute: 24 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 124-1260C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten er-
halten:
NMR (CDCl-, TS); cf-Werte in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 6,6 (d, 2), 7,4 (d, 2) und 7,0-7,3 (breites s, 1).
1, la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(3-cyanoanilino)-azirino/ 2',3':3,4 /pyrrolo/ 1,2-a /indol-4,7-dioncarbamat
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß eine kleine Menge Kaliumcarbonat zugesetzt wurde, hergestellt. Aus 71 mg Mitomycin A und 500 mg 3-Aminobenzonitril wurden 30 mg (Ausbeute: 34 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 97-980C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:
NMR (CDCl-, TS); <T-Werte in ppm: Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,0 2 und Auftreten neuer Peaks bei 7,2-7,8 (m, 4) .
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-
5-methyl-6-/ 4- (N-glycyl)anilino 7-azirino-
/~2 ' , 3 ' : 3 , 4 7pyrrolo/~l,2-a 7indol-4,7-dion-carbamat
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 50 mg Mitomycin A und 249 mg 4-(N-Glycyl)anilin wurden 62 mg (Ausbeute: 90 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 83-850C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:
NMR (DMSO-dg, TS); S-Werte in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,1 (s, 2), 6,3-6,6 (breites s, 2) 6,6-6,8 (breites s, 2) und 6,6-7,1 (breites s, 2) .
1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(3,4-dimethoxyanilino)-azirino/ 2',3':3,4 /-pyrrole?/"!,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 50 mg Mitomycin A und 229 mg 3,4-Dimethoxyanilin wurden 61 mg (Ausbeute: 91 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 114-116°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:
NMR (CDCl3, TS); cT-Werte in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,8 (s, 6), 6,3-6,9 (m, 3) und 7,7 (s, 1) .
1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(3,5-dimethoxyanilino)-azirino/ 2',3':3,4 7- pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 5 0 mg Mito-
mycin A und 229 mg 3,5-Dimethoxyanilin wurden 60 mg (Ausbeute: 88 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 98-1000C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:
NMR (CDCl3/ TS); cT-Werte in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,8 (s, 6), 5,9-6,4 (breites s, 3) und 7,6 (s, 1).
1 ,la, 2,,8 ,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethvl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(4-nitroanilino)-azirino/ 2',3':3,4 /pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß eine kleine Menge Kaliumcarbonat zugesetzt wurde, hergestellt. Aus 70 mg Mitomycin A und 27 6 mg 4-Nitroanilin wurden 16 mg (Ausbeute: 9 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 132-134°C (Zers.) • und den nachstehenden Analysendaten erhalten:
NMR (Aceton-d,, TS) ; <5"-Werte in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 6,9-7,3 (d, 2), 7,4-7,9 (d, 2) und 7,9-8,4 (breites s, 1).
1,1a,2,8,8a, 8b-Hexahydro-8-(hydroxymethy1)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(4-sulfamylanilino)-azirino/ 2',3':3,4_ 7pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4r7-dioncarbamat
Die bezeichnete Verbindung wurde riach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß eine kleine Menge Kaliumcarbonat zugesetzt wurde, hergestellt. Aus 70 mg Mitomycin A und 68 8 mg SuIfanilami d wurden 25 mg (Ausbeute: 26 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 113-1150C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:
NMR (CDCl3, TS); tf-Werte in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 7,0 (d, 2), 7,5 (s, 1) und 7,9 (d, 2) .
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethy1)-Sa-methoxy-5-methy1-6-(4-methylanilino)-azirino/ 2',3':3,4 7pyrrolo/ 1,2-a /indol-4,7-dioncarbama.t
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 60 mg Mito- - mycin A und überschüssigem 4-Methylanilin wurden 63 mg (Ausbeute: 86 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 113-1150C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:
ÜO
NMR (CDCl3, TS); c$"-Werte in ppm: Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,3 (s, 3), 6,5-7,3 (breites s, 4) und 7,6 (breites s, 1).
" '-.· · Beispiel 16
lrla,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(3-methylanilino)-azirino/ 2',3':3,4 7pyrro- : lo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 TO beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 70 mg Mitomycin A und 276 mg 3-Methylanilin wurden 66 mg (Ausbeute: 78 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 89-910C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:
MMR (CDCl.,, TS); Xwerte in ppm: Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,4 (s, 3), 6,7-7,5 (m, 4) ; und 7,8 (s, 1) .
';.;; .,.:.; .".;. ; -^ [. "(:'...,. Beispiel 17 ' .
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ (5-amino-l,2,4-triazol-3-yl)amino /-azirino/~2',3':3,4 7pyrrolo/~l,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß eine kleine Menge Kaliumcarbonat zugesetzt wurde,
hergestellt. Aus 50 mg Mitomycin A und 30 mg 3,5-Diamino-1,2,4-triazol wurden 13 mg (Ausbeute: 5,5 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 117-1200C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:
NMR (DMSO-dg, TS); <i-Werte in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten eines neuen Peaks bei 5,37 (s, 3).
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethy1)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ (3-methylisothiazol-5-yl)amino 7-azirino-/~2',3':3,4 7pyrrolo/~l,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung,
daß 0,5 ml Triethylamin zugesetzt wurden, hergestellt. Aus 60 mg Mitomycin A und 30 mg S-Amino-S-methylisothiazol-hydrochlorid wurden 4,5 mg (Ausbeute: 8,5 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 87-9O0C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten
erhalten: ,
NMR (CDCl3, TS); d-Werte in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,3 (s, 3), 6,1 (s, 1) und 6,4 (s, 1) .
ÄA
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Ba-methoxy-
5-methyl-6-/ (2-benzothiazolyl)amino 7-azirino-
/ 2',3': 3, 4 7pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung,
ΐ; ;": daß eine kleine Menge festes Kaliumcarbonat zugesetzt wurde, hergestellt. Aus 50 mg Mitomycin A und 25 mg 2-Aminobenzthiazol wurden 12 mg (Ausbeute: 18 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 82-85°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:
NMR (CDCl.,, TS) ; <f-Werte in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 7,1-8,0, (m, 5).
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ (6-nitrobenzothiazol-2-yl)amino /-azirino- : /~2',3':3,4 7pyrrolo/~l,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß eine kleine Menge festes Kaliumcarbonat zugesetzt wurde, hergestellt. Aus 50 mg Mitomycin A und 30 mg 2-Amino-6-nitrobenzothiazol wurden 20 mg (Ausbeute: 27 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 86-890C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:
NMR (DMSO-dg, TS) ; <5-Werte in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 6,9-8,3 (m, 4).
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ (4-chlorobenzothiazol-2-yl)amino-azirino-/ 2',3':3,4 Vpyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß eine kleine Menge festes Kaliumcarbonat zugesetzt wurde, hergestellt. Aus 150 mg Mitomycin A und 27 mg 2-Aminochlorobenzothiazol wurden 30 mg (Ausbeute: 14 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 89-91°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:
NMR (CDCl-, TS) ; ci-Werte in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auf-V - treten neuer Peaks bei 7,1-8,0 (breites s, 4).
1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ (2-aminoethyl)amino /-azirino-/ 2 ' ,3 ' :3,4 7pyrrolo/ 1', 2-a 7indol-4 , 7-dioncarbamat
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 "beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Lösungsmittel Dichloromethan war, hergestellt. Aus 50 mg Mitomycin A und 10 mg 1,2-Diaminoethan wurden
. '.:-. .". - 3+ - '
35 mg (Ausbeute: 65 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 202-2050C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:
NMR (CDCl3, TS); J-Werte in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 1,5 (breites s, 2) und 3,5 (breites s, 4).
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-/ methyl(2-methylaminoethyI)amino /-azirino- /~2',3':3,4 7pyrrolo/~l,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß eine kleine Menge festes Kaliumcarbonat zugesetzt wurde,, hergestellt. Aus 50 mg Mitomycin A und 25 mg sym-Dimethy!ethylendiamin wurden 28 mg (Ausbeute: 50 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 99-101°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten: '. ^Λΐ,.· -. · ;' - . '· J . "'
.' - : NMR (CDCl3, TS) ; cf-Werte in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auf- ;. .' · : treten neuer Peaks bei 1,3 (s, 1), 2,5 (s, 6) und
as
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-/ 2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino 7-azirino/~2',3':3,4 7pyrrolo/~l,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Lösungsmittel Dichloromethan war, hergestellt. Aus 50 mg Mitomycin A und 18 mg 2-(2-Aminoethylamino)-ethanol wurden 35 mg (Ausbeute: 58 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 115-1180C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:
NMR (CDCl-, TS); S-Werte in ppm:
———— j
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,7 (breites s, 7) und 3,7 (t, 3) .
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ 2-(2-hydroxyethoxy)ethylamino 7-azirino-/ 2',3':3,4 7pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Lösungsmittel Dichloromethan war, hergestellt. Aus 60 mg Mitomycin A und 20 mg 2-(2-Aminoethoxy)ethanol wurden 30 mg (Ausbeute: 42 %) des gewünschten Pro-
dukts mit einem Schmelzpunkt von 99-1020C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:
a ic
NMR (CDCl-, TS) ; cT-Werte in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,3-3,9 (breites s, 9) und 6,4-6,8 (breites s, 1).
1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ 2-(4-imidazolyl)ethylamino 7-azirino-/~2',3':3,4 7pyrrolo/"l,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß 128 mg Natriummethoxid zugesetzt wurden, hergestellt. Aus 70 mg Mitomycin A und 368 mg Histamin-dihydrochlorid wurden 61 mg (Ausbeute: 71 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 72-730C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:
NMR (DMSO-dg, TS); (T-Werte in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,0 2 und Auftreten neuer Peaks bei 3,0-3,27 (m, 4), 7,5 (s, 1), 8,0-8,7 (breites s, 2) und 8,1 (s, 1).
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ (2-nitro-l-imidazolyl)ethylamino /-azirino7 2 ' , 3 ' :3,4 7pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 72 mg Mitomycin A und überschüssigem 1-(2-Aminoethyl)-2-nitro-
imidazol wurden 60 mg (Ausbeute: 70 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 83-85°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:
NMR (CDCl-, TS); σ-Werte in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,4 (t, 2), 4,6 (t, 2), 7,3 (breites s, 2) und 7,6 (s, 1).
1, la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethy1)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ 2-(4-hydroxyphenyl)ethylamino /-azirino- / 2 ' ,3 ' : 3,4 /pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 130 mg Mitomycin A und 510 mg Tyramin wurden 138 mg (Ausbeute: 81 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 120-1250C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:
NMR (CDCl3, TS); (Γ-Werte in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,0 2 und Auftreten neuer Peaks bei 2,6 (t, 2) , 2,8 (t, 2) , 6,7 (d, 2) , 7,0 (d, 2) und 8,0 (s, 1) .
as
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-/ 2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamino 7-azirino/ 2',3':3,4 Zpyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß 138 mg Natriummethoxid zugesetzt wurden, hergestellt. Aus 110 mg Mitomycin A und 660 mg 3-Hydroxytyramin-hydrobromid wurden 60 mg (Ausbeute: 40 %) des gewünschten Produkts, das sich ohne zu schmelzen oberhalb von 1250C zersetzte und die nachstehenden Analysendaten lieferte, erhalten:
NMR (CDCl3, TS); S-Werte in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,6 (t, 2), 2,8 (t, 2), 6,4-6,8 (m, 3) und 8,3 (breites s, 2).
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- 2-/ (5-nitro-2-pyridyl)amino /ethylamino -azirino/ 2',3':3,4 7pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dion- carbamat
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Lösungsmittel Dichloromethan war, hergestellt
Aus 50 mg Mitomycin A und 30 mg 2-(2-Aminoethylamino)-5-nitropyridin wurden 40 mg (Ausbeute: 56 %) des ge-
wünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 76-790C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:
NMR (CDCl-, TS); /-Werte in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,3-4,0 (m, 4), 6,2-6,7
(breites s, 2), 8,1 (d, 1), 8,2 (d, 1) und 9,0
(s, 1) .
(") Beispiel 31
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ 2-(1-piperazinyl)ethylamino 7-azirino- / 2',3':3,4_/pyrrolo/ 1,2-a /indol-4,7-dioncarbamat
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Lösungsmittel Dichloromethan war, hergestellt
Aus 50 mg Mitomycin A und 20 mg N-(2-Aminoethyl)piperazin wurden 23 mg (Ausbeute: 36 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 138-1410C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:
NMR (CDCl3, TS); d-Werte in, ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 1,6 - 2,1 (breites s, 1), 2,2-2,6 (breites s, 8), 2,6-2,8 (breites s, 4) und 6,9 (t, 1).
1,la/2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethy1)-Sa-methoxy-
5-methyl-6-/ 2-(2-pyridyl)ethylamino 7-azirino-
/ .2 ' , 3 ' : 3 , 4 /pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 70 mg Mito^- mycin A und 250 mg überschüssigem 2-(2-Aminoethyl)pyridin wurden 51 mg (Ausbeute: 56 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 64-77°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:
NMR (CDCl-, TS); -Werte in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,8 (m, 4), 7,0-7,8 (m, 3) und 8,5 (d, 1).
Unter besonderer Bezugnahme auf die durch die Formel IHa bezeichneten Verbindungen zeigen die vorstehenden Beispiele die folgenden Variationen hinsichtlich der Strukturen auf:
1. Verbindungen, in denen Z ein hydroxy-substituierter 1-Pyrrolidinyl-Rest ist^, werden durch das Beispiel 1 repräsentiert.
2. Verbindungen, in denen Z ein durch niederes Alkyl substituierter Piperidyl-Rest ist, werden durch das Beispiel 2 repräsentiert.
3. Verbindungen, in denen Z ein 1-Piperazinyl-Rest oder ein durch Acetamino, Acetyl, Carbamido, Cyano, Carboxy-niederalkyl-amino, Di-niederalkoxy,
Nitro, SuIfamyl oder Niederalkyl substituierter Anilino-Rest ist, werden jeweils durch die Beispiele 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, und 16 wiedergegeben.
4. Verbindungen, in denen Z einen Rest der Formel
-N-R1
bezeichnet, in der
R für einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus amino-substitu-
iertem Triazolyl, niederalkyl-substituiertem Isothiazolyl, Benzothiazolyl sowie nitro- und halogenosubstiuxerten Derivaten des Benzothiazolyls bestehenden Gruppe steht,
werden jeweils durch die Beispiele 17, 18, 19, 20 und 21 wiedergegeben.
5. Verbindungen, in denen Z einen Rest der Formel
-N-R1
bezeichnet, in der
R einen substituierten niederen Alkyl-Rest aus-
( ' gewählt aus der aus Amino-Niederalkyl, Nie-
deralkylamino-niederalkyl, Hydroxyniederalkylamino-niederalkyl, Hydroxyniederalkoxy-
niederalkyl, Imidazolyl-niederalkyl, nitrosubstituiertem Imidazolyl-niederalkyl, Mono- und Di-hydroxyphenyl-niederalkyl, nitrosubstituiertem Pyridylamino-niederalkyi, Piperazinyl-niederalkyl und Pyridylethyl bestehenden Gruppe, bezeichnet,
werden jeweils durch die Beispiele 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 und 32 wiedergegeben.
Wenngleich keines der vorstehenden Beispiele im einzelnen Verbindungen erläutert, in denen Y von Wasserstoff verschieden ist, fallen Verbindungen, in denen Y Niederalkyl ist, nichtsdestoweniger in den Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung, wozu auf die analog substituierten Verbindungen in der vorgenannten US-PS und den US-Patentanmeldungen Serial No. 206 529 und 264 187 verwiesen wird.
Es wird angenommen, daß die Verbindungen gemäß dervorliegenden Erfindung antibakterielle Wirksamkeit gegenüber grampositiven und gramnegativen Mikroorganismen in
einer Weise !besitzen, die derjenigen ähnelt, die bei den natürlich vorkommenden Mitomycinen beobachtet wurde; die Verbindungen sind somit von potentiellem Wert als therapeutische Mittel für die Behandlung bakterieller Infektionen bei Menschen und Tieren.
Der Wert der Verbindungen der Formel IHa im Rahmen antineoplastischer therapeutischer Verfahren gemäß der Erfindung wird durch die Ergebnisse von In Vivo-Screening-Untersuchungen aufgezeigt, bei denen die Verbindungen unter Variation der Dosierung Mäusen verabreicht wurden, bei denen P388-Leukämie induziert worden war. Die Untersuchungen wurden nach dem "Lymphocytic Leukemia P388 - Protocol 1,200", veröffentlich in: Cancer
Chemotherapy Reports, Teil 3, Band 3, Nr. 2, Seite 9 (September 1972). Die Screening-Untersuchungen umfaßten, kurz dargestellt, die Verabreichung der Testverbindungen an weibliche CDF -Mäuse, die zuvor mit 10 Aszites-Zellen durch intraperitoneale Implantation in-
fiziert worden waren. Die Testverbindungen wurden nur am ersten Tag des Tests verabreicht, und die Tiere wurden während eines Zeitraums von 35 Tagen unter anderem auf ihre Vitalität überwacht.
Die Ergebnisse der Screening-Untersuchungen der Verbindungen der Beispiele 1 bis 32 sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt. Angegeben sind die Werte für die optimale Dosis ("O.D."), d.h. diejenige Dosis, bezogen auf das Körpergewicht des Tieres, in mg/kg, bei der gleichbleibend die maximalen therapeutischen Wirkungen beobachtet werden. Weiterhin angegeben ist jeweils die mittlere Überlebensdauer ("MST"), ausgedrückt als die MST der Testtiere im Vergleich zur MST der Kontrolltiere multipliziert mit 100 ("% T/C"). Im Zusammenhang mit f'"\ der oben zitierten In Vivo-Untersuchungsmethode P388
"y bedeutet ein "% T/C"-Wert von 125 oder höher eine sig
nifikante antineoplastische therapeutische Aktivität. Die niedrigste Dosis, bezogen auf das Körpergewicht, in mg/kg, bei der der T/C-Wert von 125 % erreicht wird, ist als die wirksame Mindestdosis ("MED") bekannt. Auch deren Zahlenwerte sind in Tabelle 1 angegeben. Es ist darauf hinzuweisen, daß die bei den P388-Screening-Untersuchungen erhaltenen und in der Tabelle 1 aufge-
0 " führten außerordentlich hohen MST-Werte auch das Fehlen einer nennenswerten Toxizität der Verbindungen bei den angewandten Dosierungen anzeigen.
25
30
| Tabelle 1 | MST | MED | |
| Beispiel | Optimale Dosis | ||
| O.D. | % TC | mg/kg | |
| Nr. | mg/kg | 163 | 0,8 |
| 238 | <0,2 | ||
| 1. | 25,6 | 200 | 0,2 |
| 2 | 25,6 | >333 | <0,2 |
| 3 | 12,8 | 231 | 0,2 |
| 4 | 25,6 | ||
| 5 | 25,6 | ||
of
| Beispiel | Optimale Dosis | MST | MED |
| O.D. | |||
| Nr. | mg/kg | % TC | mg/kg |
| 6 | 6,4 | _ 167 | 0,4 |
| 7 | 25,6 | 194 | 1,6 |
| 8 | 3,2 | 150 | 0,8 |
| 9 | 12,8 | 172 | <0,2 |
| 10 | 25,6 | 322 | 0,8 |
| 11 | 12,8 | >333 | 0,2 |
| 12 | 6,4 | 161 | 0,4 |
| 13 | 3,2 | 172 | >0,2 |
| 14 | 25,6 | 225 | 0,2 |
| 15 | 12,8 | 167 | 0,4 |
| 16 | 12,8 | 181 | 0,4 |
| 17 | 12,8 | 181 | 1,6 |
| 18 | 25,6 | 169 | 0,8 |
| 19 | 25,6 | 150 | 12,8 |
| 20 | 25,6 | 128 | 25,6 |
| 21 | 25,6 | 144 | 1,6 |
| 22 | 3,2 | 178 | 0,4 . |
| 23 | 25,6 | 133 | 12,8 |
| 24 | 12,8 | . 133 | 12,8 |
| 25 | 25,6 | 181 | 0,4 |
| 26 | 25,6 | 163 | 1,6 |
| 27 | 25,6 | 150 | 3,2 |
| 28 | 25,6 | 218 | 1,6 |
| 29 | 12,8 | 139 | 12,8 |
| 30 | 12,C | 144 | 6,4 |
| 31 | 25,6 | 138 | 12,8 |
| 32 | 25,6 | >375 | 0,2 |
Zu den in besonderem Maße bevorzugten Verbindungen, die als antineoplastische Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, zählen zweifellos die, die mehr als die zweifache lebensverlängernde Fähigkeit derjenigen besitzen, die im allgemeinen als Nachweisgröße für ein signifikantes therapeutisches Potential gekennzeichnet ist, d.h. die Verbindungen, die einen MST-Wert (in % T/C) besitzen, der größer als 2 χ 125 ist. Es ist zu ersehen, daß zu dieser Gruppe von Verbindungen die Verbindungen der Beispiele 4, 10, 11 und '''Λ 32 gehören.
Wie aus Tabelle 1 zu .ersehen ist, zeigten so niedrige anfängliche Einzeldosen wie nur 0,2 mg/kg eine beträchtliche antineoplastische Langzeit-Wirkung. Dementsprechend können die Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung die therapeutische Verabreichung von Dosierungseinheiten der Verbindungen umfassen, die so niedrig sind, daß sie nur 0,001 mg betragen, oder die so hoch sind, daß sie 5 mg betragen, vorzugsweise von Dosierungseinheiten im Bereich von 0,004 bis 10 mg der Verbindungen als Wirkstoffe in Form geeigneter pharmazeutischer Präparate. Derartige Präparate können nach einer Behandlungsvorschrift verabreicht werden, die, bezogen auf das Körpergewicht des an einer neoplasti-
sehen Erkrankung leidenden Tieres, eine Tagesdosierung von etwa 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise von etwa 0,2 bis 51,2 mg/kg festlegt. Vorzugsweise werden die Verbindungen parenteral verabreicht. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine praktische Anwendung im
0 Rahmen der erfindungsgemäßen Verfahren geeignet sind, können einfach aus Lösungen einer oder mehrerer Verbindungen der Formel IHa in Wasser bestehen, aber sie
3Q
können auch wohlbekannte, pharmazeutisch unbedenkliche Verdünnungsmittel, Adjuvantien und/oder Träger, beispielsweise Kochsalzlösung für den medizinischen Gebrauch, enthalten.
Claims (2)
- 63 526 11Erfindungsanspruch1. Verfahren zur Herstellung von Mitomycin-analogen Verbindungen der FormelIIIin derY Wasserstoff oder ein niederes Alkyl bezeichnet und X einen hydroxy-substituierten 1-Pyrrolidinyl-Rest oder einen durch niederes Alkyl substituiertenPiperidylrest odereinen durch Acet-amino, Acetyl, Carbamido, Cyano, Carboxy-niederalkyl-amino, Di-niederalkoxy, Nitro oder Sulfamyl substituierten Anilino-Rest oderR einen Rest der lOrmel , Λbezeichnet, in derR für Wasserstoff oder niederes Alkyl und R für einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus amino-substituierten. Isothiazolyl, Benzothiazolyl sowie nitro- und halogeno· substituierten Derivaten des Benzothiazolyl bestehenden Gruppe stehen oderR einen substituierten niederen Alkyl-Rest ausgewählt aus der aus Amino-Niederalkyl, Niederalkylaminoniederalkyl, Hydroxyniederalkylamino-niederalkyl,Hydroxyniederalkoxy-niederalkyl, Imidazolyl-niederalkyl, nitrosubstituiertem Imidazolyl-niederalkyl, Mono- und Di-hydroxyphenyl-niedßralkyl, nitrosubstituiertem Pyrodylamino-niederalkyl und Piperazinylniederalkyl bestehenden Gruppe, bezeichnet, gekennzeichnet dadurch, daß Mitomycin A bzw. N-Alkylmitomycin A mit entsprechend ausgewählten Amin-Verbindungen umgesetzt wird.
- 2. VerÄhren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß folgende Verbindungen hergestellt werden:1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)-azirino-^5f,3':3,47- pyrrolo^T,2-a7indol-4,7-dioncarbamat; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-methylpiperidyl)-azirino/2',3':3,47pyrrolo- ß,2-a7indol-4»7-dioncarbamat;1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-^?-(acetylamino)anilino7-azirino-/2l,3':3»47- pyrrolo^T,2-a7indol-4,7-dioncarbamat; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/5-(acetylamino)anilino7-azirino- /2',3':3,47pyrrolo/T,2-a7indol-4,7-dioncarbamat; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(4-acetylanilino)-azirino^S * 3·:3» 47pyrrolo-£\,2-a7indol-4,7-dioncarbamat;1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-b-^?«- (1-ureido)anilino-7-azirino-/5f,3':3,47pyrroloß,2-a7indol-4,7-dioncarbamat; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(4-cyanoanilino)-azirino^2',3':3»47pyrro-,2-a7indol-4,7-dioncarbamat;1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-cyanoanilino)-azirino/2*f, 3':3,47pyrrolo/T, 2-a7indol-4,7-dioncarbamat;1,1a,2,8,8a,Sb-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/?-(N-glycyl)ä"nilino7-azirino- 1%',3' i3,47pyrrolo/T,2-a7indol-4,7-dioncarbamat; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(3» 4-dimethoxyanilino)-azirino/2f,3':3,47-pyrrolo/T,2-a7indol-4,7-dioncarbamat; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydromethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-( 3>5-dimethoxyanilino) -azirino(jL', 3' : 3»47-pyrrolo^T,2-a7indol-4,7-dioncarbamat; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(4-nitroanilino)-azirino^',3':3,47pyrro- lo/f,2-a7indol-4,7-dioncarbamat;1,ia,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-sulfamylanilino)-azirino/2·,3':3»47- pyrrolo2~1,2-a7indol-4,7-dioncarbamat;5-methyl-6-/75-amino-1,2,4-triazol-3-yl)amino7-azirino^2',3':3,47pyrrolo/T,2-a7indol-4,7-dioncarbamat; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-^T3-methylisothiazol-5-yl)amino7-azirino- £2-W :3,47pyrrolo^T,2-a7indol-4,7-dioncarbamat; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/l2-benzothiazolyl)-amino7-azirino- ^2',3':3,47pyrrolO/T,2-a7indol,4,7-dioncarbamat; 1,1a,2,8,8a,3b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/T6-nitrobenzothiazol-2-yl)amino7-azirino» iß',3':3,47pyrrolo/T,2-a7indol,4,7-dioncarbamat; 1,1a,2,8,8a-,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-^X4-chlorobenzothiazol-2-yl)amino7-aziri-•3f:3,47pyrrolo^T,2-a7indol-4,7-dioncarbamat;1,1 a, 2,8, 8a, 81d-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-^l2-aminoethyl)amino7-azirino- j/21,3' : 3,47pyrrolo^T,2-a7indol-4,7-dioncarbamat; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a~methoxy-S-methyl-o-^methyl(2-methylaminoethyl)amino7-azirino- /2',3':3,47pyrrolo^T,2-a7indol-4,7-dioncarbamat; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-met3ioxy-5-methyl-6-^5-(2-hydroxyethylamino)-ethylamino7-aziri- JQO [I',3':3,47pyrrolo^T,2-a7indol-4,7-dioncarbamat; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-^5-(2-hydroxyethoxy)ethylamino7-azirino- ^5',3':3,47pyrrolo^T,2-a7indol-4,7-dioncarbamat; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy--6-^5-(4-imidazolyl)ethylamino7-azirino- :3,47pyrrolo-/7,2-a7indol-4,7-dioncarbamat; 1,1a,2,8,8a,Sb-Hexahydro-S-hydroxymethyl-Sa-methoxy-5-methyl-6-(/l2-nitro-1-imidazolyl)ethylamino7-azirino/2',3':3,47pyrrolo/T,2-a7indol-4i7-dioncarbamat; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/5-(4-hydroxyphenyl)ethylamino7-azirino-/2',31:3,47pyrrolo/T,2-a7indol~4,7-dioncarbamat; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-^5-(3 > 4-dihydroxyphenyl) ethylamino 7-azirinOj/2',3':3,47pyuDlo^T,2-a7indol-4,7-dioncarbamat; 1,1a,2,8,8a,Sb-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6- ^2-^X5-nitro-2-pyridyl)amino/ethylaminoj azirino-^5 ',3' :3,47pyrroloVi,2-a7indol-4,7-dioncarbamat; 1,1 a, 2,8, 8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy--6-^5-(1-piperazinyl)ethylamino7-<azirino-3,47pyrrolo/T,2-a7indol-4,7-dioncarbamat.
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