LU85199A1 - Analogues de mitomycine - Google Patents

Description

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La présente invention concerne de manière gé-: nérale des mitosanes antibiotiques et leur application au traitement d'affections néoplasiques chez les animaux .

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.268.676 et les demandes de brevets des Etats-Unis CD.MdC.YD.CH.7 - 1 - SY-9404,D-6395 Λ ' * d'Amérique η° 206.529 du 13 novembre 1980 et 264.187 du 15 mai 1981 traitent de sujets connexes à ceux de la présente invention.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.268.676 et la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 206.529 se rapportent à des composés nouveaux et utiles qui sont apparentés par leur structure aux mitomycines, qui ont une activité antibiotique, qu.i * sont peu toxiques, et qui ont une activité antitumorale notable chez les animaux. Plus particulièrement, ces ' mémoires décrivent de nouveaux composés de formule I s 0 » X ^ CH2OCNH2 I fl L'-'0CH3

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o 1 I_k où Y représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, et X représente un radical thiazolamino, furfurylamino ou de formule : R R1 x -N-C-R3 R2 où R, Ri et r2, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou radicaux alcoyle inférieur et r3 représente un radical alcênyle inférieur, haloalcé-nyle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, thiényle, formamyle, tétrahydrofuryle ou benzènesulfonamido.

CD.MdC.YD.CH.7 - 2 - SY-9404,D-6395

Ce brevet et cette demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique décrivent également de nouveaux procédés de traitement d'affections néoplasiques chez les animaux, suivant lesquels on administre en quantité thérapeutiquement efficace un composé de formule la :

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Z ^ ^ch2ocnh2 I I °CH3

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O |_U' où Y représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, et Z représente un radical thiazolamino, furfurylamino, cyclopropylamino, pyridylamino ou de formule î 4 5

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— N-C-R7 l* où R^, r5 et R^, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou radicaux alcoyle inférieur et R^ représente un radical alcényle inférieur, haloalcé-.> nyle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, haloalcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, pyridyle, thiényle, formamyle, tétrahydrofuryle, benzyle ou benzènesulfonamido.

La demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 264.187 décrit également des composés ayant une activité antitumorale notable chez les animaux et répondant à la formule lia : CD.MdC.YD.CH.7 - 3 - SY-9404,D-6395 Ο ο I! >< 2 CH2OCNII2 I I] L--och3 ο I_|> *r où Y représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, et Z représente un radical quinolinylamino (alcoxy inférieur )substitué, pyrazolylamino cyano—substitué ou thiazolamino mono- ou di-(alcoyl inférieur)substitué, ou un radical hétérocyclique azoté choisi parmi les radicaux 1-pyrrolinyle, 1-indolinyle, N-thiazo-lidinyle, N-morpholinyle, 1-pipérazinyle et N-thio-morpholinyl, ou un radical 1-aziridinyle cyano-, phênyl-, car-boxamido- ou (alcoxycarbonyl inférieur)substitué, ou un radical 1-pipérazinyle (alcoyl inférieur)-formyl- ou acétylphênyl-substitué, ou un radical 1-pipéridyle hydroxy- ou pipéridyl-substitué, ou un radical pyridylamino(alcoxy inférieur)-, amino- ou halo-substitué, ou un radical anilino, carboxamido-, mercapto- ou méthylènedioxy-substitué, ou un radical de formule N(R)R', dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, et R' représente un radical hétérocyclique azoté choisi parmi les radicaux quinuclidinyle, pyrazolyle, 1- CD.MdC.YD.CH.7 - 4 - SY-9404,D-6395 triazolyle, isoquinoléinyle, indazolyle, benzoxazolyle, thiadiazolyle et benzothiadiazolyle et leurs dérivés (alcoyl inférieur)- et halo-substitués, ou un radical butyrolactonyle, ou un radical adamantyle, ou un radical phényle mono- (alcoxy inférieur)-substitué, ou un radical- alcoyle inférieur substitué choisi - parmi les radicaux mercapto-alcoyle inférieur, carboxy- carbonyle inférieur, mono-, di- ou tri-(alcoxy inférieur)- alcoyle inférieur, (alcoyl inférieur)thioal-coyle inférieur et leurs dérivés (alcoxy inférieur)car-bonyl-substitués, cyanoalcoyle inférieur, mono, di- ou tri(alcoxy inférieur)-phénylalcoyle inférieur, phényl-cycloalcoyle inférieur, 1-pyrrolidinyl-alcoyle inférieur, N-(alcoyl inférieur)pyrrolidinyl-alcoyle inférieur, N-morpholinyl-alcoyle inférieur et di(alcoyl inférieur) amino-alcoyle inférieur.

D'autres documents d1 un domaine connexe sont : Cosulich, et al., brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.332.944; Matsui, et al., brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.410.867; NaXano, et al., brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.231.936; Matsui, et al., brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.429.894; Remers, brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4.268.676; Matsui; et al., brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.450.705; Matsui, et al., brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.514.452 et Imai, et al., Gann, 71, pages 560-562 (1980).

La présente invention a pour objet de nouveaux composés de formule III : CD.MdC.YD.CH.7 - 5 - SY-9404,D-6395 . i

0 II

X ^ch2ocnh2 I I _^-OCH3 ο 1_|>γ où Y représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, et X représente un radical 1-pyrrolidinyle hydroxy-substitué, ou un radical pipêridyle (alcoyl inférieur)-substitué, ou un radical anilino, acétamino-, acêtyl-, car-bamido-, cyano-, carboxy(alcoyl inférieur)amino-, di-(alcoxy inférieur)-, nitro- ou sulfamyl-substitué ou un radical de formule N(R)R·*· dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, et

Ri représente un radical hétérocyclique azoté choisi parmi les radicaux triazolyle amino-substitué, isothia-zolyle (alcoyl inférieur)-substitué, benzothiazolyle et 4 dérivés nitro- et halo- substitués de benzothiazolyle, ou bien . Ri représente un radical alcoyle inférieur substitué choisi parmi les radicaux aminoalcoyle inférieur, (alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur, hydroxy(alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur, hydroxy(alcoxy inférieur ) alcoyle inférieur, imidazolylalcoyle inférieur, imidazolylalcoyle inférieur nitro substitué, mono- et dihydroxyphénylalcoyle inférieur, pyridylamino-alcoyle inférieur nitro-substitué et pipérazinyl- alcoyle inférieur.

CD.MdC.YD.CH.7 - 6 - SY-9404,D-6395 L'invention a aussi pour objet de nouveaux procédés de traitement d'affections néoplasiques chez les animaux, suivant lesquels on administre, en quantité thérapeutiquement efficace, un composé de formule Ilia : 0 - ch2ocnh2 I I ^^-OCHo H3crll ^

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où Y représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, et Z représente un radical 1-pyrrolidinyle hydroxy-substitué, ou un radical pipéridyle (alcoyl inférieur)-substitué, ou un radical 1-pipérazinyle ou un radical ani-lino acétamino-, acétyl-, carbamido-, cyano-, carboxy-. (alcoylamino inférieur)-, di(alcoxy inférieur)-, nitro-, sulfamyl- ou (alcoyle inférieur)substitué, ou un radical de formule N(R)Rl dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, et

Ri représente un radical hétérocyclique azoté choisi parmi les radicaux triazolyle amino-substitué, isothia-zolyle (alcoyl inférieur)-substitué, benzothiazolyle et dérivés nitro- et halo- substitués de benzothiazolyle, ou bien

Rl représente un radical alcoyle inférieur substitué choisi parmi les radicaux aminoalcoyle inférieur, (al- CD.MdC.YD.CH.7 - 7 - SY-9404,D-6395 % · * coyl inférieur)amino alcoyle inférieur/ hydroxy(alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur, hydroxy(alcoxy inférieur) alcoyle inférieur, imidazolylalcoyle inférieur, imidazolylalcoyle inférieur nitro-substituê, mono- et dihydroxyphénylalcoyle inférieur, pyridylamino- alcoyle inférieur nitro-substitué, pipérazinylalcoyle inférieur et pyridylêthyle.

Sauf indication contraire, le terme "inférieur" qualifiant un radical alcoyle désigne un radical "alcoyle" en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone. Par exemple, par radical alcoyle inférieur, on entend un radical méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle ou hexyle, de même que isopropyle, t-butyle, etc. De même, le terme "inférieur" qualifiant un radical alcoxy désigne un tel radical de 1 à 6 atomes de carbone.

Il convient de noter que tous les composés de formule III sont aussi des composés de formule Ilia. En d'autres termes, toutes les nouvelles mitomycines antibiotiques de formule III se prêtent à l'application des nouveaux procédés thérapeutiques néoplasiques par administration de composés de formule Ilia.

Les mitomycines faisant l'objet de l'invention sont obtenues par réaction de la mitomycine A avec les amines convenablement choisies. Les N-alcoylmitomycines (par exemple, les N-méthylmitomycines) sont de même obtenues par réaction d'une amine choisie avec une N-alcoylmitomycine A préparée à partir de la mitomycine C, par exemple suivant les procédés décrits par Cheng, et al., J.Med.Chem., 20, n° 6, 767-770 (1977). Les réactions de préparation donnent généralement le produit recherché sous la forme d'un solide cristallin aisément soluble dans l'alcool.

Les procédés thérapeutiques de l'invention comprennent l'administration de quantités efficaces CD.MdC.YD.CH.7 - 8 - SY-9404,D-6395 d'un ou plusieurs des composés de formule Ilia, à titre de principe actif, conjointement avec des diluants, adjuvants ou excipients pharmaceutiquement acceptables souhaités, à un animal atteint d'une affection néoplasique. Les formes dosées unitaires des composés administrés suivant les procédés de l'invention peuvent s'échelonner d'environ 0,001 à 5,0 mg et de préférence d'environ 0,004 à 1,0 mg des composés actifs. Ces quantités peuvent être administrées pour établir une dose journalière d'environ 0,1 à 100 mg par kg et de préférence d'environ 0,2 à 51,2 mg par kg du poids du corps. L'administration parentérale et spécialement intrapéritonéale constitue la voie préférée aux fins de l'invention.

D'autres aspects et avantages de l'invention ressortiront de sa description plus détaillée ci-après.

Les exemples 1 à 32 ci-après décrivent la préparation de certains composés préférés conformes à l'invention, mais à titre uniquement illustratif. Sauf indication contraire, toutes les réactions sont exécutées à la température ambiante (20°C) sans chauffage. Sauf indications différentes, toutes les chromatogra-phies en couche mince (CCM) appliquées à la vérification de l'avancement des réactions sont effectuées sur des plaques de gel de silice avec un mélange de métha-nol et de chloroforme (2:8) en volume comme solvant de développement.

EXEMPLE 1.-

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymé-thyl)-8a-mêthoxy-5-méthyl-6-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-azirino/7 2',3': 3,4_7ρΥγγ°1°ΖΓ1,2-aJ7ïn^°ie"4,7-dione

On ajoute du 3-pyrrolidinol (13 mg) sous azote à la température ambiante à une solution de mitomycine A (50 mg) dans 6 ml de méthanol anhydre. Lorsque la chromatographie en couche mince sur gel de silice CD.MdC.YD.CH.7 - 9 - SY-9404,D-6395 (2:8 méthanol-chloroforme comme solvant) montre qu'il n'y a plus de composé de départ en présence, on filtre le mélange et on l'évapore sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie en couche mince préparative à l'aide du même système solvant. On obtient ainsi 23 mg (rendement de 40%) du produit recherché ayant un point de fusion de 82-85°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante : RMN (DMSO-dg, TS) : '6 ' en ppm. Absence du pic de 6- méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 1,6- 2,2 (m,2), 2,8-3,1 (s large, 5) et 4,0-4,3 (m,1). EXEMPLE 2.-

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymê-thyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(3-méthylpipéridyl)-azi-rino/72 ', 3 ' : 3,4j7pyrrolo/7’l, 2-aJ7ïnâole-4,7-dione , On prépare ce composé suivant le mode opéra toire de l'exemple 1. A partir de 70 mg de mitomycine A et de 200 mg de 3-méthylpypéridine, on obtient 46 mg (rendement de 55%) du produit désiré ayant un point de fusion de 75-88°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante : RMN (CDC13, TS) : '8 ' en ppm. Absence du pic de 6-méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 0,85 (d,3), 1,10-2,15 (m, 5) et 2,15-3,32 (m,4). s EXEMPLE 3.-

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymé-thyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(1-pipéraziny1)-azirino-ΖΓ 2',31 : 3,4j/pyrrolo/71/2-aJ7indole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le mode opératoire de l'exemple 1. A partir de 60 mg de mitomycine A et de 30 mg de pipérazine anhydre, on obtient 23 mg (rendement de 34%) du produit désiré ayant un point de fusion supérieur à 200°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante : RMN (DMSO-dg# TS) : '6' en ppm. Absence du pic de 6-CD.MdC.YD.CH.7 - 10 - SY-9404,D-6395 raéthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 1,9 (s large, 1) et 2,9 (s,8).

EXEMPLE 4.-

Carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexabydro-8-Chydroxymé-thyl)-8a-mêthoxy-5-méthyl-6-/” 4-(acétylamino)ani-lino J7azirinoZT2 ', 3 ' : 3,4j7pyrrolo/7l # 2-aJ7i-nciole“ 4.7- dione

On prépare ce composé suivant le mode opératoire de l'exemple 1. A partir de 100 mg de mitomycine A et d'un excès de 4-(acétylamino)aniline, on obtient 102 mg (rendement de 76%) du produit désiré ayant un point de fusion de 143-145°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante : RMN (CDCI3, TS) : '5' en ppm. Absence du pic de 6- méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 2,1 (s, 3), 7,4 (d, 2), 7,6 (s,l) et 8,9-9,3 (s,l).

EXEMPLE 5.-

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymé-thyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-^" 3-(acétylamino)-ani-lino_7-azirino-/72 ', 3 1: 3,4J/pyrrolo^l, 2-a_37indole- 4.7- dione

On prépare ce composé suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en ajoutant une petite quantité de carbonate de potassium solide. A partir de 70 mg de mitomycine A et de 150 mg de 3-(acétylamino)-aniline, on obtient 67 mg (rendement de 72%) du produit désiré ayant un point de fusion de 140-143°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante : RMN (acétone-dg, TS) : '5' en ppm. Absence du pic de 6-méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 2,1 (s,3), 6,7-7,5 (m,4), 8,0 (s large,1) et 9,3 (s,l). EXEMPLE 6.-

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymé-thyl)-8a-mêthoxy-5-méthyl-6-(4-acétylanilino)azirino-[" 2',31 : 3,4_7pyrrolo/71·2-a_7indole-4,7-dione CD.MdC.YD.CH.7 - 11 - SY-9404,D-6395

On prépare ce composé suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en ajoutant une petite quantité de carbonate de potassium solide. A partir de 70 mg de mitomycine A et de 510 mg de 4-acétylaniline, on obtient 25 mg (rendement de 28%) du produit désiré ayant un point de fusion de 103-104°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante : RMN (CDCI3, TS) : '<$' en ppm. Absence du pic de 6-méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 2,1 (s,3), 6,6 (d,2), 7,3 (d,2) et 7,0-7,3 (s large,1). EXEMPLE 7.-

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymé-thyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-/7 4-(1-uréido)-anilinoJ-azirino-JZ2 ', 3 ' : 3,4_7pyrroloJZ1 # 2-aJ7indole-4, 7-dione

On prépare ce composé carbamido-substitué suivant le mode opératoire de 1'exemple 1. A partir de 50 mg de mitomycine A et de 227 mg de 4-(1-uréido)-aniline, on obtient 49 mg (rendement de 67%) du produit désiré ayant un point de fusion de 93-95°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante : RMN (CDCI3, TS) ! '<5' en ppm. Absence du pic de 6-mêthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 5,3 (s,2), 6,9 (d,2), 7,3 (d,2), 8,0 (s,l) et 8,4 (s,l). EXEMPLE 8.-

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-bexahydro-8-(hydroxymé-thyl)-8a-méthoxy-5-mêthyl-6-(4-cyanoanilino)-azirino-E2',3': 3,4_7pyrrolo£“ 1,2-aJ7indole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en ajoutant une petite quantité de carbonate de potassium solide. A partir de 70 mg de mitomycine A et de 472 mg de 4-aminobenzo-nitrile, on obtient 22 mg (rendement de 24%) du produit désiré ayant un point de fusion de 124-126°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante : RMN (CDCl3/ TS) : '6' en ppm. Absence du pic de 6- CD.MdC.YD.CH.7 - 12 - SY-9404,D-6395 méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 6,6 (d,2), 7,4 (d,2) et 7,0-7,3 (s large,1).

EXEMPLE 9,-

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymé-thyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(3-cyanoanilino)-azirino-C, 2 ', 3 1: 3,4_7pyrrolo/71,2-a.Jindole-4, 7-dione

On prépare ce composé suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en ajoutant une petite quantité de carbonate de potassium solide. A partir de 71 mg de mitomycine A et de 500 mg de 3-aminobenzo-nitrile, on obtient 30 mg (rendement de 34%) du produit désiré ayant un point de fusion de 97-98°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante ; RMN (CDCI3, TS) : '5' en ppm. Absence du pic de 6- méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 7,2- 7,8 (m,4).

EXEMPLE 10,-

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymê-thyl)-Sa-méthoxy-S-méthyl-ô-^r 4-(N-glycyl)anilino_7 -azirino/72 ', 3 ' ï 3,4j7pyrrolo£-"1,2-a27indole-4, 7-dione On prépare ce composé suivant le mode opératoire de l'exemple 1. A partir de 50 mg de mitomycine A et de 249 mg de 4-(N-glycyl)aniline, on obtient 62 mg (rendement de 92%) du produit désiré ayant un point de ; fusion de 83-85°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante : RMN (DMSO-d5, TS) î '<5' en ppm. Absence du pic de 6-méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 3,1 (s,2), 6,3-6,6 (s large,2) et 6,6-7,1 (s large,2). EXEMPLE 11.-

Carbamate de 1, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8-Chydroxymé-thyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(3,4-diméthoxyanilino)-azirino/J 2',3': 3,4j7pyrrolo£"1,2-a_7indole-4,7-dione On prépare ce composé suivant le mode opératoire de l'exemple 1. A partir de 50 mg de mitomycine A

CD.MdC.YD.CH.7 - 13 - SY-9404,D-6395 et de 229 mg de 3,4-dimêthoxyaniline, on obtient 61 mg (rendement de 91%) du produit désiré ayant un point de fusion de 114-116°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante : RMN (CDC 13, TS) : '<51 en ppm. Absence du pic de 6-méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 3,8 (s,6), 6,3-6,9 (m,3) et 7,7 (s,l).

EXEMPLE 12.-

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymé-thyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(3,5-diméthoxyanilino)-azirino/T 2',31:3,4J7PYrrolo£” 1,2-aJ7 indole-4,7-dione On prépare ce composé suivant le mode opératoire de l'exemple 1. A partir de 50 mg de mitomycine A et de 229 mg de 3,5-diméthoxyaniline, on obtient 60 mg (rendement de 88%) du produit désiré ayant un point de fusion de 98-100°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante : RMN (CDCI3, TS) : '($' en ppm. Absence du pic de 6- méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 3,8 (s,6), 5,9-6,4 (s large,3) et 7,6 (s,l).

EXEMPLE 13.-

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymé-thyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(4-nitroanilino)-azirino-C2',3': 3,4_7pyrrolo£* 1,2-a_7indole-4/7-dionfe 5 On prépare ce composé suivant le mode opéra toire de l'exemple 1, mais en ajoutant une petite quantité de carbonate de potassium solide. A partir de 70 mg de mitomycine A et de 276 mg de 4-nitroaniline, on obtient 16 mg (rendement de 9%) du produit désiré ayant un point de fusion de 132-134°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante : RMN (acétone-dg, TS) : '<£' en ppm. Absence du pic de 6-mêthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 6,9- 7,3 (d,2), 7,4-7,9 (d,2) et 7,9-8,4 (s large,1).

CD.MdC.YD.CH.7 - 14 - SY-9404,D-6395 EXEMPLE 14,-

Carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymé-thyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(4-sulfamylanilino)-azi-rino£* 2 ', 3 ’ : 3,4_7PYrroloZT 1 , 2-aJ7inâole-4, 7-dione

On prépare ce composé suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en ajoutant une petite quantité de carbonate de potassium solide. A partir de 70 mg de mitomycine A et de 688 mg de sulfanilamide, on obtient 25 mg (rendement de 26%) du produit désiré ayant un point de fusion de 113-115°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante : RMN (CDCI3, TS) : '8' en ppm. Absence du pic de 6-méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 7,0 (d,2), 7,5 (s, 1 ) et 7,9 (d,2).

EXEMPLE 15,-

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymé-thyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(4-méthylanilino)-azirino-J2 2 1,31: 3,4_7pyrrolo£“ 1,2-a Jindole-4, 7-dione

On prépare ce composé suivant le mode opératoire de l'exemple 1. A partir de 60 mg de mitomycine A et d'un excès de 4-méthylaniline, on obtient 63 mg (rendement de 86%) du produit désiré ayant un point de fusion de 113-115°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante : = RMN (CDCI3, TS) : '5' en ppm. Absence du pic de 6- méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 2,3 (s,3), 6,5-7,3 (s large,4) et 7,6 (s large,1).

EXEMPLE 16.-

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymê-thy1)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(3-méthylanilino)-azi-rino/7 2',3'ï3,4j7pyrrolo£~1,2-a_7indole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le mode opératoire de l'exemple 1. A partir de 70 mg de mitomycine A et de 276 mg de 3-méthylaniline, on obtient 66 mg (rendement de 78%) du produit désiré ayant un point de fu- CD.MdC.YD.CH.7 - 15 - SY-9404,D-6395

U

sion de 89-91°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante ï RMN (CDCI3, TS) s '5' en ppm. Absence du pic de 6-méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 2,4 (s,3), 6,7-7,5 (m,4) et 7,8 (s,l).

EXEMPLE 17.-

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexabydro-8-(hydroxymé-thyl)-8a-méthoxy-5-mêthyl-6-/7(5-amino-l, 2,4-triazol-' 3-yl)amino_7**azirino/72 ', 3 ' ï 3,4^7ρΥγγ°1°/Γ 1,2-a.J- indole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en ajoutant une petite quantité de carbonate de potassium solide. A partir de 50 mg de mitomycine A et de 30 mg de 3,5-diamino-l,2,4-triazole, on obtient 13 mg (rendement de 5,5%) du produit désiré ayant un point de fusion de 117-120°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante : RMN (DMSO-dô/ TS) : en ppm. Absence du pic de 6- mêthoxy à 4,02, et apparition d'un nouveau pic à 5,37 (s,3).

EXEMPLE 18.-

Carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymê-thyl)-8a-mêthoxy-5-méthyl-6-^7(3-méthylisothiazol- 5-yl)aminoJ7_azirino/7 2 ', 3 1:3,4j7pyrrolo/71,2-a_7~ = indole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en ajoutant 0,5 ml de tri-éthylamine. A partir de 60 mg de mitomycine A et de 30 mg de chlorhydrate de 5-amino-3-méthylisothiazole, on obtient 4,5 mg (rendement de 8,5%) du produit désiré ayant un point de fusion de 87-90°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante : RMN (CDCI3# TS) : '<5' en ppm. Absence du pic de 6-méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 2,3 (s,3), 6,1 (s,l) et 6,4 (s,l).

CD.MdC.YD.CH.7 - 16 - SY-9404,D-6395 EXEMPLE 19.-

Carbamate de 1,la, 2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymé-thyl)-Sa-méthoxy-S-méthyl-e-/" (2-benzothiazolyl)-amino.J-azirino^ 2 ', 3 ' : 3,4j7pyrrolo£~ 1,2-a indole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en ajoutant une petite quantité de carbonate de potassium solide. A partir de 50 mg de mitomycine A et de 25 mg de 2-aminobenzo-thiazole, on obtient 12 mg (rendement de 18%) du produit désiré ayant un point de fusion de 117-120°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante î RMN (CDCI3, TS) : '<S' en ppm. Absence du pic de 6-méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 7,1- 8,0 (m,5).

EXEMPLE 20.-

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymé-thyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-£" (6-nitrobenzothiazol-2-yl)amino_7-azirino/7 2 1,3 1 : 3,4_]7pyrrolo£" 1,2-a "J-indole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en ajoutant une petite quantité de carbonate de potassium solide. A partir de 50 mg de mitomycine A et de 30 mg de 2-amino-6-" nitrobenzothiazole, on obtient 20 mg (rendement de 27%) du produit désiré ayant un point de fusion de 86-89°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante : RMN (DMSO-dgf TS) : '<5' en ppm. Absence du pic de 6-mêthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 6,9- 8,3 (m,4).

EXEMPLE 21.-

Carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymé-thyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-/7(4-chlorobenzothiazol-2-yl) amino ^7-azirinoC 2 1,3 1 : 3,4 ^pyrrolo/T 1 » 2-a J-indole-4,7-dione CD.MdC.YD.CH.7 - 17 - SY-9404,D-6395

On prépare ce composé suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en ajoutant une petite quantité de carbonate de potassium solide. A partir de 150 mg de mitomycine A et de 27 mg de 2-aminochloro-benzothiazole, on obtient 30 mg (rendement de 14%) du produit désiré ayant un point de fusion de 89-91°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante : RMN (CDCI3, TS) s '<§ ’ en ppm. Absence du pic de 6-méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 7,1- 8,0 (s large,4).

EXEMPLE 22.-

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymé-thyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-/7 (2-aminoéthyl)amino J - azirino/7 2',3': 3,4_7pyrrolo/7l,2-aJ7indole-4,7-dione On prépare ce composé suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en prenant du dichloromé-thane comme solvant. A partir de 50 mg de mitomycine A et de 10 mg de 1,2-diaminoêthane, on obtient 35 mg (rendement de 65%) du produit désiré ayant un point de fusion de 202-205°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante s RMN (CDCI3, TS) : '<$' en ppm. Absence du pic de 6-méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 1,5 (s large,2) et 3,5 (s, large,4).

EXEMPLE 23.-

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymé-thyl)-8a-méthoxy-5-métbyl-6-/7 méthyl(2-méthylamino-éthyl ) amino J-azirino/" 2 ', 3 ' ï 3,4 _7pyrrolo/* 1,2-a J7“ indole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en ajoutant une petite quantité de carbonate de potassium solide. A partir de ; 50 mg de mitomycine A et de 25 mg de sym-diméthyl-

êthylènediamine, on obtient 28 mg (rendement de 50%) du produit désiré ayant un point de fusion de 99-101°C

CD.MdC.YD.CH.7 - 18 - SY-9404,D-6395 (décomposition) et donnant l'analyse suivante : RMN (CDCI3, TS) : '6' en ppm. Absence du pic de 6-mêthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 1,3 (s,1), 2,5 (s,6) et 2,7 (s,4).

EXEMPLE 24,-

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymé-thyl)-8a-mêthoxy-5-méthyl-6-/72-(2-hydroxyéthylamino)-éthylamino _7-azirino/" 2 ', 3 ' : 3,4_7ρΥγγο1°ΖΓ lf2-a_7-indole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le mode opéra- * toire de l'exemple 1, mais en prenant du dichloromé-thane comme solvant. A partir de 50 mg de mitomycine A et de 18 mg de 2-(2-aminoéthylamino)éthanol, on obtient 35 mg (rendement de 58%) du produit désiré ayant un point de fusion de 115-118°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante : RMN (CDCI3, TS) s '<£' en ppm. Absence du pic de 6-méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 2,7 (s large,7) et 3,7 (t,3).

EXEMPLE 25,-

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymé-thyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-/"2-(2-hydroxyéthoxy)-êthylamino J7-azirino£“ 2 ', 3 1: 3,4 _7pyrrolo£“ 1,2-a J-indole-4,7-dione " On prépare ce composé suivant le mode opéra toire de 11 exemple 1, mais en prenant du dichloromé-thane comme solvant. A partir de 60 mg de mitomycine A et de 20 mg de 2-(2-aminoêthoxy)éthanol, on obtient 30 mg (rendement de 42%) du produit désiré ayant un point de fusion de 99-102°C (décomposition) et donnant . l'analyse suivante î RMN (CDCI3, TS) : ’S1 en ppm. Absence du pic de 6- méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 3,3- 3,9 (s large,9) et 6,4-6,8 (s large,1).

CD.MdC.YD.CH.7 - 19 - SY-9404,D-6395 EXEMPLE 26.-

Carbamate de 1, la, 2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymê-thyl ) -8a-méthoxy-5-méthyl-6-/[’ 2- ( 4-imidazolyl )éthyl- amino _7-azirino£~2 1,3 ' : 3,4_7PYrr°loZ” 1,2-a _7-indole 4,7-dione

On prépare ce composé suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en ajoutant 128 mg de méthy-late de sodium. A partir de 70 mg de mitomycine A et de 368 mg de dichlorhydrate d'histamine, on obtient 61 mg (rendement de 71%) du produit désiré ayant un point de fusion de 72-73°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante ï RMN (DMSO-dg, TS) : 'S' en ppm. Absence du pic de 6-mêthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 3,0-3,27 (m,4) 7,5 (s,l), 8,0-8,7 (s large,2) et 8,1 (s,l). EXEMPLE 27.-

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymé-thyl)-8a-méthoxy-5-mêthyl-6-^" (2-nitro-l-imidazolyl)-éthylamino _7-azirino/~ 2 ', 3 ' : 3,4 J^pyrrolo^-1,2-a_7-indole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le mode opératoire de l'exemple 1. A partir de 72 mg de mitomycine A et d'un excès de l-(2-aminoéthyl)-2-nitroimidazole, on obtient 60 mg (rendement de 70%) du produit désiré ; ayant un point de fusion de 83-85°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante : RMN (CDC13, TS) : '5' en ppm. Absence du pic de 6-méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 3,4 (t,2), 4,6 (t,2), 7,3 (s large,2) et 7,6 (s,l).

EXEMPLE 28.- „£ Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymé- thyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-/7 2-(4-hydroxyphényl)-éthylamino^J-azlrino/^ 2 ', 3 ’ : 3,4 J7pyrr°lo/7 1,2-b.J-indole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le mode opéra-CD.MdC.YD.CH.7 - 20 - SY-9404,D-6395 toire de l'exemple 1. A partir de 130 mg de mitomycine A et de 510 mg de tyramine, on obtient 138 mg (rendement de 81%) du produit désire ayant un point de fusion de 120-125°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante s RMN (CDCl3# TS) s 'S ' en ppm. Absence du pic de 6-méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 2,6 ( t, 2 ), 2,8 (t, 2 ), 6,7 (d,, 2 ), · 7,0 (d,2) et 8,0 (s,l). EXEMPLE 29.-

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymé-thyl)-Sa-mêthoxy-S-méthyl-ô-^-2-(3,4-dihydroxyphé-nyl) éthylamino_7-azirino/* 2 ', 3 ' : 3,4_7pyrrolo/~ 1,2-a J-indole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en ajoutant 138 mg de méthy-late de sodium. A partir de 110 mg de mitomycine A et de 660 mg de bromhydrate de 3-hydroxytyramine, on ob-’ tient 60 mg (rendement de 40%) du produit désiré qui se décompose sans fusion au-delà de 125°C et donne l'analyse suivante : RMN (CDCI3, TS) ï '8' en ppm. Absence du pic de 6-méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 2,6 (t,2), 2,8 (t,2), 6,4-6,8 (m,3) et 8,3 (s large,2). EXEMPLE 30.-

Carbamate de 1, la, 2,8,8a, 8b-hexaTiydro-8- (hydroxymé-thyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-^2-/' (5-nitro-2-pyridyl )-amino Jétbylamino/-azirino/* 2 ', 3 ' ï 3,4 _/pyrrolo-[ 1,2-a _7indole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en prenant du dichloromé-thane comme solvant. A partir de 50 mg de mitomycine A et de 30 mg de 2-(2-aminoéthylamino)-5-nitropyridine, on obtient 40 mg (rendement de 56%) du produit désiré ayant un point de fusion de 76-79eC (décomposition) et donnant l'analyse suivante : CD.MdC.YD.CH.7 - 21 - SY-9404,D-6395 RMN (CDCI3, TS) : '6' en ppm. Absence du pic de 6- méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 3,3- 4.0 (m,4), 6,2-6,7 (s large,2), 8,1 (d,l) et 9,0 (s,l). EXEMPLE 31.-

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymé-thyl )-8a-méthoxy-5-méthyl-6-/" 2- ( 1-pipêrazinyl )éthyl-amino_7-azirino/” 2 ', 3 ' : 3,4_7pyrrolo£* 1,2-a J-indole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en prenant du dichloromé-thane comme solvant. A partir de 50 mg de mitomycine A et de 20 mg de N-(2-aminoéthyl)-pipérazine, on obtient 23 mg (rendement de 36%) du produit désiré ayant un point de fusion de 138-141°C et donnant l'analyse suivante : RMN (CDCI3, TS) î 'S' en ppm. Absence du pic de 6-mêthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 1,6- 2.1 (s large,1), 2,2-2,6 (s large,8), 2,6-2,8 (s large,4) et 6,9 (t,l).

EXEMPLE 32.-

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymé-thy 1 ) -8a-méthoxy-5-méthyl-6- [ 2- ( 2-pyridyl )éthyl-amino j7-azirino-/* 2 ', 3 ' : 3,4 ./pyrrolo-/” 1,2-a J-indole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le mode opératoire de l'exemple 1. A partir de 70 mg de mitomycine A et de 250 mg de 2-(2-aminoéthyl)pyridine (excès), on obtient 51 mg (rendement de 56%) du produit désiré ayant un point de fusion de 64-77°C (décomposition) et donnant 1'analyse suivante î .· RMN (CDCI3, TS) : en ppm. Absence du pic de 6- méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 2,8 (m,4), 7,0-7,8 (m,3) et 8,5 (d,l).

Les exemples ci-dessus illustrent les variations des structures détaillées ci-après à propos des CD.MdC.YD.CH.7 - 22 - SY-9404,D-6395 composés de la formule Ilia.

1. Composés où Z représente un radical 1-pyrro-lidinyle hydroxy-substituê, dans l'exemple 1.

2. Composés où Z représente un radical piperidyle (alcoyl inférieur) substitué, dans l'exemple 2.

3. Composés où Z représente un radical 1-pipéra- zinyle ou un radical anilino, acétamino-, acétyl-, carbamido-, cyano-, carboxy(alcoyl inférieur)amino-, di(alcoxy inférieur)-, nitro-, sulfamyl- ou (alcoyl inférieur)-substitué, respectivement, dans les exemples 3, 4 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 et 16.

4. Composés où Z représente un radical de formule N(R)Rl dans laquelle R^ représente un radical hétérocyclique azoté choisi parmi les radicaux triazolyle amino-substitué, isothiazolyle (alcoyl inférieur)-substitué, benzothiazolyle et dérivés nitro- et halo-substitués de benzothiazolyle, respectivement, dans les exemples 17, 18, 19, 20 et 21.

5. Composés où Z représente un radical de formule N(R)r! où R1 représente un radical alcoyle inférieur substitué choisi parmi les radicaux aminoalcoyle inférieur, (alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur, hydro-xy(alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur, hydroxy(al-coxy inférieur)alcoyle inférieur, imidazolylalcoyle inférieur, imidazolylalcoyle inférieur nitro-substitué, mono- et dihydroxyphénylalcoyle inférieur, pyridylami-noalcoyle inférieur nitro-substitué, pipêrazinylalcoyle inférieur et pyridyléthyle, respectivement, dans les exemples 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 et 32.

Aucun des exemples ci-dessus n'est illustratif de composés où Y ne représente pas un atome d'hydrogène, mais des composés où Y représente un radical alcoyle inférieur entrent néanmoins dans le cadre de l'invention, par référence à des composés substitués de manière analogue du brevet des Etats-Unis d'Amérique CD.MdC.YD.CH.7 - 23 - SY-9404,D-6395 n° 4.268.676 et des demandes de brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 206.529 et 264.187 précitées.

Les composés conformes à la présente invention présentent# croit-on, une activité antibactêrienne contre les micro-organismes Gram-positifs et Gram-négatifs , analogue à celle observée pour les mitomycines naturel les et sont donc potentiellement utiles comme agents thérapeutiques pour le traitement des infections par les bactéries chez l'homme et les animaux.

L'utilité des composés de formule Ilia pour les traitements antinéoplasiques exécutés conformément à l'invention est démontrée par les résultats d'études d'évaluation in vivo au cours desquelles les composés sont administrés en diverses doses à des souris chez lesquelles a été induite la leucémie P388. Les opérations sont menées conformément à "Lymphocytic Leukemia P388 - Protocol 1.200" publié dans Cancer Chemotherapy Reports# Part 3, volume 3, n° 2, page 9 (septembre 1972). En résumé, la technique d'évaluation consiste à administrer le composé en question à des femelles de souris CDFl préalablement infectées par 10^ cellules d'ascite implantées par voie intrapéritonéale. Les composés sont administrés au premier jour de l'expérience uniquement et la vitalité, entre autres, des animaux est observée pendant 35 jours.

Les résultats de 1'évaluation des composés des exemples 1 à 32 sont repris au tableau ci-après. Les données sont la dose optimale ("D.O."), c'est-à-dire la dose en mg par kg du poids du corps de l'animal à laquelle on observe de manière reproductible l'effet thérapeutique maximal. Le tableau donne aussi le temps de survie moyen ("TSM") exprimé par le rapport du TSM des animaux sous test au TSM des animaux de contrôle x 100 ("% T/C"). Dans le modèle in vivo P388 ci-dessus, une valeur de 125 ou davantage pour % τ/C indique une acti- CD.MdC.YD.CH.7 - 24 - SY-9404,D-6395 vite antinéoplasique significativement efficace. La dose la plus faible en mg par kg de poids du corps à laquelle on atteint 125% T/C est la dose efficace minimale ("DEM"). Cette dose est aussi donnée au tableau.

Il convient de remarquer que les valeurs exceptionnellement élevées de TSM atteintes sur le modèle P388 et mentionnées au tableau prouvent aussi l'absence de toxicité sensible des composés aux doses envisagées.

TABLEAU

Exemple Dose optimale TSM en % DEM

n° mg/kg T/C

1 25,6 163 0,8 2 25,6 238 <0,2 3 12,8 200 0,2 4 25,6 >333 <0,2 5 25,6 231 0,2 6 6,4 167 0,4 7 25,6 194 1,6 8 3,2 150 0,8 9 12,8 172 <0,2 10 25,6 322 0,8 11 12,8 >333 0,2 12 6,4 161 0,4 13 3,2 172 >0,2 14 25,6 225 0,2 15 12,8 167 0,4 16 12,8 181 0,4 17 12,8 181 1,6 18 25,6 169 0,8 19 25,6 150 12,8 20 25,6 128 25,6 21 25,6 144 1,6 CD.MdC.YD.CH.7 - 25 - SY-9404,D-6395 22 3,2 178 0,4 23 25,6 133 12,8 24 12,8 133 12,8 25 25,6 181 0,4 26 25,6 163 1,6 27 25,6 150 3,2 28 25,6 218 1,6 29 12,8 139 12,8 30 12,8 144 6,4 31 25,6 138 12,8 32 25,6 >375 0,2

De manière évidente, parmi les composés spécialement préférés administrés comme agents antinéoplasiques suivant l’invention, on trouve des composés manifestant plus de deux fois la capacité d'augmenter la durée de vie relative généralement considérée comme représentative d'un potentiel thérapeutique significatif, c'est-à-dire des composés pour lesquels TSM, exprimé en % T/C, est supérieur à 2 x 125. Ces composés sont notamment les composés des exemples 4, 10, 11 et 32.

On peut déduire du tableau que des doses initiales uniques atteignant à peine 0,2 mg/kg ont une = activité antinéoplasique sensible à long terme. Dès lors, les procédés de l'invention peuvent comprendre une administration thérapeutique de doses unitaires d'à peine 0,001 mg ou s'élevant jusqu'à 5 mg, mais s'échelonnant de préférence de 0,004 mg à 10 mg des composés à titre de principe actif dans une préparation pharmaceutique convenable. Ces préparations peuvent être administrées chaque jour à raison de 0,1 mg à 100 mg et de préférence d'environ 0,2 mg à environ 51,2 mg par kg de poids du.corps de l'animal atteint d'une affection néoplasique. Il est préférable que les composés soient CD.MdC.YD.CH.7 - 26 - SY-9404,D-6395 administrés par voie parentérale. Les compositions pharmaceutiques permettant la conduite des procédés de l'invention peuvent être de simples solutions aqueuses d'un ou plusieurs des composés de formule Ilia, mais peuvent comprendre aussi les diluants, adjuvants et/ou excipients pharmaceutiquement acceptables classiques, par exemple de la solution physiologique salée.

Bien que divers modes et détails de réalisation aient été décrits pour illustrer l'invention, il va de soi que celle-ci- est susceptible de nombreuses variantes et modifications sans sortir de son cadre.

CD.MdC.YD.CH.7 - 27 - SY-9404,D-6395

Claims (5)

1. 2.- Composés suivant la revendication 1, à savoir : le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-mêthoxy-5-méthyl-6-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-azirino/* 2 1,3 1 : 3,4 _7pyrrolo/~ 1,2-a J-* indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthy1)-8 a-méthoxy-5-méthyl-6-(3-méthylpipér i -dyl)-azirino/" 2 1,3 1 s 3,4 _7pyrrolo/71/ 2-a_7indole-4, 7-dione ; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8- (hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-£“ 4-(acétylami-’ no)anilino J7-azirino£' 2 1,3 ' ï 3,4 _7pyrrolo£"1# 2-a_7indo le-4, 7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-hydroxymêthyl)-8a-méthoxy-5-méthy1-6-3-(acétylami-no) ,7-azirino£~ 2 ', 3113,4_7pyrrolo/71,2-a _7indole-4, 7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(4-acétylanili-no)-azirino/7 2',31 : 3,4J7pyrrolo£"1,2-a J/indole-4,7-c dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-/" 4-(l-uréido)-anilino _7~azir ino/" 2 ', 3 ' : 3,4 ^pyrrolo(1,2-a) indole- 4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(4-cyanoanili-no)-azirino/~ 2 1,3 1 : 3,4 _7pyrrolo/~ 1,2-a_7indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la, 2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(3-cyanoanili- CD.MdC.YD.CH.7 - 29 - SY-9404,D-6395 no)-azirino/" 2', 3':3,4 ^pyrrolo/” 1,2-a ^indole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-/~ 4- (N-glycyl )-anilino _7-azirino/" 2 ', 3 1: 3,4 J7pyrrolo/" 1,2-a J^indole- 4.7- dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-Chydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(3,4-dimêthoxy-anilino)-azirino^ 2 ', 3 ’ : 3,4 _7pyrrolo/" 1,2-a ^indole- 4.7- dione? le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(3,5-diméthoxy-anilino)-azirino/~ 2 1,3 ' : 3,4 _7pyrrolo/" 1,2-a J^indole- 4.7- dione; le carbamate de 1, la, 2,8, 8a, 8b-hexaliydro-8-(hydroxymêthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(4-nitroanili-no)-azirino/" 2 ', 3 ' : 3,4 J7pyrrolo/* 1,2-a Jindole-4, 7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(4-sulfamylani-lino)-azirino/* 2 1,3 ' : 3,4 _7pyrrolo/" 1,2-a _7indole-4, 7-dione; le carbamate de 1, la, 2,8, 8a, 8b-hexaTiydro-8-(hydroxyméthyl )-8a-métîioxy-5-méthyl-6-/" ( 5-amino- l,2,4-triazol-3-yl)amino _7~azirino/* 2',3':3,4 J-pyrrolo/" 1,2-a ^/indole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-liexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-/* (3-méthyliso-thiazol-5-yl ) amino J7-azirino/~ 2 1,3 1 : 3,4 ^pyrrolo-£ 1,2-aj7indole-4,7-dione; le carbamate de 1, la, 2,8,8a, Sb-hexabydro-e-(hydroxyméthyl)-8a-mêthoxy-5-mêthyl-6-/~(2-benzothia-zolyl ) amino J-azirino/* 2 1,31:3,4 _7pyrroloyf 1,2-a Jin-dole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-CD.MdC.YD.CH.7 - 30 - SY-9404,D-6395 (hydroxyméthyl)-8a-mêthoxy-5-mêthyl-6-£*(6-nitrobenzo-thiazol-2-yl) amino Jf-azirino/~2',3 ' : 3,4 _7pyrrolo-C 1,2-a J7indole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-£*(4-chloroben-zothiazol-2-yl)amino J^-azirino/” 2', 3':3,4 _7pyrrolo- 1,2-a J^indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-„ (hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-/~ (2-amino- éthylîaminoJZ-azirino/^'jS'jS^ J^pyrrolo/* 1,2-a J-indole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-mêthyl-6-/~ méthyl(2-mé-thylaminoêthyl)amino _7-azirino/" 2 1,3 1 : 3,4 _7pyrrolo-[ 1,2-a_7indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-mêthoxy-5-méthyl-6-/~ 2-(2-hydroxy-éthylamino)éthylamino J^-azirinoJ" 2 1,3 1: 3,4 J7pyrrolo-[ 1,2-a J7indole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl ) -8a-métlioxy-5-méthyl-6-/~ 2- ( 2-hydroxy-éthoxy)éthylamino inoj* 2 ', 3 ' : 3,4 J^pyrrolo- 2f 1,2-a _7indole-4,6-dione; le carbamate de 1, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-/J 2-(4-imidazo-lyl ) éthylamino J^-azirino/* 2 ', 3 ' : 3,4 _/pyrrolo/~ 1,2-a J-indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-/~ (2-nitro-l-imidazolyl)éthylamino J7-azirino/~ 2',3':3,4 _7pyrrolo-[ 1,2-a J7indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-/T2-(4-hydroxy-phênyl ) éthylamino J-azirino/- 2 ', 3 ' : 3,4 J7pyrrolo-/1,2-a J7indole-4,7-dione; CD.MdC.YD.CH.7 - 31 - SY-9404,D-6395 j le carbamate de 1, la, 2,8,8af8b-hexahydro-8-( hydroxymêthyl ) -8a-méthoxy-5-méthyl-6-/“ 2-( 3,4-dihy-droxyphênyl)éthylamino ]—azirino/” 2',3': 3,4 J^pyrrolo-[ 1,2-a _7indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la, 2,8,8a#8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-£ 2-/" (5-nitro-5 2-pyridiyl ) amino _7éthylamino J -azirino/" 2 ', 3 ' : 3,4 J- pyrrolo/^ 1,2-a _7indole-4,7-dione, et „ le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8- (hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-/2-(1-pipérazi-nyl) éthylamino _7-azirino/" 2',3':3,4 Jpyrrolof 1,2-a J-indole-4,7-dione.
2. 3.- Procédé de traitement d'une affection néoplasique chez un animal, caractérisé en ce qu'on administre à un animal atteint d'une telle affection, en quantité thérapeutiquement efficace, un composé de formule Ilia : M Î Z ^^CH2OCNH2 I I · L— ocb3 où Y représente un atome d’hydrogène ou radical alcoyle inférieur, et Z représente un radical 1-pyrrolidinyle hydroxy-substitué, ou un radical pipéridyle (alcoyl inférieur)-substitué, ou un radical 1-pipérazinyle ou un radical ani-lino acétamino-, acétyl-, carbamido-, cyano-, carboxy-(alcoylamino inférieur)-, di(alcoxy inférieur)-, CD.MdC.YD.CH.7 - 32 - SY-9404,D-6395 nitro-, sulfamyl- ou (alcoyl inférieur)-substitué, ou un radical de formule NdOR1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, et Ri représente un radical hétérocyclique azoté choisi parmi les radicaux triazolyle amino-substitué, isothia-zolyle (alcoyl inférieur)-substitué, benzothiazolyle et dérivés nitro- et halo- substitués de benzothiazolyle, * ou bien R1 représente un radical alcoyle inférieur substitué choisi parmi les radicaux aminoalcoyle inférieur, (alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur, hydroxy(alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur, hydroxy(alcoxy inférieur) alcoyle inférieur, imidazolylalcoyle inférieur, imidazolylalcoyle inférieur nitro-substitué, mono- et dihydroxyphénylalcoyle inférieur, pyridylamino- alcoyle inférieur nitro-substitué, pipêrazinylalcoyle inférieur et pyridyléthyle.
3. 4.- Procédés suivant la revendication 3, caractérisés en ce que le composé est choisi parmi : le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl ) -8a-méthoxy-5-mêthyl-6- ( 3-hydroxy-l-pyrrolidinyl ) -azirino/" 2^3^3,4 Jpyrrolo/"1,2-a J-indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl ) -8a-méthoxy-5-méthyl-6- ( 3-méthylpipér i-dyl)-azirino/" 2 ', 3 ' : 3,4 _7pyrrolo/~ 1,2-a ^indole-4, 7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl ) -8a-méthoxy-5-méthyl-6- ( 1-pipérazinyl ) -azirino/~ 2 1,3 1: 3,4_7pyrrolo/" 1,2-a _7indole-4, 7-dione ; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-^ 4-(acétylami-no)anilino_7-azirino/” 2 ' ,3 ' : 3,4 _7pyrrolo/~ 1,2-a _7indo-le-4,7-dione; CD.MdC.YD.CH.7 - 33 - SY-9404,D-6395 le carbamate de 1, la, 2,8,8a,8b-hexahydro-8-hydroxyméthyl )-8a-méthoxy-5-méthyl-6-ß 3-( acétylami-no)anilino _7-azirino/" 2 ', 3 1 ? 3,4 J^pyrrolo/* 1,2-a J-indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-( hydroxyméthyl )-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(4-acétylanili-no)-azirino/~ 2 ', 31 ; 3,4 _7pyrrolo/~ 1,2-a _7indole-4,7-dione; > le carbamate de 1, la, 2,8,8a,8b-hexahydro-8- (hydroxyméthyl ) -8a-méthoxy-5-méthyl-6-/~ 4- ( 1-uréido ) -anilino _7-aziri.no/" 2', 3':3,4 _7pyrrolo/* (1,2-a 7~ indole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(4-cyanoanili-no)-azirino/* 2 1,3 1: 3,4 J^pyrrolo/* 1,2-a _7indole-4,7-, dione; 1e carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6- ( 3-cyanoanili- no)-azirino/" 2 ', 3 1 î 3,4_7:pyrrolo/7 1,2-a_7indole-4, 7- dione? le carbamate de 1, la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl ) -8a-méthoxy-5-méthyl-6-£’ 4- (N-glycyl ) -anilino J7-azirino/~ 2 ', 31: 3,4 J7pyrrolo/~ 1,2-a _7indole- 4.7- dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl ) -8a-méthoxy-5-méthyl-6- ( 3,4-diméthoxy-anilino)-azirino/~ 2 ', 3 ' : 3,4 Jfpyrrolo/" 1,2-a _/indole- 4.7- dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl ) -8a-méthoxy-5-métbyl-6- ( 3, 5-diméthoxy-anilino) -azirino/f 2 1,3 ' : 3,4 J7pyrrolo£" 1,2-a _7indole- 4.7- dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-( hydroxyméthyl )-8a-méthoxy-5-méthyl-6- (4-nitroanili-no)-azirino/~ 2 ', 3 1 : 3,4 _7pyrrolo/7 1,2-a_7indole-4,7- CD.MdC.YD.CH.7 - 34 - SY-9404,D-6395 ft dione? le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(4-sulfamylani-lino)-azirino/" 2',3':3,4 _7pyrrolo/* 1,2-a .7indole-4, 7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl ) -8a-métTioxy-5-méthyl-6- ( 4-méthylanili-no)-azirino/ 2 ', 31:3,4 J7pyrrolo/ 1,2-a_7indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymêtby1)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(3-méthylanili-no)-azirino/ 2', 3':3,4 _7pyrrolo/" 1,2-a J7indole-4, 7-dione; le carbamate de 1, la, 2,8, 8a, 8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-/ (5-amino- 1,2,4-triazol-3-yl) amino _7-azirino/ 2^3^3,4 J-pyrrolo/ 1,2-a_Jindole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-bexahydro-8-(hydroxyméthyl ) -8a-méthoxy-5-métliyl-6-/ ( 3-méthyliso-thiazol-5-yl)amino ^-azirino/2 ', 3 ' : 3,4 J'pyrrolo-[ 1,2-a _7indole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymêthyl)-8a-mêthoxy-5-mêthyl-6-/ (2-benzothia-zolyl)amino _7~azirino/ 2 1,3 1: 3,4 _7pyrrolo/~ l,2-a_7in-dole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthy1)-8a-methoxy-5-méthy1-6-/" (6-nitrobenzo-thiazol-2-yl) amino j7-azirino/ 2', 3': 3,4 _7pyrrolo-/ 1,2-a J7indole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-/ (4-chloroben-zothiazol-2-yl ) amino _/-azirino/ 2 1,3 ' : 3,4 _7pyrrolo-/ 1,2-a_7indole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-/ (2-amino- CD.MdC.YD.CH.7 - 35 - SY-9404,D-6395 éthyl) amino _/-azirino^2 ', 3 ' : 3,4 ^/pyrrolo^’ 1,2-a J-indole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl ) -8a-méthoxy-5-méthyl-6-^~ mêthyl ( 2-mê-thylaminoéthyl ) amino J7-azirino/r 2 ', 3 ' : 3,4 _7pyr rolo-£ 1,2-a_7indole-4/7-dioney le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethy 1 ) -Sa-méthoxy-S-méthyl-ô-jT 2- ( 2-hydroxy-k éthylamino)éthylamino J^-azirino/T 2 1,3 1: 3,4 ^pyrrolo- £ 1,2-a J7indole-4,7-dione? le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymêthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-2C 2-(2-hydroxy-éthoxy) éthylamino J^-azirino/" 2 ', 3 ' : 3,4 _7pyrrolo-£ 1,2-a _7in^°le“4» 6-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthy 1 ) -8a-méthoxy-5-méthy 1 -6-£ 2-(4-imidazo- 4» lyl ) éthylamino _7-azirino/" 21,31:3,4 _7pyrrolo£" 1,2-a J-r indole-4,7-dione; 1e carbamate de 1,13,2,8,83,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl ) -8a-méthoxy-5-méthyl-6-/~ ( 2-nitro-l-imidazolyl)éthylamino j7-azirino/~ 2',3':3,4 Jfpyrrolo-£ 1,2-a J7indole-4,7-dione; le carbamate de 1, la, 2,8, 8a, 8b-hexahydro-8-(hydroxymêthyl )-8a-méthoxy-5-méthyl-6-/” 2- (4-hydroxy-phényl) éthylamino _7-azirino/" 2 ', 3 1: 3,4 J^pyrrolo-£ 1,2-a^indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-/* 2-(3,4-dihy-droxyphényl ) éthylamino _7-azirino/" 2^3^3,4 _/pyrrolo- £ 1,2-a_7indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymêthyl)-8a-mêthoxy-5-mêthyl-6-£ 2-£ (5-nitro- 2-pyridiyl) amino J7éthyl amino ] -azirino/* 2',3':3,4_7-pyrrolo/" 1,2-a _7indole-4, 7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8- CD.MdC.YD.CH.7 - 36 - SY-9404,D-6395 t» (hydroxymêthyl ) -8a-méthoxy-5-mêthyl-6- /2 - (1-pipêrazi-nyl)éthylaraino_7-azirino/" 2',3'ï3,4Jpyrrolof1,2-a J-indole-4,7-dione, et le carbamate de 1, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8— (hydroxymêthyl)-8a-mêthoxy-5-mêthyl-6-/" 2-( 2-pyri-dyl ) éthylamino J-azirino^f 2 ' f 3 ' ï 3,4 „7pyrrolo-[ 1,2-a Jindole-4,7-dione.
4. 5. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que la quantité de composé administré con- : stitue une dose journalière d'environ 0,2 à 51,2 mg par kg de poids du corps de l'animal.
5. 6. Composition pharmaceutique à administrer pour le traitement d'une affection néoplasique chez un animal, caractérisée en ce qu'elle comprend un solvant, diluant, adjuvant ou excipient pharmaceutiquement acceptable et, à titre de principe actif, environ 0,001 à 5 mg d'un composé de formule : « ,ch2ocsh2 X| il L-0“3 “•‘'TlS” - où Y représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, et Z représente un radical 1-pyrrolidinyle hydroxy-substitué, ou un radical pipéridyle (alcoyl inférieur)-substituê, ou un radical 1-pipérazinyle ou un radical ani-lino acétamino-, acétyl-, carbamido-, cyano-, carboxy-(alcoylamino inférieur)-, di(alcoxy inférieur)-, CD.MdC.YD.CH.7 - 37 - SY-9404,D-6395 * nitro-, sulfamyl- ou (alcoyl inférieur)-substitué, ou un radical de formule NiRjR1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, et R1 représente un radical hétérocyclique azoté choisi parmi les radicaux triazolyle amino-substitué, isothia-zolyle (alcoyl inférieur)-substitué, benzothiazolyle et dérivés nitro- et halo- substitués de benzothiazolyle, ou bien l R1 représente un radical alcoyle inférieur substitué - choisi parmi les radicaux aminoalcoyle inférieur, (al coyl inférieur)aminoalcoyle inférieur, hydroxy(alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur, hydroxy(alcoxy inférieur) alcoyle inférieur, imidazolylalcoyle inférieur, imidazolylalcoyle inférieur nitro-substitué, mono- et dihydroxyphénylalcoyle inférieur, pyridylamino- alcoyle inférieur nitro-substitué, pipérazinylalcoyle inférieur et pyridyléthyle. , \ *%·· CD.MdC.YD.CH.7 - 38 - SY-9404,D-6395