DE68911951T2

DE68911951T2 - 5-(Substituierte Amino)-8-(phenyl oder substituierte phenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-one.

Info

Publication number: DE68911951T2
Application number: DE68911951T
Authority: DE
Inventors: Joseph William Epstein; Jeremy Ian Levin; Shin Shyong Tseng
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1988-02-22
Filing date: 1989-01-16
Publication date: 1994-06-01
Anticipated expiration: 2009-01-17
Also published as: ZA891310B; CZ284273B6; HUT51626A; PT89766A; NO890724L; ATE99686T1; KR890013022A; IL88974A0; AR247211A1; SK279319B6; IL88974A; PL158865B1; AU3017289A; EP0329940B1; DK79589A; NZ228009A; HU203554B; IE890543L; DD283624A5; DK79589D0

Description

5-(Substituierte Ainino)-8-(phenyl oder substituierte phenyl)- 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-one

Die vorliegende Erfindung betrifft neue organische Verbindungen und insbesondere betrifft sie neue 5-(substituierte Arnino)-8-(phenyl oder substituierte Phenyl)3H,6H- 1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-one, die als Mittel zur Behandlung cognitiver und verwandter neuraler Verhaltensstörungen bei Säugern geeignet sind.
EP-A-0 264 773, US-Patentschriften 4 576 943 und 4 236 005 betreffen Pyrazolo(1,5-a)pyrimidine, verwendbar bei der Behandlung von cognitiven und verwandten neuralen Verhaltensstörungen.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können wiedergegeben werden durch nachstehende Strukturformel:
worin R&sub1; und R&sub2; jeweils einzeln ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl(C&sub1;-C&sub4;), Benzoyl, mono- oder disubstituiertern Benzoyl (wobei die Substituenten Alkyl(C&sub1;-C&sub6;), Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;), Acyloxy(C&sub2;-C&sub7;), Halogen, Nitro oder Trifluormethyl darstellen und Resten der Formeln:
oder -(CH&sub2;)n-R
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet und R Hydroxy, 4-Morpholinyl, 1H-Imidazol-1-yl, -CH[Alkoxy(C&sub1;&submin;C&sub3;)]2, α-Hydroxybenzyl, Phenyl oder mono- oder disubstituiertes Phenyl (worin die :Substituenten Halogen oder Alkyl(C&sub1;-C&sub6;) bedeuten) darstellt; R&sub1; und R&sub2; zusammengenommen mit deren benachbartem Stickstoffatom 4-Morpholinyl darstellen oder einen Rest der Formel: -N (CH&sub2;)m, worin m eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet; R&sub3; Wasserstoff oder Alkyl(C&sub1;-C&sub6;) darstellt; R&sub4; Wasserstoff, Halogen, Alkyl(C&sub1;-C&sub3;), Alkoxy(C&sub1;-C&sub3;) oder Trifluormethyl bedeutet; und R&sub5; Wasserstoff oder Alkyl(C&sub1;-C&sub6;) darstellt. In dieser Erfindung kann Halogen ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten.
Die Erfindung betrifft ebenfalls neue stoffliche Zusamrnensetzungen mit den vorstehend genannten neuen 5- (substituierten Amino)-8-(phenyl oder substituierten phenyl)- 3H, 6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-onverbindungen, die als Mittel zur Behandlung cognitiver und verwandter neuraler Verhaltensstörungen bei Säugern geeignet sind, und betrifft die chemische Synthese der hier offenbarten neuen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind als weiße bis braune kristalline Stoffe mit charakteristischen Schmelzpunkten und Absorptionsspektren erhältlich. Im allgemeinen sind sie in organischen Lösungsmitteln wie Trifluoressigsäure oder Dimethylsulfoxid und dergleichen löslich und sind ein wenig löslich. in Lösungsmitteln wie N,N-Dimethylformamid oder Chloroform und dergleichen, jedoch im allgemeinen unlöslich in Wasser.
Die neuen 5-(substituierten Amino)-8-(phenyl oder substituierten Phenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen 3-onverbindungen der vorliegenden Erfindung können leicht wie in nachstehenden Reaktionsschemata ausgeführt, hergestellt werden. Schema 1 Eisessig
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie vorstehend definiert sind.
Gemäß vorstehendem Reaktionsschema (Schema 1) wird ein geeignetes 7-substituiertes Pyrazolo[1,5-a]-pyramidin-3- carbonitril (8), hergestellt wie hier und in der US-Patent schrift 4 236 005 beschrieben, umgewandelt zu dem entsprechenden 7-substituierten Pyrazolo[1,5-a]-pyramidin-3-carboxamid (7) durch Umsetzung mit einer starken Mineralsäure, wie Schwefelsäure, gefolgt von Umsetzung mit Wasser; anschließend Neutralisieren des Säureüberschusses. Die 3-Carboxamidverbindung (7) wird anschließend mit Natriumcyanoborhydrid unter Rühren in Eisessig unter Stickstoff auf einem Eisbad für etwa 1 Stunde und dann bei Raumtemperatur für 1-12 Stunden umgesetzt. Der erhaltene Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan und Acetonitril und dergleichen gelöst und mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen. Abtrennen und Eindampfen der organischen Phase ergibt die 4,5- Dihydro-7-substituierte Pyrazolo[1,5-a]-pyramidin-3-carboxid-Zwischenverbindung (6), die aus Lösungsmitteln wie Isopropylalkohol oder Acetonitril und dergleichen umkristal lisiert wird oder aus einem Gemisch von Lösungsmitteln, wie Ether-Hexan, Chloroform-Methanol oder N,N-Dimethylformamid- Acetonitril und dergleichen Das reduzierte 7-substituierte Pyrazolo[1,5-a]-pyramidin-3-carboxamid (6) in einem inerten Lösungsmittel, wie trockenem Tetrahydrofuran oder p-Dioxan und dergleichen wird mit einer starken Base, wie Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid oder Kaliumamid unter Stickstoff oder Argon bei einer Temperatur von etwa -78ºC (für 20 Minuten bis 3 Stunden) gerührt und anschließend wird 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol (5) oder Thiophosgen zugegeben und das Reaktionsgemisch wird in der Kälte für 1 bis 3 Stunden gerührt, dann Raumtemperatur erreichen lassen unter Rühren für 24-48 Stunden. Das Reaktionsgemsch wird mit Wasser gestoppt und neutralisiert auf pH 7,0 mit 5 %-iger Salzsäure. Die 4,5-Dihydro-5-thioxo-8-(subsbituiertes) 3H,6H-1,4-5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on-Verbindung (4) wird durch Fällen wiedergewonnen oder durch Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie Chloroform oder Ether und dergleichen, gefolgt von Verdampfen des Lösungsmittels. Zu einer Lösung der 5-Thiooxoverbindung (4) in einem Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid und dergleichen wird 1 Äquivalent 1 N Natriumhydroxidlösung zugegeben, das Reaktionsgemisch auf einem Eisbad auf 0ºC abgekühlt und 3 Äquivalente 30 %-iges Wasserstoffperoxid werden tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0ºC für etwa 30 Minuten gerührt. Dann wird das geeignete primäre aliphatische Amin, ausgewählt aus Ethanolamin, Methylamin, Ethylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, Aminoacetaldehyddimethylacetal, Isopropylamin, 2-Methylbenzylamin, 4-Chlorbenzylamin, Benzylamin, Sec.-Butylamin, 2-Amino- 1-phenylethanol, N-(2-Aminoethyl)morpholin, 1-Imidazolylpropylamin und dergleichen oder ein cyclisches sekundäres Amin wie Pyrrolidin oder Piperidin und dergleichen auf einmal zugegeben und das gerührte Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur innerhalb mehrerer Stunden erwärmen lassen, anschließend wird filtriert, um das ausgefallene 5-[(substituierte) Amino]-8-phenyl oder [(substituierte) phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8atetaazaacenaphthylen-3-on-Product (1) zu isolieren, das mit Wasser und anschließend mit Ether gewaschen wird.
Alternativ dazu wird die 5-Thioxoverbindung (4) in einem Lösungsmittel wie trockenem Tetrahydrofuran und dergleichen gelöst, anschließend mit Natriumhydrid bei 0ºC für etwa 15 Minuten gerührt und dieses Gemisch mit einem Uberschuß an Methyljodid behandelt und auf Raumtemperatur erwärmen lassen unter Rühren für 3 Stunden. Das Gemisch wird dann mit Wasser gestoppt und in ein Lösungsmittel wie Chloroform und dergleichen extrahiert. Eindampfen des Lösungsmittels ergibt die 5-Methylthio-8-(substituiertes)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on-Verbindung (3). Die 5-Methylthioverbindung (3) wird in einem primären aliphatischen Amin wie Benzylamin oder 4-Chlorbenzylamin und dergleichen suspendiert, das Gemisch wird anschließend auf 70ºC für 12 bis 48 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, dann filtriert unter Isolierung des Feststoffes, der mit Ether gewaschen wird unter Erhalt des 5[(substituierten) Amino]-8- phenyl oder [(substktuierten) phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on-Products (1). Schema 2 wobei
Gemäß Schema 2, worin R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie vorstehend definiert sind, wird das reduzierte 7-substituierte Pyrazolo[1,5-a]-pyriimidin-3-carboxamid (6), hergestellt wie in Schema 1 beschrieben, in trockenem Tetrahydrofuran gelöst und auf -78ºC gekühlt. Das Gemisch wird anschließend mit Natriumhydrid für etwa 30 Minuten behandelt, gefolgt von Zugabe von Bromcyan und Umsetzung bei -78ºC für etwa 4 Stunden und anschließend bei Raumtemperatur für 16 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und das Produkt (I), worin R&sub1; und R&sub2; beide Wasserstoff bedeuten, wird durch Filtrieren gesammelt und anschließend mit Wasser und Ether gewaschen. Wenn eine Suspension des Produkts (1) in trockenem Tetrahydrofuran unter Rückflug für 16 Stunden in Gegenwart von [1,8- Bis(dimethylamino)naphthalin, N,N,N',N'-Tetramethyl-1,8-naphthalindiamin] und einem Säurechlorid wie 2,2,2-Trichlorethylchlorameisensäureester oder Chloracetylchlorid erhitzt wird und das Reaktionsgemisch mit Wasser gestoppt wird, werden die Produkte (1a) erhalten.
Wenn das vorstehende Produkt (1) in einem Säureanhydrid wie Trifluoressigsäureanhydrid suspendiert und unter Rückfluß für etwa 24 Stunden erhitzt wird, anschließend das Reaktionsgemisch filtriert und der Niederschlag mit Ether und Chloroform gewaschen wird und die organische Lösung abgetrennt wird, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt wird, wird das Produkt (1b) erhalten. Schema 3
Gemäß Schema 3, worin R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie vorstehend definiert sind, wird ein geeignet substituiertes reduziertes 7-substituiertes Pyrazolo[1,5-a]-pyriimidin-3-carboxamid (6), hergestellt wie in Schema 1 beschrieben, mit einem Überschuß eines geeigneten R&sub2;-Isothiocyanats (11) wie Benzoylisothiocyanat in trockenem Aceton unter Stickstoff hergestellt. Das Gemisch wird unter Rückfluß für etwa 20 Stunden erhitzt, anschließend abgekühlt und filtriert unter Erhalt von 4[(Benzoylamino)thiocarbonyl]-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin carboxamid (10). Die Verbindung (10) in N,N-Dimethylformamid wird mit 1 N Natriumhydroxidlösung vereinigt und anschließend mit Methyljodid unter Erhalt des entsprechenden 4(5H)-Carbimidothiosäuremethylesters (9) aus einem wässerigen Gemisch behandelt. Der Methylester (9) in p-Dioxan wird in Gegenwart von 7 N Natriumhydroxid für mehrere Stunden unter Rückfluß gehalten und anschließend mit 6 N Salzsäure neutralisiert, wobei das gewünschte [3-Oxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl]benzamidprodukt (1) ausfällt.
Alternativ dazu wird ein geeignetes Carboxamid (6) in trockenem Tetrahydrofuran auf -78ºC gekühlt und mit Natriumhydrid für etwa 1 Stunde gerührt und dann ein geeignetes Isothiocyanat (11) wie Ethoxycarbonylisothiocyanat zugegeben und das Reaktionsgemisch bei -78ºC für mehrere Stunden weiter gerührt. Das Rühren wird anschließend bei Raumtemperatur für 48 Stunden fortgesetzt. Die Reaktion wird mit Wasser abgebrochen, mit Ether extrahiert und die wässerige Phase mit 5 %- iger Salzsäure neutralisiert und mit einem Lösungsmittel wie Chloroform extrahiert unter Erhalt des Produktes (10), das mit Methyljodid und einer Base zu dem gewünschten Produkt (1) umgesetzt werden kann.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen die Fähigkeit, die neurale Funktion bei Warmblütern, die unter verhaltensneurologischen Problemen leiden, zu verstärken, einschließlich cognitiver Störungen, verbunden mit verminderter neuraler Funktion, die zusammen mit cerebraler Insuffizienz, Alterung, Demenz und ähnlichen Zuständen verbunden ist.
Ein gebräuchlicher in vivo-Test zur Messung der Wirksamkeit von auf das zentrale Nervensystem wirkenden Arzneistoffen ist als hypoxischer Überlebenstest bekannt und betrifft die Erhöhung der Überlebens fähigkeit bei hypoxischer Umgebung, wahrscheinlich durch Verbesserung des Energiezufuhrverhältnisses zu dem Bedarf. Dieser Test zeigt die Wirksamkeit der Testverbindung relativ zu einer bekannten Referenzverbindung, wie Physostigmin. Dieser Test zeigt die erhöhte Überlebens fähigkeit von Versuchstieren in hypoxischer Umgebung nach Behandlung mit einem Arzneistoff, verglichen mit Salzlösung-behandelten Kontrolltieren ohne Arzneistoff. Ausgedehnte Untersuchungen haben gezeigt, dar unter den Bedingungen von 10 % Sauerstoff, lediglich 5-20 % der Kontrollmäuse (behandelt mit Salzlösung) nach 5 Minuten überleben, während 60-80 % der mit der Referenzverbindung behandelten Mäuse überlebten. Die Arzneistoffe wurden durch intraperitoneal injizierte Gruppen von Mäusen 30 Minuten vor dem Einbringen in ein hypoxisches Gemisch und dem Messen der Überlebensfähigkeit injiziert. Das logische Grundprinzip dieses Versuchs bestand darin, daß Arzneistoffe, die das Überleben unter hypoxischen Bedingungen, ohne gleichzeitig Depression oder sedative Nebeneffekte auszulösen, erhöhen, ebenfalls so wirken bei der Erhöhung des Energiemetabolismus oder bei der Beibehaltung normaler Hirnfunktion unter den Bedingungen verminderten Energiemetabolismus. Wird die Abhängigkeit zu einer konstanten Energiequelle gegeben, so haben Arzneistoffe, die diese Eigenschaft aufweisen, viele weitreichende therapeutische Indikationen, einschließlich der Wiederherstellung nach Schlaganfall und bei geschlossenen Kopfverletzungen sowie Verhinderung schädlicher Wirkungen bei der Alterung des Zentralnervensystems. Beispielsweise ist bekannt, daß bei gealterten und senil-dementen Patienten der Energiemetabolismus mangelhaft ist und es wird angenommen, dar er in bedeutendem Maße zu neurochemischen und neurophysiologischen Dysfunktionen des Altern beiträgt.
Gruppen von 2() Royal-Hart-Mäusen (6-8 Wochen alt) werden intraperitoneal normalerweise bei 10 und 100 mg/kg mit der Testverbindung 30 Minuten, bevor sie in ein hypoxisches Gemisch (10 % Sauerstoff, 90 % CO&sub2;) gesetzt werden, injiziert und die Überlebensrate nach 5 Minuten wird ausgewertet. Manchmal kann zusätzliches Testen Dosen im Bereich von 1-200 mg/kg erfordern.
Eine getrennte Gruppe von 20 Mäusen wird intraperitoneal mit Salzlösung (0,01 cm³/g Körpergewicht) injiziert und wie vorstehend beschrieben, behandelt.
Eine weitere Gruppe von 20 Mäusen wird intraperitoneal mit einer bekannten wirksamen Dosis der Referenzverbindung behandelt, zum Beispiel 0,125 mg/kg Physostigmin und wie vorstehend beschrieben, behandelt.
Die Ergebnisse dieses Tests repräsentativer Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in Tabelle I dargelegt. Tabelle I Hypoxischer Überlebenstest Verbindung Dosis mg/kg % Überlebende [3-Oxo-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl]-carbaminsäureethylester 5-(2-Methylpropyl)-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 5-Amino-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on N-[3-Oxo-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl]-3-(trifluormethyl)benzamid Verbindung Dosis mg/kg % Überlebende 3-Nitro-N-[3-oxo-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl]benzamid 3,4-Dichlor-N-[3-oxo-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl]benzamid 5-Ethylamino-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 2,2,2-Trifluor-N-[3-oxo-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl]acetamid [3-Oxo-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl]-2,2,2-trichlorethylestercarbaminsäure 5-[(2,2-Dimethoxyethyl)amino]-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 5-[[2-(4-Morpholinyl)ethyl]amino]-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 5-[(2-Hydroxy-2-phenylethyl)amino]-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 5-[(2,2-Dimethoxyethyl)amino]-8-phenyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on Verbindung Dosis mg/kg % Überlebende 5-(Butylamino)-8-phenyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 5-(Ethylamino)-8-phenyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 5-[[(4-Chlorphenyl)methyl]amino]-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 5-[(2-Hydroxyethyl)amino]-8-phenyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 5-(Methylamino)-8-phenyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 5-(Butylamino)-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 5-[[(2-Hydroxyethyl)amino]-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 5-[[(2-Methylphenyl)methyl]amino]-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 5-(Ethylamino)-8-(3-fluorphenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on
Ein anderer in vivo-Test, verbunden mit verminderter neuraler Funktion bei Säugetieren ist der Passive-Avoidance Anoxic-Induced-Amnesia-Test. Dieser Test wird verwendet, um die Abschwächung anoxisch induzierter Amnäsie bei mit Arzneimittel behandelten Mäusen zu bestimmen, verglichen zu Salzlösung behandelten Kontrolltieren ohne Arzneistoffe.
Ein schockmotivierter Einzelversuch, Step-through- Passive-Avoidance-Verfahren, wird angewendet. Gruppen von 25 Royal-Hart- und Taconic Farms-Mäusen mittleren Alters (9 Monate alt) werden einzeln in die vordere Kammer einer Zweikammerbox gesetzt und es wird ihnen zwanglos erlaubt, in die hintere Kammer hinüberzugelangen. Sobald die Maus die hintere Kammer erreicht, sperrt eine automatische Tür das Tier ein und ein schwacher Elektroschock (0,4 mA für 4 Sekunden) wird in dessen Füße abgegeben. Dem Fußschock folgt zunächst Setzen in eine anoxische Umgebung (0 % Sauerstoff) für 12 Sekunden, wodurch rasch Bewußtlosigkeit induziert wird. Sie werden dann in eine hypoxische Umgebung (15 % Sauerstoff) für 5 Minuten belassen, wobei die Mäuse langsam wieder zu sich kommen. Der gesamte Versuch wird 24 Stunden später ausgeführt und in allen Fällen scheinen die Mäuse völlig erholt von der vorherigen anoxischen/hypoxischen Behandlung. Alle Testverbindungen werden intraperitoneal bei Dosierbereichen von 10-200 mg/kg verabreicht (in Abhängigkeit von der wirksamen Dosis bei vorherigen Versuchen), 30 Minuten vor dem Lernvorgang und Untersuchen. Kontrollmäuse werden intraperitoneal lediglich mit Salzlösung bei 0,01 cm³/g Körpergewicht injiziert.
Die Latenz, die hintere Kammer zu betreten, wird sowohl für den Lernvorgang als auch für den Versuch aufgezeichnet. Es ist vermutlich so, je mehr die Tiere sich erinnnern, geschockt worden zu sein, um so mehr werden sie gehemmt sein, in die hintere Kammer zu gehen und desto stärker ist ihre Latenz, zurückzugehen. Eine Verbesserung von 30 % über die Zahl der Salzlösungskontrolle wird als wirksam betrachtet. Das Ergebnis dieses Testes an repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist in Tabelle II dargestellt. Tabelle II Passive-Avoidance Anoxic-Induced-Amnesia-Test Verbindung Dosis mg/kg % Verbesserung 5-(2-Methylpropyl)-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 5-Amino-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 5-(Butylamino)-8-phenyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden als geeignete Mittel zur Behandlung von cognitiven und verwandten neuralen Verhaltensproblemen bei Säugern befunden, wenn sie in Mengen im Bereich von etwa 5 mg bis etwa 200 mg/kg Körper gewicht pro Tag verabreicht wurden. Eine bevorzugte Dosierung für optimale Ergebnisse würde im Bereich von etwa 10 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht liegen und solche Dosiereinheiten werden derart angewendet, daß eine Gesamtheit von etwa 700 mg bis etwa 3,5 g der wirksamen Verbindung für einen Patienten von etwa 70 kg Körpergewicht in einem 24-stündigen Zeitraum verabreicht wird.
Der vorstehend beschriebene Dosierplan zur Behandlung von neuralen Verhaltensproblemen bei Säugern kann auf die optimale therapeutische Reaktion eingestellt werden. Zum Beispiel können verschiedene geteilte Dosierungen täglich verabreicht werden oder drne Dosis kann Proportional vermindert werden, wie durch die Dringlichkeit der therapeutischen Situation ausgewiesen. Der entscheidende praktische Fortschritt besteht darin, daß die wirksamen Verbindungen in beliebiger Weise, wie oral, intravenös, intramuskulär oder auf subcutanen Wegen, verabreicht werden können.
Die wirksamen Verbindungen können oral verabreicht werden, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren mischbaren Träger oder sie können eingeschlossen sein in Hart- oder Weichschalengelatinekapseln oder sie können zu Tabletten verpreßt sein oder sie können direkt in der Nahrung eingeschlossen sein. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können diese wirksamen Verbindungen mit Exzipienten eingegeben werden und werden in Form von aufnehmbaren Tabletten, Buccaltabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln und dergleichen verwendet. Solche Mittel und Zubereitungen sollten mindestens 0,1 % der wirksamen Verbindung enthalten. Der Prozentsatz der Mittel und Zubereitungen kann natürlich variiert werden und kann zweckmäßigerweise zwischen etwa 2 % bis etwa 60 % des Gewichts der Einheit ausmachen. Die Menge an wirksamer Verbindung in solchen therapeutisch verwendbaren Mitteln ist derart ausgelegt, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Mittel oder Zubereitungen gemäß vorliegender Erfindung werden hergestellt, so daß eine orale Dosierungseinheitsform zwischen etwa 5 und 200 mg wirksamer Verbindung enthält.
Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergleichen können ebenfalls nachstehendes enthalten: ein Bindemittel wie Tragacanthgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; Exzipienten wie Dicalciumphosphat; ein Sprengmittel wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dergleichen; Gleitmittel wie Magnesiumstearat; und ein Süßungsmittel wie Saccharose, Lactose oder Saccharin können zugegeben werden oder ein Aromamittel wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirscharoma. Wenn die Einheitsdosierungsform eine Kapsel darstellt, kann sie zusätzlich zu den vorstehend genannten Materialarten einen flüssigen Träger enthalten. Viele andere Materialien können als Überzüge oder zur anderweitigen Modifizierung der physikalischen Form der Dosierungseinheit vorliegen. Zum Beispiel können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen werden. Ein Sirup oder Elixier kann die wirksame Verbindung, Saccharose als Süßungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsstoffe, einen Farbstoff und Aromastoff wie Kirsch- oder Orangengeschmack enthalten. Natürlich sollten die bei der Zubereitung der Dosierungseinheitsform verwendeten Materialien pharmazeutisch rein und im wesentlichen in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein. Zusätzlich können diese wirksamen Verbindungen in Zubereitungen und Formulierungen mit verzögerter Abgabe eingegeben werden.
Diese wirksamen Verbindungen können auch parenteral oder intraperitoneal verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen von diesen wirksamen Verbindungen als freie Base oder pharmakologisch verträgliches Salz können in Wasser, geeigneterweise vermischt mit einem Tensid, wie Hydroxypropylcellulose, zubereitet werden. Dispersionen können ebenfalls in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen und Gemischen davon in Ölen zubereitet werden. Unter gewöhnlichen Bedingungen der Lagerung und Verwendung enthalten diese Zubereitungen ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu unterbinden.
Die zur Injektion geeigneten pharmazeutischen Formen schließen sterile wässerige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die unvorbereitete Zubereitung steriler injizierbarer Lösungen oder Dispersionen ein. In allen Fällen muß die Form steril sein und muß zu einem Ausmaß flüssig sein, so daß sie leicht aufziehbar ist. Sie muß unter den Herstellungs- und Lagerbedingungen stabil sein und muß geschützt sein gegen Kontaminierungswirkung von Mikroorganismen wie Bakterien und Pilzen. Der Träger kann ein Lösungsmittel sein oder ein Dispersionsmedium, enthaltend beispielsweise Wasser, Ethanol, Polyol (zum Beispiel Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), geeignete Gemische davon und Pflanzenöle.
Die Erfindung wird in Einzelheiten im Zusammenhang mit den nachstehenden speziellen Beispielen beschrieben.

Beispiel 1

7-[3-(Trifluormethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-carboxamid

Ein Gemisch von 3,0 g 7-(α,α,α-Trifluor-m-tolyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril (hergestellt wie in US- Patentschrift 4 236 005 beschrieben) und 150 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Die Lösung wurde dann vorsichtig in Eiswasser unter Rühren gegossen. Der gebildete weiße Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser und dann bis zur Neutralität mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Der Feststoff wurde mit 1 Liter Isopropylalkohol erhitzt und filtriert. Der weiße Feststoff wurde im Vakuum getrocknet und ergab das Produkt des Beispiels als farblosen Feststoff, Fp. 256-258ºC.

Beispiel 2

7-Phenylpyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-carboxamid

Ein Gemisch von 4,0 g 7-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril (hergestellt wie in US-Patentschrift 4 236 005 Beispiel 7 beschrieben) und 40 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde dann vorsichtig in Eiswasser unter Rühren gegossen und das Gemisch wurde vorsichtig alkalisiert mit konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und aus Dichlormethan unter Erhalt von fahlgelben Nadeln umkristallisiert, Fp. 236-238,5ºC.

Beispiel 3

4,5-Dihydro-7-phenylpyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-carboxamid

6,0 g 7-Phenylpyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-carboxamid (hergestellt wie beschrieben in Beispiel 2) wurden unter Stickstoff als eine Suspension in 120 ml Eisessig (gekühlt auf einem Eisbad) unter Stickstoff gerührt und anschließend wurden 3,5 g Natriumcyanoborhydrid zu dem Reaktionsgemisch portionsweise zugegeben. Nach 1 Stunde Rühren auf dem Eisbad wurde das Gemisch bei Raumtemperatur für 3,5 Stunden gerührt. In dieser Zeit löste sich der ursprüngliche Feststoff. Das Rühren wurde für eine Stunde fortgesetzt und anschließend wurde die Lösung im Vakuum eingeengt. Wasser wurde zu dem Rückstand zugegeben und ein Niederschlag bildete sich. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und in Dichlormethan gelöst. Die organische Lösung wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft unter Erhalt eines Feststoffs. Der Feststoff wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert unter Erhalt von 5,0 g des gewünschten Produkts als weißen Feststoff, Fp. 149-152ºC.

Beispiel 4

4-5-Dihydro-7-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-carboxamid

10,0 g 7-[3-(Trifluormethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-carboxamid (hergestellt wie beschrieben in Beispiel 1) wurden unter Stickstoff als Suspension in 120 ml Eisessig (gekühlt auf einem Eisbad) gerührt und dann wurden 5,5 g Natriumcyanoborhydrid zu dem Reaktionsgemisch in Teilen mit zusätzlich 80 ml Eisessig zugegeben. Nach einer Stunde Rühren auf dem Eisbad wurde das Gemisch bei Raumtemperatur für 19 Stunden gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und dann wurde Wasser zugegeben und der gebildete weiße Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, mit einer wässerigen gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat und anschließend mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde mit 100 ml Acetonitril behandelt, dann durch Filtrieren gesammelt und zu 5,25 g des gewünschten Produkts getrocknet, das aus Acetonitril umkristallisiert wurde, Fp. 157-160ºC.

Beispiel 5

7-(3-Fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-carboxamid

131,5 g 7-(m-Fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- carbonitril (hergestellt wie in US-Patentschrift 4 236 005 beschrieben) wurden in 500 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren bei Raumtemperatur für 18 Stunden gelöst. Die Lösung wurde dann vorsichtig auf Eiswasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, dann mit 1 N Natriumhydroxid gewaschen bis pH-Wert 7 erreicht wurde, gefolgt von Waschen mit wasser zur Entfernung des Basenüberschusses. Das kristalline Material wurde im Vakuum getrocknet zu 136,3 g des gewünschten Produkts als gelbe Kristalle, Fp. 247-249ºC.

Beispiel 6

7-(3-Fluorphenyl)-4,5-dihydropyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3- carboxamid

136,3 g 7-(3-Fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3- carboxamid (hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben) wurden in 1 Liter Eisessig bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden unter Stickstoff 83,6 g Natriumcyanoborhydrid portionsweise zugegeben. Das Gemisch wurde für 16 Stunden gerührt. Anschließend wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung verrieben bis pH 7-8 erreicht wurde. Die Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet zu 63,0 g des Produkts als cremefarbene Kristalle, Fp. 122-125ºC.

Beispiel 7

4,5-Dihydro-8-phenyl-5-thiooxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on

Ein Gemisch von 7,6 g 4,5-Dihydro-7-phenylpyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-carboxamid (hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben) in 304 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde gerührt und gekühlt auf -78ºC (Trockeneis, Aceton), unter Stickstoff und 2,17 g Natriumhydrid (60 %-ige Dispersion in Mineralöl) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei -78ºC für 30 Minuten gerührt, dann wurden 4,84 g 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol auf einmal zugegeben. Die Temperatur wurde bei -78ºC für 2 Stunden gehalten und dann allmählich auf Raumtemperatur erwärmen lassen, während des Rühren für 48 Stunden fortgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit 500 ml Wasser gestoppt und auf pH 6-7 mit 5 %-iger wässeriger Salzsäure neutralisiert. Der gebildete kristalline Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Ether verrieben, filtriert und getrocknet zu 3,2 g des gewünschten Produkts als weiße Kristalle, Fp. 289-291ºC.

Beispiel 8

4,5-Dihydro-5-thiooxo-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]3H,6H- 1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on

Zu einer gerührten Lösung von 1,00 g 4,5-Dihydro-7- [3-(trifluormethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-carboxamid (hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben) in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran, gekühlt auf -78ºC (Trockeneis, Aceton) wurden 286 mg 60 %-iges Natriumhydrid (Dispersion in Mineralöl) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78ºC für 30 Minuten gerührt und anschließend wurden 637 mg 1,1'- Thiocarbonyldiimidzol zugegeben. Das Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen lassen und für 36 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gestoppt, mit 5 %-iger wässeriger Salzsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab 934 mg des gewünschten Produkts als gelben Feststoff, Fp. 251- 258ºC (Zers.).

Beispiel 9

5-(Methylthio)-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]3H,6H-1,4,5a,8a- tetraazaacenaphthylen-3-on

Zu einer Lösung von 100 mg 4,5-Dihydro-5-thiooxo-8- [3-(trifluormethyl)phenyl]3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on (Beispiel 8) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran, gekühlt auf 0ºC, wurden 13 mg Natriumhydrid (60 %-ige Dispersion in Mineralöl) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0ºC für 15 Minuten gerührt und dann ein Überschuß an Methyljodid zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und anschließend für 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gestoppt und mit Chloroform extrahiert. Eindampfen des Extraktes im Vakuum lieferte 47 mg des Produkts des Beispiels als gelben Feststoff, Fp. 234- 237ºC (Zers.)

Beispiel 10

8-(3-Fluorphenyl)-4,5-dihydro-5-thiooxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on

Ein Gemisch vom 63,0 g 7-(3-Fluorphenyl)-4,5-dihydropyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-carboxamid (Beispiel 6) und 2,5 Liter trockenes Tetrahydrofuran wurde gerührt und auf -78ºC auf einem Trockeneis-Acetonbad abgekühlt, anschließend wurden 18,0 g Natriumhydrid (60 %-ige Dispersion in Mineralöl) auf einmal zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei -78ºC für 11/2 Stunden gerührt und anschließend wurden 40,0 g 1,1'-Thiocarbonyldiimidzol zugegeben und das Rühren wurde bei -78ºC für 2 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und für 48 Stunden gerührt und anschließend wurde die Reaktion mit 2,5 Liter Wasser gestoppt und mit 5 %- iger wässeriger Salzsäure neutralisiert. Der gebildete kristalline Feststoff wurde gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet und lieferte 54,6 g des gewünschten Produkts als cremefarbene Kristalle, Fp. 298-300ºC.

Beispiel 11

N-[3-Oxo-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl]benzamid

Zu einer gerührten Lösung von 3,08 g 4,5-Dihydro-7- [3-(trifluormethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-carboxamid (Beispiel 4) in 30 ml trockenem Aceton wurden unter Stickstoff 1,5 ml Benzoylisothiocyanat in 5 ml trockenem Aceton gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß für 3 Stunden erhitzt. Anschließend wurden zusätzliche 4,5 ml Benzoylisothiocyanat zugegeben und das Gemisch unter Rückfluß für 16 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der gebildete feste Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Ether gewaschen und lieferte 600 mg 4-[(Benzoylamino)thiocarbonyl]-4,5-dihydro-7-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamid, Fp. 210- 212ºC.
Zu einem gerührten Gemisch von 1,5 g des vorangehenden Produkts (hergestellt wie vorstehend beschrieben), 30 ml N,N-Dimethylformamid und 2,0 ml 1 N Natriumhydroxidlösung wurden 4,0 ml Methyljodid gegeben. Dieses Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt und anschließend wurden zusätzlich 1,0 ml 1 N Natriumhydroxidlösung und 2,0 ml Methyljodid zugegeben und das Rühren fortgesetzt. Nach 1 Stunde wurde die Zugabe von 1,0 ml Natriumhydroxid und 2,0 ml Methyljodid wiederholt und das Rühren wurde entsprechend innerhalb einer Stunde nach dieser Zugabe abgeschlossen. Das Gemisch wurde mit Wasser vermischt und der feste Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet und lieferte 1,4 g 3-(Aminocarbonyl)-N-benzoyl-7-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin 4(5H)-carboximidothiosäuremethylester, Fp. 172-175ºC.
Zu einem gerührten Gemisch von 1,66 g der vorangehend genannten Verbindung (hergestellt in gleicher Weise wie vorstehend beschrieben) in 30 ml p-Dioxan wurden 30 ml 7 N Natriumhydroxidlösung gegeben. Dieses Gemisch wurde unter Rückfluß für 2 Stunden erhitzt. Das Zweiphasengemisch wurde abgekühlt und anschließend mit 6 N Salzsäure auf pH 7,0 neutralisiert. Der gebildete Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisieren aus Acetonitril lieferte 510 mg N-[3-Oxo-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5- yl]benzamid als weißen Feststoff, Fp. 235-239ºC.

Beispiel 12

[[3-(Aminocarbonyl)-7-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-4(5H-yl]-thiocarbonyl]carbaminsäureethylester

Zu einer gerührten Lösung von 3,0 g 4,5-Dihydro-7-[3- (trifluormethyl)phenyl pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-carboxamid (hergestellt wie in Beispiel 4) in 90 ml trockenem Tetrahydrofuran, gekühlt auf -78ºC wurden 584 mg Natriumhydrid (60 %-ige Dispersion in Mineralöl) auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78ºC für 1 Stunde gerührt, gefolgt von Zugabe von 2,55 g Ethoxycarbonylisothiocyanat. Das Gemisch wurde bei -78ºC für 2 Stunden gerührt und anschließend langsam auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt und anschließend mit Wasser gestoppt und mit Ether extrahiert. Die wässerige Phase wurde abgetrennt, mit 5 %-iger Salzsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden im Vakuum eingedampft zu dem Produkt des Beispiels als gelben Feststoff.

Beispiel 13

3-Oxo-8-[3-(trifluormethyl]phenyl]3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaohthylen-5-yl]carbaminsäureethylester

Zu einer gerührten Lösung von 300 mg [[3-(Aminocarbonyl)-7-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-4(5H)-yl]-thiocarbonyl]carbaminsäureethylester (Beispiel 12) in 15,0 ml trockenem Tetrahydrofuran, gekühlt auf einem Eisbad auf 0ºC wurden 30 mg Natriumhydrid (60 %-ige Dispersion in Mineralöl) auf einmal zugegeben. Nachdem die Gasentwicklung aufhörte, wurde das Gemisch für weitere 30 Minuten bei 0ºC gerührt, anschließend wurden 1,0 ml Methyljodid zugegeben und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur unter Rühren 2 Stunden erwärmen lassen. Das Gemisch wurde mit Wasser gestoppt und mit Wasser verdünnt. Die wässerige Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Ether verrieben. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und lieferte das gewünschte Produkt als weißen Feststoff, Fp. 219-220ºC.

Beispiel 14

5-(2-Methylpropylamino)-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]3H,6H- 1,4,5a,8a-tetraazaacenaohthylen-3-on

Zu einer Lösung von 500 mg 4,5-Dihydro-5-thioxo-8-[3- (trifluormethyl)phenyl]3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on (hergestellt wie beschrieben in Beispiel 8) in 10,0 ml N,N-Dimethylformamid wurden 1,5 ml 1 N Natriumhydroxidlösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC auf einem Eisbad abgekühlt, anschließend wurden 0,5 ml 30 %-iges Wasserstoffperoxid tropfenweise zu dem Gemisch zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0ºC für 30 Minuten gerührt, anschließend wurden 1,0 ml Isobutylamin auf einmal zugegeben und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen und anschließend für 2 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser und anschließend mit Ether gewaschen und lieferte 223 mg des Produkts des Beispiels als weißen Feststoff, Fp. 266-268ºC. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 14 und Umsetzung von 4,5-Dihydro-5-thiooxo-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on mit einem geeigneten primären aliphatischen Amin oder cyclischen sekundären Amin wurden die Produkte der Beispiele 15-27, wie in Tabelle III dargelegt, erhalten. Tabelle III Beispiel Amin Produkt Pyrrolidin Isopropylamin Aminoacetaldehyddimethylacetal sec. Butylamin Piperidin 5-(1-Pyrrolidinyl)-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 5-[(1-Methylethyl)amino]-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 5-[(2,2-Dimethoxyethyl)amino]-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 5-[(1-Methylpropyl)amino]-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 5-(1-Piperidinyl)-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on Beispiel Amin Produkt N-(2-Aminoethyl)-morpholin 2-Amino-1-phenylethanol n-butylamin Ethanolamin Methylamin 2-Methylbenzylamin Morpholin Diethylamin 5-[[2-(4-Morpholinyl)ethyl]amino]-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 5-[(2-Hydroxy-2-phenylethyl)amino]-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 5-(Butylamino)-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 5-[[(2-Hydroxyethyl)amino]-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 5-(Methylamino)-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 5-[[(2-Methylphenyl)methyl]amino]-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 5-(4-Morpholinyl)-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 5-Ethylamino-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on

Beispiel 28

5-[(Phenylmethyl)aminoi-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H- 1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on

200 mg 5-(Methylthio)-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]- 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on (hergestellt wie beschrieben in Beispiel 9) wurden in 10,0 ml Benzylamin suspendiert. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der Feststoff auf dem Filter wurde mit Ether gewaschen und luftgetrocknet und ergab 189 mg des Produkts des Beispiels als weißen Feststoff, Fp. 220-224ºC.

Beispiel 29

5-Amino-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on

Zu einer gerührten Lösung von 556 mg 4,5-Dihydro-7- [3-(trifluormethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-carboxamid (hergestellt wie in Beispiel 4) in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff, gekühlt auf -78ºC (Trokkeneis-Aceton), wurden 159 mg Natriumhydrid (60 %-ige Dispersion in Mineralöl) auf einmal zugegeben. Nach Rühren des Gemisches bei -78ºC für 30 Minuten wurden 191 mg Bromcyan auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei einer Temperatur von -78ºC für 4 Stunden gehalten und anschließend auf Raumtemperatur innerhalb von 16 Stunden erwärmen lassen. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und der Feststoff wurde gesammelt und mit Wasser und Ether gewaschen und lieferte das Produkt als braunen Feststoff, Fp. 287-289ºC (Zers.).

Beispiel 30

2,2,2-Trifluor-N-[3-oxo-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3H,6H- 1,4,5a,8a-tetraazaacenaohthylen-5-yl]acetamid

750 mg 5-Amino-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H- 1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on (hergestellt wie beschrieben in Beispiel 29) wurden in 20,0 ml Trifluoressigsäureanhydrid suspendiert und dieses Gemisch wurde unter Rückfluß für 24 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Niederschlag wurde mit Ether und Chloroform gewaschen. Das Filtrat wurde mit Ether und Chloroform extrahiert und die vereinigte organische Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und ergab 627 mg des gewünschten Produktes als weißen Feststoff, Fp. 184-185ºC.

Beispiel 31

2-Chlor-N-[3-oxo-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3H,6H- 1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl]acetamid

500 mg 5-Amino-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H- 1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on (hergestellt wie beschrieben in Beispiel 29) wurden suspendiert und gerührt in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran, anschließend wurde 1 Äquivalent (0,322 g) [1,8-Bis(dimethylamino)-naphthalin-N,N,N',N'- tetramethyl-1,8-naphthalindiamin] (Proton Sponge ) zugegeben, gefolgt von 1,1 Äquivalenten (0,187 g) Chloracetylchlorid. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 16 Stunden erwärmt und anschließend auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Das Gemisch wurde in 200 ml Wasser gegossen und der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt unter Erhalt von 423 mg des Produktes des Beispiels als braunen Feststoff, Fp. 189-192ºC (Zers.).

Beispiel 32

[3-Oxo-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaohthylen-5-yl]carbaminsäure-2,2,2-trichlorethylester

500 mg 5-Amino-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H- 1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on (hergestellt wie beschrieben in Beispiel 29) wurden suspendiert und gerührt in 25,0 ml trockenem Tetrahydrofuran, anschließend wurden 320 mg [1,8-Bis(dimethylamino)-naphthalin-N,N,N',N-tetramethyl-1,8- naphthalindiamin] (Proton Sponge ) zugegeben, gefolgt von 0,207 ml Chlorameisensäure-2,2,2-trichlorethylester. Dieses Gemisch wurde unter Rückfluß für 16 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Gießen in 200 ml Wasser gestoppt und der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und lieferte 419 mg des gewünschten Produktes als weißen Feststoff, Fp. 225-226ºC.

Beispiel 33

4-Methoxy-N-3-oxo-8-3-(trifluormethyl)phenyl]3H,6H- 1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl]benzamid

200 mg 5-Amino-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H- 1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on (hergestellt wie beschrieben in Beispiel 29) wurden in 3 ml Pyridin suspendiert, anschließend wurden 0,2 ml p-Methoxybenzoylchlorid auf einmal zugegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit 100 ml Wasser gestoppt und der gebildete Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Ether gewaschen und lieferte 164 mg des gewünschten Produkts als weinen Feststoff, Fp. 271-273ºC.
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 33 und Umsetzen von 5-Amino-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on mit dem geeigneten Säurechlorid wurden die Produkte der Beispiele 34-42, dargelegt in Tabelle IV, erhalten. Tabelle IV Beispiel Amin Produkt 3-Trifluormlethylbenzoylchlorid p-Toluoylchlorid 2-Acetoxybenzoylchlorid N-[3-Oxo-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl]-3-(trifluormethyl)benzamid 4-Methyl-N-[3-oxo-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl]-benzamid 2-(Acetyloxy)-N-[3-oxo-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl]-benzamid Beispiel Amin Produkt Phenoxyacetylchlorid 3,5-Dimethoxybenzoylchlorid 3-Nitrobenzoylchlorid 4-Brombenzoylchlorid 3,4-Dichlorbenzoylchlorid 4-Fluorphenylbenzoylchlorid N-[3-Oxo-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl]-2-phenoxyacetamid 3,5-Methoxy-N-[3-oxo-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl]-benzamid 3-Nitro-N-[3-oxo-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl]-benzamid 4-Brom-N-[3-oxo-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl]-benzamid 3,4-Dichlor-N-[3-oxo-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl]-benzamid 4-Fluor-N-[3-oxo-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl]-benzamid

Beispiel 43

5-[[(4-Chlorphenyl)methyl]amino]-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaohthylen-3-on

400 mg 5-(Methylthio)-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]- 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on (hergestellt wie beschrieben in Beispiel 9) in 25 ml 4-Chlorbenzylamin wurde auf 70ºC für 36 Stunden erwärmt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt unter Erhalt des Produkts des Beispiels als weißen Feststoff, Fp. 281-282ºC.

Beispiel 44

5-[(2-Methylpropyl)amino]-8-phenyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on

Zu einer Lösung von 500 mg 4,5-Dihydro-8-phenyl-5- thiooxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on (hergestellt wie beschrieben in Beispiel 7) in 10,0 ml N,N-Dimethylformamid wurden 1,8 ml 1 N Natriumhydroxidlösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf einem Eisbad auf 0ºC gekühlt und anschließend wurden 0,6 ml 30 %-iges Wasserstoffperoxid zu dem Gemisch tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0ºC für etwa 30 Minuten gerührt. Anschließend wurden 1,0 ml Isobutylamin auf einmal zugegeben und das Gemisch auf Raumtemperatur sich erwärmen lassen und anschließend für 2 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde gesammelb und mit Wasser und anschließend mit Ether gewaschen und lieferte 253 mg des gewünschten Produktes als wei(3en Feststoff, Fp. 265-268ºC (Zers.).
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 44 und Umsetzung von 4,5-Dihydro-8-phenyl-5-thiooxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on mit dem geeigneten primären aliphatischen Amin oder cyclischen sekundären Amin wurden die Produkte der Beispiele 45-51, wie dargelegt in Tabelle V, erhalten. Tabelle V Beispiel Amin Produkt Aminoacetaldehyddimethylacetal 5-[(2,2-Dimethoxyethyl)amino]-8-phenyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on Beispiel Amin Produkt n-Butylamin Ammoniak/Methanol 70 % Ethylamin/Wasser Isopropylamin Ethanolamin 40 % Methylamin/Wasser 5-(Butylamino)-8-phenyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 5-Amino-8-phenyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 5-(Ethylamino)-8-phenyl-3H,6H-1,4,Sa,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 5-[(Methylethyl)amino]-8-phenyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 5-[(2-Hydroxyethyl)amino]-8-phenyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 5-(Methylamino)-8-phenyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on

Beispiel 52

8-(3-Fluorphenyl)-5-[(2-methylpropyl)amino]-3H,6H-1,4,5a,8a- tetraazaacenaphthylen-3-on

Zu einer Lösung von 3,00 g 8-(3-Fluorphenyl)-4,5-dihydro-5-thiooxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on (Beispiel 10) in 60,0 ml N,N-1)imethylformamid wurden 10 ml 1 N Natriumhydroxidlösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf einem Eisbad auf 0ºC gekühlt, anschließend wurden 3,40 ml 30 %-iges Wasserstoffperoxid tropfenweise zu dem Gemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0ºC für 30 Minuten gerührt, anschließend wurden 6,0 ml Isobutylamin auf einmal zugegeben und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Es wurde dann für 2 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und anschließend mit Ether gewaschen und lieferte 1,24 g des gewünschten Produktes als weinen Feststoff, Fp. 256-259ºC. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 52 und durch Umsetzung von 8-(3-Fluorphenyl)-4,5-dihydro-5-thiooxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on mit dem geeigneten primären aliphatischen Amin oder cyclischen sekundären Amin wurden die Produkte der Beispiele 53- 57, wie in Tabelle VI dargelegt, erhalten. Tabelle VI Beispiel Amin Produkt Fp.0C 53 n-Butylamin 5-(Butylamino)-8-(3-fluor 255-257 phenyl) -3H, 6H-1,4, 5a, 8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 54 sec.-Butyl- 8-(3-Fluorphenyl)-5-[(l-amino- 260-263 methylpropyl)amino]-3H, 6H-1,4, 5a, 8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 55 70 %-iges 5-(Ethylamino)-8-(3-fluorphenyl)- 285-287
wäss. Ethyl- 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaaceamin nah hthylen-3-on
56 Aminoacetal- 5-[(2,2-Dimethoxyethyl)amino]-8 204-208 dehyddimethyl- (3-fluorphenyl)-3H,6H-1,4,5a,8aacetal tetraazaacenaphthylen-3-on
57 Isopropyl- 8-(3-Fluorphenyl)-5-[(1-methyl- 262-264 amin ethyl)amino]-3H,6H-1,4,5a,8a tetraazaacenaphthylen-3 -on

Beispiel 58

8-(3-Fluorphenyl)-5-[[3-(1H-imidazol-1-yl)propyliamino]- 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on

Zu einer gerührten Lösung von 10,0 g 8-(3-Fluorphenyl)-4,5-dihydro-5-thioxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on in 300 ml N,N-Dimethylformamid wurden 18,75 ml 1 N Natriumhydroxidlösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC auf einem Eisbad für 30 Minuten gekühlt und 6,25 ml 30 %-iges Wasserstoffperoxid wurden zu dem Gemisch tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde auf 0ºC für eine Stunde und 30 Minuten gerührt und anschließend wurden 12,5 ml N(3- Aminopropyl)imidazol auf einmal zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur innerhalb von 32 Stunden erwärmen lassen. Das Gemisch wurde filtriert zur Entfernung des Feststoffs, der mit Wasser gewaschen wurde. Das Filtrat und die Waschlauge wurden im Vakuum eingedampft unter Erhalt eines gelben Feststoffs. Der Feststoff wurde in 250 ml Chloroform gelöst und anschließend wurden 100 ml Wasser zugegeben unter Erhalt eines Niederschlags. Die Schichten wurden getrennt und der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und ergab einen weißen Feststoff. Der Feststoff wurde aus Dimethylsulfoxid umkristallisiert und im Vakuum getrocknet bei 60ºC und lieferte 1,1 g des Produktes des Beispiels als weißen Feststoff, Fp. 256-258ºC.

Beispiel 59

5-[[3-(1H-Imidazol-1-yl)propyl]amino]-8-phenyl-3H,6H- 1,4,5a,8a-tetraazaacenaohthylen-3-on

Zu einer gerührten Lösung von 5,0 g 4,5-Dihydro-8- phenyl-5-thiooxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on (Beispiel 7) in 200 ml N,N-Dimethylformamid wurden 9,37 ml 1 N Natriumhydroxidlösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC auf einem Eisbad für 30 Minuten gekühlt und anschließend wurden 3,125 ml 30 %-iges Wasserstoffperoxid tropfenweise zugegeben. Nach führen des Gemisches bei 0ºC für weitere 30 Minuten wurden 6,25 ml N(3-Aminopropyl)imidazol auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur innerhalb von 24 Stunden erwärmen lassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und ergab ein gelbes Öl. Das Öl wurde mit 250 ml Chloroform gemischt und das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und ergab ein gelbes Öl. Dieses Öl wurde mit Ether verrieben und ein weißer Feststoff fiel aus. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, umkristallisiert aus Dimethylsulfoxid:Ether, 2:1 und im Vakuum getrocknet bei 70ºC und lieferte 500 mg des gewünschten Produkts als weißen Feststoff, Fp. 238-240ºC.

Beispiel 60

5-Amino-8-(3-fluorphenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaohthylen-3-on

Zu einer gerührten Lösung von 5,0 g 7-(3-Fluorphenyl)-4,5-dihydropyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-carboxamid (Beispiel 6) in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran, gekühlt auf -78ºC (Trockeneis-Acetonbad) wurden 1,70 g Natriumhydrid (60 %-ige Dispersion in Mineralöl) auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78ºC für 30 Minuten gerührt und anschließend wurden 2,05 g Bromcyan zugegeben und das Gemisch wurde für weitere 2 Stunden bei -78ºC gerührt und anschließend langsam auf Raumtemperatur innerhalb von 16 Stunden sich erwärmen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und der Feststoff durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und anschließend mit Ether gewaschen und lieferte 376 mg des gewünschten Produktes als weißen Feststoff.

Beispiel 61

N-[3-Oxo-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl]1-4-(phenylmethyl)-1-piperazinacetamid

1,000 g 2-Chlor-N-[3-oxo-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl]acetamid (hergestellt in gleicher Weise wie beschrieben in Beispiel 31) wurde in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, anschließend wurden 430 mg 1-Benzylpiperazin zu dem Gemisch auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 16 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde abkühlen lassen, alkalisiert mit 1 N Natriumhydroxidlösung und mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Feststoff wurde auf übliche Weise gereinigt und lieferte 426 mg des gewünschten Produkts als braunen Feststoff.

Beispiel 62

7-Methyl-5-[(1-methylethyl)aminoi-8-[3- (trifluormethyl)phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on

Gemäß dem Verfahren, beschrieben in Beispiel 2, ergaben 27,6 g 6-Methyl-7-(3-(trifluormethyl)phenyl)pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonitril (offenbart in der US-Patentschrift 4 178 449) 18,7 g 6-Methyl-7-(3-(trifluormethyl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamid, Fp. 237-239ºC.
Das vorstehend genannte Produkt (18,7 g) wurde in 200 ml Eisessig unter Rühren für 1 Stunde unter Stickstoff auf einem Eisbad gelöst und anschließend wurden 3,67 g Natriumcyanoborhydrid zu dem Reaktionsgemisch portionsweise unter Stickstoff zugegeben. Die Lösung wurde für 4 Stunden und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschließend im Vakuum eingedampft und ergab ein Öl. Das Öl wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,0 verrieben. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde in 200 ml Essigsäureethylester gelöst durch Erhitzen auf einem Dampfbad. Anschließend wurde Hexan zugegeben, bis sich Kristalle gebildet haben. Nach dem Abkühlen wurden die Kristalle durch Filtrieren gesammelt und ergaben 22,0 g 4,5-Dihydro-6-methyl- 7-(3-(trifluormethyl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- carboxamid als weiße Kristalle, Fp. 200-202ºC.
Zu einer gerührten Suspension von 5,0 g der vorangehenden Dihydroverbindung in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran, gekühlt auf -78ºC (Trockeneis, Aceton) wurden 1,43 g Natriumhydrid (60 %-ige Dispersion in Mineralöl) auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78ºC für 30 Minuten gerührt und anschließend wurden 3,185 g 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol auf einmal zugegeben. Die gerührte Lösung wurde auf -78ºC für 2 Stunden gehalten, anschließend wurde das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur innerhalb von 24 Stunden erwärmen lassen. Das Gemisch wurde mit 500 ml Wasser gestoppt und mit 5 % wässeriger Salzsäure neutralisiert. Die beim Stehen gebildeten Kristalle wurden gesammelt und mit Ether gewaschen und ergaben 4,0 g 4,5-Dihydro-7-methyl-5-thioxo-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on als weiße Kristalle, Fp. 269-271ºC.
Zu einer gerührten Lösung von 2,5 g des vorstehend genannten Produkts in 150 ml N,N-Dimethylformamid wurden 7,5 ml einer 1 N Natriumhydroxidlösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC gekühlt auf einem Eisbad für 30 Minuten, anschließend wurden 2,5 ml 30 %-iges Wasserstoffperoxid tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde bei 0ºC für eine Stunde gerührt. 5,0 ml Isopropylamin wurden auf einmal zugegeben und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur innerhalb von 72 Stunden erwärmen lassen. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen, anschließend mit Ether und getrocknet unter Erhalt von 600 mg des Produkts des Beispiels als weiße Kristalle, Fp. 284-286ºC.

Beispiel 63

8-(4-Chlorphenyl)-7-methyl-5-[(2-methylpropyl)amino]-3H,6H- 1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on

Ein Gemisch von 50,0 g p-Chlorpropiophenon und 200 ml N,N-Dimethylformamiddimethylacetal wurde gerührt und unter Rückfluß für 28 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und ergab ein gelbes Öl. Das Öl wurde Kugelrohrdestillation unterzogen. Das Rückstandsöl von der Destillation wurde gesammelt und mit Hexan verrieben und lieferte Kristalle. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und ergab 21,5 g 4'-Chlor-3-dimethylamino-2-methylacrylophenon als gelbe Kristalle, Fp. 45-47ºC.
Ein Gemisch von 21,5 g der vorangehenden Verbindung, 10,368 g 3-Aminopyrazol-4-carbonitril und 250 ml Eisessig wurden gerührt und unter Rückfluß für 24 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und ergab braune Kristalle. Der Feststoff wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung verrieben unter Erhalt von pH 7-8, anschließend wurde das Gemisch filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Erhalt von 25,2 g 7-(4-Chlorphenyl)-6-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril als leicht braune Kristalle, Fp. 154-157ºC. Ein Gemisch von 18,8 g der vorangehend genannten Verbindung und 100 ml konzentrierte Schwefelsäure wurden für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann vorsichtig unter Rühren auf Eis gegossen. Der gebildete Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, anschließend mit 1 N Natronlauge neutralisiert, filtriert und mit Wasser gewaschen. Die Kristalle wurden gesammelt, getrocknet und ergaben 18,7 g 7-(4- Chlorphenyl)-6-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamid.
17,7 g des vorangehend genannten Produkts wurden unter Rühren für 1 Stunde auf einem Eisbad in 200 ml Eisessig gelöst, anschließend wurden 3,88 g Natriumcyanoborhydrid zu dem Reaktionsgemisch portionsweise unter Stickstoff zugegeben. Die Lösung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde im Vakuum eingedampft unter Erhalt eines Öls. Das Öl wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,0 verrieben. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde aus absolutem Alkohol umkristallisiert und ergab 12,6 g 7-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-6-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamid als weiße Kristalle, Fp. 210-212ºC.
Zu einer gerührten Suspension von 5,0 g der vorangehenden Dihydroverbindung in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran, gekühlt auf -78ºC (Trockeneis, Aceton), wurden 1,43 g Natriumhydrid (60 %-ige Dispersion in Mineralöl) auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78ºC für 30 Minuten gerührt und anschließend wurden 3,185 g 1,1-Thiocarbonyldiimidazol auf einmal zugegeben. Die gerührte Lösung wurde auf -78ºC für 2 Stunden gehalten, anschließend wurde das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur innerhalb von 24 Stunden erwärmen lassen. Das Gemisch wurde mit 500 ml Wasser gestoppt und mit 5 % wässeriger Salzsäure neutralisiert. Die beim Stehen gebildeten Kristalle wurden mit Ether verrieben und filtriert. Die Kristalle wurden dann zu einem Gemisch von 1:1 Methanol:Chloroform zugegeben, das erhitzt wurde, gekühlt und filtriert zu 4,2 g 8-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-7-methyl-5-thioxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenapthylen-3-on als cremefarbene Kristalle Fp. 283-285ºC.
Zu einer gerührten Lösung von 4,0 g der vorangehend genannten Verbindung in 100 ml N,N-Dimethylformamid wurden 7,5 ml 1 N Natriumhydroxidlösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC auf einem Eisbad abgekühlt, anschließend wurden 2,5 ml 30 %-iges Wasserstoffperoxid tropfenweise zu dem Gemisch gegeben und bei 0ºC für 1 Stunde gerührt. Anschließend wurden 5 ml Isobutylamin auf einmal zugegeben und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur innerhalb von 48 Stunden erwärmen lassen. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und ergab einen leicht gelben Feststoff. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, anschließend mit Ether und getrocknet und lieferte 2,6 g eines weißen Feststoffs. Der Feststoff wurde unter Erwärmen in 200 ml Isopropylalkohol gelöst und anschließend unter Kratzen abgekühlt, wobei das Produkt ausfiel. Das Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt und ergab 1,4 g des Produkts des Beispiels als weißen Feststoff, Fp. 283-285ºC.

Beispiel 64

5-(Butylamino)-2,7-dimethyl-8-phenyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on

Ein Gemisch von 57,0 g Propiophenon in 150 ml N,N-Dimethylformamiddimethylacetal wurde gerührt und unter Rückfluß für 24 Stunden erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und ergab ein gelbes Öl. Das Öl wurde Kugelrohrdestillation unterzogen und ergab 69,8 g 3-Dimethylamino-2-methylacrylophenon als gelbes Öl, Sdp. 100ºC (0,050 mm Hg).
Ein Gemisch von 37,6 g der vorangehend genannten Verbindung und 24,3 g 5-Amino-3-methyl-4-pyrazolcarbonitril in 500 ml Eisessig wurde gerührt und für 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und ergab einen braunen Feststoff. Der Feststoff wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,0 neutralisiert, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde in 800 ml absolutem Alkohol auf einem Dampfbad erhitzt und filtriert und ergab 11,2 g 2,6-Dimethyl-7-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril als weinen Feststoff, Fp. 208-210ºC.
Ein Gemisch vor 22,8 g des vorangehend genannten Produkts (hergestellt in gleicher Weise wie vorstehend beschrieben) und 300 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann vorsichtig auf Eis gegossen und gab einen Niederschlag. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und anschließend filtriert und ergab einen gelblichen Feststoff. Der Stoff wurde mit 1 N Natriumhydroxidlösung auf pH 7,0 neutralisiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde in 900 ml absoluten Ethanol erhitzt, anschließend filtriert und gesammelt zu 8,2 g 2,6-Dimethyl-7-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamid als weißen Feststoff, Fp. 252-254ºC. Das Filtrat wurde gekühlt und stehen gelassen unter Kristallisieren von zusätzlichen 14,7 g des Produkts, Fp. 252-254ºC.
22,9 g des vorstehend genannten Produkts wurden unter Rühren unter Stickstoff in einem Eisbad in 300 ml Eisessig gelöst, anschließend wurden 13,51 g Natriumcyanoborhydrid zu dem Reaktionsgemisch partionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt, anschließend wurde die Lösung im Vakuum unter Erhalt eines Öls eingedampft. Das Öl wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und ergab einen Niederschlag. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser sorgfältig gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde unter Erwärmen in 6000 ml absolutem Ethanol gelöst. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde auf einem Eisbad gekühlt und gekratzt unter Ausfall eines Feststoffs. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum getrocknet und ergab 13,6 g 4,5-Dihydro-2,6-dimethyl-7-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamid als weihe Kristalle, Fp. 208-210ºC.
Zu einer gerührten Suspension von 13,6 g der vorangehend genannten Dihydroverbindung in 600 ml trockenem Tetrahydrofuran, gekühlt auf -78ºC (Trockeneis, Aceton), wurden 2,1 g Natriumhydrid (60 %-ige Dispersion in Mineralöl) auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78ºC für 30 Minuten gerührt und anschließend wurden 7,74 g 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol auf einmal zugegeben. Die gerührte Lösung wurde auf -78ºC für 2 Stunden gehalten, anschließend wurde das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur innerhalb von 24 Stunden erwärmen lassen. Die Reaktion wurde mit 500 ml Wasser gestoppt und mit 5 % wässeriger Salzsäure neutralisiert. Unter Rühren bildeten sich Kristalle, diese wurden durch Filtrieren gesammelt. Der Feststoff wurde mit Ether verrieben, anschließend gesammelt und ergab 9,7 g 4,5-Dihydro-2,7-dimethyl-8-phenyl-5-thioxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen- 3-on als weiße Kristalle, Fp. 255-257ºC.
Zu einer gerührten Lösung von 4,5 g der vorangehenden 3-On-Verbindung in 200 ml N,N-Dimethylformamid wurden 8,43 ml 1 N Natriumhydroxidlösung auf einmal gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC auf einem Eisbad abgekühlt, anschließend wurden 2,8 ml 30 %-iges Wasserstoffperoxid tropfenweise zugegeben und das Gemisch bei 0ºC für 1 Stunde und 30 Minuten gerührt. Anschließend wurden 5,62 ml n-Butylamin auf einmal zugegeben und das Gemisch wurde innerhalb von 48 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft unter Erhalt eines weißen Feststoffs. Dieser Feststoff wurde dann Blitzchromatografie an Kieselgel unter Verwendung von 2 % Methanol/98 % Chloroform als Lösungsmittelsystem unterzogen. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und im Vakuum eingedampft und ergab 400 mg des Produkts des Beispiels als weinen Feststoff, Fp. > 300ºC.

Beispiel 65

7-(3-Methylohenyl)pyrazolo-1,5-a]pyrimidin-3-carboxamid

Ein Gemisch von 7-(3-Methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril (hergestellt wie in Beispiel 7 der US- Patentschrift 4 236 005 beschrieben) und konzentrierte Schwefelsäure wird bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt.
Die Lösung wird dann vorsichtig unter Rühren in Eis gegossen und das Gemisch wird vorsichtig mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht. Der Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt unter Erhalt von 7-(3-Methylphenyl)pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carboxamid.

Beispiel 66

4,5-Dihydro-7-(3-methylohenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- carboxamid

7-(3-Methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamin(hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) wird als Suspension in Eisessig (gekühlt auf einem Eisbad) unter Stickstoff gerührt und dann überschüssiges Natriumcyanoborhydrid zu dem Reaktionsgemisch portionsweise gegeben. Nach 1 Stunde Rühren auf dem Eisbad wird das Gemisch bei Raumtemperatur für 19 Stunden gerührt. Diese Lösung wird zur Trockne eingedampft, anschließend wird Wasser zugegeben und der weiße gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit wässeriger gesättigter Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen und schließlich mit Wasser. Der Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, getrocknet und liefert 4,5-Dihydro-7- (3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamid.

Beispiel 67

4,5-Dihydro-5-thioxo-8-(3-methylphenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on

Zu einer gerührten Lösung von 1,00 g 4,5-Dihydro-7- (3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-carboxamid (hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben) in trockenem Tetrahydrofuran, gekühlt auf -78ºC (Trockeneis-Aceton), wird Natriumhydrid (60 %-ige Dispersion in Mineralöl) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei -78ºC für 30 Minuten gerührt, anschließend wird 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol zugegeben. Das Gemisch wird langsam auf Raumtemperatur erwärmen lassen und für 36 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser gestoppt, mit 5 %-iger wässeriger Salzsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum gibt 4,5-Dihydro-5-thioxo-8-(3-methylphenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on.

Beispiel 68

8-(3-Methylphenyl)-5-[(2-methyloropyl)amino]-3H,6H-1,4,5a,8a- tetraazaacenaphthylen-3-on

Zu einer Lösung von 8-(3-Methylphenyl)-4,5-dihydro-5- thiooxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on (Beispiel 10) in N,N-Dimethylformamid wird 1 N Natriumhydroxidlösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 0ºC gekühlt auf einem Eisbad, anschließend wird 30 %-iges Wasserstoffperoxid tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch bei 0ºC für 30 Minuten gerührt.
Isobutylamin wird dann auf einmal zu dem Gemisch gegeben und dieses auf Raumtemperatur erwärmen lassen und für 2 Stunden gerührt. Das feste Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und anschließend mit Ether unter Erhalt von 8-(3-Methylphenyl)-5-[(2-methylpropyl)amino]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on.

Beispiel 69

7-(3-Methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamid

Ein Gemisch von 7-(3-Methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril (hergestellt wie in der US-Patentschrift 4 236 005 beschrieben) und konzentrierter Schwefelsäure wird bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt und die erhaltene Lösung wird in ein Eis-Wasser-Gemisch unter Rühren gegossen. Der Niederschlag wird gesammelt, getrocknet und ergibt 7-(3-Methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamid.

Beispiel 70

4,5-Dihydro-7-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin

7-(3-Methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyramidin-3-carboxamid (hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben) wird unter Stickstoff als Suspension in Eisessig (gekühlt auf einem Eisbad) gerührt und anschließend wird überschüssiges Natriumcyanoborhydrid zu dem Reaktionsgemisch portionsweise zugegeben. Nach einer Stunde Rühren auf einem Eisbad wird das Gemisch bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt und dann die Lösung im Vakuum eingeengt. Wasser wird zu dem Rückstand zugegeben, der gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und anschließend in Dichlormethan gelöst. Die organische Lösung wird mit der gesättigten Lösung von Natriumbicar bonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft unter Erhalt von 4,5-Dihydro-7-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin als Feststoff.

Beispiel 71

4,5-Dihydro-8-(3-methoxyphenyl)-5-thioxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenanhthylen-3-on

Ein Gemisch von 4,S-Dihydro-7-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamid (hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben) in trockenem Tetrahydrofuran wird gerührt und gekühlt auf -78ºC (Trockeneis-Aceton) unter Stickstoff und 2 Äquivalente Natriumhydrid (60 %-ige Dispersion in Mineralöl) werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei -78ºC für 30 Minuten gerührt, anschließend wird 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol auf einmal zugegeben. Die Temperatur wird bei -78ºC für 2 Stunden gehalten, anschließend wird das Gemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen lassen, während das Rühren für 48 Stunden fortgesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser gestoppt, mit 5 %-iger wässeriger Salzsäure auf pH 6-7 neutralisiert. Ein kristalliner Feststoff bildet sich, der durch Filtrieren gesammelt wird, mit Ether verrieben wird, filtriert und getrocknet 4,5-Dihydro-8-(3- methoxyphenyl)-5-thioxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on liefert.

Beispiel 72

8-(3-Methoxyphenyl)-5-[(2-methylpropyl)amino]-3H,6H- 1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 68 wird 8-(3-Methoxyphenyl)-4,5-dihydro-5,thioxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on umgesetzt mit Isobutylamin zu 8-(3-Methoxyphenyl)-5-[(2-methylpropyl)amino]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on.

Claims

1. Verbindung der Formel:

worin R&sub1; und R&sub2; jeweils einzeln ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl(C&sub1;-C&sub4;), Benzoyl, mono- oder disubstituiertem Benzoyl (wobei die Substituenten Alkyl(C&sub1;-C&sub6;), Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;), Acyloxy(C&sub2;-C&sub7;), Halogen, Nitro oder Trifluormethyl darstellen und Resten der Formeln:

oder -(CH&sub2;)n-R

worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet und R Hydroxy, 4-Morpholinyl, 1H-Imidazol-1-yl, -CH[Alkoxy(C&sub1;- C&sub3;)]2, α-Hydroxybenzyl, Phenyl oder mono- oder disubstituiertes Phenyl (worin die Substituenten Halogen oder Alkyl(C&sub1;-C&sub6;) bedeuten) darstellt; R&sub1; und R&sub2; zusammengenommen mit deren benachbarten Stickstoffatom 4-Morpholinyl darstellen oder einen Rest der Formel: -N (CH&sub2;)m, worin m eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet; R&sub3; Wasserstoff oder Alkyl(C&sub1;-C&sub6;) darstellt; R&sub4; Wasserstoff, Halogen, Alkoxy(C&sub1;-C&sub3;), Alkyl(C&sub1;- C&sub3;) oder Trifluormethyl bedeutet; und R&sub5; Wasserstoff oder Alkyl(C&sub1;-C&sub6;) darstellt.

2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 5-(2-Methylpropylamino)-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3H,6H-1,4-5a, 8a-tetraazaacenaphthylen-3-on.

3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 5-Amino-8 [3-(trifluormethyl)phenyl] -3H,6H -1,4-5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on.

4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[3-Oxo-8- [3-(trifluormethyl)phenyl] -3H,6H -1,4-5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl]-3-(trifluormethyl)benzamid.

5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3,4-Dichlor-N-[3-oxo-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3H,6H-1,4-5a,8a- tetraazaacenaphthylen-5-yl]benzamid.

6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 5-Ethylamino-8-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3H,6H-1,4-5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on.

7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich [3-Oxo-8- [3-(trifluormethyl)phenyl] -3H,6H-1,4 -5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl]carbaminsäure-2,2-trichlorethylester.

8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 5-[(2,2-Dimethoxyethyl)amino] -8-[3-(trifluormethyl)phenyl] -3H,6H-1,4- 5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie in Anspruch 1 definiert sind, umfassend die Behandlung einer Verbindung der Formel:

worin R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie vorstehend definiert sind mit einer starken Mineralsäure bei Raumtemperatur für eine Wirkungszeit, anschließend Neutralisieren des Säureüberschusses unter Erhalt der Carboxamidverbindung der Formel:

die anschließend mit Natriumcyanoborhydrid durch Rühren in Eisessig unter Stickstoff auf einem Eisbad für eine Wirkungszeit, anschließend bei Raumtemperatur für eine Wirkungszeit, reduziert wird zu der 4,5-Dihydroverbindung der Formel:

die mit Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel unter Stickstoff bei einer Wirkungstemperatur für eine Wirkungszeit umgesetzt wird, anschließend Zugabe von 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol unter Rühren in der Kälte für ein bis drei Stunden und anschließend bei Raumtemperatur unter Erhalt einer Verbindung der Formel:

die in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel gelöst wird, das mit 1 N Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht wird, gekühlt auf einem Eisbad und behandelt durch tropfenweise Zugabe von 30 %-igem Wasserstoffperoxid unter Rühren für eine Wirkungszeit, gefolgt von Zugabe eines Amins der Formel:

R&sub1; - -R&sub2;

worin R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind, an schließend Erwärmen lassen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur unter Rühren für eine Wirkungszeit zum Ausfällen des erwünschten Produkts.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie in Anspruch 1 definiert sind, umfassend das Alkylieren einer Verbindung der Formel:

worin R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie vorstehend definiert sind, durch Rühren in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Wirkungstemperatur für eine Wirkungszeit unter Verwendung von Natriumhydrid als Base mit einem Überschuß eines Alkylierungsmittels zu einer Verbindung der Formel:

die in einem Amin der Formel suspendiert wird:

R&sub1; - - R&sub2;

worin R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind, und Erhitzen des Gemisches bei einer Wirkungstemperatur für eine Wirkungszeit unter Bereitstellen des erwünschten Produkts.