JPS59152384A

JPS59152384A - マイトマイシン類似物

Info

Publication number: JPS59152384A
Application number: JP59021505A
Authority: JP
Inventors: ウイリアム・エイ・リマース
Original assignee: University Patents Inc
Current assignee: University Patents Inc
Priority date: 1983-02-07
Filing date: 1984-02-07
Publication date: 1984-08-31
Also published as: FI80698C; ATA37684A; ES529478A0; ZA84788B; CA1252789A; IE840272L; ES8607305A1; GB8402233D0; PT78067A; OA07654A; NZ206932A; GB2134514B; AU2407384A; HU190236B; IL70897A0; NO161374C; FI840502A0; IL70897A; FI80698B; IT1178855B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般に抗生物質性のマイトセイン化合物ならび
に動物の新生物発生（腫瘍発生）状態の治療用としての
それらの用途に関する。

本発明者による米国特許第４，２６８，６７６号；私の
申請中の１９８０年１１月１３日付特許出願第２０６，
５２９号１および１９８１年５月１５日付特許出願第２
６４，１８７号の公開は、これらが本発明に関して本質
的あるいは非本質的内容になりうるという範囲において
本発明中で特に引用されるものである。

要約すれば、かかる米国特許第４，２６８．６７６号お
よび申請中の特許出潮第２０６，５２９号は、新しく。

かつ有益な化合物に対する技術においての目下。

継続中の研究の背景の説明となりうるちのであって、こ
れらの化合物は構造的にはマイトマイシン類に関連して
いて抗生物質としての作用を有し。

毒性が低く、かつ動物において相当な程度の抗腫瘍作用
を示すものである。　さらに具体的に言えば、これらは
構造式Ｉで示される新規の化合物でここで、Ｙは水素も
しくは低級アルキル；およびＸはチアゾールアミノ基、
フルフリルアミノ基あるいは下記の化学式の１つの基で
ある。すなわぢ・　　　　　　　ＲＲｌ１ −Ｎ　−Ｃ−□　Ｒ３２このなかでＲ，Ｒ’およびＲ２ば同一か、異なったもの
で水素および低級アルキルからなるグループから選ばれ
るもので、またＲ３ば、低級アルキル、ハロー低級アル
ケニル、テトラヒドロフリルおよびベンゼン　スルホア
ミドからなるグループから選ばれるものである。

かかる米国特許ならびに出願中のものはまた。

動物における新生物発生状態の治療のための新規な方法
を開示するもので、これらの方法は、下記構造式１ａ、
の化合物の治療的に有効な用量の投与するものである。

ここで、Ｙは水素もしくは低級アルキル；およびＺはチ
アゾールアミノ基、フルフリルアミノ基。

シクロプロピル基、ピリジルアミノ基あるいは下記構造
式の基である。　すなわち。

Ｒ’　　　Ｒ’ −Ｎ　−Ｃ−−Ｒ’ Ｒにのなかで　Ｒ４，Ｒ５およびＲＧば同一または異なった
もので、水素および低級アルキルからなるグループから
選ばれるものであり、かつＲ７は低級アルキル、ハロ低
級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシカルボ
ニル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルギル、
ピリジル。

チコニニル、ボルマミル、テトラｉニトロフリル、ベン
ジル、およびベンゼン　スルフオアミドからなるグルー
プから選ばれるものである。

申請中の特許出願箱２６４，１８７号はまた。下記の構
造式１１ａをもつ、動物において相当な程度の抗腫瘍作
用を有する化合物を開示するものである。

ここで、Ｙは水素あるいは低級アルキル；およびＺば低
級アルコキシ置換キノリニルアミノ基、シアノ置換ピラ
ゾリルアミノ基またはモノあるいはジ低級アルキル置換
チアヅールアミノ基。

または１−ピロリニル、１−インドリニル、Ｎ−チアゾ
＋ｆジニル、Ｎ−モルフオルニル、■−ピヘラジニル。

およびＮ−チオモルフオリニル基などからなるグループ
から選ばれる窒素を含有するヘテロザイクリンク基、ま
たは。

シアン、フェニル、カルボックスアミドまたは低級アル
コキシ−カルボニル置換１−アジリゾイニル基、または低級アルキル、ポルミルまたはアセチルフェニル置換１
−ピペラジニル基、または。

ヒドラキシまたはピペリディル置換１−ピペリディル基
、または低級アルコキシ、アミノまたはハロ置換ピリジルアミノ
基、または。

カルボックスアミド、メルカプ１−またはメチルコネジ
オキシ置換アニリノ基、またはまたは低級アルキルおよびＲ゛はキニュークリジニル、
ピラゾリル、１−トリアゾリル、イソキノリニル、イン
ダゾリル、ペンゾソクスアゾリル、チアジアゾリルおよ
び−ンゾチアジアゾリル、および、その低級アルキルお
よびハロ置換誘導体からなるグループから選ばれる窒素
を含有するヘテロザイクリンク基１または。

ブチロールアクトニル基、またはアダマンチル基、またはモノー低級アルコキシ置換フェニル基またはメルカプト低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、モ
ノ−、ジーおよびトリー低級アルコキシ低級アルキル、
低級アルキルチオ低級アルキルおよび、その低級アルコ
キシカルボニル置換誘導体。

シアノ低級アルキル、モノ−、ジーおよびｌ・ジー低級
アルコキシ　フェニル低級アルキル、フェニルシクロ低
級アルキル、■−ピルロリジニル低級アルキル、Ｎ−低
級アルキルビルロジニル低級アルキル１Ｎ−モルツメリ
ニル低級アルキル、および低級デアルキルアミノ低級ア
ルキルからなるグループから選ばれる置換低級アルキル
基である。

さらに本発明の背景に関するものは次の参考特許文献が
ある：　　Ｃｏ５ｕｌ　：　ｃｈら、米国特許第３，３
３２゜９４４号；桧几ら、米国特許第３，４１０，８６
７号；主１ら、米国特許第４，２３１，９３６号；Ｊた
井−ら、米国特許第３．４２９．８９４号ＨＲｅｍｅｒ
ｓら、米国特許第４．２６８；６７６号；桧丼ら、米国
特許第３，４５０，７０５号；■ら。

米国特許第３，５１４，４５２号；および今井ら、堕肌
。

７１、　　ｐｐ、５６０−５６２　（１９８０）　　。

以下、本発明の構成について説明する。

ずなわぢ２本発明によると下記構造式■の新規化合物が
１＃られる。

ここで、Ｙは水素あるいは低級アルキル；およびＸは。

ヒドロキシ置換１−ピペラジニル基。

ま　ノこ　は低級アルキル置換ピペリジル基。

またはアセトアミド、アセチル、カルバミド、シアノ。

カルボキシ低級アルキルアミノ、ジー低級アルコキシ、
ニトロ、またはスルファミル置換アニリノここでＲは水
素または低級アルキルおよびＲ１はアミノ置換トリアゾ
ニル、低級アルキル置換イソチアゾリル、ベンゾチアゾ
リル、およびベンゾチアゾリルの二１−口およびハロ置
換誘導体からなるグループから選ばれる窒素を含有する
ヘテ１：１サイクリック基であり、まカニＲ１は。

アミン低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル
、ヒドロキシ低級アルキルアミノ低級アルキル、ヒドロ
キシ低級アルコキシ低級アルキル。

イミダゾリル低級アルキル３ニトロ置換イミダゾリル低
級アルキル、モノ−およびジ−ヒドロキシフェニル低級
アルキル、ニトロ置換ピリジルアミノ低級アルキル、お
よびピペラジニル低級アルキルからなるグループから選
ばれる置換低級アルキル基である。

同様にして本発明によって得られるものは動物における
新生物発生状態（腫瘍発生）の治療のための新規の方法
であり、これらの方法は下記構造式、ｍａの化合物を治
療的に有効な用量を投与するものである。すなわち。

ここで１　Ｙは水素または低級アルキル；およびＺばヒドロキシ置換１−ビルロリジニル基。

または低級アルキル置換ピペリジル基。

まノ、：は１−ピペラジニル基もしくはアセトアミノ、アセチル、
カルバ］包　シアノ、カルボキシ低級アルキルアミノ１
ジー低級アルコキシ、ニトロ、スルフ１ミル、もしくは
低級アルキル置換アニリノ基。

またば　　　　Ｒ構造式　　−ｘ　　　ｐｉ　　の基ここでＲは水素もしくは低級アルキルおよびＲ１はアミ
ノ置換トリーアゾリル、低級アルキル置換イソチアゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾチアゾリルのニト
ロおよび八日置換誘導体からなるグループから選ばれる
窒素を含有するヘテロサイクリック基である。もしくは
Ｒ１はアミノ低級′ｒルキル、低級アルキルアミノ低級
アルキル、ヒドロキシ低級フルキルアミノ低級アルキル
、ヒドロキシ低級アルコキシ低級アルキル。

イミダヅリル低級アルキル、ニトロ置換イミダゾリル低
級アルキル、モノ　およびジ−ヒドロキシフェニル低級
アルキル、ニトロ置換ピリジルアミノ低級アルキル、ピ
ペラジニル低級アルキル。

およびピリジルエチルからなるグループから選ばれる置
換低級アルキル基である。

別に指示がなければ、″アルキル”基に用いられている
“低級”という用語は１ケから６ケの炭素原子を含むよ
うな直鎖または分枝鎖の基を示すものとする。　さらに
明確にすると、“低級アルキル”は、メチル、エチル、
プロピル、ブチルｌペンチルおよびヘキシル基ならびに
イソプロピル基、ｔ−ブチル基等を意味し、かつ含むも
のとする。　同様に、″アルコキシ”に用いた“低級”
は１ケから６ケの炭素原子を有する基を云うものである
。

構造式ＩＩＩの化合物は構造式１ｎａの化学構造にすべ
て包括されていることが明らかとなる。　換言すれば、
構造式■の新規抗生物質マイトマイシン誘導体はすべて
、構造式ｍａの化合物の投与を含む新規の抗新生物（抗
腫瘍）治療方法の実施に有用である。

本発明のマイトマイシン誘導体はマイトマイシンＡを適
切に選ばれたアミン化合物と反応させることにより調製
される。　　このＮ−アルキルマイトマイシン（例、Ｎ
−メチルマイトマイシン）誘導体は同様に９選ばれたア
ミンを、　Ｃｈｅｎ　ら、　　（＋、Ｍｅｄ工小ｊｊ！
、　’ｊＯ，Ｎｏ、６．７６７−７７０　　（１９７７
）　）により一般に開示された諸方法によって、マイト
マイシンＣから調製されたＮ−アルキルマイトマイシン
Ａと反応させることにより調製される。　この調製のた
めの諸反応から一般にアルコールに容易に熔解する結晶
状固体として所望の化合物を生成される。

本発明による治療方法は、適当な薬学的に問題のない希
釈剤、補助薬および賦形剤と共に、主成分として、構造
式ｍａの化合物のうちの１つ、または２つ以上の有効用
量の腫瘍症状を罹患している動物への投与を包括してい
る。　本発明の方法により投ちされる化合物の剤型の単
位用量は、同化合物の約０．００１から約５．０■、望
ましくは約０゜００４から約Ｘ、θ■のＩｉｘ聞と考え
られる。　このような単位用量は、１日量として被治療
動物の体重１　ｋｇあたり、約０．１から約１００■、
望ましくは約０．２から約５１．２■が投与できると考
えられる。

非経口的投与および特に腹腔内投与は１本発明の方法の
実施において望ましい経路である。

本発明のその他の概要や利点は次の記述を検討すれば明
らかとなろう。

本発明による。いくつかの現在、望ましいとされる化合
物の製法を詳述している次の実施例１か１ら３２は例示
的な目的のみをもつものであって９本発明を制約すると
解釈してはならない。　別に指示がなければ、すべて反
応は室温（２０°Ｃ）で、熱を加えることなしに、実施
された。　別に指示がなければ、すべての薄層クロマ１
−グラフィー（ＴＬＣ）手法は諸反応の進行をチェック
するために用いたもので、予めコーティングしたシリカ
ゲル板と展開剤としてメタノールおよびクロロホルムの
混合物（体積で２−８）を使用した。

以下１本発明の実施例について説明する。

ドロキシメチル）−８８−メ　キシ−５−メチル−〇−
−μし−１−Ｌ隻±２−にギノに監準ジ干ル）−アジリ
ノユ４−、７−１ン＊−，，−７−７；ノ１ムソニード
無水メタノールＧｍｆｆ中に溶解したマイトマイシン八
（５０■）の／８液を室温、窒素下で、３−ピルロリジ
ノール（１３ｍｇ）で処理した。　シリカゲルを用いた
薄層クロマトグラフィー（溶媒として２：８メタノール
／クロロポルＪ・）で最初の化合物がもはや存在しない
ことを確認してから、同混合物を減圧下で漏下し、蒸溜
する。　残留物を同し溶媒系を用いた調製のための薄層
クロマトグラフィーで精製した。　この製法から、８２
°〜８５°Ｃ（分解点）の融点を有する所望の化合物２
３■（収率４０％）が生成した。　分析値は下記のとお
りニー町％−尺、、（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　６　］”　Ｓ
　）　　：　　ｐｐｒｎで　“δ゛値。４．０２にて６
−メトキシのピークが欠如、別に＋１．６〜２．２　　
（ｍ＋　２）　＋２．８〜３．１　　（ｂｒｏａｄ　ｓ
、５）および４．０〜４．３　　（ｍ、　１）にて新し
いピークが現出。

爽−州−例−次１　　Ｌ＋　　２　８　８ａ　　８ｂ−ヘキサヒバロー
８−　ヒこの化合物は実施例１で詳述した製法で調製さ
れた。　マイトマイシンＡ７０ｍｇおよび３−メチルビ
ヘルジ７２００　ｍｇがら、７５　　°〜８８°Ｃ（分
解点）の融点と下記の分析値を有する所望の化合物４６
ｎｗ（収率５５％）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ７！３．ＴＳ）：　　ｐｐｍで　°δ゛
値。

４．０２ニア６−メｌ−キシノ欠如、別！：０．８５　
（ｄ、　３）　。

１．１０〜２．１５　（ｍ、　５）および２．１５〜３
．３２　（ｍ、　４）に新しいピークが現出。

実ｆｉｉ例−別ルバー１〜ごの化合物本ま実施例１で詳述し７た製法で調製さレノ
ニ。　マイトマイシン八６０■および包（水ピペラジン
３０１呵から２００℃（分解点）以上の融点と下記の分
ＪＪＦ値を自する所望の化合物２３ｎｗ（収率３４％）
が得られた：ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｅ　、　　１’Ｓ）：　　ｐｐｍで
　δゝ（１１１Ｌ　４．０２にて６−メトキシのピーク
が欠如１別に１．９　　（ｂｒｏａｄ　Ｓ、　１）およ
び２．９　　（ｓ、　８）に新しいピークが現出。

実施例４− ２’、　　：３ご一王、−３，，−１−ぐ−μ／ｐ　　
ｔ＝＋　　（、ｌ−、−−−３二見Ｆ−イツ」−７二ｌ
ｋ、４．７−ジオン　カルバートこの化合物は実施例１でＲＩ述した製法で調製され）こ
。　マイトマイシンＡ１００■および過剰量の４−（ア
セデルアミノ）アニリンから１４３　　°〜１４５″（
：（分解点）以上の融点と下記の分析値を有する所望の
化合物２３■（収率３４％）が得られたニーＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ６３，ＴＳ）：　　ｐｐｍで　δ゛値。

４．０２にて６−メトキシのピークが欠如、別に　２．
１（ｓ、　３）　、　７．４　　（ｄ、　２）　、　７
．６　　（ｓ、　１）および８．９〜９．３　　（ｓ、
　１）に新しくピークが現出。

この化合物は実施例１で詳述した製法で調製されたもの
であるが、少量の固体の炭酸カリウムを添加し２ている
点が異なっている。　マイトマイシンＡ７０ｍｇおよび
３−（アセチルアミノ）アニリンから１４０　　°〜１
４３°Ｃ（分解点）の融点と下記の分析値を有する所望
の化合物６７■（収率７２％）が得られた。

ＮＭＲ（アセトン−ｃｉ６．ＴＳ）：　　９１１ｍで　
°δ゛値。４，０２に６−メトキシのピークが欠如。別
に２．１　　（ｓ、　３）　、６．７〜７．５　　（ｍ
、　４）　、　８．０　　（ｂｒｏａｄｓ、ｌ）および
９．３　　（ｓ、　１）に新しくピークが現出。

実施例」この化合物ば実施例１で８Ｙ：述した製法で調製された
ものであるが１少暖の固体の炭酸カリウムを添加してい
る点が異なっている。　マイトマイシン△７０■と４−
アセデルアニリン５１０　ｍｇから１０３　　。

〜１０４℃（分解点）の融点と下記の分析値を有する所
望の化合物２５ｍｇ（収率２８％）が得られた：ＮＭＲ
（ＣＤＣＡ３．ＴＳ）：　　ｐｐｍで　“δ゛値。

４．０２に６−メトキシのピークが欠如。　別に２．１
（ｓ、　３）　、　６．６　　（ｄ、　２）　、　７．
３　　（ｄ、　２）および７．０〜７．３　　（ｂｒｏ
ａｄ　ｓ、　］）に新しいピークが現出。

実施例−７− −３４−ニー−（ｌ、クニＪイーイーじ１−７−ら刀−
）つ−一、−アーン己１ｚにどニー３、−’−−復３．
−４　）−：　／ｌ／　ｏ　　ｎ　、−Ｌｌａ−２ｔ＝
−〕−−イーｙ−じ’−）Ｉｉ−４−７−このカルバミ
ド置換化合物は実施例１で詳述された製法で調製された
。　マイトマイシンＡ３０ｎ＋＋ｒと４−（Ｉ−ウレイ
ド）アニリンから９３°〜９５°Ｃ（分解点）の融点と
下記の分析値を有する所望の化合物４９曙（収率６７％
〉がｉＭられた：ＮＭＲ（ＣＤＣ＃３．ＴＳ）：　　ｐ
ｐｍで　“δ１　値。

４．０２に６−メトキシのピークが欠如、別に５．０３
　（ｓ、　２）　、６．９　（ｄ、　２）　、　　７．
３　（ｄ、　２）　、　８．０　　（ｓ。

１）および８．４　（ｓ、　１）に新しいピークが現出
。

立火バニ上この化合物は実施例１で詳述した製法で調製しているが
、少量の固体の炭酸カリウムを添加した点で異なってい
る。　マイトマイシンＡ７０■と４−アミノベンゾニト
リル４７２■から１２４　　°〜１２６℃（分解点）の
融点と下記の分析値をもつ所望の化合物２３■（収率２
４％）が得られた。

−Ｎ−Ｍ−Ｒ，（（肩）Ｃ７！３　、　　］’Ｓ）　　
：　　ｐｐｍで　′δ３値。

４．０２に６７トキノのピークが欠如。別に６．６（ｓ
、　２）　、７．４　（ｄ、　２）および７．０〜７．
３　　（ｂｒｏａｄｓ、１）に新しいピークが現出。

実Ｊ缶例−９− 左沙−へ二上この化合物は実施例１で詳述した製法で調製しているが
、少量の固体の炭酸カリウムを添加したという点で異な
っている。　マイＩ・マイシンＡ７１■および３．アミ
ノベンゾニトリル５００　ｍｇから９７゜〜９８℃（分
解点）の融点と下記の分析値を有する所望の化合物３０
■（収率３４％）が得られたニーＮ−ＭＲ（ＣＤＣＩ２
３　、ＴＳ）：　　ｐｐｍで　“δ゛値。

４．０２４ご６−メ１−キシのピークが欠如、７．２〜
７．８（＋ｎ、　４）に新しいピークが現出。

ｕ、Ｊｌす泗この化合物は実施例】で詳述した製法で調製された。　
マイトマイシンＡ５０■と４−（Ｎ−グリシル）アニリ
ン２４９　ｍｇから８３°〜８５°Ｃ（分解点）の融点
と下記の分析値を有する所望の化合物６２■（収率９０
％）が得られた：ＮＭＲ（ＤＮＳＯ−δ６　、ＴＳ）：　　ｐｐｍで　δ
ゝ値。４．０２に６−メ１−キシのピークが欠如、別に
３．１（ｓ、　２）　、　６．３〜６．６　　（ｂｒｏ
ａｄ　ｓ、　２）　、　６．６〜６．８　　（ｂｒｏａ
ｄ　ｓ、　２）および６．６〜７．１　　（ｂｒｏａｄ
ｓ、２）に新しいピークが現出。

］項狙ノノトキシアニ１ノ）−アシ■慣−ａ’１３．４
　　ビル口ｏ　　１　２ｍＦ’−、’＝４　　’ｙ−；
この化合物は実施例１で詳述した製法で調製された。　
マイトマイシンＡ５０■と３．４−　ジメトキシアニリ
ン２２９■から１１４゛〜１１６℃（分解点）と下記の
分析値を有する所望の化合物６１■（収率９Ｉ％）が得
られたニーＮＭＲ（ＣＤＣ６３，ＴＳ）：　　ｐｐｍで　δ゛値
。

４．０２に６−メトキシのピークが欠如、別に３．８（
ｓ、　６）　、　６．３〜６．９　　（ｍ、　３）およ
び７．７．　（ｓ、　１）に新しいピークが現出。

この化合物は実施例１で詳述した製法で調製された。　
マイ１−マイシンＡ５０■と３．５−ヅメ１−キシアニ
リン２２９■から９８°〜１．００℃（分解点）と下記
の分析値を有する所望の化合物６０呵（収率８８％）が
得られた：ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３．ＴＳ）’：　　ｐｐｍで　“δ
１値。

４．０２に６−メトキシのピークが欠如、別に３．８（
ｓ、　６）　、　５．９〜６．４　　（ｂｒｏａｄ　ｓ
、　３）および７．６（ｓ、　ｌ）に新しいピークが現
出。

エベノ」二」この化合物は実施例１で詳述した製法で調製しめたが、少量の固体の炭酸波ラムを添加したという点で異
なっている。　マイトマイシンＡ７０■と４−ニトロア
ニリン２７６　ｍｇから１３２　　°〜１３４°Ｃ（分
解点）の融点と下記の分析値を有する所望の化合物１６
■（収率９％）が得られた：ＮＭＲ（アセトン−δ６．ＴＳ）：　　ｐｐｍで　°δ
゛値。４，０２に６−メトキシのピークが欠如、別に６
゜９〜７．３　　（ｄ、　２）　、　７．４〜７．９（
ｄ、　２）および７ｙ９〜！（，４’（ｂｒｏａｄ　ｓ
、　１）に新しいピークが現出。

この化合物は実施例１で詳述した製−決で調製したが、
少量の固体の炭酸カリウムを添加したという点で異なっ
ている。　マイトマイシン八１０ｍｇとスルフプニルア
ミト６８８■から１１３　　°〜１１５°Ｃ（分解点）
の融点と下記の分析値を有する所望の化合物２５■（収
率２６％）が得られた：Ｎ−−Ｎ１ｐ　　（ＣＩ）Ｃ６
３，ＴＳ）：　　ｐｐｍで　δ”値。

４．０２に６−メトキシのピークが欠如、別に７．０（
ｄ、　２）　、　７．５　　（ｓ、　１）および７．９
　　（ｄ、　２）に新しいピークが現出。

バメートこの化合物は実施例１で詳述した製法で調製された。　
マイトマイシンＡ６０■と過剰量の４−メチルアニリン
から１１３　　°〜１１５℃（分解点）の融点と下記の
分析値を有する所望の化合物６３ｍｇ（収率８６％）が
得られた：ＮＭＲ−（ＣＤＣｎ：＋　、ＴＳ）：　　ｐｐｍで　δ
１値。

４．０２に６−メトキシのピークが欠如、別に２．３（
ｓ、　３）　＋　６．５〜１．３　　（ｂｒｏａｄ　ｓ
、　４）および７．６（ｂｒｏａｄ　Ｓｌ　１）に新し
いピークが現出。

ロキシｇ−ル）−８８−メトキシ−５−メチル−６−（
３ユＬ」ルアニリノ）−アジリノ　（２’、　３’　：
　３．４）ピのｊ７上この化合物は実施例１で詳述した製法で調製された。　
マイトマイシン７０■と３−メチルアニリン２７６■か
ら８９°〜９１”Ｃ（分解点）の融点と下記の分析値を
有する所望の化合物６６ｍｇ（収率７８％）が１ｑ　ら
　れノこ　：Ｎｑ−二Ｒ（（二ＤＣｊ２３　、ＴＳ）：　　ｐｐｍで
　“δ゛値。

４．０２に６−メトキシのピークが欠如、別に２．４（
ｓ、　３）　、　６．７〜７．５　　（ｍ、　４）およ
び７．８　　（ｓ＋　１）に新しいピークが現出。

この化合物は実施例１で詳述した製法で調製したが、少
量の固体の炭酸カリウムを添加した点で異なっている。

　マイトマイシンＡ５０■と３，５−ジアミノ−１，２
，４−）リアゾール３０■から１１７　　。

〜１２０℃（分解点）の融点と下記の分析値を有する所
望の化合物１３■（収率５．５％）が得られた：ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６　、ＴＳ）：　　ｐｐｍで　′δ゛値
。４．０２に６−メトキシのピークが欠如、別に５゜３
７　（ｓ、　３）に新しいピークが現出。

この化合物は実施例１で詳述した製法で調製したが、　
０．５＋ｎｎのトリエチルアミンを添加したという点で
異なっている。　マイトマイシンＡ６０■と５−アミノ
−３−メチルイソチアゾール　ヒドロクロライド３０■
から８７°〜９０℃（分解点）の融点と下記の分析値を
有する所望の化合物４．５■（収率８．５％）がＩＭら
れた：ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３　、ＴＳ）：　　ｐｐｍで　δゝ
値。

４．０２に６−メトキシのピークが欠如、別に２．３（
５１３）　＋　６−１　　（ｓ＋　１）および６．４　
　（ｓ、　１）に新しいピークが現出。

この化合物は実施例１で詳述した製法で調製したが、少
量の固体の炭酸カリウムを添加したという点で異なって
いる。　マイトマイシンＡ５０■と２−　アミノベンゾ
チアゾール２５■から８２°〜８５℃（分解点）の融点
と下記の分析値を有する所望の化合物１２■（収率１Ｂ
％）が得られた：ＫＭＢ−（ＣＤＣ／：＋　、ＴＳ）：
　　ｐｐｍで　′δ°値。

４．０２に６−メトキシのピークの欠如、別に７．１〜
８．０　　（ｍ、　５）に新しいピークが現出。

Ｕ１顎ａ　　２　８　８ａ　　８ｂ−ヘキ　ヒ゛ロー８−丸上
この化合物は実施例１で詳述した製法で調製したが、少
量の固体の炭酸カリウムを添加したという点で異なって
いる。　マイトマイシンＡ５０ｎｗと２−　アミノ−６
−ニトロベンゾチアゾール３０■から８６°〜８９℃（
分解点）と下記の分析値をもつ所望の化合物２０ｎｖ（
収率２７％）が得られた：ＮＭＲ（Ｉ）ＭＳＯ−ｄ６．
ＴＳ）：　　ｐｐｍで　“δ゛値、　４．０２に６−メ
トキシのピークが欠如、別に６゜９〜８．３　　（ｍ、
　４）に新しいピークが現出。

□Ｚ工：ソ扛」エユ≦乙オ受ニー友ハｒ）ｅＪ二１−こ
の化合物は実施例１で詳述した製法で調製したが、少量
の固体の炭酸カリウムを添加したという点で異なってい
る。　マイトマイシン八１５０曙と２−　アミノ−クロ
ロベンゾチアゾール２７ＩＴＩｇから８９“〜９１°０
（分解点）の融点と下記の分析値を有する所望の化合物
３０■（収率１４％）が得られた二Ｎ−ＭＲ（ＣＤＣ１
３，ＴＳ）：　　ｐｐｍで　′δ゛値。

４．０２に６−メトキシのピークが欠如、別に７．１〜
８．０　　（ｂｒｏａｄ　ｓ、　４）に新しいピークが
現出。

次崖−例２ノこの化合物は実施例１で詳述した製法で調製したが＋７
ｇ媒にジクロロメタンを用いたという点で異なっている
。　マイ１−マイシンＡ３０ｍｇと１，２−ジアミノエ
タン１０■から２０２　　°−２０５°Ｃ（分解点）の
融点と下記の分析値を有する所望の化合物３５ｎｗ（収
率６５％）が１Ｍられた：ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２３　、ＴＳ）：　　ｐｐｍで　“δ
ゝ値。

４．０２に６−メトキシのピークの欠如、別に１．５（
ｂｒｏａｄ　Ｓｌ　２）および３．５　　（ｂｒｏａｄ
　ｓ、　４）に新しいピークが現出。

この化合物は実施例１で詳述した製法で調製したが１少
量の固体の炭酸カリウムを添加したという点で異なって
いる。　マイトマイシンＡ３０ｍｇと紮−ジメチルエヂ
レンジアミン２５■から９９°〜１０１°Ｃ（分解点）
の融点と下記の分析値を有する所望の化合物２８■（収
率５０％）が得られた：ＮＭＲ（ＣＤＣ６：＋　、ＴＳ
）：　　ｐｐｍで　“δ′値。

４．０２に６−メトキシのピークが欠如、別に１．３（
ｓ、　１）　、２．５　（ｓ、　６）および２．７　　
（ｓ、　４）に新しいピークが現出。

実施−イ升びこの化合物は実施例１で詳述した製法で調製したが、溶
媒にジクロロメタンを用いたという点で異なっている。

　マイトマイシンΔ５０＋ｎｇと２−　（２−−１ミノ
エチルアミノ）エタノール１８■から１１５　　。

〜１１８°Ｃ（分解点）の融点と下記の分析値を有する
所望の化合物３５ｍｇ（収率５８％）がＩＭられた：％
Ｍ５Ｒ−（ＣＩ）Ｃｆｆ３．”ＦＳ）：　　ｐｐｍで　
“δ１　値。

４．０２に６−メｌ−キシのピークが欠如、別に２．７
（ｂｒｏａｄ　ｓ、　７）および３．７　　（Ｌ、　３
）に新しいピークが現出。

実施−例−２斤バーｊ！１ｌ−１−ｇ、−片、、、−８ａＬ８　ｂ、、
２．先−９−互１’ｔｌ−８−（監ｔ４−１　キーンー
７−チニ々インーーー７旦ｐユ／−１御」プユ互ニー−
すにユ多ｘ　　　（２ニー（ヒドロキシエトキシ　エヂ
ルアミノ〕−ア牙すこの化合物は実施例１で詳述した製
法で調製したが、溶媒にジクロロメタンを用いたという
点で異なっている。　マイトマイシンＡ６０ｍｇと２−
　（２−アミノエトキシ）エタノールから９９°〜１０
２℃（分解点）の融点と下記の分析値を有する所望の化
合物３０ｍｇ（収率４２％）が得られた：Ｎ　Ｍ　Ｒ−
（ＣＤ　Ｃβ３．、ＴＳ）：ｐ凹で　“δ゛値。

４．０２に６−メ１−キシのピークが欠如、別に３．３
〜３．９　　（ｂｒｏａｄ　ｓ、　９）および６．４〜
６．８　　（ｂｒｏａｄｓ、■）に新しいピークが現出
。

実−施側胚９この化合物は実施例１で詳述した製法で調製したが、１
２８■のソジウム　メトキシドを添加したという点で異
なっている。　マイトマイシンＡ７０■とヒストクミン
　ジヒドロクイコライド３６８■から７２°〜７３℃（
分解点）の融点と下記の分析値を右する所望の化合物６
１曙（収率７１％）が得られた：ｊ；−％−Ｒ（１）Ｍ
ＳＯｄ６．　１−５）　　：　　ｐｐｍで　′δゝ値。

４．０２に６〜ノドキシのピークが欠如、別に３゜０〜
３．２１　（ｍ、　４）　、　７．５　　（ｓ、　１）
　、　８．０ｒ〜８．７（ｂｒｏａｄ　Ｓ、　２）およ
び８．１　　（ｓ、　１）に新しいピークが現出。

、実−施一例刀、−１−７ノＩ化、７Ｉ、　　’４二ン１ニ□ンーーｊ
グ／Ｌ／／Σノ−７上この化合物は実施例１で詳述した
製法で調製された。　マイ１−マイシンΔ７２■過剰量
の１−（２−アミノエチル）−２−ニトロイミダゾール
から８３°〜８５℃（分解点）の融点と下記の分析値を
有する所望の化合物６０■（収率７０％）が得られた；
ＮＭＲ（ＣＤＣ＃３．ＴＳ）：　　ｐｐｍで　“δゝ値
。

４．０２に６−メトキシのピークが欠如、別に３，４（
ｔ＋　２）　、　４．６　（ｔ、　２）　、　７．３　
（ｂｒｏａｄ　ｓ、　２）および７．６　　（ｓ、’　
１）に薪しいピークが現出。

この化合物は実施例１で詳述した製法で調製した。　　
マイトマイシンＡ１３０ｎｗとチラミン５１０　ｍｇか
ら１２０　　°〜１２５℃（分解点）の融点と下記の分
析値を有する所望の化合物１３８■（収率８１％）が得
られた；ＮＭＲ（ＣＤＣ７！３．ＴＳ）：　　ｐｐｍで　δ゛　
値。

４．０２に６−メトキシのピークが欠如、別に２．６（
ｔ＋　２）　、　２．８　　（ｔ、　２）　、　６．７
　　（ｄ、　２）　、　７．０　　（ｄ、２）および８
．０　　（ｓ、　１）に新しいピークが現出。

実施−例一死− この化合物は実施例１で詳述した製法で調製したが、ソ
ディム　メトキザイド１３８■を添加したという点が異
なっている。　マイトマイシンＡｌ１０ｍｇと３−ヒド
ロキシチラミン　ヒドロブロマイド６６０１１１ｇから
１２５℃以」−で融解することなく分智し。

下記の分析値を有する所望の化合物６０ＩＩＩｇ（収率
４０％）が得られたニーＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＳ）：　　ｐ門で　δ゛値。

４．０２に６−メトキシのピークが欠如、別に２．６（
ｔ＋　２）　、　２．８　（ｔ、、　２）　、　６．４
〜６．８　（ｍ、　３）および８．３　　（ｂｒｏａｄ
　ｓ、　２＞に新しいピークが現出。

実〜施−例−観、ｌ、−１ａ、；、、　ｌｊ、　８ａ＋　８ｂ−↑−ｔ
”サヒドロ−８−（ｂ上ロキシメチル）−８ａ−メトキ
シ−５−メチル−６−２−この化合物は実施例１で詳述
した製法で調製したが、溶媒にジクロロメタンを用いた
点が異なっている。　マイトマイシンＡ５０＋ｎｇと２
−（２−アミノエチルアミノ）−５−二ｌ・ロビリジン
３０■から７６゜〜７９℃（分解点）の融点と下記の分
析値を有する所望の化合物４０■（収率５６　　％）が
得られた二ＮＭＲ（ＣＤ（１！３．ＴＳ）：　　ｐｐｍ
で　°δ”値。

４．０２に６−メトキシのピークが欠如、別に３．３〜
４．０　　（ｍ、　４）　、　６．２〜６．７．　（ｂ
ｒｏａｄ　ｓ、　２）　、８．１（ｄ、　］）　、　８
．２　　（ｄ、　１）および９．０　　（ｓ、　１）に
新しいピークが現出。

夫九側刀 γ工３’見肌４　ビルロロ（１２−ａ：ｌ　インドール
−４瓦ヌニ／オ之＝−夾四ンΣメートこの化合物は実施例１で詳述した製法で調製したが、溶
媒にジクロロメタンを用いた点が異なっている。　マイ
トマイシンＡ５０■とＮ−（２−アミノエチル）ピペラ
ジン２０■から１３８　　°〜１４１　℃（分解点）の
融点と下記の分析値を有する所望の化合物２３ｍｇ（収
率３６　　％）が得られたニーＮ−Ｍ３−　（ＣＤＣＩ
２３　、　　Ｔ　Ｓ）　　：　　ｐｐｍで　°δ°値。

４．０２に６−メトキシのピークが欠如、別ｔこ１．６
〜２．１　　　（ｂｒｏａｄ　　Ｓ＋　　１７　　、　
２．２　〜２．６　　　（ｂｒｏａｄ　　ｓ、　　８）
　、　２．６〜２．８　　（ｂｒｏａｄ　ｓ、　４）お
よび６．９　（ｔ。

１）に新しいピークが現出。

この化合物は実施例１で詳述した製法で調製した。　　
マイトマイシンＡ７０■と２５０■と過剰な２−（２−
アミノエチル）ピリジンから６４°〜７７℃（分解点）
の融点と下記の分析値を有する所望の化合物５１■（収
率５６　　％）が得られた：ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３　、
ＴＳ）：　　ｐｐｗｌで　′δ゛値。

４．０２に６−メトキシのピークが欠如、別に２．８（
ｍ、’　４）　’、　７．０〜７．８　　（ｍ、　３）
および８．５　　（ｄ、　１）に新しいピークが現出。

特に構造式］ＴＩａで包括された化合物について言えば
、前述した実施例は下記の構造上の変化を例示している
。

（１１，２が実施例１で示されたヒドロキシ置換１ビル
ロニジニル基である化合物（２）、　　Ｚが実施例２で示された低級アルキル置換
ピペリジル基である化合物。

（３１，ｚカ実施例３．４．５．６．７．８．９．１０
．１１゜１２、１３．１４．１５および１６でそれぞれ
示された］−ピペラジニル基又はアセトアミノ、アセチ
ル、カルバミド、シアノ、カルボキシ低級アルキルアミ
ノ。

ジー低級アルコキシ、ニトロ、スルファミルまたは低級
アルキル置換アニリノ基である化合物。

ここでＲ１ば、アミノ置換トリアゾリル、低級アルキル
置換イソチアゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾチ
アゾリルのニトロおよびハロ置換誘導体からなるグルー
プから選ばれる窒素を含有するヘテロザイクリソク基で
ある化合物。

の基であり、こごでＲ１は、アミノ低級アルキル。

低級アルキルアミノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アル
キルアミノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルコキシ低
級アルキル、イミダゾリル低級アルキル、二１・ロ置換
イミダゾリル低級アルキル、モノ−およびジ−ヒドロキ
シ　フェニル低級アルキル、二薯−ロ置換ピリジルアミ
ノ低級アルキル、ピペラジニル低級アルキルおよびピリ
ジル　エチルである化合物。

前述の実施側のいずれもＹが水素以外である化合物を例
示するものではないが、にもかかわらず。

Ｙが低級アルキルである化合物は本発明が包括しており
、私の前述した米国特許第４，２６８，６７６号および
関連の申請中の特許出願箱２０６，５２９号ならびに第
２６４，１８７号の類似体として置換された化合物を参
照されたい。

本発明による化合物は天然のマイトマイシン類に認めら
れるのとある意味で同様、グラム陽性およびグラム陰性
の微生物に対して抗菌性を有すると考えられており、こ
れらによりヒトおよび動物の細菌性感染症の治療におい
て治療剤として潜在的に有用である。

本発明の新生物（腫瘍）に対する治療法における構造式
ｍａの化合物の有用性は、同化合物を様々な用量で、　
Ｐ３ＢＢの白血病症状を誘発されたマウスに投与したｊ
ｎｖｉｖｏ（生体中の）スクリーニング諸方法の試験結
果により実証されている。　同スクリーニング諸方法は
一二癌」２Ｌ療１告ユ江μ匹ｅｒ−Ｃｈｅｍｏｔｈｅ戸
伊Ｌ１」抜Ｌｔｓ　）第３部、第３巻、第２．９ページ
（１９７２年９月）″で発表された“リンパ性白血病Ｐ
３３８−試験企画第１．２００　”に従って実施された
。　要約すれば、このスクリーニング諸方法は、腹腔内
に１０６個の腹水症細胞を予め移植した。ＣＤＩ”　の
雌マウスに同試験化合物を投与するものである。　試験
化合物は試験の初日にのみ投与し１間マウスは、３５日
間にわたり、特に（崩ｔｅｒ　ａｌｉａ）　＋生命力に
ついて観察した。

実施例１から３２の化合物のスクリーニング結果を次の
表１に示している。　これらのデータは最適用量（０，
Ｄ、”）、すなわち、動物（マウス）の体重］　ｋｇあ
たりの用量（■）であって、−阿して最高の治療効果が
認められるものをいう。

を挙げている。　さらに示し７ているものにメジアン生
存時間（“Ｍ　Ｓ　Ｔ”）があり、これは対照群のＭ　
Ｓ　Ｔに対する試験動物のＭ　Ｓ　Ｔ　ｘｌＯＯ（“％
Ｔ／Ｃ”）として表している。　−Ｆ述したｉｎ　ｖｉ
ｖｏ　　Ｉ’３８８試験法の範囲内でＴ／Ｃ％が１２５
以上は著しい抗新生物（抗腫瘍）治療効果を示している
。

１２５％以上の′ｒ　／　Ｃが得られる１体重１　ｋｇ
あたり■で表した最小用量は、最小有効用量（“ＭＥＤ
”）として知られている。　これらの用量も同様に表１
に挙げている。　表１に報じた。　Ｐ３８８スクリーニ
ング諸方法における例外的に高いＭＳＴ値はまた７表示
した用量において同化合物に相当な毒性がない点を例示
していることは注目に値する。

麦　　１実施例　　最適用量　　ＭＳＴ　　　　ＭＥＤＮｏ、　
　　エフに−（ＪＺ虹Ｋ）１　　　　２５．６　　　　１６３　　　　０．８２　
　　　２５．６　　　　２３８　　　　＜０．２３　　
　　１２．８　　　　２００　　　　０．２４　　　　
２５．６　　　　＞３３３　　　　＜０．２５　　　　
２５．６　　　　２３１　　　　０．２６　　　　６．
４　　　　１６７　　　　０．４７　　　　２５．６　
　　　１９４　　　　１．６８　　　　３．２　　　　
１５０　　　　０．８９　　　　１２．８　　　　１７
２　　　　＜Ｏ，，２１０２５，６３２２０，８１１１２，８＞３３３　　　　０．２１２　　　　　　６．４　　　　　１６１　　　　　　
０．４１３　　　　　　３．２　　　　　１７２　　　
　　　＞０．２１４　　　　　２５．６　　　　　２２
５　　　　　　０．２１５　　　　　１２．８　　　　
　１６７　　　　　　０．４１６　　　　　１２．８　
　　　　１，８１　　　　　　０．．４１７　　　　　
１２．８　　　　　１８１　　　　　　１．６１．８　
　　　　２５．６　　　　　１６９　　　　　　０．８
１９　　　　　２５．６　　　　　１５０　　　　　１
２．８２０２５．６１２８２５．６２１　　　　　　２５．６　　　　　１４４　　　　　
　１．６２２　　　　　　３．２　　　　　１７８　　
　　　　０．４２３　　　　　２５．６　　　　　１３
３　　　　　１２．８２４　　　　　１２．１３　　　
　　１３３　　　　　１２．８２５　　　　　２５．６
　　　　　１８１　　　　　　０．４２６　　　　　２
５．６　　　　　１６３　　　　　　１．．６２７　　
　　　２５．６　　　　　１５０　　　　　　３．２２
８　　　　　２５．６　　　　　２１８　　　　　　１
．６２９　　　　　１２、Ｆｌ　　　　　　１３９　　
　　　１２．８３０　　　　　１２．８　　　　　１４
４　　　　　　６．４３１　　　　　２５．６　　　　
　１３８　　　　　１２．８３２　　　　　　２５．６
　　　　　　＞３７５’　　　　　　　０．２明らかに
９本発明によるところの抗新生物剤として用いた最も好
しい化合物のなかには著しく治療的（潜在）効果、すな
わち、２Ｘ１２５以上のＭＳＴ　（Ｔ／Ｃ％）値をもつ
もの、として一般的な特徴としての相対生命延長能力の
２倍以上を呈するものがある。　このような化合物の類
型として実施例４．１０．１１および３２の化合物が挙
げられる。

表１から判るように、最初の５わずか０．２■／ｋｇと
いう１回投与量が著しく長期間の抗新生物（抗腫瘍）作
用を示した。　したがって１本発明の方法には、適切な
製剤中の単位用量として、わずか０．００１■あるいは
高々、５■、望ましくは０．００４■から１０■の治療
的投与が含まれる。　このような製剤は、新生物症状（
腫瘍）に罹患している動物の体重１　ｋｇあたり０．１
■から１００■、望ましくは約０．２から約５１．２■
を日常の食餌中に添加して投与することが可能である。

　同化合物を非経口的に投与することが望ましい。　本
発明の方法の実施に供するに適切な製薬上の組成には構
造式■ａの化合物のうち１つか２つを単に水溶液にする
ものがあるが、さらに、医療用として適切な生理食塩水
のような、良く知られている製薬上、認められる希釈剤
、補助剤および／または賦形剤を含むこともできる。

本発明の上記以外の観点や利点は、同種技術に熟練した
者が次の記述を検剖した際、　（新たに）発生すること
が予想でき、したがって、追加された特許請求の範囲中
に表われるこのような制約のみ１本発明にかかるもので
ある。

第１頁の続き０３１００２０９１００　）

Claims

【特許請求の範囲】１、　下記構造式の化合物ここで：Ｙは水素もしくは低級アルキル；およびＸは。ヒドロキシ置ＩＩＪ！：１−ピル１Ｊリジニル基。または。低級アルキル置換ピペ’Ｊ　シルア３　。また番Ｊ、。アセトアミド°、アセチル、カルバミド、シアノ。カルボキシ低級アルキルアミノ、ジ低級アルコキシ、ニ
トロ、またはスルファミル置換アニリノ基。または５ず構造式　−ＮＲ１の基でこのなかで、Ｒは水素あるいは低級アルキルおよびＲ１
はアミノ置換トリアゾリル、低級アルキル置換イソチア
ゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾチアゾリルの
ニトロおよびハロ置換誘導体からなるグループから選ば
れる窒素を含有するヘテロサイクリック基、あるいはＲ
１ば。アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル
、ヒドロキシ低級アルキルアミノ低級アルキル、ヒドロ
キシ低級アルコキシ低級アルキル。イミダゾリル低級アルキル、ニトロ置換イミダゾリル低
級アルキル、モノ−およびジ−ヒドロキシフェニル低級
アルキル、ニトロ置換ピリジルアミノ低級アルキル、お
よびピペラジニル低級アルキルからなるグループから選
ばれる置換低級アルキル基である。２、下記の名称をもつことを特徴とする特許請求の範囲
第１項による化合物：１、　ｌａ、　　２．　８．８ａ、　８ｂ−ヘキサヒド
ロ−８−（ヒドロキシメチル）−８ａ−メトキシ−５−
メチルー６−（３−ヒドロキシ−１−ピルロリジニル）
−アジリノ　ｒ２’、　３’　：３．４）ビル１１１０
（Ｌ　２−ａ）インドール−４，７−ジオン　カルバメ
ート；Ｌ　Ｉａ、　２．８．８ａ、　８ｂ−ヘキザヒドｌ−７
−８−（ヒト１コキシメヂル）−８８−メトキシ−５−
メチル−６−（３メチルビペルジル）−一１ジリノ　（
２”、　３’　：３．４：１ピルｍ１口（１，２−ａ）
インドール−４，タージオン力ルハメ−１・；１、Ｉａ、　　２．　８．８ａ、　８ｂ−ヘキサヒトロ
−８−（ヒトし２キシメチル）−８８−メトキシ−５−
メチルー６−〔４−（−１セチルアミノ）アニリノ〕−
アジリノ　〔２゛、３”：３，４）ピルロロ（１，２−
ａ）インｌ゛−ルー４゜７−ジオン　カルバメート；１、　Ｉａ、　　２．　８．８ａ、　８ｂ−ヘキサヒド
ロ−８−クヒトロキシメヂル）−８８−メトキシ−５−
メチルー６＝〔３−（アナチルアミノ）アニリノ〕　ア
ジリノ　〔２’、　３’　：３．４）ピルロロＣ１，，
２−ａ）インドール−４゜７ジオン　カルバノ−１−；１、　ｌａ、　　２．　８．８ａ、　８ｂ−ヘキ′１１
−ヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−８８−メトキシ
−５−メチル−６−（４−７セチルアニリノ）−アジリ
ノ　（２’、３“；３゜４〕ビルロロ（Ｌ　２−ａ）イ
ンドール−４，７−シオンカルバメート；１、　ｌａ、　　２．　８．８ａ、　８ｂ−ヘキサヒド
ロ−８−（ヒドロキシメチル）−８８−メトキシ−５−
メチル−６−（４−（１−ウレイド）アニリノ〕−アジ
リノ　〔２′。３’４３．４）ビルロロ（Ｌ　２−ａ）インドール−４
，７−ジオン　カルバメート；１、１ａ、　　２．　８．８ａ、　８ｂ−ヘキサヒトロ
ー８−　　（ヒト１１キシメチル）−８８−メトキシ−
５−メチル−６−（４−シアノアニリノ）−アジリノ　
（２’、３°：３１４〕ピルロ１コ（１，２−ａ）イン
ドール−４，７−シオンカルハメート；１、１ａ、　　２．　８．８ａ、　８ｂ−ヘキサヒトロ
−８−（ヒドロキシメチル）−８ａ−メトキシ−５−メ
チル−６−（３−シアノアニリノ）−アジリノ　（２’
、　３’　：３．４〕ビルロロ（１，、２−ａ）インド
ーノ１八４，７−シオンカルハメー１−；１、　ｌａ、　　２．　８．８ａ、　８ｂ−ヘキサヒト
ロ−８−（ヒドロキシメチル）−８８−メトキシ−５〜
メチル−６−（４−（Ｎ−グリシル）゛１ニリノ〕−ア
ジリノ　〔２′。３’：３．、ｌ）ビル−」口（１，２−ａ）インドール
−４，７−ジオン　カルバノー１・；１、　Ｉａ、　　２．　８．　＞１ａ、　８ｂ−ヘキサ
ヒトロ８−″（ヒト１１キシメチル）−８８メトキシ−
５−メチル−６−（３，４−シメトキソアニリノ）、ア
シリノ　〔２゛。３’：３．、ｌ）ピル口ｏ　（１，２−ａ）インドール
−４，７−ジオン　カルバノ−１・；１、　１ａ、　　２．　８．８ａ、　８１＋−ヘキサヒ
トロ〜８−（Ｉニドｌ」キンメチｌし）−８８−メ１−
キシ５−メチＪレ−６−（３，５−ジメトキシアニリノ
）−アジリノ　〔２゛。３’：３．４〕　ビルＩ：Ｉ　ｌ：Ｉ　（］、　２−ａ
）インドール−４，７−ジオン　カルバノ−１−：１、　　Ｉａ、　　２．　８．８ａ、　８ｂ−ヘキサヒ
トロ−８−（ヒドロキシメチル）−８８−メトキシ−５
−メチル−６−（４二１〜に１アニリノ）−アシリノ　
（２’、　３’　：　３．４）ピルｌノＩ：］　（］、
　２−ａ）インド−ル−４，７−ジオン　カルバノ−１
−；１、　Ｉａ、　　２．　８．８ａ、　８ｂ−ヘキサヒド
ロ−８−（ヒト１１キシメチル）−８計７１キシ−５−
メチル−６−（４−スルファミルアニリノ）　　アジリ
ノ　（２’、　３’：３，４：］］ピルロロ１．２−ａ
）インドール−４，７−ジオン　カルバメート；］、　ｌａ、　　２．　８．８ａ、　８ｂ−’＼キザヒ
ドＩＵ−８−（ヒト１１キシメチル）−８８−メトキン
−５−メチル−６−〔（５−アミノ−］、　２．４−　
１−リアゾール−３−イル）アミノ〕−アジリノ　（２
’、　３’　：　３．４］　ピルロロ〔１、２−ａ）イ
ンドール−４，７−ジオン　カルバノート；１１ａ、　
　２．　８．８ａ、　８ｂ−ヘキザヒドｌ−７−８−（
ヒト１１キシメチル）−８８−メトキシ−５〜メチル−
６−〔（３−メチルイソチアゾールアゾール−５−イル
）アミノ〕−アシリノ　（２’、　３’　：３＋　４）
ピルロロ〔Ｌ　２−ａ）インドール７４，７−ジオン　
カルバメート；　　］、　Ｉａ、　　２．　８．８ａ、
　８ｂ−ヘキサヒトＤ−１３−（ヒトｌ；）キシメチル
）−８８−メトキシ−５−メチル−６−〔（２−ヘンジ
チアゾリル）アミノ〕−アジリノ（２’、　３’　：３
．４）ビル１．ＪｒＪ（Ｌ　２−ａ）インドール−４１
７−ジオン　カルバメート；１１ａ、　　２．　８，８ａ、　８ｂ−ヘキザヒロＬ８
−（ヒト１１キシメチル）−８ａ〜メ１−キシ−５−メ
チル−６−〔（６−二ｌ用−Ｉ−、ンヅチアヅールー２
−イル）アミノ〕−アンリノ　（２’、　３’　：　３
．４）ビル口Ｉ：Ｉ　（］、、　２−ａ）インＩ−−ル
ー４．７ジオン　カルハメ−１・；］、　　Ｉａ、　　
２．　８．８ａ、　８ｈ−−＼；ｌ−ザヒドロー８−（
ヒト１コキシメチル）−８ａ−メトキシ−５−メチル−
６−〔４りｌス１１−・ンヅチアヅールー２−イル）ア
ミノ〕−アジリノ（２’、　３’　：３．４）ピル口ｒ
：ｒ　（］、　２−ａ）インドール−４，７−ジオン　
カルハメ−１−；］、　］、ａ、　　２．　８．８ａ、
　８ｂ−−＼キジ′ヒドロー８−（ヒドロキシメチル）
−８ａ−メトキシ−５−メチル−６−〔（２−アミノエ
チル）アミノ〕〜アジリノ　〔２゛１３’　：３＋　４
）ピル口ｒ’ｌ　（Ｌ、２−ａ）イン１ニール−４，７
−ジオン　カルハメ−１・；１、　Ｉａ、　　２．　８．８ａ、　８１）−”、キサ
ヒドロ−８−（）二１１二！キシメチル）−８８−ノ１
−キシー５−ノチル−６−〔メチル（２メチルアミノコ
ニチルジリノ　ｒ２’．　３’　：３，　４）ビルｌ」口（Ｌ
　２−ａ）インドール−４，７ジオン　カルパメ−１〜
；１、　ｌａ，　　２．　　８．　８ａ，　８ｂ−　ヘ
キザヒＦＩＪ−８−　　（ヒト１コキンメヂル）−８８
　メトキシ−５−メチル−６−（２−　（２−ヒドロキ
シエチルアミノ）エチルアミノ〕ーアジリノ〔２”、　
３’　：３．　４３ピルロロ（Ｌ　２−ａ）インドール
−４，７−ジオン　カルバメート；１、　ｌａ．　　２
，　　８．　８ａ，　８ｂ−　”−ギザヒト０−８−　
　（ヒドロキソメチル）−８ａ−メトキシ−５−メチル
−６−（２−　（、２ヒドロキシエトキシ）エチルアミ
ノ〕ーアジリノ　（２’，　３’　：３．　４）ピルロ
ロＣＩ，　２−ａ，ｌ　　、インドール−４．　７−ジ
オン　カルバメート；１、　１ａ，　　２，　　８．　
８ａ，　８ｂ−　ヘキザヒトロ−８−（ヒドロキシメチ
ル）−８８−メトキシ−５−メチル−６−（２−　（４
−イミタ゛ソ゛リル）コニチルアミノ〕−　アジリノ　
（２’，　３’　：　３，　４）　　ビルｌ”　　（１
，　２−ａ）インド＝７＋／−　４．　７−　’，；オ
ン　カルバノート；１、、　　Ｉａ，　　２，　　８．
　８ａ，　８ｂ＝　＝，キサヒドロ−８−（ヒトし１キ
シメチル）−８８−メ１〜キシー５ーメチル−６−〔（
２−ニド１フー１−イミダソ゛リル）Ｊニチルアミノ〕
−アジリノ　ｒ２’．　３’　：　３，　４）ピル口”
　（　１　＋　２　−　ａ　）インドール−４，７−ジ
オン　カルバメート；１、　ｌａ，　　２，　　８．　
８ａ，　８ｂ−へキサヒドロ−８　（ヒドロキシメチル
）−８８−メ１ーキシー５ーメチル−６−（２−　＜４
　、　＋＝　ｌ：’　ＩＩキシ−・エニル）：Ｉ−チル
アミノ〕アジリノ　（２’，　３’　：３．　４）ビル
に目：ｌ　（Ｌ　２−ａ）インドール　４，７　　ジオ
ン　カルバメ−１−；］　、　Ｉａ，　　２，　　８．
　８ａ，　８ｈ−　−、キザヒ１０−８−（１ニド１」
キシメチル）−Ｉｆメ１−キシ−５−メチル−６−（２
−　（３．　４−ジヒＩ・ＩＪキジ−、エニル）エチル
アミノ〕．アジリノ（２’．　３’　：　３，　４）ビ
ルし１０〔１，２−ａ）インドール−４，７　　シメン
′　カルハメ−１−　ｉｌ、　　　１ａ，　　　　２，
　　　８．　　　８ａ，　　　８ｈ　　　　”、；１−
　リ”　ヒ　ｌ”　　し＋．．８−　　　　（ヒ１１」
キシメチル）−８ａ−メトキシ５−メチル−６−＋２−
　ｒ　（５二ｌ−１：ｌ−２−ピリジル）アミン〕」：
チルアミノ）−）′ジリノ　〔２”、　３’　：３＋　
４）ビルｌ−１０〔１、　２　　−ａ）インドール　４
，７−ジオン　カルバノート；１　　、　　　１ａ，　　　２．　　　８．　　　８ａ
，　　　８１＋−　　　−−４−サ　１ニ　ド　＋：＋
ー３−　　　　（ヒト１コキシメチル）−８８−メトキ
シ−５−メチル−６−（２−　＜１−ピペラジニル）エ
チルアミノ〕ーアジリノ　〔２”、３”＝３１）ピルｌ
コｌコ　（Ｌ　２　　−ａ）インド−ハム４，７−ジオ
ン　カルバメ−１；３、　動物におりる新生物発癌状態
（腫瘍状態）の治療法，かかる治療法は，このような癌
状をもつ動物に−「記構造式のうちの１化合物の治療上
。有効な用量の投与からなる。ここで：　Ｙは水素あるいは低級アルキル；およびＺは
。ヒ１１コキシ置換１ービルロニシニル基。ま　ゾこ　は。低級アルキル置換ピペリジル基。または。 ■ーピペラジニル基またはアセ１−アミノ、アセデル、
カルハミ１包　シアノ、カルボキシ低級アルキルアミノ
、シー低級アルギル、ニトロ、スルファミル、または低
級アルキル置換アニリノ基，もしごのなかで、Ｒは水素
あるいは低級アルキルおよびＴ２’　はアミン置換１−
リアゾリル、低級アルキル置換インチアヅリル、ベンゾ
チアゾリルおよびヘンシーＴ・アゾリルの二１・口およ
びハロ置換誘導体からなるグループから選ばれる窒素を
含有するヘテ１：１ザイクリノク基である。もしくはＲ
１は。アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル
、ヒドロキシ低級アルキルアミノ低級アルキル、ヒトＩ
：Ｊキシ低級′１ルコキシ低級アルキル。イミダゾリル低級アルキル、ニトロ置換イミダゾリル低
級アルキル、七ノーよンよびジ−ヒドロキシフェニル低
級アルキル、ニトロ置換ピリジルアミノ低級゛１ルキル
、ピペラジニル低級アルキル。およびピリジル　エチルからなるグループから選ばれる
置換低級アルキル基である。４、特許請求の範囲第３項に記載の方法であっ乙そのう
らの化合物が下記化合物からなるグループから選ばれる
ことを特徴とする方法：１、　ｌａ、　　２．　８．８
ａ、　８ｂ−ヘキサヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）
−８８−メトキシ−５−メチル−６−（３−ヒドロキシ
−１−ビルロリジニル）−アジリノ　（２’、　３’　
：　３．４）　ピルロロ　（１，２−ａ）インドール−
４，７−ジオン　カルバメート；１、　ｌａ、　　２．　８．８ａ、　８ｂ−ヘキサヒド
ロ−８−（ヒドロキシメチル）−８８−メトキシ−５−
メチル−６−（３−メチルピペリジル）−アジリノ　（
２’、　３’　：３．４〕　ピルロロ（１，２−ａ）イ
ンドール−４，７−ジオン　カルバメート；１、１ａ、　　２．８．８ａ＋　ａｂ−ヘキサヒドロ−
８−（ヒドロキシメチル）−８８−メトキシ−５−メチ
ル−６−（１−ピペラジニル）−アジリノ　（２’、　
３’　；　３゜４〕ピルロロ（１，２−ａ）インドール
−４，７−シオンカルバメート；１、　Ｉａ、　　２．　８．８ａ、　８ｂ−ヘキサヒド
ロ−８−（ヒドロキシメチル）−８８−メトキシ−５−
メチル−６−（４−（アセチルアミノ）アニリノ〕−ア
ジリノ（２’、　３’　：３．　４　）ピルロロ（Ｌ　
２−ａ）インドール−４，７−ジオン　カルバメー　ト
；１、１ａ、　　２．　８．８ａ、　８ｂ−ヘキサヒド
ロ−８−（ヒドロキシメチル）−８８−メトキシ−５−
メチル−６（３−（アセチルアミノ）アニリノ〕−アジ
リノ（２’、　３°：３，４）ピル１コ１コ（１，２−
ａ）インドール−４，７−ジオン　カルバメート；１、　　ｌａ、　　２．　８．　Ｂａ、　８ｂ−ヘキサ
ヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−８８−メトキシ−
５−メチル〜６−（４−アセチルアニリノ）−アジリノ
（２’、　３’　：３．４〕ピル１：１０〔１，２〜ａ
〕インドール−４，７−ジオン　カルハメ−１・；１、　Ｉａ、　　２．　８．８ａ、　８ｂ−ヘキサヒド
ロ−８−（ヒ１−″Ｉコキシメチル）−８８−メトキシ
−５−メチル−６（４（１−ウレイド）アニリノ〕−ア
ジリノ　〔２゜１’４３．４）ビル口ｌ］　（１，２−
ａ）インドール−４，７−ジオン　カルハメ−１−；］、　Ｉ８．　２．　８．８ａ、　８ｂ−ヘキサヒト０
−８−（ヒドロキシメチル）−８ａ−ノド；トレー５−
メチル−６−（４−シアノアニリノ）−アジリノ　（２
’、３”：３゜４〕ピルＩ：１口（１，２−ａ）インド
ール−４，７−ジオン　カルバメ−（・；１、　ｌａ、　　２．　８．８ａ、　８ｂ−ヘキサヒド
ロ−８−（ヒドロキシメチル）−８ａ−メトキシ−５−
メチル−６−（３−シアノアニリノ）−アジリノ　〔２
”＋３’：３＋４〕ピルロロ（１，２−ａ）インドール
−４，７−ジオン　カルバメート；１、　Ｉａ、　　２．　８．８ａ、　８ｂ−ヘキサヒド
ロ−８＝（ヒドロキシメチル）−８８−メトキシ−５−
メチル−６−（４−（Ｎ−グリシル）アニリノ〕−アジ
リノ　（２’、３’：３，４）ピルロロ（１，２−ａ）
インドール−４、７−ジオン　カルバメート；１、１ａ、　　２．　８．８ａ、　８ｂ−ヘキサヒドロ
−８−（ヒドロキシメチル）−８８−メトキシ−５−メ
チル−６−（３，４−ジメトキシアニリノ）−アジリノ
　（２’、３’：３，４）ピルロロ（Ｌ　２−ａ）イン
ドール＝４、７−ジオン　カルバメート；］、　Ｉａ、　　２．　８．８ａ、　８ｂ−ヘキサヒド
ロ−８＝（ヒ１−゛ロキシメチル）−８ａ−メトキシ−
５−メチル−６−（３，５−ジメトキシアニリノ）−ア
ジリノ　〔２“。３’：３，４）ピルロロ（１，２−ａ）インドール−４
゜７−　ジオン　カルバメート；１、　ｌａ、　　２．　８．８ａ、　８ｂ−ヘキサヒド
ロ−８−（ヒドロキシメチル）−８８−メトキシ−５−
メヂルー６−（４二ｌ・ロアニリノ）−アジリノ（２’
、３“：３□４〕ピルロロ（１，２−ａ）インドール−
４，７−ジオン　カルハメ−１−；１、　ｌａ、　　２．　８．８ａ、　８ｂ−ヘキサヒド
ロ−８−（ヒドロキシメチル）−８８−メトキシ−５−
メチル−６−（４−スルファミルアニリノ）−アジリノ
　〔２゛。３’：３，４）ピルロロＣ１，’　２−ａ）インドール
−４゜７−ジオン　カルバメート纂１、１ａ、　　２．　８．８ａ、　８ｂ−ヘキサヒドロ
−８−（ヒドロキシメチル）−８８−メトキシ−５−メ
チル−６−（４−メチルアニリノ）−アジリノ　（２’
、３°：３゜４〕ビルロロ（Ｌ　２−ａ）インドール−
４，７〜ジオン　カルバメート暮１、　ｌａ、　　２．　８．８ａ、　８ｂ−ヘキサヒド
ロ−８−（ヒドロキシメチル）−８８−メトキシ−５−
メヂルー６−（３−メチルアニリノ）−アジリノ　〔２
“、３”：３゜４〕ビルロロ（１，２−ａ）イン「−ル
ー４．７〜ジオン　カルバメート；１、１ａ、　　２．　８．８ａ、　８ｂ−ヘキサヒドロ
−８−（ヒドロキシメチル）−８８−メトキシ−５−メ
チル−６−（（５−アミノ−１，２，４−トリアゾール
−３−イル）アミン〕−アジリノ（２’、　３’　：３
，４　）ピルロロ〔１、２−ａ）インドール−４，７−
ジオン　カルバメート９１、　ｌａ、　　２．　８．８ａ、　８ｂ−ヘキサヒド
ロ−８−（ヒドロキシメチル）−８８−メトキシ−５−
メチル−６−（（３−メチルリゾチアゾール−５−イル
）アミノ〕−アジリノ　〔２”、　３’　：３，４　）
ピルロロ（１，２−ａ）インドール−４，７−ジオン　
カルバメート：１、　ｌａ、　　２．　８．８ａ、　８
ｂ−ヘキサヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−８ａ−
メトキシ−５−メチル−６−［（２−ヘンジチアゾリル
）アミノ〕−アジリノ（２’、　３”：３，４）ピルロ
ロ（１，２−ａ）インドール−４，７−ジオン　カルバ
メート；１、　ｌａ、　　２．　８．８ａ、　８ｂ−ヘキサヒド
ロ−８−（ヒドロキシメチル）−８８−メ１−キシー５
−メチル−６−（（６−ニドロベンゾチアゾールー２−
イル）アミノ〕−アジリノ　（２’、　３’　：　３，
４　）ピルロロ（１，２−ａ）インドール−４，７−ジ
オン　カルバメート；１、１ａ＋　　２．　８．８ａ、
　８ｂ−ヘキサヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−８
ａ−メＩ・キシ−５−メチル＝６−て（４−クロロヘン
ジチアゾール−２−イル）アミン〕−アジリノ　〔２”
、　３’　：３．４）ピルロロ〔１，２−ａ）インドー
ル−４，７−ジオン　カルバメート；］、　ｌａ、　　
２．　８．８ａ、　８ｂ−へキザヒドｌ：Ｊ−８−（ヒ
ドロキシメチル）−８８−メトキシ−５−メチル−６−
（（２−アミノコニチル）アミノ〕−アジリノ　〔２゛
、　３’　：３，４　）ビル１コロ（Ｌ　２　−ａ）イ
ンドール４．７−ジオン　カルバメート；１、１ａ、　　２．　８．８ａ、　８ｂ−へキザヒドＬ
Ｊ−３−（ヒドロキシメチル）−８ａ〜メトキシ−５−
メチル−６〔メチル（２−メチルアミノエチル）アミノ
〕−アジリノ（２’、　３’　：　３，４　）ピルロロ
（１，２−ａ）インＩ−−ルー４，７−ジオン　カルバ
メート；１、　Ｉａ、　　２．　８．８ａ、　８ｂ−ヘ
キサヒドロ−８−（ヒトにｌキシメメチ）−８ａ−メト
キン−５−メチハへ６−　（２−（２−ヒトしｌキシエ
チルアミノ）メチルアミノ〕　アジリノ　（２’、　３
’　：３，４　）ビルロロ〔１，２−ａ〕、イン１′−
ルー４，７−ジオン　カルバメート；１、　ｌａ、　　
２．　８．８ａ、　８ｂ−ヘキサヒドロー　８（ヒドロ
キシメチル）−８８−メトキシ−５−メチル−６−（２
−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ〕−アジリ
ノ〔２“、　３’　：３，４　）ピルロロ（１，２−ａ
）インドール−４，７−ジオン　カルバメート；１、　
Ｉａ、　　２．　８．８ａ、　８ｂ−ヘキサヒドロ−８
−（ヒドロキシメチル）−８ａ−メ■キシー５−メチル
−６’−（２−（４−イミダゾリル）エチルアミノ〕−
アジリノ（２’、　３’　：　３，４　）ピルロロ（Ｌ
　２−ａ）インドール−４，７−ジオン　カルバメート
；１、　Ｉａ、　　２．　８．８ａ、　８ｂ−ヘキサヒ
ドロ−８−（ヒトｌ’−１キシメチル）−８８−メトキ
シ−５−メチル−６−（（２−ニトロ−１−イミダゾリ
ル）エチルアミノ〕−アジリノ　〔２”、３°：３，４
）ピルロロ（１，２−ａ）イント−−ルー４．７−ジオ
ン　カルバメート；１、　ｌａ、　　２．　８．８ａ、
　８ｂ−へキサヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−８
８−メトキシ−５−メチル−６−（２−（４−ヒドロキ
シフエニル）エチルアミノ〕−アジリ′ノ（２’、３°
：３．４）ピルロロ（１，２−ａ）インドール−４，７
−ジオン　カルバメート；１、　ｌａ、　　２．　８．
８ａ、　８ｂ、−ヘキサヒドロ−８−（ヒドロキシメチ
ル）−８８−ノドキシ−５−メチル−６−Ｃ２−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）エチルアミノ〕−アジリノ
　（２’、　３’　：３，４　〕　ピルロロ（１゜２−
ａ〕イン１−ルー４，７−ジオン　カルバメート　；１１ａ、　　２．　８．８ａ、　８ｂ−ヘキサヒト′ロ
ー　８〜（ヒドロキシメチル）−８ａ−メ１−キシー５
−メヂル−６−＋２−　（（５−ニトロ−２−ピリジル
）アミノコエチルアミノ）−アジリノ　（２’、　３’
　：　３．４　）ピルロロＣＩ、　　２−ａ）インドー
ル−４，７−ジオン　カルハメ−１・；１、　］、ａ、　　２．　８．８ａ、　８ｂ−ヘキザヒ
トロ−８−（ヒドロキシメチル）−８８−メトキシ−５
−メチル−Ｇ−（２−（１ピペラジニル）エチルアミノ
〕−アジリノ（２’、　３’　：　３．４　）ビルｏｎ
　（］、　　２−ａ）インドール−４，７−ジオン　カ
ルハメ−１−；］、、　Ｉａ、　　２．　８．８ａ、　
８ｂ−ヘキザヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−８ａ
−メトキシ−５−メチル−６−（２−（２ピリジル）エ
チルアミノ〕エチルアミノーアジリノ〔２”、　３’　
：３．４　）ピルロロ〔Ｉ、２−ａ）インドール−４，
７−ジオン　カルバメート；５、特許請求の範囲第３項
に記載の方法で、化合物の投与量が１日量として動物の
体重１　ｋｇあたり約０．２　ｍｇから約５３−　、２
　ｍｇからなることを特徴とする方法。６、動物の新生物発生症状（腫瘍発生）の治療に用いら
れる薬剤的組成で、かかる組成は薬学（薬剤）的に認め
られる溶媒、希釈剤、補助剤またば賦形剤ならびに主成
分として下記構造物で示す化合物の約０．００１から約
５■からなるもの。ここで：　Ｙは水素あるいは低級アルギル；およびＺば
。ヒドロキシ置換１−ビルロニジニル基。または。低級アルキル置換ピペリジル基。または１１−ピペラジニル基もしくはアセトアミノ、アセチル、
カルバミド、シアノ、カルボキシ低級アルキルアミノ、
ジ低級アルコルキシ、二１・口、スルファミル、もしく
は低級アルキルアニリノ基、まこのなかで、Ｒば水素ま
たは低級アルキルおよびＲ１はアミノ置換トリアゾリル
、低級アルキル置換イソチアゾリル、ヘンジチアゾリル
およびヘンジチアゾリルの二１−口、およびハロ置換誘
導体からなるグループから選ばれる窒素を含有するヘテ
Ｉ５１ナイクリソク基、またはＲ１は、アミノ低級アル
キル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ヒドロキシ低
級アノ］バ１−ルアミノ低級アルキル、ヒドロキシ低級
アルコキシ低級アルキル、イミダゾリル低級アルキル、
二ｌ・ロ置換イミダゾリル低級アルキル、モノ−および
ジーヒト１」キシ　フェニル低級アルキル、ニトロ置換
ピリジルアミノ低級アルキル、ピペラジニル低級アルキ
ル、およびピリジル　エチルからなるグループから選ば
れる置換低級アルキル基である。