HU190236B - Process for preparing mitomycine analogues and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances - Google Patents

Process for preparing mitomycine analogues and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances Download PDF

Info

Publication number
HU190236B
HU190236B HU84483A HU48384A HU190236B HU 190236 B HU190236 B HU 190236B HU 84483 A HU84483 A HU 84483A HU 48384 A HU48384 A HU 48384A HU 190236 B HU190236 B HU 190236B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
lower alkyl
substituted
nitro
methoxy
alkyl
Prior art date
Application number
HU84483A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
William Remers
Original Assignee
University Patents,Inc,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University Patents,Inc,Us filed Critical University Patents,Inc,Us
Publication of HU190236B publication Critical patent/HU190236B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás állatok daganatos megbetegedéseinek kezelésére alkalmas, új, antibiotikus hatású mitozán-vegyületek, valamint hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A 4 268 676 számú amerikai szabadalmi leírásban valamint a jelen bejelentés elsőbbségi napja után megjelent 4 460 599 számú amerikai szabadalmi leírásban új és hatásos vegyületeket ismertetünk, amelyek szerkezetileg hasonlóak a mitomicinhez, antibiotikus hatásúak, toxicitásuk csekély és jelentős szerepet játszanak állatok daganatos megbetegedéseinek kezelésénél. Ezeket a vegyületeket az (I) általános képlet írja le, amely képletben
Y jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;
X jelentése tiazolil-amino-csoport, furfurilamino-csoport, vagy (a) általános képletű csoport, amelyben R, R' és R2 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és R3 jelentése rövidszénláncú alkenil-, halogén-rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, tienil-, formamii-, tetrahidro-furfuril- vagy benzol-szulfonamido-csoport.
A fentiekben hivatkozott helyeken ismertetjük az állatok daganatos megbetegedéseinek kezelési módját is, amelynél az (la) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatásos mennyiségét adagolják. Az (la) általános képletben
Y jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
Z jelentése tiazolil-amino-csoport, furfurilamino-csoport, ciklopropil-amino-csoport, piridilamino-csoport vagy (b) általános képletű csoport, amelynek képletében R4, R5 és R6 lehetnek azonosak vagy különbözők és jelentésük hidrogénatom yagy rövidszénláncú alkilcsoport, és R7 jelentése rövidszénláncú alkenil-, halogén-rövidszénláncúalkenil-, rövidszénláncú alkinil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, halogén-rövidszénláncú alkil-, hidroxi-rövidszéníáncú-alkil-, piridil-, tienil-, formamii-, tetrahidro-furanil-, benzil- vagy benzol-szulfonamido-csoport.
A (Ha) általános képletű vegyűletekre, amelyek tumorellenes hatása állatoknál szintén jelentős, vonatkozik a 893 162 sz. belga szabadalmi leírásunk. A (Ha) általános képletben t
Y jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
Z' jelentése rövidszénláncú alkoxi-csoporttal szubsztituált kinolinil-amino-csoport, cianocsoporttal szubsztituált pirazolil-amino-csoport vagy egy vagy két rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált tiazolil-amino-csoport, nitrogéntartalmú heterociklikus csoport, mint például 1-pirrolinil-, 1indolinil-, N-tiazolidinil-, Ν-morfolinil-, 1-piperazinil-, vagy N-tiomorfolinil-csoport, ciano-, fenil-, karboxamido- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbo-, nil-csoporttal szubsztituált aziridinil-csoport, rövidszénláncú alkil-, formil- vagy acetil-fenilcsoporttal szubsztituált 1-piperazinil-csoport, hidroxi- vagy piperidil-csoporttal szubsztituált 1-piperidil-csoport, rövidszénláncú alkoxi-, amino- vagy halogéncsoporttal szubsztituált piridil-amino2 csoport, karboxamido-, merkapto- vagy metiléndioxi-csoporttal szubsztituált anilino-csoport, vagy (c) általános képletű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R' jelentése nitrogéntartalmú heterociklikus csoport, mint például kinuklidinil-, pirazolil-l-triazolil-, izokinolinil-, indazolil-, benzoxazolil-, tiadiazolilvagy benz-tiadiazolil-csoport, vagy ezek rövidszénláncú alkil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált származékai, butiro-laktonil-, adamantil-csoport vagy egy rövidszénláncú alkoxicsoporttal egyszeresen szubsztituált fenil-csoport, továbbá szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoportok, mint például merkapto-, karboxi-, mono-, diés tri-(rövidszénláncú) alkoxi-, rövidszénláncúalkil-tio-, rövidszénláncú-alkoxi-karbonil-, ciano-, mono-, di- és tri-alkoxi-fenil-, fenil-ciklo-alkil-, 1pirrolidinil-, N-(rövidszénláncú) alkil-pirrolidinil-, Ν-morfolinil-, vagy dialkil-amino-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoportok.
Szintén a technika állásához tartoznak a következő helyeken ismertetett vegyületek: Cosulich et al., 3 332 944 számú amerikai szabadalmi leírás, Matsui et al., 3 410 867 számú amerikai szabadalmi leírás; Nakeno et al., 4 231 936 számú amerikai szabadalmi leírás; Matsui et al., 3 429 894 számú amerikai szabadalmi leírás; Remers, 4 268 676 számú amerikai szabadalmi leírás; Matsui et al., 3 450 705 és 3 514 452 számú amerikai szabadalmi leírások és Imái et al., Gann, 71, (1980), 560-562.
A találmány szerinti eljárással a (III) általános képletű új vegyületeket állítjuk elő. A (III) általános képletben
Y jelentése hidrogénatom;
C' jelentése hidroxi-csoporttal szubsztituált 1pirrolidinil-csoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 1-piperidilcsoport, acetamino-, acetil-, karbamido-, ciano-, karboxi-(rövidszénláncú)alkil-amino-, di-(rövidszénláncú)-alkoxi, nitrovagy szulfamoilcsoporttal szubsztituált anilinocsoport (d), általános képletű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, Rl jelentése nitrogéntartalmú heterociklikus csoport, mint például aminocsoporttal szubsztituált triazolil-csoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált izotiazolil-csoport, benzotiazolil-csoport, vagy ennek nitro- vagy halogéncsoporttal szubsztituált származékai, továbbá szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoportok, mint például amino-, rövid szénláncú alkil-amino, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-amino-, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-, imidazolil-, nitro-csoporttal szubsztituált imidazolil-, mono- vagy dihidroxifenil-, nitrocsoporttal szubsztituált piridil-amino-, vagy piperazinil-csoporttal szubsztituált alkilcsoportok.
A találmány szerinti eljárással előállítható fenti (III), általános képletű, továbbá az eddig még konkrétan elő nem állított egyéb, ugyancsak (Illa) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatásos mennyiségben adagolva, alkalmasak állatok daganatos megbetegedéseinek kezelésére. A (Illa) általános képletben
Y jelentése hidrogénatom;
C jelentése hidroxil-csoporttal szubsztituált 1-21
190 236 pirrolidil-csoport, rövidszénláncú alkiicsoporttal szubsztituált 1-piperidilcsoport, 1-piperazinilcsoport, acetamin-, acetil-, karbamido-, ciano-, karboxi-(rövidszénláncú)-alkil-amino-, di-(rövidszénláncú)-alkoxi-, nitro-, szulfamoil- vagy rövidszénláncú-alkilcsoporttal szubsztituált anilinocsoport, vagy (d) általános képletű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; R1 jelentése nitrogéntartalmú heterociklikus csoport, mint például aminocsoporttal szubsztituált triazolil-csoport, rövidszénláncú al* kilcsoporttal szubsztituált izotiazolil-csoport, benzo-tiazolil-csoport, vagy ennek nitro- vagy halogéncsoporttal szubsztituált származékai, továbbá r szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoportok, ahol a szubsztituens amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-amino, hidroxi(rövidszénláncú)-alkoxi-, adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált imidazolil-, mono- vagy dihidroxi-fenil-, nitrocsoporttal szubsztituált piridilamino- vagy piperazinilcsoport, továbbá R1 lehet piridil-etil-csoport is.
Amennyiben másképp nem jelöljük, a „rövidszénláncú” megjelölés alkil- és alkoxicsoportoknál egyaránt 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncot jelent minden esetben. így például jelenthetnek metil-, etil-, propil- vagy butil-csoportot, valamint izopropil- vagy terc-butil-csoportot vagy más hasonlókat.
A találmány szerinti eljárással a (Illa) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy mitomicin A-t a megfelelő amin-vegyülettel reagáltatunk. A reakciók során a kívánt termék általában kristályos szilárd anyag formájában képződik, amely alkoholban jól oldódik.
A találmány szerinti eljárással előállított (Illa) általános képletű vegyületeket hatóanyagként alkalmazzuk, kívánt esetben gyögyszerészetileg elfogadható hígító-, töltő- és hordozóanyagokkal elkevert gyógyszerkészítményekben, daganatos megbetegedések kezelésére állatoknál. Az alkalmazásra kerülő egységdózisok 0,001-5,0, előnyösen 0,004-1,0 mg/hatóanyagot tartalmaznak. Ezeket a dózisokat 0,1-100, előnyösen 0,2-51,2 mg/testsúlykilogramm mennyiségben adagoljuk naponta a kezelendő állatoknak, parenterálisan, előnyösen intraperitoneálisan.
A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal illusztráljuk. A példákban minden » reakciót szobahőmérsékleten (20 ’C), hőközlés nélkül végzünk. Amennyiben másként nem jelöljük, a reakció lefutásának ellenőrzésére alkalmazott vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot (TLC) szilikagél-borítású lemezen, 2 : 8 arányú metanol : kloroform eleggyel mint előhívó-szerrel végezzük. Az NMR vizsgálatoknál δ értéke mindenhol pp,.
1. példa l,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8~(hidroxi-metil)-8a -metoxi-5-metil-6-( 3-hidroxi-1-pirrolidinil) -azirinof 2' ,3' : 3,4]pirrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása mg mitomicin A-t 6 ml vízmentes metanolban oldunk és szobahőmérsékleten 13 mg 3-pirrolidinollal reagáltatjuk nitrogénatmoszférában. Miután TLC vizsgálattal kimutattuk, hogy kiindulási anyag a rendszerben már nincs jelen, a keveréket szűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot vékonyrétegkromatográfiásan (oldószer 2 : 8 arányú metanol : kloroform elegy) tisztítjuk. A kapott anyag 23 mg (40%) cím szerinti termék, olvadáspontja 82-85 ’C (bomlik).
NMR (DMSO-d«, TS):
4,02-nél a 6-metoxi-csúcs nincs jelen, új csúcsok: 1,6-2,2 (m,2), 2,8-3,1 (széles s, 5) és 4,0-4,3 (m,l).
2. példa l,la,2,8,8a,8b-hexahidro~8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6~ (3-metil-l-piperidil)-azirino-[2' ,3' : 3,4]pirrolof 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, 70 mg mitomicin A-t és 200 mg 3-metil-piperidint használva kiindulási anyagként. 46 mg (55%) cím szerinti terméket nyerünk, o.p.-ja 75-88 ’C (bomlik). NMR (CDClj,TS):
4,02-nél a 6-metoxi-csúcs nincs jelen, új csúcsok: 0,85 (d,3), 1,10-2,15 (m,5), 2,15-3,32 (m,4).
3. példa
J ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-metiI)~8a-metoxi-5-metil-6-( 1-piperazinil) -azirino-[2',3' : 3,4Jpirrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, 60 mg mitomicin A-t és 30 mg vízmentes piperazint használva kiindulási anyagként. A kapott cím szerinti termék mennyisége 23 mg (34%), o.p.-ja >200 ’C (bomlik).
NMR (DMSO-d6, TS):
4,02-nél 6-metoxi-csúcs nincs, új csúcsok: 1,9 (széles s,l), 2,9 (s,8).
4. példa
1,1a,2,8,8b-hexahidro-8-( hidroxi-metil)-8a-metoxi 5-metil-6-[4- (acetil-amino) -anilino]-azirinof 2',3' : 3,4]pirrolo[l ,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása
Az 1. példánál leírtak szerint eljárva, 100 mg mitomicin A és feleslegben alkalmazott 4-(acetilamino)-anilin kiindulási anyagokból 102 mg (76%) cím szerinti terméket nyerünk, o.p.-ja 143-145 °C (bomlik).
NMR (CDClj, TS):
4,02-nél 6-metoxi-csúcs nincs, új csúcsok: 2,1 (s,3), 7,4 (d,2), 7,6 (s, 1) és 8,9-9,3 (s,l).
190 236
5. példa
1, la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- ( hidroxi-metil J -8a-metoxi~5-metil-6-[3- ( acetil-amino ) -anilino]-azirinof2',3’ : 3,4]pirrolo[l,2-a]indol~4,7-dion-karbamál előállítása
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 70 mg mitomicin A és 150 mg
3-(acetil-amino)-anilin reagáltatását kismennyiségű szilárd kálium-karbonát jelenlétében végezzük. A kapott cím szerinti termék mennyisége 67 mg (72%), o.p.-ja 140-143 ’C (bomlik).
NMR (aceton-d6, TS);
4,02-nél nincs 6-metoxi-csúcs, új csúcsok; 2,1 (s,3), 6,7-7,5 (m,4), 8,0 (széles s, 1), és 9,3 (s,l).
6. példa ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) -8a-metoxi~5-metil-6- ( 4-acetil-anilino ) -azirino-/2' ,3’ : 3,4]pirralo[ 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 70 mg mitomicin A és 510 mg
4-acetil-anilin reagáltatását kismennyiségű káliumkarbonát jelenlétében végezzük. A kapott cím szerinti termék mennyisége 25 mg (28%), o.p.-ja 103-104 ’C (bomlik).
NMR (CDClj, TS):
4,02-nél 6-metoxi-csúcs nincs, új csúcsok: 2,1 (s,3), 6,6 (d,2), 7,3 (d,2) és 7,0-7,3 (széles s,l).
7. példa ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6-[4- (1 -ureido ) -anilino ]-azirino-[2',3' : 3,4Jpirrolo[ 1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása
Az 1. példánál leírtak szerint eljárva, 50 mg mitomicin A és 227 mg 4-(l-ureido)-anilin kiindulási anyagokból 49 mg (67%) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 93-95 ’C (bomlik).
NMR (CDClj, TS):
4,02-nél nincs 6-metoxi-csúcs, új csúcsok: 5,03 (s, 2), 6,9 (d,2), 7,3 (d,2), 8,0 (s,l) és 8,4 (s,l).
8. példa
1,1a,2,8,8a,8b-hexahidro-8-( hidroxi-metil) ~8a~
-metoxi-5-metil-6- (4-ciano-anilino) -azirino-[2',3' : 3,4]pirrolo[l,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 70 mg mitomicin A és 472 mg
4-amino-benzonitril reagáltatását kismennyiségű kálium-karbonát jelenlétében végezzük. A kapott cím szerinti termék mennyisége 23,0 mg (24%), o.p.-ja 124-126 ’C (bomlik).
NMR (CDClj, TS):
4,02-nél nincs 6-metoxi-csúcs, új csúcsok: 6,6 (d,2), 7,4 (d,2), és 7,0-7,3 (széles s,l).
9. példa ,la,2,8,8a,8b-hexahidro~8-( hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6- (3-cíano-anilino) -azirino-f 2',3' : 3,4]pirrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 71 mg mitomicin A-t és 500 mg
3-amino-benzonitrilt kismennyiségű káliumkarbonát jelenlétében reagáltatunk. A kapott cím szerinti tennék mennyisége 30 mg (34%), o.p.-ja 97-98 ’C (bomlik).
NMR (CDClj, TS):
4,02-nél nincs 6-metoxi csúcs, új csúcsok: 7,2-7,8 (m,4).
70. példa ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-( hidroxi-metil)-8a-metoxi~5-metil-6-[ 4-karboxi-metil-amino ) -anilino]-azirino[2',3’ : 3,4]pirrolo[7,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása
Az 1. példánál leírtak szerint eljárva, 50 mg mitomicin A és 249 mg 4-(karboxi-metiI-amino)-aniIin kiindulási anyagokból 62 mg (90%) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 83-85 ’C (bomlik). NMR (DMSO-d6, TS):
4,02-nél nincs 6-metoxi csúcs, új csúcsok: 3,1 (s,2), 6,3-6,6 (széles s,2), 6,6-6,8 (széles s,2), és 6,6-7,1 (széles s,2).
77. példa
1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahidro~8~('hidroxi-metil) -8a-metoxi-5~metil-6~(3,4-dimetoxi-anilino)-azirino[2',3' : 3,4]pirrolo[ 1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása
Az 1. példánál leírtak szerint eljárva, 50 mg mitomicin A és 229 mg 3,4-dimetoxi-anilin kiindulási anyagokból 61 mg (91 %) cím szerinti terméket nyerünk, o.p.-ja 114-116 ’C (bomlik).
NMR (CDClj, TS):
4,02-nél nincs 6-metoxi csúcs, új csúcsok: 3,8 (s,6), 6,3-6,9 (m,3), 7,7 (s,I).
72. példa ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6-(3,5-dimetoxi-anilino)-azirino-[2’,3' : 3,4]pirrolo[7,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása
Az 1. példánál leírtak szerint eljárva, 50 mg mitomicin A és 229 mg 3,5-dimetoxi-anilin kiindulási anyagokból 60 mg cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 98-100 ’C (bomlik).
NMR (CDClj, TS):
4,02-nél nincs 6-metoxi-csúcs, új csúcsok: 3,8 (s,6), 5,9-6,4 (széles s,3) és 7,6 (s, 1).
-4.190236
13. példa l,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6-( 4-nitro-anilino ) -azirino[2',3' : 3,4]-pirrolo[l,2-a]indol-4,7-dion—karbamát előállítása
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 70 mg mitomicin A-t és 276 mg
4-nitro-anilin-t kismennyiségű kálium-karbonát jelenlétében reagáltatunk. A kapott cím szerinti termék mennyisége 16 mg (9%), o.p.-ja 132-134 °C (bomlik).
NMR (aceton-d6, TS):
4,02-nél nincs 6-metoxi-csúcs, új csúcsok: 6,9-7,3 (d,2), 7,4-7,9 (d,2) és 7,9-8,4 (széles s, 1).
14. példa
1,1a,2,8,8a,8b-hexahidro-8-( hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6- ( 4-szulfamoil-anilino ) -azirino-[2',3' : 3,4]pirrolo[l,2-aJindol-4,7-dion-karbamát előállítása
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 70 mg mitomicin A-t és 688 mg szulfanilamidot kis mennyiségű kálium-karbonát jelenlétében reagáltatunk. A kapott cím szerinti termék mennyisége 25 mg (26%), o.p.-ja 113-115 °C (bomlik).
NMR (CDC13, TS):
4,02-nél 6-metoxi csúcs nincs, új csúcsok: 7,0 (d,2), 7,5 (s,l) és 7,9 (d,2).
75. példa l,Ia,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6- ( 4-metil-anilino ) -azirino~[2',3' : 3,4]-pirrolol 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, 60 mg mitomicin A és feleslegben alkalmazott 4-metilanilin kiindulási anyagokból 63 mg (86%) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 113-115 ’C (bomlik).
NMR (CDC13, TS):
4,02-nél 6-metoxi csúcs nincs, új csúcsok: 2,3 (s,3), 6,5-7,3 (széles s,4) és 7,6 (széles s, 1).
76. példa
7,1a,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6- (3-metil-anilino ) -azirino~[2',3' : 3,4]pirrolo[l ,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, 70 mg mitomicin A és 276 mg 3-metil-anilin kiindulási anyagokból 66 mg (78%) cim szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 89-91 ’C (bomlik).
NMR (CDClj, TS):
4,02-nél 6-metoxi-csúcs nincs, új csúcsok: 2,4 (s,3), 6,7-7,5 (m,4) és 7,8 (s, 1).
77. példa ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6-[ (5-amino-l ,2,4-triazol-3-il)-amino]-azirino[2',3' : 3,4Jpirrolo[1,2-a]-indol-4,7-dion-karbamát előállítása
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 50 mg mitomicin A-t és 30 mg
3,5-diamino-l,2,4-triazol-t kismennyiségű káliumkarbonát jelenlétében reagáltatunk. A kapott cím szerinti termék mennyisége 13 mg (5,5%) o.p.-ja 117-120 ’C (bomlik).
NMR (DMSO-d6, TS):
4,02-nél 6-metoxi-csúcs nincs, új csúcs: 5,37 (s,3).
18. példa l,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8aaminoJ-azirino[2',3' : 3,4]pirrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 60 mg mitomicin A-t és 30 mg
5-amino-3-metil-izotiazol-hidrokloridot 0,5 ml trietil-amin jelenlétében reagáltatunk. A kapott cím szerinti tennék mennyisége 4,5 mg (8,5%), o.p.-ja 87 -90 ’C (bomlik).
NMR (CDClj, TS):
4,02-nél 6-metoxi-csúcs nincs, új csúcsok: 2,3 (s,3), 6,1 (s,l) és 6,4(s,l).
19. példa ,Ja,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-[ (2-benzotiazolil)-amino ]-azirino[2’,3' : 3,4Jpirrolo[l,2-a]indol-4,7-dion~ -karbamát előállítása
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 50 mg mitomicin A-t és 25 mg 2-aminobenzotiazol-t kismennyiségű kálium-karbonát jelenlétében reagáltatunk. A kapott cím szerinti termék mennyisége 12 mg (18%), o.p.-ja 82-85 ’C (bomlik).
NMR (CDClj, TS):
4,02-nél 6-metoxi csúcs nincs, új csúcsok 7,1-8,0 (m,5).
20. példa ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- ( hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6-[ (6-nitro-benzotiazol-2-il)~ amino]-azirino[2',3' : 3,4]pirrolo[ 1,2~a]indol~
-4,7-dion-karbamát előállítása
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 50 mg mitomicin A-t és 30 mg
2-amino-6-nitro-benzotiazol-t kismennyiségű kálium-karbonát jelenlétében reagáltatunk. A kapott cím szerinti termék mennyisége 20 mg (27%), o.p.ja 86-89 ’C (bomlik).
NMR (DMSO-d6, TS):
4,02-nél 6-metoxi csúcs nincs, új csúcsok: 6,9-8,3 (m,4).
190 236
21. példa
1, la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- ( hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-[ (4-klór~benzotiazol-2-il)-amino]-azirino[2' ,3' : 3,4]pirrolo[l,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 150 mg mitomicin A-t és 27 mg
2-amino-4-klór-benzotiazol-t kismennyiségű kálium-karbonát jelenlétében reagáltatunk. A kapott cím szerinti termék mennyisége 30 mg (14%), o.p.ja 89-91 ’C (bomlik).
NMR (CDC13, TS):
4,02-nél 6-metoxi-csúcs nincs, új csúcsok:
7,1-8,0 (széles s,4).
22. példa ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-[ ( 2-amino-etil)-amino ]-azirino-[2' ,3' : 3,4]pirrolo[1 ,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként diklór-metánt alkalmazunk. Az 50 mg mitomicin A és 10 mg 1,2-diamino-etán kiindulási anyagokból 35 mg (65%) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 202-205 ’C (bomlik). NMR (CDClj, TS):
4,02-nél 6-metoxi-csúcs nincs, új csúcsok 1,5 (széles s,2) és 3,5 (széles s,4).
23. példa
1, la,2,8,8a,8b-hexahidro~8- (hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-[ N-metil-N-(2-metilamino-etil)-amino]-azirino[2',3' : 3,4]pirrolo[l,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 50 mg mitomicin A-t és 25 mg szim-dimetil-etilén-diamint kismennyiségű kálium-karbonát jelenlétében reagáltatunk. A kapott cím szerinti termék mennyisége 28 mg (50%), o.p.-ja 99-101 ’C (bomlik).
NMR (CDCI3, TS):
4,02-nél nincs 6-metoxi-csúcs, új csúcsok: 1,3 (s,l), 2,5 (s,6) és 2,7 (s,4).
24. példa
1,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-( hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-[2- ( 2-hidroxi-etil-amino) -etil-amino]-azirino[2',3' : 3,4]pirrolo[ 1,2-a]indol-4,7-diónkarbamát előállítása
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként diklór-metánt alkalmazunk. 50 mg mitomicin A és 18 mg 2-(2-amino-etil-amino)-etanol kiindulási anyagok reagáltatásával 35 mg (58%) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 115-118 ’C (bomlik).
NMR (CDCI3, TS):
4,02-nél 6-metoxi-csúcs nincs, új csúcsok: 2,7 (széles s,7) és 3,7 (t,3).
25. példa
1, la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-( hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil~ -aminoj-azirino[2',3' : 3,4]pirrolo[l,2-a]indol4,7-dion-karbamát előállítása
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként diklór-metánt alkalmazunk, 60 mg mitomicin A és 20 mg 2-(2-amino-etoxi)-etanol kiindulási anyagokból 30 mg (42%) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 99-102 ’C (bomlik).
NMR (CDCI3, TS):
4,02-nél 6-metoxi-csúcs nincs, új csúcsok:
3,3-3,9 (széles s,9) és 6,4-6,8 (széles s,l).
26. példa
1,1a,2,8,8a,8b-hexahidro-8- ( hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6-[ 2- ( 4-imidazolil) -etil-amino J-azirinof 2',3' : 3,4]pirrolof 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállitása
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakciókeverékhez még 128 mg nátrium-metoxidot adunk. 70 mg mitomicin A és 368 mg hisztamin-dihidroklorid kiindulási anyagokból 61 mg (71 %) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 72-73 ’C (bomlik).
NMR (DMSO-d6, TS):
4,02-nél 6-metoxicsúcs nincs, új csúcsok: 3,0-3,27 (m,4), 7,5 (s,l), 8,0-8,9 (széles s,2) és 8,1 (s,l).
27. példa ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- ( hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6-[ 2-( 2-nitro-l-imidazolil)-etil-amino]-azirino[2',3' : 3,4]pirrolo[l,2-a]-indol-4,7-dion-karbamát előállítása
Az 1. példánál leírtak szerint eljárva 72 mg mitomicin A és feleslegben alkalmazott l-(2-aminoetil)-2-nitro-imidazol kiindulási anyagokból 60 mg (70%) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 83-85 ’C (bomlik).
NMR (CDCU, TS):
4,02-nél nincs 6-metoxi csúcs, új csúcsok: 3,4 (t,2), 4,6 (t,2), 7,3 (széles s,2) és 7,6 (s, 1).
28. példa l, la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-( hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6-[ 2-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino)-azirino[2',3' : 3,4]pirrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása
Az 1. példánál leírtak szerint eljárva, 130 mg mitomicin A és 510 mg tiramin kiindulási anyagokból 138 mg (81 %) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 120-125 ’C (bomlik).
NMR (CDClj, TS):
4,02-nél nincs 6-metoxi-csúcs, új csúcsok: 2,6 (t,2), 2,8 (t,2), 6,7 (d,2), 7,0 (d,2), és 8,0 (s,l).
190 236
29. példa l ,1a,2,8,8a,8b-hexahidro~8-(hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6-[ 2- ( 3,4-dihidroxi-fenil) -etil-amino]-azirino[2',3' : 3,4]pirrolo[ 1,2-a]-indol~ -4,7-dion-karbamát előállítása
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakciókeverékhez még 138 mg nátrium-metoxidot adagolunk, 110 mg mitomicin A és 660 mg 3-hidroxi-tiramin-hidrobromid kiindulási anyagokból 60 mg (40%) cím szerinti terméket állítunk elő, amely 125 ’C felett olvadás nélkül bomlik.
NMR (CDCIj, TS):
4,02-nél nincs 6-metoxi-csúcs, új csúcsok: 2,6 (t,2), 2,8 (t,2), 6,4-6,8 (m,3) és 8,3 (széles s,2).
30. példa
1,1 a,2,8,8a,8b-hexahidro-8-( hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6-2-[ 2- ( 5-nitro-2-piridil) -amino ]-etil-aminoj-azirino[2',3' : 3,4]pirrolo[I,2-a]-indol-4,7-dion-karbamát előállítása
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként diklór-metánt alkalmazunk. 50 mg mitomicin A és 30 mg 2-(2-amino-etil-amino)-5-nitro-piridin kiindulási anyagokból 40 mg (56%) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 76-79 ’C (bomlik).
NMR (CDCIj, TS):
4,02-nél nincs 6-metoxi-csúcs, új csúcsok:
3,3-4,0 (m,4), 6,2-6,7 (széles S,2), 8,1 (d,l) és 9,0 (s,l).
31. példa ,ia,2,8,8a,8b-hexahidro~8- ( hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-[ 2- (1-piperazinil) -etil-amino ]-azirino[2',3' : 3,4]pirrolo[l,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként diklór-metánt alkalmazunk. 50 mg mitomicin A és 20 mg N-(2amino-etil)-piperazin kiindulási anyagokból 23 mg (36%) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 138-141 ’C (bomlik).
NMR (CDCIj, TS):
4,02-nél nincs 6-metoxi-csúcs, új csúcsok:
1,6-2,1 (széles s, 1), 2,2-2,6 (széles s,8), 2,6-2,8 (széles s,8) és 6,9 (t,l).
32. példa
I, la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6-[2- ( 2-piridil) -etil-amino ]-azirinof 2' ,3' : 3,4]pirrotof 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása
Az 1. példánál leírtak szerint eljárva 70 mg mitomicin A és 250 mg feleslegben alkalmazott 2-(2amino-etil)-piridin kiindulási anyagokból 51 mg (56%) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 64-77 ’C (bomlik).
NMR (CDCIj, TS):
4,02-nél nincs 6-metoxi-csúcs, új csúcsok 2,8 (m,4), 7,0-7,8 (m,3) és 8,5 (d,l).
A következőkben összefoglalva megadjuk, hogy az egyes példák melyik (Illa) általános képletnek 5 megfelelő vegyület előállítását illusztrálják.
1. Azon vegyűletek előállítását, amelyben C jelentése hidroxicsoporttal szubsztituált 1-pirrolidini!-csoport, az 1. példa mutatja be.
2. Azon vegyűletek előállítását, amelyekben C 10 jelentése rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált piperidilcsoport, a 2. példa mutatja be.
3. Azon vegyűletek előállítását, amelyekben C jelentése 1-piperazinil-csoport, vagy acetamino-, acetil-, karbamido-, ciano-, karboxi-(rövidszénlán15 cú)-alkil-amino-, di-(rövidszénláncú)-alkoxi-, nitro-, szulfamil- vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált anilino-csoport, a 3-16. példák mutatják be.
4. Azon vegyűletek előállítását, amelyekben C 20 jelentése (d) képletű csoport, és amelyben R1 jelentése nitrogéntartalmú heterociklikus csoport, mint például aminocsoporttal szubsztituált triazolilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált izotiazol-, benzotiazolil-csoport, vagy nitro- vagy halogéncsoporttal szubsztituált benzotiazolilcsoport, a 17-21. példák mutatják be.
5. Azon vegyűletek előállítását, amelyekben C jelentése (d) képletű csoport, amelyben R1 jelentése szubsztituált alkilcsoport, mint például amino-, rö30 vidszénláncú alkil-amino-, hidrr\i-(rövidszénláncú)-alkil-amino-, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-, imidazolil-, nitrocsoporttal szubsztituált imidazolil-, mono- vagy dihidroxi-fenil-, nitrocsoporttal szubsztituált piridil-amino- vagy piperazinil35 csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, a 22-31. példák mutatják be, a 32. példában pedig R1 jelentése piridil-etil-csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek antibakteriális hatásúak gram-pozitív és. 40 gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben, hasonlóan a természetben előforduló mitomicinekhez, és ily módon alkalmasak emberek és állatok bakteriális fertőzéseinek kezelésére.
A találmány szerinti eljárással előállított (Illa) 45 általános képletű vegyűletek daganatellenes hatását in vivő vizsgálatokkal mutattuk ki. A vizsgálatok során a vegyületeket különböző dózisokban adagoltuk P388 leukémiás fertőzöttségü egereknek, és a vizsgálatokat röviden a következőképpen vé50 geztük: a vizsgálandó vegyületeket az előzőleg intraperitoniálisan implantált 10® acites sejttel megfertőzött CDF1 nőstény egereknek adagoltuk, majd megfigyeltük az állatok életképességét a vegyűletek beadását követő 35 napon keresztül („Lymphocy55 tic Leukémia P388-Protocol 1200” Cancer Chemotherapy Reports, Part 3, Vol. 3, No. 2, [1972
September], 9).
A vizsgálatok eredményeit a következő 1. táblázatban foglaljuk össze. Az „O.D.” azt az optimális 60 dózist jelenti mg/testsúlykilogrammban, amelynél a maximális gyógyhatást figyeltük meg. A táblázatban megadtuk a közepes túlélési időt is (MST) a kontrollállatok MST-értékének százalékában kifejezve (% T/C). A fentiekben hivatkozott P388 in vivő vizsgálattal összefüggésben kimondhatjuk, ha
190 236 a vizsgált vegyület % T/C értéke nagyobb mint 125, igen jó daganatellenes hatást mutat. A 125% T/C értékhez tartozó mg/testsúlykilogramm mennyiség megfelel a táblázatban szintén felsorolt legkisebb hatásos mennyiségnek (minimum effective dose „MED”). Külön kiemeljük, hogy amint a táblázatban közölt, különösen nagy MST értékeknél láthatjuk, a találmány szerinti vegyületek lényeges toxieitást nem mutatnak (az alkalmazott dózisok esetében).
1. táblázat
Példa száma OD mg/kg MST % T/C MED
1 25,6 163 0,8
2 25,6 238 0,2
3 12,8 200 0,2
4 25,6 333 0,2
5 25,6 231 0,2
6 6,4 167 0,4
7 25,6 194 1,6
8 3,2 150 0,8
9 12,8 172 0,2
10 25,6 322 0,8
11 12,8 333 0,2
12 6,4 161 0,4
13 3,2 172 0,2
14 25,6 225 0,2
15 12,8 167 0,4
16 12,8 181 0,4
17 12,8 181 1,6
18 25,6 169 0,8
19 25,6 160 12,8
20 25,6 128 25,6
21 25,6 144 1,6
22 3,2 178 0,4
23 25,6 133 12,8
24 12,8 133 12,8
25 25,6 181 0,4
26 25,6 163 1,6
27 25,6 150 3,2
28 25,6 218 1,6
29 12,8 139 12,8
30 12,8 ' 144 6,4
31 25,6 138 12,8
32 25,6 375 0,2
A táblázatban közölt vizsgálati eredményekből kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek közül azok, amelyek MST % T/C értéke a 2* 125-öt meghaladja, különösen nagy gyógyhatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek a 4., 10., 11. és 32. példa szerint előállított vegyületek.
Az 1. táblázatból megállapítható továbbá az is, hogy már olyan kis dózisoknál is, mint 0,2 mg/kg, meglehetősen hosszantartó daganatellenes hatás mutatható ki. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként 0,001-50 mg, előnyösen 0,004-1,0 mg/testsúlykilogramm mennyiségben tartalmazzák a megfelelő egységdózisok. Ezeket a készítményeket 0,1-100 mg, előnyösen 0,2-51,2 mg/testsúlykilogramm mennyiségben adagoljuk naponta a kezelendő állatoknak. Előnyös adagolási mód a parenterális adagolás. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények egy vagy több, találmány szerinti eljárással előállított (Illa) általános képietű vegyületen kívül tartalmazhatnak , még vizet, vagy más egyéb ismert és gyógyászatilag elfogadható hígító-, töltő- vagy hordozóanyagot, így például az orvosi célra alkalmas sóoldatot.

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (Illa) általános képletü új mitomicinszármazékok - a képletben
    Y jelentése hidrogénatom,
    C jelentése hidroxicsoporttal egyszeresen szubsztituált 1-pirrolidinil-csoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal egyszeresen szubsztituált 1-piperidilcsoport, helyettesítetlen 1-piperazinil-csoport vagy acetamino-, acetil-, karbamido-, ciano-, karboxi-(rövidszénláncú)-alkil-amino-, nitro-, szulfamoil- vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal egyszeresen vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal kétszeresen szubsztituált anilinocsoport vagy (d) általános képietű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R1 jelentése aminocsoporttal szubsztituált triazolil-, rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált izotiazolilvagy adott esetben nitro- vagy halogéncsoporttal szubsztituált benzotiazolil-csoport, piridiletilcsoport vagy egy olyan egyszeresen szubsztituált 0 rövidszénláncú alkilcsoport, ahol a szubsztituens amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, hidroxi(rövidszénláncú)-alkil-amino-, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-, adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált imidazolil-, mono- vagy dihidroxi45 fenil-, nitrocsoporttal szubsztituált piridil-aminovagy piperazinilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy a mitomicin A-t egy, a C csoportnak megfelelő amin-vegyülettel reagáltatjuk.
  2. 2. Eljárás gyógyászati hatású gyógyszerkészítményék előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (Illa) általános képietű vegyületet - a képletben Y és C jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyszerészeti célra alkalmas hordozóanyagokkal és/vagy segéd55 anyagokkal összekeverünk és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
HU84483A 1983-02-07 1984-02-06 Process for preparing mitomycine analogues and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances HU190236B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46461283A 1983-02-07 1983-02-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190236B true HU190236B (en) 1986-08-28

Family

ID=23844605

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU84483A HU190236B (en) 1983-02-07 1984-02-06 Process for preparing mitomycine analogues and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances

Country Status (29)

Country Link
JP (1) JPS59152384A (hu)
KR (1) KR900006854B1 (hu)
AT (1) AT385509B (hu)
AU (1) AU571193B2 (hu)
BE (1) BE898856A (hu)
CA (1) CA1252789A (hu)
CH (1) CH658658A5 (hu)
DD (1) DD233844A5 (hu)
DE (1) DE3403922A1 (hu)
DK (1) DK161890C (hu)
ES (1) ES8607305A1 (hu)
FI (1) FI80698C (hu)
FR (1) FR2540500B1 (hu)
GB (1) GB2134514B (hu)
GR (1) GR81455B (hu)
HU (1) HU190236B (hu)
IE (1) IE56814B1 (hu)
IL (1) IL70897A (hu)
IT (1) IT1178855B (hu)
LU (1) LU85199A1 (hu)
NL (1) NL8400338A (hu)
NO (1) NO161374C (hu)
NZ (1) NZ206932A (hu)
OA (1) OA07654A (hu)
PH (1) PH20249A (hu)
PT (1) PT78067B (hu)
SE (1) SE461982B (hu)
YU (1) YU44984B (hu)
ZA (1) ZA84788B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4487769A (en) * 1982-06-04 1984-12-11 Bristol-Myers Company Amidines
CA1282069C (en) * 1985-09-12 1991-03-26 Damon L. Meyer Antibody complexes of hapten-modified diagnostic or therapeutic agents
JPS63150282A (ja) * 1986-12-13 1988-06-22 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd マイトマイシン誘導体
JPS63246379A (ja) * 1987-03-31 1988-10-13 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ７−ｎ，８−ｎ−エチレンマイトマイシン８−イミン類
EP0485904B1 (en) * 1990-11-13 1997-08-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Mitomycin derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3332944A (en) * 1964-11-02 1967-07-25 American Cyanamid Co Antibiotic derivatives of mitomycins a, b, c and porfiromycin
JPS5439098A (en) * 1977-08-31 1979-03-24 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Mitomycin c derivatives
US4268676A (en) * 1979-12-05 1981-05-19 University Patents, Inc. Mitomycin analogs
JPS5686184A (en) * 1979-12-17 1981-07-13 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel mitomycin c derivative
NZ199617A (en) * 1981-05-15 1985-08-30 University Patents Inc Azirino(2',3',:3,4)pyrrolo(1,2-a)indole-4,7-dione derivatives and pharmaceutical compositions
US4487769A (en) * 1982-06-04 1984-12-11 Bristol-Myers Company Amidines
US4642352A (en) * 1983-12-23 1987-02-10 Bristol-Myers Company Acylamino mitosanes

Also Published As

Publication number Publication date
FI80698C (fi) 1990-07-10
ATA37684A (de) 1987-09-15
ES529478A0 (es) 1986-05-16
ZA84788B (en) 1984-09-26
CA1252789A (en) 1989-04-18
IE840272L (en) 1984-08-07
ES8607305A1 (es) 1986-05-16
GB8402233D0 (en) 1984-02-29
PT78067A (en) 1984-03-01
JPS59152384A (ja) 1984-08-31
OA07654A (fr) 1985-05-23
NZ206932A (en) 1987-08-31
GB2134514B (en) 1987-04-01
AU2407384A (en) 1984-08-16
IL70897A0 (en) 1984-05-31
NO161374C (no) 1989-08-09
FI840502A0 (fi) 1984-02-07
IL70897A (en) 1989-01-31
FI80698B (fi) 1990-03-30
IT1178855B (it) 1987-09-16
IE56814B1 (en) 1991-12-18
KR840007726A (ko) 1984-12-10
AU571193B2 (en) 1988-04-14
GR81455B (hu) 1984-12-11
GB2134514A (en) 1984-08-15
PT78067B (en) 1986-03-20
FI840502A (fi) 1984-08-08
DK161890B (da) 1991-08-26
FR2540500B1 (fr) 1987-07-17
DD233844A5 (de) 1986-03-12
YU21784A (en) 1986-10-31
SE8400628D0 (sv) 1984-02-07
NL8400338A (nl) 1984-09-03
SE8400628L (sv) 1984-08-08
AT385509B (de) 1988-04-11
DK52484A (da) 1984-08-08
DE3403922A1 (de) 1984-08-09
BE898856A (fr) 1984-05-30
FR2540500A1 (fr) 1984-08-10
KR900006854B1 (ko) 1990-09-22
LU85199A1 (fr) 1984-05-30
SE461982B (sv) 1990-04-23
DK161890C (da) 1992-02-03
CH658658A5 (de) 1986-11-28
YU44984B (en) 1991-06-30
IT8467113A0 (it) 1984-02-07
NO840433L (no) 1984-08-08
PH20249A (en) 1986-11-10
NO161374B (no) 1989-05-02
DK52484D0 (da) 1984-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0660823B1 (en) N-cyano-n'-pyridylguanidines as serotonin antagonists
NO913750L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske derivater.
SU1538893A3 (ru) Способ получени гидрохлорида N-деформил-N [N,N -бис(2-хлорэтил)]дистамицина А
HU190236B (en) Process for preparing mitomycine analogues and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances
NZ188770A (en) Thiazolinylguanidine derivatives and pharmaceutical compositions
CA1244412A (en) Mitomycin analogs
US4746746A (en) Mitomycin analogs
US4617389A (en) Mitomycin analogs
SU1272993A3 (ru) Способ получени митомициновых производных
CA1082188A (en) Azabicylic compounds, methods, and intermediates
US3668205A (en) Benzylamino quinazolinyl formamidine compounds
HUT44022A (en) Process for production of derivatives of triasole and imidasole and medical compounds containing them

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee