JPS63150282A - マイトマイシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ン誘導体に関する。本誘導体は優れた抗腫瘍活性を有し
抗腫瘍剤の有効成分として有用である。

従来の技術及び問題点 マイトマイシン類は一般に抗菌活性、抗腫瘍活性を有す
る抗生物質として知られている。代表的なマイトマイシ
ン類としてはマイトマイシンＡ１Ｂ、Ｃ、ポルフィロマ
イシン（以上、メルクインデックス１０版）、マイトマ
イシンＤ、　Ｅ　（以上、特開昭５４−１２２７９７）
、マイトマイシンＦ（特開昭５５−４５３２２）等があ
げられる。これらのマイトマイシン類は以下の化学構造
を有しくＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、。

１０５、７１９９（１９８３）により訂正されたマイト
マイシンＣの構造に基づく〕、ストレプトミセス・ケス
ピトーサスの菌株を培養することによって得ることがで
きる。

ＸＡＲａ　　　ＲＩ＋９高１０ マイトマイシンＡ　　　ＯＣＨ３ＣＨ３Ｈ−−Ｂ　　　
ＯＣＨ３ＨＣＨ３”＼＼＼Ｘ 〃ＣＮＯ３ＣＨ３Ｈ−− 〃Ｄ　　　　ＮＨｚ　　　ＨＣＨｚ　　＼＼＼＼＼＼Ｅ
　　　　ＮＯ３ＣＨ３ＣＨ３＼＼（＼＼（Ｆ　　　ＯＣ
Ｈ３ＣＨ３ＣＨ３−喝 ポルフィロマイシン　ＮＯ３ＣＨ３ＣＨ３−−これらの
マイトマイシン類中マイトマイシンＣは抗腫瘍活性が特
に強く広く臨床に供せられている。しかしながら、骨髄
毒性などの毒性が強く抗腫瘍活性の増強および／または
副作用の軽減を目的に従来マイトマイシン類の種にの誘
導体がつくられている。

これらの誘導体のうち７位アミノ基が置換された誘導体
も数多く知られている。これらの７位置換誘導体中、７
位置換基中にイオウを含むものとしては、７位の置換基
がチアゾールアミノ基、２−チェニルメチルアミノ基、
（４−スルホンアミドフェニル）メチルアミノ基である
マイトマイシン誘導体（以上は特開昭５６−９２２８８
に記載されている。）、２−メルカプトエチルアミノ基
、２−エチルチオエチルアミノ基、チオモルホリノ基、
チアゾリジル基、４−メルカプトアニリノ基、２−（４
−メチルチアゾリル）アミノ基、２−（５−メチル−Ｒ
３，４−チアジアゾリル）アミノ基、４−　（２，１，
３−ヘンジチアジアゾリル）アミノ基であるマイトマイ
シン誘導体（以上は特開昭５７−１１１１８５９０に記
載されている。）、７位に−Ｎ）ＩＣ）＋２ＣＨ２−３
ＳＣＨ２Ｃ１（ＺＮＨ−で表される基を有するマイトマ
イシン誘導体、例えば７−Ｎ、７’−Ｎ’−ジチオジエ
チレンシマイトマイシンＣ，７−Ｎ、７’−Ｎ’−ジチ
オジエチレンジマイトマイシンＤ等（ＥＰＯ１１６２０
８Ａ１　、特開昭５９−１０４３８６）がある。また７
位の置換基がＲ３５（Ｃ）Ｉ２）ＪＲ−で表されるマイ
トマイシン誘導体があり、例えば、Ｒがアルキル、置換
アルキル基である７−Ｎ−プロピルジチオエチルマイト
マイシンＣ，’１−Ｎ−メトキシカルボニルメチルジチ
オエチルマイトマイシンＣ，７−Ｎ−Ｃ２−（２−ヒド
ロキシエチルジチオ）エチル〕マイトマイシンＤ等（Ｅ
ＰＯ１１６２０８Ａ１　、特開昭５９−１７５４９３）
　、Ｒが置換基を有する芳香環からなる、例えば、７−
Ｎ−（２−（４−アセトアミドフェニルジチオ）エチル
コマイトマイシンＣ（ＥＰＯ１１６２０８Ａ１　、特開
昭５９−１７５４９３）、７−Ｎ−（２〜（４−フルオ
ロフェニルジチオ）エチルコマイトマイシンＣ（ＥＰＯ
１６３５５０Ａ２　、特開昭６Ｏ−２５５７８９）　、
さらにＲがチオール基を含むアミノ酸の残基または、該
アミノ酸の残基を含むペプチドで表される、例えば７−
Ｎ−（２−（（Ｌ−システィン−８−イル）千オ〕エチ
ル〕マイトマイシンＤ、７−Ｎ−（２−（（グリシノ−
Ｌ−システィン−８−イル）チオ〕エチル〕マイトマイ
シンＣ等（ＥＰＯ１６３５５０Ａ２　、特開昭６Ｏ−２
５５７８９）がある。

又Ｒ３Ｓ　（ＣＨ２）　ｌ！ＮＨ−を７位に有するマイ
トマイシン誘導体としてＲ−３Ｓ−ａｌｋｚを有するマ
イトマイシンＣの誘導体があり（特開昭５９−２０５３
８２）、記載されているＲは上記の特開昭５９−１７５
４９３と重複する部分を有するものである。

さらに７位置換基がｐ位に５．６員の単糖グリコジルチ
オ（もしくはオキシ）が置換したフェニルアミノである
マイトマイシン誘導体が知られている（特開昭６Ｏ−１
１９７）。さらに２つのマイトマイシン骨格が７．７′
位で−３−（ＣＨＺ）丁−ｒｙ−Ｎ　Ｈ−又は−５−（
Ｃ）１２ＣＨ２Ｏ）ｌ−５ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−で結合し
た２員体が知られている（特開昭６ｌ−１９４０８５）
。又、７位置換基がアシルチオポリメチレンアミノ又は
チオアシルチオポリメチレンアミノであるマイトマイシ
ンｇ導体が知られている（ＢＰ−Ａ−０１９７７９９）
。さらに７位置換基がＸ　’　−３Ｓ−（ＣＨｔ）３−
ａＮＨ（Ｘ　’はアルキル、シクロアルキル、ピリジル
、非置換もしくは置換フェニル、含硫アミノ酸等のＳ−
イル基である）であるマイトマイシン誘導体が知られて
いる（Ｗｏ　８６１０４８９８）。さらに７位置換基が
イオウを含むマイトマイシン誘導体の出願として特願昭
６１−１９６５７０．１９９５１９．２０３２３０があ
る。

山題魚を解決するための手 本発明の優れた抗腫瘍活性を有する化合物は次の式（Ｉ
）で表される： Ｙ　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｌｌＲ１が非
置換もしくは置換のアルキル（置換基は低級アルコキシ
カルボニル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニ
ル、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、低級アルカノイルオキシ、トリ低級アルキルシリル
オキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキル
アミノ又はベンジルオキシカルボニルアミノである）、
非置換もしくは置換のシクロアルキル（置換基は低級ア
ルキル、低級アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシ、低級アルカノイルオキシ、トリ低級アルキル
シリルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級ア
ルキルアミノ又はベンジルオキシカルボニルアミノであ
る）、非置換もしくは置換のアラルキル（置換基はベン
ゼン核の置換基であって、低級アルコキシ、ハロゲン、
低級アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ又
はカルボキシである）、２−ベンジルオキシカルボニル
−１−フェニルエチル又は式キシカルボニルであり、ｐ
は０又は１である）で表される基でＲ２が水素であるか
；又は共に同一もしくは異なったアルキルである〕で表
される基、は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級
アルカノイルオキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アル
キルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ又はベン
ジルであり、ｑは０又は１である）で表素又はヒドロキ
シであり、Ｙはヒドロキシ、低級アルコキシ、ベンジル
オキシ、低級アルカノイロキシメトキシ、アミノ、低級
アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ベンジルアミ
ノ又は式キシである）で表される基を表す。〕で表され
る基、又は式Ｒ，ＨＮ−Ｑ−＜式中、Ｒ７は水素、低級
アルカノイル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ベ
ンジルオキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、
低級アルキル又はベンジルであり、Ｒｅは水素又は低級
アルキルである。）で表される基である。ｎは０又は１
である。ｎがＯのときＸは酸素又はイオウであり、ｎが
１のときＸは酸素である。ｍは２〜８の整数である。Ｒ
８およびＲｈは同時に水素ではない水素又はメチルであ
る）〔以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（１）
という。他の大番号の化合物についても同様。〕。

化合物（Ｉ）がカルボン酸である場合のその塩も化合物
（Ｉ）と同様優れた抗腫瘍活性を有する。

かかる塩はアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩、マ
グネシウム塩；アンモニウム塩等を包含する。

式（Ｉ）のＲ＋、Ｒｚの定義中、非置換もしくは置換の
アルキルにいうアルキルは炭素数１〜１０の直鎖状もし
くは分枝状のアルキル、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−
ブチル、ｔｅｒ　ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペン
チル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２−メチルペ
ンチル、■−メチルペンチル、１，３−ジメチルブチル
、３．３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２，４
−ジメチル−３−ペンチル、２，２−ジメチル−３−ペ
ンチル、ｎ−オクチル、２−エチルヘキシル、２．２，
４．４−テトラメチル−３−ペンチル、ｎ−デシル等を
包含する。アルキルの置換基の数は通常１又は２であり
、２個の場合同一でも異なっていてもよい。この置換の
アルキルの置換基中、低級アルコキシカルボニルは炭素
数２〜５の直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル
、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ
−プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル等を；ハロゲンはフッ素、塩素、臭素等を；低級アル
コキシは炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝状のアルコ
キシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ
−ブトキシ、ｔｅｒ　ｔ−ブトキシ等を；低級アルカノ
イルオキシは炭素数１〜５のアルカノイルオキシ、例え
ばホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキ
シ、ｎ−ブチリルオキシ、ピバロイルオキシ等を；トリ
低級アルキルシリルオキシはトリ　（同一もしくは異な
った炭素数１〜４のアルキル）オキシ、例えばトリメチ
ルシリルオキシ、トリエチルシリルオキシ、ｔｅｒｔ　
−ブチルジメチルシリルオキシ等を；低級アルキルアミ
ノは炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝状アルキルアミ
ノ、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピル
アミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ等を；
ジ低級アルキルアミノは同一もしくは異なった炭素数１
〜４の直鎖状もしくは分枝状のアルキルを２つ含むジア
ルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ
、ジアルキルアミノ等をそれぞれ包含する。

式（Ｉ）のＲ＋　、Ｒ２の定義中、非置換もしくは置換
のシクロアルキルにいうシクロアルキルは炭素数３〜６
のシクロアルキル、すなわちシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロへキシルを包含する。シ
クロアルキルの置換基の数は通常１又は２であり、２個
の場合同一でも異なっていてもよい。この置換のシクロ
アルキルの置換基中、低級アルキルは炭素数１〜４の直
鎖状もしくは分枝状アルキル、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等を包含し、
低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ
、低級アルカノイルオキシ、トリ低級アルキルシリルオ
キシ、低級アルキルアミノ及びジ低級アルキルアミノは
上記置換のアルキルの置換基中のそれらと同義である。

式（Ｉ）のＲ＋、Ｒｚの定義中、非置換もしくは置換の
アラルキルにいうアラルキルはベンジル、フェネチル、
ジフェニルメチル等を包含する。アラルキルの置換基の
数は通常１又は２であり、２個の場合同一でも異なって
いてもよい。この置換アラルキルの置換基中、低級アル
コキシは炭素数１〜４の直鎖状もしくは分校状のアルコ
キシ、例えばメトキシ、ニドキシ等を；ハロゲンはフッ
素、塩素等を；低級アルキルは炭素数１〜４の直鎖状も
しくは分校状のアルキル、例えばメチル、エチル、イソ
プロピル等を包含する。

式（１）のＲ３の定義中、低級アルキルは炭素数１〜４
の直鎖状もしくは分枝状のアルキル、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等を、
低級アルカノイルは炭素数１〜４の直鎖状もしくは分校
状のアルカノイル、例えばホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ｎ−ブチリル等を包含する。

式（Ｉ）のＲ，、Ｒ２が同一もしくは異なったアルキル
である場合のアルキルは、Ｒ＋　、Ｒ２の定義中の非置
換もしくは置換のアルキルにいうアルキルと同義である
。

式（Ｉ）のＲ４の定義中、低級アルコキシは炭素数１〜
４の直鎖状もしくは分校状のアルコキシ、例えばメトキ
シ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ等を；低
級アルカノイルオキシは炭素数１〜４の直鎖状もしくは
分枝状のアルカノイルオキシ、例えばホルミルオキシ、
アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオ
キシ等を；低級アルキルアミノは炭素数１〜４の直鎖状
もしくは分校状のアルキルアミノ、例えばメチルアミノ
、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルア
ミノ、ｎ−ブチルアミノ等を；ジ低級アルキルアミノは
同一もしくは異なった２つの炭素数１〜４°の直鎖状も
しくは分校状のアルキルを含むジアルキルアミノ、例え
ばジメチルアミノ、ジエチルアミノ等を包含する。

式（１）のＹの定義中、低級アルコキシは炭素数１〜６
の直鎖状もしくは分校状のアルコキシ、例えばメトキシ
、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブ
トキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシロキシ等を；低級
アルカノイロキシメトキシは炭素数２〜５の直鎖状もし
くは分校状のアルカノイロキシメトキシ、例えばホルミ
ルオキシメトキシ、アセチルオキシメトキシ、プロピオ
ニルオキシメトキシ、ｎ−ブチリルオキシメトキシ等を
；低級アルキルアミノは炭素数１〜４の直鎖状もしくは
分校状のアルキルアミノ、例えばメチルアミノ、エチル
アミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ等を；
ジ低級アルキルアミノは同一もしくは異なった炭素数１
〜４の直鎖状もしくは分校状の２つのアルキルを含むジ
アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ等を包含する。

式（Ｉ）のＲ１の定義中、低級アルカノイルは炭素数１
〜４の直鎖状もしくは分校状のアルカノイル、例えばホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソ
ブチリル等を；低級アルコキシカルボニルは炭素数２〜
５の直鎖状もしくは分校状のアルコキシカルボニル、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等を；低
級アルキルは炭素数１〜４の直鎖状もしくは分校状のア
ルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル等を包含
する。式（１）のＲ８の定義中、低級アルキルはＲ７の
定義中にいう低級アルキルと同義である。

化合物（Ｉ）は次の反応工程式によって得ることができ
る。

Ｘ　　　　　　　　　　に Ｌ−Ｃ−Ｈａｌ又は　Ｌ−Ｃ−Ｌ　十Ｈ３（ＣＨ２）、
ＮＨＭ（Ｉｔ）　　　　　　（ｆｆ’）　　　　　　（
Ｉ［［）ＩＩ （ＩＶ）　十ＡＨ又はその酸付加塩 （Ｖ） Ｘ　　　　　　　　　　　Ｘ 八−Ｃ−Ｈａｌ又は　Ａ−Ｃ−Ｌ　十Ｈ５（ＣＨｚ＞　
、ＮＨＭ（■）　　　　（■’　）　　　　　（ＩＩＩ
）× Ｒ＋　’　Ｎ＝Ｃ＝Ｘ　十Ｈ５（（Ｊｉｇ）ｌＩＮＨＭ
（■）　　　　　　　（■） ＩＩ ＡＨ又はその酸付加塩　＋Ｈａ　ＩＣ０ＣＨＪａ　１（
Ｖ）　　　　　　　　（Ｘ） （Ｘ　Ｉ　）　＋　　Ｒ３（ＣＨｚ）ｌＩＮＨＭ（ＩＩ
Ｉ） × 八−Ｃ（ＯＣＨｚ）ｌｌＳ（ＣＨｚ）−ＮＨｚ（ＩＸ） （上記各工程の化合物の構造において、Ｘ、ｍ。

Ａ、ｎ、Ｒ，及びＲｈは式（１）におけると同義であり
、Ｒ１′は式（Ｉ　）の各基の定義中Ｒ２が水素である
場合のＲ３と同義であり、Ｌは脱離基であり、Ｈａｌ　
はハロゲンであり、Ｍはアミノ保護基である。） 各式中、脱離基りはｐ−ニトロフェニルオキシ、クロロ
メチルオキシ、イミダゾリル等を包含する。

又各式中アミノ保護基Ｍとしては一般にアミノ基の保護
基として用いられるものであれば特に制限はないが、好
ましくは酸によって脱保護される基、例えばベンジルオ
キシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、ｔｅｒ　ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジー（ｐ−
メトキシフェニル）メチル、トリフェニルメチル等があ
げられる。

又化合物（Ｖ）の酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩等の無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩、トリフルオロ酢酸ｊｌの有機酸塩を包含する
。

工程ｌ 化合物（ＩＩ）又は（■′）と化合物（ＩＩＩ）とを不
活性溶媒中好ましくは塩基の存在下反応させて化合物（
ＩＶ）を製造する。化合物（Ｉ［［）に対する化合物（
Ｉ［）又は（■′）の使用量は１．０〜１．２当量が適
当である。不活性溶媒はクロロホルム、ジクロロメタン
、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド等を包含し、これらは
無水状態で単独もしくは組合わせて使用される。

塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ
ウム等の無機塩基、ピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等
の第３級アミン、ソジウムメトキシド、ソジウムエトキ
シド、ボタシウムメトキシド、ボタシウムエトキシド等
のアルカリ金属アルコキシド等を包含し、化合物（ＩＩ
）又は（■′）に対し通常１．０〜３．０当量使用する
。

反応は０〜７０℃で行い、通常０．５〜１８時間で終了
する。

工程２ カルボン酸又はチオカルボン酸の反応性ｉｆｆ　２１１
体である化合物（ＩＶ）とアミンである化合物（Ｖ）又
はその酸付加塩とを不活性溶媒中必要に応じ塩基の存在
下反応させてチオカルバメート又はジチオカルバメート
誘導体である化合物（ＶＩ）を製造する。

不活性溶媒はアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロ
メタン、クロロホルム等を包含し、これらは無水状態で
単独もしくは組合わせて用いられる。塩基は工程１と同
様のものが使用できる。

化合物（Ｖ）の酸付加塩を使用する場合は塩基の使用は
必須であり、フリーの化合物（Ｖ）を使用する場合も塩
基の使用が好ましい。

化合物（ＩＶ）に対する化合物（Ｖ）又はその酸付加塩
の使用量は１．０〜５．０当量が適当である。

又塩基の化合物（Ｖ）に対する使用量は１．０〜５．０
当量が適当であり、化合物（Ｖ）の酸付加塩を使用する
場合はさらに酸を中和する量の塩基を余分に要する。

反応は０〜７０℃で行うのが好ましく、通常０．５〜１
８時間で完了する。

工程３〔化合物（■）製造の別法〕 化合物（■）又は（■′）と化合物（ＩＩ［）とを不活
性溶媒中反応させて化合物（ＶＴ）を製造する。

化合物（■）又は（■′）に対する化合物（Ｉ［［）の
使用量は１．０〜５．０当量が適当である。反応系に塩
基を存在させた方が反応の円滑な進行に好ましい場合が
あり、このような塩基としては工程１で使用のものと同
様のものが使用できる。塩基の使用量は化合物（ＩＩＩ
）に対し１゜０〜５．０当量が適当である。

不活性溶媒は工程２におけると同様のものを包含し、こ
れらは無水状態で単独もしくは組合わせて使用される。

反応は０〜７０℃で行い、通常０．５〜１８時間で終了
する。

工程４　〔化合物（Ｖｌ）製造の別法〕イソシアネート
又はイソチオシアネートである化合物（■）とチオール
化合物である化合物（Ｉ）とを不活性溶媒中反応させて
化合物（Ｖｌ−１）を製造する。化合物（Ｖｌ−１）は
化合物（ＶＩ）に包含される化合物である。

化合物（Ｉ［［）に対する化合物（■）の使用量は１．
０〜５．０当量が適当である。不活性溶媒は工程におけ
ると同様のものを包含し、これらは無水状態で単独もし
くは組合わせて使用される。反応は０〜７０℃で行い、
通常０．５〜１８時間で終了する。

工程５ 工程１及び２、工程３又は工程４で得られる化合物（Ｖ
ｌ）の脱保護工程である。すなわち化合物（Ｖｌ、）と
脱保護剤とを不活性溶媒中又は脱保護剤自身を溶媒とし
て反応させて化合物（ＩＸ−１）を製造する。脱保護剤
はギ酸、酢酸、臭化水素酸−酢酸、トリフルオロ酢酸、
塩化水素、ｐ−トルエンスルホン酸等を包含する。脱保
護剤は化合物（Ｖｌ）に対し通常１．０〜１０当量使用
するが、溶媒をかねさせる場合はさらに多く用いてもよ
い。

不活性溶媒としては水、クロロホルム、ジクロロメタン
、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、低級アルカノ
ール（例えばメタノール、エタノール、イソプロパツー
ル）等が単独もしくは組合わせて使用できる。

反応は０〜７０℃で行い、通常０．５〜１８時間で終了
する。

工程６ 化合物（Ｖ）又はその酸付加塩と化合物（Ｘ）とを不活
性溶媒中必要に応し塩基の存在下反応させて化合物（Ｘ
Ｉ＞を製造する。化合物（Ｖｌは化合物（Ｘ）に対し１
．０〜１．２当量使用する。不活性溶媒は工程１におけ
ると同様のものを包含し、これらは無水状態で単独もし
くは組合わせて使用される。化合物（Ｖ）の酸付加塩を
使用するときは化合物（Ｖ）を遊離させるに必要な量の
塩基を必要とする。かかる塩基としては工程１で使用の
ものと同様のものを使用できる。フリーの化合物（Ｖ）
を使用する場合にも塩基の併用が反応を円滑に進行させ
る場合がある。かかる塩基の使用量は化合物（Ｘ）に対
し１．０〜５．０当量が適当である。

反応は０〜７０℃で行い、通常１〜１８時間で終了する
。

工程７ 化合物Ｏ１）と化合物（ｍ）とを不活性溶媒中脱酸剤の
存在下反応させて化合物（ＸＩ）を製造する。

不活性溶媒はアセトン、工程２におけると同様の溶媒等
を包含し、これらは無水状態で単独もしくは組合わせて
使用される。脱酸剤としては工程２で使用の塩基、炭酸
銀、酸化銀等、好ましくは炭酸銀もしくは酸化銀が用い
られる。炭酸銀もしくは酸化銀を使用する場合、さらに
ヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウムを共存させる
のが好ましい。ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムの使
用量は炭酸銀もしくは酸化銀の１．０〜５．０当量が適
当である。

脱酸剤の使用量は化合物（ＸＩ）に対し１．０〜５．０
当量が適当である。化合物（１）は化合物（ＸＩ）に対
し１．０〜１．２当量使用する。

反応は０〜７０℃で行い、通常０．５〜１８時間で終了
する。

工程８ 化合物（ＸＩＩ）のアミノ基の脱保護工程であり、工程
５と同様にして行うことができる。

工程９ ７位がメトキシであるマイトマイシン類である化合物（
ＸＩ［［）と化合物（ＩＸ）もしくはその酸付加塩とを
不活性溶媒中必要に応じ塩基の存在下反応させて化合物
（１）を製造する。化合物（ＩＸ）の酸付加塩は化合物
（ＩＸ）と酸とを通常の塩形成反応に付すことにより製
造することがきる。

化合物（ＩＸ）又はこれらの酸付加塩の使用量は化合物
（ＸＩ）に対し１〜１０当量が適当である。

化合物（ＩＸ）の酸付加塩を用いる場合には化合物（Ｉ
Ｘ）を遊離させるに必要な量の塩基を必要とする。かか
る塩基としては工程２で使用のものと同様のものが使用
可能である。

又、化合物（Ｘ　ＩＩＩ）とフリーの化合物（ＩＭ）と
を反応させる場合にも塩基の併用が反応を好ましい方向
へ進める場合がある。

不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロ
パツール等の低級アルカノール、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒド
ロフラン等が単独もしくは組合わせて用いられる。

反応は０℃から室温で行うのが好ましく、通常数分間か
ら数時間で完了する。

以上、各工程の反応終了後の生成物の単離精製は、合成
化学で通常用いられる単離精製操作、例えば抽出、クロ
マトグラフィー、再結晶等によって行うことができる。

以上の方法によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を第
１表に示す。またその構造を第２表に示す。なお表中の
化合物番号は後述の実施例番号に対応している。

第１表 １　　　　７−Ｎ−（２−メチルアミノカルボニルチオ
エチル）マイトマイシンＣ ２７−Ｎ−（２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルエチル
）アミノカルボニルオキシメチルチオエチルコマイトマ
イシンＣ ３７−Ｎ−（１（２−ヘンシルオキシカルボニルエチル
）アミノカルボニルチオエチルコマイトマイシンＣ ４７−Ｎ−（２−ジエチルアミノカルボニルチオエチル
）マイトマイシンＣ ５７−Ｎ−（２−ｔ−ブチルアミノカルボニルチオエチ
ル）マイトマイシンＣ ６７−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルピ
ロリジノ）カルボニルチオエチルコマイトマイシンＣ ７７−Ｎ−（２−イソプロピルアミノカルボニルチオエ
チル）マイトマイシンＣ ８７−Ｎ−（２−ジメチルアミノカルボニルチオエチル
）マイトマイシンＣ ９７−Ｎ−（２−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−
２−メチルプロピル）アミノカルボニルチオエチルコマ
イトマイシンＣ １０７−Ｎ−Ｃ２−（１−フェニル−２−ベンジルオキ
シカルボニルエチル）アミノカルボニルチオエチルコマ
イトマイシンＣ １１７−Ｎ−（２−”　（１−エチルプロピル）アミノ
カルボニルチオエチルコマイトマイシンＣ１２７−Ｎ−
（１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノカ
ルボニルチオエチルコマイトマイシンＣ １）７−Ｎ−（２−（１−ベンジルオキシメチル−２−
メチルプロピル）アミノカルボニルチオエチルコマイト
マイシンＣ １４７−Ｎ−（２−（、（Ｓ）−２−ベンジルアミノカ
ルボニルピロリジノ）カルボニルチオエチルコマイトマ
イシンＣ １５７−Ｎ−（２−（（Ｓｉ２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルピロリジノ）カルボニルチオエチルコマイトマイシン
Ｃ １６’１−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２−ヘンシルオキシカ
ルボニルピロリジノ）カルボニルチオエチルコマイトマ
イシンＣ １７７−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２−メチルアミノカルボ
ニルピロリジノ）カルボニルチオエチルコマイトマイシ
ンＣ １８７−Ｎ−［２−（（Ｓ）−２−ジメチルアミノカル
ボニルピロリジノ）カルボニルチオエチルコマイトマイ
シンＣ １９７−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリ
ジノ）カルボニルチオエチルコマイトマイシン２０　　
　　　７−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２−ピバロイルオキシ
メチルオキシカルポニルビロリジノ）カルボニルチオエ
チルコマイトマイシンＣ ２１７−Ｎ−（２−ピロリジノカルボニルチオエチル）
マイトマイシンＣ ２２７−Ｎ−（２−ベンジルアミノカルボニルチオエチ
ル）マイトマイシンＣ ２３７−Ｎ−（２−エチルアミノカルボニルチオエチル
）マイトマイシンＣ ２４７−Ｎ−（２−イソブチルアミノカルボニルチオエ
チル）マイトマイシンＣ ２５７−Ｎ−（２−メチルアミノチオカルボニルチオエ
チル）マイトマイシンＣ ２６７−Ｎ−（２−メチルアミノチオカルボニルチオエ
チル）マイトマイシンＤ ２７　　　　７−Ｎ　−（２−ｎ−プロピルアミノカル
ボニルチオエチル）マイトマイシンＣ ２８、７−Ｎ−（２−ｎ−ブチルアミノカルボニルチオ
エチル）マイトマイシンＣ ２９７−Ｎ−（２−シクロへキシルアミノカルボニルチ
オエチル）マイトマイシンＣ ３０７Ｎ−（２−ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニルチオ
エチル）マイトマイシンＣ ３１７−Ｎ−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシピロリジ
ノ）カルボニルチオエチルコマイトマイシンＣのナトリ
ウム塩 ３２　　　　　７−Ｎ−（２−（（Ｓ）　−２−メトキ
シカルボニルピロリジノ）カルボニルチオエチルコマイ
トマイシンＣ ３３７−Ｎ−（２−モルホリノカルボニルチオエチル）
マイトマイシンＣ ３４７−Ｎ−（２−（１−メチル−１−ｔ−ブトキシカ
ルボニルエチル）アミノカルボニルチオエチル）マイト
マイシンＣ ３５　　　　７−Ｎ−（２−（１−メチル−２−ホルミ
ルヒドラジノ）カルボニルチオエチルコマイトマイシン
３６　　　　７−Ｎ−（２−（１−メチル−２−ホルミ
ルヒドラジノ）カルボニルチオエチルコマイトマイシン
３７　　　　７−Ｎ−（２−シクロへキシルアミノチオ
カルボニルチオエチル）マイトマイシンＣ ３８７−Ｎ−（２−シクロへキシルアミノチオカルボニ
ルチオエチル）マイトマイシンＤ ３９　　　　７−Ｎ−（２−エチルアミノチオカルボニ
ルチオエチル）マイトマイシンＣ ４０７−Ｎ　−（２−ｎ−プロピルアミノチオカルボニ
ルチオエチル）マイトマイシンＣ ４１７−Ｎ−（２−（４−ベンジルピペリジノ）カルボ
ニルチオエチルコマイトマイシンＣ ４２７−Ｎ−（２−ピペリジノカルボニルチオエチル）
マイトマイシンＣ ４３７−Ｎ−Ｃ２−（４−ヒドロキシピペリジノ）カル
ボニルチオエチルコマイトマイシンＣ４４７−Ｎ−（２
−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニル−（ＳＲ）　−４
−ヒドロキシピロリジノ）カルボニルチオエチル）マイ
トマイシンＣ ４５７−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシア
ニリノ）カルボニルピペリジノコカルボニルチオエチル
）マイトマイシンＣ ４６７−Ｎ−（２−（１−イソプロピル−２−メチルプ
ロピル）アミノカルボニルチオエチルコマイトマイシン
Ｃ ４７７−Ｎ−（２−（ｔｒａｎｓ　−２−シス−６−シ
スチルーシクロヘキシル）アミノカルボニルチオエチル
コマイトマイシンＣ １ＣＨ３ＮＨ−０２０ＣＨ３Ｈ ２（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−０２１ＣＨ
３Ｈ３（鑞ＣＨ□０ＣＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−０２０ＣＨ３
Ｈ４（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−０２０ＣＨ３Ｈ５（ＣＨ３
）３ＣＮＨ−０２０ＣＨ３Ｈ７（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ−
０２０ＣＨ３Ｈ８（ＣＨ３）ＺＮ−０２０ＣＨｚ　　Ｈ
ｌｌ　　　　（ＣＨ，ＣＨ２）２ＣＨＮＨ−０２０（、
Ｈ３Ｈ１２、＜□ＣＨ２−ＩＣ）−ＮＨ−０２０ｃｏ３
）１しＵＮＩ＋２ ２１　　０−　　　　０　２　　ｏ　ｃＨ３Ｈ２２（沢
ＣＨ２ＮＨ−０２０ＣＨ３Ｈ ２３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−０２０ＣＨ３Ｈ２４Ｃ１１）Ｃ
ＩＣＩ２Ｎ）Ｉ−０２０ＣＨ３ＨＣＩ＋。

２５　　　　　ＣＨＪＨ−Ｓ　　　２　　０　　　ｃｎ
ｚ　　Ｈ２６ＣＨ３ＮＨ−Ｓ　　　２　　０　　　ＨＣ
Ｈ３２７Ｃ１ｈＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−０２０ＣＨ３Ｈ２８
Ｃ１ｈＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２ＮＨ−０２０ＣＯ，Ｆ１２９
　　　（Ｉ）−ＮＨ−０２０ＣＨ３Ｈ３０Ｃ１ｈＣＨ２
ＣＨＮＨ−０２０ＣＨ３ＨＨｚ ｆ−＼ ３３　　　　　ＯＮ−０２０ｃＨｚｕ Ｖ−ノ ０（：Ｈ３ Ｉ　　１ ３４　　　（ＣＨ３）３ＣＯＣＣＮＨ−０２０ＣＨ３Ｃ
Ｈｆｆ ３５　　　　Ｃ）ＩＯＩＩＩＨ−Ｎ−０２０ＣＴｏ　　
ＨＣＨ３ ３６ＣＨＯＮＨ−Ｎ−０２０ＨＣＨ３ ＣＨ３ ３７（１）−Ｎｌ（−、５２０ＣＨ３Ｈ３Ｂ　　（Ｊ）
−ＮＨ−Ｓ　　２　０　　ＨＣＨ３３９ＣＨ２ＣＨ２Ｈ
−Ｓ　　　２　　０　　　ＣＨ３Ｈ４０Ｃ１ｈＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＮＨ−Ｓ　　　２　　０　　　ＣＨ３Ｈ４１Ｃ沢Ｃ
ＨｚＣＮ−０２０ＣＨ３Ｈ ４２ＣＮ−０２０ＣＯ３Ｈ ４３ＨＯ−ＣＮ−０２０ＣＨ３Ｈ ４８（ＣＨ３）３ＣＮＨ−Ｓ　　　２　　０　　　ＣＨ
３Ｈ化合物（１）は優れた抗腫瘍活性及び低減された骨
髄毒性を有し抗腫瘍剤として有用である。特に式（１）
でＡがＲ１が非置換のアルキル、ベンジルオキシ置換ア
ルキル、非置換のアラルキル（特にベンジル）又はＲ３
がベンジルでｐが０もしくはヒドロキシでＹが低級アル
コキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキル
アミノ、もｃ が酸素もしくはイオウでｎが０でｍが２〜８の整数、特
に２でＲ１がメチルでＲ１が水素で９−／Ｖ１０が媚で
ある化合物はサルコーマ１８０固型優れているか、又は
一方が優れていて他方が劣っているが、リンホサイテイ
ンク・リューケ・ミアＰイトマイシンＣより優れている
。臨床上各ＣＩ値が高いほど各毒性の発現を抑制して抗
腫瘍効果を上げるための薬物の投与量域が拡がることを
意味する。従ってＣＩ値が大きいほど抗腫瘍剤として優
れている。なお、上記でＬＤＳ。は急性毒性値を、ＥＤ
Ｓ、はサルコーマ１８０固型腫瘍体積を非投与対照群の
腫瘍体積の５０％に低下させる投与量を、ＷＢＣ４゜。

０は末梢白血球数を４０００／１ｍ３に減少させる薬物
の最少投与量を表す。一方、ＩＬＳｍａｘは高い方が抗
腫瘍活性が優れているが、さらにＴＩ値が大きいほど致
死的な毒性の発現を抑制して抗腫瘍効果を上げるための
薬物の投与量域が拡がる。ここでＴは試験化合物投与の
場合の平均生存日数、Ｃはコントロール（試験化合物非
投与）の場合の平均生存日数である。ｏｐｏば最大延命
率を与える投与量であり、ＩＬＳｓｏを与える投与量と
はＩＬＳ　＝３０％を与える投与量である。

以下、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用を実験例で示す
。

実験例１゜ 代表的化合物（１）のサルコーマ１８０固型腫瘍に対す
る効果を第３表に示す。

第３表　サルコーマ１８０固型腫瘍に対する効果Ｌ　Ｄ
　ｓｏ、Ｅ　Ｄ　ｓｏ、ＨＢＣａｏｏｏの値はそれぞれ
以下に述べる方法により求められた。

（１１ＬＤｓｏの求め方 ｄｄｙマウスに薬剤を１回腹腔内に投与し、１群５匹の
マウスの投与後１４日間の生死を観察し、各投与群の死
亡率より、ベーレンスーケルバー法に従いＬＤＳ、を算
出する。

（２）　　ＥＤＳ。の求め方 ５Ｘ、１０６個のサルコーマ１８０細胞をｄｄｙマウス
腹腔内に移植し、７日目の腹水から細胞を採取し滅菌生
理食塩水で１回洗浄後、滅菌生理食塩水で、５Ｘ１０７
個／ｍ７！の細胞浮遊液を作成する。この０．１ｍｊ＋
を体重（２０±２）ｇのａｄｙ　ａ性マウスの右腋窩部
皮下に移植する。

薬剤は生理食塩水又はツイーン８０含有生理食塩水に溶
解し、腫瘍移植後２４時間目に１群５匹のマウス尾静脈
より０．１〜０．２ｍ７！を投与する。

薬剤の抗腫瘍活性の測定は移植後７日目に腫瘍（Ｃ）に
対する薬物投与群の体積（Ｔ）の比□により表される。

縦軸に通常目盛で□　、横軸回帰式から□−０，５を示
す投与量を計算することによりＥＤ、。を算出する。

（３１ＷＢＣ４ｏｏｏの求め方 ５Ｘ１０６個のサルコーマ１８０細胞を１群５匹の体重
（２０±２）ｇ（Ｄｄｄｙ雄性マウスの右腋窩部皮下に
移植し、２４時間後に薬剤を腹腔内に投与する。薬物投
与後４日目に担癌マウスの眼窩静脈叢より血液を０．０
２ｍｊ２採取し、９．９８ｍＡのセルキットセブン液に
分散させる。サポニン液を１滴加え赤血球を溶解させた
後、ミクロセルカウンターで白血球数を測定する。縦軸
に通常目盛で白血球数を、横軸に対数目盛で投与量を表
したグラフに各投与量における白血球数をプロ・ノドし
、投与量と白血球数の関係を求め白血球数４０００／ｍ
ｍ’（正常マウスにおける末梢白血球数のほぼ２）を与
える投与量をＷＢＣａ。。。とじて算出する。

実験例２゜ 代表的化合物（１）のリンホサイテイック・リューケミ
アＰ−３８８に対する抗腫瘍活性を第４表に示す。

第４表　Ｐ−３８８腫瘍に対する効果 実験方法は以下の通りである。

体重約２２ｇのＣＤＦ雄マウマウス１群５匹リンホサイ
ティソク・リューケミアＰ−３８８腫瘍細胞１×１０６
個を腹腔内移植した。移植後２４時間後に、薬物のツイ
ーン８０非含有もしくは含有生理食塩水溶液０．２ｍβ
を１回腹腔内に投与した。薬物投与から３０日間動物の
生死を観察した。

化合物（１）はこれを含有してなる抗腫瘍剤、特に化合
物（１）の有効量と医薬補助剤とを含有してなる抗腫瘍
剤として用いることができる。ここに医薬補助剤は常用
される希釈剤、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、基剤
等を包含する。

化合物（１１は各種の投与形態で用いることができる。

注射剤として用いる場合には希釈剤としてこの分野で常
用されているもの、例えばエタノールに化合物（１）を
溶解後（必要に応じ界面活性剤、可溶化剤を併用）、エ
タノールを吸引除去するか又はせずに、注射用蒸溜水；
生理食塩水；ブドウ糖、フラクトース、マンニット等の
注射用蒸溜水への溶液と混合して製造する。又、エタノ
ール溶液を凍結乾燥した注射剤や化合物（Ｉ）と塩化ナ
トリウムとを混合した粉末注射剤としてもよく、これら
の場合は用時溶解して用いる。これらの注射剤は例えば
静脈内投与に供せられるが、筋肉内投与、動脈内投与、
腹腔内投与、胸腔内投与等も可能である。経口投与用製
剤は化合物（１）及び適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、
滑沢剤等を常法により混合成型して錠剤、粒剤、粉剤と
することにより製造する。坐剤用製剤は化合物（１）及
び常用される担体を常法により混合成型して製造する。

投与量は投与方法、化合物（Ｉ）の種類、年齢、症状等
により異なるが、一般的には人を含む補乳動物に対し、
１日あたり化合物（１）として０．５〜７５■／　６０
　ｋｇが適当である。

尖施炭 以下、本発明の実施例および参考例を示す。

各実施例の化合物のＮＭＲスペクトルを第４表に、マス
スペクトル及びＩＲスペクトルを第５表に示す。マスス
ペクトルはＦＡＢ（Ｆａｓｔ　Ａｔｏｍ　Ｂｏｍｂａｒ
ｄｍｅｎｔ）法、ＩＲスペクトルはＫＢｒＢｒ法による
ものである。

実施例１ 参考例１により得られたＮ−）ジフェニルメチル−２−
パラニトロフェノキシカルボニルチオエチルアミン、メ
チルアミン塩酸塩及びトリエチルアミンを用い参考例２
と同様の操作によりＮ−トリフェニルメチル−２−メチ
ルアミノカルボニルチオエチルアミンを得、さらに参考
例４と同様の操作により２−メチルアミノカルボニルチ
オエチルアミンギ酸塩を得た。こうして得られた２−メ
チルアミノカルボニルチオエチルアミンギ酸塩１８７■
（粗生成物）を無水メタノール３　ｍｌに溶解し、トリ
エチルアミン４５０■（５当量）及び、マイトマイシン
Ａ２８９■（０，８当量）を加え室温で４時間攪拌した
。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム５０ｍ４に
溶解し、水および飽和食塩水で十分に洗浄し、クロロホ
ルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム
層を減圧濃縮したのち、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（溶出液クロロホルム：メタノール−９：１）に
より精製し、灰青色の粉末として化合物１１０３■を得
た（収率２８％）。

実施例２ 参考例９で得られた２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
エチル）アミノカルボニルオキシメチルチオエチルアミ
ン酢酸塩１１）ｇを無水メタノール２　ｍｌｌに溶解し
トリエチルアミン１００μβ及びマイトマイシンＡｌ４
１＋ｖ（１，０当量）を加えて実施例１と同様の操作に
より灰青色の粉末として化合物２　１０１■を得た（収
率４２％）。

実施例３ Ｎ−）ジフェニルメチル−２−バラニトロフエノキシカ
ルポニルチオエチルアミン５００■とβ−アラニンベン
メチエステル］）４ルエンスルホン酸塩３０８■を、参
考例２及び４と同様の反応に付して２−（２−ベンジル
オキシカルボニルエチル）アミノカルポニルチオエチル
アミンギ酸塩２０３■を得た。これを無水メタノール５
ｍρに溶解し、トリエチルアミン２００μｌ及びマイト
マイシンＡ２５１■を加え、実施例１と同様の操作によ
り灰青色の粉末として化合物３１５６■を得た（収率３
６％）。

実施例４ Ｎ−）ジフェニルメチル−２−バラニトロフェノキシカ
ルボニルチオエチルアミン５００■及びジエチルアミン
３１６μりを、参考例２及び４と同様の反応に付して２
−ジエチルアミノ力ルポニルチオエチルアミンギ酸塩１
８４■を得た。これを無水メタノール４ｍｌに溶解し、
トリエチルアミン１７４μｌ及びマイトマイシンＡ２１
）ｍｇ（０，７５当量）を加え、実施例１と同様の操作
により灰青色の粉末として化合物４１）０■を得た（収
率６０％）。

実施例５ Ｎ−トリフェニルメチル−２−バラニトロフェノキシカ
ルボニルチオエチルアミン５００■及びｔ−ブチルアミ
ン２２６ｍｇを、参考例２及び４と同様の反応に付して
２−ｔ−プチルアミノ力ルポニルチオエチルアミンギ酸
塩粗生成物２３９■を得た。これを無水メタノール４ｍ
ｎに溶解し、トリエチルアミン１．０３ｍｊ！及びマイ
トマイシンＡ３００＋ｎ＋ｒ（０，８当量）を加え、実
施例１と同様の操作により灰青色の粉末として化合物５
１４２■を得た（収率３４％）。

実施例６ ＋１−）リフェニルメチル−２−（パラニトロフェノキ
シカルボニルチオ）エチルアミン５００■及びＬ−プロ
リンメチルエステル４１Ｂ＋ｎｇを、参考例２及び４と
同様の反応に付して２−　（（Ｓ）＝２−メトキシカル
ボニルピロリジノ）カルポニルチオエチルアミンギ酸塩
２５３■を得た。これを無水メタノール５ｍβに溶解し
、トリエチルアミン１８２μ１１マイトマイシンＡ３０
４■（０，８当量）を加え、実施例１と同様の操作によ
り灰青色の粉末として化合物６２０３■を得た（収率８
８％）。

実施例７ Ｎ−）　ＩＪフェニルメチル−２−バラニトロフェノキ
シカルボニルチオエチルアミン３００ｍｇ及びイソプロ
ピルアミン１５８μｌを、参考例２及び４と同様の反応
に付して２−イソプロビルアミノカルボニルチオエチル
アミンギ酸塩粗生成物１）９■を得た。これを無水メタ
ノール２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２０５μｐ１
マイトマイシンＡ１８７■（０，８当量）を加え、実施
例１と同様の操作により灰青色の粉末として化合物７９
４■を得た（収率３７％）。

実施例８ Ｎ−トリフェニルメチル−２−バラニトロフェノキシカ
ルボニルチオエチルアミン３００■及びジメチルアミン
４０％メタノール溶液１４５μｌを、参考例２及び４と
同様の反応に付して２−ジメチルアミノカルボニ少チオ
エチルアミンギ酸塩１０８■を得た。これを無水メタノ
ール２　ｍｌｌに溶解し、トリエチルアミン２２４μｌ
及びマイトマイシンＡ２０４■（０，８当量）を加え、
実施例１と同様の操作により灰青色の粉末として化合物
８２０９■を得た（収率６１％）。

実施例９ Ｎ−）ジフェニルメチル−２−バラニトロフェノキシカ
ルボニルチオエチルアミン３００■及びＬ−バリンメチ
ルエステル４００■を、参考例２及び４と同様の反応に
付して２−　（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−
メチルプロピル）アミノカルボニルチオエチルアミンギ
酸塩粗生成物９８■を得た。これを無水メタノール１０
ｍｎに溶解し、トリエチルアミン３３８μｌ、マイトマ
イシンＡ１）５■（０，８当量）を加え、実施例１と同
様の操作により灰青色の粉末として化合物９６０■を得
た（収率２８％）。

実施例１０ 参考例８で得られたＮ−トリフェニルメチル−２−（１
−フェニル−２−ベンジルオキシカルボニルエチル）ア
ミノカルボニルチオエチルアミン３９８■を、参考例４
と同様の反応に付して２−（１−フェニル−２−ベンジ
ルオキシカルボニルエチル）アミノカルボニルチオエチ
ルアミンギ酸塩粗生成物２７４■を得た。これを無水メ
タノール４ｍ７！に溶解し、トリエチルアミン４５９μ
！及びマイトマイシンＡ１８９■（０，８当量）を加え
、実施例１と同様の操作により灰青色の粉末として化合
物１０　５７ｍｇを得た（収率１０％）。

実施例１１ Ｎ−）ジフェニルメチル−２−パラニトロフェノキシカ
ルボニルチオエチルアミン３００■及び３−アミノペン
タン１６２■を、参考例２及び４と同様の反応に付して
２−（１−エチルプロピル）アミノ力ルポニルチオエチ
ルアミンギ酸塩１２１■を得た。これを無水メタノール
５　ｍｌｌに溶解し、トリエチルアミン４０９μβ及び
マイトマイシンＡ１４３ｍｇ（０，７当量）を加え、実
施例１と同様の操作により灰青色の粉末として化合物１
１１）１■を得た（収率５２％）。

実施例１２ Ｎ−１−ジフェニルメチル−２−バラニトロフェノキシ
カルボニルチオエチルアミン３００■及び４−アミノ−
１−ベンジルピペリジン３５５曙を、参考例２及び４と
同様の反応に付して２−　（１−ヘンシルピペリジノ−
４−イル）アミノ力ルポニルチオエチルアミンギ酸塩粗
生成物１７９呵を得た。これを無水メタノール４ｍｌに
溶解し、トリエチルアミン６７５μβ及びマイトマイシ
ンＡ１２９■（０，７当量）を加え、実施例１と同様の
操作により灰青色の粉末として化合物１２１２６■を得
た（収率３１％）。

実施例１） Ｎ−）ジフェニルメチル−２−バラニトロフェノキシカ
ルボニルチオエチルアミン９０７■及び２−アミノ−１
−ベンジルオキシ−３−メチルブタンギ酸塩２２９■を
、参考例２及び４と同様の反応に付して２−（１−ベン
ジルオキシメチル−２−メチルプロピル）アミノカルボ
ニルチオエチルアミンギ酸塩粗生成物１）０■を得た。

これを無水メタノール５　ｍ（ｌに溶解し、トリエチル
アミン２６６μ！及びマイトマイシンＡ９３■（０，７
当量）を加え、実施例１と同様の操作により灰青色の粉
末として化合物１）７２■を得た（収率４４％）。

実施例１４ Ｎ−１−ジフェニルメチル−２−パラニトロフェノキシ
カルボニルチオエチルアミン０．３４　ｇ及びＬ−プロ
リンベンジルアミド０．２９　ｇを、参考例２及び４と
同様の反応に付して２−（（Ｓ）−２−ベンジルアミノ
カルボニルピロリジノ）カルボニルチオエチルアミンギ
酸塩粗生成物２８４ｍｇを得た。これを無水メタノール
４ｍ７！に溶解し、トリエチルアミン５５８μｌ及びマ
イトマイシンＡ２２４■（０，８当量）を加え、実施例
１と同様の操作により灰青色の粉末として化合物１４１
７５■を得た（収率４４％）。

実施例１５ Ｎ−）ジフェニルメチル−２−バラニトロフェノキシカ
ルボニルチオエチルアミン５００■及びＬ−プロリンｔ
−ブチルエステル３５３■を、参考例２と同様の反応に
付し、さらに５０％酢酸水溶液９ｍｌによる５０℃、３
０分の処理で脱保護し２−ｕｓ）−２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルピロリジノ）カルボニルチオエチルアミン酢酸
塩粗生成物１２７■を得た。これを無水メタノール５ｍ
１ｌに溶解し、トリエチルアミン０．２８ｍｎ及びマイ
トマイシンＡ１１１■（０，８当量）を加え、実施例１
と同様の操作により灰青色の粉末として化合物１５　１
２４■を得た（収率６０％）。

実施例１６ Ｎ−１−ジフェニルメチル−２−バラニトロフエノキシ
カルポニルチオエチルアミン０．５０　ｇ及びＬ−プロ
リンベンジルエステル塩酸塩０．７５ｇを、参考例２及
び５と同様の反応に付して２−（（Ｓ）−２−ベンジル
オキシカルボニルピロリジノ）カルボニルチオエチルア
ミンギ酸塩２６６■を得た。

これを無水メタノール４　ｍｊ！に溶解し、トリエチル
アミン５５６μβ及びマイトマイシンＡ２１７■（０，
８当量）を加え、実施例１と同様の操作により灰青色の
粉末として化合物１６２１２＋＋ｇを得た（収率５５％
）。

実施例１７ Ｎ−）ジフェニルメチル−２−バラニトロフエノキシカ
ルポニルチオエチルアミン０．９ｇ及びＬ−プロリンメ
チルアミトドリフルオロ酢酸塩４５０■を、参考例２及
び４と同様の反応に付し２−（（Ｓ）−２−メチルアミ
ノカルボニルピロリジノ）カルポニルエチルアミンギ酸
塩粗生成物５１４■を得た。これを無水メタノール５　
ｍｌ！に溶解し、トリエチルアミン１．３　ｍρ及びマ
イトマイシンＡ３１７■（０，８当量）を加え、実施例
１と同様の操作により灰青色の粉末として化合物１７１
９３■を得た（収率３３％）。

実施例１８ Ｎ−）ジフェニルメチル−２−バラニトロフェノキシカ
ルボニルチオエチルアミン１．４９　ｇ及びＬ−プロリ
ンジメチルアミトドリフルオロ酢酸塩７８９＋＋ｖを、
参考例２及び４と同様の反応に付して２−　（（Ｓ）　
−２−ジメチルアミノカルボニルピロリジノ）カルボニ
ルチオエチルアミンギ酸塩６９６＋＋＋ｒを得た。これ
を無水メタノール６．５ｍＡに溶解し、トリエチルアミ
ン１．６５ｍ１及びマイトマイシンＡ６６１■（０，８
当量）を加え、実施例１と同様の操作により灰青色の粉
末として化合物１８　５１２■を得た（収率６４％）。

実施例１９ Ｎ−）ジフェニルメチル−２−パラニトロフェノキシカ
ルボニルチオエチルアミン６１１■及びＬ−プロリンカ
ルボン酸アミトドリフルオロ酢酸塩２８７■を、参考例
２及び４と同様の反応に付して２−　（（Ｓ）　−２−
カルバモイルピロリジノ）カルボニルチオエチルアミン
ギ酸塩粗生成物２１８■を得た。これを無水メタノール
３．５ｍｊ！に溶解し、トリエチルアミン５７６μｌ及
びマイトマイシンＡ２３１ｎｖ（０，８当量）を加え、
実施例１と同様の操作により灰青色の粉末として化合物
１９２３５■を得た（収率５１％）。

実施例２Ｏ Ｎ−１−ジフェニルメチル−２−バラニトロフエノキシ
カルポニルチオエチルアミン６６６■及びＬ−プロリン
ピバロイルオキシメチルエステルトリフルオロ酢酸塩３
１５■を、参考例２及び４と同様の反応に付して２−　
（（Ｓ）−２−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニ
ルピロリジノ）カルボニルチオエチルアミンギ酸塩粗生
成物３１）■を得た。これを無水メタノール１２ｍ１に
溶解し、トリエチルアミン４０１μｌ及びマイトマイシ
ンＡ２３１■（０，８当量）を加え、実施例１と同様の
操作により灰青色の粉末として化合物２０１）６■を得
た（収率３２％）。

実施例２１ Ｎ−）ジフェニルメチル−２−バラニトロフエノキシカ
ルポニルチオエチルアミン３００■及びピロリジン６６
■を、参考例２及び４と同様の反応に付して２−ピロリ
ジル力ルポニルチオエチルアミンギ酸塩粗生成物１）６
■を得た。これを無水メタノール５ｍ７！に溶解し、ト
リエチルアミン１７３μｌ及びマイトマイシンＡ１９５
■（００ｇ当量）を加え、実施例１と同様の操作により
灰青色の粉末として化合物２１　１）２■を得た（収率
４８％）。

実施例２２ Ｎ−）ジフェニルメチル−２−バラニトロフェノキシカ
ルボニルチオエチルアミン３００ｍｇ及びヘンシルアミ
ン２０２μ！を、参考例２及び４と同様の反応に付して
２−ヘンジルアミノ力ルポニルチオエチルアミンギ酸塩
粗生成物２５６■を得た。これを無水メタノール５ｍβ
に溶解し、トリエチルアミン３５４μ！及びマイトマイ
シンＡｌ４２■（０，８当量）を加え、実施例１と同様
の操作により灰青色の粉末として化合物２２３８■を得
た（収率１８％）。

実施例２３ Ｎ−１−ジフェニルメチル−２−バラニトロフェノキシ
カルボニルチオエチルアミン３００ｍｇ及びエチルアミ
ン塩酸塩１５３■を、参考例２及び４と同様の反応に付
して２−エチルアミノ力ルポニルチオエチルアミンギ酸
塩粗生成物２４７■を得た。これを無水メタノール５　
ｍｌに溶解し、トリエチルアミン３８８μ！、マイトマ
イシンＡ１５６■（０，８当量）を加え、実施例１と同
様の操作により灰青色の粉末として化合物２３　１２６
ｍｇを得た（収率６１％）。

実施例２４ Ｎ−トリフェニルメチル−２−パラニトロフェノキシカ
ルボニルチオエチルアミン３００■及びイソブチルアミ
ン１８５μβを、参考例２及び４と同様の反応に付して
２−イソブチルアミノカルボニルチオエチルアミンギ酸
塩粗生成物２５６■を得た。これを無水メタノール５　
ｍｌｌに溶解し、トリエチルアミン３７６μ１１マイト
マイシンＡｌ５１■（０，８当量）を加え、実施例１と
同様の操作により灰青色の粉末として化合物２４７１■
を得た（収率３３％）。

実施例２５ 参考例５によって得られたＮ−）リフェニルメチル−２
−メチルアミノチオカルボニルチオエチルアミン０．８
９　ｇを、参考例４と同様の反応に付して２−メチルア
ミノチオカルボニルチオエチルアミンギ酸塩粗生成物２
２３■を得た。これを無水メタノール７　ｍｌに溶解し
、トリエチルアミン７３２μｌ及びマイトマイシンＡ３
１６■（０，８当量）を加え、実施例１と同様の操作に
より灰青色の粉末として化合物２５　２３３■を得たく
収率４４％）。

実施例２６ 実施例２５と同様にして得られた２−メチルアミノチオ
カルボニルチオエチルアミンギ酸塩粗生成物２２３■を
、無水メタノール７　ｍＡ’に溶解し、トリエチルアミ
ン３１６μｌ及びマイトマイシンＢ５１６■（０，８当
量）を加え、実施例１と同様の操作により灰青色の粉末
として化合物２６５３■を得た（収率１０％）。

実施例２７ Ｎ−１−ジフェニルメチル−２−バラニトロフエノキシ
カルポニルチオエチルアミン３００■及びｎ−プロピル
アミン１５３μｌを参考例２及び４と同様の反応に付し
て２−ｎ−プロビルアミノカルポニルチオエチルアミン
ギ酸塩粗生成物２１８■を得た。これを無水メタノール
５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン３４０μｌ及びマイ
トマイシンＡｌ３７■（０，８当量）を加え、実施例１
と同様の操作により灰青色の粉末として化合物２７１０
８■を得た（収率５８％）。

実施例２８ Ｎ−）ジフェニルメチル−２−バラニトロフェノキシカ
ルボニルチオエチルアミン３００■及びｎ−ブチルアミ
ン１８４μβを参考例２及び４と同様の反応に付して２
−ｎ−プチルアミノ力ルポニルチオエチルアミンギ酸塩
粗生成物２４５■を得た。これを無水メタノール５ｍ７
！に溶解し、トリエチルアミン５３３μｌ及びマイトマ
イシンＡ１５４■（０，８当量）を加え、実施例１と同
様の操作により灰青色の粉末として化合物２８５３■を
得た（収率２４％）。

実施例２９ Ｎ−）リフェニルメチル−２−（バラニトロフェノキシ
カルボニルチオ）エチルアミン６００■及びシクロヘキ
シルアミン５６８μｌを参考例２及び４と同様の反応に
付して２−シクロへキシルアミノ力ルポニルチオエチル
アミンギ酸塩粗生成物３８０■を得た。これを無水メタ
ノール７ｍ７！に溶解し、トリエチルアミン５１９μ１
１マイトマイシンＡ２０６■（０，８当量）を加え、実
施例１と同様の操作により灰青色の粉末として化合物２
９　１５６■を得た（収率５１％）。

実施例３Ｏ Ｎ−１−ジフェニルメチル−２−バラニトロフエノキシ
カルポニルチオエチルアミン３００■及び５ｅｃ−ブチ
ルアミン１８８μｌを、参考例２及び４と同様の反応に
付して２−ｓｅｃ−プチルアミノカルボニルチオエチル
アミンギ酸塩粗生成物２２７■を得た。これを無水メタ
ノール５　ｍｎに溶解し、トリエチルアミン３４２μ！
及びマイトマイシンＡ１）７■（０，８当量）を加え、
実施例１と同様の操作により灰青色の粉末として化合物
３０９４■を得た（収率４９％）。

実施例３１ Ｎ　−）　ＩＪフェニルメチル−２−バラニトロフェノ
キシカルボニルチオエチルアミン３００ｍｇ及びＬ−プ
ロリン３５６■を、参考例２及び４と同様の反応に付し
て２−（（Ｓ）−２−カルボキシピロリジノ）カルポニ
ルチオエチルアミンギ酸塩粗生成物２１６可を得た。こ
れを無水メタノール５ａｌｌに溶解し、トリエチルアミ
ン５７３μｇ及びマイトマイシンＡ２８７■（１，０当
量）を加え、実施例１と同様の操作により灰青色の粉末
として化合物３１　１１２■を得たく収率５１％）。

実施例３２ Ｎ−）ジフェニルメチル−２−バラニトロフェノキシカ
ルボニルチオエチルアミン６７５■及びＤ−プロリンメ
チルエステル０．１８　ｇを、参考例２及び４と同様の
反応に付して２−　（（Ｒ）−２＝メトキシカルボニル
ピロリジノ）カルボニルチオエチルアミンギ酸塩粗生成
物３３６■を得た。

これを無水メタノール６　ｎ＋１！、に溶解し、トリエ
チルアミン１．０１ｍＡ及びマイトマイシンＡ３３８■
（０，８当量）を加え、実施例１と同様の操作により灰
青色の粉末として化合物３２　２８６■を得た（収率４
３％）。

実施例３３ Ｎ−）ジフェニルメチル−２−バラニトロフェノキシカ
ルボニルチオエチルアミン３００■及びモルホリン１６
２μβを、参考例２及び４と同様の反応に付して２−モ
ルホリノカルボニルチオエチルアミンギ酸塩粗生成物１
）４■を得た。これを無水メタノール３ｍｌに溶解し、
トリエチルアミン４８６μｌ及びマイトマイシンＡ１９
５ｎｆ（０，８当量）を加え、実施例１と同様の操作に
より灰青色の粉末として化合物３３　１７６■を得た（
収率５０％）。

実施例３４ 参考例８の方法に従ってｐ−ニトロクロロホーメート５
８１■、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエチ
ルアミンギ酸塩４９３■及びＮ−トリフェニルメナルシ
ステアミン９６７■を反応させ、さらに参考例４の方法
に従って脱トリフェニルメチル化を行い２−（１−ｔ〜
ブトキシカルボニル−１−メチルエチル）アミノカルボ
ニルチ゛　　　　オエチルアミンギ酸塩粗生成物１１０
曙を得た。

これを無水メタノール２　ｍｊ２に溶解し、トリエチル
アミン２４７μｌ及びマイトマイシンＡ９９■（０，８
当量）を加え、実施例１と同様の操作により灰青色の粉
末として化合物３４７４■を得た（収率３６％）。

実施例３５ Ｎ−トリフェニルメチル−２−バラニトロフェノキシカ
ルボニルチオエチルアミン３００■及びメチルヒドラジ
ン９９μβを、参考例２及び４と同様の反応に付して２
−（１−メチル−２−ホルミルヒドラジノ）カルボニル
チオエチルアミンギ酸塩２０４■を得た。これを無水メ
タノール２ｍｎに熔解し、トリエチルアミン２８８μａ
及びマイトマイシンＡ１１５■（０，８当量）を加え、
実施例１と同様の操作により灰青色の粉末として化合物
３５　１０７■を得た（収率５６％）。

実施例３６ Ｎ−）リフェニルメチル−２−（バラニトロフェノキシ
カルボニルチオ）エチルアミン３００■及びメチルヒド
ラジン９９μｌを、参考例２及び４と同様の反応に付し
て２−（１−メチル−２＝ホルミルヒドラジノ）カルボ
ニルチオエチルアミンギ酸塩２０４■を得た。これを無
水メタノール２Ｉｌｌｌに溶解し、トリエチルアミン２
８８μＮ及びマイトマイシンＢ１１５■（０，８当量）
を加え、実施例１と同様の操作により灰青色の粉末とし
て化合物３６　１００ｍｇを得た（収率５２％）。

実施例３７ 参考例５の方法に従ってシクロヘキシルイソチオシアネ
ート０．２ｍｊ！とＮ−１−リフェニルメチルシステア
ミン１５０ｎｗとを反応させ、さらに参考例４に従って
脱トリフェニルメチル化することにより２−クロヘキシ
ルアミノチオカルボニルチオエチルアミンギ酸塩粗生成
物９２■を得た。これを無水メタノール２　ｍｊｌ！に
溶解し、トリエチルアミン０．２４ｍ＃、マイトマイシ
ンＡ９７ｎｖ（０，８当量）を加え、実施例１と同様の
操作により灰青色の粉末として化合物３７５４■を得た
（収率３６％）。

実施例３８ 実施例３７と同様にして得られた２−クロヘキシルチオ
カルボニルチオエチルアミンギ酸塩の粗生成物９２■を
無水メタノール２ｍ７！に溶解し、トリエチルアミン０
．２４ｍ７！及びマイトマイシンＢ９７■（０，８当量
）を加え、実施例１と同様の操作により灰青色の粉末と
して化合物３８５９■を得た（収率３９％）。

実施例３９ 参考例５の方法に従ってエチルイソチオシアネート３２
９μｌとＮ−１−リフェニルメナルシステアミン４００
■とを反応させ、さらに参考例４の方法に従って脱トリ
フェニルメチル化を行い、２−エチルアミノチオカルボ
ニルチオエチルアミンギ酸塩の粗生成物０．２１ｇを得
た。これを無水メタノール８　ｍｎに溶解し、トリエチ
ルアミン１．４ｍβ及びマイトマイシンＡ２８２＋＋ｖ
（０，８当量）を加え、実施例１と同様の操作により灰
青色の粉末として化合物３９　１１０■を得た（収率２
３％）。

実施例４０ 参考例５の方法に従ってｎ−プロピルイソチオシアネー
ト３８９μｌとＮ−トリフェニルメチルシステアミン４
．　ＯＯｍｇとを反応させ、さらに実施例４の方法に従
って脱トリフェニルメチル化をすることにより、２−ｎ
−プロビルアミノチオ力ルポニルチオエチルアミンギ酸
塩の粗生成物０．２２ｇを得た。これを無水メタノール
４ｍｌに溶解し、トリエチルアミン６９６μｌ及びマイ
トマイシンＡ２７９■（０６８当量）を加え、実施例１
と同様の操作により灰青色の粉末として化合物４０８０
■を得た（収率１６％）。

実施例４１ Ｎ−１−ジフェニルメチル−２−バラニトロフエノキシ
カルポニルチオエチルアミン３００■及び４−ベンジル
ピペリジン３２７μｌを、参考例２及び４と同様の反応
に付して２−（４−ベンジルピペリジノ）カルボニルチ
オエチルアミンギ酸塩の粗生成物２１０■を得た。これ
を無水メタノール３．５ｍ１ｌに溶解し、トリエチルア
ミン４３２μｌ及びマイトマイシンＡ１５１■（０，７
当量）を加え、実施例１と同様の操作により灰青色の粉
末として化合物４１　３００■を得た（収率８１％）。

実施例４２ Ｎ−トリフェニルメチル−２−バラニトロフェノキシカ
ルボニルチオエチルアミン３００■及びピペリジン１８
４μｌを、参考例２及び４と同様の反応に付して２−ピ
ペリジノカルボニルチオエチルアミンギ酸塩粗生成物１
）７■を得た。これを無水メタノール３　ｍＪに溶解し
、トリエチルアミン４３２μｐ及びマイトマイシンＡ１
５１ｍｇ（０，７当量）を加え、実施例１と同様の操作
により灰青色の粉末として化合物４２０．２１■を得た
（収率７４％）。

実施例４３ Ｎ−）ジフェニルメチル−２−バラニトロフェノキシカ
ルボニルチオエチルアミン３００■及び４−ヒドロキシ
ピペリジン２１９ｍｇを、参考例２及び４と同様の反応
に付して２−（４−ヒドロキシピペリジノ）カルボニル
チオエチルアミンギ酸塩１８５■を得た。これを無水メ
タノール３　ｍｌｌに溶解し、トリエチルアミン５１５
μｌ及びマイトマイシンＡ２０７■（０，８当量）を加
え、実施例１と同様の操作により灰青色の粉末として化
合物４３　３２５■を得た（収率８４％）。

実施例４４ Ｎ−トリフェニルメチル−２−バラニトロフェノキシカ
ルボニルチオエチルアミン３５０■及び３−ヒドロキシ
−し−プロリンメチルエステル塩酸塩０．２３　ｇを、
参考例２及び４と同様の反応に付して２−　（（Ｓ）−
２−メトキシカルボニル−（Ｒ３）−４−ヒドロキシピ
ロリジノ）カルボニルチオエチルアミンギ酸塩１７１■
を得た。これを無水メタノール３　ｍｎに溶解し、トリ
エチルアミン４０５μ！及びマイトマイシンＡ２０３■
（１，０当量）を加え、実施例１と同様の操作により灰
青色の粉末として化合物４５　２１０■を得た（収率６
４％）。

実施例４５ Ｎ−トリフェニルメチル−２−バラニトロフェノキシカ
ルボニルチオエチルアミン１．０ｇとＬ−プロリン７１
）■を参考例２と同様の反応に付して得られたＮ−）リ
フェニルメチル−２−（（Ｓ）−２−カルボキシピロリ
ジノ）カルボニルチオエチルアミン４７５■を無水ジメ
チルホルムアミド１．５ｍ７！及び無水アセトニトリル
４　ｍｌｌに溶解し、ジシクロへキシルカーポジイミド
２５６ｇ及び４−アミノフェノール２５６■を加え室温
下で５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後クロロホルム
５０ｍｊ２に溶解し、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸
水素すトリウム溶液、水及び飽和食塩水で順に洗浄した
。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後再び減
圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出
液クロロホルム：メタノ一ルー２０：１）で精製し、Ｎ
−）リフェニルメチル−２−Ｃ（Ｓ）、−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）アミノカルボニルピロリジノ〕カル
ボニルチオエチルアミン０．４５　ｇを得た（収率７９
．０％）。

これを実施例４と同様の方法で脱トリフェニルメチル化
し、得られた２−（（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）アミノカルボニルピロリジノ〕カルボニルチオエ
チルアミンギ酸塩粗生成物４４５噌を無水メタノール７
ｍｌに溶解し、トリエチルアミン８７３μｌ及びマイト
マイシンＡ３８０■（０，８７当量）を加え、実施例１
と同様の操作により灰青色の粉末として化合物４５　１
６０ｍｇを得た（収率３９％）。

実施例４Ｇ 参考例８の方法に従いｐ−ニトロフェニルクロロホーメ
ート０．５０ｇ、３−アミノ−２，４−ジメチルペンク
ン０．６０　ｇ及びＮ−トリフェニルメナルシステアミ
ン０．６７　ｇを反応させてＮ−）リフェニルメチル−
２−（１−イソプロピル−２−メチルプロピル）アミノ
カルボニルチオエチルアミン０．８１ｇを得た。これを
参考例４の方法に従い脱トリフェニルメチル化し、得ら
れた２−（１−イソプロピル−２−メチルプロピル）ア
ミノ力ルポニルチオエチルアミンギ酸塩粗生成物をその
まま無水メタノール１０ｍＪに溶解し、トリエチルアミ
１．２３ｎｌ及びマイトマイシンＡ０．４９ｇを加え、
実施例１と同様の操作により灰青色の粉末として化合物
４６　０．５２ｇを得た（収率６９％）。

実施例４７ 参考例８の方法に従いｐ−ニトロフェニルクロロホーメ
ート０．５０ｇ、　ｔｒａｎｓ　−２−ｃｉｓ　−６−
ジメチルシクロヘキシルアミン６３０■及びＮ−トリフ
ェニルメチルシステアミン０．８８ｇを反応しＮ−）リ
フｚ−ルメチルーｔｒａｎｓ　−２−ｃｉｓ　−６−シ
メチルシクロへキシルアミノカルボニルチオエチルアミ
ン０．７２　ｇを得た。これを参考例４の方法に従い脱
トリフェニルメチル化し、得られたｔｒａｎｓ　−２−
ｃｉｓ　−６−シメチルシクロへキシルアミノ力ルポニ
ルチオエチルアミンギ酸塩粗生成物をそのまま無水メタ
ノール６　ｍｌｔに溶解し、トリエチルアミン１．０９
ｍ＃及びマイトマイシンＡ４１０■を加え、実施例１と
同様の操作により灰青色の粉末として化合物４７　０．
４６ｇを得た（収率７２％）。

参考例Ｉ　（工程１） Ｎ−１−リフエールメチル−２−パラニトロフェノキシ
カルボニルチオエチルアミン パラニトロフェニルクロロホーメート２．７１ｇを無水
テトラヒドロフラン４７ｍ＃に溶解し、氷冷下トリエチ
ルアミン２．Ｏｍｅ　（１，１当量）及びジメチルアミ
ノピリジン３．２■（０，００２当量）を加え、さらに
無水テトラヒドロフラン３０ＩＩＩＩ！に溶解したＮ−
トリフェニルシステアミン４．５９　ｇ（１，１当量）
を攪拌しつつ滴下した。滴下終了後室温で４時間攪拌し
た。反応液を濾過し不溶物を除去したのち、濾液を減圧
濃縮し、残渣をクロロボルム５０ｍｊ２に溶解し、水及
び飽和食塩水で充分洗浄した。クロロホルム層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥したのち再び減圧濃縮し、残渣に酢
酸エチル／ｎ−ヘキサン（１１５）の混合溶媒を加え目
的物３．７０ｇを無色の結晶として得た（収率５９％）
。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｊ！　３．６０　ＭＨｚ）
：８．２７（２１１ｄ’）、７．５８−７．１２（１７
Ｈｍ）。

３．０９（２Ｈｔ）、２．’４９（２８ｔ）、１．７８
（ＩＦＩ　ｍ）参考例２（工程２） Ｎ−トリフェニルメチル−２−メチルアミノカルボニル
チオエチルアミン ＣＨ３ＮＨＣ３／′−″−Ｎ１（Ｃ（ｐｈ）　３参考例
１で得られたＮ−）リフエールメチル−２−パラニトロ
フェニルカルボニルチオエチルアミン４８３■を４ｍ７
！の無水テトラヒドロフランに溶解し、メチルアミン塩
酸塩２０３■（３当量）およびトリエチルアミン３０３
■（３当量）を加え室温下で１０時間攪拌した。反応液
を減圧濃縮したのち残渣をクロロホルムに溶解し、水及
び飽和食塩水で十分洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで
乾燥して再び減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（溶出液クロロホルム：アセトン−４０：１
）で精製することにより目的物３２７■を得た（収率８
６％）。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｊ！　３１６０　Ｍｌｌｚ
）　ニア、１０〜７．５５（１５８ｍ）、３．０２（２
１１ｑ）、２．８３（３Ｈｄ）。

２．４０（２Ｈｔ）、１．８６（ＩＨｂｓ）参考例３（
工程４） Ｎ−）ジフェニルメチル−２−メチルアミノカルボニル
チオエチルアミン ＣＨ３ＮＨＣ３／ＶＮＨＣ（ｐｈ）　３メチルイソシア
ネート２４３■を無水ジクロロメタ′ン５ｍρに溶解し
、水冷下Ｎ−）リフェニルメナルシステアミン３．１９
■（０，３３当量）を加え、室温下で４時間攪拌した。

反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム５’０ｍｆｆ
に溶解し、水および飽和食塩水で十分洗浄した。クロロ
ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後再び減圧濃縮し
た。

残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液へキサン
：酢酸エチル−５：１）により精製し目的物２９７■を
得た（収率７９％）。

参考例４（工程５） ２−メチルアミノカルボニルチオエチルアミンギ酸塩 Ｉ Ｃｌ１）ＮＨＣ３ｌＮＬ・ＨＣＯＯＨ 参考例２参考られたＮ−）ジフェニルメチル−２−メチ
ルアミノカルボニルチオエチルアミン３０６■に９８％
ギ酸５　ｍｊ＋を加え５０℃で３０分間攪拌した。反応
液を減圧濃縮し、残渣をそのままシリカゲルクロマトグ
ラフィー（溶出液クロロホルム：メタノール：水−６：
　５　：　１）で精製し目的物１）９■を得た（収率９
５％）。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、　Ｄ２０．６０　Ｍ）＋２）：８．
４０（ＩＨｓ）、３．１（４Ｈｓ）、２．７７（３８ｓ
）ＩＲ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−’ ３１５０、２４５０．１５８０．１）Ｂ０．１）４０．
１２２５．１１６０．１０２５ＡＳＳ １）４　　（Ｍ＋）、１０５　（Ｍ”−２９）参考例５
（工程４） Ｎ−）ジフェニルメチル−２−メチルアミノカルボニル
チオエチルアミン ＣＨＪＨＣ３／１−／ＮＨＣ（ｐｈ）＋メチルチオイソ
シアネート２１０■を無水ジクロロメタン５ｍｌに溶解
し、水冷下Ｎ−１−リフェニルメチルシステアミン１．
ＯＯｇ（１，１当量）を加え室温下で３０分間攪拌した
。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム５０ｍｌ１
に溶解し水および飽和食塩水で十分洗浄した。クロロホ
ルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後再び減圧濃縮した
。

残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液へキサン
：酢酸エチル−５：１）で精製して目的物０．８９．ｇ
を得た（収率７９％）。

’Ｉ−ｌ−１−Ｎ　　（δ、　　ＣＤＣＩ２３．６０　
ＭＨｚ）　ニア、４９〜７．０６（１５８ｍ）、３．１
）（２Ｈｔ）、２．４８（２Ｈｔ）。

２．００（３Ｈｓ） 参考例６　（工程６） ２−クロロメチルオキシカルボニルアミノプロピオン酸
ｔ−ブチルエステル ｔＢｕＯＣＡ／ＮＨＣＯＣＨｚＣ１２ β−アラニンｔ−ブチルエステル３１６■ヲ塩化メチレ
ン２　ｍｌに溶解し水冷下トリエチルアミン３３３μＡ
（１，１当量）およびクロロメチルクロロホーメート３
０９■（１，１当量）を加え、水冷下で２０分間攪拌す
る。反応液は減圧濃縮し、クロロホルム２０ｍ１に溶解
し、水および飽和食塩水で十分に洗浄した。クロロホル
ム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧濃縮し
、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム
：メタノール−２００：１）により精製し目的物３９４
■を得た（収率７６％）。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ！ｓ） ５．６９（２Ｈｓ）、３．４３（２Ｈｑ）、２．４５（
２Ｈｔ）、１．４３（９Ｈ５） ＩＲ（Ｎｅａｔ、ｃｍ−’） ２９Ｂ０．１７２０，１１５５，１２５５゜参考例７（
工程７） Ｎ−）リフェニルメチル−２−（２−ｔ−ブトキシカル
ボニルエチル）アミノカルボニルオキシメチルチオエチ
ルアミン ｔＢｕＯＣＮＮＨＣＯＣＨｚＳ　１ＮＨＣ（ｐｈ）　３
参考例６により得られた２−クロロメチルオキシカルボ
ニルアミノプロピオン酸ｔ−ブチルエステル３９４■を
アセトン５ｍｌに溶解し、遮光下ヨウ化ナトリウム２７
３■（１，１当量）を加え、室温で９時間攪拌した。さ
らにＮ−）リフェニルメナルシステアミン７８８■（１
，５当量）および炭酸銀５０６■（１，１当量）を加え
、室温下１８時間攪拌した。反応液を濾過したのち濾液
を減圧濃縮し、クロロホルムに溶解し、水および飽和食
塩水で十分洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥したのち再び減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（溶出液クロロホルム：メタノール
−２００：１）により精製し目的物２２０■を得た（収
率２５％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３，６） ７．５５〜７．１０（１５Ｈｍ）、５．７０（１８ｓ）
、５．０３（２Ｈｓ）。

３．３８（２１（ｔ）、３．２８（２８ｔ）、２．４８
（２Ｈｔ）、２．００（ＩＩ（ｂ）、１．４４（９Ｈｓ
）、２．４２（２８ｔ）参考例８　（工程３） ３−（２−トリフェニルメチルアミノエチル）チオカル
ボニルアミノ−３−フェニルプロピオン酸ベンジルエス
テル を無水塩化メチレン５　ｍｌに溶解し、水冷下で２−ア
ミノ−２−フェニルプロピオン酸ベンジルエステル０．
８０　ｇの無水塩化メチレン溶液５　ｍｌｌを滴下し、
０℃で３０分間攪拌した。反応液をクロロホルム５０ｍ
Ａに溶解し、水および飽和食塩水で充分洗浄した。クロ
ロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧乾燥した
。残渣を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−５：１の混合溶媒
に加えて結晶化を行い、３−ｐ−ニトロフェノキシカル
ボニルアミノ−３−フェニルプロピオン酸ベンジルエス
テル４０９■を無色結晶として得たく収率５０％）。

該結晶４０９■を無水クロロホルム５　ｍ１２に溶解し
、Ｎ−）リフェニルメナルシステアミン３８５■（１，
２当量）およびトリエチルアミン１６８μ］（１，２当
量）を加え、室温下で３時間攪拌した。

反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム５０ｍ１ｌに
溶解し、水および飽和食塩水で充分に洗い、クロロホル
ム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

クロロホルム層を再び減圧濃縮し残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶出液ｎ−へキサン：酢酸エチル−５
：１）により精製し、目的物３９８■を得た（収率６８
％）。

ＮＭＲ ７，５０〜７．０５（２５Ｈｍ）、６．４０（ＩＨｄ）
、４．９８（２Ｈｓ）。

２．９２（５Ｈｍ）、２．３７（２Ｈｔ）参考例９ ２−　（２−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）アミノカ
ルボニルオキシメチルチオエチルアミン酢酸塩 ｔＢｕＯＣＡ／Ｎ）ＩＣＯＣ）＋２Ｓ／′−／ＮＨｚ　
・ＣＨｚＣＯｚＨ参考例５で得参考たＮ−トリフェニル
メチル２−（１−ブトキシカルボニルエチル）アミノカ
ルボニルオキシメチルチオエチルアミン１７７ｍｇを５
０％酢酸水溶液２　ｍ７！に溶解し、５０℃で１．５時
間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶出液クロロホルム：メタノール：水
−６：　４　：　１）により精製し目的物１１）■を得
た（収率９８％）。

ＩＨ−ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣρ３） ６．６０（２Ｈｂｓ）、５．１）（２１１ｓ）、３．５
０（２！（ｔ）。

３．００（４Ｈｍ）、１．４３（９Ｈｓ）第４表 第５表 溌Ｊ影と丸果 化合物（Ｉ）は優れた抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤の活
性成分として用いることができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは式▲数式、化学式、表等があります▼〔式
   中、Ｒ＿１、Ｒ＿２はＲ＿１が非置換もしくは置換のア
   ルキル（置換基は低級アルコキシカルボニル、ベンジル
   オキシ、ベンジルオキシカルボニル、カルボキシ、ハロ
   ゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル
   オキシ、トリ低級アルキルシリルオキシ、アミノ、低級
   アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ又はベンジルオ
   キシカルボニルアミノである）、非置換もしくは置換の
   シクロアルキル（置換基は低級アルキル、低級アルコキ
   シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、カルボキシ
   、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカ
   ノイルオキシ、トリ低級アルキルシリルオキシ、アミノ
   、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ又はベン
   ジルオキシカルボニルアミノである）、非置換もしくは
   置換のアラルキル（置換基はベンゼン核の置換基であっ
   て、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ
   、ヒドロキシ、アミノ、シアノ又はカルボキシである）
   、２−ベンジルオキシカルボニル−１−フェニルエチル
   又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＿３は水
   素、ベンジル、 低級アルキル、低級アルカノイル又はベンジルオキシカ
   ルボニルであり、ｐは０又は１である）で表される基で
   Ｒ＿２が水素であるか；又は共に同一もしくは異なった
   アルキルである〕で表される基、モルホリノ、式▲数式
   、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＿４ は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイ
   ルオキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ
   、ベンジルオキシカルボニルアミノ又はベンジルであり
   、ｑは０又は１である）で表される基、式▲数式、化学
   式、表等があります▼〔式中、Ｒ＿５は水 素又はヒドロキシであり、Ｙはヒドロキシ、低級アルコ
   キシ、ベンジルオキシ、低級アルカノイロキシメトキシ
   、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ
   、ベンジルアミノ又は式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（式中、Ｒ＿６は水素又はヒドロ キシである）で表される基を表す。〕で表される基、又
   は式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＿７
   は水素、低級アルカノイル、トリフルオロアセチル、ベ
   ンゾイル、ベンジルオキシカルボニル、低級アルコキシ
   カルボニル、低級アルキル又はベンジルであり、Ｒ＿８
   は水素又は低級アルキルである。）で表される基である
   。ｎは０又は１である。ｎが０のときＸは酸素又はイオ
   ウであり、ｎが１のときＸは酸素である。ｍは２〜８の
   整数である。Ｒ＿ａおよびＲ＿ｂは同時に水素ではない
   水素又はメチルである）で表されるマイトマイシン誘導
   体及び該マイトマイシン誘導体がカルボン酸である場合
   のその塩。