HU190236B - Process for preparing mitomycine analogues and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances - Google Patents
Process for preparing mitomycine analogues and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances Download PDFInfo
- Publication number
- HU190236B HU190236B HU84483A HU48384A HU190236B HU 190236 B HU190236 B HU 190236B HU 84483 A HU84483 A HU 84483A HU 48384 A HU48384 A HU 48384A HU 190236 B HU190236 B HU 190236B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- lower alkyl
- substituted
- nitro
- methoxy
- alkyl
- Prior art date
Links
- 0 CC(C*1C(C(C(*)=C2N=C)=O)=C(C3*)C2=O)*C13O Chemical compound CC(C*1C(C(C(*)=C2N=C)=O)=C(C3*)C2=O)*C13O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Beschrieben werden neue Verfahren zur Behandlung neoplastischer Krankheitszustaende bei Tieren, wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel III a, in der Y Wasserstoff oder ein niederes Alkyl bezeichnet und Z einen hydroxy-substituierten 1-Pyrrolidinyl-Rest, oder einen durch niederes Alkyl substituierten Piperidyl-Rest oder einen 1-Piperazinyl-Rest oder einen durch Acetamino, Acetyl-Carbamido, Cyano, Carboxy-nieder-alkyl-amino, Di-niederalkoxy, Nitro, Sulfamyl oder Niederalkyl substituierten Anilino-Rest oder einen Rest der Formel -R -N-R1bezeichnet, in der R fuer Wasserstoff oder niederes Alkyl und R1 fuer einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest ausgewaehlt aus der aus amino-substituiertem Triazolyl, niederalkyl-substituiertem Isothiazolyl, Benzothiazolyl sowie nitro- und halogenosubstituierten Derivaten des Benzothiazolyls bestehenden Gruppe stehen oder R1 einen substituierten niederen Alkyl-Rest ausgewaehlt aus der aus Amino-Niederalkyl, Niederalkylamino-niederalkyl, Hydroxyniederalkylamino-niederalkyl, Hydroxyniederalkoxyniederalkyl, Imidazolyl-niederalkyl, nitrosubstituiertem Imidazolyl-niederalkyl, Mono- und Di-hydroxyphenyl-niederalkyl, nitrosubstituiertem Pyridylamino-niederalkyl, Piperazinyl-niederalkyl und Pyridylethyl bestehenden Gruppe, bezeichnet.Described are novel methods of treating neoplastic disease states in animals, wherein a therapeutically effective amount of a compound of formula IIIa wherein Y denotes hydrogen or a lower alkyl and Z represents a hydroxy-substituted 1-pyrrolidinyl radical or a lower alkyl substituted one Piperidyl radical or a 1-piperazinyl radical or an anilino radical substituted by acetamino, acetyl-carbamido, cyano, carboxy-lower-alkyl-amino, di-lower-alkoxy, nitro, sulfamyl or lower-alkyl or a radical of the formula -R - N-R1, wherein R is hydrogen or lower alkyl and R 1 is a nitrogen-containing heterocyclic radical selected from the group consisting of amino-substituted triazolyl, lower alkyl substituted isothiazolyl, benzothiazolyl, and nitro and halo substituted derivatives of benzothiazolyl, or R 1 is a substituted lower one Alkyl radical selected from amino-lower alkyl, lower alkylamines no lower alkyl, hydroxy lower alkylamino lower alkyl, hydroxy lower alkoxy lower alkyl, imidazolyl lower alkyl, nitro substituted imidazolyl lower alkyl, mono- and di-hydroxyphenyl lower alkyl, nitro substituted pyridylamino lower alkyl, piperazinyl lower alkyl and pyridylethyl group.
Description
A találmány tárgya eljárás állatok daganatos megbetegedéseinek kezelésére alkalmas, új, antibiotikus hatású mitozán-vegyületek, valamint hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to novel antitumor mitozane compounds for the treatment of neoplastic diseases in animals and to pharmaceutical compositions containing them as active ingredients.
A 4 268 676 számú amerikai szabadalmi leírásban valamint a jelen bejelentés elsőbbségi napja után megjelent 4 460 599 számú amerikai szabadalmi leírásban új és hatásos vegyületeket ismertetünk, amelyek szerkezetileg hasonlóak a mitomicinhez, antibiotikus hatásúak, toxicitásuk csekély és jelentős szerepet játszanak állatok daganatos megbetegedéseinek kezelésénél. Ezeket a vegyületeket az (I) általános képlet írja le, amely képletbenU.S. Pat. No. 4,268,676 and U.S. Patent No. 4,460,599 published after the priority date of this application disclose novel and potent compounds that are structurally similar to mitomycin, possess antibiotic activity, have low toxicity, and play an important role in the treatment of animal cancers. These compounds are represented by the general formula (I) in which
Y jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;Y is hydrogen or lower alkyl;
X jelentése tiazolil-amino-csoport, furfurilamino-csoport, vagy (a) általános képletű csoport, amelyben R, R' és R2 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és R3 jelentése rövidszénláncú alkenil-, halogén-rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, tienil-, formamii-, tetrahidro-furfuril- vagy benzol-szulfonamido-csoport.X is thiazolylamino, furfurylamino, or a group of formula (a) wherein R, R 'and R 2 are the same or different and may be hydrogen or lower alkyl and R 3 is lower alkenyl, halo, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkoxycarbonyl, thienyl, formamyl, tetrahydrofurfuryl or benzenesulfonamido.
A fentiekben hivatkozott helyeken ismertetjük az állatok daganatos megbetegedéseinek kezelési módját is, amelynél az (la) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatásos mennyiségét adagolják. Az (la) általános képletbenAlso described in the above references is a method of treating animal cancer by administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (Ia). In formula (Ia)
Y jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,Y is hydrogen or lower alkyl,
Z jelentése tiazolil-amino-csoport, furfurilamino-csoport, ciklopropil-amino-csoport, piridilamino-csoport vagy (b) általános képletű csoport, amelynek képletében R4, R5 és R6 lehetnek azonosak vagy különbözők és jelentésük hidrogénatom yagy rövidszénláncú alkilcsoport, és R7 jelentése rövidszénláncú alkenil-, halogén-rövidszénláncúalkenil-, rövidszénláncú alkinil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, halogén-rövidszénláncú alkil-, hidroxi-rövidszéníáncú-alkil-, piridil-, tienil-, formamii-, tetrahidro-furanil-, benzil- vagy benzol-szulfonamido-csoport.Z is a thiazolylamino group, a furfurylamino group, a cyclopropylamino group, a pyridylamino group or a group of formula (b) wherein R 4 , R 5 and R 6 may be the same or different and are hydrogen or lower alkyl, and R 7 is lower alkenyl, halo-lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkoxycarbonyl, halo lower alkyl, hydroxy lower alkyl, pyridyl, thienyl, formamyl, benzyl or benzenesulfonamido.
A (Ha) általános képletű vegyűletekre, amelyek tumorellenes hatása állatoknál szintén jelentős, vonatkozik a 893 162 sz. belga szabadalmi leírásunk. A (Ha) általános képletben t Compounds of formula (Ha), which also have significant antitumor activity in animals, are disclosed in U.S. Patent No. 893,162. Belgian patent specification. In the formula (Ha), t
Y jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,Y is hydrogen or lower alkyl,
Z' jelentése rövidszénláncú alkoxi-csoporttal szubsztituált kinolinil-amino-csoport, cianocsoporttal szubsztituált pirazolil-amino-csoport vagy egy vagy két rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált tiazolil-amino-csoport, nitrogéntartalmú heterociklikus csoport, mint például 1-pirrolinil-, 1indolinil-, N-tiazolidinil-, Ν-morfolinil-, 1-piperazinil-, vagy N-tiomorfolinil-csoport, ciano-, fenil-, karboxamido- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbo-, nil-csoporttal szubsztituált aziridinil-csoport, rövidszénláncú alkil-, formil- vagy acetil-fenilcsoporttal szubsztituált 1-piperazinil-csoport, hidroxi- vagy piperidil-csoporttal szubsztituált 1-piperidil-csoport, rövidszénláncú alkoxi-, amino- vagy halogéncsoporttal szubsztituált piridil-amino2 csoport, karboxamido-, merkapto- vagy metiléndioxi-csoporttal szubsztituált anilino-csoport, vagy (c) általános képletű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R' jelentése nitrogéntartalmú heterociklikus csoport, mint például kinuklidinil-, pirazolil-l-triazolil-, izokinolinil-, indazolil-, benzoxazolil-, tiadiazolilvagy benz-tiadiazolil-csoport, vagy ezek rövidszénláncú alkil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált származékai, butiro-laktonil-, adamantil-csoport vagy egy rövidszénláncú alkoxicsoporttal egyszeresen szubsztituált fenil-csoport, továbbá szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoportok, mint például merkapto-, karboxi-, mono-, diés tri-(rövidszénláncú) alkoxi-, rövidszénláncúalkil-tio-, rövidszénláncú-alkoxi-karbonil-, ciano-, mono-, di- és tri-alkoxi-fenil-, fenil-ciklo-alkil-, 1pirrolidinil-, N-(rövidszénláncú) alkil-pirrolidinil-, Ν-morfolinil-, vagy dialkil-amino-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoportok.Z 'is a lower alkoxy-substituted quinolinylamino group, a cyano-substituted pyrazolylamino group or a thiazolylamino group substituted by one or two lower alkyl groups, a nitrogen-containing heterocyclic group such as 1-pyrrolidinyl, thiazolidinyl, Ν-morpholinyl, 1-piperazinyl, or N-thiomorpholinyl, cyano, phenyl, carboxamido or lower alkoxycarbo-, nyl-substituted aziridinyl, lower alkyl, formyl or 1-piperazinyl substituted with acetylphenyl, 1-piperidinyl substituted with hydroxy or piperidyl, pyridylamino2 substituted with lower alkoxy, amino or halo, substituted with carboxamido, mercapto or methylenedioxy , or a group of formula (c) wherein R is hydrogen or lower alkyl, R 'is present is a nitrogen-containing heterocyclic group such as quinuclidinyl, pyrazolyl-1-triazolyl, isoquinolinyl, indazolyl, benzoxazolyl, thiadiazolyl or benzothiadiazolyl, or substituted with a lower alkyl or halo substituent, or phenyl monosubstituted with a lower alkoxy group, and substituted lower alkyl groups such as mercapto, carboxy, mono-, di-tri (lower) alkoxy, lower alkylthio, lower alkoxy, lower alkoxy; lower alkyl substituted by mono-, di- and tri-alkoxyphenyl, phenylcycloalkyl, 1-pyrrolidinyl, N- (lower) alkylpyrrolidinyl, Ν-morpholinyl, or dialkylamino.
Szintén a technika állásához tartoznak a következő helyeken ismertetett vegyületek: Cosulich et al., 3 332 944 számú amerikai szabadalmi leírás, Matsui et al., 3 410 867 számú amerikai szabadalmi leírás; Nakeno et al., 4 231 936 számú amerikai szabadalmi leírás; Matsui et al., 3 429 894 számú amerikai szabadalmi leírás; Remers, 4 268 676 számú amerikai szabadalmi leírás; Matsui et al., 3 450 705 és 3 514 452 számú amerikai szabadalmi leírások és Imái et al., Gann, 71, (1980), 560-562.Other prior art compounds include Cosulich et al., U.S. Patent 3,332,944; Matsui et al., U.S. Patent 3,410,867; Nakeno et al., U.S. Patent 4,231,936; Matsui et al., U.S. Patent 3,429,894; Remers, U.S. Patent 4,268,676; Matsui et al., U.S. Patent Nos. 3,450,705 and 3,514,452; and Imalai et al., Gann, 71, 560-562 (1980).
A találmány szerinti eljárással a (III) általános képletű új vegyületeket állítjuk elő. A (III) általános képletbenThe present invention provides novel compounds of formula (III). In the general formula (III)
Y jelentése hidrogénatom;Y is hydrogen;
C' jelentése hidroxi-csoporttal szubsztituált 1pirrolidinil-csoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 1-piperidilcsoport, acetamino-, acetil-, karbamido-, ciano-, karboxi-(rövidszénláncú)alkil-amino-, di-(rövidszénláncú)-alkoxi, nitrovagy szulfamoilcsoporttal szubsztituált anilinocsoport (d), általános képletű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, Rl jelentése nitrogéntartalmú heterociklikus csoport, mint például aminocsoporttal szubsztituált triazolil-csoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált izotiazolil-csoport, benzotiazolil-csoport, vagy ennek nitro- vagy halogéncsoporttal szubsztituált származékai, továbbá szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoportok, mint például amino-, rövid szénláncú alkil-amino, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-amino-, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-, imidazolil-, nitro-csoporttal szubsztituált imidazolil-, mono- vagy dihidroxifenil-, nitrocsoporttal szubsztituált piridil-amino-, vagy piperazinil-csoporttal szubsztituált alkilcsoportok.C 'represents hydroxy-substituted 1-pyrrolidinyl, lower alkyl-substituted 1-piperidyl, acetamino, acetyl, urea, cyano, carboxy (lower) alkylamino, di- (lower) alkoxy, nitro or sulfo substituted anilino group (d) wherein R is hydrogen or lower alkyl, R 1 is a nitrogen-containing heterocyclic group such as amino-substituted triazolyl, lower alkyl-substituted isothiazolyl or halo-benzothiazolyl; substituted derivatives and further substituted lower alkyl groups such as amino, lower alkylamino, hydroxy (lower) alkylamino, hydroxy (lower) alkoxy, imidazolyl, nitro-substituted imidazolyl, or dihydroxyphenyl, n pyridylamino or piperazinyl-substituted alkyl groups.
A találmány szerinti eljárással előállítható fenti (III), általános képletű, továbbá az eddig még konkrétan elő nem állított egyéb, ugyancsak (Illa) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatásos mennyiségben adagolva, alkalmasak állatok daganatos megbetegedéseinek kezelésére. A (Illa) általános képletbenThe compounds of formula (III) above, as well as other compounds of formula (IIIa) not yet specifically prepared, can be prepared by the process of the present invention for use in the treatment of cancers in animals. In the general formula (IIIa)
Y jelentése hidrogénatom;Y is hydrogen;
C jelentése hidroxil-csoporttal szubsztituált 1-21C is hydroxy substituted 1-21
190 236 pirrolidil-csoport, rövidszénláncú alkiicsoporttal szubsztituált 1-piperidilcsoport, 1-piperazinilcsoport, acetamin-, acetil-, karbamido-, ciano-, karboxi-(rövidszénláncú)-alkil-amino-, di-(rövidszénláncú)-alkoxi-, nitro-, szulfamoil- vagy rövidszénláncú-alkilcsoporttal szubsztituált anilinocsoport, vagy (d) általános képletű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; R1 jelentése nitrogéntartalmú heterociklikus csoport, mint például aminocsoporttal szubsztituált triazolil-csoport, rövidszénláncú al* kilcsoporttal szubsztituált izotiazolil-csoport, benzo-tiazolil-csoport, vagy ennek nitro- vagy halogéncsoporttal szubsztituált származékai, továbbá r szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoportok, ahol a szubsztituens amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-amino, hidroxi(rövidszénláncú)-alkoxi-, adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált imidazolil-, mono- vagy dihidroxi-fenil-, nitrocsoporttal szubsztituált piridilamino- vagy piperazinilcsoport, továbbá R1 lehet piridil-etil-csoport is.190 236 pyrrolidyl, lower alkyl substituted 1-piperidyl, 1-piperazinyl, acetamine, acetyl, urea, cyano, carboxy (lower) alkylamino, di- (lower) alkoxy, nitro - an anilino group substituted by a sulfamoyl or lower alkyl group, or a group of the formula (d) in which R is hydrogen or lower alkyl; R 1 is a nitrogen-containing heterocyclic group such as amino substituted triazolyl, lower alkyl * groups containing substituted isothiazolyl group, benzothiazolyl group, or a nitro, or halogen substituted derivatives thereof, and R is a substituted lower alkyl wherein the substituent is amino, , lower alkylamino, hydroxy (lower) alkylamino, hydroxy (lower) alkoxy, optionally nitro-substituted imidazolyl, mono- and di-hydroxy phenyl, nitro substituted pyridylamino or piperazinyl and R 1 it may also be pyridylethyl.
Amennyiben másképp nem jelöljük, a „rövidszénláncú” megjelölés alkil- és alkoxicsoportoknál egyaránt 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncot jelent minden esetben. így például jelenthetnek metil-, etil-, propil- vagy butil-csoportot, valamint izopropil- vagy terc-butil-csoportot vagy más hasonlókat.Unless otherwise indicated, the term "lower" refers to a straight or branched C 1 -C 4 chain in each case both alkyl and alkoxy. For example, they may be methyl, ethyl, propyl or butyl, and isopropyl or tert-butyl or the like.
A találmány szerinti eljárással a (Illa) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy mitomicin A-t a megfelelő amin-vegyülettel reagáltatunk. A reakciók során a kívánt termék általában kristályos szilárd anyag formájában képződik, amely alkoholban jól oldódik.In the process of the present invention, compounds of formula (IIIa) are prepared by reacting mitomycin A with the appropriate amine compound. During the reactions, the desired product is generally formed as a crystalline solid which is highly soluble in alcohol.
A találmány szerinti eljárással előállított (Illa) általános képletű vegyületeket hatóanyagként alkalmazzuk, kívánt esetben gyögyszerészetileg elfogadható hígító-, töltő- és hordozóanyagokkal elkevert gyógyszerkészítményekben, daganatos megbetegedések kezelésére állatoknál. Az alkalmazásra kerülő egységdózisok 0,001-5,0, előnyösen 0,004-1,0 mg/hatóanyagot tartalmaznak. Ezeket a dózisokat 0,1-100, előnyösen 0,2-51,2 mg/testsúlykilogramm mennyiségben adagoljuk naponta a kezelendő állatoknak, parenterálisan, előnyösen intraperitoneálisan.The compounds of formula (IIIa) obtained by the process of the invention are used as an active ingredient, optionally in admixture with pharmaceutically acceptable diluents, excipients and carriers, for the treatment of tumors in animals. The unit dosage forms used will contain from 0.001 to 5.0 mg, preferably 0.004 to 1.0 mg, of the active ingredient. These doses are administered in an amount of 0.1 to 100, preferably 0.2 to 51.2 mg / kg body weight per day to the animals to be treated, parenterally, preferably intraperitoneally.
A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal illusztráljuk. A példákban minden » reakciót szobahőmérsékleten (20 ’C), hőközlés nélkül végzünk. Amennyiben másként nem jelöljük, a reakció lefutásának ellenőrzésére alkalmazott vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot (TLC) szilikagél-borítású lemezen, 2 : 8 arányú metanol : kloroform eleggyel mint előhívó-szerrel végezzük. Az NMR vizsgálatoknál δ értéke mindenhol pp,.The following examples illustrate the invention. In the examples, all reactions are carried out at room temperature (20 'C) without heat transfer. Unless otherwise noted, thin layer chromatography (TLC) was used to control the progress of the reaction on a silica gel plate with methanol: chloroform (2: 8) as developing agent. For NMR studies, δ is everywhere pp,.
1. példa l,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8~(hidroxi-metil)-8a -metoxi-5-metil-6-( 3-hidroxi-1-pirrolidinil) -azirinof 2' ,3' : 3,4]pirrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása mg mitomicin A-t 6 ml vízmentes metanolban oldunk és szobahőmérsékleten 13 mg 3-pirrolidinollal reagáltatjuk nitrogénatmoszférában. Miután TLC vizsgálattal kimutattuk, hogy kiindulási anyag a rendszerben már nincs jelen, a keveréket szűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot vékonyrétegkromatográfiásan (oldószer 2 : 8 arányú metanol : kloroform elegy) tisztítjuk. A kapott anyag 23 mg (40%) cím szerinti termék, olvadáspontja 82-85 ’C (bomlik).Example 1 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3-hydroxy-1-pyrrolidinyl) azirinoph 2 ', 3 Preparation of 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate mg mg of mitomycin A is dissolved in 6 ml of anhydrous methanol and reacted with 13 mg of 3-pyrrolidinol at room temperature under a nitrogen atmosphere. After TLC showed that no starting material was present in the system, the mixture was filtered, evaporated under reduced pressure, and the residue purified by thin layer chromatography (2: 8 methanol: chloroform). 23 mg (40%) of the title compound are obtained, m.p. 82-85 ° C (dec.).
NMR (DMSO-d«, TS):NMR (DMSO-d6, TS):
4,02-nél a 6-metoxi-csúcs nincs jelen, új csúcsok: 1,6-2,2 (m,2), 2,8-3,1 (széles s, 5) és 4,0-4,3 (m,l).At 4.02 the 6-methoxy peak is absent, new peaks are 1.6-2.2 (m, 2), 2.8-3.1 (broad s, 5) and 4.0-4, 3 (m, l).
2. példa l,la,2,8,8a,8b-hexahidro~8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6~ (3-metil-l-piperidil)-azirino-[2' ,3' : 3,4]pirrolof 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállításaExample 2 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3-methyl-1-piperidyl) azirino [2 ' , 3 ': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, 70 mg mitomicin A-t és 200 mg 3-metil-piperidint használva kiindulási anyagként. 46 mg (55%) cím szerinti terméket nyerünk, o.p.-ja 75-88 ’C (bomlik). NMR (CDClj,TS):Example 1 was carried out using 70 mg of mitomycin A and 200 mg of 3-methylpiperidine as starting material. 46 mg (55%) of the title compound are obtained, m.p. 75-88 DEG C. (dec.). NMR (CDCl 3, TS):
4,02-nél a 6-metoxi-csúcs nincs jelen, új csúcsok: 0,85 (d,3), 1,10-2,15 (m,5), 2,15-3,32 (m,4).At 4.02, the 6-methoxy peak is absent, new peaks are 0.85 (d, 3), 1.10-2.15 (m, 5), 2.15-3.32 (m, 4 ).
3. példaExample 3
J ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-metiI)~8a-metoxi-5-metil-6-( 1-piperazinil) -azirino-[2',3' : 3,4Jpirrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállításaJ, 1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (1-piperazinyl) -azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo Preparation of [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, 60 mg mitomicin A-t és 30 mg vízmentes piperazint használva kiindulási anyagként. A kapott cím szerinti termék mennyisége 23 mg (34%), o.p.-ja >200 ’C (bomlik).Example 1 was carried out using 60 mg of mitomycin A and 30 mg of anhydrous piperazine as starting material. The title product was obtained in an amount of 23 mg (34%), m.p.> 200 ° C (dec.).
NMR (DMSO-d6, TS):NMR (DMSO-d6, TS):
4,02-nél 6-metoxi-csúcs nincs, új csúcsok: 1,9 (széles s,l), 2,9 (s,8).4.02 has no 6-methoxy peak, new peaks: 1.9 (s broad, l), 2.9 (s, 8).
4. példaExample 4
1,1a,2,8,8b-hexahidro-8-( hidroxi-metil)-8a-metoxi 5-metil-6-[4- (acetil-amino) -anilino]-azirinof 2',3' : 3,4]pirrolo[l ,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása1,1a, 2,8,8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [4- (acetylamino) anilino] azirinoph 2 ', 3': 3, 4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate
Az 1. példánál leírtak szerint eljárva, 100 mg mitomicin A és feleslegben alkalmazott 4-(acetilamino)-anilin kiindulási anyagokból 102 mg (76%) cím szerinti terméket nyerünk, o.p.-ja 143-145 °C (bomlik).Following the procedure described in Example 1, 100 mg of mitomycin A and an excess of 4- (acetylamino) -aniline starting material were used to obtain 102 mg (76%) of the title compound, m.p. 143-145 ° C (dec.).
NMR (CDClj, TS):NMR (CDCl 3, TS):
4,02-nél 6-metoxi-csúcs nincs, új csúcsok: 2,1 (s,3), 7,4 (d,2), 7,6 (s, 1) és 8,9-9,3 (s,l).4.02 does not have 6-methoxy peaks, new peaks: 2.1 (s, 3), 7.4 (d, 2), 7.6 (s, 1) and 8.9-9.3 ( s, l).
190 236190 236
5. példaExample 5
1, la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- ( hidroxi-metil J -8a-metoxi~5-metil-6-[3- ( acetil-amino ) -anilino]-azirinof2',3’ : 3,4]pirrolo[l,2-a]indol~4,7-dion-karbamál előállítása1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [3- (acetylamino) anilino] azirinof2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione-carbamal
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 70 mg mitomicin A és 150 mgThe procedure of Example 1 was followed except that 70 mg of mitomycin A and 150 mg of
3-(acetil-amino)-anilin reagáltatását kismennyiségű szilárd kálium-karbonát jelenlétében végezzük. A kapott cím szerinti termék mennyisége 67 mg (72%), o.p.-ja 140-143 ’C (bomlik).The reaction of 3-acetylamino-aniline is carried out in the presence of a small amount of solid potassium carbonate. The yield of the title product was 67 mg (72%), m.p. 140-143 ° C (dec.).
NMR (aceton-d6, TS);NMR (acetone-d 6 , TS);
4,02-nél nincs 6-metoxi-csúcs, új csúcsok; 2,1 (s,3), 6,7-7,5 (m,4), 8,0 (széles s, 1), és 9,3 (s,l).4.02 has no 6-methoxy peak, new peaks; 2.1 (s, 3), 6.7-7.5 (m, 4), 8.0 (s, 1), and 9.3 (s, 1).
6. példa ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) -8a-metoxi~5-metil-6- ( 4-acetil-anilino ) -azirino-/2' ,3’ : 3,4]pirralo[ 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállításaExample 6, la, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (4-acetylanilino) azirino [2 ', 3' : 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 70 mg mitomicin A és 510 mgThe procedure of Example 1 was followed except that 70 mg of mitomycin A and 510 mg of
4-acetil-anilin reagáltatását kismennyiségű káliumkarbonát jelenlétében végezzük. A kapott cím szerinti termék mennyisége 25 mg (28%), o.p.-ja 103-104 ’C (bomlik).The reaction of 4-acetylaniline is carried out in the presence of a small amount of potassium carbonate. Yield: 25 mg (28%), m.p. 103-104 ° C (dec.).
NMR (CDClj, TS):NMR (CDCl 3, TS):
4,02-nél 6-metoxi-csúcs nincs, új csúcsok: 2,1 (s,3), 6,6 (d,2), 7,3 (d,2) és 7,0-7,3 (széles s,l).4.02 has no 6-methoxy peak, new peaks: 2.1 (s, 3), 6.6 (d, 2), 7.3 (d, 2) and 7.0-7.3 ( wide s, l).
7. példa ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6-[4- (1 -ureido ) -anilino ]-azirino-[2',3' : 3,4Jpirrolo[ 1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállításaExample 7, 1α, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [4- (1-ureido) anilino] azirino [2 ', 3': Preparation of 3,4H-pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate
Az 1. példánál leírtak szerint eljárva, 50 mg mitomicin A és 227 mg 4-(l-ureido)-anilin kiindulási anyagokból 49 mg (67%) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 93-95 ’C (bomlik).In the same manner as in Example 1, 50 mg of mitomycin A and 227 mg of 4- (1-ureido) -aniline were prepared in 49 mg (67%) of the title compound, m.p. 93-95 ° C (dec.).
NMR (CDClj, TS):NMR (CDCl 3, TS):
4,02-nél nincs 6-metoxi-csúcs, új csúcsok: 5,03 (s, 2), 6,9 (d,2), 7,3 (d,2), 8,0 (s,l) és 8,4 (s,l).4.02 has no 6-methoxy peak, new peaks: 5.03 (s, 2), 6.9 (d, 2), 7.3 (d, 2), 8.0 (s, l) and 8.4 (s, l).
8. példaExample 8
1,1a,2,8,8a,8b-hexahidro-8-( hidroxi-metil) ~8a~1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a ~
-metoxi-5-metil-6- (4-ciano-anilino) -azirino-[2',3' : 3,4]pirrolo[l,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállításaPreparation of -methoxy-5-methyl-6- (4-cyanoanilino) azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 70 mg mitomicin A és 472 mgThe procedure described in Example 1 was followed except that 70 mg of mitomycin A and 472 mg of
4-amino-benzonitril reagáltatását kismennyiségű kálium-karbonát jelenlétében végezzük. A kapott cím szerinti termék mennyisége 23,0 mg (24%), o.p.-ja 124-126 ’C (bomlik).The reaction of 4-aminobenzonitrile is carried out in the presence of a small amount of potassium carbonate. Yield: 23.0 mg (24%), m.p. 124-126 ° C (dec.).
NMR (CDClj, TS):NMR (CDCl 3, TS):
4,02-nél nincs 6-metoxi-csúcs, új csúcsok: 6,6 (d,2), 7,4 (d,2), és 7,0-7,3 (széles s,l).4.02 has no 6-methoxy peak, new peaks at 6.6 (d, 2), 7.4 (d, 2), and 7.0-7.3 (broad s, l).
9. példa ,la,2,8,8a,8b-hexahidro~8-( hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6- (3-cíano-anilino) -azirino-f 2',3' : 3,4]pirrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállításaExample 9, 1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3-cyanoanilino) azirino-2 ', 3' : 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 71 mg mitomicin A-t és 500 mgThe procedure of Example 1 was followed except that 71 mg of mitomycin A and 500 mg of
3-amino-benzonitrilt kismennyiségű káliumkarbonát jelenlétében reagáltatunk. A kapott cím szerinti tennék mennyisége 30 mg (34%), o.p.-ja 97-98 ’C (bomlik).3-Aminobenzonitrile is reacted in the presence of a small amount of potassium carbonate. The title product was obtained in an amount of 30 mg (34%), m.p. 97-98 ° C (dec.).
NMR (CDClj, TS):NMR (CDCl 3, TS):
4,02-nél nincs 6-metoxi csúcs, új csúcsok: 7,2-7,8 (m,4).4.02 has no 6-methoxy peak, new peaks 7.2-7.8 (m, 4).
70. példa ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-( hidroxi-metil)-8a-metoxi~5-metil-6-[ 4-karboxi-metil-amino ) -anilino]-azirino[2',3’ : 3,4]pirrolo[7,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállításaExample 70, la, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [4-carboxymethylamino) -anilino] -azirino [2 Preparation of ', 3': 3,4] pyrrolo [7,2-a] indole-4,7-dione carbamate
Az 1. példánál leírtak szerint eljárva, 50 mg mitomicin A és 249 mg 4-(karboxi-metiI-amino)-aniIin kiindulási anyagokból 62 mg (90%) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 83-85 ’C (bomlik). NMR (DMSO-d6, TS):In the same manner as in Example 1, 50 mg of mitomycin A and 249 mg of 4- (carboxymethylamino) -aniline were prepared from 62 mg (90%) of the title compound, mp ). NMR (DMSO-d6, TS):
4,02-nél nincs 6-metoxi csúcs, új csúcsok: 3,1 (s,2), 6,3-6,6 (széles s,2), 6,6-6,8 (széles s,2), és 6,6-7,1 (széles s,2).4.02 has no 6-methoxy peak, new peaks: 3.1 (s, 2), 6.3-6.6 (broad s, 2), 6.6-6.8 (broad s, 2) , and 6.6-7.1 (broad s, 2).
77. példaExample 77
1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahidro~8~('hidroxi-metil) -8a-metoxi-5~metil-6~(3,4-dimetoxi-anilino)-azirino[2',3' : 3,4]pirrolo[ 1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- ('hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3,4-dimethoxyanilino) azirino [2', 3 ' : 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate
Az 1. példánál leírtak szerint eljárva, 50 mg mitomicin A és 229 mg 3,4-dimetoxi-anilin kiindulási anyagokból 61 mg (91 %) cím szerinti terméket nyerünk, o.p.-ja 114-116 ’C (bomlik).In the same manner as in Example 1, 50 mg of mitomycin A and 229 mg of 3,4-dimethoxyaniline starting material were obtained in a yield of 61 mg (91%), m.p. 114-116 ° C (dec.).
NMR (CDClj, TS):NMR (CDCl 3, TS):
4,02-nél nincs 6-metoxi csúcs, új csúcsok: 3,8 (s,6), 6,3-6,9 (m,3), 7,7 (s,I).4.02 has no 6-methoxy peak, new peaks: 3.8 (s, 6), 6.3-6.9 (m, 3), 7.7 (s, I).
72. példa ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6-(3,5-dimetoxi-anilino)-azirino-[2’,3' : 3,4]pirrolo[7,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállításaExample 72, 1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3,5-dimethoxyanilino) azirino [2 ', Preparation of 3 ': 3,4] Pyrrolo [7,2-a] indole-4,7-dione carbamate
Az 1. példánál leírtak szerint eljárva, 50 mg mitomicin A és 229 mg 3,5-dimetoxi-anilin kiindulási anyagokból 60 mg cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 98-100 ’C (bomlik).In the same manner as in Example 1, 60 mg of the title product are obtained from 50 mg of mitomycin A and 229 mg of 3,5-dimethoxyaniline starting material, m.p. 98-100 ° C (dec.).
NMR (CDClj, TS):NMR (CDCl 3, TS):
4,02-nél nincs 6-metoxi-csúcs, új csúcsok: 3,8 (s,6), 5,9-6,4 (széles s,3) és 7,6 (s, 1).4.02 has no 6-methoxy peak, new peaks: 3.8 (s, 6), 5.9-6.4 (broad s, 3), and 7.6 (s, 1).
-4.190236-4.190236
13. példa l,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6-( 4-nitro-anilino ) -azirino[2',3' : 3,4]-pirrolo[l,2-a]indol-4,7-dion—karbamát előállításaExample 13 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (4-nitroanilino) azirino [2 ', 3' : 3,4] Pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 70 mg mitomicin A-t és 276 mgThe procedure of Example 1 was followed except that 70 mg of mitomycin A and 276 mg of
4-nitro-anilin-t kismennyiségű kálium-karbonát jelenlétében reagáltatunk. A kapott cím szerinti termék mennyisége 16 mg (9%), o.p.-ja 132-134 °C (bomlik).4-Nitroaniline is reacted in the presence of a small amount of potassium carbonate. The title product was obtained in a yield of 16 mg (9%), m.p. 132-134 ° C (dec.).
NMR (aceton-d6, TS):NMR (acetone-d 6 , TS):
4,02-nél nincs 6-metoxi-csúcs, új csúcsok: 6,9-7,3 (d,2), 7,4-7,9 (d,2) és 7,9-8,4 (széles s, 1).4.02 has no 6-methoxy peaks, new peaks: 6.9-7.3 (d, 2), 7.4-7.9 (d, 2) and 7.9-8.4 (broad s, 1).
14. példaExample 14
1,1a,2,8,8a,8b-hexahidro-8-( hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6- ( 4-szulfamoil-anilino ) -azirino-[2',3' : 3,4]pirrolo[l,2-aJindol-4,7-dion-karbamát előállítása1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (4-sulfamoyl anilino) azirino [2 ', 3': 3 , 4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 70 mg mitomicin A-t és 688 mg szulfanilamidot kis mennyiségű kálium-karbonát jelenlétében reagáltatunk. A kapott cím szerinti termék mennyisége 25 mg (26%), o.p.-ja 113-115 °C (bomlik).The procedure of Example 1 was followed except that 70 mg of mitomycin A and 688 mg of sulfanylamide were reacted in the presence of a small amount of potassium carbonate. Yield: 25 mg (26%), m.p. 113-115 ° C (dec.).
NMR (CDC13, TS):NMR (CDCl 3 , TS):
4,02-nél 6-metoxi csúcs nincs, új csúcsok: 7,0 (d,2), 7,5 (s,l) és 7,9 (d,2).At 4.02, there are no 6-methoxy peaks, new peaks: 7.0 (d, 2), 7.5 (s, 1) and 7.9 (d, 2).
75. példa l,Ia,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6- ( 4-metil-anilino ) -azirino~[2',3' : 3,4]-pirrolol 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállításaExample 75 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (4-methylanilino) azirino [2 ', 3 ': 3,4] Pyrrolol 1,2-a] indole-4,7-dione carbamate
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, 60 mg mitomicin A és feleslegben alkalmazott 4-metilanilin kiindulási anyagokból 63 mg (86%) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 113-115 ’C (bomlik).In the same manner as in Example 1, 60 mg of mitomycin A and 4-methylaniline starting materials were used to obtain 63 mg (86%) of the title product, m.p. 113-115 ° C (dec.).
NMR (CDC13, TS):NMR (CDCl 3 , TS):
4,02-nél 6-metoxi csúcs nincs, új csúcsok: 2,3 (s,3), 6,5-7,3 (széles s,4) és 7,6 (széles s, 1).At 4.02, there are no 6-methoxy peaks, new peaks: 2.3 (s, 3), 6.5-7.3 (broad s, 4), and 7.6 (broad s, 1).
76. példaExample 76
7,1a,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6- (3-metil-anilino ) -azirino~[2',3' : 3,4]pirrolo[l ,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása7,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3-methylanilino) azirino ~ [2 ', 3': 3 , 4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, 70 mg mitomicin A és 276 mg 3-metil-anilin kiindulási anyagokból 66 mg (78%) cim szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 89-91 ’C (bomlik).Following the procedure of Example 1, starting from 70 mg of mitomycin A and 276 mg of 3-methylaniline starting material, 66 mg (78%) of the title compound were obtained, m.p. 89-91 ° C (dec.).
NMR (CDClj, TS):NMR (CDCl 3, TS):
4,02-nél 6-metoxi-csúcs nincs, új csúcsok: 2,4 (s,3), 6,7-7,5 (m,4) és 7,8 (s, 1).4.02 has no 6-methoxy peaks, new peaks at 2.4 (s, 3), 6.7-7.5 (m, 4) and 7.8 (s, 1).
77. példa ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6-[ (5-amino-l ,2,4-triazol-3-il)-amino]-azirino[2',3' : 3,4Jpirrolo[1,2-a]-indol-4,7-dion-karbamát előállításaExample 77, 1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6 - [(5-amino-1,2,4-triazole-3) yl) -amino] -azirino [2 ', 3': 3,4H-pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 50 mg mitomicin A-t és 30 mgThe procedure described in Example 1 was followed except that 50 mg of mitomycin A and 30 mg of
3,5-diamino-l,2,4-triazol-t kismennyiségű káliumkarbonát jelenlétében reagáltatunk. A kapott cím szerinti termék mennyisége 13 mg (5,5%) o.p.-ja 117-120 ’C (bomlik).3,5-Diamino-1,2,4-triazole is reacted in the presence of a small amount of potassium carbonate. The yield of the title product was 13 mg (5.5%), m.p. 117-120 ° C (dec.).
NMR (DMSO-d6, TS):NMR (DMSO-d6, TS):
4,02-nél 6-metoxi-csúcs nincs, új csúcs: 5,37 (s,3).At 4.02, there is no 6-methoxy peak, new peak: 5.37 (s, 3).
18. példa l,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8aaminoJ-azirino[2',3' : 3,4]pirrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállításaExample 18 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8-amino] -azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4 Preparation of 7-dione carbamate
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 60 mg mitomicin A-t és 30 mgThe procedure described in Example 1 was followed except that 60 mg of mitomycin A and 30 mg of
5-amino-3-metil-izotiazol-hidrokloridot 0,5 ml trietil-amin jelenlétében reagáltatunk. A kapott cím szerinti tennék mennyisége 4,5 mg (8,5%), o.p.-ja 87 -90 ’C (bomlik).5-Amino-3-methylisothiazole hydrochloride was reacted in the presence of 0.5 ml triethylamine. The title compound was obtained in an amount of 4.5 mg (8.5%), m.p. 87-90 ° C (dec.).
NMR (CDClj, TS):NMR (CDCl 3, TS):
4,02-nél 6-metoxi-csúcs nincs, új csúcsok: 2,3 (s,3), 6,1 (s,l) és 6,4(s,l).At 4.02, there are no 6-methoxy peaks, new peaks: 2.3 (s, 3), 6.1 (s, l) and 6.4 (s, l).
19. példa ,Ja,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-[ (2-benzotiazolil)-amino ]-azirino[2’,3' : 3,4Jpirrolo[l,2-a]indol-4,7-dion~ -karbamát előállításaExample 19, Ja, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6 - [(2-benzothiazolyl) amino] azirino [2 ', 3 Preparation of 3,4 H -pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione ~ carbamate
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 50 mg mitomicin A-t és 25 mg 2-aminobenzotiazol-t kismennyiségű kálium-karbonát jelenlétében reagáltatunk. A kapott cím szerinti termék mennyisége 12 mg (18%), o.p.-ja 82-85 ’C (bomlik).Example 1 was repeated except that 50 mg of mitomycin A and 25 mg of 2-aminobenzothiazole were reacted in the presence of a small amount of potassium carbonate. The title product was obtained in a yield of 12 mg (18%), m.p. 82-85 ° C (dec.).
NMR (CDClj, TS):NMR (CDCl 3, TS):
4,02-nél 6-metoxi csúcs nincs, új csúcsok 7,1-8,0 (m,5).At 4.02, there are no 6-methoxy peaks, new peaks at 7.1-8.0 (m, 5).
20. példa ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- ( hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6-[ (6-nitro-benzotiazol-2-il)~ amino]-azirino[2',3' : 3,4]pirrolo[ 1,2~a]indol~Example 20, 1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6 - [(6-nitrobenzothiazol-2-yl) amino] - azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2 ~ a] indole ~
-4,7-dion-karbamát előállításaPreparation of -4,7-dione carbamate
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 50 mg mitomicin A-t és 30 mgThe procedure described in Example 1 was followed except that 50 mg of mitomycin A and 30 mg of
2-amino-6-nitro-benzotiazol-t kismennyiségű kálium-karbonát jelenlétében reagáltatunk. A kapott cím szerinti termék mennyisége 20 mg (27%), o.p.ja 86-89 ’C (bomlik).2-Amino-6-nitrobenzothiazole is reacted in the presence of a small amount of potassium carbonate. Yield: 20 mg (27%), m.p. 86-89 ° C (dec.).
NMR (DMSO-d6, TS):NMR (in DMSO-d6, TS):
4,02-nél 6-metoxi csúcs nincs, új csúcsok: 6,9-8,3 (m,4).4.02 has no 6-methoxy peak, new peaks: 6.9-8.3 (m, 4).
190 236190 236
21. példaExample 21
1, la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- ( hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-[ (4-klór~benzotiazol-2-il)-amino]-azirino[2' ,3' : 3,4]pirrolo[l,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6 - [(4-chloro-benzothiazol-2-yl) -amino] -azirino [ Preparation of 2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 150 mg mitomicin A-t és 27 mgThe procedure described in Example 1 was followed except that 150 mg of mitomycin A and 27 mg of
2-amino-4-klór-benzotiazol-t kismennyiségű kálium-karbonát jelenlétében reagáltatunk. A kapott cím szerinti termék mennyisége 30 mg (14%), o.p.ja 89-91 ’C (bomlik).2-Amino-4-chlorobenzothiazole is reacted in the presence of a small amount of potassium carbonate. The title product was obtained in an amount of 30 mg (14%), m.p. 89-91 ° C (dec.).
NMR (CDC13, TS):NMR (CDCl 3 , TS):
4,02-nél 6-metoxi-csúcs nincs, új csúcsok:4.02 has no 6-methoxy peak, new peaks:
7,1-8,0 (széles s,4).7.1-8.0 (broad s, 4).
22. példa ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-[ ( 2-amino-etil)-amino ]-azirino-[2' ,3' : 3,4]pirrolo[1 ,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállításaExample 22, 1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6 - [(2-aminoethyl) amino] azirino [2 Preparation of ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként diklór-metánt alkalmazunk. Az 50 mg mitomicin A és 10 mg 1,2-diamino-etán kiindulási anyagokból 35 mg (65%) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 202-205 ’C (bomlik). NMR (CDClj, TS):Example 1 except that dichloromethane was used as solvent. From 50 mg of mitomycin A and 10 mg of 1,2-diaminoethane starting material, 35 mg (65%) of the title product are obtained, m.p. 202-205 ° C (dec.). NMR (CDCl 3, TS):
4,02-nél 6-metoxi-csúcs nincs, új csúcsok 1,5 (széles s,2) és 3,5 (széles s,4).At 4.02, there are no 6-methoxy peaks, new peaks at 1.5 (broad s, 2) and 3.5 (broad s, 4).
23. példaExample 23
1, la,2,8,8a,8b-hexahidro~8- (hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-[ N-metil-N-(2-metilamino-etil)-amino]-azirino[2',3' : 3,4]pirrolo[l,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [N-methyl-N- (2-methylaminoethyl) amino] - Preparation of azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 50 mg mitomicin A-t és 25 mg szim-dimetil-etilén-diamint kismennyiségű kálium-karbonát jelenlétében reagáltatunk. A kapott cím szerinti termék mennyisége 28 mg (50%), o.p.-ja 99-101 ’C (bomlik).The procedure of Example 1 was followed except that 50 mg of mitomycin A and 25 mg of simdimethylethylenediamine were reacted in the presence of a small amount of potassium carbonate. The title product was obtained in a yield of 28 mg (50%), m.p. 99-101 ° C (dec.).
NMR (CDCI3, TS):NMR (CDCl 3, TS):
4,02-nél nincs 6-metoxi-csúcs, új csúcsok: 1,3 (s,l), 2,5 (s,6) és 2,7 (s,4).4.02 has no 6-methoxy peaks, new peaks at 1.3 (s, l), 2.5 (s, 6) and 2.7 (s, 4).
24. példaExample 24
1,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-( hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-[2- ( 2-hidroxi-etil-amino) -etil-amino]-azirino[2',3' : 3,4]pirrolo[ 1,2-a]indol-4,7-diónkarbamát előállítása1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (2-hydroxyethylamino) -ethylamino] - Preparation of azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként diklór-metánt alkalmazunk. 50 mg mitomicin A és 18 mg 2-(2-amino-etil-amino)-etanol kiindulási anyagok reagáltatásával 35 mg (58%) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 115-118 ’C (bomlik).The procedure described in Example 1 was followed except that dichloromethane was used as solvent. Reaction of 50 mg of mitomycin A and 18 mg of 2- (2-aminoethylamino) -ethanol starting material gave 35 mg (58%) of the title compound, m.p. 115-118 ° C (dec.).
NMR (CDCI3, TS):NMR (CDCl 3, TS):
4,02-nél 6-metoxi-csúcs nincs, új csúcsok: 2,7 (széles s,7) és 3,7 (t,3).At 4.02, there are no 6-methoxy peaks, new peaks: 2.7 (broad s, 7) and 3.7 (t, 3).
25. példaExample 25
1, la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-( hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil~ -aminoj-azirino[2',3' : 3,4]pirrolo[l,2-a]indol4,7-dion-karbamát előállítása1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (2-hydroxyethoxy) -ethylamino] -azirino [ Preparation of 2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole 4,7-dione carbamate
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként diklór-metánt alkalmazunk, 60 mg mitomicin A és 20 mg 2-(2-amino-etoxi)-etanol kiindulási anyagokból 30 mg (42%) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 99-102 ’C (bomlik).Example 1, except that dichloromethane was used as solvent, 30 mg (42%) of the title product was obtained from 60 mg of mitomycin A and 20 mg of 2- (2-aminoethoxy) -ethanol starting material. m.p. 99-102 ° C (dec.).
NMR (CDCI3, TS):NMR (CDCl 3, TS):
4,02-nél 6-metoxi-csúcs nincs, új csúcsok:4.02 has no 6-methoxy peak, new peaks:
3,3-3,9 (széles s,9) és 6,4-6,8 (széles s,l).3.3-3.9 (s broad, 9) and 6.4-6.8 (s broad, l).
26. példaExample 26
1,1a,2,8,8a,8b-hexahidro-8- ( hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6-[ 2- ( 4-imidazolil) -etil-amino J-azirinof 2',3' : 3,4]pirrolof 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállitása1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (4-imidazolyl) ethylamino] -azirino [2 '], Preparation of 3 ': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakciókeverékhez még 128 mg nátrium-metoxidot adunk. 70 mg mitomicin A és 368 mg hisztamin-dihidroklorid kiindulási anyagokból 61 mg (71 %) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 72-73 ’C (bomlik).The procedure described in Example 1 was followed except that 128 mg of sodium methoxide was added to the reaction mixture. From 70 mg of mitomycin A and 368 mg of histamine dihydrochloride starting material, 61 mg (71%) of the title compound were obtained, m.p. 72-73 ° C (dec.).
NMR (DMSO-d6, TS):NMR (DMSO-d6, TS):
4,02-nél 6-metoxicsúcs nincs, új csúcsok: 3,0-3,27 (m,4), 7,5 (s,l), 8,0-8,9 (széles s,2) és 8,1 (s,l).4.02 does not have a 6-methoxy peak, new peaks: 3.0-3.27 (m, 4), 7.5 (s, l), 8.0-8.9 (broad s, 2) and 8. , 1 (s, l).
27. példa ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- ( hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6-[ 2-( 2-nitro-l-imidazolil)-etil-amino]-azirino[2',3' : 3,4]pirrolo[l,2-a]-indol-4,7-dion-karbamát előállításaExample 27, 1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (2-nitro-1-imidazolyl) ethylamino. ] Preparation of azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate
Az 1. példánál leírtak szerint eljárva 72 mg mitomicin A és feleslegben alkalmazott l-(2-aminoetil)-2-nitro-imidazol kiindulási anyagokból 60 mg (70%) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 83-85 ’C (bomlik).By proceeding as in Example 1, 72 mg (70%) of the title compound, m.p. dec).
NMR (CDCU, TS):NMR (CDCl 3, TS):
4,02-nél nincs 6-metoxi csúcs, új csúcsok: 3,4 (t,2), 4,6 (t,2), 7,3 (széles s,2) és 7,6 (s, 1).4.02 has no 6-methoxy peak, new peaks at 3.4 (t, 2), 4.6 (t, 2), 7.3 (broad s, 2) and 7.6 (s, 1) .
28. példa l, la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-( hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6-[ 2-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino)-azirino[2',3' : 3,4]pirrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállításaExample 28 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (4-hydroxyphenyl) ethylamino) Preparation of azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate
Az 1. példánál leírtak szerint eljárva, 130 mg mitomicin A és 510 mg tiramin kiindulási anyagokból 138 mg (81 %) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 120-125 ’C (bomlik).Following the procedure described in Example 1, 130 mg (81%) of the title compound were obtained from mitomycin A and 510 mg of the tyramine starting material, m.p. 120-125 ° C (dec.).
NMR (CDClj, TS):NMR (CDCl 3, TS):
4,02-nél nincs 6-metoxi-csúcs, új csúcsok: 2,6 (t,2), 2,8 (t,2), 6,7 (d,2), 7,0 (d,2), és 8,0 (s,l).4.02 has no 6-methoxy peak, new peaks: 2.6 (t, 2), 2.8 (t, 2), 6.7 (d, 2), 7.0 (d, 2) , and 8.0 (s, l).
190 236190 236
29. példa l ,1a,2,8,8a,8b-hexahidro~8-(hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6-[ 2- ( 3,4-dihidroxi-fenil) -etil-amino]-azirino[2',3' : 3,4]pirrolo[ 1,2-a]-indol~ -4,7-dion-karbamát előállításaExample 29 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (3,4-dihydroxyphenyl) ethyl] amino] azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakciókeverékhez még 138 mg nátrium-metoxidot adagolunk, 110 mg mitomicin A és 660 mg 3-hidroxi-tiramin-hidrobromid kiindulási anyagokból 60 mg (40%) cím szerinti terméket állítunk elő, amely 125 ’C felett olvadás nélkül bomlik.The procedure described in Example 1 was followed except that 138 mg of sodium methoxide was added to the reaction mixture, 60 mg (40%) of the title product were obtained from 110 mg of mitomycin A and 660 mg of 3-hydroxytyramine hydrobromide starting materials. which decomposes above 125 ° C without melting.
NMR (CDCIj, TS):NMR (CDCl3, TS):
4,02-nél nincs 6-metoxi-csúcs, új csúcsok: 2,6 (t,2), 2,8 (t,2), 6,4-6,8 (m,3) és 8,3 (széles s,2).4.02 has no 6-methoxy peaks, new peaks at 2.6 (t, 2), 2.8 (t, 2), 6.4-6.8 (m, 3) and 8.3 ( wide s, 2).
30. példaExample 30
1,1 a,2,8,8a,8b-hexahidro-8-( hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6-2-[ 2- ( 5-nitro-2-piridil) -amino ]-etil-aminoj-azirino[2',3' : 3,4]pirrolo[I,2-a]-indol-4,7-dion-karbamát előállítása1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-2- [2- (5-nitro-2-pyridyl) amino] Preparation of ethylamino-azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként diklór-metánt alkalmazunk. 50 mg mitomicin A és 30 mg 2-(2-amino-etil-amino)-5-nitro-piridin kiindulási anyagokból 40 mg (56%) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 76-79 ’C (bomlik).The procedure described in Example 1 was followed except that dichloromethane was used as solvent. From 50 mg of mitomycin A and 30 mg of 2- (2-aminoethylamino) -5-nitropyridine starting material, 40 mg (56%) of the title product are obtained, m.p. 76-79 ° C (dec.).
NMR (CDCIj, TS):NMR (CDCl 3, TS):
4,02-nél nincs 6-metoxi-csúcs, új csúcsok:4.02 has no 6-methoxy peaks, new peaks:
3,3-4,0 (m,4), 6,2-6,7 (széles S,2), 8,1 (d,l) és 9,0 (s,l).3.3-4.0 (m, 4), 6.2-6.7 (broad S, 2), 8.1 (d, l) and 9.0 (s, l).
31. példa ,ia,2,8,8a,8b-hexahidro~8- ( hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-[ 2- (1-piperazinil) -etil-amino ]-azirino[2',3' : 3,4]pirrolo[l,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállításaExample 31a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (1-piperazinyl) ethylamino] -azirino [ Preparation of 2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate
Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként diklór-metánt alkalmazunk. 50 mg mitomicin A és 20 mg N-(2amino-etil)-piperazin kiindulási anyagokból 23 mg (36%) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 138-141 ’C (bomlik).The procedure described in Example 1 was followed except that dichloromethane was used as solvent. From 50 mg of mitomycin A and 20 mg of N- (2-aminoethyl) -piperazine starting material, 23 mg (36%) of the title compound are obtained, m.p. 138-141 ° C (dec.).
NMR (CDCIj, TS):NMR (CDCl3, TS):
4,02-nél nincs 6-metoxi-csúcs, új csúcsok:4.02 has no 6-methoxy peaks, new peaks:
1,6-2,1 (széles s, 1), 2,2-2,6 (széles s,8), 2,6-2,8 (széles s,8) és 6,9 (t,l).1.6-2.1 (wide s, 1), 2.2-2.6 (wide s, 8), 2.6-2.8 (wide s, 8), and 6.9 (t, l) .
32. példaExample 32
I, la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6-[2- ( 2-piridil) -etil-amino ]-azirinof 2' ,3' : 3,4]pirrotof 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (2-pyridyl) ethylamino] -azirinoph 2 ', Preparation of 3 ': 3,4] pyrrotofo-1,2-a] indole-4,7-dione carbamate
Az 1. példánál leírtak szerint eljárva 70 mg mitomicin A és 250 mg feleslegben alkalmazott 2-(2amino-etil)-piridin kiindulási anyagokból 51 mg (56%) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 64-77 ’C (bomlik).In the same manner as in Example 1, 70 mg of mitomycin A and 250 mg of an excess of 2- (2-aminoethyl) -pyridine starting material were used to obtain 51 mg (56%) of the title compound, m.p. 64-77 ° C (dec.) .
NMR (CDCIj, TS):NMR (CDCl 3, TS):
4,02-nél nincs 6-metoxi-csúcs, új csúcsok 2,8 (m,4), 7,0-7,8 (m,3) és 8,5 (d,l).4.02 has no 6-methoxy peaks, new peaks at 2.8 (m, 4), 7.0-7.8 (m, 3) and 8.5 (d, l).
A következőkben összefoglalva megadjuk, hogy az egyes példák melyik (Illa) általános képletnek 5 megfelelő vegyület előállítását illusztrálják.In summary the following is given to illustrate the preparation of compounds of Formula 5 corresponding to certain examples which (IIIa).
1. Azon vegyűletek előállítását, amelyben C jelentése hidroxicsoporttal szubsztituált 1-pirrolidini!-csoport, az 1. példa mutatja be.1. The preparation of compounds wherein C is hydroxy substituted 1-pyrrolidinyl is illustrated in Example 1.
2. Azon vegyűletek előállítását, amelyekben C 10 jelentése rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált piperidilcsoport, a 2. példa mutatja be.2. The preparation of those compounds in which C 10 represents a illustrates substituted lower alkyl piperidyl, Example 2.
3. Azon vegyűletek előállítását, amelyekben C jelentése 1-piperazinil-csoport, vagy acetamino-, acetil-, karbamido-, ciano-, karboxi-(rövidszénlán15 cú)-alkil-amino-, di-(rövidszénláncú)-alkoxi-, nitro-, szulfamil- vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált anilino-csoport, a 3-16. példák mutatják be.3. The preparation of those compounds in which C is a 1-piperazinyl group, or acetamino, acetyl, carbamido, cyano, carboxy (rövidszénlán CU15) alkylamino, di (lower) alkoxy, anilino substituted with nitro, sulfamyl, or lower alkyl; examples.
4. Azon vegyűletek előállítását, amelyekben C 20 jelentése (d) képletű csoport, és amelyben R1 jelentése nitrogéntartalmú heterociklikus csoport, mint például aminocsoporttal szubsztituált triazolilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált izotiazol-, benzotiazolil-csoport, vagy nitro- vagy halogéncsoporttal szubsztituált benzotiazolilcsoport, a 17-21. példák mutatják be.4. Preparation of compounds wherein C 20 is a group of formula (d) and wherein R 1 is a nitrogen-containing heterocyclic group such as an amino-substituted triazolyl, a lower alkyl-substituted isothiazole, a benzothiazolyl group, or a nitro or halo substituent; 17-21. examples.
5. Azon vegyűletek előállítását, amelyekben C jelentése (d) képletű csoport, amelyben R1 jelentése szubsztituált alkilcsoport, mint például amino-, rö30 vidszénláncú alkil-amino-, hidrr\i-(rövidszénláncú)-alkil-amino-, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-, imidazolil-, nitrocsoporttal szubsztituált imidazolil-, mono- vagy dihidroxi-fenil-, nitrocsoporttal szubsztituált piridil-amino- vagy piperazinil35 csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, a 22-31. példák mutatják be, a 32. példában pedig R1 jelentése piridil-etil-csoport.5. Preparation of compounds wherein C is a group of formula (d) wherein R 1 is a substituted alkyl group such as amino, lower alkylamino, hydroxy (lower) alkylamino, hydroxy- lower alkoxy, imidazolyl, nitro-substituted imidazolyl, mono- or dihydroxyphenyl, nitro-substituted pyridylamino or piperazinyl-35 lower alkyl; Examples 1 to 4, and in Example 32, R 1 is pyridylethyl.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek antibakteriális hatásúak gram-pozitív és. 40 gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben, hasonlóan a természetben előforduló mitomicinekhez, és ily módon alkalmasak emberek és állatok bakteriális fertőzéseinek kezelésére.The compounds of the present invention are gram positive and antibacterial. 40 gram negative microorganisms, similar to naturally occurring mitomycins, and thus useful in the treatment of bacterial infections in humans and animals.
A találmány szerinti eljárással előállított (Illa) 45 általános képletű vegyűletek daganatellenes hatását in vivő vizsgálatokkal mutattuk ki. A vizsgálatok során a vegyületeket különböző dózisokban adagoltuk P388 leukémiás fertőzöttségü egereknek, és a vizsgálatokat röviden a következőképpen vé50 geztük: a vizsgálandó vegyületeket az előzőleg intraperitoniálisan implantált 10® acites sejttel megfertőzött CDF1 nőstény egereknek adagoltuk, majd megfigyeltük az állatok életképességét a vegyűletek beadását követő 35 napon keresztül („Lymphocy55 tic Leukémia P388-Protocol 1200” Cancer Chemotherapy Reports, Part 3, Vol. 3, No. 2, [1972The antitumor activity of the compounds of formula (IIIa) 45 prepared by the process of the invention was demonstrated by in vivo assays. During the tests the compounds were administered P388 leukemia infection prevalence mice at varying doses, and the studies briefly vé50 follows gauze: the test compounds are added to the previously intraperitoneally implanted 10® infected acites cell CDF 1 female mice were then observed for their viability 35 after compounds administration days ("Lymphocy55 tic leukemia P388-Protocol 1200" Cancer Chemotherapy Reports, Part 3, Vol. 3, No. 2, [1972
September], 9).September], 9).
A vizsgálatok eredményeit a következő 1. táblázatban foglaljuk össze. Az „O.D.” azt az optimális 60 dózist jelenti mg/testsúlykilogrammban, amelynél a maximális gyógyhatást figyeltük meg. A táblázatban megadtuk a közepes túlélési időt is (MST) a kontrollállatok MST-értékének százalékában kifejezve (% T/C). A fentiekben hivatkozott P388 in vivő vizsgálattal összefüggésben kimondhatjuk, haThe results of the tests are summarized in Table 1 below. The "O.D." represents the optimum dose of 60 mg / kg body weight at which maximum therapeutic effect was observed. The table also shows the median survival time (MST) as a percentage of the control animals MST (% T / C). In the context of the above-mentioned P388 in vivo study, it can be stated that
190 236 a vizsgált vegyület % T/C értéke nagyobb mint 125, igen jó daganatellenes hatást mutat. A 125% T/C értékhez tartozó mg/testsúlykilogramm mennyiség megfelel a táblázatban szintén felsorolt legkisebb hatásos mennyiségnek (minimum effective dose „MED”). Külön kiemeljük, hogy amint a táblázatban közölt, különösen nagy MST értékeknél láthatjuk, a találmány szerinti vegyületek lényeges toxieitást nem mutatnak (az alkalmazott dózisok esetében).190,236% T / C of the test compound is greater than 125, showing very good antitumor activity. 125 mg / kg body weight T / C corresponds to the minimum effective dose also listed in the table (minimum effective dose "MED"). It is particularly noted that, as can be seen at the extremely high MST values in the table, the compounds of the present invention do not show significant toxicity (at the doses used).
1. táblázatTable 1
A táblázatban közölt vizsgálati eredményekből kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek közül azok, amelyek MST % T/C értéke a 2* 125-öt meghaladja, különösen nagy gyógyhatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek a 4., 10., 11. és 32. példa szerint előállított vegyületek.The test results reported in the table show that the compounds of the present invention having an MST% T / C of greater than 2 x 125 are particularly effective. These compounds are prepared according to Examples 4, 10, 11 and 32.
Az 1. táblázatból megállapítható továbbá az is, hogy már olyan kis dózisoknál is, mint 0,2 mg/kg, meglehetősen hosszantartó daganatellenes hatás mutatható ki. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként 0,001-50 mg, előnyösen 0,004-1,0 mg/testsúlykilogramm mennyiségben tartalmazzák a megfelelő egységdózisok. Ezeket a készítményeket 0,1-100 mg, előnyösen 0,2-51,2 mg/testsúlykilogramm mennyiségben adagoljuk naponta a kezelendő állatoknak. Előnyös adagolási mód a parenterális adagolás. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények egy vagy több, találmány szerinti eljárással előállított (Illa) általános képietű vegyületen kívül tartalmazhatnak , még vizet, vagy más egyéb ismert és gyógyászatilag elfogadható hígító-, töltő- vagy hordozóanyagot, így például az orvosi célra alkalmas sóoldatot.It can also be seen from Table 1 that, even at doses as low as 0.2 mg / kg, there is a fairly long-lasting antitumor effect. Accordingly, the compounds of the present invention are contained in the appropriate unit doses in an amount of from 0.001 to 50 mg, preferably 0.004 to 1.0 mg / kg body weight. These formulations are administered in an amount of 0.1 to 100 mg, preferably 0.2 to 51.2 mg / kg body weight per day to the animals to be treated. The preferred route of administration is parenteral administration. The pharmaceutical compositions of the present invention may contain, in addition to one or more compounds of formula (IIIa) prepared by the process of the present invention, water or other known and pharmaceutically acceptable diluent, excipient or carrier, such as saline for medical use.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46461283A | 1983-02-07 | 1983-02-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU190236B true HU190236B (en) | 1986-08-28 |
Family
ID=23844605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU84483A HU190236B (en) | 1983-02-07 | 1984-02-06 | Process for preparing mitomycine analogues and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59152384A (en) |
| KR (1) | KR900006854B1 (en) |
| AT (1) | AT385509B (en) |
| AU (1) | AU571193B2 (en) |
| BE (1) | BE898856A (en) |
| CA (1) | CA1252789A (en) |
| CH (1) | CH658658A5 (en) |
| DD (1) | DD233844A5 (en) |
| DE (1) | DE3403922A1 (en) |
| DK (1) | DK161890C (en) |
| ES (1) | ES8607305A1 (en) |
| FI (1) | FI80698C (en) |
| FR (1) | FR2540500B1 (en) |
| GB (1) | GB2134514B (en) |
| GR (1) | GR81455B (en) |
| HU (1) | HU190236B (en) |
| IE (1) | IE56814B1 (en) |
| IL (1) | IL70897A (en) |
| IT (1) | IT1178855B (en) |
| LU (1) | LU85199A1 (en) |
| NL (1) | NL8400338A (en) |
| NO (1) | NO161374C (en) |
| NZ (1) | NZ206932A (en) |
| OA (1) | OA07654A (en) |
| PH (1) | PH20249A (en) |
| PT (1) | PT78067B (en) |
| SE (1) | SE461982B (en) |
| YU (1) | YU44984B (en) |
| ZA (1) | ZA84788B (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4487769A (en) * | 1982-06-04 | 1984-12-11 | Bristol-Myers Company | Amidines |
| CA1282069C (en) * | 1985-09-12 | 1991-03-26 | Damon L. Meyer | Antibody complexes of hapten-modified diagnostic or therapeutic agents |
| JPS63150282A (en) * | 1986-12-13 | 1988-06-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Mitomycin derivative |
| JPS63246379A (en) * | 1987-03-31 | 1988-10-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 7-n,8-n-ethylenemitomycin 8-imines |
| EP0485904B1 (en) * | 1990-11-13 | 1997-08-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Mitomycin derivatives |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3332944A (en) * | 1964-11-02 | 1967-07-25 | American Cyanamid Co | Antibiotic derivatives of mitomycins a, b, c and porfiromycin |
| JPS5439098A (en) * | 1977-08-31 | 1979-03-24 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Mitomycin c derivatives |
| US4268676A (en) * | 1979-12-05 | 1981-05-19 | University Patents, Inc. | Mitomycin analogs |
| JPS5686184A (en) * | 1979-12-17 | 1981-07-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel mitomycin c derivative |
| NZ199617A (en) * | 1981-05-15 | 1985-08-30 | University Patents Inc | Azirino(2',3',:3,4)pyrrolo(1,2-a)indole-4,7-dione derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4487769A (en) * | 1982-06-04 | 1984-12-11 | Bristol-Myers Company | Amidines |
| US4642352A (en) * | 1983-12-23 | 1987-02-10 | Bristol-Myers Company | Acylamino mitosanes |
-
1984
- 1984-01-25 NZ NZ206932A patent/NZ206932A/en unknown
- 1984-01-27 GB GB08402233A patent/GB2134514B/en not_active Expired
- 1984-02-02 ZA ZA84788A patent/ZA84788B/en unknown
- 1984-02-03 NL NL8400338A patent/NL8400338A/en not_active Application Discontinuation
- 1984-02-03 AU AU24073/84A patent/AU571193B2/en not_active Ceased
- 1984-02-04 DE DE19843403922 patent/DE3403922A1/en not_active Withdrawn
- 1984-02-06 PT PT78067A patent/PT78067B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 NO NO840433A patent/NO161374C/en unknown
- 1984-02-06 ES ES529478A patent/ES8607305A1/en not_active Expired
- 1984-02-06 AT AT0037684A patent/AT385509B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 IE IE272/84A patent/IE56814B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 DD DD84259885A patent/DD233844A5/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 PH PH30204A patent/PH20249A/en unknown
- 1984-02-06 HU HU84483A patent/HU190236B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 DK DK052484A patent/DK161890C/en active
- 1984-02-06 CH CH550/84A patent/CH658658A5/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 CA CA000446811A patent/CA1252789A/en not_active Expired
- 1984-02-06 GR GR73720A patent/GR81455B/el unknown
- 1984-02-07 FR FR8401845A patent/FR2540500B1/en not_active Expired
- 1984-02-07 YU YU217/84A patent/YU44984B/en unknown
- 1984-02-07 FI FI840502A patent/FI80698C/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-07 OA OA58227A patent/OA07654A/en unknown
- 1984-02-07 IL IL70897A patent/IL70897A/en unknown
- 1984-02-07 IT IT67113/84A patent/IT1178855B/en active
- 1984-02-07 LU LU85199A patent/LU85199A1/en unknown
- 1984-02-07 SE SE8400628A patent/SE461982B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-07 BE BE0/212351A patent/BE898856A/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-07 KR KR1019840000574A patent/KR900006854B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-07 JP JP59021505A patent/JPS59152384A/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0660823B1 (en) | N-cyano-n'-pyridylguanidines as serotonin antagonists | |
| NO913750L (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE HETEROCYCLIC DERIVATIVES. | |
| SU1538893A3 (en) | Method of producing n-deformyl-n/n,n-bis-(2-chloroethyl)/distamycine hydrochloride | |
| HU190236B (en) | Process for preparing mitomycine analogues and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances | |
| NZ188770A (en) | Thiazolinylguanidine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CA1244412A (en) | Mitomycin analogs | |
| US4746746A (en) | Mitomycin analogs | |
| US4617389A (en) | Mitomycin analogs | |
| SU1272993A3 (en) | Method of producing mitomycin derivatives | |
| CA1082188A (en) | Azabicylic compounds, methods, and intermediates | |
| US3668205A (en) | Benzylamino quinazolinyl formamidine compounds | |
| HUT44022A (en) | Process for production of derivatives of triasole and imidasole and medical compounds containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |